CN100537570C - 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于通式(I)的新颖二氢蝶啶酮，其中L及R1-R5基团具有在权利要求及说明书中提供的意义、其异构体、所述二氢蝶啶酮的制法及作为药物制剂的用途。

Description

二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途
技术领域
本发明是关于通式(I)的新颖二氢蝶啶酮
Figure C03826029D00091
其中L及R1、R2、R3、R4及R5基团具有在权利要求书及说明书中提供的意义、其异构体、二氢蝶啶酮的制法及作为药物制剂的用途。
现有技术
由现有技术已知蝶啶酮衍生物是作为具有抗增殖活性的活性物质。WO01/019825是说明以蝶啶酮衍生物治疗肿瘤病及病毒病的用途。因许多肿瘤型式的抵抗性而要求发展用于攻击肿瘤的新颖药物制剂。
本发明的目标是制备具有抗炎性及抗增殖活性的新颖化合物。
本发明的详述
已意外发现以通式(I)化合物(其中L及R1至R5基团具有以下提供的意义)作为特殊的细胞周期激酶的抑制剂。因此，可以使用根据本发明的化合物例如治疗与特殊的细胞周期激酶的活性有关的及以过量或不正常的细胞增殖为特征的疾病。
本发明因此是关于通式(I)化合物
Figure C03826029D00101
视需要的其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体及混合物形式，及视需要的其在药理上可接受的酸加成盐类，
其中
R1，R2可以相同或不同，代表氢或视需要取代的C1-C6-烷基，
或
R1与R2一起代表可以包括1至2个杂原子的2-至5-员烷基桥，
R3代表氢、或选自视需要取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基及C6-C14-芳基的基团、或选自视需要取代及/或架桥的C3-C12-环烷基、C3-C12-环烯基、C7-C12-多环烷基、C7-C12-多环烯基、C5-C12-螺环烷基、包括1至2个杂原子的C3-C12-杂环烷基及包括1至2个杂原子的C3-C12-杂环烯基中的基团，或
R1与R3或R2与R3一起代表一种可以含1个杂原子的饱和或不饱和C3-C4-烷基桥，
R4代表选自氢、-CN、羟基、-NR6R7及卤素的基团，或
选自视需要取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C5-烷硫基、C1-C6-烷硫氧基及C1-C6-烷磺酰基中的基团，
L代表选自视需要取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、视需要架桥的C3-C12-环烷基及含有1或2个氮原子的杂芳基的键合基，
n代表0或1
m代表1或2
R5代表选自视需要取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、吡咯烷基、托烯基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、硫氧基吗啉基、磺酰基吗啉基、硫代吗啉基、-NR8R9及氮杂环庚基的基团，
R6，R7可以相同或不同，代表氢或C1-C4-烷基，及
R8，R9代表在R5上未经取代的氮取代基，其可以相同或不同，代表或氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C14-芳羰基、C1-C4-烷羰基、C6-C14-芳基甲氧羰基、C6-C14-芳磺酰基、C1-C4-烷磺酰基及C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基的基团。
优选的式(I)化合物是其中
R1至R4、R6及R7是如以上的定义，及
L代表选自视需要取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、视需要架桥的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基的键合基
n代表1
m代表1或2
R5代表通过氮原子与L键结的基团，选自视需要取代的吗啉基、哌啶基、R8-哌嗪基、吡咯烷基、托烯基、R8-二酮甲基哌嗪基、硫氧基吗啉基、磺酰基吗啉基、硫代吗啉基、-NR8R9及氮杂环庚基，
R8，R9代表在R5上未经取代的氮取代基，其可以相同或不同，代表氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C14-芳羰基、C1-C4-烷羰基、C6-C14-芳基甲氧羰基、C6-C14-芳磺酰基、C1-C4-烷磺酰基及C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基的基团，
视需要的其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及视需要的其在药理上可接受的酸加成盐类。
此外，通式(1)优选的化合物是其中
R1至R4、R6及R7是如上述定义，及
L代表选自视需要取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、视需要架桥的C3-C12-环烷基及含1或2个氮原子的杂芳基的键合基
n代表0或1
m代表1或2
R5代表通过碳原子与L键结的基团，选自视需要取代的R8-哌啶基、R8R9-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8-哌嗪羰基、R8-托烯基、R8-吗啉基及R8-氮杂环庚基，
及
R8，R9代表在R5上未经取代的氮取代基，其可以相同或不同，代表氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C14-芳羰基、C1-C4-烷羰基、C6-C14-芳基甲氧羰基、C6-C14-芳磺酰基、C1-C4-烷磺酰基及C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基的基团的式(I)化合物，
视需要的其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物形式，及视需要的其在药理上可接受的酸加成盐类。
特别优选的化合物是其中
L、m、n及R3至R9如上述定义，及
R1，R2可以相同或不同，代表选自氢、Me、Et、Pr的基团，或
R1与R2一起形成C2-C4-烷基桥，
