CN101421280A - 作为5-羟色胺-6配体的经取代二氢[1,4]噁嗪并[2.3.4-hi]吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式I化合物及其在治疗与5－HT6受体(I)有关或受其影响的中枢神经系统病症中的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配体的经取代二氢[1，4]噁嗪并[2.3.4-hi]吲唑衍生物
技术领域
无
背景技术
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理和行为功能中发挥关键作用。这些功能通过多种分布于全身各处的5-HT受体调节。现已有大约15种不同人类5-HT受体亚型得到克隆，许多在人类中发挥明确的作用。最近鉴定的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，其首先于1993年自大鼠组织中克隆得到(曼斯莫(Monsma)，F.J.；沈(Shen)，Y.；沃德(Ward)，R.P.；汉布林(Hamblin)，M.W.分子药理学(Molecular Pharmacology)1993，43，320-327)且随后自人类组织中克隆得到(科恩(Kohen)，R.；梅特卡夫(Metcalf)，M.A.；可汗(Khan)，N.；德鲁克(Druck)，T.；许布纳(Huebner)，K.；西比利(Sibley)，D.R.神经化学期刊(Journal of Neurochemistry)1996，66，47-56)。所述受体是一种正向偶联到腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体(GPCR)(洛特(Ruat)，M.；崔弗特(Traiffort)，E.；阿兰(Arrang)，J-M.；塔迪威-拉孔布(Tardivel-Lacombe)，L；迪亚兹(Diaz)，L；雷赫斯(Leurs)，R.；施瓦茨(Schwartz)，J-C.生物化学生物物理研究(Biochemical Biophysical ResearchCommunications)1993，193，268-276)。发现所述受体于大鼠和人类二者中几乎全部分布在中枢神经系统(CNS)区域内。使用mRNA的大鼠脑部5-HT6受体原位杂交研究显示其主要定位于5-HT投射区域，包括纹状体、阿肯伯氏核、嗅结节及海马结构(沃德(Ward)，R.P.；汉布林(Hamblin)，M.W.；莱克兹(Lachowicz)，J.E.；霍夫曼(Hoffman)，B.J.；西比利(Sibley)，D.R.；朵萨(Dorsa)，D.M.神经科学(Neuroscience)1995，64，1105-1111)。
依据来自可获得的科学研究的直接效果和适应症，发现5-HT6配体在人类中具有许多潜在治疗用途。这些研究提供包括下述在内的信息：所述受体的定位、具有已知活体内活性的配体的亲和性以及自到目前为止所实施各动物研究获得的结果(伍利(Woolley)，M.L；马斯登(Marsden)，C.A.；福恩(Fone)，K.C.F.药靶研究最新进展(Current Drug Targets)：神经系统及神经病(CNS & Neurological Disorders)2004，3(1)，59-79)。
5-HT6受体功能调节剂的一个治疗用途是在诸如阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s)等人类疾病中增强认知力和记忆力。于前脑(包括尾壳核、海马、阿肯伯氏核和皮质)重要结构中所发现高水平受体表明所述受体在记忆及认知方面发挥作用，原因在于已知这些区域在记忆方面可发挥关键作用(杰勒德(Gerard)，C.；马尔特尔(Martres)，M.-P.；勒菲弗(Lefevre)，K.；米格尔(Miquel)，M.C.；沃治(Verge)，D.；阑弗美(Lanfumey)，R.；杜瑟(Doucet)，E.；哈蒙(Hamon)，M.；EI麦蒂卡韦(Mestikawy)，S.脑研究(Brain Research)，1997，746，207-219)。已知5-HT6受体配体在增强胆碱能神经传导方面的能力也支持所述认知作用(宾特力(Bentley)，J.C；布赫松(Boursson)，A.；鲍斯(Boess)，F.G.；科内(Kone)，F.C；马斯登(Marsden)，C.A.；佩蒂(Petit)，N.；斯莱特(Sleight)，A.J.英国药理学期刊(British Journal ofPharmacology)，1999，126(7)，1537-1542)。曾有研究发现已知5-HT6选择性拮抗剂可显著增加额皮质中谷氨酸盐和天冬氨酸盐水平而不会引起去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT水平升高。已知会参与记忆和认知的神经化学物质的这种选择性升高表明5-HT6配体可在认知方面发挥作用(道森(Dawson)，L.A.；阮文伟(Nguyen)，H.Q.；Li，P.英国药理学期刊(British Journal of Pharmacology)，2000，130(1)，23-26)。使用已知选择性5-HT6拮抗剂进行的动物记忆和学习研究发现正面作用(罗杰(Rogers)，D.C；韩彻(Hatcher)，P.D.；哈根(Hagan)，J.J.神经科学协会(Society of Neuroscience)，摘要2000，26，680)。最近研究支持在若干额外认知及记忆动物模型中的此发现，包括在新颖目标辨别模型中(金(King)，M.V.；斯莱特(Sleight)，A.J.；伍利(Wooley)，M.L；托帕姆(Topham)，I.A.；马斯登(Marsden)，C.A.；福恩(Fone)，K.C.F.神经药理学(Neuropharmacology)2004，47(2)，195-204及伍利(Wooley)，M.L；马斯登(Marsden)，C.A.；斯莱特(Sleight)，A.J.；福恩(Fone)，K.C.F.精神药理学(Psychopharmacology)，2003，170(4)，358-367)及在水迷宫模型中(罗杰(Rogers)，D.C；哈根(Hagan)，J.J.精神药理学(Psychopharmacology)，2001，158(2)，114-119及福利(Foley)，A.G.；墨菲(Murphy)，K.J.；赫斯特(Hirst)，W.D.；加拉格尔(Gallagher)，H.C；哈根(Hagan)，J.J.；厄普顿(Upton)，N.；沃尔什(Walsh)，F.S.；里根(Regan)，C.M.神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2004，29(1)，93-100)。
5-HT6配体的有关治疗用途是治疗儿童和成年人二者的注意力缺乏症(ADD，也称作注意力缺乏过动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂会增强黑质纹状体多巴胺途径的活性且因为ADHD曾与尾状核异常有关(恩斯特(Ernst)，M；萨麦特金(Zametkin)，A.J.；曼陀奇(Matochik)，J.H.；琼斯(Jons)，P.A.；柯恩(Cohen)，R.M.神经科学期刊(Journal of Neuroscience)1998，18(15)，5901-5907)，因此5-HT6拮抗剂会减轻注意力缺乏症。
