MXPA05000650A - Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol o azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol o azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (1) y el uso del mismo para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6.
Description
DERIVADOS DE 1-HETEROCICLILALQUIL-3 -SULFONILAZAI DOL O AZAINDOL COMO LIGANDOS DE 5-HIDROXITRIPTA INA- 6
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con derivados de 1-heterociclolalquil-3-sulfonilazaindol o azaindazol útiles como ligandos de 5~hidroxitriptamina-6, con procesos para su preparación, métodos de tratamiento usando los mismos y con composiciones farmacéuticas que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) juegan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y del comportamiento en humanos y animales. Esas funciones son mediadas a través de varios receptores de 5-HT distribuidos a través del cuerpo. Existen ahora aproximadamente quince diferentes subtipos de receptor de 5-HT humana que han sido clonados, muchos con papeles bien definidos en humanos. Uno de los subtipos de receptor de 5-HT más recientemente identificados es el receptor de 5-HT6, clonado por primera vez de tejido de rata en 1993 (Monsma, F.
J. ; Shen, ? . ; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y posteriormente de tejido humano (Kohen, R. ; Metcalf, M. A.; Khan, N. ; Druck, T.; Huebner, K. ; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56) . El receptor es un receptor acoplado a la proteína G REF. : 161040 (GPCR) acoplado positivamente a la adenilato ciclasa (Ruat, M. ; Traiffort, E.; Arrang, J-M. ; Tardivel-Lacombe, L. Diaz, L. ; Leurs, R. ; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (CNS) tanto en ratas como en humanos. En estudios de hibridación in situ del receptor de 5-HT6 en cerebro de rata usando ARNm indican la localización principal en áreas de proyección de 5-HT incluyendo el estrato, nucleoacústico, nucleoolfatorio y formación hipocámpica
( ard, R. P. ; Hamblin, M. W. ; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J. ; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111) . Existen muchos usos terapéuticos potenciales para los ligandos de 5-HT6 en humanos basados en los efectos directos y sobre indicaciones de estudios científicos disponibles. Esos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad conocida in vivo, y varios estudios animales conducidos hasta ahora. Un uso terapéutico potencial de los moduladores de la función del receptor del 5-HT6 es el mejoramiento del conocimiento y memoria en enfermedades humanas como la enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras importantes en el procencéfalo, incluyendo el núcleo caudado/putamen, hipocampo, núcleo acústico y corteza sugieren un papel del receptor en la memoria y conocimiento puesto que se sabe que esas áreas juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C; Martres, M. -P.; Lefevre, K. ; Miquel, M. C; Verge, D. ; Lanfumey, R. ; Doucet, E.; Hamon, M. ; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997,746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos de mejorar la transmisión colinérgica también es apoyada por el uso cognoscitivo potencial (Bentley, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G. ; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N. ; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537-1542) . Estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementa significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Se sabe que esta elevación selectiva de neuroquímicos está implicada en la memoria y conocimiento sugiriendo fuertemente un papel de los ligandos de 5-HT6 en el conocimiento (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q. ; Li , P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Estudios de memoria y aprendizaje en animales con un antagonista de 5-HT6 selectivo encontraron algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D. ; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000,26, 680) . Un uso terapéutico potencial relacionado de los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de trastornos del déficit de la atención (ADD, también conocido como Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parecen mejorar la actividad de la vía nigroestriatal de la dopamina y debido a que la ADHD ha sido ligada a anormalidades en el núcleo caudal (Ernst, M; Zametkin, A. J. ; Matochik, J. H. ; Jons, P. A. ; Cohén, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18 (15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos de déficit de atención. Estudios iniciales que examinan la afinidad de varios ligandos del CNS con utilidad terapéutica conocida o una fuerte semejanza estructural con fármacos conocidos sugieren un papel de los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico efectivo) tiene alta afinidad por el subtipo del receptor de 5-HT6. También, varios antidepresivos tienen una alta afinidad por el receptor y también actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334) . Además, estudios recientes in vivo en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento incluyendo la epilepsia (Stean, T. ; Routledge, C; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc . Supplement 131 P and Routledge, C; Bromidge, S. . ; Moss, S. F. ; Price, G. W. ; Hirst, . ; Newman, H. ; Riley, G. ; Gager, T . ; Stean, . ; Upton, N. ; Clarke, S. E.; Bro n, A. M. British Journal of P armacology 2000, 130 (7), 1606-1612). Tomados juntos, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son moduladores del receptor de 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas incluyendo : el tratamiento de enfermedades asociadas con un déficit en la memoria, conocimiento, y aprendizaje como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de déficit de atención; el tratamiento de trastornos de personalidad como la esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del comportamiento; por ejemplo, ansiedad, depresiones y trastornos compulsivos obsesivos; el tratamiento del movimiento o trastornos motores como la enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con neurodegeneración como la apoplejía o trauma de cabeza; o retiro de la adicción de drogas incluyendo la adicción de la nicotina, alcohol y otra sustancias de abuso. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6. Una característica de esta invención es que los compuestos proporcionados también pueden ser usados para estudiar y dilucidar mejor el receptor de 5-HT6. Esos y otros objetivos y características de la invención se volverán más evidentes por la descripción detallada expuesta aquí posteriormente. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de l-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol o -azaindazol de fórmula I
donde W es N o CR2; X es N o CR9; Y es N o CRio; Z es N o CRii;
Q es N o CR12 con la condición de que al menos uno y no más de dos de X, Y, Z y Q deben ser N; Ra es un grupo alquilo de Ci-Cs opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo, o heteroarilo o un sistema anular bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C3, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3 cada uno opcionalmente sustituido; R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-C3, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3 cada uno opcionalmente sustituido; m y n son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1, 2 ó 3;