的式I化合物，视需要的其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物形式，及视需要的其在药理上可接受的酸加成盐类。
尤其优选的化合物是其中
R1、R2、m、n及R5至R8是如上述定义，及
R3代表选自视需要取代的C1-C10-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C6-杂环烷基及C6-C14-芳基的基团，或
R1与R3或R2与R3一起代表可以包括1或2个杂原子的饱和或不饱和C3-C4-烷基桥，
R4代表选自氢、OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、F、Cl、Br、O-炔丙基、O-丁炔基、CN、SMe、NMe2、CONH2、乙炔基、丙炔基、丁炔基及烯丙基的基团，
及
L代表选自视需要取代的苯基、苯基甲基、环己基及支链C1-C6-烷基的键合基，
的式I化合物，视需要的其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物形式，及视需要的其在药理上可接受的酸加成盐类。
本发明进一步关于式I化合物作为药物制剂的用途。
根据本发明特别重要的是用作具有抗增殖活性的药物制剂的式I化合物。
本发明也关于式I化合物在制备供治疗及/或预防癌症、感染、炎症及自体免疫疾病的药物制剂中的用途。
本发明也关于治疗及/或预防癌症、感染、炎症及自体免疫疾病的方法，其特征是以有效剂量的式I化合物给药患者。
本发明也关于药物制剂，其包括作为活性物质的一种或多种通式(I)化合物或其在生理上可接受的盐类并视需要与惯用的赋形剂及/或载体相结合。
本发明也关于制备通式(I)化合物的方法
其中
R1-R5、m、n及L如上述定义，
其特征是将通式(II)化合物
Figure C03826029D00132
(其中
R1-R3如上述定义及A是离去基)，
与视需要取代的通式(III)化合物
Figure C03826029D00141
(其中
R4是如上述定义及
R10代表OH、NH-L-R5、-O-甲基、-O-乙基)，
进行反应并接着视需要将通式(IV)产物
Figure C03826029D00142
(其中，
R1至R4是如上述定义及
R10代表OH、-NH-L-R5、-O-甲基或-O-乙基)，
视需要在先前的酯基-COR10水解作用后与通式(V)胺反应
NH2-L-R5m   (V)
(其中R5是如上述定义)。
本发明进一步是关于式(II)化合物
Figure C03826029D00143
其中
R1-R3是如上述定义及A是离去基。
烷基及包括是其它基团部分的烷基的术语代表具有1至12个碳原子的支链及非支链烷基，以1-6个碳原子较佳，以1-4个碳原子最佳，如例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及十二烷基。除非另有说明，上述的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及十二烷基术语包括所有可能的异构体形式。例如，丙基术语包括正丙基及异丙基两种异构体基团。丁基术语包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，戊基术语包括异戊基、新戊基等。
在上述的烷基中，可将一或多个氢原子视需要以其它基团置换。例如，可将这些烷基以氟取代。也可以视需要置换烷基的所有的氢原子。
除非另有说明，烷基桥术语代表具有1至5个碳原子的支链及非支链烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基桥等。以亚甲基、亚乙基、亚丙基及亚丁基桥特别优选。在上述的烷基桥中，可将1至2个C-原子视需要以一或多个选自氧、氮或硫的杂原子置换。
烯基(也包括是其它基团的部分)术语代表具有2至10个碳原子的支链及非支链烯基，优选2-6个碳原子，以2-3个碳原子最佳，其先决条件是其具有至少一个双键。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，上述的丙烯基、丁烯基术语等包括所有可能的异构体形式。例如，丁烯基术语包括1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基及1-乙基-1-乙烯基。
在上述的烯基中，除非另有说明，可将一或多个氢原子视需要以其它基团置换。例如，可将这些烯基以卤原子(氟)取代。也可以视需要置换烯基的所有氢原子。
炔基(也包括是其它基团的部分)术语代表具有2至10个碳原子的支链及非支链炔基，其先决条件是其具有至少一个叁键，实例是乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，以乙炔基及丙炔基较佳。
在上述的炔基中，除非另有说明，可将一或多个氢原子视需要以其它基团置换。例如，可将这些炔基以氟取代。也可以视需要置换炔基的所有的氢原子。
芳基术语代表具有6至14个碳原子的芳族环系统，优选6或10个碳原子，以苯基较佳，除非另有说明，可以携带一或多个以下的取代基，例如：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2、卤素，优选例如，氟或氯、C1-C10-烷基(以C1-C5-烷基优选，以C1-C3-烷基较佳，以甲基或乙基最佳)、-O-C1-C3-烷基(以-O-甲基或-O-乙基优选)、-COOH、-COO-C1-C4-烷基(以-O-甲基或-O-乙基优选)或-CONH2。
杂芳基(其中将至多2个碳原子以1或2个氮原子置换)实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶，同时也可将每一个上述的杂芳基环视需要稠合在苯环，以苯并咪唑优选，除非另有说明，这些杂环可以携带一或多个以下的取代基，例如：F、Cl、Br、OH、OMe、甲基、乙基、CN、CONH2、NH2、视需要取代的苯基、视需要取代的杂芳基，以视需要取代的吡啶基较佳。
环烷基是具有3-12个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，以环丙基、环戊基或环己基优选，同时每一个上述的环烷基也可以视需要携带一或多个以下的取代基，例如：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2或卤素(优选氟或氯)、C1-C10-烷基(以C1-C5-烷基优选，以C1-C3-烷基较佳，以甲基或乙基最佳)、-O-C1-C3-烷基(优选-O-甲基或-O-乙基)、-COOH、-COO-C1-C4-烷基(优选-COO-甲基或-COO-乙基)或-CONH2。特别优选的环烷基取代基是＝O、OH、NH2、甲基或F。