检测具有已知治疗用途或与已知药物具有很强结构相似性的各种CNS配体的亲和性的早期研究表明，5-HT6配体可治疗精神分裂症和抑郁症。例如，氯氮平(clozapine)(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。并且，若干临床抗抑郁药对所述受体同样具有高亲和性并可在此位点作为拮抗剂(布兰奇(Branchek)，T.A.；布莱克本(Blackburn)，T.P.药理学及毒理学评论年刊(AnnualReviews in Pharmacology and Toxicology)2000，40，319-334)。
而且，大鼠的最近活体内研究表明5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍，包括癫痫(斯梯恩(Stean)，T.；劳特利奇(Routledge)，C；厄普顿(Upton)，N.英国药理学期刊(British Journal of Pharmacology)1999，127Proc.增刊131P及劳特利奇(Routledge)，C；布罗弥直(Bromidge)，S.M.；莫斯(Moss)，S.F.；普莱斯(Price)，G.W.；赫斯特(Hirst)，W.；纽曼(Newman)，H.；莱利(Riley)，G.；贾杰(Gager)，T.；斯梯恩(Stean)，T.；厄普顿(Upton)，N.；克拉克(Clarke)，S.E.；布朗(Brown)，A.M.英国药理学期刊(British Journal of Pharmacology)2000，130(7)，1606-1612)。
因此，本发明的一目标是提供可在与5-HT6受体有关或受其影响的多种中枢神经系统病症治疗中用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目标是提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一特征是：所提供化合物也可用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
发明内容
本发明提供一种式I之经取代的二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑化合物
其中
X是键、O、S、NR或CONR；
m为0或整数1；
R是H或视情况经取代的烷基基团；
R1和R7各自独立地为H或视情况经取代的烷基基团；
R2是各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团或视情况经取代的8至13元双环状或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基基团；
n为0或整数2、3、4、5或6；
R5和R6各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基基团，或者R5和R6可连同其所连接的原子一起形成视情况经取代且视情况含有选自NR、O或S的额外杂原子的3至7元环；
R8是H、卤素、OR9或视情况经取代的烷基基团；且
R9是H、烷基或卤代烷基；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
本发明还提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法及组合物。
附图说明
具体实施方式
已经通过分子克隆来鉴定5-羟色胺-6(5-HT6)受体。其可结合用于精神病学的各种治疗化合物的能力以及其在脑部的有吸引力的分布已激发起人们对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新颖化合物的极大兴趣。人们正致力于了解5-HT6受体在精神病学、认知力功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪及类似方面发挥的作用。为此，迫切需要对5-HT6受体展现结合亲和性的化合物以帮助研究5-HT6受体并可作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如，参见C.里威尔(Reavill)和D.C.罗杰(Rogers)，药物研究的新动向(Current Opinion in Investigational Drugs)，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd及伍利(Woolley)，M.L；马斯登(Marsden)，C.A.；福恩(Fone)，K.C.F.药靶研究最新进展(Current Drug Targets)：神经系统及神经病(CNS & Neurological Disorders)2004，3(1)，59-79。
令人感到吃惊的是，现已发现，式I之二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑化合物展现出5-HT6亲和性并伴随有显著的亚型选择性。有利的是，所述式I化合物是用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I之二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑化合物
Figure A200780012814D00081
其中
X是键、O、S、NR或CONR；
m为0或整数1；
R是H或视情况经取代的烷基基团；
R1和R7各自独立地为H或视情况经取代的烷基基团；
R2是每个基团视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团或视情况经取代的8至13元双环状或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基基团；
n为0或整数2、3、4、5或6；
R5和R6各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基基团，或者R5和R6可连同其所连接的原子一起形成视情况经取代且视情况含有选自NR、O或S的额外杂原子的3至7元环；
R8为H、卤素、OR9或视情况经取代的烷基基团；且
R9是H、烷基或卤代烷基；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
R2的实例是视情况经取代的萘基，例如，萘-1-基。R5和R6与氮一起可形成(例如)5元或6元环(例如，吡咯烷、哌啶或哌嗪)。在哌嗪环中的NR可为(例如)NH或N烷基，例如，N-甲基。
R3和R4—当存在时—可各自为氢。R1、R7和R8可各自为氢。
本发明的较佳化合物为那些其中X是键或O的式I化合物。较佳化合物的另一群组是那些下述式I化合物：其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基基团或在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代8至13元双环状或三环系统。其他较佳者为那些下述式I化合物：其中R5和R6各自独立地为H或烷基或者R5和R6与其所连接的原子一起形成视情况含有额外杂原子NR的视情况经取代3至7元环。