p es O o un número entero de 1 a 2 ; RG, R10, ii y R12 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OC02R13, C02Ri4, CONR15Ri6/ SOxRi7, NRi8Ri9, OR2Q, COR2I o un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7/ arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ri3/ ¾ / ¾7 y ¾i son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6/ alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R15, RI6, R18 y 19 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de C!-C4 opcionalmente sustituido o Ri5 y R16 o Ris y R19 pueden ser tomados junto con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, NR22 o S0Q; R20 es un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; x y q son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y R22 es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o los estereoisómeros de los mismos o las sales farmacéutic mente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El receptor de 5-hidroxitriptamina-S (5-HT6) es uno de los receptores más recientes identificados por clonación molecular. Su capacidad para unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplada con su distribución intrigante en el cerebro ha estimulado un interés significativo en compuestos novedosos que son capaces de interactuar con o afectar al receptor. Se han efectuado esfuerzos significativos por comprender el posible papel del receptor de 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognoscitiva, función y control motor, memoria, humor y similares. Hasta ahora, los compuestos que demuestran la afinidad de unión por el receptor de 5-HT6 son buscados con ahínco como ayuda en el estudio del receptor de 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, véase por ejemplo C. eavill y D. C. Rogers, Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(1) : 104- 109, Pharma Press Ltd. De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados de l-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol y-azaindazol de fórmula I demuestra la afinidad por la 5-HT6. De manera ventajosa, los derivados de azaindol y azaindazol pueden ser usados como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS) asociados con o afectados por el receptor de 5-HT6. En consecuencia, la presente invención proporciona derivados de l-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol y azaindazol de fórmula I
W es N o CR2; X es N o CR9; Y es N o CRio; Z es N o GRii; Q es N o CR12 con la condición de que al menos uno y no más de dos de X, Y., Z y Q deben ser N; Ri es un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo, o heteroarilo o un sistema anular biciclico o triciclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tienen un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R es H, halógeno, o un grupo alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R3 y R son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-Cg opcionalmente sustituido; Rs es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-CS/ alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; Rs es un grupo alquilo de Ci-CS/ cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C3 o alquinilo de C2-C6 cada uno opcionalmente sustituido; R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo de ¾-06, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-C6 cada uno opcionalmente sustituido; m y n son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1, 2 ó 3; p es 0 o un número entero de 1 a 2 ; R9, Rio, ii y i2 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OC02Ri3, C02Ri , CONR15R16, SOxRi7, NR18R19 , OR20, COR2i o un grupo alquilo de Ci'-Cs, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R13, R1 / R17 y R2i son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6, alguenilo de C2-C6í alquinilo de C2-Ce, cicloalquilo de C3-C3, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido,- ¾5 Ris# Ríe Y R19 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de C1-C opcionalmente sustituido o R15 y R16 o R18 y R19 pueden ser tomados junto con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, NR22 o S0q; R20 es un grupo alquilo de Ci-C6/ alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroarilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; x y q son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2 ; y R22 es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de
C2-Cg, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o los estereoisómeros de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término halógeno designa a F, Cl, Br o I y el término cicloheteroalquilo designa a un sistema anular de cicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos , los cuales pueden ser el mismo o diferentes, seleccionados de R, 0 o S y que opcionalmente contiene un enlace doble. Los ejemplos de sistemas anulares de cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillos donde X es NR, 0 o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe más adelante:
De manera similar, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término heteroarilo designa a un sistema anular aromático de cinco a diez miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de N, O o S. Esos sistemas anulares heteroarilos incluyen al pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema anular aromático carbocíclico, por ejemplo, de 6-14 átomos de carbono, como el fenilo, naftilo, antracenilo o similares. El término haloalquilo como se usa aquí designa un grupo CnH2n+a que tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno los cuales pueden ser el mismo o diferentes y el término haloalcoxi como se usa aqui designa a un grupo OCnH2n+i que tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Los ejemplos de sistemas anulares biciclicos o triciclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en una cabeza de puente y que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S incluidos en el término como se designa aqui son los siguientes sistemas anulares donde es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe más adelante:
En la especificación y las reivindicaciones, cuando los términos como alquilo de Cx-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo o sistema anular bicíclico o triclclico de 8 a 13 miembros que tienen átomo de N en una cabeza de puente son designados como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados de manera acostumbrada en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de esos compuestos para influir su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Los ejemplos específicos de esos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxi carbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. Típicamente, pueden estar presentes 0-3 sustituyentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, de manera más preferible hasta 4 átomos de carbono. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable como el ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metan sulfónico o similar. Los compuestos de la invención incluyen esteres, carbamatos u otras formas de profármacos convencionales, las cuales en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son convertidos fácilmente a la entidad activa de la invención in vivo. De manera correspondiente, el método de la invención abarca el tratamiento de varias condiciones descritas aquí anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto el cual no es descrito específicamente, pero el cual tras la administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas tras la introducción de esos compuestos en un sistema biológico. Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más estereoisómeros . Los diferentes estereoisómeros incluyen enantiómeros , diaestereómeros, atropoisómeros e isómeros geométricos . Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más efectivo o puede exhibir efectos benéficos cuando esté enriquecido en relación a otros estereoisómeros o cuando esté separado de los otros estereoisómeros. Adicionalmente, el experto en la técnica sabe como separar, enriquecer o preparar selectivamente los estereoisómeros. En consecuencia, la presente invención comprende compuestos de fórmula I, los estereoisómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura. En los compuestos de la invención: Un ejemplo de n es 0 ó 1. R5 puede ser por ejemplo H o metilo. ¾. es por ejemplo un grupo fenilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de p son 0 ó 1, por ejemplo, donde el grupo piperidinilo está unido en la posición 3 del anillo de piperidina o el grupo pirrolidinilo está unido en la posición 2 del anillo de pirrolidina . Un ejemplo de m es 0. Q puede ser por ejemplo N. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I donde n es o ó 1. También se prefieren aquellos compuestos de fórmula I donde R5 es H o metilo . Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde ¾. es un grupo fenilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de fórmula I donde n es O ó l y p es O ó l. Otro grupo de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I donde n es O ó l y m es O. Los compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos compuestos donde n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; y el grupo piperidinilo está unido en la posición 3 del anillo de piperidina o el grupo pirrolidinilo está unido a la posición 2 del anillo de pirrolidina. Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I incluyen: 3- (fenilsulfonil) -1- [ [2R) -pirrolidin-2-ilmetil] -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- [ [2S) -pirrolidin-2-ilmetil] -1H-pirrolo [2,3-b] piridina; 3- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirrolo [2, 3 -c] piridina; 4-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirazolo [4, 3-b] piridina;
7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) lH-pirrolo [2 , 3-c}piridina; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -IH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 6-cloro-3- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -1- (piperidin-4 ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3 -c] piridina; 6-fluoro-3 - t (3 -fluorofenil) sulfonil] -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 5-cloro-3- [ (3-clorofenil) sulfonil] -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina; 3- [ (2-clorofenil) sulfonil] -6-fluoro-l- (piperidin-4 ilmetil) -IH-pirrolo [2 , 3-c] piridina; 3- [ (2 -fluorofenil) sulfonil] -6-metoxi-l- (piperidin-4-ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 4-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) - IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 6-cloro-3- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -1- (piperidin-2 ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] iridina; 6-fluoro-3- [ (3-fluorofenil) sulfonil] -1- (piperidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 5-cloro-3- [ (3 -clorofenil) sulfonil] -1- (piperidin-2-ilmetil) -IH-pirrolo [2 , 3-c] piridina; 3- [ (2-clorofenil) sulfonil] -6-fluoro-l- (piperidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] iridina; 3- [ (2-fluorofenil) sulfonil] -6-metoxi-l- (piperidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -IH-pirazolo [4 , 3-b] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -IH-pirazolo [4 , 3-c] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -1H-pirazolo [4 , 3-b] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-pirazolo [3 , 4-c] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-pirazolo [3 , 4-b] piridina; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina; 4-cloro-2-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridina; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-pirrolo [2 , 3-c] piridina; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 1- (piperidin-2-ilmetil) -3- (2-piridinilsulfonil) -1H-pirrólo [3 , 2-c] piridina;
1- (piperidin-3-ilmetil) -3- (2 -piridinilsulfon.il) -1H pirrólo [2 , 3 -b] piridina; 3- (2-piridinilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3 -c] piridina; 1- (piperidin-3-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-pirazolo [4 , 3-b] piridina; 1- (piperidin-2-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-pirazolo [4,3-b] piridina; 3 - (fenilsulfonil) -l-piperidin-3-il-lH-pirazolo [ , 3 b] iridina; 3- [ (2-fluorofenil) sulfonil] -l-pirrolidin-3 -il-lH-pirazolo [4,3-b] piridina; 1- (l-metilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-pirazolo [4, 3-b] piridina; 1- (1-fenetilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-pirrolo [3 , 2-c] piridina; l-piperidin-4-il-3- (2-piridilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina; l-piperidin-3-il-3- (2-tienilsulfonil) -1H-pirrólo [3 , 2-b] iridina ; l-pirrolidin-3-il-3- (3-tienilsulfonil) -1H-pirrolo [3,2-b] piridina; 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il) metil] -3- (fenilsulfonil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina; 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il) metil] -3- (3-fluorofenilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina; 3- (3-fluorofenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il) metil] -3- (3-clorofenilsulfonil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina; 3- (3 -clorofenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2 -ilmetil) -1 H-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 3- (3-clorofenilsulfonil) -1- [ (l-metilpirrolidin-2-il) metil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 3- [ (6-cloroimidazo [2, 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridina; 3- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1, 3] tiazol-5-il) sulfonil] -1- (l-metilpiperidin-3-il) ) -IH-pirrolo [2,3-b] iridina; 3- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -1- (piperidin-3-il) ) -lH-pirrolo [2 , 3-piridina; 3- [ (6-clorotien-2-il) sulfonil] -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; o un estereoisómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Esta invención también proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) , proceso el cual comprende uno de los siguientes: (a) desproteger un compuesto de formula
Donde W, X, Y, Z, Q, Rlr R3, R , R6, R7 y R8 y m, n y q son como se definen aquí y p es un grupo protector; para dar la amina libre correspondiente de fórmula I donde R5 es H; o (b) alquilar un compuesto de fórmula I como se define aquí donde R5 es H con un agente alquilante de fórmula R5-L' donde 1/ es un grupo saliente y R5 es como se define aquí, diferente de H; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde R5 es como se define aqui exceptuando hidrógeno, y W, X, Y, Z, Q, R3, R4, Rs, R? y Ra y m, n y q son como se definen aquí; con un compuesto de fórmula (XXIII) : Ri-S02Cl (XXIII) donde Ri es como se define aquí, en presencia de un ácido de Lewis, (por ejemplo, trifluorometansulfonato de plata) para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) ; o (d) convertir un compuesto básico de fórmula (I) a una sal de adición de ácido o viceversa; o (e) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros. De manera ventajosa, la presente invención proporciona otro proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto azacíclcio protegido de fórmula III en presencia de una primera base para dar el compuesto protegido de fórmula IV y desproteger el compuesto de fórmula IV en presencia de un ácido para dar un compuesto de amina libre de fórmula I donde R5 es H haciendo reaccionar opcionalmente la amina libre con un compuesto R5-L' , donde L' es un grupo saliente como halógeno, en presencia de una segunda base . El proceso es ilustrado en el siguiente esquema de reacción I donde L y L' representan un grupo saliente y P representa un grupo protector.