环烯基是具有3-12个碳原子的环烯基，其具有至少一个双键，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，优选环丙烯基、环戊烯基或环己烯基，同时每一个上述环烯基也可以视需要携带一或多个取代基。
“＝O”代表通过双键键合的氧原子。
除非在定义中另有说明，杂环烷基是含3-至12-员(优选5-、6-或7-员)饱和或不饱和的杂环，作为杂原子可以包括氮、氧或硫，例如，四氢呋喃、四氢呋喃酮(Tetrofuranon)、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、二氢噻吩、硫戊环、二硫戊环(Dithiolan)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂庚烷、噁嗪、四氢噁嗪基、异噻唑、吡唑烷，以吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪较佳，同时杂环可视需要携带取代基，例如，C1-C4-烷基，以甲基、乙基或丙基较佳。
多环烷基是视需要取代的二-、三-、四-或五环的环烷基，例如，蒎烷、2，2，2-辛烷、2，2，1-庚烷或金钢烷。多环烯基是视需要架桥的及/或取代的8-员二-、三-、四-或五环的环烯基，只要其具有至少一个双键，则以双环烯基或三环烯基优选，例如，降冰片烯。
螺烷基是视需要取代的螺环的C5-C12烷基。
作为卤素通常代表氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，以氯最佳。
离去基A代表相同或不相同的离去基，如例如-O-甲基、-SCN、氯、溴、碘、甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基或对-甲苯磺酰基，以氯较佳。
根据本发明的化合物可以各个旋光异构体形式、各个对映异构体、非对映异构体或外消旋体的混合物形式、互变异构体形式以及也可以是自由碱或具有药理上可接受的对应的酸加成盐类形式存在，如例如，与氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)或有机酸(如例如，草酸、富马酸、二甘醇酸或甲烷磺酸)的酸加成盐类。
取代基R1可以代表氢或选自视需要取代的及/或支链的C1-C6-烷基的基团，以甲基或乙基优选，以甲基或乙基更佳。
取代基R2可以代表氢或选自视需要取代的及/或支化的C1-C6-烷基的基团，优选甲基或乙基。
R1与R2一起可以代表可含有1至2个杂原子(以氧或氮优选)的2-至5-员烷基桥，以亚乙基、亚丙基或亚丁基桥优选，以亚乙基、亚丙基更佳。
取代基R3可以代表氢或选自视需要取代的及/或支链的C1-C12-烷基(优选乙基、丙基、丁基、戊基或己基，以丙基、丁基、戊基或己基更佳)、C2-C12-烯基(以C5-C7-烯基优选)、C2-C12-炔基(优选C5-C7-炔基)及C6-C14-芳基(以苯基优选)的基团、选自视需要取代的及/或架桥的C3-C12-环烷基(优选环戊基或环己基)、C3-C12-环烯基(优选C5-C7-环烯基)、C7-C12-多环烷基、C7-C12-多环烯基、C5-12-螺环烷基、包含1至2个杂原子(优选氧或氮)的C3-C12-杂环烷基(优选吡喃基或胡椒基、吡咯烷基、吡嗪基或吗啉基)的基团、及包含1至2个杂原子(以氧或氮优选)的C3-C12-杂环烯基。最佳取代基R3是代表异丙基、异丁基、异戊基、环戊基、苯基或环己基。
R1与R3或R2与R3可一起代表包含1个杂原子(优选氧或氮)的饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥。
取代基R4可以代表选自氢、-CN、羟基、-NR6R7、卤素(优选氯或氟，以氯更佳)或选自视需要取代的C1-C6-烷基(优选甲基、乙基或丙基)、C2-C6-烯基(优选乙烯基或丙烯基)、C2-C6-炔基(优选乙炔基、丙炔基或丁炔基)、C1-C5-烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或炔丙氧基)、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷硫氧基及C1-C6-烷磺酰基的基团。取代基R4特别优选的是甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙氧基或氯。
L可以代表选自视需要取代的C2-C10-烷基(优选乙基、丙基、丁基或戊基)、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基(优选苯基)、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基(优选-苯基-甲基)、视需要架桥的C3-C12-环烷基(优选环己基)及包含1或2个氮原子的杂芳基的键合基。
n代表0或1
m代表1或2，以1优选。
R5可以代表选自视需要取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、吡咯烷基、托烯基、R8-二酮甲基哌嗪基、硫氧基吗啉基、磺酰基吗啉基、硫代吗啉基、-NR8R9及氮杂环庚基的基团，以哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、硫氧基吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或托烯基优选。
R6及R7基可以相同或不同，并代表氢或C1-C4-烷基，以甲基或乙基优选。
R8及R9基可以是在R5上未经取代的氮取代基，其可以相同或不同，及代表氢或选自C1-C6-烷基(优选甲基、乙基或丙基)、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基(优选-CH2-环丙基)、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基(优选苯基)、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基(优选苄基)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C14-芳羰基、C1-C4-烷羰基、C6-C14-芳基甲氧羰基、C6-C14-芳磺酰基、C1-C4-烷磺酰基及C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基的基团。