本发明的更佳化合物为那些其中X是键且m和n均为0的式I化合物。更佳化合物的另一群组为那些其中X是O；m是0；且n是2的式I化合物。更佳化合物之另一群组为那些下述式I化合物：其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基基团且R5和R6各自独立地为H或烷基或者R5和R6与其所连接的原子一起形成视情况含有额外杂原子NR的视情况经取代3至7元环。
本发明较佳化合物之一是：
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]-吲唑；
N-甲基-2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基}乙胺；
6-(1-萘基磺酰基)-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]-吲唑；
6-(1-萘基磺酰基)-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]-吲唑；
2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基}-乙胺；
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
一视情况经取代部分可由一个或更多取代基取代。视情况存在的取代基基团可为一个或更多那些在研制医药化合物或改进所述化合物中通常使用的旨在影响其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其他有益性质的取代基。所述取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如，杂芳基、杂环烷基)或环烷基基团，较佳卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基、低碳卤代烷基或低碳卤代烷氧基基团。除非另有说明，否则通常可存在1至3个取代基。
本文中所用术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“烷基”作为一基团或在其形成一基团(例如，烷氧基、烷基酰胺基、烷酰基)的一部分时包括(C1-C10)直链及(C3-C12)支链单价饱和烃部分。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)具有1-6个碳原子的化学基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；较高碳数同系物，例如，正戊基、正己基及类似基团。所定义“烷基”具体包含那些视情况经取代的烷基基团。适宜烷基取代基包括(但不限于)CN、OH、卤素、苯基、氨基甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
本文所用术语“卤代烷基”表示具有1至2n+1个相同或不同卤素原子的CnH2n+1基团。卤代烷基基团的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2或类似基团。
本文所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的(C2-C8)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。所述烯烃基部分可为单或多不饱和的、并可以E或Z构型存在。本发明的化合物意在包括所有可能的E及Z构型。单或多不饱和烯烃基部分的实例包括(但不限于)诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)或类似基团等化学基团。
类似地，本文所用术语“炔基”是指含有至少一个三键的(C2-C8)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。这些烯烃基部分可为单或多不饱和的。单或多不饱和炔烃基部分的实例包括(但不限于)诸如2-丙炔基、3-戊炔基或类似基团等化学基团。
本文所用术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环、双环、三环、稠环、桥联、或螺环单价饱和烃部分。环烷基部分的实例包括(但不限于)诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、金刚烷基、螺[4.5]癸基或类似基团等化学基团。
本文所用术语“杂环烷基”表示5元至7元环烷基环系统，其含有1、2或3个可相同或不同的选自N、O或S的杂原子并视情况含有一个双键。涵盖于如本文所示术语中的杂环烷基环系统的实例为下述各环，其中X为NR′、O或S且R′为H或如上文所定义的可选取代基。
Figure A200780012814D00111
本文所用术语“芳基”是指含至多20个碳原子(例如，6-20个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三环)。芳基部分的实例包括(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、茀基、二氢茚基、亚联苯基、二氢苊基、亚二氢苊基(acenaphthylenyl)或类似基团。
本文所用术语“杂芳基”表示具有(例如)5-20个环原子的芳香族杂环系统，其可为单一环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三环)。较佳地，杂芳基是5至6元环。所述环可含有1个至4个选自N、O或S的杂原子，其中氮原子或硫原子视情况经氧化，或者氮原子视情况经四级铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、或类似杂芳基部分。
涵盖于本文所示术语中在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的8至13元双环状或三环系统的实例是下述环系统：其中W是NR′、O或S；且R′是H或如本文所述的可选取代基：
尽管在展示时没有考虑立体化学，但式I化合物包括所述结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心均具有R及S构型。因此，本发明化合物的单独立体化学同分异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物均属于本发明的范围。本发明化合物可含有一个或多个非对称中心且因此可能会产生光学异构体及非对映异构体。本发明包括所述光学异构体及非对映异构体；以及外消旋及经解析、对映体纯的R及S立体异构体；以及所述R及S立体异构体及其医药上可接受的盐的其他混合物。当立体异构体为较佳时，在某些实施例中，可提供实质上不含相应的对映异构体的立体异构体。因此，实质上不含相应的对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分开或分离的或者制备的不含相应对映异构体的化合物。本文所用“实质上不含”意指所述化合物是由明显占更大比例的一种立体异构体构成，较佳地，小于约50％，更佳地，小于约75％且甚至更佳地，小于约90％。
本文所绘示式I结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子存在方面不同的化合物。举例而言，具有本发明结构的化合物(氢被氘或氚替代、或碳被13C-或14C-富集碳替代者除外)均属于本发明范围。
