ES2305338T3 - Derivados de azaindolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que W es SO2, CO, CONR11 o CSNR12; X es N o CR1; Y es N o CR2; Z es N o CR3; Q es N o CR4 con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre X, Y, Z y Q pueden ser N; n es un número entero de 2 ó 3; R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO2R13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SOmR20, NR21R22, OR23, COR24 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R7 y R8 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R9 es H, halógeno o un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R10 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que presenta un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1,2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S con la condición de que cuando Q sea N y X, Y y Z sean CH, entonces R10 debe ser distinto de fenilo; m es 0 o un número entero de 1 ó 2; R11 y R12 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R13, R14, R20 y R24 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R15, R16 y R23 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R17, R18, R19, R21 y R22 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o R21 y R22 pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; en la que...
Description
Derivados de azaindolilalquilamina como ligandos
de 5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a derivados de
azaindolilalquilamina como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a los
procedimientos para su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su utilización en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central relacionados con el receptor
5-HT6 o afectados por el mismo.
Varios trastornos del sistema nervioso central
tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos motores, etc.,
se cree que conllevan una alteración del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT) o
serotonina. La serotonina está situada en los sistemas nerviosos
central y periférico y es conocido que afecta a muchos tipos de
afecciones incluyendo los trastornos psiquiátricos, la actividad
motora, el comportamiento en la alimentación, la actividad sexual y
la regulación neuroendocrina entre otros. Los efectos de la
serotonina están regulados por varios subtipos de receptor
5-HT. Los receptores 5-HT conocidos
incluyen la familia 5-HT1 (por ejemplo
5-HT1A), la familia 5-HT2 (por
ejemplo 5-HT2A), subtipos 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7.
Se ha clonado el subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) humano identificado recientemente, y se ha
descrito la extensa distribución de su ARNm. Se han observado las
más altas concentraciones de ARNm del receptor
5-HT6 en la tuberosidad olfativa, el cuerpo
estriado, el nucleus accumbens, la circunvalación dentada y zonas
CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Se han observado concentraciones
menores del ARNm del receptor 5-HT6 en la capa
granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amígdalas y en
la corteza cerebral. Electroinmunotransferencias Northern han
puesto de manifiesto que el ARNm del receptor 5-HT6
parece estar exclusivamente presente en el cerebro, con pocas
pruebas de su presencia en los tejidos periféricos. La gran afinidad
de numerosos agentes antipsicóticos para el receptor
5-HT6, además de su localización del ARNm en el
cuerpo estriado, tubérculo olfativo y nucleus accumbens sugiere que
alguna de las acciones clínicas de estos compuestos puede estar
mediada por este receptor. Por consiguiente, se cree que los
ligandos del receptor 5-HT6 son de utilización
potencial en el tratamiento de determinados trastornos del SNC,
tales como la ansiedad, depresión, epilepsia, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de pérdida de atención, cefalea, aumento de la
memoria cognitiva (por ejemplo para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación
(por ejemplo anorexia o bulimia), trastornos neurodegenerativos
(por ejemplo apoplejía o traumatismo craneal), ataques de pánico,
abstinencia de drogadicción (por ejemplo, cocaína, etanol, nicotina
o benzodiazepinas), esquizofrenia, o similares; o en el tratamiento
de determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome
del intestino irritable.
La patente US nº 6.187.805 da a conocer tres
clases de derivados de indol e indolina tales como los ligandos del
receptor 5-HT6 útiles para el tratamiento y/o
prevención de trastornos clínicos para los que está indicado el
agonismo o antagonismo selectivo de los receptores
5-HT6.
El documento WO 01/12629 describe determinados
compuestos de azaindol con afinidad para los receptores de
serotonina, y su utilización médica particularmente en el
diagnóstico y tratamiento de afecciones del SNC.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos en
el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso
central relacionados con el receptor de 5-HT6 o
afectados por el mismo.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados
con el receptor de 5-HT6 o afectados por el
mismo.
mismo.
Una característica de la presente invención
consiste en que los compuestos proporcionados pueden utilizarse
también para estudiar con mayor detalle y aclarar el receptor de
5-HT6.
Estos y otros objetivos y características de la
invención resultarán más evidentes mediante la descripción detallada
proporcionada a continuación en la presente memoria.
\newpage
La presente invención proporciona un derivado de
indolilalquilalmina de fórmula I
en la
que
- W
- es SO_{2}, CO, CONR_{11} o CSNR_{12};
- X
- es N o CR_{1};
- Y
- es N o CR_{2};
- Z
- es N o CR_{3};
- Q
- es N o CR_{4} con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre X, Y y Z y Q pueden ser N;
- n
- es un número entero de 2 ó 3;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{13},
CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19},
SO_{m}R_{20}, NR_{21}R_{22}, OR_{23}, COR_{24} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroarilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{7} y R_{8} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido;
- R_{9}
- es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{10}
- es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente y opcionalmente que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S con la condición de que cuando Q sea N y X, Y y Z sean CH, entonces R_{10} debe ser distinto de fenilo;
- m
- es 0 o un número entero de 1 a 2;
R_{11} y R_{12} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente
sustituido;
R_{13}, R_{14}, R_{20} y
R_{24} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{15}, R_{16} y R_{23} son
cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
y
R_{17}, R_{18}, R_{19},
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o
R_{21} y R_{22} pueden ser considerados conjuntamente con el
átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O,
N o S;
o
sus estereoisómeros o sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también
composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos
del sistema nervioso central relacionados con el receptor de
5-HT6 o afectados por el mismo.
El receptor de
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores más recientes que
se ha identificado por clonación molecular. Su capacidad para
unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en
psiquiatría, acoplados con su distribución fascinante en el cerebro
ha estimulado un interés significativo en los nuevos compuestos que
son capaces de interactuar con dicho receptor o afectarle. Se han
realizado esfuerzos significativos para comprender la posible
función del receptor de 5-HT6 en psiquiatría,
disfunción cognitiva, función y control motores, memoria, estado de
ánimo y similares. Con este fin, los compuestos que demuestran una
afinidad de puenteo para el receptor 5-HT6 son
buscados con entusiasmo tanto como ayuda en el estudio del receptor
5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo
véase C. Reavill y D.C. Rogers, Current Opinion in
Investigational Drugs, 2001,
2(1):104-109, Pharma Press Ltd.
Sorprendentemente, se ha descubierto en la
actualidad que los derivados de azaindolalquilamina de fórmula I
demuestran afinidad por 5-HT6. Ventajosamente,
pueden utilizarse dichos derivados de amina como agentes
terapéuticos eficaces para el tratamiento de los trastornos del
sistema nervioso central (SNC) asociados al receptor
5-HT6 o afectados por el mismo. Por consiguiente, la
presente invención proporciona derivados de azaindolilalquilamina
de
fórmula I
fórmula I
en la
que
- W
- es SO_{2}, CO, CONR_{11} o CSNR_{12};
- X
- es N o CR_{1};
- Y
- es N o CR_{2};
- Z
- es N o CR_{3};
- Q
- es N o CR_{4} con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre X, Y y Z y Q pueden ser N;
- n
- es un número entero de entre 2 ó 3;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{13},
CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19},
SO_{m}R_{20}, NR_{21}R_{22}, OR_{23}, COR_{24} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroarilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{7} y R_{8} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido;
- R_{9}
- es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{10}
- es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido que tiene un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente y opcionalmente que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S con la condición de que cuando Q sea N y X, Y y Z sean CH, entonces R_{10} debe ser distinto de fenilo;
- m
- es 0 o un número entero de 1 a 2;
R_{11} y R_{12} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente
sustituido;
R_{13}, R_{14}, R_{20} y
R_{24} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{15}, R_{16} y R_{23} son
cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
y
R_{17}, R_{18}, R_{19},
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o
R_{21} y R_{22} pueden ser considerados conjuntamente con el
átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O,
N o S;
o
sus estereoisómeros o sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se utiliza en la memoria y en las
reivindicaciones, el término halógeno designa a Br, Cl, I o F y el
término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo cicloalquilo
de siete eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S y que contiene
opcionalmente un doble enlace. A título de ejemplo de sistemas de
anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término designados en la
presente memoria son los siguientes anillos en los que W_{1} es
NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional descrito a
continuación:
Asimismo, tal como se utiliza en la memoria y en
las reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de
anillo aromático de 5 a 10 elementos que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
entre N, O o S. Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen
pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo,
tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo,
benzofuranilo, benzisoxazolilo o similares. El término arilo
designa sistemas de anillo aromático carbocíclico, por ejemplo de 6
a 10 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo o similares. El
término haloalquilo tal como se utiliza en la presente memoria
designa un grupo C_{n}H_{2n+1} con uno a 2n+1 átomos de halógeno
que pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi tal
como se utiliza en la presente memoria designa un grupo
OC_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que
pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplificativas de sistemas de anillo bicíclico
o tricíclico de 8 a 13 eslabones con un átomo de N y una cabeza de
puente y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de entre N, O o S incluidos en el término
tal como se denomina en la presente memoria son los siguientes
sistemas de anillo en los que W_{2} es NR, O o S; y R es H o un
sustituyente opcional tal como se describe a continuación:
\newpage
En la memoria y reivindicaciones, cuando las
expresiones alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo,
heteroarilo o un sistema con anillo bicíclico o tricíclico de 8 a
13 eslabones con un átomo de N en la cabeza de puente se designan
como que están opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes
que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más, por
ejemplo, dos o tres, iguales o diferentes seleccionados de entre
átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato,
hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo,
alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo,
alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo,
cicloheteroalquilo o cicloalquilo, preferentemente átomos de
halógeno o grupos de alquilo inferior. Por lo general, 0 a 3
sustituyentes, iguales o diferentes pueden estar presentes. Cuando
alguno de los sustituyentes anteriores representa o contiene un
grupo sustituyente alquilo por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, éste
puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12,
preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de
carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables puede ser
cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de
fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido
fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico,
malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico,
sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico o
similares.