Esquema de Reacción I
Los grupos protectores adecuados para usarse en el proceso de la invención incluyen carboxilato de t-butilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo, o cualquier grupo convencional conocido para proteger nitrógeno básico en procedimientos sintéticos estándar. Los grupos salientes adecuados para usarse en el proceso de la invención incluyen Cl, Br, I, OH, tosilo, mesilo o similares, preferiblemente OH o tosilo. Las bases adecuadas para usarse como la primera base en el proceso de la invención incluyen bases fuertes como NaH, KOt-Bu, NaOH o cualquier base convencional capaz de remover un portón de un átomo de nitrógeno de azaindol o azaindazol .
Las bases adecuadas para usarse como la segunda base en el proceso de la invención incluyen bases débiles como K2C03, Na2C03, aminas orgánicas terciarias como la trietilamina o similares . Las condiciones para el paso de desprotección pueden variar dependiendo de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, para el grupo protector de carboxilato de t-butil, la desprotección puede tomar lugar en presencia de un ácido como el ácido trifluoroacético o HCl y opcionalmente un solvente aprótico como el dioxano. Cuando es usado un grupo bencilo como el grupo protector, la desprotección puede tomar lugar vía hidrogenación catalítica. Los compuestos de fórmula II donde W es CR2 (Ha) pueden ser preparados usando métodos sintéticos convencionales, y si se requiere, técnicas de separación y aislamiento estándar. Por ejemplo, un compuesto de nitropiridina de fórmula V puede hacerse reaccionar con un compuesto de clorometilsulfonilo de' fórmula VI en presencia de una base fuerte para dar el intermediario de fórmula VII, el intermediario de fórmula VII puede entonces ser tratado con un agente reductor como Fe, Zn o Sn en presencia de un ácido para dar la amina de fórmula VIII; la amina puede entonces hacerse reaccionar con el ortoéster apropiado de fórmula IX para dar el compuesto de fórmula X; y el compuesto puede ser ciclado en presencia de una base para dar el 3-sulfonilazaindol de fórmula lia deseado. El método sintético es descrito por W. Woj ciechowski y M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653. De manera similar, la amina de fórmula VIII puede hacerse reaccionar con NaN02 en presencia de un ácido para dar aquellos compuestos de fórmula II donde W es N (Ilb) . Las secuencias de reacción son mostradas en el esquema de reacción II.
Esquema de Reacción II
(V) (VI) (VII)
(X) (VIH) base NaN02, HCI
(Ilb) (lia) De manera alternativa, los compuestos de fórmula II pueden ser preparados directamente a partir del compuesto de azaindazol o azaindol de fórmula XI haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con yodo opcionalmente en presencia de KI para dar el compuesto de 3-yodo correspondiente de fórmula XII, acoplando el compuesto de 3-yodo con un tiol de fórmula XIII para dar el derivado 3-tiol correspondiente de fórmula XIV y oxidando el compuesto tio usando agentes oxidantes convencionales como ¾(½, ácido m-clorpernbezóico, o similares para dar el intermediario de fórmula II deseado. La reacción se muestra en el esquema de reacción III.
Esquema de Reacción III
R- SH, sal de Pd (XIII)
(ii) ( i )
El derivado 3-tio de fórmula XIV también puede ser preparado en un solo paso a partir del compuesto apropiado de fórmula XI haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con un tiol adecuado de fórmula XIII en presencia de yodo, preferiblemente en un solvente polar como alcohol acuoso. Los compuestos de fórmula II así obtenidos pueden entonces ser soportados sobre los compuestos de fórmula I como se muestra en el esquema de reacción I . Los compuestos fórmula I donde n es 0 y W es CR2 (la) pueden ser preparados por la aminación reductiva en un compuesto de fórmula VIII con una azinona protegida de fórmula XV para dar el compuesto protegido de fórmula XVI. El compuesto de fórmula XVI se hace reaccionar con un N,N-dialquilamido-dialcoxi acetal para dar el compuesto de fórmula XVII, el cual es ciclado en presencia de un ácido para dar el precursor protegido de fórmula XVIII . El precursor de fórmula XVIII puede entonces ser desprotegido y opcionalmente alquilado como se muestra en el esquema de reacción I para dar los productos de fórmula la deseado. La reacción es mostrada en el esquema de reacción IV, donde P represente un grupo protector, L' representa un grupo saliente y R' y R' ' son cada uno independientemente alquilo de Ci-C3.
Esquema de Reacción IV
desprotección
De manera alternativa, los compuestos de fórmula la pueden ser preparados condensando el compuesto de azinona protegido de fórmula XV con una amina heterociclica de fórmula XIX para dar el derivado de imina correspondiente de fórmula XX, reduciendo la imina de fórmula XX con borohidruro de sodio para dar el compuesto de amina de fórmula XXI y convirtiendo la amina al producto de anillo cerrado de fórmula XXII vía técnicas de formación de anillos estándar, por ejemplo, formilación/acilación de la amina de fórmula XXI seguida por ciclización bajo condiciones básicas para dar el compuesto de fórmula XXII donde W es CR2; o la N-nitrosación de la amina de fórmula XXI seguida por la reducción y ciclización para dar el producto de anillo cerrado de fórmula XXII donde W es N. El compuesto de fórmula XXII puede entonces hacerse reaccionar con un cloruro de sulfonilo de fórmula XXIII en presencia de un ácido de Lewis como el trifluorometansulfonato de plata (AgOTf) para dar el compuesto de 3-sulfonilindazol o indol de fórmula XXIV. La desprotección y alquilacion opcional del compuesto de fórmula XXIV como se mostró aquí anteriormente en el esquema de reacción I del compuesto de fórmula la. La reacción se muestra en el esquema de reacción V donde P representa un grupo protector y L' representa un grupo saliente, como se describió aquí anteriormente.
