CN101282938A - 作为5-羟色胺-6配体的经取代3-磺酰基吲唑衍生物 - Google Patents

作为5-羟色胺-6配体的经取代3-磺酰基吲唑衍生物 Download PDF

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亚历山大·阿列克谢·格林菲尔德
凯文·刘
罗伯特·埃米特·麦克德维特
杰拉尔丁·鲁思·麦克法兰
克里斯蒂娜·格罗莎努
珍妮佛·瑞贝卡·罗
李燕芳
阿尔贝特·琼·罗比肖
罗纳德·查尔斯·别尔诺塔斯
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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物和其用于治疗与5－HT6受体相关或受5－HT6受体影响的中枢神经系统病症的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配体的经取代3-磺酰基吲唑衍生物
技术领域
无
背景技术
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理和行为功能方面起到至关重要的作用。这些功能是通过遍布体内分布的各种5-HT受体介导。现存在约15种已经克隆的不同人类5-HT受体亚型，有许多在人体内具有明确定义的作用。最近鉴别的5-HT受体亚型中的一种为5-HT6受体，首先是于1993年从大鼠组织克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.分子药理学(Molecular Pharmacology)1993，43，320-327)且随后是从人类组织克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.神经化学期刊(Journal of Neurochemistry)1996，66，47-56)。所述受体为必定与腺苷酸环化酶偶合的G蛋白偶合受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L；Leurs，R.；Schwartz，J-C.生物化学生物物理研究通讯(Biochemical Biophysical Research Communications)1993，193，268-276)。所述受体几乎只见于大鼠和人类的中枢神经系统(CNS)区域中。在大鼠脑中使用mRNA进行的有关5-HT6受体的原位杂交研究表明主要定位在5-HT突出部分的区域中，包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马体形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.神经科学(Neuroscience)1995，64，1105-1111)。
根据直接效应和可用科学研究的指示，5-HT6配体于人体内存在许多潜在的治疗用途。这些研究提供包括受体定位、具有已知活体内活性的配体的亲和力和由目前所进行的各项动物研究所获得的结果在内的信息(Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.药靶研究最新进展：中枢神经系统和神经学病症(Current Drug Targets：CNS &Neurological Disorders)2004，3(1)，59-79)。
5-HT6受体功能调节剂的一种治疗用途在于人类疾病(诸如，阿兹海默氏病(Alzheimer′s))中认知和记忆的增强。由于已知前脑中的重要结构(包括尾状核/壳核、海马体、伏隔核和皮质)对于记忆起到重要作用，故所述区域中所发现的高水平受体表明所述受体对于记忆和认知的作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.大脑研究(BrainResearch)，1997，746，207-219)。已知5-HT6受体配体增强胆碱能传递(cholinergictransmission)的能力也支持了认知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A；Petit，N.；Sleight，A.J.英国药理学期刊(British Journal ofPharmacology)，1999，126(7)，1537-1542)。多项研究已证实，已知的5-HT6选择性拮抗剂在不升高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT含量的情况下使额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的含量显着增加。已知为记忆和认知所涉及的神经化学物质的这种选择性升高表明5-HT6配体对于认知的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.英国药理学期刊(British Journal of Pharmacology)，2000，130(1)，23-26)。利用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的有关记忆和学习力的动物研究发现积极作用(Rogers，D.C；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.神经科学会议，摘要(Society of Neuroscience，Abstracts)2000，26，680)。近来更多的研究支持在数个认知和记忆的其他动物模型中得到的此发现，所述动物模型包括新颖的对象辨别模型(object discrimination model)(King，M.V.；Sleight，A.J.；Wooley，M.L；Topham，I.A.；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.神经药理学(Neuropharmacology)2004，47(2)，195-204和Wooley，M.L；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；Fone，K.C.F.精神药理学(Psychopharmacology)，2003，170(4)，358-367)和水迷宫模型(water maze model)(Rogers，D.C；Hagan，J.J.精神药理学(Psychopharmacology)，2001，158(2)，114-119和Foley，A.G.；Murphy，K.J.；Hirst，W.D.；Gallagher，H.C；Hagan，J.J.；Upton，N.；Walsh，F.S.；Regan，C.M.神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2004，29(1)，93-100)。
5-HT6配体的相关治疗用途为治疗儿童和成人的注意力不足症(ADD，也称为注意力不足过动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂会增强黑质纹状体多巴胺途径的活性并且由于已将ADHD与尾状核的异常关联(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.神经科学期刊(Journal of Neuroscience)1998，18(15)，5901-5907)，故5-HT6拮抗剂会减轻注意力不足症。
检查具有已知治疗功效或强结构相似性的各种CNS配体对已知药物的亲和力的早期研究使5-HT6配体涉及在精神分裂症和抑郁症的治疗中。举例来说，氯氮平(clozapine)(一种有效的临床抗精神病药)对于5-HT6受体亚型具有高亲和力。同样，若干种临床抗抑郁药对于所述受体也具有高亲和力并且在所述位点充当拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.药理学及毒理学年评(Annual Reviews inPharmacology and Toxicology)2000，40，319-334)。
此外，近期在大鼠体内进行的活体内研究表明，5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍，包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C；Upton，N.英国药理学期刊(British Journal ofPharmacology)1999，127会刊补充(Proc.Supplement)131P和Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.英国药理学期刊(British Journal ofPharmacology)2000，130(7)，1606-1612)。
因此，本发明的目的在于提供可用作治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一目的在于提供可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征在于，所提供的化合物还可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
发明内容
本发明提供一种式I的3-磺酰基吲唑化合物：
其中
X为O、S、NR、CH2、CH2Y、CH2Z、CO、CONR或NRCO；
Y为O、S或NR；
Z为CO；
当X为CH2时，n为0或1、2、3、4、5或6的整数；
当X为CH2Z、CO或NRCO时，n为1、2、3、4、5或6的整数；
当X为O、S、NR、CH2Y或CONR时，n为2、3、4、5或6的整数；
R为H或视情况经取代的烷基；
R1为H或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
R5和R6各自独立地为H或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R5和R6可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的3元到7元环；
R7为H、卤素、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为1、2或3的整数；
R8为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R9为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12为视情况经取代的C1-C6烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明还提供可用于治疗性治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。
附图说明
无
具体实施方式
已通过分子克隆对5-羟色胺-6(5-HT6)受体进行鉴别。其与用于精神病学中的多种治疗化合物结合的能力连同其在脑中引人关注的分布已引起对于能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新颖化合物的广泛关注。正进行大量尝试以了解5-HT6受体对于精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等的作用。为此，努力地寻求对于5-HT6受体展现出结合亲和力的化合物以作为5-HT6受体研究的辅助和作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如参看C.Reavill和D.C.Rogers，在研药物的最新观点(Current Opinion in Investigational Drugs)，2001，2(1)：104-109，PharmaPress Ltd和Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.药靶研究最新进展：中枢神经系统和神经学病症(Current Drug Targets：CNS & Neurological Disorders)2004，3(1)，59-79。
意外的是，现已发现，式I的3-磺酰基吲唑化合物展现5-HT6受体亲和力以及显着的受体亚型选择性。所述式I化合物有利地为治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的3-磺酰基吲唑化合物：
Figure A20068003744400141
其中
X为O、S、NR、CH2、CH2Y、CH2Z、CO、CONR或NRCO；
Y为O、S或NR；
Z为CO；
当X为CH2时，n为0或1、2、3、4、5或6的整数；
当X为CH2Z、CO或NRCO时，n为1、2、3、4、5或6的整数；
当X为O、S、NR、CH2Y或CONR时，n为2、3、4、5或6的整数；
R为H或视情况经取代的烷基；
R1为H或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
R5和R6各自独立地为H或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R5和R6可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的3元到7元环；
R7为H、卤素、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为1、2或3的整数；
R8为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R9为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12为视情况经取代的C1-C6烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另作说明，否则认为各烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基视情况经取代。
视情况经取代的部分可经一个或一个以上取代基取代。视情况存在的取代基可为一个或一个以上通常用于研发医药化合物或修饰所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益特性的基团。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、杂环基或环烷基，优选卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任何上述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链并且可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子，更优选至多4个碳原子。
如本文所使用，术语“烷基”包括(C1-C10)直链与(C3-C12)支链(除非另作定义)单价饱和烃部分。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如正戊基、正己基等。“烷基”的定义内特别包括视情况经取代的烷基。适当的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、NR10R11、卤素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文所使用，术语“卤烷基”表示具有1到2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
如本文所使用，术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
如本文所使用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的(C2-C8)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物预期包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)：化学基团，诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)；和高级同系物、异构体等。
除非另作说明，否则如本文所使用，术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠环、桥环或螺环单价饱和烃部分，其中该等碳原子位于环系统内部或外部。环烷基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。环烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基；和同系物、异构体等。
如本文所使用，术语“环杂烷基”表示含有1、2或3个选自N、O或S的可相同或不同的杂原子且视情况含有一个双键的C5-C7环烷基环系统。如本文所述的术语中所包括的环杂烷基环系统的实例为以下环(其中X1为NR′、O或S；且R为H或如下文所定义的可选取代基)：
Figure A20068003744400161
如本文所使用，术语“芳基”是指具有至多20个碳原子的芳香族碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三环)。芳基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。芳基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基、亚苊基(acenaphthylenyl)等。
如本文所使用，术语“杂芳基”表示芳香族杂环系统，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三环)。杂芳基优选为5元到6元环。所述环可含有1到4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述氮或硫原子视情况经氧化，或所述氮原子视情况经季铵化。杂芳基部分的任何适当的环位置都可与所定义的化学结构共价连接。杂芳基部分的实例包括(但不限于)杂环，诸如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等。
如本文所述的术语中所包括的在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8元到13元双环或三环系统的实例为以下环系统(其中W为NR′、O或S；且R′为H或如下文所述的可选取代基)：
Figure A20068003744400171
本发明的化合物限于在化学上可行且稳定的化合物。因此，上述化合物中取代基或变数的组合只有在所述组合产生稳定或化学上可行的化合物时才可允许。
除非另作说明，否则本文所述的结构还打算包括所述结构的所有立体化学形式；意即，就各不对称中心而言的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物都在本发明的范围内。除非另作说明，否则本文所述的结构还打算包括只有在存在一个或一个以上同位素富集的原子的情况下不同的化合物。举例来说，具有本发明的结构但氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。
可使用此项技术中认可的程序将本发明的化合物转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。举例来说，与碱形成的适当盐为：金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低碳烷基胺(例如乙基叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单-、二-或三羟基低碳烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)。另外，可形成内盐。也包括不适合医药用途但可(例如)用于分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。当本发明的化合物含有碱性部分时，如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指由以下有机酸和无机酸形成的盐：例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似地已知可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根或酚部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，盐也可由有机碱和无机碱形成，优选碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规前药形式，一般来说，所述前药形式为本发明化合物的官能衍生物并且易于在活体内转化成本发明的活性部分。因此，本发明方法包含利用式I化合物或未特别揭示但当投药后在活体内转化成式I化合物的化合物来治疗上述各种病状。还包括本发明化合物的代谢物，其被定义为当将这些化合物引入生物系统中之后所产生的活性物质。
本发明的优选化合物为X为O、NR或CH2的式I化合物。
另一组优选化合物为n为2或3的式I化合物。
还优选R2为视情况经取代的芳基或杂芳基或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统的式I化合物。
本发明的更优选化合物为X为O且R5及R6各自独立地为H或C1-C4烷基的式I化合物。另一组更优选的化合物为X为O且n为3的式I化合物。另一组更优选的化合物为X为O、n为3且R2为萘基的式I化合物。
本发明的优选化合物为：
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}环丙胺；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺；
N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}环丙胺；
{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺；
{4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙-1，2-二胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
3-(苯磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)环戊胺；
5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N-乙基-N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丁-1-胺；
N～1～-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-β-丙氨酰胺；
N-乙基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丙-2-胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丙-2-胺；
N-乙基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(2-氨基乙基)-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
N，N-二乙基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)环丙胺；
1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
(2S)-3-甲基-N～1～-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1，2-二胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
N-(2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)环戊胺；
3-(苯磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-甲基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-甲基-2-{[1-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
1-甲基-3-(苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)乙胺；
1-(3-氯苯甲基)-3-(苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
1-(3-氯苯甲基)-5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-甲基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)乙胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
N-乙基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N，N-二乙基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)丁-1-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(苯磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-乙基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)-二甲胺；
(2-{[1-苯甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)甲胺；
(2-{[1-苯甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)二甲胺；
(2-{[1-苯甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)乙胺；
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
5-氟-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
5-氟-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二乙基-2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)二甲胺；
N-乙基-2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)-二甲胺；
N-甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-乙基-N-甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)丁-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吲唑；
(2-{[5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
(2-{[5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)二甲胺；
5-甲氧基-3-(1-萘磺酰)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)乙胺；
(3-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}丙基)-二乙胺；
1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吲唑；
N-甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}丙-1-胺；
N-甲基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-乙基-N-甲基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N，N-二乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丙-2-胺；
1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
{3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺；
(2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
N-乙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-异丙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)环戊胺；
5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N-(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)环丙胺；
(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)胺；
N-甲基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N，N-二甲基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N-乙基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N，N-二乙基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N-甲基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-N-丙基丁-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-哌啶-1-基丁氧基)-1H-吲唑；
(4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁基)胺；
(2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲唑；
N-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺；
N-甲基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N，N-二甲基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
N，N-二甲基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N-乙基-N-甲基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N-异丙基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N-乙基-N-甲基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲唑；
N-异丙基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-吡咯烷-1-基丁基)-1H-吲唑；
N-乙基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N-乙基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
{4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺；
5-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N，N，N′-三甲基-N′-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲氧基}乙胺；
5-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
(3S)-N-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}吡咯烷-3-胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
2-{[5-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-β-丙氨酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N～3～，N～3～-二甲基-N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-β-丙氨酰胺；
2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-β-丙氨酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙-1，2-二胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]乙-1，2-二胺；
N3，N3-二乙基-N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-β-丙氨酰胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺；
3-(1-萘磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺；
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺；
2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺；
其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
在一个实施例中，X为O。
在一个实施例中，n为3。
在一个实施例中，R2为视情况经取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基。在另一个实施例中，R2为萘基。
在一个实施例中，R1为H或视情况经取代的烷基。
在另一个实施例中，m为0或1。在另一个实施例中，m为0。在一个实施例中，R5及R6各自独立地为H或C1-C4烷基。
可使用常规合成方法和(视需要)标准分离或离析技术来制备本发明的化合物。在下文的方案I到VII中，Z表示基团(CR3R4)n，其中R3、R4和n如上文对于式I所定义。
可如下文方案I中所述来制备X为O的式I化合物(Ia)，其中氯甲基砜2为市售或易于使用如M.Makosza和J.Golinski，有机化学期刊(J.Org.Chem.)，1984，49，1488-1494；或Antane，S.；Bernotas，R.，Li，Y.；McDevitt，R.；Yan，Y.合成通讯(Synthetic Communications)2004，34(13)，2443-2449中所述的方法或者其它已知方法制备。磺酰氯1与亚硫酸钠在碱性条件下反应，随后与氯溴甲烷反应将得到氯甲基砜2。2与氟硝基苯3在碱性条件下反应得到苯甲基磺酰基衍生物4。化合物4与二醇HO-(CR3R4)n-OH在碱性条件下反应得到5。使5甲苯磺酰化随后氢化得到苯胺6。化合物6与亚硝酸钠在存在酸的情况下反应得到吲唑7。使吲唑7烷基化得到烷基化甲苯磺酸酯化合物8。随后用适当胺置换化合物7或8中的甲苯磺酰基得到所需式Ia化合物。反应展示于方案I中，其中Ts表示对甲苯磺酰基并且Hal表示Cl、Br或I。
方案I
Figure A20068003744400241
类似地，可通过使硝基苯衍生物9与氯甲基砜2反应，随后氢化得到苯胺10来制备X为O且R5和R6为H的式I化合物(Ib)，或式Ia化合物。如上文方案I中所述，将苯胺10转化成吲唑衍生物11。将吲唑11烷基化或保护得到化合物12。使12与叠氮化钠反应随后还原叠氮基得到所需伯胺Ib。或者，使11或12与胺HNR5R6反应得到Ia化合物。反应展示于方案II中，其中Hal表示Cl、Br或I。
方案II
Figure A20068003744400251
另外，可通过使氨基醇14与氟硝基苯13在碱性条件下反应，或使氨基醇14与硝基酚15在光延条件(Mitsunobu condition)下反应得到化合物16来制备式Ia化合物。化合物16与氯砜2反应，随后氢化得到苯胺17。如上文方案I和II中所述进行所需式Ia吲唑的后续形成。反应展示于方案III中，其中Hal表示Cl、Br或I。
方案III
Figure A20068003744400261
可通过使硝基吲唑18与碘反应得到相应的3-碘吲唑19；使19与硫醇20偶合，随后用适当氧化剂(诸如，间氯过苯甲酸(mCPBA))氧化得到砜21；用Sn/HCl或SnCl2/HCl还原21的硝基获得相应胺22；并且使22与氨基醛23在还原胺化条件下反应得到所需式Ib化合物，或使22与氨基酸24偶合得到所需式Ic化合物，来制备X为NR且R和R1为H的式I化合物(Ib)或X为NRCO且R和R1为H的式I化合物(Ic)。反应展示于下文的方案IV中，其中Ac表示COCH3。
方案IV
Figure A20068003744400271
可通过使硝基苯化合物25与氯甲基磺酰基化合物2反应获得中间物26；如方案II和III中所述，将化合物26的硝基还原成相应的胺，并且使所述胺亚硝基化，形成所需R1为H的式Id化合物，并且视情况使所述化合物烷基化以获得所需R1不为H的式Id化合物，来制备X为CH2并且R5和R6不为H的式I化合物(Id)。反应展示于下文的方案V中，其中Hal表示Cl、Br或I。
方案V
可以类似方式通过用适当保护基(诸如叔丁氧羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、苯甲基(Bn)、邻苯二酰亚胺、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、苯甲酰基等)保护化合物27得到经保护的胺28；使化合物28与氯甲基磺酰基2反应，随后如上文方案V中所示进行还原和亚硝基化，获得经保护的化合物29，并且去保护得到所需式Ie化合物，来制备R5为H的式Id化合物(Ie)。反应展示于方案VI中，其中Hal表示Cl、Br或I。
方案VI
Figure A20068003744400291
还可通过使用苏诺加苏罗条件(Sonagashira condition)使化合物31与炔32偶联得到化合物33；将33还原成完全饱和的胺34；使34与NaNO2反应得到吲唑35，并且将羟基转化成离去基团，并用胺HNR5R6置换离去基团，视情况将所得产物烷基化得到所需式Id化合物，来制备式Id化合物。反应展示于以下方案VII中，其中TsCl表示甲苯磺酰氯且Hal表示Cl、Br或I。
方案VII
本发明的式I化合物有利地可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症，所述病症包括运动障碍、情绪障碍、性格障碍、行为障碍、精神障碍、认知障碍、神经退化性病症等病症，例如阿兹海默氏病、帕金森病(Parkinson′sdisease)、注意力不足症、焦虑、癫痫症、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经退化性病症(诸如，颅脑损伤或中风)、进食障碍(诸如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆丧失、与药物或尼古丁(nicotine)滥用戒断有关的病症等，或某些胃肠病症，诸如肠易激综合症。因此，本发明提供一种治疗有需要的患者与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经肠投与或者已知有效投与治疗剂的任何常用方式提供给有需要的患者。
如本文所使用，关于提供本发明所包含的化合物或物质的术语“提供”表示直接投与所述化合物或物质，或投与将在体内形成等量所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明的方法包括：一种治疗精神分裂症的方法；一种治疗与记忆缺陷、认知缺陷和/或学习缺陷或认知障碍相关的疾病(诸如，阿兹海默氏病或注意力不足症)的方法；一种治疗发育障碍(诸如，精神分裂症、唐氏综合症(Down′s syndrome)、脆性X染色体综合症、孤独症等)的方法；一种治疗行为障碍(例如，焦虑、抑郁症或强迫症)的方法；一种治疗活动障碍或运动障碍(诸如，帕金森病或癫痫症)的方法；一种治疗神经退化性病症(诸如，中风或颅脑损伤，或者包括尼古丁、酒精或其它滥用物质成瘾的药物成瘾的戒断)或与5-HT6受体关联或相关的任何其它中枢神经系统疾病或病症的方法。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗儿童和成人注意力不足症(ADD，也称为注意力不足过动症或ADHD)的方法。因此，在本实施例中，本发明提供一种治疗儿科患者注意力不足症的方法。
因此，本发明提供一种治疗患者、优选人类的上述各病状的方法，所述方法包含向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经肠投与或者已知有效投与治疗剂的任何常用方式提供给有需要的患者。
治疗特定中枢神经系统病症所提供的治疗有效量可根据所治疗的特定病状、患者的体形、年龄和反应模式、病症的严重程度、主治医师的判断等而变化。一般来说，每日经口投药的有效量可为约0.01到1,000mg/kg、优选为约0.5到500mg/kg，并且不经肠投药的有效量可为约0.1到100mg/kg、优选为约0.5到50mg/kg。
实际上，通过投与呈固体或液体形式的本发明化合物或其前体来提供本发明的化合物，其是单独提供或与一种或一种以上常规医药载剂或赋形剂一起提供。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所述的式I化合物。
在一个实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统病况或病状的医药组合物。在某些实施例中，所述组合物包含一种或一种以上式I化合物的混合物。
在某些实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物是根据可接受的医药程序制备。医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成分可相容并且生物学上可接受的载剂。
式I化合物可以单独形式或与常规医药载剂组合经口或不经肠投与。可应用的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。对于散剂来说，载剂是细粉状固体，其与细粉状活性成分形成混合物。对于片剂来说，将活性成分与具有所需压缩特性的载剂以适当比例混合并压制成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有至多99％的活性成分。适当的固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在某些实施例中，式I化合物是以适于儿科投药的崩解片剂调配物形式提供。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将活性成分溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，诸如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇类)和其衍生物以及油类(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂也可以是油酯(oily ester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于不经肠投药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可以是卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。
在某些实施例中，提供一种液体医药组合物，其中所述组合物适于儿科投药。在其它实施例中，液体组合物为糖浆或悬浮液。
可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射来投与无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与的组合物可为液体或固体形式。
式I化合物可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入投药来说，可将式I化合物调配成可随后以气雾剂形式利用的水溶液或部分水溶液。式I化合物也可通过使用含有活性化合物和载剂的透皮贴片透皮投与，所述载剂对所述活性化合物呈惰性，对皮肤无毒并且能使所述药剂通过皮肤传递到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和封堵器(occlusive device)。乳膏和油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有活性成分且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。其它封堵器可以从文献中得知。
医药组合物优选为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。对于所述形式来说，将组合物再分成含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装的组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或者可为适当数量的包装形式的任何所述组合物。
提供给患者的式I化合物的治疗有效量将视投与何种物质、投药目的(诸如预防或治疗)、患者的状态、投药方式等而变化。对于治疗应用来说，式I化合物是以足以治疗或至少部分治疗患者所患病状的症状和其并发症的量提供给所述患者。适于达到这一目的的量为如前文所述的“治疗有效量”。欲用于治疗特定病例的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变数包括特定病状和患者的体形、年龄和反应模式。对药物滥用的治疗在主治医师的指导下遵循相同的主观药物投与方法。一般来说，起始剂量为每天约5mg且使每日剂量逐渐增加到每天约150mg，从而提供患者的所需剂量水平。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。如本文所使用，术语“前药”意谓可通过代谢方式(例如，通过水解)在活体内转化成式I化合物的化合物。各种形式的前药已为所属领域所知，例如，如Bundgaard，(编)，前药设计(Design ofProdrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，美国学术出版社(Academic Press)(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，“前药的设计和应用”，药物设计和开发的教科书(″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，药物传递综述期刊(Journal of Drug Delivery Reviews)，8：1-38(1992)，Bundgaard，药学期刊(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285等(1988)；和Higuchi与Stella(编)作为新颖药物传递系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学学会(American Chemical Society)(1975)中所论述的前药。
为了获得更清楚的了解并且为了更清楚地说明本发明，下文将阐述本发明的特定实例。以下实例仅为说明性的，而不应将其理解为以任何方式限制本发明的范围和基本原理。术语HNMR、MS和HPLC分别表示质谱、高效液相色谱和质子核磁共振。术语THF、DMF和DMSO分别表示四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。所有柱色谱法都是使用SiO2作为载体进行。除非另作说明，否则所有份数都是重量份。
实例1
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-二甲基-胺
步骤1
Figure A20068003744400331
2-苯磺酰基甲基-4-氟-1-硝基-苯
向氯甲基苯基砜(10.51g，55.13mmol)于THF(110mL)中的溶液中加入5.9mL(56mmol)1-氟-4-硝基苯。将反应混合物冷却到0℃，并且逐滴加入THF中的1.0M叔丁醇钾(145mL，145mmol)。在氮气下在环境温度下将反应混合物搅拌1小时。随后加入乙酸(9mL，160mmol)。将反应混合物溶剂蒸发并且使其在盐水与乙酸乙酯中分配。接着将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物在乙醚中搅拌，过滤并且在真空中在73℃下干燥12小时。获得呈浅黄褐色固体状的2-苯磺酰基甲基-4-氟-1-硝基苯(10.24g，62.8％)：MP：169-171℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 294。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10-8.14(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.56-7.63(m，4H)，7.45-7.50(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝9.27Hz和2.81Hz)，5.12ppm(s，2H)。C13H10FNO4S的元素分析：计算值：C，52.88；H，3.41；N，4.74。实验值：C，52.63；H，3.14；N，4.66。
步骤2
Figure A20068003744400341
2-(3-苯磺酰基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙醇
在氮气下，使2-苯磺酰基甲基-4-氟-1-硝基苯(10.2g，34.7mmol)、乙二醇(80mL，1.4mol)和THF中的1M叔丁醇钾(78mL，78mmol)于THF(50mL)中的混合物回流30分钟。冷却到约环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将水加入残余物中，并且将其倒入2.0N盐酸和冰中。随后将混合物用乙酸乙酯萃取并且用水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在74℃下干燥20分钟。获得呈深褐色胶状物的2-(3-苯磺酰基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙醇(11.7g，100％产率)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 336。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.01(d，1H，J＝9.15Hz)，7.67-7.73(m，1H)，7.54-7.63(m，4H)，7.10(dd，1H，J＝9.51Hz和2.93Hz)，6.85(d，1H，J＝2.81Hz)，5.12(s，2H)，4.88-4.90(m，1H)，3.93-3.96(m，2H)，3.65ppm(d，2H，J＝4.51Hz)。C15H15NO6S的元素分析：计算值：C，53.41；H，4.48；N，4.15。实验值：C，53.47；H，4.69；N，4.04。
步骤3
Figure A20068003744400351
甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酯
在氮气下，在环境温度下将2-(3-苯磺酰基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙醇(8.2g，24mmol)、对甲苯磺酰氯(9.39g，49.3mmol)和三乙胺(19mL，140mmol)于二氯甲烷(85mL)中的混合物搅拌4.5小时。随后将其溶剂蒸发并且使其在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在63℃下干燥30分钟。将残余物通过用100％氯仿和氯仿中的5％甲醇进行的快速色谱法纯化。将其在真空中于65℃下干燥20分钟，得到呈黄色固体状的甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酯(8.1g，69％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 490。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，1H，J＝9.02Hz)，7.67-7.75(m，3H)，7.54-7.62(m，4H)，7.43(d，2H，J＝7.93Hz)，7.00(dd，1H，J＝9.15Hz和2.80Hz)，6.78(d，1H，J＝2.81Hz)，5.09(s，2H)，4.29-4.31(m，2H)，4.13-4.15(m，2H)，2.37ppm(s，3H)。C22H21NO8S 0.40mol H2O的元素分析：计算值：C，52.98；H，4.41；N，2.81。实验值：C，52.67；H，4.26；N，2.61。
步骤4
甲苯-4-磺酸2-(4-氨基-3-苯磺酰基甲基-苯氧基)-乙酯
将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酯(13.1g，26.7mmol)于THF(350mL)和乙醇(250mL)中的溶液加到碳载10％钯(5.8g)中并且在帕尔装置(Parr apparatus)上氢化1小时(初始压力为30-40psi)。使混合物滤过硅藻土，浓缩并且在真空中在80℃下干燥30分钟得到呈浅黄色固体状的甲苯-4-磺酸2-(4-氨基-3-苯磺酰基甲基-苯氧基)-乙酯(11.7g，95.1％)：MP：144-6℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 462。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.72-7.75(m，4H)，7.63-7.66(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8.05Hz)，6.52(d，2H，J＝1.58Hz)，6.29-6.30(m，1H)，4.65(s，2H)，4.46(s，2H)，4.16-4.18(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，2.38ppm(s，3H)。C22H23NO6S的元素分析：计算值：C，57.25；H，5.02；N，3.03。实验值：C，57.60；H，4.98；N，3.10。
步骤5
Figure A20068003744400361
甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯
向甲苯-4-磺酸2-(4-氨基-3-苯磺酰基甲基-苯氧基)-乙酯(11.7g，25.3mmol)于乙醇(350mL)和1.0N盐酸(425mL)中的混合物中逐滴加入水(50mL)中的亚硝酸钠(2.67g，38.7mmol)。在环境温度下搅拌1.5小时后，加入固体碳酸钠直到碱性pH。将反应混合物再搅拌2小时。随后将其溶剂蒸发并且用温乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用氯仿中的2％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到呈橙色固体状的甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(9.54g，79.5％)；MP：174-7℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 471。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.11(s，1H)，7.96-7.98(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.53-7.59(m，3H)，7.39(d，2H，J＝8.05Hz)，7.24(d，1H，J＝2.32Hz)，6.97-7.00(m，1H)，4.35-4.37(m，2H)，4.21-4.23(m，2H)，2.33ppm(s，3H)。
步骤6
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-二甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.341g，0.722mmol)于THF中的2.0N二甲胺(9mL，18mmol)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。使残余物于乙酸乙酯/碳酸钾水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。得到呈浅黄褐色固体状的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-二甲基-胺(0.167g，67.1％)。将化合物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在70℃下干燥12小时后，获得呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(94.0mg)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 346。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.22(s，1H)，10.00(br，1H)，7.97-7.99(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.42(d，1H，J＝2.20Hz)，7.17-7.20(m，1H)，4.39-4.42(m，2H)，3.52-3.53(m，2H)，2.84ppm(s，6H)。
实例2
Figure A20068003744400371
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-乙基-甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.364g，0.770mmol)和N-乙基甲基胺(0.95mL，11mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在环境温度下干燥1.5小时后，将所得浅黄色固体(0.249g，89.9％)[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-乙基-甲基-胺溶解于甲醇和二氯甲烷中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在80℃下干燥12小时后，得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.253g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 360。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.23(s，1H)，9.95(br，s，1H)，7.97-7.99(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.42(d，1H，J＝2.32Hz)，7.19(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.41-4.43(m，2H)，3.55-3.60(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.11-3.17(m，1H)，2.82(d，3H，J＝4.63Hz)，1.22-1.25ppm(m，3H)。
实例3
Figure A20068003744400372
3-苯磺酰基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.386g，0.817mmol)和哌啶(1.0mL，10mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈浅黄色固体状的3-苯磺酰基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.275g，87.3％)。将其溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在70℃下干燥约12小时，得到呈黄色固体状的盐酸盐(0.268g)；MP：249-250℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 386。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.24(s，1H)，10.02-10.03(br，1H)，7.97-7.99(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.41(d，1H，J＝2.32Hz)，7.18(dd，1H，J＝9.15Hz和2.33Hz)，4.44-4.46(m，2H)，3.48-3.51(m，4H)，2.94-3.04(m，2H)，1.65-1.77(m，5H)，1.31-1.42ppm(m，1H)。C20H23N3O3S 1.00mol HCl 0.15molH2O的元素分析：计算值：C，56.57；H，5.77；N，9.90。实验值：C，56.34；H，5.88；N，9.57。
实例4
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-乙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.361g，0.764mmol)于THF中的2.0N乙胺(9mL，18mmol)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的10％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在68℃下干燥20分钟后，获得呈浅褐色胶状物的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-乙基-胺(0.116g，43.9％)。将其溶解于氯仿和甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在74℃下干燥13.5小时，得到呈浅黄色固体状的盐酸盐(0.113g)；MP：248-50℃(分解)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 346。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.23(s，1H)，8.81(br，2H)，7.96-7.98(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.40(d，1H，J＝2.07Hz)，7.19(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.31(t，2H，J＝5.00Hz)，3.35(br，2H)，3.00-3.05(m，2H)，1.18-1.22ppm(m，3H)。
实例5
Figure A20068003744400391
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-二乙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.420g，0.889mmol)和二乙胺(1.0mL，9.7mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。再加入二乙胺(1.0mL，9.7mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在80℃下干燥20分钟后，获得呈浅黄色固体状的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-二乙基-胺(0.155g，46.6％)。将其溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在74℃下干燥13.5小时，得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.163g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 374。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.24(s，1H)，9.94(br，1H)，7.96-7.99(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.41(d，1H，J＝2.20Hz)，7.16-7.19(m，1H)，4.40-4.43(m，2H)，3.52(br，2H)，3.19-3.23(m，4H)，1.23ppm(t，6H，J＝7.20Hz)。C19H23N3O3S 1.00mol HCl 0.20molH2O的元素分析：计算值：C，55.18；H，5.95；N，10.16。实验值：C，54.85；H，5.85；N，10.02。
实例6
Figure A20068003744400392
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-异丙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.378g，0.800mmol)和异丙胺(1.0mL，12mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。再加入异丙胺(1.0mL，12mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的10％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在80℃下干燥30分钟后，获得呈浅黄色固体状的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-异丙基-胺(0.110g，38.2％)。将其溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在74℃下干燥13.5小时，得到呈灰白色固体状的盐酸盐(0.117g)；MP：275-7℃(分解)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 360。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.22(br，1H)，8.75(br，2H)，7.96-7.98(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.41(d，1H，J＝2.08Hz)，7.19(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.30-4.33(m，2H)，3.34-3.40(m，3H)，1.25ppm(d，6H，J＝6.59Hz)。C18H21N3O3S 1.00mol HCl 0.10mol H2O的元素分析：计算值：C，54.36；H，5.36；N，10.57。实验值：C，54.02；H，5.42；N，10.22。
实例7
Figure A20068003744400401