Los compuestos de la invención pueden existir
como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómero
geométricos. Un experto en la materia valorará que un
estereoisómero pueda ser más activo o pueda presentar efectos
beneficiosos cuando se enriquece con respecto a otro(s)
estereoisómero(s) o cuando se separa del o de los otros
estereoisómero(s). Además, el especialista experto sabe cómo
separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos
estereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende
compuestos de fórmula I, los estereoisómeros de la misma y las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma. Los compuestos de la
invención pueden estar presentes como mezcla de estereoisómeros,
estereoisómeros aislados o como una forma ópticamente activa.
En los compuestos de la presente invención:
W puede ser por ejemplo SO_{2}.
Un ejemplo de n es 2.
R_{10} puede ser por ejemplo un fenilo,
naftilo, tienilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo,
benzo[1,2,5]-oxadiazolilo,
benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo,
quinolilo, pirazolilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
pirrolo[2,3-b]piridinilo opcionalmente
sustituidos o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por
fenilo (por ejemplo, bencilo).
Un ejemplo de R_{9} es H.
R_{7} y R_{8} pueden ser ambos por ejemplo
H.
Ejemplos de R_{5} y R_{6} son
independientemente hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}.
En algunas formas de realización X es N; Y es
CR_{2}; Z es CR_{3}; y Q es CR_{4}. En otras formas de
realización Y = N.
En otras formas de realización Q es N; X es
CR_{1}; Y es CR_{2}; y Z es CR_{3}.
Cuando R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están
presentes pueden ser por ejemplo hidrógeno.
Ejemplos de sustituyentes opcionales, por
ejemplo, para grupos tales como R_{10} se seleccionan de entre
uno a tres, iguales o diferentes, de los siguientes: halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alcanoilamino
C_{2}-C_{7} (por ejemplo, acetilo) y
aminoalquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo,
2-aminoetilo).
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en los que W es SO_{2}. También
resultan preferidos los compuestos de fórmula I en los que n es 2.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos
en los que X es N; Y es CR_{2}; Z es CR_{3}; y Q es CR_{4}.
Incluso otro grupo de compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula I en los que Q es N; X es CR_{1}; Y es
CR_{2}; y Z es CR_{3}.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en los que W es SO_{2} y R_{9}
es H. Otro grupo de compuestos más preferido son los compuestos de
fórmula I en la que W es SO_{2}, n es 2; y R_{9} es H. Además
los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en los
que w es SO_{2}; n es 2; R_{9} es H; y x es N; Y es CR_{2}; Z
es CR_{3}; Q es CR_{4}; y R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada
uno independientemente H, halógeno o alquilo inferior. Incluso otro
grupos de compuestos más preferidos de fórmula I son los compuestos
en los que W es SO_{2}; n es 2; R_{9} es H; y Q es N; X es
CR_{1}; Y es CR_{2}; Z es CR_{3}; y R_{1}, R_{2} y
R_{3} son cada uno independientemente H, halógeno o alquilo
inferior.
\newpage
Los compuestos de la invención incluyen:
2-[1-(2-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(3-trifluorometil)bencenosulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[2-cloro-4-(trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-clorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-cloxotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(bencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-aminobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,3-diclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-bromobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il))sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-clorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(bencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[(3-trifluorometil)benceno]sulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,3-diclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
{2-(1-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(7-clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
2-{1-[(3-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3,5-dimetilisoxazo-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etilamina;
(2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etil}metilamina;
{2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]etil}metilamina;
{2-{1-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etil}metilamina;
{2-{1-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il)sulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(7-clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-4-il)sulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)sulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
2-{1-[(3-metoxibenceno)sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[(1-bencilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-(1-[(3,4-dimetoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-(1-{[(4-trifluorometoxi)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2-cianobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-cianobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[(2-trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[(3-trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-t-butilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[(3,5-bis-trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-i-propilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
[2-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]dimetilamina;
[2-(1-bencilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]dimetilamina;
{2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}dimetilamina;
{2-([1-(3-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)dimetilamina;
{2-([1-(4-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)dimetilamina;
{2-([1-(3,4-dimetoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)dimetilamina;
{2-([1-((4-trifluorometoxi)benceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2-cianobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)dimetilamina;
{2-[1-(4-cianobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)dimetilamina;
{2-{[1-(2-trifluorometil)bencenosulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{[1-(3-trifluorometil)bencenosulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-[1-(4-t-butilbencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}dimetilamina;
{2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil)bencenosulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
2-{1-{[(4-trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(2,5-dimetilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-cloro-4-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2-cloro-4-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-cloro-4-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-cloro-2-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-fluoro-6-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-cloro-6-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-cloro-2,5-dimetilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,3,4-trifluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2-clorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-clorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-clorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,3-diclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,5-diclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3,3-diclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,4-diclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,4,5-triclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,4,6-triclorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4,5-diclorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,5-diclorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4,5-dibromotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-bromo-5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-bromo-2,5-diclorotiofen-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2-cloroimidazol[1,2-a]piridin-3-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
N-{5-[3-(2-aminoetil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil]4-metiltiazol-2-il}acetamida;
2-{1-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-bromobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
{2-{1-[(4-trifluorometil)bencenosulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
(2-{1-[(2-cloro-4-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil}dimetilamina;
{2-{1-[(3-cloro-6-metoxibenceno)sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
(2-{1-[(4-cloro-2,5-dimetilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(2-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(3-fluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(3,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(2,3,4-trifluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(2,5-diclorotiofen-3-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
{2-{1-[(2-cloroimidazol[1,2-a]piridin-3-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}dimetilamina;
o sus este-
reoisómeros; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
reoisómeros; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización los compuestos de
fórmula I se seleccionan de entre el grupo constituido por:
2-[1-(2-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-trifluorometil)benceno]sulfonil)-2H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[(2-cloro-4-trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(3,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(3-clorobencenosulfonil)-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
\global\parskip0.900000\baselineskip
2-[1-(3-metoxibencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(bencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-[(3-fluorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(4-aminobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-metilbencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2,3-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2-fluorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-bromobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(4-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(4-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-bromobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
o
2-[1-(4-aminobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
{2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}dimetilamina;
2-{1-[(3-cloro-4-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(4-cloro-2,5-dimetilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(3-fluorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2,3-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3,4-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3,5-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4,5-diclorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4,5-dibromotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
{2-(1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]dimetilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(3-metilbencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-bromobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
sus estereoisómeros; o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona
procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I), cuyos
procedimientos comprenden uno de entre los siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
B:
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la
presente memoria con un agente apropiado de sulfonilación,
acilación, carbamoilación o tiocarbamoilación que contiene el
grupo:
R_{10}-W-
en el que R_{10} es como se
definió en la presente memoria y W es SO_{2}, CO, CONR_{11} o
CSNR_{12}; dichos reactivos protegidos en zonas reactivas y/o en
grupos sustituyentes reactivos como se requiere, y eliminar algunos
grupos protectores para dar un compuesto correspondiente de fórmula
(I);
o
b) eliminar un grupo protector de un compuesto
de fórmula I en el que R_{5} es un grupo protector, para dar un
compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que NR_{5}R_{6}
es -NHR_{6}; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(C):
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{7},
R_{8} y R_{9} son como se han definido en la presente memoria y
L es un grupo saliente tal como halógeno con una amina de fórmula
HNR_{5}R_{6} para dar un compuesto correspondiente de fórmula
(I);
o
d) convertir un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I; o
e) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal de adición de ácido o viceversa; o
f) aislar el isómero de un compuesto de fórmula
(I) de una mezcla de isómeros; o
g) convertir una azida de fórmula (D);
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{7},
R_{8} y R_{9} son como se han definido en la presente memoria
para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la
que R_{5} y R_{6} son ambos
H.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
convencionalmente utilizando procedimientos de síntesis
convencionales y, si se requiere, técnicas de separación y
aislamiento habituales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en
los que W es SO_{2} y R_{5} y R_{6} son distintos de
H(Ia), pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de
azaindol de fórmula II con una base tal como
t-butóxido de potasio o hidróxido de sodio seguido
de un cloruro de sulfonilo, R_{10}SO_{2}Cl, para dar el producto
deseado de fórmula Ia. La secuencia de la reacción se presenta en el
diagrama de
flujo I.
flujo I.
