CN100443487C - 作为5-羟色胺-6配位体的n-磺酰基杂环吡咯基烷基胺化合物 - Google Patents

作为5-羟色胺-6配位体的n-磺酰基杂环吡咯基烷基胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式I的化合物及其用于与5-HT6受体相关或由所述受体影响的CNS病症治疗处理的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配位体的N-磺酰基杂环吡咯基烷基胺化合物
技术领域
无
背景技术
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类及动物的许多生理及行为功能中起关键性作用。这些功能通过遍布体内的许多5-HT受体来介导。迄今存在已克隆出的大约15种不同人类5-HT受体的亚型，其中许多已充分定义出其在人类中的作用。一个最近鉴别出的5-HT受体亚型是5-HT6受体，其首先是在1993年从大鼠组织中克隆得到(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology1993，43，320-327)，且随后从人类组织中克隆得到(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。所述受体为与腺苷酸环化酶正偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications1993，193，268-276)。发现所述受体在大鼠与人类的中枢神经系统(CNS)中几乎是专有的。使用mRNA在大鼠脑部所做的5-HT6受体的原位杂交研究揭示5-HT投射区域的主要定位包括纹状体、伏核(nucleus accumben)、嗅结节及海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
基于直接效应和可利用的科学研究所揭示的内容，存在许多人类5-HT6配位体的潜在治疗用途。这些研究包括受体定位、具有已知活体内活性的配位体的亲和力和迄今为止已进行的各种动物研究。
5-HT6受体的调节物的一潜在治疗用途在于增强诸如阿尔茨海默氏症(Alzheimer′s)的人类疾病的认知和记忆。
在前脑的重要结构(包括尾状核/壳核、海马体、伏核和皮层)内发现的高水平受体提出所述受体在记忆和认知中所起的作用，因为已知这些区域在记忆中起至关重要的作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知受体配位体增强胆碱激素传递的能力也支持所述潜在认知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究已经发现已知的5-HT6选择性拮抗剂显著增加前皮层内的谷氨酸盐和天冬氨酸盐水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT水平。已知包含于记忆和认知内的神经化学物质的选择性提高有力地提示5-HT6配位体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。使用已知选择性5-HT6拮抗剂的动物记忆和学习研究发现一些积极效应(Rogers，D.C；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，摘要2000，26，680和Foley，A.G.等人，Neuropsychopharmacology，2004，29(1)，93-100)。
5-HT6配位体的一个相关潜在治疗用途是儿童和成人注意力不足症(ADD，也称为注意力不足过动障碍症或ADHD)的治疗。因为5-HT6拮抗剂显示出增强黑质纹状体多巴胺路径的活性且因为ADHA已与尾状核内的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可能减弱注意力不足症。
检查具有已知治疗效用或强结构类似处的各种CNS配位体与已知药物亲和力的早期研究提出5-HT6配位体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。举例而言，氯氮平(一种有效的临床安定药)具有与5-HT6受体亚型的高亲和性。同时，若干临床抗抑郁剂药也具有与受体的高亲和性并在此位点处充当拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近期的大鼠活体内研究表明5-HT6调节物可适用于治疗包括癫痫症的运动病症(Stean，T.；Routledge，C；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127Proc.增刊，第131页和Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal ofPharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
综上所述，上述研究有力地提出为5-HT6受体配位体的化合物可适用于以下治疗适应症，包括：治疗与记忆、认知和学习不足相关的疾病，例如阿尔茨海默氏症和注意力不足症；治疗人格障碍，例如精神分裂症；治疗行为障碍，例如焦虑症、抑郁症和强迫症；治疗运动或运动神经病症，例如帕金森氏症(Parkinson′s disease)和癫痫症；治疗与神经退化相关的疾病，例如中风和头部外伤；或戒除药瘾，包括对尼古丁、酒精及其它所滥用物质的瘾。
因此，本发明的一目的在于提供适用于作为治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的多种中枢神经系统病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一目的在于提供适用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一特征在于所提供的组合物也可用于进一步的研究并阐释5-HT6受体。
通过下文的详细描述，本发明的这些及其它目的和特征将变得更加显而易见。
发明内容
本发明提供一种式I的N-磺酰基杂环吡咯基烷基胺衍生物：
Figure C20048002101000111
其中
X为CR7、SOm、O或NR8；
Y为CR9、SOm、O或NR8；
Z为CR10、SOm、O或NR8，限制条件为X、Y及Z中的两者必须为CR7、CR9或CR10；
R1和R2各自独立为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其所连接的原子一起形成视情况经取代的5-到8-元环，所述环视情况含有选自O、NR11或SOx的额外杂原子；
R5为H、卤素或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R6为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8-到13-元双环或三环环系统，所述环系统具有在桥头的N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
n为整数2、3、4或5；
R7、R9和R10各自独立为H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOPR16、NR17R18、OR19、COR20或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR21或S的另一杂原子；
R17和R18各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R17和R18可与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR22或SOq的另一杂原子；
R21和R22各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；及