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-丁基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.348g，0.736mmol)和正丁胺(1.0mL，10mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的7.5-10％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在55℃下干燥40分钟后，获得呈浅褐色半固体状的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-丁基-胺(0.105g，38.2％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所得固体过滤并且在真空中在75℃下干燥16.5小时，得到呈白色固体状的盐酸盐(0.0813g)；MP：271-3℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 374。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.27-14.35(br，1H)，8.98-9.00(br，2H)，8.03-8.06(m，2H)，7.62-7.76(m，4H)，7.46(d，1H，J＝2.19Hz)7.25(dd，1H，J＝9.15Hz和2.29Hz)，4.38-4.41(m，2H)，3.41-3.44(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7.87Hz)，1.62-1.72(m，2H)，1.33-1.45(m，2H)，0.94ppm(t，3H，J＝7.32Hz)。C19H23N3O3S 1.00molHCl 0.05mol H2O的元素分析：计算值：C，55.55；H，5.91；N，10.23。实验值：C，55.23；H，5.87；N，10.09。
实例8
Figure A20068003744400411
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-环丙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.336g，0.711mmol)和环丙胺(1.0mL，14mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。再加入环丙胺(1.0mL，14mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在55℃温度下干燥25分钟后，获得呈浅黄色泡沫状的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-环丙基-胺(0.127g，50.0％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在75℃下干燥16.5小时，得到呈浅黄色固体状的盐酸盐(0.131g)；MP：184-5℃(分解)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 358。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.33(s，1H)，9.33(br，2H)，8.03-8.06(m，2H)，7.60-7.76(m，4H)，7.47(d，1H，J＝2.11Hz)，7.25(dd，1H，J＝9.15Hz和2.38Hz)，4.40-4.43(m，2H)，3.49-3.52(m，2H)，2.81-2.88(m，1H)，1.62-1.72(m，2H)，0.92-0.97(m，2H)，0.77-0.87ppm(m，2H)。
实例9
Figure A20068003744400412
3-苯磺酰基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.345g，0.730mmol)和环戊胺(1.0mL，10mmol)于THF(8mL)中的溶液在70℃下搅拌6小时并且在80℃下搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在57℃下干燥25分钟后，获得呈黄色泡沫状的3-苯磺酰基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.137g，48.8％)。将其溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在75℃下干燥16.5小时，得到呈白色固体状的盐酸盐(0.0956g)；MP：255-8℃(分解)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 386。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.31-14.41(br，1H)，9.13-9.14(br，2H)，8.03-8.06(m，2H)，7.62-7.76(m，4H)，7.46(d，1H，J＝2.10Hz)7.25(dd，1H，J＝9.15Hz和2.29Hz)，4.39-4.42(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，3.41(s，2H)，1.99-2.05(m，2H)，1.67-1.82(m，4H)，1.53-1.62ppm(m，2H)。C20H23N3O3S1.00mol HCl 0.50mol H2O的元素分析：计算值：C，55.74；H，5.85；N，9.75。实验值：C，55.39；H，5.74；N，9.62。
实例10
Figure A20068003744400421
3-苯磺酰基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.359g，0.760mmol)和吗啉(1.0mL，11mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在57℃下干燥20分钟后，获得呈灰白色泡沫状的3-苯磺酰基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.0443g，15.1％)。将其溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在75℃下干燥16.5小时，得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.0411g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 388。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.31(s，1H)，10.82-88(br，1H)，8.03-8.07(m，2H)，7.62-7.76(m，4H)，7.49(d，1H，J＝2.10Hz)，7.26(dd，1H，J＝9.14Hz和2.28Hz)，4.54(s，2H)，4.02(d，2H，J＝11.71Hz)，3.80-3.87(m，2H)，3.51-3.73(m，4H)，3.19-3.31ppm(m，2H)。
实例11
Figure A20068003744400431
3-苯磺酰基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.347g，0.734mmol)和吡咯烷(1.0mL，12mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌6小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在55℃下干燥后，获得呈浅黄色固体状的3-苯磺酰基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.0595g，21.8％)。将其溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在75℃下干燥16.5小时，得到呈黄色泡沫状的盐酸盐(0.0598g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 372。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.30(s，1H)，10.35(br，1H)，8.05(d，2H，J＝7.04Hz)，7.63-7.75(m，4H)，7.48(d，1H，J＝1.83Hz)7.25-7.29(m，1H)，4.45-4.48(m，2H)，3.66(s，br，4H)，3.18-3.19(m，2H)，1.94-2.06ppm(m，4H)。
实例12
Figure A20068003744400432
[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(0.340g，0.720mmol)于THF中的2.0N甲胺(8mL，16mmol)中的溶液搅拌约15.5小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在氯仿与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的10％甲醇和氯仿中的1.0％氢氧化铵/10％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在57℃下干燥20分钟后，获得呈浅黄色半固体状的[2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-甲基-胺(0.0461g，19.4％)。将其溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所述混合物浓缩并且在真空中在73℃下干燥20小时，得到呈棕褐色泡沫状的盐酸盐(0.0422g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 332。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.24(s，1H)，8.89(s，2H)，7.96-7.99(m，2H)，7.53-7.68(m，4H)，7.40(d，1H，J＝2.19Hz)，7.25(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.30-4.32(m，2H)，3.33-3.35(m，2H)，2.60-2.63ppm(m，3H)。
实例13
Figure A20068003744400441
2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺
在五种不同反应后，将液态氨(约10mL)加到甲苯-4-磺酸2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙酯(1.72g，3.63mmol)于THF(48mL)中的-78℃溶液中。通常使其升温到环境温度。70-100℃下，在密封管中将其加热约16-35小时。冷却到约环境温度后，随后将合并的反应混合物倒入过量的碳酸氢钠溶液中并且用氯仿或二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。将残余物通过使用庚烷/TEA中的30-80％(氯仿/甲醇(8∶2)/TEA)的HPLC进行进一步纯化。浓缩并且干燥得到呈白色固体状的2-(3-苯磺酰基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺，向其中加入甲醇和乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在83℃下干燥30小时，得到呈乳白色固体状的盐酸盐(0.0951g，7.4％)；MP：＞300℃；质谱(+EI，[M+H]-)m/z 316。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.24(s，1H)，8.09(br.s，3H)，7.96-7.98(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.39(d，1H，J＝2.20Hz)，7.17(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.22-4.25(m，2H)，3.20-3.24ppm(m，2H)。C15H15N3O3S 1.00mol HCl 0.85mol H2O的元素分析：计算值：C，48.81；H，4.83；N，11.38。实验值：C，48.65；H，4.77；N，11.00。
实例14
二甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
步骤1
Figure A20068003744400451
1-氯甲烷磺酰基-萘
100℃下，将1-萘磺酰氯(20.2g，89.1mmol)、亚硫酸钠(22.5g，178mmol)和碳酸氢钠(15.1g，180mmol)于水(125mL)中的混合物搅拌1小时。冷却到环境温度达40分钟后，加入溴氯甲烷(90mL，1.4mol)和四丁基溴化铵(2.87g，8.91mmol)。随后在75℃下将反应混合物搅拌14.5小时。冷却到环境温度后，将反应混合物的各层分离，并且浓缩有机相。将残余物通过用100％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化。浓缩后加入己烷以帮助凝固，并且再次浓缩混合物。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈浅黄色固体状的1-氯甲烷磺酰基-萘(19.0g，88.8％)。Mp 103-5℃。质谱(+EI，M+)m/z240。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64-5(m，1H)，8.41(d，1H，J＝8.23Hz)，8.27(dd，1H，J＝7.33Hz和1.22Hz)，8.16-8.18(m，1H)，7.71-7.81(m，3H)，5.40ppm，(s，2H)。C11H9ClO2S的元素分析：计算值：C，54.89；H，3.77；N，0.00。实验值：C，54.98；H，3.81；N，0.00。
步骤2
Figure A20068003744400452
1-(5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基)-萘
向1-氯甲烷磺酰基-萘(19.7g，81.8mmol)和1-氟-4-硝基苯(8.7mL，82mmol)于无水THF(197mL)中的冷混合物中逐滴加入THF中的1.0M叔丁醇钾(205mL，205mmol)。在氮气下在环境温度下将反应混合物搅拌1.5小时。随后加入冰乙酸(16mL，280mmol)。在环境温度下搅拌1小时40分钟后，将反应混合物浓缩并且使其在温乙酸乙酯与盐水中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将固体残余物在乙醚中搅拌，过滤并且在真空中在82℃下干燥1小时。这得到呈褐色/铁锈色固体状的1-(5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基)-萘(19.9g，70.6％)；MP：155-160℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 344。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.50-8.52(m，1H)，8.33(d，1H，J＝8.30Hz)，8.06-8.14(m，2H)，7.97(dd，1H，J＝7.32Hz和1.22Hz)，7.62-7.74(m，3H)，7.44-7.48(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，5.23ppm(s，2H)。C17H12FNO4S的元素分析：计算值：C，59.12；H，3.50；N，4.06。实验值：C，58.77；H，3.30；N，3.92。
步骤3
Figure A20068003744400461
3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-丙-1-醇
向1-(5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基)-萘(19.9g，57.6mmol)和1，3-丙二醇(49mL，680mmol)于无水THF(17mL)中的混合物中逐滴加入THF中的1.0M叔丁醇钾(123mL，123mmol)。在氮气下使反应混合物回流1小时。使其冷却到环境温度。将水加入反应混合物中，并且将其倒入冰与2.0N盐酸的混合物中。随后将其用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用己烷中的60％乙酸乙酯和100％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化。获得所得黄色固体(12.9g，55.8％产率)3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-丙-1-醇；MP：134-5℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 400。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.50-8.53(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.17Hz)，8.10-8.12(m，1H)，7.95-7.99(m，2H)，7.61-7.71(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝9.15.Hz和2.80Hz)，6.78(d，1H，J＝2.81Hz)，5.23(s，2H)，4.52-4.55(m，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，1.71-1.78ppm(m，2H)。C20H19NO6S的元素分析：计算值：C，59.84；H，4.77；N，3.49。实验值：C，59.78；H，4.41；N，3.43。
步骤4
Figure A20068003744400462
甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-丙酯
在氮气下，在环境温度下搅拌3-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-丙-1-醇(12.9g，32.1mmol)、对甲苯磺酰氯(24.6g，129mmol)和三乙胺(37mL，270mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液。2小时后，加入另一部分对甲苯磺酰氯(12.1g，63.5mmol)。将反应再搅拌2小时以上且随后浓缩。使残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用己烷中的20-50％乙酸乙酯、100％乙酸乙酯及随后100％二氯甲烷(归因于有限的溶解度)进行的快速色谱法纯化。获得黄色固体(13.0g，73.0％)甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-丙酯；MP：162-4℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 554。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.52-8.54(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.18Hz)，8.09-8.11(m，1H)，7.97-8.00(m，2H)，7.62-7.73(m，5H)，7.35(d，2H，J＝7.93Hz)，6.92(dd，1H，J＝9.15Hz和2.81Hz)，6.73(d，1H，J＝2.80Hz)，5.22(s，2H)，4.09(t，2H，J＝5.98Hz)，3.79-3.82(m，2H)，2.29(s，3H)，1.91-1.97ppm(m，2H)。C27H25NO8S2的元素分析：计算值：C，58.37；H，4.54；N，2.52。实验值：C，58.13；H，4.43；N，2.41。
步骤5
甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-丙酯
将乙醇(30mL)和碳载10％钯(0.439g)加到甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-丙酯(0.785g，1.41mmol)于热的无水THF(40mL)中的热溶液中。在帕尔装置上将反应混合物氢化2小时(起始压力为43psi)。随后使反应混合物滤过硅藻土并且浓缩。将其在真空中在75℃下干燥20分钟得到呈棕绿色半固体状的甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-丙酯(0.627g，84.4％)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 526。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.61(d，1H，J＝8.42Hz)，8.25(d，1H，J＝8.17Hz)，8.02-8.07(m，2H)，7.59-7.72(m，5H)，7.39(d，2H，J＝7.93Hz)，6.56(d，1H，J＝8.17Hz)，6.44-6.47(m，1H)，6.01(d，1H，J＝2.81Hz)，4.62(s，2H)，3.98-4.01(m，2H)，3.36-3.39(m，2H)，2.35(s，3H)，1.71-1.79ppm(m，2H)。
步骤6
Figure A20068003744400481
甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯
将异丙醇(205mL)和1.0N盐酸(200mL)加到甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-丙酯(8.1g，15mmol)中。由于溶解度有限，故将反应混合物加热。随后加入水(22mL)中的亚硝酸钠(1.6g，2.3mmol)。再次将异丙醇(100mL)加到反应混合物中以增加溶解度。在环境温度下搅拌1小时后，加入碳酸钠直到碱性pH。随后在环境温度下将此反应混合物搅拌30分钟。浓缩后，使残余物于乙酸乙酯与水中分配。随后将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用己烷中的50％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化。获得浅琥珀色的半固体(3.3g，41％)甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 535。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.08(s，1H)，8.78(d，1H，J＝8.78Hz)，8.55(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.28(d，1H，J＝8.17Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.48(d，1H，J＝9.15Hz)，7.03-7.06(m，3H)，6.88-6.91(m，1H)，4.17(t，2H，J＝5.98Hz)，3.85-3.88(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.97ppm(s，3H)。C27H24N2O6S20.10mol H2O的元素分析：计算值：C，60.23；H，4.53；N，5.20。实验值：C，59.92；H，4.30；N，5.17。
步骤7
Figure A20068003744400482
二甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(1.02g，1.89mmol)于THF中的2.0M二甲胺(20mL，40mmol)中的溶液搅拌16小时。冷却到环境温度后，将反应混合物浓缩并且使其在氯仿与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.5％氢氧化铵/5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化。获得呈浅黄色固体状的二甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺(0.453g，58.5％)。随后将甲醇和乙醚盐酸盐加到此化合物中。将所得溶液浓缩并且在真空中在84℃下干燥14小时。获得呈极浅黄色固体状的二甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺盐酸盐(0.455g)：MP：264-5℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 408。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.17(s，1H)，10.19(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8.67Hz)，8.53(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.08Hz)，7.07-7.10(m，1H)，4.07-4.10(m，2H)，3.19-3.23(m，2H)，2.76(s，6H)，2.11-2.18ppm(m，2H)。C22H23N3O3S 1.00mol HCl的元素分析：计算值：C，59.25；H，5.42；N，9.42。实验值：C，58.97；H，5.58；N，9.23。
实例15
Figure A20068003744400491
甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.422g，0.786mmol)于THF中的2.0M甲胺(8.0mL，16mmol)中的溶液搅拌15小时。冷却到环境温度后，将反应混合物浓缩并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤。将水相用氯仿萃取，并且将两个有机相合并且用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。获得呈浅黄色泡沫状的甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺(0.209g，67.2％)。将甲醇和乙醚盐酸盐加到化合物中。将所得溶液浓缩并且在真空中在84℃下干燥14小时。获得呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.217g)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 394。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.16(s，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.67(s，br，2H)，8.52(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.19Hz)，7.08-7.11(m，1H)，4.09(t，2H，J＝5.98Hz)，3.05(s，br，2H)，2.55(s，3H)，2.05-2.11ppm(m，2H)。C21H21N3O3S 1.00mol HCl 0.45mol H2O的元素分析：计算值：C，57.32；H，5.25；N，9.55。实验值：C，57.64；H，5.33；N，9.39。
实例16
Figure A20068003744400501
乙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)于10mL 2.0M乙胺/THF(20mmol)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在66℃下干燥20分钟得到呈浅黄色泡沫状的乙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺(43.0mg，70.0％)。将其溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在83℃下干燥16小时得到呈浅黄色半固体状的盐酸盐(41.7mg，62.3％)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 410；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.14-14.18(br，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.56-8.72(br，2H)，8.52(dd，1h，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.08Hz)，7.07-7.10(m，1H)，4.09-4.12(m，2H)，3.03-3.07(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，2.05-2.12(m，2H)，1.15-1.19ppm(m，3H)。C22H23N3O3S 1.00mol HCl 1.20mol H2O的元素分析：计算值：C，56.51；H，5.69；N，8.99。实验值：C，56.20；H，5.36；N，8.81。
实例17
Figure A20068003744400502
乙基-甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)与甲基乙基胺(0.45-0.75mmol)的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。随后将混合物浓缩并且在真空中在80℃下干燥29小时。乙基-甲基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺盐酸盐为棕褐色半固体(53.2mg，77.1％)；质谱(+EI，[M+H+])m/z 424。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.14-14.17(br，1H)，9.71-9.77(br，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.19Hz)，7.08-7.10(m，1H)，4.08-4.11(m，2H)，3.04-3.25(m，2H)，2.72(s，3H)，1.18-1.21ppm(m，3H)。C23H25N3O3S 1.00mol HCl 0.90mol H2O的元素分析：计算值：C，58.01；H，5.88；N，8.82。实验值：C，58.37；H，5.55；N，8.50。
实例18
Figure A20068003744400511
二乙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和二乙胺(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在80℃下干燥17小时。二乙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺盐酸盐为棕褐色泡沫状物(69.9mg，98.3％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 438。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.13-14.11(br，1H)，9.59-9.63(br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.42Hz)，8.51(dd，1H，J＝7.44Hz和1.10Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.05-7.11(m，2H)，4.10(t，2H，J＝5.98Hz)，3.11-3.25(m，6H)，2.09-2.24(m，2H)，1.18ppm(t，6H，J＝7.20Hz)。
实例19
Figure A20068003744400521
丁基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和丁胺(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在80℃下干燥17小时得到呈浅橙色半固体状的丁基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺盐酸盐(43.3mg，60.9％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 438。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.8-14.2(br，1H)，8.75(d，1H，.7＝8.66Hz)，8.50-8.52(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.07Hz)，7.07-7.10(m，1H)，4.08-4.11(m，2H)，3.04-3.08(m，2H)，2.86-2.90(m，2H)，2.06-2.13(m，2H)，1.52-1.59(m，2H)，1.26-1.33(m，4H)，0.88-0.84ppm(m，3H)。
实例20
Figure A20068003744400522
环丙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和环丙胺(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇和氯仿中的0.5％氢氧化铵/5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到呈澄清黄色薄膜状的环丙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺(51.0mg，80.7％)。将此化合物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在83℃下干燥24小时，得到呈黄色泡沫状的盐酸盐(48.9mg，71.2％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 422。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.15(s，1H)，9.01(s，2H)，8.74-8.76(m，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.51-7.65(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.19Hz)，7.08-7.11(m，1H)，4.11(t，2H，J＝6.10Hz)，3.11-3.20(br，s，2H)，2.65-2.75(m，1H)，2.08-2.15(m，2H)，0.83-0.87(m，2H)，0.70-0.77ppm(m，2H)。C23H23N3O3S 1.00mol HCl 0.70mol H2O的元素分析：计算值：C，58.70；H，5.44；N，8.93。实验值：C，58.70；H，5.09；N，8.68。
实例21
Figure A20068003744400531
环戊基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和环戊胺(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使其在乙酸乙酯中分配并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化，得到呈浅褐色泡沫状的环戊基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺(70.6mg，100％)。将此化合物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在83℃下干燥12.5小时，得到呈浅褐色泡沫状的盐酸盐(69.7mg，95.6％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 450。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.15-14.21(br，1H)，8.70-8.83(m，3H)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.30(d，1H，J＝2.20Hz)，7.09(dd，1H，J＝9.15Hz和2.31Hz)，4.11(t，2H，J＝6.10Hz)，3.43-3.49(m，1H)，3.06(br，s，2H)，2.05-2.14(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.43-1.71ppm(m，6H)。C25H27N3O3S 1.00mol HCl 0.75mol H2O的元素分析：计算值：C，60.11；H，5.95；N，8.41。实验值：C，59.71；H，5.83；N，8.25。
实例22
Figure A20068003744400541
异丙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和异丙胺(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。将化合物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在83℃下干燥16小时得到呈浅黄色泡沫状的异丙基-{3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙基}-胺盐酸盐(48.6mg，70.4％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 424。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.15-14.16(br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.78Hz)，8.60-8.70(br，2H)，8.52(dd，1H，J＝7.45Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.30(d，1H，J＝2.20Hz)，7.08-7.11(m，1H)，4.09-4.13(m，2H)，3.05(s，br，2H)，2.07-2.13(m，2H)，1.22ppm(d，6H，J＝6.46Hz)。C23H25N3O3S 1.00mol HCl 0.55mol H2O的元素分析：计算值：C，58.79；H，5.81；N，8.94。实验值：C，58.46；H，5.61；N，8.72。
实例23
Figure A20068003744400542
3-(萘-1-磺酰基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲唑
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和吡咯烷(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于甲醇和氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在80℃下干燥17小时得到呈褐色半固体状的3-(萘-1-磺酰基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲唑盐酸盐(19.7mg，27.8％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 436。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.13(s，1H)，10.00-10.03(br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.66Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.20Hz)，7.07-7.10(m，1H)，4.08-4.11(m，2H)，3.51-3.58(m，2H)，2.95-3.06(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，1.77-1.87ppm(m，2H)。
实例24
Figure A20068003744400551
3-(萘-1-磺酰基)-5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲唑
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和哌啶(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在80℃下干燥29小时得到呈褐色半固体状的3-(萘-1-磺酰基)-5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲唑盐酸盐(49.0mg，67.2％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 448。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.14(s，1H)，9.59-9.66(br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.54Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.20Hz)，7.08(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.09(t，2H，J＝5.98Hz)，3.42-3.45(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，2.82-2.96(m，2H)，2.13-2.29(m，2H)，1.58-1.80(m，5H)，1.30-1.40ppm(m，1H)。C25H27N3O3S 1.00mol HCl 1.00mol H2O的元素分析：计算值：C，59.57；H，6.00；N，8.34。实验值：C，59.36；H，5.82；N，8.24。
实例25
Figure A20068003744400561
5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
90℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(0.080mg，0.15mmol)和吗啉(0.45-0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。将其溶解于乙酸乙酯中并且用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.5％氢氧化铵/5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化。获得呈浅黄色固体状的5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(74.4mg，100％)。将此产物溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。浓缩并且在真空中在83℃下干燥24小时，得到呈黄色泡沫状的盐酸盐(74.5mg，100％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 452。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.15(s，1H)，10.56-10.62(br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.66Hz)，8.52(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.32Hz)，7.07-7.10(m，1H)，4.10(t，2H，J＝5.86Hz)，3.93-3.96(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.43-3.46(m，2H)，2.99-3.15(m，2H)，2.14-2.22ppm(m，2H)。C24H25N3O5S 1.00mol HCl 1.30mol H2O的元素分析：计算值：C，56.36；H，5.36；N，8.22。实验值：C，56.05；H，5.65；N，8.09。
实例26
3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙胺
步骤1
Figure A20068003744400562
5-(3-叠氮基-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
将叠氮化钠(0.425g，6.54mmol)加到甲苯-4-磺酸3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙酯(1.16g，2.16mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。80℃下，在密封管中将反应混合物搅拌15小时。冷却到环境温度后，将其倒入过量的水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用10％氯化铵/水溶液、水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在73℃下干燥45分钟得到呈琥珀色胶状物的5-(3-叠氮基-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.770g，87.7％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 406。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.05(br，1H)，8.64-8.68(m，1H)，8.53(dd，1H，J＝7.42Hz和1.16Hz)，8.25-8.28(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.26(d，1H，J＝2.08Hz)，7.08(dd，1H，J＝9.16Hz和2.32Hz)，4.06(t，2H，J＝6.14Hz)，3.49-3.52(m，2H)，1.96-1.99ppm(m，2H)。
步骤2
3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙胺
将5-(3-叠氮基-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.763g，1.87mmol)溶解于热乙醇(125mL)中。加入碳载10％钯(0.16g)，并且振荡反应混合物且在帕尔装置上将其氢化2小时，起始压力为51psi。再加入碳载10％钯(0.32g)，并且再次在帕尔装置上将反应混合物氢化2小时。随后使其滤过硅藻土并加以浓缩。将残余物通过用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。将产物通过使用庚烷/TFA中的氯仿/甲醇梯度的HPLC进行进一步纯化。获得呈浅黄色泡沫状的3-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-丙胺(0.229g，32.1％)。加入甲醇和乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在83℃下干燥12小时，得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.235g)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 380。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.15(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8.67Hz)，8.50-8.52(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.86(s，br，3H)，7.71-7.75(m，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.20Hz)，7.08-7.11(m，1H)，4.09(t，2H，J＝6.10Hz)，2.94-2.99(m，2H)，2.00-2.07ppm(m，2H)。C20H19N3O3S 1.00mol HCl0.40mol H2O的元素分析：计算值：C，56.51；H，4.93；N，9.88。实验值：C，56.21；H，5.12；N，9.56。
实例27
二甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
步骤1
Figure A20068003744400581
1-(5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基)-萘
向1-氯甲烷磺酰基-萘(21.7g，90.1mmol)和1-氟-4-硝基苯(9.6mL，90mmol)于无水THF(220mL)中的冷混合物中逐滴加入THF中的1.0M叔丁醇钾(193mL，193mmol)。在氮气下在环境温度下将反应混合物搅拌1小时10分钟。随后加入冰乙酸(17mL，300mmol)。将反应混合物浓缩并且使其在温乙酸乙酯与盐水中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将固体残余物在乙醚中搅拌，过滤并且在真空中在65℃下干燥16小时。这得到呈褐色/铁锈色固体(22.2g，71.4％)的1-(5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基)-萘；MP：155-156℃；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 344。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.50-8.52(m，1H)，8.33(d，1H，J＝8.30Hz)，8.06-8.14(m，2H)，7.97(dd，1H，J＝7.32Hz和1.22Hz)，7.62-7.74(m，3H)，7.44-7.48(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，5.23ppm(s，2H)。C17H12FNO4S的元素分析：计算值：C，59.12；H，3.50；N，4.06。实验值：C，58.77；H，3.30；N，3.92。
步骤2
Figure A20068003744400582
2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-乙醇
在氮气下，使1-(5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基)-萘(14.6g，42.3mmol)和乙二醇(35mL，630mmol)于THF中的1.0N叔丁醇钾(90mL，90mmol)中的混合物回流1小时。冷却到环境温度后，将反应混合物浓缩。将过量水加到残余物中，并且将混合物倒入冰/2N盐酸中。将其用乙酸乙酯萃取并且用水和盐水洗涤。随后将其用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥25分钟得到呈褐色胶状物的2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-乙醇(14.3g，87.2％)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 386。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.56-8.57(m，1H)，8.35(d，1H，J＝8.24Hz)，8.14-8.15(m，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.65-7.75(m，3H)，7.11-7.13(m，1H)，6.89(d，1H，J＝2.90Hz)，5.27(s，2H)，4.92(t，1H，J＝5.49Hz)，3.93-3.95(m，2H)，3.67ppm(dd，2H，J＝9.91Hz和5.34Hz)。C19H17NO6S 0.25mol H2O的元素分析：计算值：C，58.23；H，4.50；N，3.57。实验值：C，57.83；H，4.25；N，3.50。
步骤3
甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-乙酯
在氮气下，在环境温度下将2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-乙醇(14.3g，36.9mmol)、对甲苯磺酰氯(14.9g，78.2mmol)和三乙胺(23mL，170mmol)于二氯甲烷(400mL)中的溶液搅拌2小时45分钟。随后将反应混合物浓缩并且使其在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用己烷中的25-75％乙酸乙酯和100％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化。在真空中在80℃下干燥25分钟得到呈铁锈色固体状的甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-乙酯(15.7g，78.5％)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 542。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(dd，1H，J＝8.18Hz和1.10Hz)，8.31(d，1H，J＝8.30Hz)，8.09-8.11(m，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.62-7.75(m，5H)，7.42(d，2H，J＝7.93Hz)，6.98(dd，1H，J＝9.15Hz和2.93Hz)，6.80(d，1H，J＝2.81Hz)，5.20(s，2H)，4.28-4.30(m，2H)，4.10-4.12(m，2H)，2.37ppm(s，3H)。
步骤4
Figure A20068003744400592
甲苯-4-磺酸2-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-乙酯
将乙醇(180mL)和碳载10％钯(5.2g)加到甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]-乙酯(11.5g，21.2mmol)于THF(180mL)中的热溶液中。在帕尔氢化装置上将此混合物振荡5小时，且起始压力为47psi。使其滤过硅藻土，浓缩并且在真空中在80℃下干燥30分钟得到呈深褐色胶状物的甲苯-4-磺酸2-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-乙酯(9.5g，88.0％)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 512。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.61(d，1H，J＝8.41Hz)，8.25(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.08(m，2H)，7.59-7.75(m，5H)，7.43(d，2H，J＝7.93Hz)，6.49-6.53(m，2H)，6.11(d，1H，J＝2.68Hz)，4.65-4.77(br，2H)，4.59(s，2H)，4.09-4.11(m，2H)，3.63-3.65(m，2H)，2.38ppm(s，3H)。
步骤5
Figure A20068003744400601
甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯
将乙醇(430mL)分两份和1N盐酸(200mL)一起加到甲苯-4-磺酸2-[4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]-乙酯(6.5g，13mmol)中。随后将亚硝酸钠(1.5g，22mmol)于水中的溶液加到反应混合物中。将反应加热以辅助溶解。在环境温度下搅拌2小时后，加入固体碳酸钠直到碱性pH。环境温度下将反应混合物搅拌1小时。随后将其溶剂蒸发并且使其于水与乙酸乙酯中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用氯仿中的2％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在63℃下干燥得到呈浅黄色泡沫状的甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(3.9g，59％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 523。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.09(s，1H)，8.76(d，1H，J＝8.78Hz)，8.52-8.55(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.64-7.74(m，3H)，7.55-7.63(m，2H)，7.50(d，1H，J＝9.15Hz)，7.27(d，2H，J＝8.05Hz)，7.14(d，1H，J＝2.20Hz)，6.94(dd，1H，J＝9.15Hz和2.44Hz)，4.32-4.34(m，2H)，4.18-4.20(m，2H)，2.25ppm(s，3H)。C26H22N2O6S2的元素分析：计算值：C，59.76；H，4.24；N，5.36。实验值：C，59.69；H，4.28；N，5.14。
步骤6
Figure A20068003744400611
二甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.382g，0.731mmol)于THF中的2.0M二甲胺(8mL，16mmol)中的溶液搅拌4小时。冷却到环境温度后，将反应混合物浓缩并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈浅黄色固体状的二甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.212g，73.4％)。加入甲醇、氯仿和乙醚盐酸盐。将所得溶液浓缩并且在真空中在78℃下干燥15小时。获得呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.217g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 396。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.20(s，1H)，10.05(s，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.52(dd，1H，j＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.17Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.37(d，1H，J＝2.20Hz)，7.15-7.18(m，1H)，4.37-4.39(m，2H)，3.51(t，2H，J＝4.76Hz)，2.83ppm(s，6H)。C21H21N3O3S 1.00mol HCl0.70mol H2O的元素分析：计算值：C，56.74；H，5.31；N，9.45。实验值：C，56.72；H，5.33；N，9.06。
实例28
Figure A20068003744400612
异丙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将步骤6(1.01g，1.93mmol)和异丙胺(2.0mL，23mmol)于THF(25mL)中的溶液搅拌16小时。再加入异丙胺(2.0mL，23mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌20小时。冷却到环境温度后，将反应混合物浓缩并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。浓缩并且在真空中在72℃下干燥25分钟后，获得呈浅橙色固体状的异丙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.313g，39.6％)。将甲醇、氯仿和乙醚盐酸盐加到此化合物中。将所得溶液浓缩并且在真空中在84℃下干燥16小时。盐酸盐为浅褐色泡沫状物(0.332g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 410。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.22(s，1H)，8.86(s，2H)，8.74-8.77(m，1H)，8.53(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.34(d，1H，J＝2.32Hz)，7.16(dd，1H，J＝9.15Hz和2.44Hz)，4.29-4.32(m，2H)，1.25ppm(d，6H，J＝6.59Hz)。C22H23N3O3S 1.00mol HCl 0.35mol H2O的元素分析：计算值：C，58.43；H，5.50；N，9.29。实验值：C，58.03；H，5.25；N，8.94。
实例29
Figure A20068003744400621
乙基-甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(1.18g，2.26mmol)和乙基甲基胺(2.0mL，23mmol)于THF(20mL)中的溶液搅拌16小时。再加入乙基甲基胺(2.0mL，23mmol)并且在密封管中将反应混合物加热到80℃达20小时。冷却到环境温度后，将反应混合物浓缩并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.75％氢氧化铵/7.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在69℃下干燥20分钟得到呈浅黄色泡沫状的乙基-甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.409g，44.2％)。加入甲醇、氯仿和乙醚盐酸盐。将所得溶液浓缩并且在真空中在84℃下干燥16小时。获得呈浅黄色半固体状的盐酸盐(0.424g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 410。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.21(s，1H)，10.00-10.01(s，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝8.06Hz和7.57Hz)，7.56-7.65(m，3H)，7.37(d，1H，J＝2.20Hz)，7.15-7.18(m，1H)，4.40(t，2H，J＝5.00Hz)，3.53-3.59(m，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.81(d，3H，J＝4.88Hz)，1.21-1.25ppm(m，3H)。C22H23N3O3S 1.00mol HCl 0.30mol H2O的元素分析：计算值：C，58.54；H，5.49；N，9.31。实验值：C，58.30；H，5.52；N，8.91。
实例30
2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙胺
步骤1
Figure A20068003744400631
5-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
将叠氮化钠(0.79g，12mmol)加到甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(2.06g，3.94mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。80℃下，在密封管中将反应混合物搅拌12小时。冷却到环境温度后，将其倒入过量的水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用10％氯化铵/水溶液、水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在72℃下干燥40分钟得到呈琥珀色胶状物/泡沫状的5-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(1.34g，86.5％)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 392。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(d，1H，J＝8.70Hz)，8.56(dd，1H，J＝7.43Hz和1.16Hz)，8.29(d，1H，J＝8.35Hz)，8.06(d，1H，J＝7.66Hz)，7.72-7.76(m，1H)，7.57-7.67(m，3H)，7.31(d，1H，J＝2.32Hz)，7.12(dd，1H，J＝9.16Hz和2.32Hz)，4.22-4.24(m，2H)，3.67-3.69ppm(m，2H)。
步骤2
Figure A20068003744400632
2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙胺
向热乙醇(210mL)中的5-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(1.34g，3.41mmol)中加入碳载10％钯(0.8g)。在帕尔装置上将反应混合物氢化1.25小时，起始压力为49psi。随后使其滤过硅藻土并加以浓缩。将残余物通过用氯仿中的0.5％氢氧化铵/5.0％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在63℃下干燥20分钟得到呈浅黄色泡沫状的2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙胺(0.775g，57.0％)。加入甲醇和乙醚盐酸盐。在真空中在68℃下干燥16小时，得到呈黄色泡沫状的盐酸盐(0.825g)。质谱(-EI，[M-H]+)m/z 366。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.22(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8.66Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.10(s，br，3H)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.33(d，1H，J＝2.19Hz)，7.13-7.16(m，1H)，4.21(t，2H，J＝5.00Hz)，3.23ppm(s，2H)。C19H17N3O3S 1.00mol HCl 0.55mol H2O的元素分析：计算值：C，55.15；H，4.65；N，10.15。实验值：C，55.54；H，4.90；N，10.12。