Diagrama de flujo
I
Para los compuestos intermedios de fórmula II en
la que R_{5} o R_{6} son H, la fórmula II amina puede
protegerse con un reactivo protector convencional tal como carbonato
de di-t-butilo, antes de las etapas
finales de sulfonilación. El compuesto de fórmula I
N-protegido resultante puede desprotegerse a
continuación en presencia de ácido.
Asimismo, los compuestos de fórmula I en los que
W es CO, CONR_{11} o CSNR_{12} pueden prepararse haciendo
reaccionar el sustrato de fórmula II y el cloruro de ácido
apropiadamente sustituido, isocianato o isotiocianato en lugar de
R_{10}SO_{2}Cl.
Los grupos protectores útiles en las reacciones
descritas anteriormente incluyen t-butilcarboxilato,
bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo o cualquier grupo convencional
conocido por proteger un nitrógeno básico en los procedimientos de
síntesis habituales.
Los azaindoles tales como
4-azaindol, 5-azaindol,
6-azaindol o 7-azaindol pueden
prepararse por los métodos descritos en la bibliografía, es decir,
I. Mahadevan, I. Rasmussen, M., J. Het. Chem., 1992, 29,
359-367; Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.;
Edwards, J.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B., Synthesis,
1996, 877-882; Dobson, D.; Todd, A.; Gilmore, J.
Synth. Commum. 1991, 21, 611-167. Además, los
azaindoles están también disponibles en el mercado, tal como el
7-azaindol de Aldrich Co.
Por ejemplo, los azaindoles de fórmula V pueden
prepararse por reducción de una nitropiridina sustituida de fórmula
III hasta la correspondiente anilina por hidrogenación sobre Nickel
Raney; la conversión ulterior en la pivaloíl-amida
por reacción de cloruro de pivaloílo en presencia de una base,
seguida de desprotonación con
terc-butil-litio y oclusión con yodo
para dar el compuesto de yodo de fórmula IV. El acoplamiento del
compuesto de fórmula IV con un acetileno en presencia de un
catalizador de paladio, seguido de eliminación del grupo
trimetilsililo con cloruro de aluminio, da el azaindol sustituido de
fórmula V (D. Mazeas, F. Guillaumet, M-C. Viaud,
Heterocycles 1999, 50, 1065). La secuencia de reacción se
presenta en el diagrama de flujo II en el que Et es etilo,
t-Bu es butilo terciario, Me es metilo y Ph es
fenilo.
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Diagrama de flujo
II
Alternativamente, una nitropiridina sustituida
de fórmula III se hace reaccionar con
4-clorofenoxiaetonitrilo en presencia de
terc-butóxido de potasio para dar el compuesto de
fórmula VI. La reducción por hidrogenación sobre paladio en carbón
activo del compuesto de fórmula VI da el azaindol deseado de fórmula
V. (M. Makosza, Synthesis 1991, 103). La reacción se muestra
en el diagrama de flujo III.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
III
Los azaindoles de fórmula V pueden prepararse
también por reacción de las nitropiridinas de fórmula III con
bromuro de vinilmagnesio en exceso. (Dobson, D.; Todd, A.; Gilmore,
J., Synth. Commum. 1991, 21, 611-167). La
reacción se muestra en el diagrama de flujo IV.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las azaindolilalquilaminas de fórmula XI pueden
prepararse por reacción de un azaindol con yoduro de metil magnesio
y cloruro de cinc, seguida de la adición de clorooxoacetato de
metilo para dar el éster metílico de azaindolglioxilo de fórmula
VIII. (Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V.G.; Lapkin,
I.I., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987,
1206-1209). La hidrólisis del éster metílico de
fórmula VIII proporciona el compuesto de fórmula IX que puede
acoplarse con una amina, HNR_{5}R_{6}, en condiciones estándar
que forman el enlace amida, por ejemplo
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT) en presencia de N,N-diisopropiletilamina
(DIEA), para dar la amida de fórmula X que puede reducirse a
continuación con LiAlH_{4} para dar la azaindolilalquilamina
deseada de fórmula XI.
Los compuestos de fórmula X pueden obtenerse
también por reacción del azaindol de fórmula V con yoduro de
metil-magnesio y cloruro de cinc seguido de cloruro
de oxalilo para dar el cloruro de glioxilo, que se hace reaccionar
más con una amina, HNR_{5}R_{6}, para dar la amida de fórmula X
deseada. La reducción con hidruro de litio y aluminio da la amina
deseada de fórmula XI. En el diagrama de flujo V se presentan las
reacciones.
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Diagrama de flujo
V
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\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de amina libre de fórmula XIV
pueden obtenerse por reacción de un azaindol de fórmula V con
dimetilamina y formaldehído en butanol a reflujo para dar la
azagramina de fórmula XII. La cuaternización del compuesto de
fórmula XII con sulfato de dimetilo seguida de la reacción con
cianuro potásico proporciona el nitrilo de fórmula XIII. Dicho
nitrilo puede reducirse hasta la amina libre deseada de fórmula XI
con catalizador de Adams y ácido clorhídrico en etanol o con Nickel
Raney en amoniaco metanólico. La reacción se presenta en el diagrama
de flujo VI.
\newpage
Diagrama de flujo
VI
Las alquilaminas ramificadas de fórmula XVII
pueden prepararse por reacción de un azaindol de fórmula V con
reactivo de Vilsmeier para dar el 3-formilazaindol
de fórmula XV. Dichos 3-formilazaindoles se hacen
reaccionar con un nitroalcano, R_{8}CH_{2}NO_{2}, en
presencia de acetato amónico para dar un compuesto de fórmula XVI.
La reducción del compuesto de fórmula XVI con borohidruro sódico,
seguida de hidrogenación sobre Nickel Raney da la alquilamina
ramificada deseada de fórmula XVII. (M. C. Viaud, A. Mamai, V.
Guerin, C. Bennejean, P. Renard, P. Delagrange, B.
Guardiola-Lemaitre, H.E. Howell, G. Guillaumet,
Pharm. Pharmacol. Commum., 1998, 4, 47). La reacción se
presenta en el diagrama de flujo VII.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
VII
Las alquilaminas ramificadas pueden prepararse
también por reacción de un azaindol de fórmula V con hidruro sódico
en DMF seguido de la reacción de un cloroacetonitrilo de fórmula
XVIII para formar el compuesto de fórmula XIX. El compuesto de
fórmula XIX puede reducirse a continuación con catalizador de Adams
como se describió anteriormente para dar el compuesto de fórmula XX
deseado. La reacción se presenta en el diagrama de flujo VIII.
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Diagrama de flujo
VIII
Los derivados de alquilamina ramificados de
fórmula XXIII pueden obtenerse también directamente a partir de la
yodoaminopiridina de fórmula XXI por acoplamiento catalizado por
paladio de dicha piridina con un acetileno adecuado para dar el
azaindol de fórmula XXII. La reacción del compuesto de fórmula XXII
con AlCl_{3} da el producto deseado de fórmula XXIII. La reacción
se presenta en el diagrama de flujo IX.