本发明的化合物可利用行业认可的方法转化为盐，尤其是医药上可接受的盐。举例而言，与碱形成的适宜盐为金属盐，例如，碱金属或碱土金属盐(例如，钠、钾或镁盐)，或者与氨或有机胺形成的盐，例如，吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-、三-低碳烷基胺(例如，乙基-三-丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或者单-、二-、或三羟基低碳烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)。本文所用术语“低碳”表示具有1-6个碳原子。此外，可形成内盐。本文所用术语“医药上可接受的盐”是指当本发明化合物含有碱性部分时衍生自诸如下列等有机酸和无机酸之盐：醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，及类似的已知可接受之酸。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸盐或其他习用前药形式，其通常是本发明化合物的功能衍生物，且其易于在活体内转化为本发明活性部分。相应地，本发明方法包括用式I化合物或用并未明确揭示但当投与时可在活体内转化为式I化合物的化合物治疗各种本文上述病症。
有利的是，本发明还提供一种用于制备式I化合物的方便且有效的方法，所述方法包括使式II化合物与三乙胺视情况于溶剂存在时反应以获得式I化合物。所述方法在下文中示于流程图I中，其中Z是Cl、Br或I且TEA表示三乙胺。
流程图I
Figure A200780012814D00131
适用于本发明方法的溶剂包括诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、或类似溶剂等非质子性溶剂或其混合物。
式II化合物可使用习用合成方法且(如果需要)使用标准分开或分离技术来制备。举例而言，其中X是键；Z是Cl；且m和n均为0的式II化合物(IIa)可通过下述来制备：使式III之二氟硝基苯化合物与式IV之1-氯-2-羟基化合物于诸如二异丙基酰胺锂(LDA)等碱存在时反应以形成式V之化合物；使式V化合物与式VI之氯甲烷磺酰基化合物于诸如叔丁醇钾等碱存在时反应以获得式VII之化合物；使式VII化合物与式VIII之胺反应以获得式IX之化合物；使用诸如H2等习用还原剂及碳载钯催化剂来还原所述式IX化合物以形成式X之氨基化合物；于NaNO2及HCl存在时环化所述式X胺以获得期望式IIa之化合物。所述反应示于流程图II中。
流程图II
Figure A200780012814D00141
式I化合物还可通过替代方法来制备。举例而言，其中X是O且m是0之式I化合物(Ia)可通过下述来制备：使式V化合物与式XI之二羟基化合物于CsCO3存在时反应以获得式XII之硝基苯化合物；使式XII化合物与式VI之氯甲烷磺酰基化合物于诸如叔丁醇钾等碱存在时反应以获得式XIII之化合物；使用诸如H2等习用还原剂及碳载钯催化剂来还原所述式XIII化合物以形成式XIV之氨基化合物；于NaNO2及HCl存在时环化式XIV胺以获得式XV之吲唑化合物；使式XV吲唑与三乙胺反应以获得式XVI之化合物；且使式XV与甲烷磺酸酐(Me2O)反应以形成甲磺酸酯中间体且使所述中间体与式VIII之胺反应以获得期望式Ia之化合物。所述反应示于流程图III中。
流程图III
Figure A200780012814D00142
有利的是，本发明式I化合物可用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的CNS病症，所述病症包括运动、情绪、人格、行为、精神、认知力、神经变性，或类似病症，例如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、注意力缺乏症、焦虑症、癫痫、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经变性病症(例如，头部外伤或中风)、进食病症(例如，厌食症或暴食症)、精神分裂症、记忆力丧失、与药物或尼古丁滥用戒断相关的病症，或类似病症，或某些胃肠病症，例如，刺激性肠综合征。因此，本发明提供一种用于在有需要的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法，所述方法包括向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过口服或非经肠投与方式或以任一已知可向有需要的患者有效投与治疗剂的习用方式提供。
本文所用术语“提供”在与提供本发明涵盖的化合物或物质有关时，表示直接投与此化合物或物质，或投与可在体内形成等量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明方法包括：用于治疗精神分裂症的方法；用于治疗与记忆力、认知力及/或学习力缺陷有关的疾病或者诸如阿兹海默氏症或注意力缺陷障碍等认知障碍的方法；用于治疗诸如精神分裂症、唐氏综合征、脆性X染色体综合征、孤独症或类似疾病等发育障碍的方法；用于治疗行为失常(例如，焦虑症、抑郁症或强迫症)的方法；用于治疗诸如帕金森病或癫痫等运动障碍的方法；用于治疗诸如中风或头部创伤或药物成瘾(包括尼古丁、酒精成瘾)戒断或其他物质滥用戒断等神经退化性病症或者与5-HT6受体有关或相关的任何其他CNS疾病或病症的方法。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗儿童及成人注意力缺陷障碍(ADD，亦称为注意力缺陷多动症或ADHD)的方法。因此，在此实施例中，本发明提供一种用于治疗幼年患者注意力缺陷障碍的方法。
因此，本发明提供一种用于治疗患者(较佳为人)的上文所列各病症的方法，所述方法包括对所述患者提供治疗有效量的上文所述的式I化合物。所述化合物可通过口服或非经肠投与方式或以任一已知可对有需要的患者有效投与治疗剂的习用方式提供。
在治疗具体CNS病症中所提供的治疗有效量可根据下列因素而有所变化：拟治疗的具体病况、患者体型大小、年龄及反应方式、所述病症的严重程度、会诊医师的判断及类似因素。一般来说，每日经口投与的有效量可以是约0.01至1,000mg/kg，较佳约0.5至500mg/kg，且非经肠投与的有效量可以是约0.1至100mg/kg，较佳约0.5至50mg/kg。
在实际应用中，本发明化合物可通过单独地或与一种或多种习用医药载剂或赋形剂组合地以固体或液体形式投与所述化合物或其前体。因此，本发明提供一种医药组合物，其包括医药上可接受的载剂及有效量的如上文所述式I化合物。
在一个实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药上可接受的盐及一种或多种医药上可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或病况的医药组合物。在某些实施例中，所述组合物包含一种或多种式I化合物的混合物。
在某些实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药上可接受之盐及一种或多种医药上可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的组合物。所述组合物是根据可接受的医药程序来制备。医药上可接受的载剂是那些在调配物中与其他成份相容并于生物上可接受的载剂。