Esquema de Reacción V
NaBH4
AgOTf R,S02CI (XXIII)
Los compuestos de fórmula I donde n es 1, p es 0 y el anillo de pirrolidina está unido en la posición 2 (Ib) preparados haciendo reaccionar el compuesto de azaindazol o azaindol de fórmula XI con derivado de 3-cloropiperidina de fórmula XXV en presencia de una base como un carbonato, es decir, carbonato de potasio o cesio para dar el compuesto de 1-pirrolidinilmetilo de fórmula XXVI y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXVI con el cloruro de sulfonilo de fórmula XXIII para dar el compuesto de 3-sulfonilindazol o indol de fórmula XXVII. El compuesto de fórmula XXVII puede ser entonces desprotegido y alquilado opcionalmente como se muestra en el esquema de reacción I para dar los productos de fórmula Ib deseados. La reacción se muestra en el esquema de reacción VI, donde P representa un grupo protector y 1/ , representa un grupo saliente, como se describió aquí anteriormente .
Esquema de Reacción VI
De manera ventajosa, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastorno del CNS relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6 incluyendo trastornos motores, de humor, de personalidad, de comportamiento, psiquiátricos, cognicitivos , neurodegenerativos o similares, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno del sueño, trastornos neurodegenerativos (como trauma de cabeza o apoplejía), trastornos de alimentación (como anorexia o bulimia) , esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con el retiro de drogas o abuso de nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de un sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6 en un paciente que necesite del mismo, el cual comprende proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente . Los compuestos pueden ser proporcionados por administración oral o parenteral o en cualquier forma común que se sepa es una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente que necesite del mismo. El término "proporcionar" como se usa aquí con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa abarcar directamente como un compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forme una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo . La cantidad terapéuticamente efectiva proporcionada en el tratamiento de un trastorno específico del CNS puede variar de acuerdo a las condiciones específicas que estén siendo tratadas, la talla, edad y patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico que preste la atención o similares. En general, las cantidades efectivas para la administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y las cantidades efectivas para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg. En la práctica real, los compuestos de la invención son proporcionados administrando un compuesto o un precursor del mismo en una forma sólida o líquida, pura o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos convencionales. En consecuencia, la presente invención proporciona la composición farmacéutica la cual comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente . Los vehículos sólidos adecuados para usarse en la composición de la invención incluyen una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizantes , agentes suspensores, cargas, deslizantes, ayudas de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales encapsulantes . En polvos, el vehículo o excipiente puede ser un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el compuesto finamente dividido de fórmula I. En tabletas, el compuesto de fórmula I puede ser mezclado con un vehículo o excipiente que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactando en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I . Los excipientes o vehículos sólidos adecuados para usarse en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Puede ser empleado cualquier vehículo o excipiente líquido farmacéuticamente aceptable adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden ser disueltos o suspendidos en un vehículo o portador líquido farmacéuticamente aceptable como el agua, un solvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. La composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos líquidos adecuados como solubilizantes , emulsificantes , amortiguadores, preservativos, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores, osmorreguladores o similares. Los ejemplos de vehículos o excipientes líquidos adecuados para la administración oral y parenteral incluyen agua (conteniendo particularmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuate fraccionado) . Para la administración parenteral el vehículo o excipiente también puede ser un éster oleoso como el oleato de etilo o miristato de isopropilo. Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida. Para la comprensión más clara, para ilustrar la invención de manera más clara, a continuación se exponen ejemplos específicos de la misma, los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y no deben comprenderse como limitantes del alcance y principios subyacentes de la invención de ninguna manera. El término HNMR designa la resonancia magnética nuclear del protón. Los términos DMF y DMSO designan dimetil formamida y dimetilsulfóxido, respectivamente. Todas las cromatografías se efectuaron usando Si02 como soporte.
EJEMPLO 1 Preparación de 3- (Feniltio) -IH-pirrolo [2 , 3-bl iridina
üna solución de metil fenil sulfóxido (8.33 g, 59.4 mmol) en CH2Cl2 es enfriada a -78 °C y tratada por goteo con anhídrido trifluoroacético (4.1 mL, 5.3 mmol). Después de agitar durante 30 min a -78 °C, se agrega una solución de 7-azaindol (5.2 g, 44.0 mmol) en CH2C12. Después de 30 min a -78°C, se agrega trietilamina (74 mL, 534 mmol) y la reacción se deja reaccionar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3.5 días, la reacción es concentrada in vacuo, tratada con aHC03 saturado y extraída con CH2C12. Los extractos orgánicos son combinados y concentrados in vacuo. El residuo resultante es cristalizado de metanol/H20 y recristalizado de CH2Cl2/hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco mate, 1.26 g, pf 188-189 °C, caracterizado por análisis espectrales de masas y análisis de HRMN.