Diagrama de flujo
IX
Los cloruros de sulfonilo, R_{10}SO_{2}Cl
pueden adquirirse en el mercado o prepararse por técnicas
convencionales. Por ejemplo, los cloruros de
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il
sulfonilo 6-sustituidos de fórmulas XXVIa y XXVIb
pueden prepararse haciendo reaccionar el
2-aminotiazol con ácido cloroacético o una
clorometilcetona adecuada para dar el ácido
2-imino-4-tiazolin-3-ilacético
(XXIVa) o la
2-imino-4-tiazolin-3-il
cetona (XXIVb), respectivamente; haciendo reaccionar bien XXIVa o
XXIVb con POCl_{3} para dar, en el caso del XXIVa,
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol
(XXVa) o, en el caso de XXIVb, el
imidazo[2,1-b] tiazol
6-sustituido XXVb; y ulteriormente hacer reaccionar
los compuestos XXVa y XXVb respectivos con el ácido clorosulfónico y
POCl_{3} para dar los cloruros de sulfonilo deseados de fórmula
XXVIa y XXVIb. Las reacciones se ilustran en el diagrama de flujo X
en el que R representa un sustituyente opcional como se describe
anteriormente en la presente memoria con la exclusión de
halógeno.
Diagrama de flujo
X
Además de los procedimientos descritos
anteriormente en la presente memoria en los diagramas de flujo I a
X, los compuestos de la invención pueden prepararse según los
procedimientos descritos en los Ejemplos publicados a
continuación.
Ventajosamente la presente invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
en la que W es SO_{2} y R_{5} y R_{6} son distintos de H (Ib)
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un
cloruro de sulfonilo, R_{10}SO_{2}Cl, en presencia de una base
opcionalmente en presencia de un disolvente. El procedimiento se
muestra en el diagrama de flujo XI.
Diagrama de flujo
XI
Las bases adecuadas para su utilización en el
procedimiento de la invención son bases fuertes tales como NaH,
KOt-Bu o cualquier base convencional capaz de
separar un protón de un indol básico o un átomo de nitrógeno de
benzazol.
De manera ventajosa, el compuesto de la
invención de fórmula I puede utilizarse en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central que se refieren a o están
afectados por el receptor 5-HT6 tales como
trastornos motores, del estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos,
neurodegenerativos o similares, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el trastorno de falta de
atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo
compulsivo, cefalea, trastornos del sueño, trastornos
neurodegenerativos (tales como el traumatismo craneal o la
apoplejía), trastornos de la alimentación (tales como la anorexia o
la bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos
asociados a la abstinencia de la drogadicción o del abuso de
nicotina, o similares o determinados trastornos gastrointestinales
tales como el síndrome del intestino irritable. Por consiguiente,
la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de
fórmula I tal como se describe en la presente memoria en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
del sistema nervioso central (SCN) relacionado con el receptor
5-HT6 o afectado por el mismo en un paciente
necesitado del mismo. El medicamento puede proporcionarse mediante
administración oral o parenteral o de cualquier manera corriente
conocida por ser una administración eficaz de un agente terapéutico
a un paciente necesitado de la misma.
La cantidad terapéuticamente eficaz
proporcionada en el tratamiento de un trastorno específico del SNC
puede variar según la/las enfermedad(es)
específica(s) que está(n) siendo tratada(s), la talla,
edad y modelo de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno,
el criterio del médico y similares. En general, las cantidades
eficaces para la administración oral diaria pueden ser de
aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg, preferentemente de
aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg y cantidades eficaces para la
administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0,1 a 100
mg/kg, preferentemente alrededor de 0,5 a 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la
invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor
del mismo en una forma sólida o líquida ya sea puro o en combinación
con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos
convencionales. Por consiguiente, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un portador
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I como se describe anteriormente en la presente memoria.
Los portadores sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen una o más
sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes,
lubricantes, disolventes, agentes de suspensión, cargas,
fluidificantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes, agentes
disgregadores del comprimidos o materiales de encapsulación. En los
polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido que está
mezclado con un compuesto finamente dividido de fórmula I. En los
comprimidos, el compuesto de fórmula I puede estar mezclado con un
portador que presenta las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta el 99% en peso del
compuesto de fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen fosfato
cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina,
almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, povidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de
intercambio iónico.
Cualquier portador líquido farmacéuticamente
aceptable adecuado para preparar soluciones, suspensiones,
emulsiones, jarabes y elixires puede emplearse en la composición de
la invención. Los compuestos de fórmula I pueden disolverse o
ponerse en suspensión en un portador líquido farmacéuticamente
aceptable tales como agua, un disolvente orgánico o un aceite o
grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. Dicha
composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados tales como disolventes, emulsionantes, tampones,
conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de
suspensión, agentes de espesamiento, agentes colorantes, reguladores
de viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores o similares.
Ejemplos de portadores líquidos adecuados para administración oral
y parenteral incluyen el agua (que contiene particularmente aditivos
como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa,
preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes,
incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos,
por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo
aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la
administración parenteral el portador puede ser también un éster
aceitoso tal como el oleato de etilo o el miristato de
isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para la inyección
intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
Las soluciones estériles pueden administrarse
también por vía intravenosa. Las composiciones de la invención
adecuadas para administración oral pueden estar en forma de
composición líquida o sólida.
Para una compresión más clara, y con objeto de
ilustrar la invención más claramente, se publican a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los ejemplos siguientes se
proporcionan únicamente a título ilustrativo y no limitativo del
alcance y de los principios subyacentes de la invención en modo
alguno.
A menos que se indique de otra manera, todas las
partes se expresan en partes por peso. Los términos RMN y HPLC
designan la resonancia magnética nuclear y la cromatografía líquida
de alta resolución, respectivamente. Los términos THF y EtOAc
designan tetrahidrofurano y acetato de etilo, respectivamente. Los
términos TFA y DMF designan el ácido trifluoroacético y la
dimetilformamida, respectivamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Utilizando el procedimiento de R. B. Katz, M.
Voyle, Synthesis, 314-316 (1989), se calienta
a la temperatura de reflujo en THF durante 24 horas una mezcla de
2-cloro-3-nitropiridina
(9,51 g, 60 mmoles), K_{2}CO_{3} (20,7 g, 150 mmoles) y
cianoacetato de t-butilo (13,0 ml, 90 mmoles), se
enfría y se concentra al vacío. Se vuelve a poner en suspensión el
residuo en agua/CH_{2}Cl_{2} 1:1 y se acidifica con cuidado a pH
1 con ácido clorhídrico concentrado. Se separan las capas y se seca
la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío hasta un
aceite oscuro. Este aceite se trata con ácido
p-toluensulfónico monohidratado (1,0 g) y tolueno,
se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría y se
decanta. Se lava el residuo oscuro con CH_{2}Cl_{2}. Los
lavados con CH_{2}Cl_{2} combinados y tolueno supernatural se
lavan con NaHCO_{3} acuoso saturado, se seca sobre MgSO_{4} y
se concentra al vacío hasta un aceite sólido. La disgregación con
acetato de etilo:hexanos 20:80 proporciona el compuesto del título
como un sólido marrón anaranjado, 6,50 g, (66% de rendimiento),
p.f. 106-108ºC, identificado por RMN y análisis
espectral de masas.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de
(3-nitropiridin-2-il)acetonitrilo
(4,89 g, 30,0 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (0,50 g) en
etanol (100 ml) y ácido acético glacial (6,0 ml) se hidrogena a 55
psi de hidrógeno en un aparato Parr durante 24 h. La reacción se
filtra a través de Celite y se concentra al vacío hasta un aceite
verde que se trata con agua (25 ml) y NaHCO_{3} (-10 g). La
mezcla resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
combinados se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. La
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) del residuo
resultante proporciona el compuesto azaindol del título como un
sólido rosa pálido, 2,40 g (rendimiento del 68%), p.f.