实例31
Figure A20068003744400641
甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)于THF中的2.0M甲胺(10mL，20mmol)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将反应混合物浓缩并且在真空中在70℃下干燥约16小时得到呈浅黄色泡沫状的甲基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐(100mg，62.5％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 380。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.21(br，s，1H)，8.85-8.91(s，2H)，8.74-8.75(m，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.34(d，1H，J＝2.20Hz)，7.14-7.17(m，1H)，4.27-4.30(m，2H)，3.32-3.34(m，2H)，2.61ppm(s，3H)。C20H19N3O3S 1.00mol HCl 1.40H2O的元素分析：计算值：C，54.21；H，5.19；N，9.48。实验值：C，54.31；H，4.80；N，9.10。
实例32
乙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)于2.0M乙胺(10mL，20mmol)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在70℃下干燥16小时得到呈浅黄色泡沫状的乙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐(30mg，18.2％)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 394。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.18(s，1H)，8.75(d，3H，J＝8.54Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.17Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.34(d，1H，J＝2.20Hz)，7.16(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.26-4.29(m，2H)，3.31-3.34(m，2H)，3.01-3.05(s，br，2H)，1.18-1.21ppm(m，3H)。
实例33
二乙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和二乙胺(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于二氯甲烷和甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在67℃下干燥16小时得到呈灰白色泡沫状的二乙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐(148mg，84.1％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 422。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.20(s，1H)，9.91(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8.54Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.36(d，1H，J＝2.20Hz)，7.15(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.39(t，2H，J＝4.39Hz)，3.51(d，br，2H，J＝3.91Hz)，3.12-3.24(m，4H)，1.23ppm(t，6H，J＝7.20Hz)。C23H25N3O3S 1.00mol HCl 0.80mol H2O的元素分析：计算值：C，58.23；H，5.86；N，8.86。实验值：C，57.92；H，5.52；N，8.59。
实例34
Figure A20068003744400661
丁基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和丁胺(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于二氯甲烷和甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在67℃下干燥16小时得到呈浅橙色泡沫状的丁基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐(166mg，94.3％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 422。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74-8.76(m，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.34(d，1H，J＝2.20Hz)，7.16(dd，1H，J＝9.15Hz和2.22Hz)，4.28-4.30(m，2H)，3.32-3.35(m，2H)，2.93-2.97(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)，0.85-0.89ppm(m，3H)。
实例35
Figure A20068003744400662
环戊基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和环戊胺(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于二氯甲烷和甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在67℃下干燥17小时得到呈褐色泡沫状的环戊基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐(148mg，81.8％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 436。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.20(s，1H)，8.89-8.93(s，br，2H)，8.74-8.76(m，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.28(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.34(d，1H，J＝2.32Hz)，7.15-7.18(m，1H)，4.28-4.30(m，2H)，3.51-3.57(m，1H)，3.32-3.36(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，1.44-1.73ppm(m，6H)。C24H25N3O3S 1.00HCl 0.70mol HCl的元素分析：计算值：C，59.48；H，5.70；N，8.67。实验值：C，59.67；H，5.86；N，8.32。
实例36
环丙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和环丙胺(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在70℃下干燥16小时得到呈黄色泡沫状的环丙基-{2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐(58mg，34％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 406。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.20(s，1H)，9.19(s，br，2H)，8.74-8.76(m，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.45Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.34(d，1H，J＝2.19Hz)，7.16(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.30-4.33(m，2H)，3.43(br，s，2H)，2.76-2.77(m，1H)，0.84-0.88(m，2H)，0.71-0.76ppm(m，2H)。C22H21N3O4S 1.00HCl 0.60mol HCl的元素分析：计算值：C，58.11；H，5.14；N，9.24。实验值：C，57.83；H，4.81；N，8.91。
实例37
Figure A20068003744400681
3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和吡咯烷(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在67℃下干燥20小时得到呈浅褐色泡沫状的3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑盐酸盐(97.8mg，55.9％)；质谱(-EI，[M-H]-)m/z 420。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.19(s，1H)，10.26-10.29(br，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.53(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.36(d，1H，J＝2.19Hz)，7.16-7.19(m，1H)，4.36-4.38(m，2H)，3.58(s，br，4H)，3.06-3.19(s，br，2H)，1.81-2.05ppm(br，m，4H)。
实例38
Figure A20068003744400682
3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和哌啶(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌约16小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将其溶解于甲醇和氯仿中，浓缩并且在真空中在70℃下干燥16小时得到呈浅黄色泡沫状的3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲唑盐酸盐(106mg，58.6％)。质谱(-EI，[M-H]-)m/z 434。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.18(s，1H)，9.77-9.84(br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.78Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.35(d，1H，J＝2.20Hz)，7.15(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.40-4.41(m，2H)，3.44-3.50(m，3H)，2.90-3.06(m，2H)，1.61-1.76(m，5H)，1.31-1.41ppm(m，2H)。C24H25N3O4S 1.00HCl 0.70mol HCl的元素分析：计算值：C，59.48；H，5.70；N，8.67。实验值：C，59.22；H，5.63；N，8.30。
实例39
Figure A20068003744400691
5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(200mg，0.383mmol)和吗啉(1.1-1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌2-3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且用乙醚和乙酸乙酯湿磨。随后将所得固体溶解于乙酸乙酯中，并且用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷和甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在67℃下干燥17小时得到呈浅褐色半固体状的5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐(0.176g，96.7％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z438。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.19(s，1H)，10.61-10.66(br，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.36(d，1H，J＝1.40Hz)，7.15-7.17(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.44(s，br，2H)，3.93-3.96(m，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.42-3.69(m，4H)，3.12-3.23ppm(m，2H)。C23H23N3O4S 1.00HCl 0.50mol HCl的元素分析：计算值：C，57.20；H，5.22；N，8.70。实验值：C，57.28；H，5.24；N，8.45。
实例40
甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
步骤1
Figure A20068003744400701
甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯
将甲基碘(0.06mL，0.96mmol)加到甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.401g，0.767mmol)和碳酸铯(0.29g，0.89mmol)于丙酮(10mL)中的冷混合物中。在氮气下在环境温度下将反应混合物搅拌3小时。随后使其于乙酸乙酯与水中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用己烷中的25-40％乙酸乙酯、100％氯仿和氯仿中的1％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在65℃下干燥得到呈浅黄色泡沫状的甲苯-4-磺酸-2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.224g，54.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，1H，J＝8.54Hz)，8.55(dd，1H，J＝7.42Hz和1.16Hz)，8.30(d，1H，J＝8.35Hz)，8.05-8.07(m，1H)，7.72-7.76(m，3H)，7.60-7.70(m，3H)，7.31(d，2H，J＝8.01Hz)，7.18(d，1H，J＝2.20Hz)，7.00-7.03(m，1H)，4.35-4.37(m，2H)，4.22-4.24(m，2H)，4.07(s，3H)，2.28ppm(s，3H)。
步骤2
Figure A20068003744400702
甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
78℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.351g，0.654mmol)于THF中的2.0M甲胺(10mL，20mmol)中的溶液加热并且搅拌1小时40分钟。再加入THF中的甲胺(2.0mL，4.0mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌16.5小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将其用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥20分钟，得到呈黄色胶状物的甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.198g，76.4％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将固体过滤并且在真空中在83℃下干燥25小时。获得浅黄色固体(0.156g)：MP：272-4℃(分解)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 396。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，br，2H)，8.73-8.75(m，1H)，8.50-8.52(M，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.37(d，1H，J＝2.07Hz)，7.19-7.22(m，1H)，4.29-4.31(m，2H)，4.05(s，3H)，3.34(t，2H，J＝4.39Hz)，2.62ppm(s，3H)。C21H21N3O3S 1.00mol HCl 0.60mol H2O的元素分析：计算值：C，56.97；H，5.28；N，9.49。实验值：C，56.91；H，5.27；N，9.14。
实例41
Figure A20068003744400711
二甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
80℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.39g，0.73mmol)于THF中的2.0M二甲胺(10mL，20mmol)中的溶液搅拌16.5小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥35分钟，得到呈淡橙褐色半固体状的二甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.257g，86.2％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在83℃下干燥25小时，得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.254g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 410。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.51(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.26-8.28(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.39(d，1H，J＝2.08Hz)，7.22(dd，1H，J＝9.28Hz和2.32Hz)，4.39-4.42(m，2H)，4.05(s，3H)，3.50-3.52(m，2H)，2.83ppm(s，6H)。
实例42
乙基-甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
80℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.398g，0.742mmol)和乙基甲基胺(2.0mL，23mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌16.5小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥20分钟，得到呈浅褐色胶状物的乙基-甲基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.227g，72.3％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在83℃下干燥25小时，得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.254g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 424。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.26-10.27(s，br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.66Hz)，8.50-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.17Hz)，8.04(d，1H，J＝7.56Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.38(d，1H，J＝2.19H)7.22(dd，1H，J＝9.15Hz和2.32Hz)，4.43(t，2H，J＝4.88Hz)，4.05(s，3H)，3.40-3.60(m，3H)，3.10-3.20(br，1H)，2.80(s，3H)，1.22-1.26ppm(m，3H)。
实例43
Figure A20068003744400722
二乙基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
80℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.385g，0.717mmol)和二乙胺(2.0mL，19mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌16.5小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使残余物在氯仿与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥20分钟，得到呈澄清琥珀色胶状物的二乙基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.269g，85.7％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在83℃下干燥25小时，得到呈褐色泡沫状的盐酸盐(0.253g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 438。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.11-10.12(br，1H)，8.74(d，1H，J＝8.66Hz)，8.50-8.52(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.37(d，1H，J＝2.20Hz)，7.21(dd，1H，J＝9.27Hz和2.32Hz)，4.41-4.43(m，2H)，4.05(s，3H)，3.49-3.52(m，2H)，3.15-3.25(m，4H)，1.22-1.25ppm(m，6H)。
实例44
Figure A20068003744400731
乙基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
80℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.413g，0.770mmol)和THF中的2.0M乙胺(10mL，20mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌16.5小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥20分钟，得到呈深黄色固体状的乙基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.292g，92.7％)。将其溶解于氯仿和甲醇中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在83℃下干燥25小时，得到呈浅褐色固体状的盐酸盐(0.227g)；MP 276-7℃分解；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 410。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，br，2H)，8.75(d，1H，J＝8.79Hz)，8.52(dd，1H，J＝7.45Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.04(d，1H，J＝7.57Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.36(d，1H，J＝2.07Hz)，7.22(dd，1H，J＝9.15Hz和2.31Hz)，4.30-4.33(m，2H)，4.05(s，3H)，3.33-3.34(m，2H)，2.99-3.05(m，2H)，1.19-1.23ppm(m，3H)。C22H23N3O3S 1.00mol HCl 0.40mol H2O的元素分析：计算值：C，58.31；H，5.52；N，9.27。实验值：C，58.62；H，5.54；N，9.11。
实例45
Figure A20068003744400741
异丙基-{2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺
80℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.433g，0.807mmol)和异丙胺(1.0mL，12mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌15小时。再加入异丙胺(1.0mL，12mmol)并且在80℃下将反应混合物搅拌21小时。使其冷却到室温，并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用氯仿中的0.25％氢氧化铵/2.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在63℃下干燥30分钟得到呈黄色半固体状的异丙基-{2-[1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-胺(0.198g，57.9％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将沉淀过滤并且在真空中在85℃下干燥13小时，得到呈灰白色固体状的盐酸盐(0.180g)。MP：274-6℃(分解)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 424。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，br，2H)，8.74(d，1H，J＝8.79Hz)，8.51(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.56-7.66(m，2H)，7.36(d，1H，J＝2.20Hz)，7.20-7.23(m，1H)，4.30-4.33(m，2H)，4.06(s，3H)，3.30-3.38(m，3H)，1.25ppm(d，6H，J＝6.46Hz)。C23H25N3O3S 1.00mol HCl 0.10mol H2O的元素分析：计算值：C，59.82；H，5.72；N，9.10。实验值：C，59.53；H，5.66；N，9.06。
实例46
Figure A20068003744400742
1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
80℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.421g，0.785mmol)和吡咯烷(1.0mL，12mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌15小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用氯仿中的0.25％氢氧化铵/2.5％甲醇进行的快速色谱法纯化。在真空中在68℃下干燥1小时得到呈浅褐色半固体状的1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.159g，46.5％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将沉淀过滤，溶解于甲醇中并且浓缩。在真空中在85℃下干燥13小时，得到呈浅橙色半固体状的盐酸盐(0.156g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 436。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.60-10.61(s，br，1H)，8.75(d，1H，J＝8.66Hz)，8.51-8.53(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.04(d，1H，J＝7.93Hz)，7.71-7.74(m，2H)，7.56-7.67(m，2H)，7.37(d，1H，J＝2.20Hz)，7.22-7.25(m，1H)，4.39-4.41(m，2H)，4.05(s，3H)，3.57-3.60(m，4H)，3.06-3.14(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)，1.86-1.92ppm(m，2H)。C24H25N3O3S 1.00mol HCl 1.00mol H2O的元素分析：计算值：C，58.82；H，5.76；N，8.58。实验值：C，58.77；H，6.00；N，8.47。
实例47
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-甲基-胺
步骤1
Figure A20068003744400751
甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯
将苯甲基溴(0.46mL，3.9mmol)加到搅拌中的甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(1.85g，3.54mmol)和碳酸铯(1.28g，3.93mmol)于丙酮(60mL)中的悬浮液中。在氮气下在环境温度下将反应混合物搅拌1.5小时。随后将其倒入过量水中并且用氯仿萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用己烷中的40-50％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化。在真空中在80℃下干燥30分钟得到呈浅黄色泡沫状的甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(1.39g，64.1％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 613。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74-8.77(m，1H)，8.55-8.57(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.64-7.76(m，4H)，7.58-7.64(m，2H)，7.25(d，2H，J＝7.93Hz)，7.10-7.19(m，5H)，7.07(d，1H，J＝2.19Hz)，6.94-6.97(m，1H)，5.69(s，2H)，4.30-4.32(m，2H)，4.14-4.16(m，2H)，2.18ppm(s，3H)。C33H28N2O6S20.60mol H2O的元素分析：计算值：C，63.57；H，4.72；N，4.49。实验值：C，63.17；H，4.63；N，4.30。
步骤2
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.363g，0.592mmol)和乙基甲基胺(2.0mL，23mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌2.5小时。冷却到环境温度后，使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥30分钟得到呈黄色泡沫状/胶状物的{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-甲基-胺(0.241g，81.4％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中干燥13小时，得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.242g)。质谱(+EI，[M+H]+)m/z 500。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.04-10.10(s，br，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.79(d，1H，J＝9.28Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.55-7.67(m，2H)，7.28(d，1H，J＝2.19Hz)，7.04-7.20(m，6H)，5.70(s，2H)，4.35(s，2H)，3.33-3.41(br，2H)，3.01-3.19(br，2H)，2.73(s，3H)，1.17-1.21ppm(m，3H)。C29H29N3O3S 1.00mol HCl 1.10mol H2O的元素分析：计算值：C，62.66；H，5.84；N，7.56。实验值：C，62.73；H，6.19；N，7.17。
实例48
Figure A20068003744400762
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.476g，0.777mmol)于THF中的2.0M甲胺(8.0mL，16mmol)中的溶液搅拌3小时。冷却到环境温度并且浓缩后，使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈澄清深黄色胶状物的{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-甲基-胺(0.324g，88.5％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在81℃下干燥13小时。得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.330g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 472。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，2H)，8.74-8.77(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.79(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.27(d，1H，J＝3.30Hz)，7.09-7.18(m，6H)，5.70(s，2H)，4.24-4.27(m，2H)，2.59ppm(s，3H)。C27H25N3O3S21.00HCl 0.55mol H2O的元素分析：计算值：C，62.61；H，5.27；N，8.11。实验值：C，62.23；H，5.45；N，7.72。
实例49
Figure A20068003744400771
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-异丙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.444g，0.725mmol)和异丙胺(2.0mL，23mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌3小时。随后再加入异丙胺(2.0mL，23mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌16.5小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈黄色半固体状的{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-异丙基-胺(0.290g，80.1％mmol)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在81℃下干燥13小时。得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.273g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 500。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，2H)，8.74-8.78(m，1H)，8.55(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.01-8.05(m，1H)，7.79(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.27(d，1H，J＝2.20Hz)，7.09-7.19(m，6H)，5.70(s，2H)，4.26-4.28(m，2H)，3.31(s，3H)，1.23ppm(d，6H，J＝6.47Hz)。C29H29N3O3S 1.00HCl 0.7molH2O的元素分析：计算值：C，63.48；H，5.77；N，7.66。实验值：C，63.10；H，5.67；N，7.37。
实例50
Figure A20068003744400781
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二乙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.449g，0.733mmol)和二乙胺(2.0mL，19mmol)于THF(7.5mL)中的溶液搅拌3小时。随后再加入二乙胺(2.0mL，19mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌16.5小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在82℃下干燥35分钟得到呈浅黄褐色半固体状的{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二乙基-胺(0.365g，97.1mmol％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在81℃下干燥13小时。得到呈浅橙色半固体状的盐酸盐(0.332g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 514。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.15-10.18(s，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.56(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.26(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.78(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.26(s，1H)，7.08-7.19(m，6H)，5.70(s，2H)，4.25(s，br，2H)，3.39-3.55(b r，s，2H)，3.15(br，s，3H)，1.13-1.19ppm(s，br，6H)。C30H31N3O3S 1.00HCl 0.75mol H2O的元素分析：计算值：C，63.93；H，5.99；N，7.46。实验值：C，63.59；H，5.94；N，7.23。
实例51
Figure A20068003744400791
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.432g，0.705mmol)于THF中的2.0M二甲胺(8.0mL，16mmol)中的溶液搅拌3小时。稍微冷却后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈黄色固体状的{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.288g，84.2％mmol)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在81℃下干燥13小时。得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.294g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 486。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.11(s，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.03-8.05(m，1H)，7.79(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.30(d，1H，J＝2.20Hz)，7.08-7.19(m，6H)，5.70(s，2H)，4.34-4.37(m，2H)，3.48(t，2H，J＝4.76Hz)，2.80ppm(s，6H)。C28H27N3O3S 1.00HCl 1.55mol H2O的元素分析：计算值：C，61.15；H，5.70；N，7.64。实验值：C，61.33；H，5.59；N，7.24。
实例52
1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.379g，0.619mmol)和吡咯烷(1.0mL，12mmol)于THF(80mL)中的溶液搅拌3小时。将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥25分钟得到呈橙黄色固体状的1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.259g，82.0％mmol)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在81℃下干燥13小时。得到呈浅黄色泡沫状的盐酸盐(0.267g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 512。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.56(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.79(d，1H，J＝9.27Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.28(d，1H，J＝2.07Hz)，7.08-7.20(m，6H)，5.70(s，2H)，4.33-4.36(m，2H)，3.54(br，s，4H)，3.07(s，br，2H)，1.79-2.01ppm(m，4H)。C30H29N3O3S 1.00HCl 1.25mol H2O的元素分析：计算值：C，63.15；H，5.74；N，7.36。实验值：C，62.82；H，5.74；N，6.99。
实例53
Figure A20068003744400801
{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.430g，0.702mmol)和THF中的2.0M乙胺(4.8mL，9.6mmol)的溶液搅拌3小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用水和盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用氯仿中的5.0-7.5％甲醇进行的快速色谱法和用庚烷/TEA中的5-50％(氯仿/甲醇(8∶2)/TEA)的HPLC进行纯化。得到呈黄色半固体状的{2-[1-苯甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-胺(0.0528g，15.5％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在82℃下干燥14小时，得到呈浅橙色半固体状的盐酸盐(0.0546g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 486。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74-8.77(m，1H)，8.65-8.72(br，s，2H)，8.55(dd，1H，J＝7.32Hz和1.22Hz)，8.26-8.28(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.79(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.27(d，1H，J＝2.07Hz)，7.09-7.18(m，6H)，5.70(s，2H)，4.23-4.26(m，2H)，3.29-3.32(m，2H)，2.97-3.02(m，2H)，1.16-1.19ppm(m，3H)。C28H27N3O3S 1.00HCl0.80mol H2O的元素分析：计算值：C，62.69；H，5.56；N，7.83。实验值：C，62.38；H，5.38；N，7.58。
实例54
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二甲基-胺
步骤1
Figure A20068003744400811
甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯
将3-氯苯甲基溴(0.90mL，6.8mmol)加到搅拌中的甲苯-4-磺酸2-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(3.24g，6.20mmol)和碳酸铯(2.21g，6.78mmol)于丙酮(80mL)中的悬浮液中。在氮气下在环境温度下将混合物搅拌2小时。随后将其倒入过量水中并且用氯仿萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过使用己烷中的30-35％乙酸乙酯进行的快速色谱法纯化。在真空中在65℃下干燥30分钟得到呈深黄色泡沫状的甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(2.55g，63.6％)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 647。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.73-8.75(m，1H)，8.55-8.57(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.01-8.04(m，1H)，7.67-7.75(m，4H)，7.56-7.63(m，2H)，7.17-7.27(m，5H)，7.05-7.07(m，2H)，6.98(dd，1H，J＝9.28Hz和2.32Hz)，5.71(s，2H)，4.31-4.33(m，2H)，4.15-4.17(m，2H)，2.17ppm(s，3H)。C33H27ClN2O6S2的元素分析：计算值：C，61.25；H，4.21；N，4.33。实验值：C，60.93；H，4.22；N，4.21。
步骤2
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.344g，0.532mmol)于THF中的2.0M二甲胺(8.0mL，16.0mmol)中的溶液搅拌2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈深黄色胶状物的{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.261g，94.6％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在82℃下干燥14小时。得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.252g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 520。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.92-9.94(br，s，1H)，8.73-8.75(m，1H)，8.56(dd，1H，J＝7.32Hz和1.10Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.31(d，1H，J＝2.32Hz)，7.15-7.27(m，3H)，7.04(d，1H，J＝7.68Hz)，5.73(s，2H)，4.34-4.37(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，2.81ppm(s，6H)。
实例55
Figure A20068003744400822
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.350g，0.541mmol)和乙基甲基胺(1.0mL，12mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌2小时。再加入乙基甲基胺(1.0mL，12mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下将其干燥20分钟得到呈黄色半固体状的{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-甲基-胺(0.268g，92.7％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。随后将混合物浓缩并且在真空中在82℃下干燥14小时。得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.266g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 534。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.90-9.93(s，br，1H)，8.73-8.75(m，1H)，8.54-8.57(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.27Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.30(d.1H，J＝2.20Hz)，7.15-7.26(m，4H)，7.04(d，1H，J＝7.57Hz)，5.73(s，2H)，4.36-4.38(m，2H)，3.40-3.55(m，3H)，3.09-3.14(br，1H)，2.78(s，3H)，1.19-1.23ppm(m，3H)。C29H28ClN3O3S 1.00HCl 0.75mol H2O的元素分析：计算值：C，59.64；H，5.26；N，7.19。实验值：C，59.24；H，5.17；N，6.89。
实例56
Figure A20068003744400831
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二乙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.338g，0.522mmol)和二乙胺(1.0mL，9.7mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌2小时。再加入二乙胺(1.0mL，9.7mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌2小时。将第三份二乙胺(1.0mL，9.7mmol)加到反应混合物中并且在80℃下在密封管中将其搅拌30小时。随后将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与盐水中分配。将其用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈浅褐色半固体状的{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-二乙基-胺(0.278g，97.2％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在82℃下干燥14小时。得到呈褐色泡沫状的盐酸盐(0.275g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 548。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.86-9.88(s，1H)，8.72-8.75(m，1H)，8.56(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m.1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.29(d，1H，J＝2.20Hz)，7.24-7.26(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.03(d，1H，J＝7.68Hz)，5.73(s，2H)，4.35-4.38(m，2H)，3.49(d，br，2H，J＝4.52Hz)，3.14-3.25(m，4H)，1.19-1.23ppm(m，6H)。C30H30ClN3O3S 1.00HCl 0.55mol H2O的元素分析：计算值：C，60.61；H，5.44；N，7.07。实验值：C，60.21；H，5.44；N，6.73。
实例57
Figure A20068003744400841
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-异丙基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.339g，0.524mmol)和异丙胺(1.0mL，12mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌2小时。加入异丙胺(1.0mL，12mmol)并且在80℃下在密封管中将反应混合物搅拌2小时。将异丙胺(1.0mL，12mmol)加到反应混合物中并且在80℃下在密封管中将其搅拌30小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发并且使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将其用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥20分钟，得到呈黄色固体状的{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-异丙基-胺(0.280g，100％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将所得固体过滤并且在真空中在82℃下干燥14小时。得到呈浅黄色固体状的盐酸盐(0.236g)；MP：206-8℃；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 534。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.65-8.76(m，3H)，8.54-8.56(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.17Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.27Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.07Hz和7.57Hz)，7.57-7.63(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.05(d，1H，J＝7.81Hz)，5.73(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.00Hz)，3.31-3.37(m，3H)，1.23ppm(d，6H，J＝6.69Hz)。C29H28ClN3O3S 1.00HCl的元素分析：计算值：C，61.05；H，5.12；N，7.36。实验值：C，60.68；H，5.26；N，7.14。
实例58
Figure A20068003744400851
1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.359g，0.555mmol)和吡咯烷(1.0mL，12mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。随后使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并且在真空中在80℃下干燥20分钟，得到呈黄色半固体状的1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲唑(0.266g，87.8％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在82℃下干燥14小时，得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.205g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 546。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.18-10.19(s，1H)，8.73-8.75(m，1H)，8.55-8.57(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.15-7.29(m，5H)，7.04(d，1H，J＝7.69Hz)，5.73(s，2H)，4.33-4.35(m，2H)，3.55(br，s，4H)，3.07-3.15(s，br，2H)，1.81-2.02ppm(br，m，4H)。C30H28ClN3O3S 1.00HCl 0.70molH2O的元素分析：计算值：C，60.54；H，5.15；N，7.06。实验值：C，60.16；H，5.11；N，6.74。
实例59
Figure A20068003744400852
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-甲基-胺
70℃下，在密封管中将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.367g，0.567mmol)于THF中的2.0M甲胺(8.0mL，16mmol)中的溶液搅拌2小时。冷却到环境温度后，将反应混合物溶剂蒸发。使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。随后将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过用庚烷/TEA中的25-60％(氯仿/甲醇8∶2/TEA)的HPLC进行纯化。浓缩并且在真空中在60℃下干燥得到呈浅黄色泡沫状的{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-甲基-胺(0.190g，66.2％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。随后将混合物浓缩并且在真空中在80℃下干燥29小时。得到呈灰白色泡沫状的盐酸盐(0.206g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 506。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71-8.76(m，3H)，8.54-8.56(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8.30Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.27Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.16-7.20(m，3H)，7.05(d，1H，J＝7.69Hz)，5.73(s，2H)，4.24-4.26(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，2.60ppm(s，4H)。C27H24ClN3O3S 1.00HCl 1.50mol H2O的元素分析：计算值：C，56.94；H，4.96；N，7.38。实验值：C，56.64；H，4.88；N，7.06。
实例60
Figure A20068003744400861
{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-胺
将甲苯-4-磺酸2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙酯(0.415g，0.641mmol)于THF中的2.0M乙胺(8.0mL，16.0mmol)中的溶液在70℃下搅拌3小时且随后在80℃下搅拌19小时。使反应混合物冷却到环境温度且溶剂蒸发。使其在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液中分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在真空中在80℃下干燥20分钟得到呈橙色半固体状的{2-[1-(3-氯-苯甲基)3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]-乙基}-乙基-胺(0.270g，81.1％)。将其溶解于氯仿中，并且加入乙醚盐酸盐。将混合物浓缩并且在真空中在83℃下干燥16小时。得到呈浅橙色泡沫状的盐酸盐(0.276g)；质谱(+EI，[M+H]+)m/z 520。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71-8.77(m，3H)，8.55(dd，1H，J＝7.44Hz和1.22Hz)，8.27(d，1H，J＝8.29Hz)，8.02-8.05(m，1H)，7.82(d，1H，J＝9.15Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)7.05(d，1H，J＝7.56Hz)，5.73(s，2H)，4.24-4.27(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，1.16-1.20ppm(m，3H)。C28H26ClN3O3S1.00HCl 0.60mol H2O的元素分析：计算值：C，59.28；H，5.01；N，7.41。实验值：C，58.95；H，5.06；N，7.14。
实例61
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-哌啶-1-基丁氧基)-1H-吲唑
Figure A20068003744400871
步骤1
1-(4-氯-丁氧基)-4-硝基-苯
80℃下，将对硝基苯酚(0.83g，6mmol)、1-溴-4-氯-丁烷(1.23g，7.2mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)的混合物一起在DMF中搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.28g，5.6mmol)。
步骤2
1-[5-(4-氯-丁氧基)-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(4-氯-丁氧基)-4-硝基苯(1.28g，5.6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(1.6g，6.72mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(16.8ml，16.8mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.94g，4.5mmol)。
步骤3
4-(4-氯-丁氧基)-2-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺
将1-[5-(4-氯-丁氧基)-2-硝基-苯基-甲烷磺酰基]-萘(1.94g，4.5mmol)和10％Pd/C于THF(20mL)、甲醇(20mL)和甲酸(5mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以40lb/in2氢化20小时。使混合物滤过硅藻土，并且将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用5％EtOAc/CH2Cl2作为洗提剂进行的快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.54g，3.8mmol)。
步骤4
5-(4-氯-丁氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌4-(4-氯-丁氧基)-2-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺(1.54g，3.8mmol)于THF(7mL)和4M HCl(15mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.34g，4.0mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.55g，3.75mmol)。
步骤5
100℃下，在氮气下将5-(4-氯-丁氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.065g，0.12mmol)和哌啶(0.48mmol)于DMF(1mL)中的混合物搅拌整夜。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化。将经纯化的化合物溶解于甲醇中，加入乙醚中的1M HCl(0.1mL，0.1mmol)并且干燥化合物得到HCl盐形式的标题化合物3-(1-萘磺酰基)-5-(4-哌啶-1-基丁氧基)-1H-吲唑，MS：(ES+)463[M+H]+。
实例62-67
使用与实例61步骤5中所述基本相同的程序并且使用适当的胺，获得表I中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表I
Figure A20068003744400891
实例编号  R5          R6        [M+H]+
                                         