式I化合物可以经口或非经肠、单独或与习用医药载剂组合之方式投与。适用的固体载剂可包括一种或多种也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘结剂、锭剂-崩解剂、或封装材料的物质。在散剂中，所述载剂是与经精细粉碎的活性组份混合的经精细粉碎的固体。在锭剂中，所述活性成份与具有所需压缩性质的载剂以适宜比例混合并压制为期望形状及尺寸。所述散剂及锭剂较佳含有至多99％的活性成份。适宜固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
在某些实施例中，式I化合物以适用于幼儿投药的崩解锭剂调配物形式提供。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆及酏剂。可将活性组份溶解或悬浮于医药上可接受的液体载剂中，例如，水、有机溶剂、两者之混合物、或医药上可接受的油或脂肪。所述液体载剂可含有其他适宜的医药添加剂，例如，增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服及非经肠投与的液体载剂的适宜实例包括水(尤其含有上述添加剂(例如，纤维素衍生物)的水，较佳为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇及多元醇，例如，二醇类)及其衍生物、及油类(例如，精制椰子油及花生油)。对于非经肠投与而言，所述载剂亦可为油酯，例如，油酸乙酯及肉豆蔻酸异丙酯。对于非经肠投与而言，将无菌的液体载剂用于无菌液体形式组合物中。用于压力组合物的液体载剂可为卤代烃或其他医药上可接受的推进剂。
在某些实施例中，提供液体医药组合物，其中所述组合物适用于幼儿投药。在其他实施例中，所述液体组合物是糖浆或悬浮液。
呈无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可经(例如)肌内注射、腹膜腔内注射或皮下注射投与。无菌溶液亦可经静脉投与。口服投与的组合物可为液体或固体形式。
所述式I化合物可以习用栓剂形式经直肠或经阴道投与。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入投与而言，可将所述式I化合物调配成随后可以气溶胶形式使用的水性或部分水性溶液。式I化合物还可通过使用经皮贴片经皮投与，所述经皮贴片含有所述活性化合物及载剂，其中所述载剂不与所述活性化合物反应、对皮肤无毒性、并可使药剂经由皮肤全身性地吸收至血流中而递送。所述载剂可采取任意数量的形式，例如，乳霜及软膏、膏糊、凝胶、及闭合装置。所述乳霜及软膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。由含有所述活性成份且分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的膏糊亦可能适用。多种闭合装置可用于释放所述活性组份至血流中，例如，覆盖于含有所述活性组份、含有或不含载剂的容器上或含有所述活性成份的基质上的半透膜。其他闭合装置可于文献中了解。
较佳地，所述医药组合物是单位剂型，例如，作为锭剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒、或栓剂。在此形式中，所述组合物可细分为含有适宜量活性成份的单位剂量，所述单位剂型可为包装的组合物，例如，包装散剂、小瓶、安瓿瓶、预装填的注射器或含有液体的药囊。所述单位剂型可为(例如)胶囊或锭剂本身，或其可为适宜数量的呈包装形式的任何此等组合物。
提供给患者的式I化合物的治疗有效量应端视所投与药物、投与目的(例如，预防或治疗)、患者状态、投与方式、或类似因素而有所不同。在治疗应用中，将所述式I化合物提供给遭受病症的患者，其量应足以治疗或至少部分治疗所述病况及其并发症的症状。一足以达成此目的之量为如上文所述“治疗有效量”。用于治疗特定病例的剂量必须由主治医生主观地确定。涉及的可变项包括特定病况及患者的体型大小、年龄、及反应方式。按照主观药物投与的相同方法在会诊医生指导下实施药物滥用的治疗。通常，起始剂量为约5毫克/天，逐步增加日剂量至约150毫克/天，以在患者体内提供所期望的剂量浓度。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。本文所用术语“前药”意指可在活体内通过代谢方式(例如，通过水解)转化成式I化合物的化合物。各种形式的前药为业内所知，例如，那些陈述于(例如)班格德(Bundgaard)，(编写)，前药设计(Design of Prodrugs)，爱思维尔(Elsevier)(1985)；维达(Widder)等人，(编写)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克罗格德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编写).“前药的设计及应用(Designand Application of Prodrugs)”，药物设计和研究的文本(Textbook of Drug Design andDevelopment)，第5章，113-191(1991)，班格德(Bundgaard)等人，药物递送评论期刊(Journal ofDrug Delivery Reviews)，8:1-38(1992)，班格德(Bundgaard)，药物科学期刊(J.of Pharmaceutical Sciences)，77:285以及下列等等(1988)；及希古切(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编写)作为新药递送系统的前药(Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems)，美国化学会(American Chemical Society)(1975)中的形式。
为使理解更为清楚并更清楚地阐明本发明，下文对其具体实例加以阐述。下列实例仅具有说明性而不应以任何方式将其理解成对本发明范围及基本原理加以限制。术语HNMR表示质子核磁共振法术语MS表示质谱。术语THF、EtOAc、DMF及DMSO分别表示四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺及二甲亚砜。所有层析均使用SiO2作为支柱实施。除非另有说明，否则所有份数均指重量份数。
实例1
1-(2-氯乙氧基)-4-氟-1-硝基苯的制备
在氮中，将2-氯-乙醇(1)(8.3ml，120毫摩尔)存于THF中的溶液冷却到0℃，逐滴用二异丙基酰胺锂(LDA)(60ml，120毫摩尔)来处理所述溶液，同时在0℃下保持温度恒定。将所述混合物在0℃下搅拌15分钟，用2，4-二氟-1-硝基苯(1)(11ml，100毫摩尔)处理，在室温下搅拌过夜，用水稀释并用EtOAc提取。合并各提取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以提供灰白色固体状标题化合物(20.0g，91毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例2
1-[3-(2-氯乙氧基)-5-氟-2-硝基苯基甲烷磺酰基]-萘的制备
Figure A200780012814D00182