126-128ºC, identificado por RMN y análisis espectral
de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se calienta a la temperatura de reflujo durante
3 h. una solución de 4-azaindol (0,880 g, 7,45
mmoles), hidrocloruro de dimetilamina (0,67 g, 8,19 mmoles) y
paraformaldehído (0,25 g, 8,19 mmoles eq.) en
1-butanol, se enfría, se concentra al vacío, se
trata con agua y NaHCO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}:etanol
4:1. Se secan los extractos combinados sobre MgSO_{4} y se
concentran al vacío. El residuo resultante se cromatografía (gel de
sílice, acetato de etilo, seguido de trietilamina:etanol 5:95 como
eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido tostado,
0,838 g (rendimiento del 64%), identificado por análisis de RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución agitada de
dimetil-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metilamina
(0,828 g, 4,73 mmoles) en THF anhidro (20 ml) bajo nitrógeno se
trata con solución de (CH_{3}O)_{2}SO_{2} (0,49 ml) en
THF, se calienta a reflujo durante 0,5 h, se enfría en un baño con
hielo y se decanta. El residuo gomoso se lava con éter, se trata
con agua (15 ml) y NaCN (0,39 g, 6,2 mmoles), se calienta a la
temperatura de reflujo durante 0,75 h, se enfría y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}:etanol 4:1. Los extractos combinados se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante se
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente) para
dar el compuesto del título como un sólido blanco 0,51 g (68% de
rendimiento), p.f. 201-202ºC, identificado por RMN y
análisis espectral de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 6 y
7
Una mezcla de
(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-acetonitrilo
(1,03 g, 6,55 mmoles) y rodio al 5% sobre alúmina (1,03 g) en
etanol (40 ml) y NH_{4}OH concentrado (20 ml) se coloca a una
presión de 55 psi de hidrógeno en un agitador Parr. Tras 24 h. a
temperatura ambiente, se filtra la reacción a través de Celite y se
concentra al vacío. El residuo resultante se cromatografía (gel de
sílice, conc. NH_{4}OH:etanol 1:9 como eluyente) para dar la
amina primaria como un sólido blanco, 1,03 g, 6,39 mmoles (98% de
rendimiento). Este sólido se disuelve en dioxano y se trata con
di-t-butiloxidicarbonato (1,39 g,
7,03 mmoles) y NaOH acuoso 1,0 M (7,0 ml, 7,0 mmoles). Después de
16 h. a temperatura ambiente, se trata la reacción con agua y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se secan los extractos combinados
sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. Este residuo se
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente) para
dar el compuesto del título carbamato como sólido blanco, 1,29 g
(77% de rendimiento), identificado por análisis
de RMN.
de RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución de
[2-(1H-pirrolo-[3,2-b]piridin-3-il)etil]carbamato
de t-butilo (26 mg, 1,1 eq.) y cloruro de
2-clorobencenosulfonilo (23 mg, 1,0 eq.) en THF a
temperatura ambiente, se trata con t-butóxido de
potasio (0,12 ml, solución 1,0 M en THF, 1,2 eq.), se agita a
temperatura ambiente durante 16 h. y se concentra al vacío. El
residuo resultante se utiliza como en la etapa 9, a
continuación.
\newpage
Etapa
9
Una solución de
{2-{1-[(2-clorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etil}carbamato
de t-butilo en THF (1 ml) y HCl (4 N en metanol, 1
ml) se agita durante 2 h. y se concentra al vacío. El residuo
resultante se purifica por cromatografía líquida en fase inversa de
preparación (HPLC^{1}) para dar el producto del título como
sólido blanco, M+H 336; 1,94 min. ^{1}Condiciones de HPLC de
preparación de Gilson: sistema HPLC de preparación Gilson; columna
YMC Pro C18, de 20 mm \times 50 mm de ID, de 5 \muM; 2 ml de
inyección; disolvente A: TFA al 0,02%/agua; disolvente B: TFA al
0,02%/acetonitrilo; gradiente: tiempo 0: 95% de A; 2 min.: 95% de
A; 14 min.: 10% de A, 15 min.: 10% de A, 16 min.: 95% de A; caudal
22,5 ml/min; detección: 254 nm DAD.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se trata con cuidado una solución de
3-aminopiridina en TFA con
N-bromo-succinimida (NBS) (1,1 eq.),
se agita durante 8 h. y se concentra al vacío. Se recristaliza el
residuo en hexano para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
3-amino-2-bromopiridina
en éter a 0ºC se trata con el anhídrido trifluoroacético (1,2 eq.)
seguido de carbonato sódico (1,3 eq.), se agita a temperatura
ambiente durante 10 h., a continuación se vierte en agua y se
extrae con EtOAc. Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4}
y se concentran al vacío. La purificación del residuo resultante por
cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una mezcla de
2-bromo-3-trifluoroacetaminopiridina
(1,0 eq.), trimetilsilil acetileno (1,8 eq.), PdCl_{2}
(PPh_{3})_{2} (0,05 eq.), CuI (0,1 eq.) y trietilamina
(3,5 eq.) se calienta a 100ºC en un tubo sellado durante 10 h. Se
elimina el disolvente al vacío y el residuo se divide entre EtOAc y
agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para
dar el compuesto del título, que se utiliza sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de
2,2,2-trifluoro-N-(2-trimetilsilaniletinil-piridin-3-il)-acetamida
(1,0 eq.) y de etóxido sódico (5 eq.) en etanol se calienta a la
temperatura de reflujo durante 10 h., se enfría y se concentra al
vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC en fase inversa
de preparación para dar el 4-azaindol del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de 4-azaindol (1,0
eq.) en éter se trata con yoduro de metilmagnesio (1,1 eq.) a
temperatura ambiente, se agita durante 1 h., se trata con cloruro
de cinc (1,2 eq.), se agita durante 1 h. más, se trata con cloruro
de oxalilo (10 eq.), se agita durante 10 h. y se concentra al vacío
para dar un residuo. Se disuelve el residuo en acetonitrilo y
piridina (1,6 eq.), se trata con amoniaco (2 eq., solución en
dioxano), se agita durante 1 h. y se concentra al vacío. El
concentrado se purifica por cromatografía [gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/metanol (que contiene hidróxido de amonio al 5%)
como eluyente] para dar el compuesto acetamida del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una solución de
2-oxo-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida
(1 eq.) en éter se trata con hidruro de litio y de aluminio (4
eq.), se calienta a la temperatura de reflujo durante 8 h., se
enfría a 0ºC, se enfría mediante la adición de solución de sal de
la Rochelle y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan los
extractos se secan sobre MgSO_{4} y se concentran para
proporcionar la amina del título, que se utiliza directamente en la
etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se trata una solución de
4-azatriptamina (1,0 eq.) en acetona/agua 1:1 con
bicarbonato de di-t-butilo (1,1
eq.) y carbonato potásico (1,2 eq.), se agita a temperatura ambiente
durante 16 h. y se concentra para eliminar la acetona. Se extrae el
concentrado con EtOAc; se combinan los extractos, se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran al vacío para dar un residuo. Se
cristaliza el residuo en EtOAc/hexano para proporcionar la amina
protegida del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una mezcla de
Boc-4-azatriptamina (1,1 eq.) y
cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (1,0 eq.) en
THF a temperatura ambiente se trata en porciones con
t-butóxido potásico (1,2 eq.), se agita a
temperatura ambiente durante 16 h., se vierte en NaHCO_{3}
saturado y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se secan
sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío para dar un residuo. La
purificación de este residuo por cromatografía (gel de sílice,
EtOAc/hexanos como eluyente) proporciona el compuesto carbamato del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución de
{2-{1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etil-carbamato
de t-butilo en cloruro de metileno se trata con
TFA, se agita durante 2 h. y se concentra al vacío. Se purifica el
residuo resultante por HPLC de preparación en fase inversa para
proporcionar el producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
3-34
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2, y utilizando la
amina apropiado en la etapa 5 del Ejemplo 2 y el cloruro de
sulfonilo apropiado en la etapa 8 de los Ejemplos 1 ó 2, se
preparan los compuestos mostrados en la Tabla I y se purifican por
HPLC en fase inversa de preparación utilizando las siguientes
condiciones de HPLC: sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS
C18, de 2 mm (d.i.) \times 50 mm (longitud), 3,5 \bullet m,
fijado a 50ºC; caudal 1,0 ml/min., disolvente A: ácido fórmico al
0,02% en agua; disolvente B, ácido fórmico al 0,02% en ACN;
gradiente: tiempo 0: 10% de B; 2,5 min. 90% de B; 3 min. 90% de B;
concentración de la muestra: ~2,0 mM; volumen de inyección: 5
\mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Este compuesto se prepara en un procedimiento
similar al descrito por J. R. Dormoy y A. Hermes en
Tetrahedron, 1993, 49(14), 2885-2914.