62        CH3         H         465
63        C2H5        H         424
64        CH3         CH3       424
65        CH3         正丙基    452
66        C2H5        C2H5      452
67        -CH2CH2CH2CH2-        450
实例68
(4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁基)胺
Figure A20068003744400892
步骤1
90℃下，在氮气下将5-(4-氯-丁氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.065g，0.12mmol)和叠氮化钠(0.24mmol)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌5小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化。
步骤2
使步骤1中制备的叠氮化物经历在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2用THF(2mL)和甲醇(8mL)中的10％Pd/C进行的氢化达2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物从CH2Cl2/己烷中再结晶，加入乙醚中的1M HCl(0.9ml，0.9mmol)，随后蒸发得到呈灰白色HCl盐形式的标题化合物(4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁基)胺(0.04g，0.1mmol)，MS：(ES-)394[M-H]-。
实例69
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺
步骤1
1-(2-氯-乙氧基)-2-硝基-苯
室温下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌邻硝基苯酚(5.0g，35.8mmol)和2-氯乙醇(9.5ml，143mmol)于THF(50mL)中的混合物。加入三苯基膦(14g，53.7mmol)，随后逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(8.5mL，53.7mmol)。室温下将混合物搅拌整夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用水(1×)、盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(5.6g，28mmol)。
步骤2
1-氯甲烷-磺酰基-萘
将萘-1-磺酰氯(10.0g，44mmol)、亚硫酸钠(11.12g，88mmol)和碳酸氢钠(7.4g，88mmol)于水(50mL)中的混合物加热到100℃达1小时。使粗亚磺酸钠溶液冷却30分钟，且随后用溴氯甲烷(43mL，661mmol)和四-N-丁基溴化铵(1.4g，4.4mmol)处理。将所得混合物加热到75℃整夜。在真空下去除所有溶剂。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(10.62g，44mmol)。
步骤3
1-[3-(2-氯-乙氧基)-2-硝基-苯基-甲烷磺酰基]-萘
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(2-氯-乙氧基)-2-硝基苯(1.2g，6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.16g，9mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(18ml，18mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.4g，3mmol)。
步骤4
2-(2-氯-乙氧基)-6-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺
将1-[3-(2-氯-乙氧基)-2-硝基-苯基-甲烷磺酰基]-萘(1.24g，3.5mmol)和10％Pd/C于THF(20mL)、甲醇(5mL)和甲酸(5mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以40lb/in2氢化20小时。使混合物滤过硅藻土，并且将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用5％EtOAc/CH2Cl2作为洗提剂进行的快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.0g，3.1mmol)。
步骤5
7-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌2-(2-氯-乙氧基)-6-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺(0.97g，3mmol)于THF(7mL)和4M HCl(15mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.21g，3.15mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.9g，2.7mmol)。
步骤6
1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
室温下，在圆底烧瓶中将7-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.7g，1.8mmol)、3-氯-苯甲基溴(0.28mL，2.17mmol)和碳酸铯(0.7g，2.17mmol)于DMF(5mL)中的混合物一起搅拌30分钟。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.55g，1.1mmol)。
步骤7
7-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
90℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.25g，0.49mmol)和叠氮化钠(0.04g，0.58mmol)于DMSO(3mL)中的混合物一起搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.23g，0.44mmol)。
步骤8
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺
将7-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.23g，0.44mmol)和10％Pd/C于THF(2mL)和甲醇(5mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物通过使用5％CH3OH/CH2Cl2作为洗提剂进行的快速色谱法纯化，得到灰白色固体(0.2g，0.4mmol)，MS：(ES+)493[M+H]+。
实例70
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺
Figure A20068003744400921
100℃下，在氮气下将1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.065g，0.12mmol)和甲胺(0.48mmol)于DMF(1mL)中的混合物搅拌整夜。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化。将经纯化的化合物溶解于甲醇中，加入乙醚中的1M HCl(0.1mL，0.1mmol)并且干燥化合物得到HCl盐形式的标题化合物，MS：(ES+)507[M+H]+。
实例71-75
使用与实例70中所述基本相同的程序并且使用适当的胺，获得表II中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表II
Figure A20068003744400931
实例编号    R5            R6         [M+H]+
                                            