在氮中，于-78℃下搅拌2-(2-氯乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(1.3g，6毫摩尔)及1-氯甲烷-磺酰基-萘(2.16g，9毫摩尔)存于THF中的混合物，逐滴用1M叔丁醇钾(18ml，18毫摩尔)经30min时间来处理所述混合物，使其升温到-40℃，在-40℃下搅拌5小时，倒入冷2N HCl中并用EtOAc提取之。合并所述提取物，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩之。自CH2Cl2/己烷重结晶所得残留物以提供灰白色固体状标题化合物(2.25g，5.3毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例3
1-[3-(2-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯基]-4-甲基哌嗪的制备
Figure A200780012814D00183
在氮中，于40℃下将1-[3-(2-氯乙氧基)-5-氟-2-硝基苯基甲烷磺酰基]-萘(0.42g，0.1毫摩尔)及N-甲基哌嗪(0.168g，1.1毫摩尔)存于DMF中的混合物搅拌10小时。将所述反应混合物冷却到室温，用水稀释并用EtOAc提取之。合并各提取物，相继用水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供标题化合物(0.45g，0.85毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例4
2-(2-氯乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(萘-1-磺酰基甲基)苯基胺的制备
Figure A200780012814D00191
使用Parr氢化器在401b/in2下将1-[3-(2-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯基]-4-甲基哌嗪(0.45g，0.85毫摩尔)及10％Pd/C存于THF与甲醇中的1:1混合物中的混合物氢化20小时。通过硅藻土过滤所述反应混合物。用EtOAc稀释滤液，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供灰白色固体状标题化合物(0.4g，0.82毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例5
7-(2-氯乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-萘-1-磺酰基)-1H-吲唑的制备
在氮中，于3℃下，搅拌2-(2-氯乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(萘-1-磺酰基甲基)苯基胺(0.47g，1.0毫摩尔)存于THF和4M HCl(15ml)中的混合物并逐滴用亚硝酸钠(0.076g，1.1毫摩尔)存于H2O中的溶液来处理所述混合物。将所述反应混合物倒入冷饱和碳酸氢钠溶液中并用EtOAc提取之。合并所述提取物，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供灰白色固体状标题化合物(0.39g，0.8毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例6
氢氯酸8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-萘基磺酰基)-2.3-二氢[1，4] 噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑的制备
将7-(2-氯乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-萘-1-磺酰基)-1H-吲唑(0.06g，0.12毫摩尔)及三乙胺(0.2ml，0.12毫摩尔)存于DMF中的混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并用EtOAc提取。合并所述提取物，相继用水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速层析使用5％CH3OH/EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残留物。将纯化化合物溶于甲醇中，用1M HCl存于醚(0.2ml，0.2毫摩尔)中的混合物处理并蒸发至干燥以提供灰色固体状标题化合物，mp>225℃，通过HNMR及质谱分析来鉴定，MS：(ES)m/z448。
实例7
2-[3-(2-氯乙氧基)-4-硝基苯氧基]乙醇的制备
Figure A200780012814D00202
将2-(2-氯乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(91.3g，6毫摩尔)、2-羟基乙醇(0.57g，7.2毫摩尔)及碳酸铯(2.34g，7.2毫摩尔)存于DMF中的混合物一起在室温下搅拌1小时，用水稀释且用EtOAc提取之。合并所述提取物，相继用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供标题化合物(0.63g，2.4毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例8
2-[3-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]乙醇的制备
Figure A200780012814D00211
在-78℃下、于氮中搅拌2-[3-(2-氯乙氧基)-4-硝基苯氧基]乙醇(0.63g，2.4毫摩尔)及1-氯甲烷-磺酰基-萘(0.87g，3.6毫摩尔)存于THF中的混合物，逐滴用1M叔丁醇钾(7.2ml，7.2毫摩尔)的溶液经30min时间处理所述混合物，使其升温至-40℃，在-40℃下搅拌5小时，倒入冷2N HCl中并用EtOAc提取之合并所述提取物，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。自CH2Cl2/己烷重结晶所得残留物以提供灰白色固体状标题化合物(1.34g，2.88毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例9
2-[4-氨基-3-(2-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]乙醇的制备
Figure A200780012814D00212
使用Parr氢化器在401b/in2下将2-[3-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-4-硝基-苯氧基]乙醇(1.34g，2.88毫摩尔)及10％Pd/C存于THF与甲醇的1:1混合物中的混合物氢化20小时。通过硅藻土过滤所述反应混合物。用EtOAc稀释滤液，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩之以提供标题化合物(1.22g，2.8毫摩尔)，通过HNMR和质谱分析来鉴定。
实例10
2-[7-(2-氯乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]乙醇的制备