Una solución agitada de N-óxido de
3-metil-4-nitropiridina
(10,0 g, 65,0 mmoles) y N,N-dimetilformamida dietil
acetal (14,5 g, 99 mmoles) en DMF se coloca en un baño precalentado
(90ºC) durante 1,25 h, se enfría y se filtra. La torta filtrante se
enjuaga con una pequeña cantidad de metanol y se seca con aire para
dar un sólido púrpura-marrón (12,1 g). Una parte de
este sólido (2,09 g, 10,0 mmoles) se disuelve en etanol (50 ml) y
ácido acético (2 ml), se trata con paladio al 10% sobre carbono
colocado bajo 54 psi de hidrógeno en un agitador Parr durante 16 h.
y se filtra a través de Celite. Se concentra el filtrado al vacío y
el concentrado se cromatografía (gel de sílice), etanol:EtOAc
20:80), seguido de etanol:EtOAc 50:50 como eluyente) para dar el
compuesto 5-azaindol del título como un sólido rosa,
0,601 g (51% de rendimiento), identificado por comparación de la
RMN con la bibliografía (Can. J. Chem., 1969, 47, 3257).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de 5-azaindol (1,19
g, 10,0 mmoles), hidrocloruro de dimetilamina (0,98 g, 12,0 mmoles)
y paraformaldehído (0,36 g, 12,0
mmoles-equivalentes) en 1-butanol se
calienta a la temperatura de reflujo durante 5 h. y se concentra al
vacío. El concentrado se diluye con NaHCO_{3} acuoso saturado y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}:etanol 4:1. Los extractos se secan
sobre MgSO_{4}, se concentran al vacío y se filtran. La torta
filtrante se seca con aire para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amarillo, 0,680 g (39% de rendimiento), identificado
por análisis RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, anteriormente en la presente
memoria y utilizando el compuesto
N,N-dimetil-(1H-pirrolo[3,2-c]-piridin-3-il)metilamina
como sustrato y etanol:acetato de etilo 1:2 como efluente de
cromatografía proporciona el acetonitrilo como sólido amarillo,
0,160 g (26% de rendimiento), identificado por análisis RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una mezcla de
(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-acetonitrilo
(0,260 g, 1,66 mmoles) y 5% de rodio sobre alúmina (0,26 g) en
etanol (10 ml) y NH_{4}OH concentrado (5 ml) se coloca a una
presión de hidrógeno de 55 psi en un agitador Parr. Después de 24
h. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través
de Celite y se concentra al vacío para dar la amina del título,
identificada por RMN y análisis de espectros de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una solución de 5-azatriptamina
(107 mg) en acetona/agua 1:1 se trata con dicarbonato de
di-t-butilo (146 mg, 1,1 eq.) y
carbonato potásico (184 mg, 2 eq.), se agita a temperatura ambiente
durante 16 h., se concentra al vacío para eliminar la acetona y se
extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran al vacío para dar la amina protegida del
título, identificada por HPLC y análisis de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una solución de
Boc-5-azatriptamina (26 mg, 1,1 eq.)
y cloruro de
(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonilo
(23 mg, 1,0 eq.) en THF se trata con t-butóxido de
potasio (0,12 ml, solución 1,0 M en THF, 1,2 eq.), se agita a
temperatura ambiente durante 16 h. y se concentra al vacío para dar
el compuesto del título, identificado por análisis RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución de
{2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etil}-carbamato
de t-butilo en THF se trata con HCl (4 N en
metanol) se agita durante 2 h. y se concentra al vacío. El residuo
resultante se purifica por HPLC^{1} de preparación en fase
inversa, M+H 382, 1,93 min.
^{1}Condiciones de la HPLC de preparación
Gilson: Sistema HPLC de preparación de Wilson; columna YMC Pro C18,
20 mm \times 50 mm D.I., 5 \muM; 2 ml de inyección; disolvente
A: TFA al 0,02%/agua; disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo;
gradiente: tiempo 0: 95% de A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A; 15
min: 10% de A; 16 min: 95% de A; caudal: 22,5 ml/min.; detección:
254 nm DAD.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de cloruro de pivaloílo (1,1 eq.)
en CH_{2}Cl_{2} se añade a una solución de
4-aminopiridina (1 eq.) y trietilamina (1,2 eq.) en
CH_{2}Cl_{2}, se agita a 0ºC durante 2 h., se lava con
bicarbonato sódico acuoso, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra
al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de
flash sobre gel de sílice para dar el compuesto propionamida del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una suspensión de
2,2-dimetil-N-piridin-4-il-propionamida
(1 eq.) en una mezcla de THF y TMEDA (2,6 eq.) a -78ºC se trata con
n-butil-litio (2,6 eq.), se calienta
a -10ºC durante 2 h., se enfría a -78ºC, se trata con una solución
de yodo (2,6 eq.) en THF, se agita a -78ºC durante 2 h., se calienta
a 0ºC y se enfría con solución saturada de tiosulfato potásico. Se
separan las fases; se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentra al vacío para proporcionar el compuesto de yodo del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una mezcla de
3-2,2-dimetil-N-(3-yodopiridin-4-il)propionamida
(1,0 eq.), trimetilsililacetileno (1,8 eq.), PdCl_{2}
(PPh_{3})_{2} (0,05 eq.), Cul (0,1 eq.) y trietilamina
(3,5 eq.) se calienta a 100ºC en un tubo sellado durante 10 horas.
Se elimina el disolvente al vacío y el residuo se divide entre EtOAc
y agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra al
vacío para dar el compuesto etinilo del título que se utiliza sin
purificación adicional en la etapa 4, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto obtenido en la etapa 3
anteriormente se trata con ácido sulfúrico al 10% a la temperatura
de reflujo durante 15 h., a continuación se basifica con solución
NaOH al 50% y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas
orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentran. La purificación del
residuo resultante por cromatografía de flash (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/metanol como eluyente) da el compuesto de
piridinilamina del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de
{[(3-trimetilsilanil)etinil]-piridin-4-il}amina
en DMF se trata con yoduro cuproso (2 eq.), se agita a la
temperatura de reflujo durante 2 h., se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con EtOAc, se filtra a través de Celite y se
concentra al vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de
flash (gel de sílice, EtOAc/hexano como eluyente) para proporcionar
el compuesto 5-azaindol del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una suspensión de cloruro de aluminio (5 eq.) en
CH_{2}Cl_{2} se trata con 5-azaindol (1 eq.), se
agita a temperatura ambiente durante 1 h., se trata gota a gota con
clorooxoacetato de metilo (5 eq.), se agita durante 8 h, se enfría
mediante adición minuciosa de metanol y se concentra al vacío. Se
purifica el residuo resultante por cromatografía sobre gel de
sílice para dar el compuesto acetato del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una mezcla de
oxo-(1H-pirrolo[3,2-c]-piridin-3-il)acetato
de metilo (1 eq.) y K_{2}CO_{3} (2 eq.) en metanol se agita a
temperatura ambiente durante 8 h. y se filtra. Se seca la torta
filtrante para dar
5-azaindol-3-dioxilato
de potasio. Una mezcla de esta sal de dioxilato, amoniaco (solución
en dioxano (5 eq.),
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT) (1 eq.) y diisopropiletilamina (DIEA) en DMF se agita
durante 8 h., se diluye con EtOAc y carbonato sódico acuoso. Se
separa la fase acuosa, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al
vacío. El residuo resultante se purifica sobre gel de sílice con
EtOAc/MeOH como eluyente para dar el compuesto del título.
\newpage
Etapa
8
Una solución de
2-oxo-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-acetamida
(1 eq.) en éter se trata con hidruro de litio de aluminio (4 eq.),
se calienta a reflujo durante 8 h., se enfría a 0ºC y se enfría
mediante la adición de solución de sal de Rochelle.
La mezcla de reacción se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se combinan los extractos secados sobre MgSO_{4}
y se concentra al vacío para dar el producto de la amina del título,
que se utiliza como en la etapa 9, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución de
2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-etilamina
(1 eq.) en acetona/agua 1:1 se trata con dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq.) y carbonato
potásico (1,2 eq.), se agita a temperatura ambiente durante 16 h.,
se concentra para eliminar la acetona y se extrae con EtOAc. Se
combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentra al
vacío. El residuo resultante se purifica por cristalización en
EtOAc/hexano para dar la azatriptamina protegida del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
Una mezcla de
Boc-5-azatriptamina (1,1 eq.) y
cloruro de 2,4-difluorofenilsulfonilo (1,0 eq.) en
THF a temperatura ambiente se trata en porciones con
t-butóxido de potasio sólido (1,2 eq.), se agita a
temperatura ambiente durante 16 h., se vierte en NaHCO_{3} y se
extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran al vacío. La purificación del residuo
resultante por cromatografía en columna (gel de sílice,
EtOAc/hexanos como eluyente) da el producto carbamato del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
Una solución de
{2-{1-[(2,4-difluorofenil)-sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etil}carbamato
en CH_{2}Cl_{2} se trata con ácido trifluoroacético, se agita
durante 2 h. y se concentra al vacío. Se purifica el residuo
resultante por HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar
el producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
37-55
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos para los Ejemplos 35 y 36, y utilizando la
amina apropiada en la etapa 7 del Ejemplo 36 y el cloruro de
sulfonilo apropiado en la etapa 7 del Ejemplo 35 o en la etapa 10
del Ejemplo 36, se preparan los compuestos mostrados en la Tabla II
y se purifican por HPLC de preparación en fase inversa utilizando
las condiciones HPLC siguientes: sistema HP 1100 HPLC; columna
Waters Xterra MS C18, de 2 mm (d.i.) \times 50 mm (longitud),
columna de 3,5 \bullet m, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.,
disolvente A: ácido fórmico al 0,02% en agua; disolvente B, ácido
fórmico al 0,02% en ACN; gradiente: tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.