71          C2H5          H          522
72          C2H5          C2H5       549
73          正丁基        H          549
74          -CH2CH2CH2CH2CH2-        561
75           -CH2CH2CH2CH2-          547
实例76
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺
Figure A20068003744400932
室温下，在氧气氛下于圆底烧瓶中搅拌0.075g 1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-胺-1-基乙氧基)-1H-吲唑、DMSO(1mL)和t-BuOH(0.2mL)的混合物。逐滴加入叔丁醇钾溶液(0.98mL，0.98mmol)并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵中止反应，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗化合物通过使用10％CH3OH/CH2Cl2进行的快速色谱法纯化。将经纯化的化合物溶解于甲醇中，加入乙醚中的1M HCl(0.1mL，0.1mmol)并且干燥化合物得到HCl盐形式的标题化合物，MS：(ES+)368[M+H]+。
实例77-81
使用与实例76中所述基本相同的程序并且使用适当的吲唑-7-基氧基乙胺基质，获得表III中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表III
实例编号      R5            R6     [M+H]+
                                                
77            CH3           H      382
78            CH3           CH3    396
79            C2H5          H      396
80            -CH2CH2CH2CH2CH2-    436
81             -CH2CH2CH2CH2-      422
实例82-93
Figure A20068003744400943
步骤1
1-苯-磺酰基-甲基-3-(2-氯-乙氧基)-2-硝基-苯
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(2-氯-乙氧基)-2-硝基苯(1.2g，6mmol)与氯甲基苯基砜(2.16g，9mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(18ml，18mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.5g，4.2mmol)。
步骤2-6
使用与实例69步骤3-4和实例70和76中所述基本相同的程序，获得表IV中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表IV
Figure A20068003744400951
实例编号  R1           R5            R6     [M+H]+
                                                    
82        3-Cl-苯甲基  CH3           H      457
83        3-Cl-苯甲基  C2H5          H      471
84        3-Cl-苯甲基  C2H5          C2H5   499
85        3-Cl-苯甲基  正丁基        H      499
86        3-Cl-苯甲基   -CH2CH2CH2CH2-      497
87        3-Cl-苯甲基  -CH2CH2CH2CH2CH2-    511
88        H            CH3           H      332
89        H            C2H5          H      346
90        H            C2H5          C2H5   374
91        H            正丁基        H      374
92        H            -CH2CH2CH2CH2-       372
93        H        -CH2CH2CH2CH2CH2-        386
实例94-105
Figure A20068003744400961
步骤1
7-(2-氯-乙氧基)-1-甲基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
室温下，在圆底烧瓶中将7-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.7g，1.8mmol)、甲基碘(0.28mL，2.17mmol)和碳酸钾(0.29g，2.17mmol)于DMF(10mL)中的混合物一起搅拌2小时。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物，0.55g，1.375mmol。
步骤2
使用与实例70中所述基本相同的程序并且使用适当的3-芳磺酰基-1-甲基吲唑基质和所需胺并且转化成HCl盐，获得表V中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表V
Figure A20068003744400962
实例编号  R2        R5           R6    [M+H]+
                                                     
94        1-萘基    H            H     419
95        1-萘基    C2H5         H     410
96        1-萘基    CH3          CH3    410
97        1-萘基    C2H5         C2H5   438
98        1-萘基    正丁基       H      438
99        1-萘基    -CH2CH2CH2CH2CH2-   450
100       1-萘基    -CH2CH2CH2CH2-      436
101       苯基      CH3          H      346
102       苯基      C2H5         H      360
103       苯基      C2H5         C2H5   388
104       苯基       -CH2CH2CH2CH2-     386
105       苯基      -CH2CH2CH2CH2CH2-   400
实例106
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺
Figure A20068003744400971
步骤1
2-(2-氯-乙氧基)-4-氟-1-硝基-苯
在圆底烧瓶中，在氮气下将THF(40mL)中的2-氯-乙醇(8.3mL，120mmol)冷却到0℃。逐滴加入LDA(60mL，120mmol)，同时使温度恒定保持在0℃。在此温度下将混合物搅拌15分钟，随后加入2，4-二氟硝基苯(11mL，100mmol)。室温下将混合物搅拌整夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(20.0g，91mmol)。
步骤2
1-[3-(2-氯-乙氧基)-5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-(2-氯-乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(1.3g，6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.16g，9mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(18ml，18mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.25g，5.3mmol)。
步骤3
2-(2-氯-乙氧基)-4-氟-6-(萘-1-磺酰基-甲基)-苯胺
60℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌1-[3-(2-氯-乙氧基)-5-氟-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘(1.0g，2.36mmol)于乙醇(25mL)中的混合物。加入10％Pd/C，并且使温度增加到80℃。逐滴加入水合肼(2.0mL)并且在回流下将混合物搅拌3小时。使反应混合物滤过硅藻土，并且将溶液用H2O(3×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.91g，2.31mmol)。
步骤4
7-(2-氯-乙氧基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌2-(2-氯-乙氧基)-4-氟-6-(萘-1-磺酰基-甲基)-苯胺(0.91g，2.31mmol)于THF(7mL)和4M HCl(15mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.16g，2.4mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.9g，2.2mmol)。
步骤5
1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
室温下，在圆底烧瓶中将7-(2-氯-乙氧基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.9g，2.2mmol)、3-氯苯甲基溴(0.35mL，2.7mmol)和碳酸铯(0.87g，2.7mmol)于DMF(5mL)中的混合物一起搅拌30分钟。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.85g，2mmol)。
步骤6
7-(2-叠氮基-乙氧基)-1-(3-氯-苯甲基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
90℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.1g，0.19mmol)和叠氮化钠(0.014g，0.22mmol)于DMSO(3mL)中的混合物一起搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.09g，0.17mmol)。
步骤7
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺
将7-(2-叠氮基-乙氧基)-1-(3-氯-苯甲基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.09g，0.17mmol)和10％Pd/C于THF(5mL)和甲醇(15mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物通过使用5％CH3OH/CH2Cl2作为洗提剂进行的快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.08g，0.14mmol)，MS：(ES+)511[M+H]+。
实例107
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺盐酸盐
Figure A20068003744400991
100℃下，在氮气下将1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-5-氟-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.075g，0.14mmol)和甲胺(0.56mmol)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化。将经纯化的化合物溶解于甲醇中，加入乙醚中的1M HCl(0.1mL，0.1mmol)并且干燥化合物得到HCl盐形式的标题化合物。MS：(ES+)525[M+H]+。
实例108-118
使用与实例107和76中所述基本相同的程序并且使用所需胺，获得表VI中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表VI
实例编号   R1             R5            R6       [M+H]+
                                                             