取代基R8以代表甲基、乙基或丙基最佳。
取代基R9以代表甲基、乙基或丙基最佳。
R10可以是选自OH、NH2-LR5、-O-甲基及-O-乙基的取代基，优选OH、LR5、-O-甲基或-O-乙基。
可将所有对R1至R10定义中所述的基团视需要支化及/或取代。
可以下述的合成法A制备根据本发明的化合物，同时通式(A1)至(A9)的取代基具有以上提供的意义。该方法是用于说明本发明进行理解而不是限制本发明的主题。
方法A
步骤1A
将式(A1)化合物与式(A2)化合物反应，以获得式(A3)化合物(流程1A)。这反应可根据WO 0043369或WO 0043372进行。化合物(A1)是市售商品，例如，得自City Chemical LLC，139 Allings Crossing Road，West Haven，CT，06516美国。化合物(A2)可按文献已知的步骤制备：(a)F.Effenberger，U.Burkhart，J.Willfahrt的Liebigs Ann.Chem.1986，314-333；b)T.Fukuyama，C.-K.Jow，M.Cheung的Tetrahedron Lett.1995，36，6373-6374；c)R.K.Olsen的J.Org.Chem.1970，35，1912-1915；d)F.E.Dutton，B.H.Byung的TetrahedronLett.1998，30，5313-5316；e)J.M.Ranajuhi，M.M.Joullie的Synth.Commun.1996，26，1379-1384。
流程1A
Figure C03826029D00191
在步骤1A中，将1当量化合物(A1)及1至1.5当量(优选1.1当量)碱(优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙，以碳酸钾最佳)在视需要与水混合的稀释剂中(例如，丙酮、四氢呋喃、二乙醚、环己烷、石油醚或二噁烷，优选环己烷或二乙醚)搅拌。在0至15℃的温度下(优选5至10℃)逐滴加入溶解在有机溶剂中(例如，丙酮、四氢呋喃、二乙醚、环己烷或二噁烷)的1当量式(A2)氨基酸。将反应混合物在搅拌下加热至18℃至30℃的温度(优选约22℃)及接着再搅拌10至24小时(优选约12小时)。接着将稀释剂蒸馏，将残余物与水混合及将混合物以有机溶剂(如二乙醚或醋酸乙酯，优选醋酸乙酯)萃取2至3次。将合并的有机萃取液干燥及将溶剂蒸馏。残余物(化合物A3)可在步骤2中使用而不纯化。
步骤2A
将步骤1A所得的化合物(A3)在硝基上还原并环化，以形成式(A4)化合物(流程2A)。
流程2A
方程式2A
Figure C03826029D00201
在步骤2A中，将1当量硝基化合物(A3)溶解在酸中(优选冰醋酸、甲酸或盐酸，以冰醋酸较佳)并加热至50至70℃(优选约60℃)。接着加入还原剂(例如，锌、锡或铁，优选铁粉)，直到放热反应结束，并将混合物在100至125℃下(优选约117℃)搅拌0.2至2小时(优选0.5小时)。在冷却至室温后，将铁盐过滤并将溶剂蒸馏。将残余物溶解在溶剂或溶剂混合物中(例如，醋酸乙酯或9/1的二氯甲烷/甲醇及半饱和NaCl溶液)，并通过例如硅藻土过滤。将有机相干燥并蒸发。将残余物(化合物(A4))以色层分离法或以结晶作用纯化，或作为合成步骤3A中的粗产物使用。
步骤3A
将步骤2A获得的化合物(A4)通过按流程3A所示的亲电子取代作用而获得式(A5)化合物。
流程3A
Figure C03826029D00202
在步骤3A中，将1当量式(A4)酰胺溶解在有机溶剂酸中(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，优选二甲基乙酰胺)及冷却至约-5至5℃(优选0℃)。接着加入0.9至1.3当量氢化钠及0.9至1.3当量甲基化试剂(例如，甲基碘)。将反应混合物在约0至10℃下(优选约5℃)搅拌0.1～3小时(优选约1小时)，并可以视需要在该温度下再放置12小时。将反应混合物倒在冰水上并分离出沉淀物。可将残余物(化合物(A5))以色层分离法(优选经硅胶)或以结晶作用纯化，或作为合成步骤4A中的粗产物使用。
步骤4A
可以按变体4.1A(a)M.P.V.Boarland，J.F.W.McOmie的J.Chem.Soc.1951，1218-1221；b)F.H.S.Curd，F.C.Rose的J.Chem.Soc，1946，343-348及4.2A(a)Banks的J.Am.Chem.Soc.1944，66，1131；b)Ghosh及Dolly的J.IndianChem.Soc.1981，58，512-513；c)N.P.Reddy及Tanaka的Tetrahedron Lett.1997，38，4807-4810)的文献的已知方法进行将步骤3A所获得的化合物(A5)进行氨基化，以产生式(A9)化合物(流程4A)。
流程4A
Figure C03826029D00211
例如，在变体4.1A中，将1当量化合物(A5)及1至3当量(优选约2当量)化合物(A6)不在溶剂中或在一有机溶剂中(例如，环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、N-甲基环吡烷酮、二甲基亚砜或二噁烷，优选环丁砜)在100至220℃下(优选约160℃)加热0.1至4小时(优选约1小时)。冷却后，以加入有机溶剂或溶剂的混合物(例如，二乙醚/甲醇、醋酸乙酯、二氯甲烷或二乙醚，优选9/1的二乙醚/甲醇)使产物(A9)结晶或以色层分离法纯化。
例如，在变体4.2A中，将1当量化合物(A5)及1至3当量化合物(A6)在回流温度下与酸(例如，1-10当量的10-38％盐酸)及/或醇(例如，乙醇、丙醇、丁醇，优选乙醇)搅拌1至48小时(优选约5小时)。将析出的产物(A9)过滤，并视需要以水清洗，干燥及从适合的有机溶剂中结晶。
例如，在变体4.3A中，将1当量化合物(A5)及1至3当量化合物(A7)溶解在溶剂中(例如，甲苯或二噁烷)，与膦配位体(例如，2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘基)、钯催化剂(例如叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)及碱(例如，碳酸铯)混合，并回流1-24小时(优选17小时)。将反应混合物例如经硅胶纯化，并从溶液中分离或以适合的结晶作用而获得产物(A8)。