EJEMPLO 2 Preparación de 3- (Fenils lfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina
Una solución de 3- (feniltio-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina (100 mg, 0.44 mmol) en alcohol t-butílico es tratada con MnSo4.H20 (4 mg, 0.020 mmol) y enfriada a 0°C. Se agrega por goteo una mezcla de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (500 mg, 4.41 mmol) y NaHC03 acuoso 0.2 N (7.5 mL) . La reacción es agitada durante 23 h a 20 °C, diluida con NaHC03 acuoso saturado y extraído con acetato de etilo. Los extractos combinados son secados sobre MgS04 y concentrados in vacuo. La cromatografía (metanol l:50:CH2Cl2) del residuo resultante produce un producto sólido el cual es recristalizado de CH2Cl2/hexano para dar el compuesto del titulo como un sólido rosaceo-blanco, 58 mg, pf >250°C, caracterizado por análisis espectral de masas y HRMN.
EJEMPLO 3 Preparación de clorhidrato de 3- (Fenilsulfonil) -1-[ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil] -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina
Una solución, con agitación 3- (fenilsulfonil) -1H-pirrolo [2, 3-b]piridina (750 mg, 2.90 mmol) en DMF anhidra es enfriada a 0°C, tratada con NaH al 60% en aceite mineral (173 mg, 4.35 mmol), agitada durante Ih a temperatura ambiente, enfriada a 0°C, tratada con una solución de (2R) -2-2- ( { [4-metilfenil) sulfonil] oxi }metil) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo1 (2.24 c, 6.30 mmol) en DMF anhidra, calentada a 45 °C durante 45 h, ewnfriada a 0°C, tratada con ¾0 y salmuera y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son secados sobre MgS04 y concentrados in vacuo.
El residuo resultante es sometido a cromatografía (éter : hexanos 1:3) para dar el intermediario protegido con BOC como una goma clara. La goma es disuelta en dioxano, tratada con HC1 4M en dioxano (12.4 mL, 49.6 nmol) , agitada durante 4h a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo resultante es cristalizado de etanol/éter para dar el compuesto del título como un sólido blando 665 mg, (rendimiento del 57%), pf 194°-196°C, [a] 20D=-18.16 caracterizado por análisis de HRMN y espectral de masas. HJS 6,180,627
EJEMPLO 4 Preparación de clorhidrato de 3- (Fenilsulfonil) -1- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetil3 -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y empleando (2S) -2-{ { [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi}- metil}-l-pirrolidincarboxilato de t-butilo2 como reactivo, se obtiene el producto del título como un sólido blanco, 656 mg (rendimiento del 56%), pf 194°-196°C, [a] 20D=+18.88, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
2K. Jones and W. King-Chung-WOO, Tetrahedron, 1991 (47), 7179-7184.
EJEMPLO 5 Preparación de 1- [ (l-Bencilpirrolidin-2-il)metil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina
Una mezcla de l-bencil-3-cloropiperidina (3.83 g, 18.3 mmol), lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (4.4 g, 36.5 mmol) y carbonato de cesio (17.8 g, 54.8 mmol) en DMSO se agita a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La reacción es verificada por cromatografía en capa fina. Se agregan dos cantidades adicionales de l-bencil-3-cloro-piperidina (3.83 g y 1.91 g) a intervalos de 12h. Después de 48 h, la mezcla es enfriada, tratada con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos son combinados, lavados secuencialmente con agua y salmuera y concentrados in vacuo. El residuo resultante es purificado por cromatografía instantánea (metanol al 4-5% en CH2C12 como eluyente) para dar el compuesto del titulo como un aceite, 6.5 g (rendimiento del 60%) , identificado por análisis de HNMR y espectral de masas .
EJEMPLO 6 Preparación de 1- [ (l-Bencilpirrolidin-2-il)metil3 -3- (3-cloro enilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina
Una mezcla de 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il)metil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (2.0 g, 6.86 mmol) , cloruro de 3-clorofenilsulfonilo (1.63 g, 7.55 mmol) y trifluorometansulfonato de plata (AgOTf) (2.32 g, 8.92 mmol) en nitrobenceno es calentada a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 36 h, enfriada a temperatura ambiente, templada con carbonato de sodio acuoso al 10%, y extraída con CH2C12. los extractos son combinados, lavados secuencialmente con agua y salmuera y concentrados in vacuo. El residuo resultante es purificado por cromatografía instantánea en columna (metanol al 0-5% en CH2CI2 como eluyente) para dar el compuesto del titulo como un semisólido, 865 mg (rendimiento del 27%) , identificado por análisis de HR N y espectral de masas .
EJEMPLO 7 Preparación de 3- (3-Clorofenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina
Una solución, con agitación de l-[(l-benci-pirrolidin-2-il)metil] -3- (3-clorofenil-sulfonil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (0.812 g, 1.74 mmol) en 1,2-dicloroetano bajo una atmósfera de nitrógeno es tratada con cloroformiato de 1-cloroetilo (0.47 mL, 4.35 mmol), calentada a temperatura de reflujo hasta la desaparición del material inicial por cromatografía en capa fina (3h) , enfriada y concentrada in vacuo. El residuo resultante es disuelto en CH2C12 y reevaporado dos veces. Este residuo es disuelto en etanol, calentado a temperatura de reflujo durante 1.5 h, enfriado a temperatura ambiente, diluido con agua, y extraído con acetato de etilo. Los extractos son combinados, lavados secuencialmente con agua y salmuera, y concentrados in vacuo. El residuo final es purificado por cromatografía instantánea en columna (metanol al 10-15% en CH2CI2 como eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite, 443 mg (rendimiento del 68%) , identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
EJEMPLO 8 Preparación de clorhidrato de 3- (3- Clorofenilsulfonil) -1- [ (l-metilpirrolidin-2-i-L)metil] -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridina
Una suspensión de 3- (3-clorofenilsulfonil) -1 (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (0.09 g 0.24 mmol) en DMF bajo una atmósfera de nitrógeno temperatura ambiente es tratada con yodometano (0.021 mL 0.34 mmol) , agitado a temperatura ambiente durante 18 h, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos son combinados, lavados secuencialmente con agua y salmuera y concentrados in vacuo. El residuo resultante es purificado por cromatografía instantánea (metanol al 5% en CH2CI2 como eluyente) para dar la amina libre del producto del título. La amina es disuelta en Et2Ü, tratada con una solución etérea de HC1 anhidro, agitada y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido, 30 mg, pf 149-150 °C, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas .
EJEMPLOS 9-16 Preparación de Derivados de Clorhidrato de 3- (3-Arilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina
Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 5-8 aquí anteriormente y empleando el cloruro de arilo o heteroarilsulfonilo apropiado y el sustrato de 1- [( l-bencilpirrolidin-2-il) metil] -1H-pirrolo [2, 3-b] -piridina, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla I e identificados por análisis de HRMN y espectral de masas. TABLA I
EJ No. Rl R5 pf °C 9 C6H5 CH2C6H5 218-220 10 3-F-C6H5 CH2C6H5 128-129 11 3-F-C3H5 H 181-182 12 3-F-C5H5 CH3 208-209 13 6-Cl-imidazo [2, 1- CH2C6H5 102-103* b] 1, 3] tiazol-5-ilo 14 6-Cl-imidazo [2,1- H 246-247 b] 1 , 3] tiazol-5-ilo 15 5-Cl-tien-2-ilo H 106-107 16 5-Cl-tien-2-ilo CH2C6H5 141-142
*i¾mina libre EJEMPLO 17 Preparación de 1- [ (l-Metilpirrolidin-2-il)me1:il] -lH-pirrolo[2 ,3-b]piridina (A) y 1 (l-Metilpiperidin-3-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin (B)
A B
Una mezcla de 3-cloro-l-metilpiperidina (0.5 g, 3.75 mol) , lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (0.904 g, 7.5 mmol) y carbonato de cesio (2.44 g, 7.5 mmol) en DMSO es agitado a 80 °C durante 24 h, tratada con otra porción de 3-cloro-l-metilpiperidina (0.5 g, 3.75 mmol), agitada a 80°C durante otras 24 h, tratada con una tercera porción de 3-cloro-l-metilpiperidina (0.25 g, 1.9 mmol), agitada a 80°C durante otras 24 h hasta la desaparición del material inicial de pirrolopiridina por cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción es enfriada, tratada con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos son combinados, lavados secuencialmente con agua y salmuera y concentrados in vacuo. La mezcla resultante es purificada por cromatografía instantánea (CH2Cl2/metanol 9:1 como eluyente) para dar el producto A del título como un aceite, 0.77 g, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas; y el producto B del titulo como un aceite, 0.56 g identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
EJEMPLO 18 Preparación de 3- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -1- (l-metilpiperidin-3-il) ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina :
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y empleando cloruro de 6-cloroimidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-5-ilsulfonilo y 1-(1-metilpiperidin-3-il) ) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridina como materiales iniciales, se obtiene el producto del titulo y es identificado por análisis de MRN y espectral de masas.
EJEMPLO 19 Evaluación Comparativa de la Afinidad de Unión de
5-HT6 de los Compuestos de Prueba La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor de 5-HT6 de serotonina se evaluó de la siguiente manera. Células Hela cultivadas que expresan receptores de 5-HT6 clonados humanos son cosechadas y centrifugadas a baja velocidad (1, 000 x g) durante 10.0 min para remover los medios de cultivo. Las células cosechadas son suspendidas en la mitad del volumen de solución salina fisiológica amortiguada con fosfato, fresca y recentrifugadas a la misma velocidad. Esta operación se repite. Las células recolectadas son entonces homogeneizadas en diez volúmenes de Tris.HCl 50 mM (pH 7.4) y EDTA 0.5 mM. El homogeneizado es centrifugado a 40,000 x g durante 30.0 min y el precipitado es recolectado. El sedimento obtenido es resuspendido en 10 volúmenes de amortiguador de Tris.HCl y recentrifugado a la misma velocidad. El sedimento final es suspendido en un pequeño volumen de amortiguador de Tris.HCl y el contenido de proteína tisular es determinado en alícuotas de volúmenes de 10-25 µ? . Se usó seroalbúmina bovina como el estándar en la determinación de proteína de acuerdo al método descrito en Lowry et al., J. Biol . Chem. , 193:265 (1951). El volumen de las membranas células suspendidas es ajustado para dar una concentración de proteína tisular de 1.0 mg/ml de suspensión. La suspensión de membrana preparada (concentrada 10 veces) es dividida en alícuotas en volúmenes de 1.0 mi y almacenada a -70 °C hasta que es usada en los experimentos de unión posteriores.
Los experimentos de unión son efectuados en un formato de placa microtituladora de 96 pozos, en un volumen total de 200 µ? . A cada pozo se agrega la siguiente mezcla: 80.0 µ? de amortiguador de incubación constituido de Tris.HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene gCl2 10.0 mM y EDTA 0.5 mM y 20 µ? de [3H] -LSD (S. A., 86.0 Ci/mmol, disponible de Amersham Life Science), 3.0 nM. La constante de disociación, KD de [3H] LSD en el receptor de 5-HT6 de serotonina humana es de 2.9 nM, de acuerdo a lo determinado por la unión hasta la saturación por concentraciones crecientes de [3H]LSD. La reacción es iniciada por la adición final de 100.0 µ? de suspensión tisular. No se midió la unión no específica en presencia de metiotepina 10.0 µ . Los compuestos de prueba son agregados en un volumen de 20.0 µ? . La reacción se deja proceder en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, tiempo al cual, el complejo ligando unido-receptor es filtrado sobre un unifiltro de 96 pozos con un cosechador Packard Filtermate® 196. El complejo unido capturado sobre el disco del filtro se deja secar al aire y la radiactividad es medida en un equipo Packard TopCount® con seis detectores fotomultiplicadores , después de la adición de 40.0 µ? de destellante Microscint® -20 a cada pozo poco profundo. La placa unifiltro es sellada con calor y contada en una Packard TopCount® con una eficiencia de tritio de 31.0%.