90% de B; 3 min. 90% de B; concentración de la muestra: ~2,0 mM;
volumen de inyección: 5 \mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de 3-nitropiridina
en THF a -78ºC se trata con bromuro de vinil magnesio (3 eq.), se
agita a -20ºC durante 8 h. y se enfría con cloruro de amonio al
20%. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc. La
fase orgánica y los extractos combinados se mezclan juntos, se secan
sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante se
cromatografía sobre gel de sílice para dar el
6-azaindol del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de 6-azaindol (1,0
eq.) en éter se trata con yoduro de metil magnesio (1,1 eq.) a
temperatura ambiente, se agita durante 1 h., se trata con cloruro
de cinc (1,2 eq.), se agita durante 1 h. más, se trata con cloruro
de oxalilo (10 eq.), se agita durante 10 h. y se concentra al vacío
para eliminar el disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso. El
residuo resultante se disuelve en CH_{3}CN y piridina (1,6 eq.),
se trata con amoniaco (2 eq., solución en dioxano), se agita durante
1 h. y se concentra al vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía [gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol (que contiene
hidróxido amónico al 5%) como eluyente] para dar el compuesto
acetamida del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de
2-oxo-2-(1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-3-il)acetamida
(1 eq.) en éter se trata con hidruro de litio y aluminio (4 eq.),
se calienta a la temperatura de reflujo durante 8 h., se enfría a
0ºC y se enfría mediante la adición de la solución de sal de
Rochelle. Se extrae la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, los
extractos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al
vacío para dar el producto 6-azatriptamina del
título, que se utiliza directamente en la etapa 4, a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución de 6-azatriptamina
(1,0 eq.) en acetona/agua 1:1 se trata con dicarbonato de
di-t-butilo (1,1 eq.) y carbonato
potásico (1,2 eq.), se agita a temperatura ambiente durante 16 h.,
se concentra al vacío para eliminar la acetona y se extrae con
EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se
concentran. Este concentrado se purifica por cristalización en
EtOAc/hexanos para dar la amina protegida del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una mezcla de
Boc-6-azatriptamina (1,1 eq.) y
cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (1,0 eq.) en THF
a temperatura ambiente se trata en porciones con
t-butóxido potásico sólido (1,2 eq.), se agita a
temperatura ambiente durante 16 h., se vierte en NaHCO_{3}
saturada y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos combinados
sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. La purificación
cromatográfica de este concentrado utilizando gel de sílice y
EtOAc/hexanos como eluyente da el compuesto sulfonado del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una solución de
[2-{1-(3-metoxibencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}-etil]carbamato
de t-butilo en
CH_{2}Cl_{2} se trata con ácido trifluoroacético, se agita durante 2 h. y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC en fase inversa de preparación para dar el producto final del título.
CH_{2}Cl_{2} se trata con ácido trifluoroacético, se agita durante 2 h. y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC en fase inversa de preparación para dar el producto final del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
57-67
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos para el Ejemplo 56 y empleando la amina apropiada en
la etapa 2 y cloruro de sulfonilo en la etapa 5, se preparan los
compuestos mostrados en la Tabla III y se purifican por HPLC de
preparación en fase inversa.
Etapa
1
Una mezcla de 7-azaindol (10 g)
y cloruro de cloroacetilo (7,4 ml, 1,1 eq.) se disuelven en
disulfuro de carbono tratado con cloruro de aluminio (85 g, 7,5
eq.), se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 h., se
trata con cloruro de cloroacetilo (7,4 ml, 1,1 eq.), se continúa
calentando a la temperatura de reflujo durante 2 h. más, se enfría
a la temperatura ambiente y se decanta para eliminar el disolvente.
Se enfría el sedimento a 0ºC, se enfría con agua con hielo, se
trata con carbonato sódico a pH 9 y se extrae con EtOAc. Se combinan
los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío
para dar la etanona del título, 12,5 g (75% de rendimiento),
identificado por HPLC y análisis espectral de masas.
Etapa
2
Una solución agitada de
2-cloro-1-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)etanona
(12,5 g) en TFA a temperatura ambiente se trata con trietilsilano
(72 ml, 7 eq.), se agita durante 16 h., se diluye con EtOAc y
carbonato sódico saturado a pH 8. Se separan las fases y la fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío. Se
purifica el residuo resultante por cromatografía flash (gel de
sílice, EtOAc al 10% en éter como eluyente) para dar el compuesto
pirrolo[2,3-b]piridina del título,
identificado por RMN y análisis espectral de masas.
Etapa
3
Una mezcla de
3-(2-cloroetil)-1H-pirrolo-[2,3-b]piridina
(4,0 g) y yoduro sódico (3,2 g, 0,95 eq.) en una solución de
amoniaco en metanol (7 N, 20 ml) se calienta a 60ºC en una botella
Fischer-Porter sellada a presión durante 48 h. Se
enfría la botella, se abre con cuidado y se elimina el disolvente al
vacío. Se recristaliza el residuo resultante en THF para dar el
compuesto etilamina del título como un sólido tostado, 4,8 g,
identificado por HPLC y análisis espectral de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución de 7-azatriptamina
(3,6 g) en acetona/agua 1:1 se trata con dicarbonato de
di-t-butilo (5,4 g, 1,1 eq.) y
carbonato potásico (9,3 g, 2 eq.), se agita a temperatura ambiente
durante 16 h., se concentra para eliminar la acetona y se extrae
con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se
concentran al vacío. Se purifica el residuo resultante por
cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al 30% en éter como
eluyente) para dar la 7-azatriptamina protegida del
título, 2,0 g, identificada por HPLC y análisis de espectro de
masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de
N-t-butiloxicarbonil
7-azatriptamina (52,2 mg, 1,1 eq.) y cloruro de
3-metoxibencenosulfonilo (51 mg, 1,1 eq.) en THF,
se trata con t-butóxido de potasio (solución 1,0 M
en THF, 1,2 eq., 0,24 ml), se agita a temperatura ambiente durante
16 h. y se concentra al vacío. El residuo resultante se utiliza en
la etapa 6, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una solución de
{2-[[1-(3-metoxibenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etil}carbamato
de t-butilo en THF, se trata con HCl 4 N en metanol,
se agita durante 2 h. y se concentra al vacío. El residuo resultante
se purifica por HPLC 1 de preparación en fase inversa, M+H 332, 2,17
min.
^{1}Las condiciones de la HPLC son las mismas
que las utilizadas en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
69-158
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en el Ejemplo 68 y empleando la amina
apropiada en la etapa 3 y el cloruro de sulfonilo apropiado en la
etapa 5, se preparan los compuestos mostrados en la Tabla IV y se
purifican por HPLC de preparación en fase inversa utilizando las
mismas condiciones de HPLC descritas para la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de ensayo para el
receptor 5-HT6 de serotonina se evalúa de la
siguiente manera. Se recogen células Hela cultivadas que expresan
los receptores humanos 5-HT6 clonados y se
centrifugan a baja velocidad (1.000 \times g) durante 10,0 min.
para eliminar el medio de cultivo. Las células cultivadas se ponen
en suspensión en medio volumen de solución salina tamponada con
fosfato fisiológica reciente y se centrifugan a la misma velocidad.
Se repite esta operación. Las células recogidas se homogeneizan en
diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y EDTA 0,5 mM. Se
centrifuga el homogeneizado a 40.000 \times g durante 30,0 min. y
se recoge el precipitado. El sedimento obtenido se vuelve a poner en
suspensión en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se vuelve a
centrifugar a la misma velocidad. El sedimento final se pone en
suspensión en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y el
contenido de la proteína del tejido se determina en alícuotas de
volúmenes de 10 a 25 \mul. Se utiliza albúmina de suero bovino
como patrón en la determinación de la proteína según el
procedimiento descrito en Lowry et al., J. Biol. Chem.,
193:265 (1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas
se ajusta para dar una concentración de proteína tisular de 1,0
mg/ml de suspensión. La suspensión de la membrana preparada
(concentrada 10 veces) se divide en alícuotas en volúmenes de 1,0
ml y se guarda a -70ºC hasta que se utilice en ulteriores
experimentos de fijación.