将产物(A8)溶解在适合的溶剂中(例如，二噁烷)及与酸(例如，半浓缩盐酸)混合(例如，以3:1的溶剂对酸的比例)。接着将混合物回流1-48小时(例如，12小时)，并将形成的沉淀物分离。若必要，将产物(A9)以结晶纯化。
步骤5A
流程5A
Figure C03826029D00221
变体5.1A：
例如，将1当量化合物(A9)与1当量活化剂(例如，O-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基
Figure C03826029D0022165116QIETU
四氟硼酸盐(TBTU))及碱(例如，1.5当量二异丙基乙胺(DIPEA))溶解在有机稀释剂中(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺，优选二氯甲烷或二甲基甲酰胺)。在加入1当量胺(A10)之后，将反应混合物在20℃至100℃下搅拌0.1至24小时(优选约2小时)。以例如结晶或色层分离纯化而获得式(A11)产物。
可以类似于以下的合成实例合成通式(I)的新颖化合物。但是，这些实例只作为例证进一步说明本发明，并不是限制本发明的主题。
用于合成实例所用的中间化合物的制备也在以下说明。
酸的制备作用
为了合成实例94及95的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z1。
Figure C03826029D00231
将50.0克(0.48摩尔)D-丙氨酸甲酯×HCl及49.1克(0.50摩尔)环己酮放入300毫升二氯甲烷中，并接着与41.0克(0.50摩尔)醋酸钠及159.0克(0.75摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将混合物搅拌过夜并接着加入300毫升的10％碳酸氢钠溶液。将水相以二氯甲烷萃取。将合并的有机相以10％碳酸氢钠溶液清洗，经Na2SO4干燥并蒸发。
产量：72.5克化合物Z1a(澄清液体)
将72.5克化合物Z1a放入500毫升水中，并加入在500毫升二乙醚中的76.6克(0.39摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶。在-5℃的温度下逐滴加入100毫升的10％碳酸氢钾溶液。将混合物在-5℃下搅拌3小时及在室温下再搅拌12小时。将有机相分离并经Na2SO4干燥。在蒸发时结晶出产物。
产量：48.0克化合物Z1b(黄色晶体)
将48.0克化合物Z1b溶解在350毫升冰醋酸中并加热至60℃。加入47.5克铁粉，同时将温度上升至105℃。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，接着通过纤维素热过滤并蒸发。将残余物在水及醋酸乙酯中搅拌，抽气过滤并将浅灰色沉淀物以醋酸乙酯清洗。将过滤物以稀释氨及水清洗，将有机相经Na2SO4干燥，经活性炭过滤并蒸发。获得一些更浅灰色的固体。
产量：29.5克化合物Z1c(浅灰色晶体)
将32.1克化合物Z1c放入300毫升二甲基乙酰胺中并与13毫升(0.2摩尔)甲基碘混合，在-5℃下分批加入在矿物油中的以60％分散液存在的6.4克(0.16摩尔)氢化钠。在2小时后，将反应混合物倒在800毫升冰水上。将形成的沉淀物抽气过滤并以石油醚清洗。
产量：33.0克化合物Z1d(米黄色晶体)
将4.0克化合物Z1d及2.3克(15毫摩尔)4-氨基-3-甲基苯甲酸悬浮在50毫升乙醇及120毫升水中，与2毫升浓盐酸混合并回流加热48小时。将在冷却时析出的沉淀物抽气过滤，并以水、乙醇及二乙醚清洗。
产量：2.9克化合物Z1(无色晶体)
为了合成实例188及实例203的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z2
Figure C03826029D00241
将在1500毫升二氯甲烷中的128.2克(0.83摩尔)D-丙氨酸乙酯×HCl及71.5克(0.85摩尔)环戊酮的溶液与70.1克(0.85摩尔)醋酸钠及265.6克(1.25摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将反应混合物搅拌12小时并接着倒入1.5公升的10％碳酸氢钠溶液中。将水相以二氯甲烷萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥及蒸发。
产量：143.4克化合物Z2a(无色油)
将66.0克化合物Z2a放入500毫升水中并与在500毫升二乙醚中的85.0克(0.44摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶混合。在-5℃下逐滴加入100毫升的10％碳酸氢钾溶液，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将水相以二乙醚萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发。将深红色固体与石油醚搅拌并抽气过滤。
产量：88.0克化合物Z2b(黄色晶体)
将88.0克化合物Z2b溶解在1000毫升冰醋酸中并在60℃下与85克铁粉分批混合，同时将温度上升至110℃。将其在60℃下搅拌1小时，接着通过纤维素抽气热过滤及蒸发。将棕色固体与700毫升水搅拌并抽气过滤。
产量：53.3克化合物Z2c(浅棕色晶体)
将53.3克化合物Z2c溶解在300毫升二甲基乙酰胺中并与13毫升(0.21摩尔)甲基碘混合。在-5℃下分批加入在矿物油中以60％分散液存在的5.0克(0.21摩尔)氢化钠。在12小时后，将反应混合物倒在1000毫升冰水上，并将形成的沉淀物抽气过滤。
产量：40.0克化合物Z2d(无色晶体)
将4.0克化合物Z2d及2.8克(16毫摩尔)4-氨基-3-氯苯甲酸悬浮在25毫升乙醇及60毫升水中，与3毫升浓盐酸混合并回流加热43小时。将在冷却时形成的沉淀物抽气过滤，并以水、乙醇及二乙醚清洗。
产量：0.9克化合物Z2(无色晶体)
为了合成实例19、21、22、23、45、55、58、116、128、131、133、134、136、138、177、217、231、239、46、184、166及187的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z3
Figure C03826029D00251