La unión específica al receptor de 5-HT6 es definida como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada de 10.0 µ?. La unión en presencia de varias concentraciones de compuesto de prueba es expresada como un porcentaje de unión específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados son graficados como log % unido contra la otra concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión no lineal de los puntos de los datos con un programa ayudado por computadora Prism® produjo ambos valores de CI50 y el K± de los compuestos de prueba con límites de confianza del 95%. Se gráfico una regresión lineal de dos puntos de los datos, de la cual se determinó el valor de CI50 y se determinó el valor de K sobre la base de la siguiente ecuación: Ki = CISo/(l + L/Ku) donde L es la concentración de ligando radioactivo usado y KD es la constante de disociación de ligando para el receptor, ambas expresadas en nM. Usando este ensayo, se determinaron lo siguientes valores de K¿ y se compararon con aquellos valores obtenidos por los compuestos representativos que se sabe demuestran inhibición al receptor de 5-HT6. Los datos se muestran en la Tabla II, a continuación.
Tabla II
Compuesto de Prueba Ki de unión de (Ej. No.) (nM) 3 12 4 66 6 132 7 3 8 7 9 163 10 174 11 9 12 6 13 57 14 2 15 7
Ejemplos Ki de unión de 5-HT6
Comparativos (nM) Clozapina 6.0 Loxapina 41.4 Bromocriptina 23.0 Metiotepina 8.3 Mianserina 44.2 Olanzepina 19.5 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (6)
1- (piperidin-3-ilmetil) -3- (
2-tienilsulfonil) -1H- pirazolo [4 ,
3 -b] piridina; 1- (piperidin-2-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H- pirazolo [4 , 3-b] piridina; 3- (fenilsulfonil) -l-piperidin-3-il-lH-pirazolo [4, 3 b] piridina; 3- [ (2-fluorofenil) sulfonil] -l-pirrolidin-3 -il-lH- pirazolo [4 , 3-b] piridina; 1- (l-metilpiperidin-
4-il) -3- (fenilsulfonil) -1H- pirazolo [4 , 3 -b] iridina; 1- (l-fenetilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -IH- pirrolo [3 , 2-c] piridina; l-piperidin-4-il-3- (2 -piridilsulfonil) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina; ' l-piperidin-3-il-3- (2-tienilsulfonil) -IH- pirrolo [3 , 2-b] piridina; l-pirrolidin-3-il-3- (3 -tienilsulfonil) -1H- pirrolo [3 , 2-b] piridina; 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il) metil] -3- (fenilsulfonil) -??-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina; 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il) metil] -3- (3- fluorofenilsulfonil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina; 3- (3-fluorofenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; 1- [ (l-bencilpirrolidin-2-il)metil] -3- (3-clorofenilsulfonil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina; 3- (3-clorofenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1 H-pirrolo [2 ,3 -b] piridina; 3- (3 -clorofenilsulfonil) -1- [ (l-metilpirrolidin-2-il) metil] -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina; 3- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-
5-il) sulfonil] -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridina,- 3- [ (
6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1 , 3] tiazol-5-il) sulfonil] -1- (l-metilpiperidin-3-il) ) -lH-pirrolo [2,3-b] piridina; 3- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -1- (piperidin-3 -il) ) -lH-pirrolo [2 , 3 -piridina; 3- [ (6-clorotien-2-il) sulfonil] -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina; los estereoisómero de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: (b) desproteger un compuesto de formula (IA) donde Wf X, Y, Z, Q, Rlr R3, R4, R6, ¾ y Rj y i, n y q son como se definen en la reivindicación 1 y P es un grupo protector; para dar la amina libre correspondiente de fórmula I donde R5 es H; o (b) alquilar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 donde R5 es H con un agente alquilante de fórmula R5-L' donde L' es un grupo saliente y R5 es como se define en la reivindicación 1, diferente de H; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula donde R5 es como se define en la reivindicación 1 exceptuando hidrógeno, y W, X, Y, Z, Q, R3, R4, R6, R7 y R8 y m, n y q son como se definen en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula (XXIII) : Ri-S02Cl (XXIII) donde Ri es como se define en la reivindicación 1, en presencia de un ácido de Lewis, (por ejemplo, trifluorometansulfonato de plata) para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) ; o (d) convertir un compuesto básico de fórmula (I) a una sal de adición de ácido o viceversa; o (e) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros. 21. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o un estereosómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso se caracteriza porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (ll) donde W, X, Y, Z y Q son como se describieron aquí anteriormente con un compuesto azaciclico protegido de fórmula III (III) donde L representa un grupo saliente; P representa un grupo protector y R3, R4, R6, R7, Rar n, m y p son como se describieron aqui anteriormente en presencia de una primera base para dar la amina protegida de fórmula I; y tal amina desprotegida para dar el compuesto de fórmula I donde R5 es H opcionalmente del compuesto alquilado de fórmula I con un compuesto R5-L' , donde 1/ es un grupo saliente en presencia de una segunda base.
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