108        3-Cl-苯甲基    C2H5          H        539
109        3-Cl-苯甲基    CH3           CH3      539
110        3-Cl-苯甲基    C2H5          C2H5     567
111        3-Cl-苯甲基    -CH2CH2CH2CH2CH2-      579
112        3-Cl-苯甲基     -CH2CH2CH2CH2-        565
113        H              CH3           H        400
114        H              C2H5          H        414
115        H              CH3           CH3      414
表VI(续)
Figure A20068003744401003
实例编号   R1   R5            R6      [M+H]+
                                            
116        H    C2H5          C2H5    442
117        H    -CH2CH2CH2CH2CH2-     454
118        H     -CH2CH2CH2CH2-       440
实例119-127
Figure A20068003744401011
步骤1)2-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯
向冷却到0℃的2-氯乙醇(0.7mL，10.5mmol)于THF(20mL)中的混合物中逐滴加入2M LDA(5.25mL，10.5mmol)。当添加LDA完成后，再将混合物搅拌15分钟，且随后加入2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(1.5g，8.8mmol)。使混合物升温到室温，且在此温度下搅拌整夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到标题化合物(1.5g，6.5mmol)。
步骤2)1-[3-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(1.4g，6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(1.4g，6mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(18ml，18mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(2g，4.6mmol)。
步骤3)2-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-6-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺
60℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌1-[3-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘(1.0g，2.5mmol)于乙醇(25mL)中的混合物。加入10％Pd/C，并且使温度增加到80℃。逐滴加入水合肼(2.0mL)并且在回流下将混合物搅拌3小时。使反应混合物滤过硅藻土，并且将溶液用H2O(3×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.0g，2.46mmol)。
步骤4)7-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌2-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-6-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺(1.0g，2.46mmol)于THF(7mL)和4M HCl(15mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.17g，2.6mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.0g，2.39mmol)。
步骤5)1-(3-氯-苯甲基)-7-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
室温下，在圆底烧瓶中将7-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(1.0g，2.39mmol)、3-氯苯甲基溴(0.35mL，2.7mmol)和碳酸铯(0.87g，2.7mmol)于DMF(5mL)中的混合物一起搅拌10分钟。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.1g，2mmol)。
步骤6和7)胺化和脱苄基化
使用与实例107和76中所述基本相同的程序并且使用7-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-3-萘磺酰基吲唑基质和所需胺，获得表VII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表VII
实例编号R1              R5              R6   [M+H]+
                                                       
119        3-Cl-苯甲基  CH3             H    537
120        3-Cl-苯甲基  C2H5            H    551
121        3-Cl-苯甲基  CH3             CH3  551
122        3-Cl-苯甲基  -CH2CH2CH2CH2CH2-    591
123        3-Cl-苯甲基   -CH2CH2CH2CH2-      577
124        H            CH3             H    412
125        H            CH3             CH3  426
126        H            -CH2CH2CH2CH2CH2-    466
127        H             -CH2CH2CH2CH2-      452
实例128-138
Figure A20068003744401031
步骤1)1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯
80℃下，将邻硝基苯酚(0.83g，6mmol)、1-溴-3-氯丙烷(1.1g，7.2mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)的混合物一起在DMF中搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.2g，5.6mmol)。
步骤2)1-[3-(2-氯-丙氧基)-2-硝基-苯基-甲烷磺酰基]-萘
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基苯(1.2g，6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.16g，9mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(18ml，18mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.9g，4.5mmol)。
步骤3)2-(3-氯-丙氧基)-6-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺
将1-[3-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯基-甲烷磺酰基]-萘(1.9g，4.5mmol)和10％Pd/C于THF(20mL)、甲醇(20mL)和甲酸(5mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以40lb/in2氢化20小时。使混合物滤过硅藻土，并且将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用5％EtOAc/CH2Cl2作为洗提剂进行的快速色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.66g，4.25mmol)。
步骤4)7-(3-氯-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌2-(3-氯-丙氧基)-6-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺(1.66g，4.25mmol)于THF(7mL)和4M HCl(15mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.3g，4.4mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.6g，4mmol)。
步骤5)1-(3-氯-苯甲基)-7-(3-氯-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
室温下，在圆底烧瓶中将7-(3-氯-丙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.7g，1.75mmol)、3-氯-苯甲基溴(0.28mL，2.17mmol)和碳酸铯(0.7g，2.17mmol)于DMF(5mL)中的混合物一起搅拌10分钟。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.87g，1.66mmol)。
步骤6和7)胺化和脱苄基化
使用与实例107和76中所述基本相同的程序并且使用7-(3-氯丙氧基)-3-萘磺酰基吲唑基质和所需胺，获得表VIII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。(胺化是以平行方式在经加热的传送带上于3打兰小瓶(3-dram vial)中执行。)
表VIII
实例编号   R1             R5          R6       [M+H]+
                                                       
128        3-Cl-苯甲基    CH3         H        521
129        3-Cl-苯甲基    C2H5        H        535
130        3-Cl-苯甲基    CH3         CH3      535
131        3-Cl-苯甲基    C2H5        C2H5     563
132        3-Cl-苯甲基    -CH2CH2CH2CH2CH2-    575
133        3-Cl-苯甲基     -CH2CH2CH2CH2-      561
134        H              CH3         H        396
135        H              C2H5        H        410
136        H              CH3         CH3      410
137        H              C2H5        C2H5     438
138        H              -CH2CH2CH2CH2CH2-    450
实例139
(2-{[3-苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺
步骤1)1-苯磺酰基甲基-3-(2-氯乙氧基)-2-硝基苯
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(2-氯-乙氧基)-2-硝基苯(0.5g，2.5mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(0.56g，2.97mmol)的混合物于THF(10ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(7.45mL，7.44mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.57g，1.6mmol)。
步骤2)2-苯磺酰基甲基-6-(2-氯-乙氧基)-苯胺
60℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌1-苯磺酰基甲基-3-(2-氯-乙氧基)-2-硝基苯(0.57g，1.6mmol)于乙醇(10mL)中的混合物。加入10％Pd/C，并且使温度增加到80℃。逐滴加入水合肼(1.5mL)并且在回流下将混合物搅拌3小时。使反应混合物滤过硅藻土，并且将溶液用H2O(3×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.5g，1.53mmol)。
步骤3)2-(2-叠氮基-乙氧基)-6-苯-磺酰基甲基-苯胺
90℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-苯磺酰基甲基-6-(2-氯-乙氧基)-苯胺(0.5g，1.53mmol)和叠氮化钠(0.15g，2.29mmol)于DMSO(10mL)中的混合物一起搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na25O4干燥并且在真空下浓缩。将粗化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.39g，1.17mmol)。
步骤4)7-(2-叠氮基-乙氧基)-3-苯磺酰基-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌2-(2-叠氮基-乙氧基)-6-苯-磺酰基甲基-苯胺(0.39g，1.17mmol)于THF(2mL)和4M HCl(10mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.08g，1.23mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.3g，0.87mmol)。
步骤5)(2-{[3-苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺
将7-(2-叠氮基-乙氧基)-3-苯磺酰基-1H-吲唑(0.3g，0.87mmol)和10％Pd/C于THF(2mL)和甲醇(8mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物从CH2Cl2/己烷中再结晶，加入乙醚中的1M HCl(0.9ml，0.9mmol)，随后干燥得到呈灰白色HCl盐形式的标题化合物(0.2g，0.6mmol)，MS：(ES+)317[M+H]+。
实例140
(2-{[5-氟-3-苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺
Figure A20068003744401071
步骤1)1-苯磺酰基甲基-3-(2-氯-乙氧基)-5-氟-2-硝基-苯
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-(2-氯乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(1.3g，6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-苯(1.7g，9mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(18ml，18mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物从CH2Cl2/己烷中再结晶得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.98g，5.3mmol)。
步骤2)2-苯磺酰基甲基-6-(2-氯-乙氧基)-4-氟苯胺
60℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌1-苯磺酰基甲基-3-(2-氯-乙氧基)-5-氟-2-硝基苯(1.98g，5.3mmol)于乙醇(25mL)中的混合物。加入10％Pd/C，并且使温度增加到80℃。逐滴加入水合肼(2.0mL)并且在回流下将混合物搅拌3小时。使反应混合物滤过硅藻土，并且将溶液用H2O(3×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.67g，4.87mmol)。
步骤3)2-(2-叠氮基-乙氧基)-6-苯磺酰基甲基-4-氟-苯胺
90℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-苯磺酰基甲基-6-(2-氯-乙氧基)-4-氟苯胺(1.67g，4.87mmol)和叠氮化钠(0.38g，5.84mmol)于DMSO(20mL)中的混合物一起搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.44g，4.14mmol)。
步骤4)7-(2-叠氮基-乙氧基)-3-苯磺酰基-5-氟-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌2-(2-叠氮基-乙氧基)-6-苯-磺酰基甲基-4-氟-苯胺(1.44g，4.14mmol)于THF(5mL)和4M HCl(20mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.28g，4.34mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.34g，3.72mmol)。
步骤5)(2-{[5-氟-3-苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺
将7-(2-叠氮基-乙氧基)-3-苯磺酰基-5-氟-1H-吲唑(0.3g，0.83mmol)和10％Pd/C于THF(2mL)和甲醇(8mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物从CH2Cl2/己烷中再结晶，加入乙醚中的1M HCl(0.8ml，0.8mmol)，随后干燥得到呈灰白色HCl盐形式的标题化合物(0.2g，0.59mmol)，MS：(ES+)336[M+H]+。
实例141
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺
Figure A20068003744401081
步骤1)1-(2-氯乙氧基)-3-硝基苯
室温下，将3-硝基苯酚(0.83g，6mmol)、溴-氯乙烷(1.03g，7.2mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)的混合物一起在DMF中搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.12g，5.6mmol)。
步骤2)1-[2-(2-氯乙氧基)-6-硝基苯甲烷磺酰基]萘
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将1-(2-氯-乙氧基)-3-硝基苯(1.12g，5.6mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(1.6g，6.72mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(16.8mL，16.8mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.9g，2.24mmol)和1-[4-(2-氯-乙氧基)-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘(0.79g，2.1mmol)。
步骤3)3-(2-氯-乙氧基)-2-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺
将1-[2-(2-氯-乙氧基)-6-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘(0.9g，2.24mmol)和10％Pd/C于THF(10mL)、甲醇(10mL)和甲酸(2mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以40lb/in2氢化20小时。使混合物滤过硅藻土，并且将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.78g，2.1mmol)。
步骤4)4-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌3-(2-氯-乙氧基)-2-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺(0.78g，2.1mmol)于THF(5mL)和4M HCl(10mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.15g，2.2mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.74g，1.93mmol)。
步骤5)4-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
90℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将4-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.2g，0.5mmol)和叠氮化钠(0.04g，0.62mmol)于DMSO(2mL)中的混合物一起搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.17g，0.45mmol)。
步骤6)2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺
将4-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.17g，0.45mmol)和10％Pd/C于THF(2mL)和甲醇(8mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物从CH2Cl2/己烷中再结晶，加入乙醚中的1M HCl(0.4ml，0.4mmol)，随后干燥得到呈灰白色HCl盐形式的标题化合物(0.15g，0.4mmol)，MS：(ES+)369[M+H]+。
实例142
N-甲基-2-{[3-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺盐酸盐
Figure A20068003744401091
100℃下，在氮气下将4-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.075g，0.19mmol)和甲胺(0.28mL，0.56mmol)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化。将经纯化的化合物溶解于甲醇中，加入乙醚中的1M HCl(0.2mL，0.2mmol)，随后干燥得到HCl盐形式的标题化合物(0.07g，0.19mmol)，MS：(ES+)417[M+H]+。
实例143-145
Figure A20068003744401101
使用与实例142中所述基本相同的程序并且使用所需胺，获得表IX中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表IX
Figure A20068003744401102
实例编号    R5            R6        [M+H]+
                                                
143        CH3            CH3       397
144        -CH2CH2CH2CH2CH2-        437
145         -CH2CH2CH2CH2-          423
实例146
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺
步骤1)5-(2-氯-乙氧基)-2-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺
将1-[4-(2-氯-乙氧基)-2-硝基-苯甲烷磺酰基]-萘(0.79g，2.1mmol)和10％Pd/C于THF(10mL)、甲醇(10mL)和甲酸(2mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以40lb/in2氢化20小时。使混合物滤过硅藻土，并且将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.74g，1.99mmol)。
步骤2)6-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌5-(2-氯-乙氧基)-2-(萘-1-磺酰基甲基)-苯胺(0.74g，1.99mmol)于THF(5mL)和4M HCl(10mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.14g，2.08mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.74g，1.93mmol)。
步骤3)6-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑
90℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将6-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.19g，0.5mmol)和叠氮化钠(0.04g，0.62mmol)于DMSO(2mL)中的混合物一起搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.17g，0.45mmol)。
步骤4)2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺
将6-(2-叠氮基-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.17g，0.45mmol)和10％Pd/C于THF(2mL)和甲醇(8mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化2小时。使混合物滤过硅藻土并且在真空下浓缩滤液。将粗产物从CH2Cl2/己烷中再结晶，加入乙醚中的1M HCl(0.4ml，0.4mmol)，随后干燥得到呈灰白色HCl盐形式的标题化合物(0.15g，0.4mmol)，MS：(ES+)368[M+H]+。
实例147
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺盐酸盐
100℃下，在氮气下将6-(2-氯-乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.075g，0.19mmol)和甲胺(0.28mL，0.56mmol)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化。将经纯化的化合物溶解于甲醇中，加入乙醚中的1M HCl(0.2mL，0.2mmol)，随后干燥得到HCl盐形式的标题化合物(0.07g，0.19mmol)，MS：(ES+)381[M+H]+。
实例148-150
Figure A20068003744401122
使用与实例147中所述基本相同的程序并且使用所需胺，获得表X中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表X
实例编号   R5          R6      [M+H]+
                                          