将54.0克(0.52摩尔)D-2-氨基丁酸悬浮在540毫升甲醇中及与132克(1.1摩尔)亚硫酰氯在冰冷却下缓慢混合。将混合物回流加热1.5小时并接着蒸发。将剩余油与540毫升叔丁基甲醚混合并将形成的无色晶体抽气过滤。
产量：78.8克化合物Z3a(无色晶体)
将74.2克化合物Z3a及43.5毫升(0.49摩尔)环戊酮溶解在800毫升二氯甲烷中。在0℃下加入40.0克(0.49摩尔)醋酸钠及150.0克(0.71摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠后，将混合物在室温下搅拌12小时并接着加入500毫升20％碳酸氢钠溶液。将水相以二氯甲烷萃取。将合并的有机相以水清洗，经MgSO4干燥及蒸发。
产量：85.8克化合物Z3b(浅黄色油)
将40.0克化合物Z3b及30.0克(0.22摩尔)碳酸钾悬浮在600毫升丙酮中，并在冰冷却下与在200毫升丙酮中的45.0克(0.23摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶混合。在12小时后，再加入5.0克2，4-二氯-5-硝基嘧啶并搅拌3小时。将反应混合物蒸发，溶解在800毫升醋酸乙酯及600毫升水中，并将水相以醋酸乙酯萃取。将合并的有机相以水清洗，经MgSO4干燥及蒸发。
产量：75.0克化合物Z3c(棕色油)
将100克化合物Z3c溶解在650毫升冰醋酸中及在70℃下分批加入20克铁粉。将混合物在70℃下搅拌1小时及接着在100℃下搅拌1.5小时，并接着通过硅藻土热过滤。将反应混合物蒸发，溶解在甲醇/二氯甲烷中，加在硅胶上并以醋酸乙酯通过Soxhlet萃取而纯化。除去溶剂并将残余物与甲醇搅拌。
产量：30.0克化合物Z3d(浅棕色晶体)
将25.0克化合物Z3d及6.5毫升(0.1摩尔)甲基碘放入250毫升二甲基乙酰胺中，并在-10℃下加入在矿物油中以60％分散液存在的3.8克(0.95摩尔)氢化钠。将其在0℃下搅拌20分钟，接着在室温下搅拌30分钟，最后加入冰。将反应混合物蒸发及与300毫升水混合。将形成的沉淀物抽气过滤并以石油醚清洗。
产量：23.0克化合物Z3e(无色晶体)
将6.0克化合物Z3e及5.1克(31毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮在90毫升乙醇及350毫升水中，与3.5毫升浓盐酸混合及回流加热48小时。将反应混合物蒸发，将残余物与甲醇/二乙醚搅拌，并将形成的沉淀物抽气过滤。
产量：6.3克化合物Z3(浅米黄色晶体)
为了合成实例81、82、93、137的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z4
Figure C03826029D00261
将25.0克(0.19摩尔)1-氨基环丙烷-1-羧酸乙酯×HCl及16.8克(0.20摩尔)环戊酮溶解在300毫升二氯甲烷中，并与16.4克(0.20摩尔)醋酸钠及61.7克(0.29摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将其搅拌过夜及接着将反应混合物倒在400毫升的10％碳酸氢钠溶液上。将水相以二氯甲烷萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥及蒸发。
产量：34.5克化合物Z4a(无色油)
将在350毫升二乙醚中的42.5克(0.22摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶加入在350毫升水中的34.5克化合物Z4a的混合物中。在-5℃下将混合物与80毫升的10％碳酸氢钾溶液混合并在室温下搅拌过夜。将水相以二乙醚萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥及蒸发。
产量：53.8克化合物Z4b(棕色油)。
将20.1克化合物Z4b溶解在200毫升冰醋酸中，并在60℃下分批混合19.1克铁粉，在此期间将温度上升至100℃。将混合物在60℃下搅拌3小时，接着通过纤维素抽气过滤及蒸发。将残余物在水及醋酸乙酯中搅拌，并将黄色沉淀物抽气过滤。将过滤物以稀氨水及水清洗，将有机相经Na2SO4干燥及蒸发。在加完二乙醚后结晶出另外的产物。
产量：4.0克化合物Z4c(黄色晶体)
将7.8克化合物Z4c及2.6毫升(0.04摩尔)甲基碘溶解在100毫升二甲基乙酰胺中，并在-5℃下分批加入在矿物油中作为60％分散液存在的1.5克(0.04摩尔)氢化钠。在2小时后，将反应混合物倒在冰水上及将形成的沉淀物抽气过滤。
产量：7.5克化合物Z4d(浅棕色晶体)
将3.0克化合物Z4d及1.9克(11毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮在40毫升乙醇及80毫升水中，与2毫升浓盐酸混合并回流加热20小时。再加入0.5克4-氨基-3-甲氧基苯甲酸并回流加热48小时。将在冷却时形成的沉淀物抽气过滤，并以水、乙醇及二乙醚清洗。
产量：2.1克化合物Z4(无色晶体)，熔点：222-223℃
为了合成实例162、43、53、161、202、211、215及212的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z5
Figure C03826029D00281
将在1000毫升醋酸乙酯中的73.4毫升(0.5摩尔)2-溴异丁酸乙酯、87.1毫升(0.75摩尔)3-甲基-1-丁胺、82.5克(0.6摩尔)碘化钠及76.0克(0.6摩尔)碳酸钾的混合物回流加热3天。将任何存在的盐类过滤及将过滤物蒸发。
产量：97.0克化合物Z5a(红色油)
将49.0克(0.25摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶及38.3克(0.28摩尔)碳酸钾悬浮在500毫升丙酮中，并在0℃下与在375毫升丙酮中的93.0克化合物Z5a混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤及蒸发。将溶解在醋酸乙酯中的残余物以水清洗，并将有机相经MgSO4干燥及蒸发。
产量：102.7克化合物Z5b(棕色油)
将22.7克化合物Z5b溶解在350毫升冰醋酸中并在60℃下分批混合17.4克铁粉。在加完后，将混合物回流加热0.5小时，热过滤及蒸发。将残余物溶解在200毫升二氯甲烷/甲醇(9:1)中并以氯化钠溶液清洗。将有机相通过硅藻土抽气过滤，经MgSO4干燥，蒸发及通过柱色层分离法(洗脱剂：1:1的醋酸乙酯/环己烷)纯化。