m、p、q和x各自独立为0或者整数1或2；及
代表单键或双键；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
本发明也提供适用于治疗处理与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。
附图说明
无
具体实施方式
5-羟色胺-6(5-HT6)受体结合到精神病治疗中所用的，与在脑中其令人感兴趣分布偶联的广泛范围治疗化合物的能力已激起对新化合物的显著兴趣，所述化合物能够与所述受体相互作用或影响所述受体。正在进行重要的努力以探究5-HT6受体在精神病治疗、认知功能紊乱、运动神经功能及控制、记忆、情绪及其类似物中的可能作用。因此，正在认真地寻找显示出与5-HT6受体结合亲和力的化合物，所述化合物既可作为对5-HT6受体研究的辅助，又可作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如，参看C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Pharma Press Ltd。
惊人地是，如今已发现式I的N-磺酰基杂环吡咯基烷基胺衍生物显示5-HT6亲和力。所述烷基胺衍生物可有利地用作治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的N-磺酰基杂环吡咯基烷基胺衍生物：
Figure C20048002101000131
其中
X为CR7、SOm、O或NR8；
Y为CR9、SOm、O或NR8；
Z为CR10、SOm、O或NR8，其限制条件为X、Y和Z中的两者必须为CR7、CR9或CR10；
R1和R2各自独立为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其所连接的原子一起形成视情况经取代的5-到8-元环，所述环视情况含有选自O、NR11或SOx的额外杂原子；
R5为H、卤素或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R6为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8-到13-元双环或三环环系统，所述环系统具有在桥头的N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
n为整数2、3、4或5；
R7、R9和R10各自独立为H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、SOPR16、NR17R18、OR19、COR20，或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基基团，或者R14和R15与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR21或S的另一杂原子；
R17和R18各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R17和R18与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR22或SOq的另一杂原子；
R21和R22各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；及
m、p、q和x各自独立为0或者整数1或2；及
Figure C20048002101000141
代表单键或双键；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
在说明书和权利要求中，基团
Figure C20048002101000142
代表或
Figure C20048002101000144
如说明书和权利要求中所用的术语卤素表示F、Cl、Br或I，且术语环杂烷基表示含有1或2个杂原子的5-到7-元环烷基环系统，所述杂原子可为相同或不同，其选自N、O或S并视情况含有一个双键。包括于本文所表示的术语中的例示性环杂烷基环系统为以下环，其中X1为NR、O或S；且R为H或视情况如下文所描述的取代基：
Figure C20048002101000145
类似地，如说明书和权利要求中所用的术语杂芳基表示含有1、2或3个杂原子的5-到10-元芳族环系统，所述杂原子可为相同或不同并选自N、O或S。所述杂芳基环系统包括吡咯基、唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异恶唑基或其类似物。术语芳基表示(例如)具有6到14个碳原子的碳环芳族环系统，例如，苯基、萘基、蒽基或其类似物。本文使用的术语卤烷基表示具有1到2n+1个相同或不同卤素原子的CnH2n+1基团，且本文使用的术语卤烷氧基表示具有1到2n+1个相同或不同卤素原子的OCnH2n+1基团。
包括于本文所表示术语中的具有在桥头的N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的例示性8-到13-元双环或三环环系统为以下环系统，其中W为NR、O或S；且R为H或如下文所描述的可选取代基：
Figure C20048002101000151
在说明书和权利要求中，当如所表示的术语C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基视情况被取代时，视情况存在的取代基可为一个或一个以上那些通常用于开发医药化合物的基团或对所述化合物的修改物以影响其结构/活性、持久性、吸附性、稳定性或其它有益特性。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基或环杂烷基)或环烷基，优选的为卤素原子或低碳数(例如C1-C6)烷基。一般可存在0-3个可为相同或不同的取代基。当任何前述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链，且可含有多达12个碳原子，优选地多达6个，更优选地多达4个碳原子。
医药上可接受的盐可为任何酸加成盐，其通过式I化合物及医药上可接受的酸，例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或其类似酸来形成。
本发明的化合物包括酰胺、酯、氨基甲酸酯或其它常规前药形式，通常来说其为本发明化合物的官能衍生物，且在活体内可易于转化成本发明的活性部分。因此，本发明的方法涵盖以式I化合物或非特定揭示但投药后可在活体内转化成式I化合物的化合物来治疗上文所描述的各种病症。也包括本发明化合物的代谢物，其被定义为在将这些化合物引入生物系统后产生的活性物质。
本发明的化合物可作为一个或一个以上立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、位阻异构体和几何异构体。所属领域技术人员将了解一异构体当相对于其它立体异构体富集时或当其从其它立体异构体分离时，可为更有活性的或可展示有益的效应。此外，所属领域技术实验人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包含式I的化合物，其立体异构体及其医药上可接受的盐。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单独立体异构体或视情况作为活性或光学上纯的形式存在。
本发明的优选化合物为式I化合物，其中X或Z为SOm。其中n为2的式I化合物也是优选的。另一组优选的式I化合物为其中R6为视情况经取代的芳基或杂芳基或视情况经取代的8-到13-元双环或三环环系统的化合物，所述环系统具有在桥头的N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子。
更优选的本发明的式I化合物为其中Z为SOm及m为0的式I化合物。另一组更优选的式I化合物为其中n为2及R3和R4各自独立为H或CH3的式I化合物。进一步更优选的式I化合物为其中Z为S；n为2；R6为视情况经取代的苯基、萘基、噻吩基或咪唑噻唑基；R1、R2和R5为H；及R3和R4各自独立为H或C1-C3烷基的式I化合物。