Figure A200780012814D00221
在氮中，于3℃下搅拌2-[4-氨基-3-(2-氯乙氧基)-5-(萘-1-磺酰基甲基)-苯氧基]乙醇(1.22g，2.8毫摩尔)存于THF及4M HCl中的混合物，逐滴用亚硝酸钠(0.20g，2.94毫摩尔)存于H2O中的溶液来处理之，倒入冷饱和碳酸氢钠溶液中并用EtOAc提取。合并所述提取物，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供标题化合物(1.18g，2.65毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例11
2-[2-(萘-1-磺酰基)-7.8-二氢-6-氧杂-1，8a-二氮杂-二氢苊-4-基氧基]乙醇的制备
Figure A200780012814D00222
将2-[7-(2-氯乙氧基)-3-(萘-1-磺酰基)-1H-吲唑-5-基氧基]乙醇(1.18g，2.65毫摩尔)及三乙胺(0.4ml，2.65毫摩尔)存于DMF中的混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并用EtOAc提取之。合并所述提取物，相继用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速层析使用5％CH3OH/EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残留物以提供标题化合物(1.03g，2.5毫摩尔)，通过HNMR及质谱分析来鉴定。
实例12
氢氯酸N-甲基[-2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2.3.4-hi]吲唑-8-基氧基}乙 胺的制备
Figure A200780012814D00223
将2-[2-(萘-1-磺酰基)-7，8-二氢-6-氧杂-1，8a-二氮杂-二氢苊-4-基氧基]乙醇(0.41g，1.0毫摩尔)、甲烷磺酸酐(Ms2O)(0.176g，1.05毫摩尔)及三乙胺(0.143ml，1.05毫摩尔)存于CH2Cl2中的混合物在0℃至室温下搅拌5小时且在真空中浓缩以获得残留物。将所述残留物及甲胺(存于THF中的0.5ml 1M溶液，0.5毫摩尔)存于DMSO中的混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并用EtOAc提取。合并所述提取物，相继用水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速层析使用5％CH3OH/EtOAc作为洗脱剂来纯化所得残留物。将所述经纯化化合物溶于甲醇中，用1M HCl存于醚(0.2ml，0.2毫摩尔)中的混合物处理之且蒸发至干燥以提供深灰色固体状标题产物，通过HNMR及质谱分析来鉴定，MS：(ES)m/z423。
实例13-15
8-氨基乙氧基-6-(1-萘基磺酰基)-2.3-二氢[1.4]噁嗪并-[2.3，4-hi]吲唑化合物的制备
Figure A200780012814D00231
使用与实例12中所述基本相同的程序并采用所期望胺获得表I中所示化合物并通过NMR及质谱分析来鉴定。
表I
Figure A200780012814D00233
实例16
对测试化合物5-HT 6 结合亲和性的比较评估
以下列方式评估测试化合物对血清素5-HT6受体的亲和性。收集表达克隆的人类5-HT6受体的Hela培养细胞并以低速(1,000×g)离心10.0分钟以去除培养基。将收集的细胞悬浮于一半体积的新鲜生理磷酸缓冲盐溶液中并再次以相同速率离心。重复此操作。然后将收集到的细胞于10体积50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中匀质化。将匀浆液以40,000×g离心30.0分钟并收集沉淀。将所得沉淀再次悬于10体积Tris.HCl缓冲液中并再次以相同速率离心。将最终沉淀悬浮于小体积Tris.HCl缓冲液中并于10至25μl体积等份中测定组织蛋白含量。根据劳瑞(Lowry)等人在J.Biol.Chem.193：265(1951)中所述方法使用牛血清白蛋白作为蛋白测定的标准物。调整悬浮细胞膜体积以得到一组织蛋白浓度为1.0mg/ml的悬浮液。将所制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分成1.0ml体积的小份并在用于后续结合实验之前保存在-70℃下。
在总体积为200μl的96孔微量滴定板格式中实施结合实验。向每个孔中添加下列混合物：于含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制备的80.0μl培育缓冲液和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，购自安玛西亚生命科学(Amersham Life Science))，3.0nM。[3H]LSD对人类血清素5-HT6受体的离解常数KD是2.9nM，如通过随[3H]LSD浓度增加的饱和结合所测定。本反应通过最终添加100.0组织悬浮液来开始。在10.0μM美赛西平(methiothepin)存在下测量非特异性结合。测试化合物以20.0μl体积添加。
使所述反应于室温下在暗处进行120min，其间将已结合的配体-受体复合体于配有Packard 
Figure A200780012814D00241
196采集器的96孔Unifilter上过滤去除。在向各浅孔中添加40.0μl 
Figure A200780012814D00242
闪烁剂后，将附着于过滤片上的已结合复合体于空气中干燥并于配有6个光电倍增管检测器的Packard 
Figure A200780012814D00243
中测量放射活性。将Unifilter板加热密封并于Packard 
Figure A200780012814D00244
中计数，其中氚效率为31.0％。
将对5-HT6受体的特异性结合定义为：总结合放射活性减去于10.0μM未标记美赛西平存在下的结合量。将于不同浓度测试化合物存在下的结合表示为不存在测试化合物时特异性结合的百分比。将结果以log％结合对log测试化合物浓度作图。用计算机辅助程序
Figure A200780012814D00245
进行数据点的非线性回归分析进而得到测试化合物的IC50和Ki值二者，其中置信界限为95％。绘制数据点的线性回归线，其中IC50值的测定和Ki值的测定根据下列公式进行：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L是所用放射性配体的浓度且KD是所述配体对受体的离解常数，二者均以nM表示。
使用此试验，测定下列Ki值。数据示于下表II中。
表II
Figure A200780012814D00251
Figure A200780012814D00252
如通过表II所示数据可见，本发明化合物展现与5-HT6受体的大量结合。

Claims (18)

1、一种式I化合物
Figure A200780012814C00021
其中
X是键、O、S、NR或CONR；
m是0或整数1；
R是H或视情况经取代的烷基基团；
R1和R7各自独立地为H或视情况经取代的烷基基团；
R2是各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团或视情况经取代的8至13元双环状或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基基团；