Los experimentos de fijación se realizan en una
placa de microvaloración con formato de 96 pocillos, en un volumen
total de 200 \mul. A cada pocillo se añade la mezcla siguiente:
80,0 \mul de tampón de incubación preparado en tampón
Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA
0,5 mM y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (S.A., 86,0
Ci/mmoles, disponible en Amersham Life Science), 3,0 nM. La
constante de disociación, K_{D} del [^{3}H]LS_{D} en
el receptor 5-HT6 de serotonina humano es 2,9 nM,
determinada por fijación de saturación con concentraciones
crecientes de [^{3}H]LSD. La reacción se inicia mediante la
adición final de 100,0 \mul de suspensión del tejido. Se mide la
fijación no específica en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los
compuestos de ensayo se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
Se deja que proceda la reacción en la oscuridad
durante 120 min. a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, el
complejo ligando-receptor unido se filtra en un
unifiltro de 96 pocillos con recogedor Packard Filtermate® 196. El
complejo unido captado en el disco filtrante se deja secar al aire y
se mide la radioactividad en un Packard TopCount® equipado con seis
detectores fotomultiplicadores, tras la adición de 40,0 \mul de
centelleante Microscint®-20 a cada pocillo poco profundo. La placa
unifiltro se sella térmicamente y se hace el recuento en un Packard
TopCount® con una eficacia en tritio del 31,0%.
La fijación específica del receptor
5-HT6 se define como la radioactividad total ligada
menos la cantidad ligada en presencia de metiotepina 10,0 \muM no
marcada. La fijación en presencia de concentraciones variables de
compuestos de ensayo se expresa como porcentaje de fijación
específica en ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se
representan como % log unido frente a la concentración log del
compuesto de ensayo. El análisis de la regresión no lineal de los
puntos de los datos con un programa Prism® asistido por ordenador
proporcionó los valores de IC_{50} y de K_{i} de los compuestos
de ensayo con límites de confianza del 95%. Una línea de regresión
lineal de los puntos de los datos se representa, a partir de la cual
se determina el valor IC_{50} y el valor K_{i} basándose en la
ecuación siguiente:
K_{i} =
IC_{50} / (1 +
L/K_{D})
en la que L es la concentración del
ligando radioactivo utilizado y K_{D} es la constante de
disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Utilizando este análisis, se determinan los
valores de K_{i} y se comparan con los valores obtenidos por
compuestos representativos conocidos para demostrar la fijación al
receptor 5-HT6. Los datos se muestran en la Tabla V,
a continuación.
Como puede apreciarse a partir de los resultados
expuestos anteriormente, los compuestos de la presente invención
presentan un grado significativamente alto de afinidad para el
receptor 5-HT6 de serotonina.
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
- W
- es SO_{2}, CO, CONR_{11} o CSNR_{12};
- X
- es N o CR_{1};
- Y
- es N o CR_{2};
- Z
- es N o CR_{3};
- Q
- es N o CR_{4} con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre X, Y, Z y Q pueden ser N;
- n
- es un número entero de 2 ó 3;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{13},
CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19},
SO_{m}R_{20}, NR_{21}R_{22}, OR_{23}, COR_{24} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{7} y R_{8} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido;
- R_{9}
- es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{10}
- es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que presenta un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1,2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S con la condición de que cuando Q sea N y X, Y y Z sean CH, entonces R_{10} debe ser distinto de fenilo;
- m
- es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{11} y R_{12} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente
sustituido;
R_{13}, R_{14}, R_{20} y
R_{24} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo cada uno opcionalmente
sustituido;
R_{15}, R_{16} y R_{23} son
cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
y
R_{17}, R_{18}, R_{19},
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o
R_{21} y R_{22} pueden ser considerados conjuntamente con el
átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O,
N o
S;
en la que "opcionalmente sustituido"
significa que un grupo puede estar sustituido por 1 a 3
sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de entre
halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquil
C_{1}-C_{6}-amino, dialquil
C_{1}-C_{6}-amino, formilo,
(alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo, carboxilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcanoílo
C_{2}-C_{7}-amino, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
carbamoílo, (alquil C_{1}-C_{6})amido,
fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo
o cicloalquilo C_{3}-C_{6},
en la que "cicloheteroalquilo" designa a un
sistema de anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene de
1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de entre N,
O o S y que contiene opcionalmente un doble enlace;
en la que "arilo" designa a un sistema de
anillo aromático carbocíclico C_{6}-C_{10};
y
en la que "heteroarilo" designa un sistema
de anillo aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o
S;
o sus estereoisómeros o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es SO_{2}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que n es 2.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{10} es un fenilo, naftilo,
tienilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo,
benzo[1,2,5]-oxadiazolilo,
benzo[b]tiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo,
quinolilo, pirazolilo,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
pirrolo[2,3-b]piridinilo opcionalmente
sustituidos o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por
fenilo.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{9} es H.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{7} y R_{8} son H.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan
cada uno de entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que X es N; Y es CR_{2}; Z es
CR_{3}; y Q es CR_{4}.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que Q es N; X es CR_{1}; Y es
CR_{2}; y Z es CR_{3}.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} cuando están presentes son hidrógeno.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan de entre uno a tres, iguales o diferentes, de los
siguientes: halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino,
ciano, alcanoilamino C_{2}-C_{7} y aminoalquilo
C_{1}-C_{6}.
12. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-[1-(2-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(3-trifluorometil)benceno]sulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-{[(2-cloro-4-trifluorometil)benceno]sulfonil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(3,4-difluorobenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-metoxibencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(bencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-[(3-fluorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(4-aminobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-metilbencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2,3-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2-fluorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-bromobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(4-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(4-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(4-aminobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
{2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-naftilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}dimetilamina;
2-{1-[(3-cloro-4-metilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(4-cloro-2,5-dimetilbenceno)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(3-fluorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(2,3-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3,4-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3,5-diclorobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-{1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4,5-diclorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4,5-dibromotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-{1-[(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
{2-(1-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]dimetilamina;
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etilamina;
2-[1-(3-metilbencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
2-[1-(3-bromobencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etilamina;
un estereoisómero del mismo; y
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de un
estereoisómero del mismo o de una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado
con o afectado por el receptor 5-HT6 en un
paciente.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que dicho trastorno es un trastorno motor, un trastorno de
ansiedad o un trastorno cognitivo.
15. Utilización según la reivindicación 13, en
la que dicho trastorno es la esquizofrenia o la depresión.
16. Utilización según la reivindicación 14, en
la que dicho trastorno es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad
de Parkinson.
17. Utilización según la reivindicación 13, en
la que dicho trastorno es el trastorno de la falta de atención o el
trastorno obsesivo compulsivo.
18. Composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un estereoisómero
del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende
uno de los siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
B:
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la
reivindicación 1, con un agente apropiado de sulfonilación,
acilación, carbamoilación o tiocarbamoilación que contiene el
grupo:
R_{10}-W-
en el que R_{10} es como se
definió en la reivindicación 1 y W es SO_{2}, CO, CONR_{11} o
CSNR_{12}; dichos reactivos protegidos en sitios reactivos y/o en
grupos sustituyentes reactivos según se requiera, y eliminar
cualesquiera grupos protectores para proporcionar un compuesto
correspondiente de fórmula (I);
o
b) eliminar un grupo protector de un compuesto
de fórmula I en el que R_{5} es un grupo protector, para
proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
NR_{5}R_{6} es -NHR_{6}; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(C):
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{7},
R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1 y
L es un grupo saliente tal como halógeno con una amina de fórmula
HNR_{5}R_{6} para proporcionar un compuesto correspondiente de
fórmula (I);
o
d) convertir un compuesto de fórmula (I) que
presenta un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I; o
e) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal de adición de ácido o viceversa; o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) de una mezcla de isómeros; o
g) convertir una azida de fórmula (D);
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{7},
R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1 y
para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la
que R_{5} y R_{6} son ambos
H.
20. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula Ib
en la que X, Y, Z, Q, n y
R_{7}-R_{10} son como se han definido en la
reivindicación 1; y R_{5} y R_{6} son como se han definido en la
reivindicación 1 pero no son H; comprendiendo dicho procedimiento
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que X, Y, Z, Q, n, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido
anteriormente en la presente memoria para la fórmula
Ib;
con un cloruro de sulfonilo R_{10}SO_{2}Cl,
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un
disolvente.
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