在特定实施例中，R6选自视情况经取代的苯基，视情况经取代的萘基，视情况经取代的噻吩基，视情况经取代的咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，视情况经取代的苯并噻吩基，视情况经取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基，视情况经取代的咪唑基和视情况经取代的喹啉基。所述取代基为以上所描述的那些基团，但优选的取代基选自氯、氟、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在特定实施例中，R6选自苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、5-氯噻吩-2-基、6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2-萘基、3-甲氧基苯基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、2-氟苯基、2-氯苯基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2，6-二氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-溴苯基、5-溴噻吩-2-基、噻吩-2-基、4，5-二氯噻吩-2-基、1-萘基、3-甲基苯基、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、喹啉-8-基、2-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、4-氨基苯基、3-氟苯基。
本发明的优选化合物的实例包括：
2-[6-(苯基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(3-三氟甲基)苯基磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-[6-(2-萘基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(2-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(2-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(2，6-二氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(4-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-溴苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-[6-(噻吩-2-基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基-乙胺；
2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-[6-(1-萘基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(3-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(喹啉-8-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(4-氨基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{{[6-(3-三氟甲基)苯基]磺酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[6-(2-萘基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯-3-甲基苯并[b][-2]噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(4-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-溴苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基}-胺；
N，N-二甲基-2-{(6-噻吩-2-基磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基]-胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(1-萘基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(8-喹啉基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[4-(3-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基)乙胺；
2-{[4-(2-萘基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；
2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；
2-{[4-(2-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[4-(苯基磺酰基)-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基]乙基]胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-三氟甲基苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(4-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]-吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(2-萘基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(2-氟苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-氟苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(2-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[(4-苯基磺酰基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-4H-呋喃并[3，2-b]-吡咯-6-基}乙胺；
2-[1-(苯基磺酰基)-4-甲基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-3-基}乙胺；
2-[(1-苯基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；
2-{[1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-b]吡咯-3-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-[(1-苯基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-b]吡咯-3-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[(1-苯基磺酰基)-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-呋喃并[3，4-b]-吡咯-3-基}乙胺；