产量：1.9克化合物Z5c(无色晶体)
将1.9克化合物Z5c溶解在32毫升二甲基乙酰胺中，并在冰冷却下，与在矿物油中以60％分散液的0.3克(7毫摩尔)氢化钠混合。在10分钟之后，加入0.5毫升(7毫摩尔)甲基碘并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并与水混合。将形成的沉淀物抽气过滤并以石油醚清洗。
产量：1.6克化合物Z5d(无色晶体)
将14.0克化合物Z5d及10.0克(0.06摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮在200毫升二噁烷及80毫升水中，与10毫升浓盐酸混合并回流加热40小时。将在冷却时形成的沉淀物抽气过滤，并以水、二噁烷及二乙醚清洗。
产量：13.9克化合物Z5(无色晶体)
为了合成实例88、194、229及89的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z6
Figure C03826029D00291
将6.0克(0.06摩尔)L-2-氨基丁酸放入在80毫升的0.5M硫酸中及在0℃下与在15毫升水中的5.5克(0.08摩尔)亚硝酸钠混合，将反应混合物在0℃下搅拌22小时，与硫酸铵混合并过滤。将过滤物以二乙醚萃取，并将合并的有机物经MgSO4干燥及蒸发。
产量：6.0克化合物Z6a(黄色油)
将200毫升甲醇在冰冷却下相继与65.0毫升(0.89摩尔)亚硫酰氯及在50毫升甲醇中的76.0克化合物Z6a混合。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌2小时，接着在0℃下的真空中除去甲醇及剩余的亚硫酰氯。
产量：40.0克化合物Z6b(黄色油)
将30.0毫升(0.17摩尔)三氟甲烷磺酸酐放入150毫升二氯甲烷中，并在冰冷却下，在1小时内加入在50毫升二氯甲烷中的20.0克化合物Z6b及14.0毫升(0.17摩尔)吡啶的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，将形成的盐类抽气过滤及接着以100毫升水清洗。将有机相经MgSO4干燥及蒸发。
产量：42.0克化合物Z6c(浅黄色油)
将在200毫升二氯甲烷中的42.0克化合物Z6c在冰冷却下在1小时之内逐滴加入在400毫升二氯甲烷中的15.5毫升(0.17摩尔)苯胺及24.0毫升(0.17摩尔)三乙胺的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时并在35℃下再搅拌2小时。将反应混合物以水清洗，经MgSO4干燥及蒸发。将剩余残余物以蒸馏(95-100℃，1×10-3毫巴)纯化。
产量：14.0克化合物Z6d(无色油)
将14.0克化合物Z6d及16.0克(0.1摩尔)碳酸钾悬浮在100毫升丙酮中，并在10℃下与16.0克(0.08摩尔)2，4-二氯基-5-硝基嘧啶混合。将混合物在40℃下搅拌4小时，将形成的盐类抽气过滤及将过滤物蒸发。将残余物溶解在300毫升醋酸乙酯中及以水清洗。将有机相经MgSO4干燥及蒸发。
产量：31.0克化合物Z6e(棕色油)
将31.0克化合物Z6e溶解在200毫升冰醋酸中及在60℃下分批混入10克铁粉，在此期间将温度上升至85℃。将混合物在60℃下再搅拌1小时，通过硅藻土过滤及蒸发。将残余物与甲醇搅拌。
产量：4.5克化合物Z6f(棕色晶体)
在-20℃下，将在矿物油中以60％分散液的0.6克(16毫摩尔)氢化钠分批加入在100毫升二甲基乙酰胺中的4.5克化合物Z6f及1.0毫升(16毫摩尔)甲基碘的混合物中。1小时后，将反应混合物与50毫升水混合及蒸发。将残余物与200毫升水搅拌，将沉淀物抽气过滤及以石油醚清洗。
产量：4.5克化合物Z6g(无色晶体)
将在30毫升甲苯中的1.5克化合物Z6g及1.4克(8毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的悬浮液与0.4克(0.6毫摩尔)2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘基、0.23克(0.3毫摩尔)叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)及7.0克(21毫摩尔)碳酸铯混合并回流17小时。将反应混合物加在硅胶上及以柱色层分离法(洗脱剂：9∶1的二氯甲烷/甲醇)纯化。
产量：1.7克化合物Z6h(黄色晶体)
将1.7克化合物Z6h溶解在50毫升二噁烷中，与15毫升半浓盐酸混合并回流加热12小时。在冷却后，将形成的沉淀物抽气过滤。
产量：1.1克化合物Z6(无色固体)
为了合成实例26、20、32、56、101、112、209的化合物，首先如以下的说明制备中间化合物Z7
Figure C03826029D00311
将50.0克(0.36摩尔)D-丙氨酸甲酯×HCl悬浮在500毫升二氯甲烷及35毫升丙酮中，并与30.0克(0.37摩尔)醋酸钠及80.0克(0.38摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将混合物搅拌12小时并倒在400毫升的10％碳酸氢钠溶液上。将有机相经Na2SO4干燥及蒸发。
产量：51.0克化合物Z7a(黄色油)。
将在450毫升水中的51.0克化合物Z7a的悬浮液与在450毫升二乙醚中的80.0克(0.41摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶混合。在-5℃下逐滴加入100毫升的10％碳酸氢钾溶液。将反应混合物搅拌3小时，将有机相经Na2SO4干燥及蒸发。
产量：74克化合物Z7b(黄色油)
将18.6克化合物Z7b溶解在200毫升冰醋酸中及在60℃下分批混合20.0克铁粉。将混合物在60℃下搅拌2小时及接着通过纤维素抽气过滤。将残余物溶解在醋酸乙酯中，并以水及浓氨水清洗。将有机相经Na2SO4干燥及蒸发。将残余物自二乙醚中结晶。
产量：9.8克化合物Z7c(无色晶体)
将17.0克化合物Z7c及7毫升(0.1摩尔)甲基碘溶解在200毫升二甲基乙酰胺中，并在-5℃下与在矿物油中以60％分散液存在的4.0克(0.1摩尔)氢化钠混合。将反应混合物搅拌30分钟及接着倒在300毫升冰水上。将形成的沉淀物以抽气过滤及与石油醚搅拌。
产量：14.8克化合物Z7d(米黄色晶体)
将0.9克化合物Z7d及1.5克(9毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸在210℃加热30分钟。冷却后，将残余物与醋酸乙酯搅拌，并将获得的沉淀物抽气过滤。