148        CH3         CH3     396
149        -CH2CH2CH2CH2CH2-   436
150       -CH2CH2CH2CH2-       422
实例151
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure A20068003744401131
步骤1)3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
在-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将4-硝基-苯甲酸甲酯(0.8g，4.4mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(1.3g，5.3mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(13mL，13mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂的正相HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.5g，3.9mmol)。
步骤2)4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
将3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.5g，3.9mmol)和10％Pd/C于THF(10mL)和甲醇(20mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化过夜。使混合物滤过硅藻土，并且在真空下浓缩滤液得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.9g，2.5mmol)。
步骤3)3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
在3℃下，在圆底烧瓶中于氮气下搅拌4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯甲酸甲酯(0.9g，2.5mmol)于THF(5mL)和4M HCl(10mL)中的混合物。逐滴加入亚硝酸钠(0.18g，2.62mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.82g，2.25mmol)。
步骤4)1-(3-氯苯甲基)-2-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
在室温下，在圆底烧瓶中将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.82g，2.25mmol)、3-氯苯甲基溴(0.34mL，2.7mmol)和碳酸铯(0.87g，2.7mmol)于DMF(5mL)中的混合物一起搅拌30分钟。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂的HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.01g，2.07mmol)。
步骤5)1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸(2-二甲基-氨基-乙基)-酰胺
向冷却到0℃的二甲基乙二胺(0.02mL，0.2mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴加入LDA(0.15mL，0.3mmol)。随后，向此混合物中加入1-(3-氯-苯甲基)-2-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.05g，0.1mmol)于THF(1mL)中的溶液。使混合物缓慢升温到室温。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(1×)、CH2Cl2(1×)萃取；将有机物用盐水(1×)洗涤并且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.3g，0.04mmol)。
步骤6)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
在室温下，在圆底烧瓶中于氧气氛下搅拌1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸(2-二甲基-氨基-乙基)-酰胺(0.3g，0.04mmol)、DMSO(1mL)和t-BuOH(0.2mL)的混合物。逐滴加入叔丁醇钾溶液(0.05mL，0.05mmol)并且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵中止反应，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗化合物通过反相色谱纯化得到标题化合物，MS：(ES+)423[M+H]+。
实例152
3-(1-萘磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
使用与实例151中所述基本相同的程序并且在步骤5中使用1-(2-氨基乙基)哌啶，获得标题化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别，MS：(ES+)463[M+H]+。
实例153
N，N，N′-三甲基-N′-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺
Figure A20068003744401151
步骤1)2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基苯基]-[1，3]二氧戊环
-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-(4-硝基-苯基)-[1，3]二氧戊环(1.85g，9.5mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.74g，11.4mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(19mL，19mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.03g，7.6mmol)。
步骤2)3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基苯甲醛
40℃下，将2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯基-[1，3]二氧戊环(3.03g，7.6mmol)和2N HCl(4mL，8mmol)于THF(30mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到标题化合物(2.56g，7.22mmol)。
步骤3)4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯甲醛
将3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯甲醛(2.5g，7.22mmol)和10％Pd/C于THF(10mL)和甲醇(20mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化整夜。使混合物滤过硅藻土，并且在真空下浓缩滤液得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.4g，6.85mmol)。
步骤4)3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛
3℃下，在圆底烧瓶中搅拌4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯甲醛(2.4g，6.85mmol)于THF(10mL)和4M HCl(20mL)中的混合物。加入亚硝酸钠(0.49g，7.19mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.84g，5.5mmol)。
步骤5)N，N，N′-三甲基-N′-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺
室温下，将二氯乙烷(5mL)中的3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.17g，0.5mmol)、三甲基乙二胺(0.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.7mmol)搅拌24小时。完成后，在真空中去除溶剂，使粗物质分散于水中并且使pH值达到3.4。将固体物质滤出并且用冷水洗涤，干燥后得到游离碱形式的目标物质。将目标物质通过溶解于甲醇中，随后用过量2N HCl处理并且在真空中抽空挥发物来转化成盐酸盐，得到标题化合物盐酸盐，mp＞200℃；MS(APPI)423[M+H]。
实例154
(3S)-N-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}吡咯烷-3-胺盐酸盐
Figure A20068003744401161
使用与实例153步骤5中所述基本相同的程序，并且使用Boc保护的S(-)-吡咯烷-3-基胺，随后用二氯甲烷中的TFA去除Boc基团并且用2N HCl处理游离碱，获得标题化合物，mp＞200℃；MS(ES)(M+H)+407.1；MS(ES)(M+H+Na)+429.1。
实例155
N-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺
Figure A20068003744401162
将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.3mmol)与甲醇中的过量乙二胺(1mmol)一起搅拌24小时。加入硼氢化钠(0.6mmol)并且再持续搅拌24小时。完成后，在真空中去除挥发物，将粗物质用冷水稀释，酸化到pH 3.4，滤出，在过滤器上用冷水洗涤并且干燥得到游离碱形式的目标物质。将目标物质通过溶解于甲醇中，随后用过量2N HCl处理并且在真空中抽空挥发物来转化成盐酸盐，得到标题化合物，mp＞200℃；MS(ES+)381[M+H]+。
实例156
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲氧基}乙胺
Figure A20068003744401171
步骤1)1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛
室温下，在圆底烧瓶中将3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.17g，0.5mmol)、3-氯苯甲基溴(0.07mL，0.6mmol)和碳酸铯(0.19g，0.6mmol)于DMF(5mL)中的混合物一起搅拌30分钟。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗提剂进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.18g，0.4mmol)。
步骤2)[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲醇
将1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.18g，0.4mmol)溶解于THF中并且在氮气下用过量的硼氢化钠(0.2mmol)处理。1小时后，将反应混合物用水稀释并且将产物用二氯甲烷萃取，蒸发溶剂后得到呈无色固体状的标题化合物(0.18g，0.4mmol)。
步骤3)1-(3-氯苯甲基)-5-(2-氯乙氧基甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑
-20℃下，将二氯甲烷中的[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇(0.18g，0.4mmol)和二异丙基乙胺(1mmol)用三氟甲烷磺酸酐(0.14g，0.5mmol)处理。搅拌30分钟后，加入过量2-氯乙醇(2mmol)并且将混合物在-20℃下再搅拌2小时且在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且在蒸发溶剂后，在硅胶上使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗提剂进行色谱分离，得到目标物质(0.08g，0.16mmol)。
步骤4){2-[1-(3-氯苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]乙基}二甲胺
100℃下，在氮气下将1-(3-氯苯甲基)-5-(2-氯乙氧基甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑(0.08g，0.16mmol)和二甲胺(0.28ml，0.56mmol)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用5％CH3OH/EtOAc作为洗提剂进行的快速色谱法纯化得到标题化合物(0.08g，0.15mmol)。
步骤5)N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲氧基}乙胺
室温下，在圆底烧瓶中于氧气氛下搅拌{2-[1-(3-氯-苯甲基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.08g，0.15mmol)于DMSO(1mL)和t-BuOH(0.2mL)中的混合物。逐滴加入叔丁醇钾溶液(0.05mL，0.05mmol)并且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵中止反应，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。如先前所述将粗化合物转化成HCl盐得到标题化合物，mp＞200℃；MS(ES+)410[M+H]+。
实例157
N1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-乙-1，2-二胺二盐酸盐
步骤1
Figure A20068003744401181
3-碘-5-硝基-1H-吲唑室温下，将碘(26.46g，104.27mmol)和氢氧化钾颗粒(11.70g，208.54mmol)依次加到5-硝基吲唑(8.50g，52.13mmol)的DMF(104mL)溶液中并且搅拌4天。随后将反应混合物倒入NaHSO3溶液(11.06g于200mL水中)中。褐色褪去并且将所形成的黄色沉淀过滤，并用水洗涤并且在真空中干燥，提供呈黄色固体状的标题化合物(14.74g，98％产率)。MS(ES+)m/e 290(MH+)。
步骤2
3-(萘-1-基硫基)-5-硝基-1H-吲唑氮气下，在90℃下将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(10.00g，34.60mmol)、1-萘硫醇(5.54g，34.60mmol)、CuI(0.659g，3.46mmol)和乙二醇(4.30g，69.20mmol)于异丙醇(49.40mL)中的混合物加热整夜，冷却，用CH2Cl2中的30％MeOH稀释，并且使其通过硅胶垫。将溶液在真空中浓缩并且通过用CH2Cl2中的1％MeOH进行的色谱法纯化，提供标题化合物(5.5g，49％)。MS(ESI)m/e 322(MH+)。
步骤3
Figure A20068003744401192
3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基胺室温下，将3-(萘-1-基硫基)-5-硝基-1H-吲唑(5.50g，17.11mmol)和3-氯过氧苯甲酸(17.91g，103.80mmol)于CHCl3(115mL)中的混合物搅拌4小时，用EtOAc稀释，用Na2SO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩得到粗中间物，不经进一步纯化即将其直接用于进行下一步骤。60℃下将锡色苔藓状的粗砜中间物(15.79g，133.01mmol)于MeOH和浓盐酸中的混合物加热，用CH2Cl2稀释并且用NaOH或Na2CO3溶液中和成碱性。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，随后色谱纯化，提供标题化合物(2.50g，45％总产率)。MS(ES+)m/e 324(MH+)。
步骤4
Figure A20068003744401193
N1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-乙-1，2-二胺二盐酸盐170℃下将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基胺盐酸盐(334mg，0.93mmol)、2-恶唑烷酮(81mg，0.93mmol)和二乙二醇单甲基醚(0.16mL)的混合物加热整夜，用MeOH稀释，并且通过反相HPLC纯化，随后通过用HCl溶液处理而转化成HCl盐，提供呈白色固体状的标题化合物(86mg，21％产率)。MS(ES+)m/e 367(MH+)。
实例158
Figure A20068003744401201
3-氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酰胺盐酸盐室温下，将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基胺(500mg，1.55mmol)、N-t-Boc-β-丙氨酸(381mg，2.01mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基)]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(386mg，2.01mmol)于CH3CN中的混合物搅拌整夜，并且浓缩至干。使所得残余物经历TFA处理，浓缩并且通过反相HPLC纯化，随后用HCl溶液处理，提供呈白色固体状的标题化合物(180mg，24％产率)。MS(ES+)m/e 395(MH+)。
实例159
步骤1
Figure A20068003744401202
{1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯室温下，将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基胺(500mg，1.55mmol)、N-t-Boc-丙氨酸(381mg，2.01mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基)]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(386mg，2.01mmol)于CH3CN中的混合物搅拌整夜，浓缩并且通过用CH2Cl2中的3％MeOH进行的色谱法纯化，提供标题化合物(110mg，48％)，通过NMR和质谱分析加以表征。
步骤2
Figure A20068003744401211
N1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1，2-二胺二盐酸盐室温下，使{1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.37mmol)经历TFA处理达2小时并且浓缩至干。在回流下，将所得残余物与THF中的BH3(1M，4.5mL)一起加热整夜。向混合物中缓慢加入HCl(6M，1mL)。80℃下将所得溶液加热20分钟，浓缩并且通过反相HPLC纯化，随后用HCl溶液处理，提供标题化合物(35mg，38％)。MS(ES+)m/e 381(MH+)。
实例160
Figure A20068003744401212
(S)-3-甲基-N1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丁-1，2-二胺二盐酸盐
使用与实例159中所述基本相同的程序，并且使用(S)-t-Boc-缬氨酸作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 409(MH+)。
实例161
N1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-乙-1，2-二胺二盐酸盐
Figure A20068003744401213
使用与实例157(步骤4)中所述基本相同的程序，并且使用实例162(步骤1)的产物作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 367(MH+)。
实例162
3-二甲基氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1
Figure A20068003744401221
3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基胺根据实例157(步骤1-3)中所述的程序并且使用7-硝基-吲唑作为原材料制备标题化合物。
步骤2
Figure A20068003744401222
3-二甲基氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-丙酰胺二盐酸盐以与实例158中所述类似的方式并且使用适当的原材料制备标题化合物。MS(ES+)m/e 423(MH+)。
实例163
Figure A20068003744401223
N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺盐酸盐以与实例158中所述类似的方式并且使用适当的原材料制备标题化合物。MS(ES+)m/e 463(MH+)。
实例164
Figure A20068003744401231
3-氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-丙酰胺盐酸盐以与实例158中所述类似的方式并且使用适当的原材料制备标题化合物。MS(ES+)m/e 395(MH+)。
实例165
3-氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-丙酰胺盐酸盐
使用与实例158中所述基本相同的程序，并且使用6-氨基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 395(MH+)。
实例166
Figure A20068003744401233
3-二乙基氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-丙酰胺盐酸盐
使用与实例158中所述基本相同的程序，并且使用7-氨基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑和所需氨基酸作为原材料，获得标题化合物。MS(ES+)m/e 451(MH+)。
实例167
Figure A20068003744401241
N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺盐酸盐
使用与实例158中所述基本相同的程序，并且使用6-氨基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑和所需氨基酸作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 463(MH+)。
实例168
Figure A20068003744401242
3-二甲基氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-丙酰胺盐酸盐
使用与实例158中所述基本相同的程序，并且使用6-氨基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑和所需氨基酸作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 423(MH+)。
实例169
Figure A20068003744401243
3-二乙基氨基-N-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-丙酰胺盐酸盐
使用与实例158中所述基本相同的程序，并且使用6-氨基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑和所需氨基酸作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 451(MH+)。
实例170
N1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-乙-1，2-二胺二盐酸盐
使用与实例158中所述基本相同的程序，并且使用6-氨基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑作为原材料，获得标题化合物，MS(ES+)m/e 367(MH+)。
实例171
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1
Figure A20068003744401251
3-溴-2-硝基苯甲基苯砜-65℃下，在氮气下向经搅拌的1-溴-2-硝基苯(10.1g，50mmol)和氯甲基苯砜(9.5g，50mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中加入THF中的1.0M KOtBu(110mL，110mmol)。使深紫色反应经1.5小时升温到0℃且随后用冰乙酸(8mL)处理。将反应用水(200mL)和饱和NaHCO3(200mL)稀释，且随后用CH2Cl2(2×400mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩成浅橙色固体。用乙酸乙酯和己烷湿磨得到呈浅黄色固体状的标题化合物(13g，73％)。Mp：138-141℃。MS(ES-)：354(M-H)。
步骤2
Figure A20068003744401252
6-溴-2-[(苯磺酰基)甲基]丙氨酸在存在碳载钯、二硫化物和氢(45psi)的情况下，于乙醇(40mL)中催化氢化6-溴-2-硝基苯甲基苯砜(0.36g，1mmol)达1小时得到反应混合物。使反应混合物滤过硅藻土并且在真空中浓缩得到呈浅褐色固体状的标题化合物(0.32g，99％)。Mp：174-177℃。MS(ES+)：326(M+H)。
步骤3
Figure A20068003744401261
7-溴-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑在约5℃下，将NaNO2(0.91g，13.35mmol)于H2O(10mL)中的溶液加到6-溴-2-[(苯磺酰基)甲基]丙氨酸(2.9g，8.9mmol)于70mL 4N HCl中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，并且用10％NaOH中和。将所得固体通过过滤收集，用水洗涤并且通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到呈粉红色固体状的标题化合物(2.27g，91％)。Mp：173-175℃，MS(ES-)335(M-H)。
步骤4
Figure A20068003744401262
3-(苯磺酰基)-7-乙烯基-1H-吲唑将7-溴-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑(2.72g，8.07mmol)与二氯双(三-邻甲苯基膦)-钯(II)(0.94g，1.2mmol)的混合物溶解于甲苯(220mL)中并且在室温下在氮气氛下搅拌10分钟。加入三丁基(乙烯基)锡(3.3mg，10.55mmol)并且使混合物回流15分钟或直到变为黑色。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(150mL)和1M KF(25mL)稀释并且搅拌12小时。将所得锡盐沉淀通过抽吸过滤去除并且将有机层用水(100mL)、随后盐水洗涤并且用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(40％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.02g，88％)。Mp：129-130℃。MS(ES+)：285(M+H)。
步骤5
Figure A20068003744401263
2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙醇0℃下，向3-(苯磺酰基)-7-乙烯基-1H-吲唑(2.0g，7.04mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴加入BH3-THF(15mL 1M THF溶液，15mmol)。0℃下将溶液搅拌3小时，并且缓慢加入H2O(20mL)。向此混合物中加入10％NaOH(17mL)、30％H2O2(15mL)并且在室温下将混合物剧烈搅拌整夜。使混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，并且将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩。硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到呈白色固体状的标题化合物(1.42g，66％)。Mp：137-138℃。MS(ES+)：303(M+H)。
步骤6
4-甲基苯磺酸2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙酯0℃下，向2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙醇(0.64g，2.12mmol)于无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入吡啶(0.43mL)和甲苯磺酰氯(0.475g，2.5mmol)。在室温下将溶液搅拌12小时。在真空中浓缩混合物并且将其溶解于乙酸乙酯(30mL)中。将有机层用2M HCl(2×25mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩。硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)得到呈白色泡沫状的标题化合物(0.9g，93％)。Mp：61-64℃。MS(ES-)：455(M-H)。
步骤7
Figure A20068003744401272
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺盐酸盐将4-甲基苯磺酸2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙酯(0.137g，0.3mmol)于无水THF(2mL)中的溶液加到过量二甲胺(0.5mL 2M THF溶液，1mmol)中并且加热到71℃达24小时。使混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机层用2M NaOH(2×15mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩。使产物滤过硅胶塞，同时用(20％EtOH/2N氨/二氯甲烷)洗提，得到呈白色固体状的标题化合物(0.049g，77％)。将此固体溶解于乙醚中并且用乙醚中的1N HCl(0.12mL，0.12mmol)处理，通过真空过滤分离得到白色沉淀。Mp：76-80℃。MS(ES-)：328(M-H)。
实例172
N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}环丙胺盐酸盐
Figure A20068003744401281
使用与实例171步骤7中所述基本相同的程序并且使用环丙胺，获得呈白色固体状的标题化合物，mp：115-117℃，MS：(M+H)342。
实例173
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺三氟乙酸盐
Figure A20068003744401282
使用与实例171步骤7中所述基本相同的程序，并且使用甲胺并用三氟乙酸替代HCl，获得呈澄清玻璃状的标题化合物，MS：(M+H)316。
实例174
{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺盐酸盐
步骤1)7-(2-叠氮基乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑
将4-甲基苯磺酸2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙酯(0.14g，0.3mmol)于无水DMF(2.5mL)中的溶液加到叠氮化钠(0.06g，0.9mmol)中并且加热到100℃达6小时。使混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩。硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/石油醚)得到呈白色固体状的叠氮化物(0.08g，86％)。Mp：105-107℃。MS(ES-)：326(M-H)。
步骤2){2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺盐酸盐
通过在存在碳载钯和氢(40psi)的情况下于乙醇(30mL)中催化氢化来还原7-(2-叠氮基乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑(0.08g，0.20mmol)达4小时。使反应混合物滤过硅藻土并且在真空中浓缩得到白色固体(0.06g，99％)。将此固体溶解于乙醚中并且用乙醚中的1N HCl(0.21mL，0.21mmol)处理，通过真空过滤分离得到棕褐色沉淀。Mp：157-160℃。MS(ES-)：300(M-H)。
实例175
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺
步骤1
Figure A20068003744401292
[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯0℃下，向经搅拌的[2-(4-硝基苯基)乙基]胺(6.06g，30mmol)于CH2Cl2(75ml)、MeOH(5mL)和TEA(9.5mL)中的溶液中逐滴加入甲酸氯甲酯(3.39g，36mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，在真空中浓缩，并且使其在乙酸乙酯与水之间分配；将水层用乙酸乙酯萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩得到黄色固体(6.6g，98％)。Mp：38℃。MS(ES-)：223(M-H)。
步骤2
甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯向经搅拌的[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯(224mg，1mmol)于THF(2mL)中的溶液中依次加入KOtBu(201mg，1.8mmol)和MeI(256mg，1.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12小时。将反应用水(5mL)稀释，用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩。硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/石油醚)得到呈半固体状的标题化合物(160mg，67.2％)。MS(ES+)：239(M+H)+。
步骤3
Figure A20068003744401302
甲基(2-{4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸甲酯使用与实例171步骤1中所述大体相同的方式并且使用甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸甲酯(2.47g，10.38mmol)，获得呈白色固体状的标题化合物(2.06g，51％)。Mp：42℃，MS(ES+)：393(M+H)+。
步骤4
Figure A20068003744401311
(2-{4-氨基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}乙基)甲基氨基甲酸甲酯在存在雷尼镍(Raney nickel)和氢(45psi)的情况下，于乙酸乙酯/乙醇(60mL)中催化氢化甲基(2-{4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]-苯基}乙基)氨基甲酸甲酯(1.8g，4.6mmol)达2小时得到反应混合物。使反应混合物滤过硅藻土并且在真空中浓缩得到呈浅褐色固体状的标题化合物(1.36g，82％)。Mp：95-96℃。MS(ES+)：363(M+H)+。
步骤5
Figure A20068003744401312
甲基{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}氨基甲酸甲酯使用与实例171步骤3中所述大体相同的程序并且使用(2-{4-氨基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}乙基)甲基氨基甲酸甲酯(0.362g，1mmol)，获得呈白色固体状的标题化合物(0.29g，78％)。Mp：145-147℃。MS(ES+)：374(M+H)+。
步骤6
Figure A20068003744401313
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺向甲基{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}氨基甲酸甲酯(250mg，0.67mmol)于乙二醇(7mL)中的溶液中加入H2NNH2(110mg，3.35mmol)、KOH(1.38g，10.05mmol)并且加热到110℃整夜。将反应冷却到室温，加入水，并且将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩得到残余物，将残余物用CH2Cl2湿磨得到210mg(99％)呈灰白色固体状的标题化合物，Mp：186-188℃，MS(ES+)：316(M+H)+。
实例176
Figure A20068003744401321
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺盐酸盐向N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺(38mg，0.12mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(100mg，0.48mmol)、甲醛(0.027mL，0.36mmol)并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中并且减压去除MeCN。用CH2Cl2萃取所得悬浮液。将有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩成残余物，将残余物溶解于MeOH中并且用略微过量的HCl(1N/Et2O)处理得到呈白色固体状的单盐酸盐形式的所需产物(43mg，98％)。Mp：108-110℃。MS(ES+)：330(M+H)+。
实例177
N，N-二甲基-N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺三氟乙酸盐
步骤1
Figure A20068003744401322
5-溴-2-硝基苯甲基苯砜-65℃下，在氮气下向经搅拌的1-溴-4-硝基苯(5.05g，25mmol)和氯甲基苯砜(4.76g，25mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中加入THF中的1.0M KOtBu(55mL，55mmol)。使深紫色反应经1.5小时升温到0℃且随后用冰乙酸(4mL)处理。将反应用水(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，且随后用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩成浅橙色固体。用乙酸乙酯和己烷湿磨得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.45g，72％)。Mp：143-144℃。MS(ES-)：354(M-H)+。
步骤2
Figure A20068003744401331
(2E)-3-{4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯100℃下，在氮气下在存在二异丙胺(0.21mL，1.75mmol)、Pd(AOc)2(5mg，0.02mmol)和PPh3(10mg，0.04mmol)的情况下将5-溴-2-硝基苯甲基苯砜(0.356g，1mmol)和丙烯酸甲酯(0.172g，2mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液加热3天。冷却到室温后，加入水并且将溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机层用水随后盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂得到残余物，将残余物通过柱色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈黄色固体状的标题化合物(0.30g，83％)。Mp：165-166℃。MS(ES-)：360(M-H)+。
步骤3
Figure A20068003744401332
3-{4-氨基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丙酸甲酯通过在存在碳载钯和氢(45psi)的情况下于乙酸乙酯(100ml)中催化氢化(2E)-3-{4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯(3.33g，9.22mmol)达4小时来制备此化合物。使反应混合物滤过硅藻土并且在真空中浓缩得到呈白色固体状的标题化合物(3.07g，99％)。Mp：59-60℃。MS(ES+)：334(M+H)+。
步骤4
Figure A20068003744401341
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯使用与实例171步骤3中所述大体相同的程序并且使用3-{4-氨基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丙酸甲酯(2.8g，8.4mmol)，获得呈红色固体状的标题化合物(2.2g，73％)。Mp：115-117℃。MS(ES+)：345(M+H)+。
步骤5
Figure A20068003744401342
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-醇在N2气氛下，将3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(2.0g，5.8mmol)于无水THF(120ml)中的溶液冷却到-78℃，用DIBAL-H(1.0M于THF中，23mL)处理，将其升温到室温，搅拌12小时，冷却到0℃，用饱和Na2SO4溶液(12mL)缓慢中止反应并且过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用MgSO4干燥并且减压浓缩。通过快速色谱法(60％乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.56g，83％)，mp：92-96℃。MS(ES+)：317(M+H)+。
步骤6
Figure A20068003744401343
4-甲基苯磺酸3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯使用与实例171步骤6中所述大体相同的程序并且使用3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-醇(1.52g，4.8mmol)，获得呈白色泡沫状的标题化合物(1.28g，57％)。Mp：58-60℃。MS(ES+)：471(M+H)+。
步骤7
Figure A20068003744401351
N，N-二甲基-N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺三氟乙酸盐使用与实例171步骤7中所述大体相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯(125mg，0.26mmol)，获得呈灰白色固体状的标题产物(83mg，93％)。Mp：75-80℃。MS(ES+)：344(M+H)+。
实例178
N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}环丙胺三氟乙酸盐
Figure A20068003744401352
使用与实例177步骤7中所述基本相同的程序，并且使用环丙胺并用三氟乙酸替代HCl，获得呈白色固体状的标题化合物，Mp 68-169℃，MS(M+H)+356。
实例179
N-异丙基-N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺三氟乙酸盐
使用与实例177步骤7中所述基本相同的程序，并且使用异丙胺并用三氟乙酸替代HCl，获得呈白色固体状的标题化合物，Mp 169-171℃，MS，(M+H)+358。
实例180
{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺三氟乙酸盐
步骤1
Figure A20068003744401361
5-(3-叠氮基丙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑使用与实例174步骤1中所述基本相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯(350mg，0.75mmol)，获得呈白色固体状的标题化合物(220mg，86％)。Mp：133-135℃。MS(ES-)：340(M-H)+。
步骤2
Figure A20068003744401362
{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺三氟乙酸盐使用与实例174步骤2中所述基本相同的程序并且使用5-(3-叠氮基丙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑(200mg，0.59mmol)，获得呈灰白色固体状的标题产物(120mg，67％)。Mp：92-94℃。MS(ES+)：316(M+H)+。
实例181
{4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺盐酸盐
步骤1
Figure A20068003744401363
4-{4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇将5-溴-2-硝基苯甲基苯砜(2.5g，7.02mmol)、二异丙胺(4.92ml，35.1mmol)和高炔丙醇(homo propargol alcohol)(0.59mL，7.72mmol)于脱气甲苯(30mL)中的溶液同时用CuI(66.8mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(742mg，0.35mmol)处理，加热到90℃，在氮气氛下搅拌15分钟，冷却到室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且滤过硅藻土。将滤液用水(25mL)随后盐水洗涤，并且用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(40％乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物得到呈白色固体状的标题化合物(2.15g，89％)。Mp：129℃。MS(ES-)：344(M-H)+。
步骤2
Figure A20068003744401371
4-{4-氨基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丁-1-醇在存在碳载钯和氢(45psi)的情况下，于乙酸乙酯(30mL)中催化氢化4-{4-硝基-3-[(苯磺酰基)甲基]-苯基}丁-3-炔-1-醇(1.0g，2.85mmol)达24小时得到反应混合物。使反应混合物滤过硅藻土并且在真空中浓缩滤液得到呈黄色固体状的标题化合物(0.907g，99％)。Mp：70-72.5℃。MS(ES+)：320(M+H)+。
步骤3
Figure A20068003744401372
4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-醇使用与实例171步骤3中所述基本相同的程序并且使用4-{4-氨基-3-[(苯磺酰基)甲基]苯基}丁-1-醇(0.725g，2.27mmol)，获得呈红色固体浅粉色固体状的标题产物(0.605g，81％)。Mp：215-216℃。MS(ES+)：331(M+H)+。
步骤4
Figure A20068003744401381
4-甲基苯磺酸4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁酯使用与实例171步骤6中所述大体相同的程序并且使用4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-醇(0.5g，1.53mmol)，获得呈浅橙色固体状的标题化合物(0.703g，95％)。Mp：157-159℃。MS(ES+)：485(M+H)+。
步骤5
Figure A20068003744401382
5-(4-叠氮基丁基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑使用与实例174步骤1中所述大体相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁酯(133mg，0.27mmol)，获得呈澄清玻璃状的标题化合物(94mg，96％)。MS(ES+)：356(M+H)+。
步骤6
Figure A20068003744401383
{4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺使用与实例174步骤2中所述大体相同的程序并且使用5-(4-叠氮基丁基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑(94mg，0.264mmol)，获得呈白色固体状的标题化合物(65mg，86％)。Mp：120-125℃。MS(ES+)：330(M+H)+。
实例182
N，N-二甲基-N-{3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺盐酸盐
步骤1
5-溴-2-硝基苯甲基萘砜使用与实例177步骤1中所述大体相同的程序并且使用1-溴-4-硝基苯(5.05g，25mmol)和氯甲基萘砜(7.1g，30mmol)，获得呈浅棕褐色固体状的标题产物(8.6g，85％)。Mp：165-168℃。MS(ES-)：404(M-H)+。
步骤2
Figure A20068003744401392
甲基(2E)-3-{4-硝基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}(丙烯酸)使用与实例177步骤2中所述大体相同的程序并且使用5-溴-2-硝基苯甲基萘砜(0.540g，1.33mmol)，获得呈浅棕褐色固体状的标题产物(0.438g，80％)。Mp：178℃。MS(ES-)：410(M-H)+。
步骤3
Figure A20068003744401393
3-{4-氨基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丙酸甲酯使用与实例177步骤3中所述大体相同的程序并且使用(2E)-3-{4-硝基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丙烯酸甲酯(2.5g，6.0mmol)，获得呈褐色胶状物的标题化合物(2.1g，90％)。MS(ES+)：384(M+H)+。
步骤4
Figure A20068003744401401
3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯使用与实例171步骤3中所述大体相同的程序并且使用3-{4-氨基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丙酸甲酯(1.2g，3.11mmol)，获得呈浅褐色固体状的标题化合物(1.02g，83％)。Mp：60-65℃。MS(ES+)：395(M+H)+。
步骤5
Figure A20068003744401402
3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-醇使用与实例177步骤5中所述大体相同的程序并且使用3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(1.0g，2.5mmol)，获得呈白色固体状的标题化合物(0.83g，89％)。Mp：170℃。MS(ES+)：367(M+H)+。
步骤6
Figure A20068003744401403
4-甲基苯磺酸3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯使用与实例171步骤6中所述大体相同的程序并且使用3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-醇(0.763g，2.08mmol)，获得呈白色泡沫状的标题产物(0.8g，74％)。Mp：66-68℃。MS(ES+)：521(M+H)+。
步骤7
Figure A20068003744401411
N，N-二甲基-N-{3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺盐酸盐使用与实例171步骤7中所述大体相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯(100mg，0.19mmol)，获得呈灰白色固体状的标题化合物(73mg，99％)。Mp：247-248℃。MS(ES+)：394(M+H)+。
实例183-187
Figure A20068003744401412
使用与实例171步骤7中所述基本相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯和所需胺，获得表X中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表X
实例编号   R5          R6       mp℃        [M+H]+
                                                       