2-[(1-苯基磺酰基)-5-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-3-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-3-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺酰基)-6H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-[(1-苯基磺酰基)-6-甲基-1，6-二氢-吡咯并[2，3-b]吡咯-3-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{[1-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6-甲基-1，6-二氢-吡咯并[2，3-b]吡咯-3-基}乙胺；
其立体异构体；及
其医药上可接受的盐。
本发明有利地提供一种用于制备式I化合物的方法，其包含将式II化合物与磺酰氯(ClSO2R6)在碱存在下视情况在溶剂存在下反应。本发明的方法在流程图I中显示。
流程图I
Figure C20048002101000201
适用于本发明方法的碱包括强碱，例如NaH、KOt-Bu、NaOH或能从碱性氮原子中移除质子的任何常规碱。
适用于本发明方法的溶剂包括极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、低碳烷基醇、乙腈、四氢呋喃或其类似物。
使用常规合成方法且若需要可使用标准分离或隔离技术来制备式II的化合物。举例而言，其中Z为S、O或NR8；n为2；及R1、R2和R5为H(IIa)的式II化合物可以类似于Blair，J.B.等人，Journal Medicinal Chemistry(1999)，42，1106-1111中所描述的方式来制备，意即通过将式III的3-碘-2-羧酸与二苯氧基磷酰基叠氮化物及三乙胺于叔丁醇中的溶液反应以得到相应的式IV的3-碘-2-(N-叔丁氧羰基)胺化合物；在碱(例如碳酸铯)存在下将所述式IV胺与4-溴巴豆酸乙酯反应；在高温下以乙酸钯[Pd(OAc)2]和三苯基磷[P(Ph)3]来环化式V化合物以得到经保护的式VI的杂环吡咯并酯；去保护式VI化合物并将去保护的酯与式VII甲基氯铝酰胺反应以得到式VIII的杂环吡咯并酰胺；及用氢化锂铝还原所述式VIII酰胺以得到所需式IIa的化合物。所述反应在流程图II中显示，其中Boc代表叔丁氧羰基：
流程图II
Figure C20048002101000211
相似地，其中X为S、O或NR8；n为2；及R1、R2和R5为H(IIb)的式II化合物可以通过以下操作来制备：将式IX的3-羧酸与二苯基磷酰叠氮化物及三乙胺于叔丁醇中的溶液反应以得到相应式X的3-(保护)胺；将所述式X化合物与N-碘代丁二酰亚胺于CCl4中的溶液反应以得到式XI的2-碘-3-(保护)胺；及如流程图II所示来处理式XI化合物，意即以4-溴巴豆酸乙酯烷基化、环化、去保护、与式VII的甲基氯铝酰胺反应及以LiAlH4还原以得到所需式IIb的化合物。所述反应在流程图III中显示。
流程图III
Figure C20048002101000221
其中Y为S、O或NR6；n为2；及R1、R2和R5为H(IIc)的式II化合物可以通过使用以上流程图I中所描述的本质上相同的过程及采用式XII的4-碘-3-羧酸化合物作为起始材料来制备。所述反应在流程图IV中显示。
流程图IV
Figure C20048002101000222
式XII的化合物可以通过标准过程来制备，例如将3，4-二碘噻吩、-呋喃或-吡咯与锂反应，接着通过羰基化作用；或通过噻吩-、呋喃-或吡咯-3-羧酸的锂化作用，接着碘化，例如参看Ayres，B.E.等人，Tetrahedron(1975)，31，1755-1760。
其中X、Y或Z为SO或SO2的式II化合物可以通过以一个或一个以上氧化剂之等效物(例如，间氯过苯甲酸)氧化式IIa、IIb或IIc化合物来制备。
本发明的式I化合物有利地适用于治疗与5-HT6受体相关或由其影响的CNS病症，所述病症包括运动神经、情绪、人格、行为、精神病、认知、神经退化或其类似病症，例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、注意力不足症、焦虑症、癫痫症、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经退化病症(例如头部外伤或中风)、饮食失调症(例如厌食症或贪食症)、精神分裂症、失忆症、戒除药瘾或尼古丁滥用的相关性病症，或其类似病症或特定胃肠病症，例如肠易激综合症。因此，本发明提供治疗需要该治疗的患者5-HT6受体相关或由其影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的上文所描述的式I化合物。所述化合物可通过口服或非经肠投药或以已知向需要该治疗的患者有效投予治疗剂的任何一般已知方式来提供。
相关于本发明所涵盖的化合物或物质的本文所用术语“提供”表示直接投予所述化合物或物质，或投予在体内形成同等量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
根据所治疗的特定病况、患者的尺寸、年龄及反应类型、病症严重程度、主治医师的判断及其类似因素，治疗特定CNS病症所提供的治疗有效量可不同。一般来说，每日口服投予的有效量可为约0.01到1,000mg/kg，优选地约0.5到500mg/kg，且非经肠投予的有效量可为约0.1到100mg/kg，优选地约0.5到50mg/kg。
在实际实践中，本发明的化合物通过投予以纯药物或与一个或一个以上常规医药载剂或赋形剂组合的呈固体或液体形式的化合物或其前驱体来提供。因此，本发明提供包含医药上可接受的载剂或如上文所描述的有效量的式I化合物的医药组合物。
适用于本发明组合物中的固体载剂包括一个或一个以上物质，所述物质也可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、黏合剂、片剂崩解剂或封入胶囊的材料。粉剂中的载剂可为经精细分开的固体，其与经精细分开的式I化合物混合。片剂中的式I化合物可与具有必需压缩特性的载剂以合适的比例混合并以所需形状及尺寸来压缩。所述粉剂和片剂可含有多达99重量％的式I化合物。适用于本发明组合物中的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡及离子交换树脂。
适用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的任何医药上可接受的液体载剂可用于本发明的组合物中。式I化合物可溶解或悬浮于医药上可接受的液体载剂诸如水、有机溶剂或医药上可接受的油或脂肪或其混合物中。所述液体组合物可含有其它合适的医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增厚剂、着色剂、粘度调控剂、稳定剂、渗透调控剂或其类似物。适于经口或非经肠道投用的液体载剂的实例包括水(尤其是含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选地羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如甘油)或其衍生物，或油(例如，分馏的椰子油和落花生油)。用于非经肠道投用的载剂也可为油性酯，例如油酸乙酯或肉豆寇酸异丙酯。
为无菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可经静脉内投予。适于经口投予的本发明组合物可为液体组合物形式或固体组合物形式。
为了更清楚地理解并为了更清楚地说明本发明，下文提出其特定实例。以下实例仅为说明性的，且不应理解为是以任何方式限制本发明的范畴及根本原理。