n为0或整数2、3、4、5或6；
R5和R6各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基基团，或者R5和R6可连同其所连接的原子一起形成视情况经取代且视情况含有选自NR、O或S的额外杂原子的3至7元环；
R8为H、卤素、OR9或视情况经取代的烷基基团；且
R9是H、烷基或卤代烷基；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其中X是键或O。
3、如权利要求2所述的化合物，其中X是键且m和n均为0。
4、如权利要求2所述的化合物，其中X为O；m为0；且n为2。
5、如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R2是视情况经取代的芳基或杂芳基基团或视情况经取代的8至13元双环状或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子。
6、如权利要求5所述的化合物，其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基基团。
7、如权利要求6所述的化合物，其中R2为视情况经取代的萘基。
8、如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为H或烷基或者R5和R6与其所连接的原子一起形成视情况经取代且视情况含有额外杂原子NR的3至7元环。
9、如权利要求8所述的化合物，其中NR是N烷基。
10、如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R1、R7和R8以及R3和R4当存在时均为氢。
11、如权利要求1所述的化合物，其为下列化合物中的一种：
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]-吲唑；
N-甲基-2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基}-乙胺；
N，N-二甲基-2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基}乙胺；
6-(1-萘基磺酰基)-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]-吲唑；
6-(1-萘基磺酰基)-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]-吲唑；
2-{[6-(1-萘基磺酰基)-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-hi]吲唑-8-基]氧基}-乙胺；
或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
12、一种在有需要的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法，其包括对所述患者提供治疗有效量的如权利要求1至11中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体、或其医药上可接受的盐。
13、如权利要求12所述的方法，其中所述病症是认知障碍、发育障碍或神经退化性病症。
14、如权利要求12所述的方法，其中所述病症是认知障碍。
15、如权利要求12所述的方法，其中所述病症选自由下述病症组成的群组：学习障碍、注意力缺陷障碍；唐氏综合征、脆性X染色体综合征或孤独症。
16、如权利要求12所述的方法，其中所述病症是中风或头部创伤。
17、一种医药组合物，其包括医药上可接受的载剂及如权利要求1至11中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
18、一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与三乙胺视情况于溶剂存在时反应：
Figure A200780012814C00041
其中X、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如权利要求1对式I所定义，且Z是Cl、Br或I。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111171047A (zh) * 2015-02-11 2020-05-19 赛诺维信制药公司 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2581600T3 (es) * 2006-04-20 2016-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de quinasa c-fms
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
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EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769914B1 (fr) * 1997-10-21 2000-02-04 Synthelabo Derives d'indazole tricycliques leur preparation et leur application en therapeutique
TWI222450B (en) * 1999-07-28 2004-10-21 Upjohn Co Oxazinocarbazoles for the treatment of CNS diseases
WO2002100833A1 (fr) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
JP4754821B2 (ja) 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
BR0316962A (pt) * 2002-12-03 2005-10-25 Hoffmann La Roche Aminoalcoxiindóis como ligantes para o receptor de 5-ht6 para o tratamento de distúrbios do snc
AU2006280091A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Wyeth Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111171047A (zh) * 2015-02-11 2020-05-19 赛诺维信制药公司 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物
CN111171047B (zh) * 2015-02-11 2023-06-23 赛诺维信制药公司 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物

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