183        CH3         H        155-160     380
184        C2H5        H        228-232     393
185        异丙基      H        160-163     408
186        C2H5        CH3      205-207     408
187        -CH2CH2CH2CH2-       135-138     420
实例188
{3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺
步骤1
Figure A20068003744401421
5-(3-叠氮基丙基)-3-(萘磺酰基)-1H-吲唑使用与实例174步骤1中所述基本相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酯(135mg，0.26mmol)，获得呈澄清玻璃状的标题化合物(97mg，96％)。MS(ES-)：390(M-H)+。
步骤2
Figure A20068003744401422
{3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺使用与实例174步骤2中所述基本相同的程序并且使用5-(3-叠氮基丙基)-3-(萘磺酰基)-1H-吲唑(96mg，0.25mmol)，获得呈灰白色固体状的标题化合物(90mg，99％)。Mp：92-94℃。MS(ES+)：366(M+H)+。
实例189
{4-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺盐酸盐
步骤1
4-{4-硝基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇使用与实例181步骤1中所述大体相同的程序并且使用5-溴-2-硝基苯甲基萘砜(5000mg，12.3mmol)，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(4381mg，90％)。Mp：155℃。MS(ES-)：394(M-H)+。
步骤2
Figure A20068003744401431
4-{4-氨基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丁-1-醇使用与实例181步骤2中所述大体相同的程序并且使用4-{4-硝基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇(1750mg，4.4mmol)，获得呈黄色固体状的标题化合物(1616mg，99％)。Mp：80-85℃。MS(ES+)：370(M+H)+。
步骤3
Figure A20068003744401432
4-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-醇使用与实例171步骤3中所述大体相同的程序并且使用4-{4-氨基-3-[(萘磺酰基)甲基]苯基}丁-1-醇(1.6g，4.3mmol)，获得呈浅粉色固体状的标题化合物(1.64g，99％)。Mp：138-139℃。MS(ES-)：379(M-H)+。
步骤4
Figure A20068003744401433
4-甲基苯磺酸4-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁酯使用与实例171步骤6中所述大体相同的程序并且使用4-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-醇(1.6g，4.2mmol)，获得呈白色泡沫状的标题化合物(2.02g，90％)。Mp：63-66℃。MS(ES+)：535(M+H)+。
步骤5
Figure A20068003744401441
5-(4-叠氮基丁基)-3-(萘磺酰基)-1H-吲唑使用与实例174步骤1中所述大体相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸4-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁酯(150mg，0.28mmol)，获得呈澄清玻璃状的标题化合物(104mg，92％)。MS(ES+)：406(M+H)+。
步骤6
Figure A20068003744401442
{4-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺盐酸盐使用与实例17步骤2中所述大体相同的程序并且使用5-(4-叠氮基丁基)-3-(萘磺酰基)-1H-吲唑(104mg，0.25mmol)，获得呈白色固体状的标题化合物(91mg，94％)。Mp：150-152℃。MS(ES+)：380(M+H)+。
实例190-194
Figure A20068003744401443
使用与实例171步骤7中所述基本相同的程序并且使用4-甲基苯磺酸3-[3-(萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁酯和所需胺，获得表XI中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表XI
Figure A20068003744401451
实例编号   R5         R6         mp℃       [M+H]+
                                                       
190        CH3        CH3        232-233    408
191        C2H5       H          140-145    408
192        异丙基     H          145-150    422
193        C2H5       CH3        195-198    422
194          -CH2CH2CH2CH2-      238-240    434
实例195
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲唑
Figure A20068003744401452
步骤1：
2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯基]-[1，3]二氧戊环-78℃下，在圆底烧瓶中于氮气下将2-(4-硝基-苯基)-[1，3]二氧戊环(1.85g，9.5mmol)与1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.74g，11.4mmol)的混合物于THF(50ml)中搅拌。经半小时逐滴加入1M叔丁醇钾溶液(19ml，19mmol)。使温度升到-40℃并且在此温度下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入冷的2N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将化合物通过使用40％EtOAc/己烷作为洗提剂在硅胶柱上进行的正相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.03g，7.6mmol)。
步骤2：
3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯甲醛40℃下，将2-[3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯基-[1，3]二氧戊环(3.03g，7.6mmol)和2N HCl(4mL，8mmol)于THF(30mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到标题化合物(2.56g，7.22mmol)。
步骤3：
4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯甲醛将3-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯甲醛(2.5g，7.22mmol)和10％Pd/C于THF(10mL)和甲醇(20mL)中的混合物在帕尔氢化瓶(250mL)中以52lb/in2氢化整夜。使混合物滤过硅藻土，并且在真空下浓缩滤液得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.4g，6.85mmol)。
步骤4：
3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛3℃下，在圆底烧瓶中搅拌4-氨基-3-(萘-1-磺酰基甲基)-苯甲醛(2.4g，6.85mmol)于THF(10mL)和4M HCl(20mL)中的混合物。加入亚硝酸钠(0.49g，7.19mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠冷溶液(100mL)中并且用EtOAc萃取。将化合物用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.84g，5.5mmol)。
步骤5：
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲唑室温下，将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.17g，0.5mmol)、哌嗪(0.2mL，2.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.7mmol)于二氯乙烷(5mL)中的混合物搅拌24小时。完成后，在真空中去除溶剂，使粗物质分散于水中并且使pH值达到3.4。将固体物质滤出并且用冷水洗涤，干燥后得到游离碱形式的目标物质。将目标物质通过溶解于甲醇中，随后用过量2NHCl处理并且在真空中抽空挥发物来转化成盐酸盐，得到盐酸盐形式的标题化合物，mp＞200℃；MS(ES)m/z 406。
实例196-201
Figure A20068003744401471
使用与实例195步骤5中所述基本相同的还原胺化程序，并且使用所需胺并用HCl处理游离碱，获得表XII中所示的化合物并且通过HPLC和质谱分析进行鉴别。
表XII
Figure A20068003744401472
实例编号    NR5R6                  mp℃         MS m/z
                                                         
196        4-甲基哌嗪-1-基         ＞200        419.1
197        3-甲基哌嗪-1-基         ＞200        421.1
198        3，5-二甲基哌嗪-1-基    ＞200        433.1
199        (3S)-3-甲基哌嗪-1-基    178-181      419.2
200        (3R)-3-甲基哌嗪-1-基    179-181      419.2
201        (3R)-3-甲基哌嗪-1-基    ＞200        405.1
实例202
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲唑
Figure A20068003744401473
步骤1：3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸
将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.15g，0.44mmol)与KMnO4(0.03g，0.29mol)的混合物在CH3CN/H2O(4∶1)中搅拌1小时。将反应混合物用2N HCl酸化，与饱和亚硫酸氢钠一起搅拌10分钟，随后用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩得到标题化合物(0.13g，3.9mmol)。
步骤2：3-(1-萘磺酰基)-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲唑
将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸(0.13g，0.39mmol)、哌嗪(0.036g，0.42mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.08g，0.42mmol)的混合物于CH2Cl2中搅拌0.5小时。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水(2×)、盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将产物通过溶解于甲醇中，随后用过量2N HCl处理并且在真空中抽空挥发物来转化成盐酸盐，得到标题化合物盐酸盐，Mp＞200℃；MS(ES)m/z 419.1。
实例203
Figure A20068003744401481
5-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑
步骤1：1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-乙醇
-20℃到0℃下，将3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛(0.15g，0.44mmol)与MeMgBr(0.36ml的3M乙醚溶液，1.1mmol)的混合物在THF中搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，用2N HCl酸化到pH＝3，随后用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩得到标题化合物(0.13g，3.9mmol)。
步骤2：5-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑
0℃到室温下，将1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙醇(0.13g，0.38mmol)、甲烷磺酸酐(0.16g，0.95mmol)和三乙胺(0.13ml，0.95mmol)的混合物在CH2Cl2中搅拌5小时，得到甲烷磺酸1-[3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-乙酯。将此反应混合物用过量N-甲基-哌嗪(0.22g，2mmol)处理。将粗产物通过使用5％MeOH/CH2Cl2进行的快速色谱法纯化，得到标题化合物，Mp：183-185℃，MS(ES)m/z 433.1。
实例204
评估测试化合物的5-HT6结合亲和力
以下述方式评估测试化合物对于血清素5-HT6受体的亲和力。采集表达人克隆5-HT6受体的经培养海拉细胞(Hela cell)并且低速(1,000×g)离心10.0分钟以去除培养基。将所采集的细胞悬浮于一半体积的新鲜磷酸盐缓冲生理盐水溶液中并且以相同速度再离心。重复这一操作。随后，将所收集的细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中均质化。将匀浆以40,000×g离心30.0分钟并且收集沉淀物。将所获得的离心块再悬浮于10体积Tris.HCl缓冲液中并且以相同速度再离心。将最终的离心块悬浮于少量的Tris.HCl缓冲液中并且测定10-25μl体积的等分试样中的组织蛋白含量。在根据Lowry等人，生物化学期刊(J.Biol.Chem.)，193：265(1951)所述的方法进行的蛋白质测定中，将牛血清白蛋白用作标准。调整悬浮细胞膜的体积以得到浓度为1.0毫克/毫升悬浮液的组织蛋白。将所制备的膜悬浮液(浓缩10倍)以1.0ml体积等分并且在-70℃下储存直到用于随后的结合实验中。
结合实验是以96孔微量滴定板形式进行，总体积为200μl。向各孔中加入以下混合物：80.0μl在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4)中制得的培育缓冲液，和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，购自安玛西亚生命科学公司(Amersham Life Science))3.0nM。如通过随[3H]LSD浓度增加得到的饱和结合所测定，人血清素5-HT6受体处[3H]LSD的解离常数KD为2.9nM。通过最终加入100.0μl组织悬浮液来起始反应。在存在10.0μM甲硫替平(methiothepin)的情况下测量非特异性结合。加入20.0μl体积的测试化合物。
使反应在室温下于暗处进行120分钟，此时，在具有Packard Filtermate
Figure A20068003744401491
196采集器的96孔过滤型微孔板(unifilter)上过滤出已结合的配体-受体复合物。使过滤盘上捕获的结合复合物风干，并且在向各浅孔中加入40.0μl Microscint
Figure A20068003744401492
-20闪烁剂后，在装备有六个光电倍增探测器的Packard TopCount
Figure A20068003744401493
中测量放射性。将过滤型微孔板热封并且在PackardTopCount
Figure A20068003744401494
中以31.0％的氚效率计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总结合放射性减去在存在10.0μM未标记的甲硫替平的情况下的结合量。将在存在不同浓度测试化合物的情况下的结合以在不存在测试化合物的情况下的特异性结合的百分比表示。将结果绘制成结合％的对数与测试化合物浓度的对数的曲线图。利用计算机辅助程序Prism对数据点的非线性回归分析以95％的置信界限得到测试化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性回归线，自其确定IC50值并且根据以下等式确定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)，
其中L为所使用的放射性配体的浓度且KD为针对所述受体的配体的解离常数，二者都是以nM为单位表示。
使用这一检定，测定以下Ki值。将数据展示于下表XIII中。
对于表XIII
A＝0.01nM-10nM
B＝11nM-25nM
C＝26nM-35nM
D＝36nM-45nM
E＝＞45nM
表XIII
测试化合物              5-HT6结合
(实例编号)              Ki(nM)
                                       
1                       B
2                       E
3                       C
4                       A
5                       D
6                       B
7                       C
8                       C
9                       B
10                      E
11                      A
12                      B
13                      D
14                      A
15                      A
16                      A
17                      A
18                      A
19                      A
20                      A
21                      A
22                      A
23                      A
24                      A
25                      A
26                      A
27                      A
28                      A
29                      A
测试化合物              5-HT6结合
(实例编号)              Ki(nM)
                                        
30                      A
31                      A
32                      A
33                      A
34                      A
35                      A
36                      A
37                      A
38                      A
39                      B
40                      A
41                      A
42                      A
43                      A
44                      A
45                      A
46                      A
47                      C
48                      C
49                      C
50                      D
51                      B
52                      E
53                      B
54                      B
55                      E
56                      E
57                      D
58                      C
59                      E
60                      B
61                      A
62                      A
63                      A
64                      A
65                      A
66                      A
67                      A
68                      A
69                      C
70                      B
71                      B
72                      D
73                      E
74                      A
75                      B
76                      A
77                      A
78                      A
79                      B
测试化合物              5-HT6结合
(实例编号)              Ki(nM)
                                     
80                      A
81                      A
82                      B
83                      C
84                      E
85                      E
86                      C
87                      E
88                      A
89                      A
90                      A
91                      A
92                      A
93                      A
94                      B
95                      A
96                      E
97                      A
98                      C
99                      A
100                     B
101                     B
102                     C
103                     E
104                     C
105                     E
106                     E
107                     E
108                     E
109                     B
110                     E
111                     E
112                     E
113                     A
114                     A
115                     B
116                     B
117                     A
118                     A
119                     E
120                     E
121                     E
122                     A
123                     E
124                     B
125                     B
126                     A
127                     B
128                     E
129                     E
测试化合物              5-HT6结合
(实例编号)              Ki(nM)
                                       
130                     E
131                     B
132                     C
133                     B
134                     B
135                     D
136                     D
137                     C
138                     D
139                     A
140                     A
141                     B
142                     --
143                     A
144                     A
145                     B
146                     B
147                     B
148                     E
149                     E
150                     E
151                     A
152                     E
153                     B
154                     B
155                     B
156                     A
157                     A
158                     A
159                     B
160                     A
161                     B
162                     A
163                     B
164                     A
165                     B
166                     C
167                     B
168                     D
169                     E
170                     B
171                     A
172                     B
173                     A
174                     A
175                     A
176                     B
177                     B
178                     B
179                     E
测试化合物              5-HT6结合
(实例编号)              Ki(nM)
                                     
180                     B
181                     C
182                     A
183                     A
184                     A
185                     A
186                     A
187                     A
188                     A
189                     A
190                     A
191                     A
192                     A
193                     A
194                     B
195                     A
196                     A
197                     A
198                     A
199                     B
200                     A
201                     A
202                     E
203                     A

Claims (16)

1.一种式I化合物
Figure A20068003744400021
其中
X为O、S、NR、CH2、CH2Y、CH2Z、CO、CONR或NRCO；
Y为O、S或NR；
Z为CO；
当X为CH2时，n为0或1、2、3、4、5或6的整数；
当X为CH2Z、CO或NRCO时，n为1、2、3、4、5或6的整数；
当X为O、S、NR、CH2Y或CONR时，n为2、3、4、5或6的整数；
R为H或视情况经取代的烷基；
R1为H或者各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
R5和R6各自独立地为H或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R5和R6可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的视情况经取代的3元到7元环；
R7为卤素、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11，或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2或3的整数；
R8为H、COR12或者各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
R9为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12为视情况经取代的C1-C6烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中其中X为O、NR或CH2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X为O。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中n为2或3。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基，或者在桥头具有N原子并且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为视情况经取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为H或C1-C4烷基。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R2为萘基且n为3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自基本上由以下组成的群组：
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙基}胺；
{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺；
N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}环丙胺；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺；
N-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}环丙胺；
{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺；
{4-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺；
N-甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙基}胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]乙-1，2-二胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
3-(苯磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)环戊胺；
5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N-乙基-N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丁-1-胺；
N～1～-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-β-丙氨酰胺；
N-乙基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丙-2-胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丙-2-胺；
N-乙基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(2-氨基乙基)-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
N，N-二乙基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)环丙胺；
1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
(2S)-3-甲基-N～1～-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1，2-二胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
N-(2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)环戊胺；
3-(苯磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-甲基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-甲基-2-{[1-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
1-甲基-3-(苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)乙胺；
1-(3-氯苯甲基)-3-(苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
1-(3-氯苯甲基)-5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-甲基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)乙胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
N-乙基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N，N-二乙基-2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)丁-1-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(苯磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N-乙基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)-二甲胺；
(2-{[1-苯甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)甲胺；
(2-{[1-苯甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)二甲胺；
(2-{[1-苯甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)乙胺；
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
5-氟-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
5-氟-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二乙基-2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)二甲胺；
N-乙基-2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)-二甲胺；
N-甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-乙基-N-甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)丁-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吲唑；
(2-{[5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
(2-{[5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)二甲胺；
5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
5-甲氧基-3-(1-萘磺酰基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
(2-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)乙胺；
(3-{[1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}丙基)-二乙胺；
1-(3-氯苯甲基)-3-(1-萘磺酰基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吲唑；
N-甲基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}丙-1-胺；
N-甲基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-乙基-N-甲基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N，N-二乙基-2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙胺；
N-(2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)丙-2-胺；
1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
{3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙基}胺；
(2-{[1-甲基-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)胺；
N-乙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-异丙基-3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-1-胺；
N-(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)环戊胺；
5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N-(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)环丙胺；
(3-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)胺；
N-甲基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺
N，N-二甲基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N-乙基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N，N-二乙基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-1-胺；
N-甲基-4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-N-丙基丁-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-哌啶-1-基丁氧基)-1H-吲唑；
(4-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁基)胺；
(2-{[5-氟-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲胺；
5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲唑；
N-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺；
N-甲基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N，N-二甲基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
N，N-二甲基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N-乙基-N-甲基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N-异丙基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
N-乙基-N-甲基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
(2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基)胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲唑；
N-异丙基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
3-(1-萘磺酰基)-5-(4-吡咯烷-1-基丁基)-1H-吲唑；
N-乙基-4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁-1-胺；
5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N-乙基-3-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙-1-胺；
{4-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丁基}胺；
5-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
N，N，N′-三甲基-N′-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}乙-1，2-二胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲氧基}乙胺；
5-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
5-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑；
(3S)-N-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-基]甲基}吡咯烷-3-胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
2-{[5-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-β-丙氨酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N～3～，N～3～-二甲基-N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-β-丙氨酰胺；
2-{[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-β-丙氨酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]乙-1，2-二胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]乙-1，2-二胺；
N3，N3-二乙基-N-[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-7-基]-β-丙氨酰胺；
N，N-二甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺；
3-(1-萘磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
3-(1-萘磺酰基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑；
2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧基}乙胺；
N-甲基-2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺；
2-{[3-(1-萘磺酰基)-1H-吲唑-6-基]氧基}乙胺；
其立体异构体；及
其医药学上可接受的盐。
10.一种治疗有需要的患者与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症为认知障碍、发育障碍或神经退化性病症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为认知障碍。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的群组：学习障碍、注意力不足症、唐氏综合症(Down′s syndrome)、脆性X染色体综合症(Fragile Xsyndrome)或孤独症。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为中风或颅脑损伤。
15.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物。
16.一种制备根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物的方法，所述方法包含：使式II化合物
Figure A20068003744400091
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如上文对于式I所述，
与NaNO2在存在酸的情况下反应，得到R1为H的式I化合物；和
视情况使所述化合物与R1-Hal反应，其中Hal为Cl、Br或I，且R1为各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
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