术语HPLC表示高效液相色谱。术语EtOAc和DMF分别表示乙酸乙酯和二甲基甲酰胺。术语DMSO和THF分别表示二甲基亚砜和四氢呋喃。所有色谱均使用SiO2作为载体来进行。
实例1
制备2-(3-碘噻吩-2-基)羧酸
在-78℃下，以正丁基锂(88mL于THF中的2.5M溶液，2.2当量)溶液逐滴处理2-噻吩羧酸(12.8g，0.1mol)于THF中的溶液，搅拌0.5h，以碘(28g)于THF(1.1当量)中的溶液逐滴处理，使其在搅拌的同时加热到室温，且在真空下浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中并用10％水性Na2CO3萃取。将水性萃取物组合、以浓HCl酸化且以EtOAc来萃取。将EtOAc萃取物组合，经MgSO4干燥，且在真空下浓缩以供给23.5g(95％产率)呈黄橙色固体的标题产物，通过HPLC和质谱分析来鉴定所述产物。
实例2
制备3-碘-2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]噻吩
Figure C20048002101000251
将2-(3-碘噻吩-2-基)羧酸(23.5g，0.10mol)、三乙胺(15ml，1.1当量)与在叔丁醇中的二苯氧基磷酰叠氮化物[(PhO)2PON3](30g，1.1当量)的混合物在回流温度下加热16h，冷却到室温，用饱和Na2CO3洗涤并用EtOAc萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物经层析以供给10.5g(35％产率)呈褐色固体的标题产物，通过HPLC和质谱分析来鉴定所述产物。
实例3
制备1-[6-(叔丁氧羰基)-4-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙酸乙酯
Figure C20048002101000252
将3-碘-2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]噻吩(10g，32mmol)、K2CO3(9g，2当量)及在DMF中的4-溴巴豆酸乙酯(9g，1.5当量)的混合物在室温下搅拌16h，用三苯基膦(838mg，0.1当量)和乙酸钯(358mg，0.05当量)处理，70℃下加热8h，冷却到室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物经层析以供给8.6g(90％产率)呈清澈油状的标题产物，通过HPLC和质谱分析鉴定所述产物。
实例4
制备1-(噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙酸乙酯
Figure C20048002101000253
将1-[6-(叔丁氧羰基)-4-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙酸乙酯(8.6g，27mmol)于CH2Cl2中的溶液吸附于硅胶上，在真空下浓缩以去除溶剂，并在真空中60℃下加热48h。将所得干燥硅胶混合物置于硅胶管柱顶部，并用20％EtOAc于己烷中的溶液洗提以供给2.48g(42％产率)呈清澈油状的标题产物，通过液相色谱和质谱分析鉴定所述产物。
实例5
制备1-(噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙酰胺
Figure C20048002101000261
在5℃下用三甲基铝(9mL于甲苯中的2M溶液，3当量)处理经搅拌的氯化铵(963mg，3当量)于甲苯中的悬浮液，室温下搅拌2h，以1-(噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙酸乙酯(1.25g，6mmol，1当量)于甲苯中的溶液来处理，50℃下加热16h，冷却到室温，用水中止并用EtOAc萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以供给1.1g(定量产率)呈茶色油状的标题产物，通过液相色谱和质谱分析鉴定所述产物。
实例6
制备2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺
Figure C20048002101000262
用LiAlH4于THF(18mL，3当量)中的1M溶液逐滴处理经搅拌的1-(噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙酰胺(1.08g，6mmol)于THF中的溶液，在40℃下搅拌2h，冷却到室温，用水性NaOH中止，并用EtOAc萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以供给1.0g(定量产率)呈茶色油状的标题产物，通过HPLC和质谱分析鉴定所述产物。
实例7
制备N-(叔丁氧羰基-2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺
用K2CO3(2.48g，3当量)和二碳酸二叔丁酯(1.44g，1.1当量)处理经搅拌的2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺(1g，6mmol)的1∶1丙酮/水溶液，室温下搅拌8h，浓缩以去除丙酮，并用EtOAc萃取。结合萃取物，MgSO4干燥，并在真空下浓缩EtOAc以供给0.93g(58％产率)呈褐色油状的标题产物，通过HPLC和质谱分析鉴定所述产物。
实例8
制备N-(叔丁氧羰基-2-[6-(苯基磺酰基)噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺
Figure C20048002101000272
将N-(叔丁氧羰基)-2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯4-基)乙胺(54mg，0.2mmol)、苯基磺酰氯(70mg，0.22mmol)与在THF中的KOt-Bu(0.22mL在THF中的1M溶液，0.22mmol)的混合物在周围温度下摇晃历时8h，并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于THF中，用4N HCl在二氧杂环乙烷(2mL)中的溶液处理，室温下摇晃16h，并在真空下浓缩。将此残余物溶解于DMSO、甲醇与水的混合物中，并通过制备HPLC1纯化以供给标题产物，[M+H]307，滞留时间(RT)1.53min。
1Gilson制备HPLC条件：Gilson制备HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5μM管柱；2mL注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2min：95％A；14min：10％A。15min：10％A。16min：95％A；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例9-35
制备2-[6-(芳基磺酰基)6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺衍生物
Figure C20048002101000281
使用上文实例8中所描述的基本上相同的过程，并采用合适的芳基磺酰氯，获得表I所示的化合物并通过HPLC2和质谱分析来鉴定。
2HPLC条件：HP 1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：0.02％甲酸水溶液；溶剂B 0.02％甲酸ACN溶液；梯度：时间0：10％B；2.5min 90％B；3min 90％B；样品浓度：-2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表I
Figure C20048002101000292
实例36
制备N，N-二甲基-2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙酰胺
Figure C20048002101000301
用三甲基铝(6mL的2M甲苯溶液，2当量)处理5℃下经搅拌的氯化二甲基铵(978mg，2当量)的甲苯悬浮液，室温下搅拌2h，再用1-(噻吩并[2，3-b]吡咯4-基)乙酸乙酯(1.25g，6mmol，1当量)处理，在80℃下加热2h，冷却到室温，用水骤冷并用EtOAc萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥，并再真空下浓缩以供给标题产物，通过液相色谱和质谱分析鉴定所述产物。
实例37
制备N，N-二甲基-2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺
Figure C20048002101000302
室温下用LiAlH4(18mL于THF中的1M溶液，3当量)处理经搅拌的N，N-二甲基-2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙酰胺(1.16g，6mmol)于THF中的溶液，在40℃下搅拌2h，冷却到室温，用水性NaOH中止，并用EtOAc萃取。将萃取物组合，经MgSO4干燥并在真空下浓缩以供给0.81g(89％产率)呈茶色油状的标题产物，通过HPLC和质谱分析鉴定所述产物。
实例38
制备N，N-二甲基-2-[6-(苯基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
Figure C20048002101000311
将N，N-二甲基-2-(6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基)乙胺(0.2mmol)、苯磺酰氯(0.22mmol)与于THF中的KOt-Bu(0.22mmol)的混合物在周围温度下摇晃8h并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇与水的混合物中，并通过制备HPLC1纯化以供给标题产物，[M+H]335，滞留时间(RT)1.42min。
1Gilson制备HPLC条件：Gilson制备HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5μM管柱；2mL注射；溶剂A：0.02％TFA水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2min：95％A；14min：10％A，15min：10％A，16min：95％A；流动速率22.5mL/min；检测：254nm DAD。
实例39-64
制备N，N-二甲基-2-[6-(芳基磺酰基)-6H-噻吩并[23-b]吡咯-4-基]乙胺；
Figure C20048002101000312
使用上文实例38中所描述的基本上相同的过程，并采用合适的芳基磺酰氯，获得表II所示的化合物并通过HPLC2和质谱分析鉴定所述化合物。
2HPLC条件：HP 1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：0.02％甲酸水溶液；溶剂B 0.02％甲酸ACN溶液；梯度：时间0：10％B；2.5min 90％B；3min 90％B；样品浓度：-2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表II
Figure C20048002101000321
Figure C20048002101000322
实例65-81
制备2-(4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基)乙胺衍生物
使用与上文实例2-8和36-38中所描述的基本上相同的过程，并采用2-碘-3-[(N-叔丁氧羰基)氨基]噻吩作为起始材料，及合适的氯化铵与芳基磺酰氯，获得表III所示化合物并通过HPLC2和质谱分析鉴定所述化合物。
2HPLC条件：HP 1100HPLC系统；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(长度)，3.5μm管柱，设定为50℃；流动速率1.0mL/min；溶剂A：0.02％甲酸水溶液；溶剂B 0.02％甲酸ACN溶液；梯度：时间0：10％B；2.5min 90％B；3min 90％B；样品浓度：-2.0mM；注射体积：5μL；检测：220nm，254nm DAD。
表III
Figure C20048002101000341
实例号    R3     R4     R6                            [M+H]  RT(min)
                                                  
65        H      H      3-氯苯基                      342    1.66
66        H      H      2-萘基                        357    1.77
67        H      H      3-甲氧基苯基                  337    1.58
68        H      H      5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基  412    1.97
69        H      H      2-氯苯基                      342    1.55
70        CH3    CH3    苯基                          335    1.38
71        CH3    CH3    3-三氟苯基                    403    1.68
72        CH3    CH3    3-氯苯基                      370    1.58
73        CH3    CH3    5-氯-噻吩-2-基                376    1.62
74        CH3    CH3    6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基  416    1.42
75        CH3    CH3    2-萘基                        386    1.71
76        CH3    CH3    3-甲氧基苯基                  365    1.48
77        CH3    CH3    5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基  440    1.98
78        CH3    CH3    2-氟苯基                      353    1.4
79        CH3    CH3    3-氟苯基                      353    1.43
80        CH3    CH3    2-氯苯基                      370    1.44
81        CH3    CH3    咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基       382    0.65
实例82
测试化合物的5-HT6结合亲和力的比较评价
以如下方式评价测试化合物与血清素5-HT6受体的亲和力。采集所培养的表达人类克隆的5-HT6受体的Hela细胞，并以低速(1,000×g)离心历时10.0min以去除培养基。所采集的细胞悬浮于一半体积的新鲜磷酸盐缓冲生理盐水溶液中并以相同的速度再次离心。重复此操作。然后将所收集的细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mMEDTA中匀质化。以40,000×g离心匀浆历时30.0min并收集沉淀物。将所获得的离心块再次悬浮于10体积的Tris.HCl缓冲液中，并以相同的速度再次离心。将最终的离心块悬浮于小体积的Tris.HCl缓冲液中，且以10-25μl体积的等分试样测定组织蛋白含量。根据Lowry等人，J.Biol.Chem.，193：265(1951)中所描述的方法，使用牛血清白蛋白作为蛋白测定中的标准。调节所悬浮细胞膜的体积以获得组织蛋白浓度为1.0mg/ml的悬浮液。将所制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分为1.0ml体积，并储存在-70℃下以待随后的结合实验使用。
在96孔微滴定板格式中在200μl的总体积中进行结合实验。向每孔内添加以下混合物：在含有10.0mM MgCl2及0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl(pH 7.4)缓冲液及20μl 3.0nM的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，购自Amersham Life Science)中制成的80.0μl培养缓冲液。如通过与增加浓度的[3H]LSD的饱和结合所确定，人类血清素5-HT6受体的[3H]LSD解离常数KD为2.9。通过最终添加100.0μl组织悬浮液来起始反应。在10.0μM赛西平(methiothepin)存在下测量非特异性结合。将测试化合物添加到20.0μl体积内。
使反应在室温下暗处继续进行120min，此时将结合的配位体-受体复合物在配有Packard
Figure C20048002101000351
196采集器(Harvester)的96孔单过滤器(unifilter)上滤出。在向每个浅孔中添加40.0μl
Figure C20048002101000352
闪烁剂之后，使粘附于过滤盘上的结合复合物风干，且用配备有6个光电倍增管检测器的Packard来测量放射性。热密封单过滤器盘并用具有31.0％氚效率的
Figure C20048002101000354
来计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总放射性结合减去在10.0μM未标记赛西平存在下的结合量。将在不同浓度测试化合物存在下的结合表达为在不存在测试化合物下特异性结合的百分比。将结果作图为结合％对数对测试化合物浓度对数。用计算机辅助程序
Figure C20048002101000355
对数据点进行非线性回归分析，产生具有95％置信界限的测试化合物的IC50和Ki值。作出数据点的线性回归线图，根据此图确定IC50值，并基于以下等式确定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L是所使用的放射性配位体的浓度，且KD是受体配位体的解离常数，两者均以nM来表达。
使用此检定确定以下Ki值，并将Ki值与由已知显示与5-HT6受体结合的代表性化合物所获得的值进行比较。数据显示在下表IV中。
表IV
Figure C20048002101000361
表IV(待续)
Figure C20048002101000371
表IV(待续)
如以上列举的结果可见，显示本发明化合物与5-HT6受体的显著亲和力。

Claims (15)

1.一种式I的化合物：
Figure C2004800210100002C1
其中
X为CR7、或SOm；
Y为CR9；
Z为CR10或SOm，其限制条件为X、Y及Z中的两者必须为CR7、CR9或CR10；
R1和R2各自独立为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立为视情况经取代的C1-C6烷基；
R5为H；
R6为视情况经取代的苯基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、喹啉基或萘基；
n为2、3、4或5的整数；
R7、R9和R10各自独立为H；
R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自独立为H或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H或视情况经取代的C1-C6烷基基团，或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR21或S的另一杂原子；
R17和R18各自独立为H或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R17和R18可与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR22或SOq的另一杂原子；
R21和R22各自独立为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
m为0；
p、q和x各自独立为0或整数1或2；及
Figure C2004800210100003C1
代表单键或双键；
当“经取代”一词出现，其意指该取代基是选自由下述组成的群组：卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基、和环烷基；
或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X或Z为SOm。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中m为0。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中n为2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R6为视情况经取代的芳基或杂芳基，或者视情况经取代的8-到13-元双环或三环环系统，所述环系统具有在桥头的N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R3和R4各自独立为H或CH3。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R6为视情况经取代的苯基、萘基、噻吩基或咪唑噻唑基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各物组成的群组：
2-[6-(苯基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(3-三氟甲基)苯基磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-[6-(2-萘基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(2-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(2-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(2，6-二氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[6-(4-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-溴苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-[6-(噻吩-2-基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基-乙胺；
2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-[6-(1-萘基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
2-{[6-(3-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(喹啉-8-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[[6-(2-三氟甲基)苯基]磺酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
2-{[6-(4-氨基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[(6-苯基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]乙胺；
N，N-二甲基-2-{{[6-(3-三氟甲基)苯基]磺酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{6-(2-萘基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基}-胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-氟苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(4-氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(2，3-二氯苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-溴苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(5-溴噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基}-胺；
N，N-二甲基-2-{(6-噻吩-2-基磺酰基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-乙基]-胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(1-萘基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(8-喹啉基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{{[6-(2-三氟甲基)苯基]磺酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}-乙胺；
2-{[4-(3-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；
2-{[4-(2-萘基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；
2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；
2-{[4-(2-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-[4-(苯基磺酰基)-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基]乙基]胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-三氟甲基苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(4-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]-吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(2-萘基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-甲氧基苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(2-氟苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(3-氟苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(2-氯苯基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
N，N-二甲基-2-{[4-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-6-基}乙胺；
其立体异构体；或
其医药上可接受的盐。
9.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1到8中任一项所定义的式I化合物。
10.一种用于制备式I的化合物的方法：
Figure C2004800210100006C1
其中
X为CR7、或SOm；
Y为CR9；
Z为CR10或SOm，其限制条件为X、Y及Z中的两者必须为CR7、CR9或CR10；
R1和R2各自独立为H、OH或视情况经取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立为视情况经取代的C1-C6烷基；
R5为H；
R6为视情况经取代的苯基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、喹啉基或萘基；
n为整数2、3、4或5；
R7、R9和R10各自独立为H；
R8、R11、R12、R13、R16、R19和R20各自独立为H，或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H，或视情况经取代的C1-C6烷基，或者R14和R15可与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR21或S的另一杂原子；
R17和R18各自独立为H，或视情况经取代的C1-C4烷基，或者R17和R18可与其所连接的原子一起形成5-到7-元环，所述环视情况含有选自O、NR22或SOq的另一杂原子；
R21和R22各自独立为H，或者各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；及
m为0；
p、q和x各自独立为0或者整数1或2；及
Figure C2004800210100007C1
代表单键或双键；
当“经取代”一词出现，其意指该取代基是选自由下述组成的群组：卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基、和环烷基；
所述方法包含将式II的化合物：
Figure C2004800210100007C2
其中X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4和R5如上文所描述，
与磺酰氯ClSO2R6在碱存在下、视情况于溶剂存在下反应。
11.一种根据权利要求1到8中任一项所定义的式I化合物在制造药剂中的用途，所述药剂是用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述病症为焦虑症、认知症或神经变性症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述病症为阿尔茨海默氏症或帕金森氏症。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述病症为注意力不足症或强迫症。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症为中风或头部外伤。
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