产量：1.2克化合物Z7(灰色晶体)
以类似于所述合成法制备以下的酸：
胺组份L-R 5 的合成
如以下的方式获得以下的胺：
1，1-二甲基-2-二甲基氨基-1-基乙胺及1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙胺
Figure C03826029D00322
根据以下的文献制备化合物：a)S.Schuetz等人的Arzneimittel-Forschung1971，21，739-763；b)V.M.Belikov等人的Tetrahedron 1970，26，1199-1216；c)E.B.Butler及McMillan的J.Amer.Chem.Soc.1950，72，2978。
以上述文献的修饰方式如下制备其它的胺。
1，1-二甲基-2-吗啉-1-基乙胺
Figure C03826029D00323
在冰冷却下准备8.7毫升吗啉及9.3毫升2-硝基丙烷，缓慢地逐滴加入7.5毫升甲醛(37％)及4毫升的0.5摩尔/升的NaOH溶液(<10℃)。接着使混合物在25℃下搅拌1小时及在50℃下搅拌1小时。将溶液以水及醚处理，并将水相以醚萃取3次。将合并的有机相经Na2SO4干燥及与在二噁烷中的HCl(4摩尔/升)混合，将形成的沉淀物以抽气过滤。
产量：21.7克白色粉末
将5克白色粉末溶解在80毫升甲醇中并加入2克RaNi，并在35℃及50psi(磅/平方英寸)下以氢处理40分钟。产生3.6克1，1-二甲基-2-吗啉-1-基乙胺。
以类似的方法制备以下的胺：
1，1-二甲基-N-甲基哌嗪-1-基乙胺
1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙胺
Figure C03826029D00332
1，3-二吗啉-2-氨基丙烷的合成
Figure C03826029D00333
将自Fa.Aldrich获得的5克1，3-二吗啉-2-硝基丙烷溶解在80毫升甲醇中，并加入2克RaNi在30℃及50psi下以氢处理5.5小时。产生4.2克1.3-二吗啉-2-氨基丙烷。
4-氨基苄基吗啉
Figure C03826029D00334
按以下的文献中说明制备该胺：
S.Mitsuru等人的J.Med.Chem.2000，43，2049-2063
4-氨基-1-四氢-4H-吡喃-4-基哌啶
Figure C03826029D00341
将20克(100毫摩尔)4-叔丁氧基羰基氨基哌啶溶解在250毫升CH2Cl2中，并在室温下与10克(100毫摩尔)四氢-4H-吡喃-4-酮及42克(200毫摩尔)NaBH(OAc)3一起搅拌12小时。接着加入水及碳酸钾，将有机相分离，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物溶解在200毫升CH2Cl2中，并在室温下与100毫升三氟醋酸搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物以CHCl3溶解及再蒸发，接着溶解在丙酮中，并以醚化的HCl沉淀盐酸盐。产量：14.3克(56％)。
顺式-及反式-4-吗啉代环己胺
Figure C03826029D00342
二苄基-4-吗啉代环己胺
将3.9克(30毫摩尔)4-二苄基环己酮溶解在100毫升CH2Cl2中，并在室温下与3.9克(45毫摩尔)吗啉及9.5克(45毫摩尔)NaBH(OAc)3搅拌12小时。接着加入水及碳酸钾，将有机相分离，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物经硅胶柱(约20毫升硅胶；约500毫升醋酸乙酯90/甲醇10+1％浓氨水)纯化。将适当的馏份在真空中蒸发。产量：6.6克(60％)顺式-异构体及2克(18％)反式-异构体。
或者反式-二苄基-4-吗啉代环己胺可按以下的方法制备：
将33克(112毫摩尔)4-二苄基环己酮溶解在300毫升MeOH中，与17.4克(250毫摩尔)羟基胺盐酸混合及在60℃下搅拌4小时。将溶剂在真空下蒸发，与500毫升水及50克碳酸钾混合，并以每次300毫升二氯甲烷萃取2次。将有机相干燥，在真空中蒸发，从石油醚中结晶残余物，溶解在1.5公升EtOH中及加热至70℃。分批加入166克钠及将混合物回流，直到钠溶解为止。在真空中除去溶剂，将残余物与100毫升水混合并以每次400毫升醚萃取2次。将有机相以水清洗，干燥，在真空中蒸发及通过柱(约1.5公升硅胶；约2升醋酸乙酯80/甲醇20+2％浓氨水)分离出反式异构体。产量：12.6克(41.2％)。
将6.8克(23毫摩尔)反式-1-氨基-4-二苄基氨基环己烷溶解在90毫升DMF中，并在100℃下与5毫升(42毫摩尔)2，2′-二氯乙醚及5克碳酸钾搅拌8小时。在冷却后，加入30毫升水，将沉淀的晶体抽气过滤及经短柱(约20毫升硅胶；约100毫升醋酸乙酯)纯化。从甲醇及浓HCl中结晶成二盐酸盐的残余物。产量：7.3克(72.4％)。
反式-4-吗啉代环己胺
将7.2克(16.4毫摩尔)反式-二苄基-4-吗啉代环己胺溶解在100毫升MeOH中及在30～50℃下在1.4克Pd/C(10％)上氢化。在真空中除去溶剂，并从乙醇及浓HCI中结晶残余物。产量：3.9克(93％)；熔点312℃。
顺式异构体可以类似的方式制备。
顺式-及反式-4-哌啶子基环己胺
Figure C03826029D00351
反式-二苄基-4-哌啶子基环己胺
将2.0克(6.8毫摩尔)反式-1-氨基-4-二苄基氨基环己烷(参阅实例2)溶解在50毫升DMF中，并与1.6克(7毫摩尔)1，5-二溴戊烷及2克碳酸钾在室温下搅拌48小时。将混合物冷却，与水混合，以每次100毫升二氯甲烷萃取2次，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物经柱(约100毫升硅胶；约500毫升醋酸乙酯80/甲醇20+1％浓氨水)纯化。将适宜的馏份在真空中蒸发并从石油醚中结晶。产量：1.2克(49％)。
反式-4-哌啶子基环己胺
将1.7克(4.8毫摩尔)反式-二苄基-4-哌啶子基环己胺溶解在35毫升MeOH中及在20℃下在350毫克Pd/C(10％)上氢化。在真空中除去溶剂，并从乙醇及浓HCl中结晶残余物。产量：1.1克(78％)。
顺式异构体可以类似方式制备。
顺式-及反式-4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己胺
将4.1克(25.3毫摩尔)4-二苄基环己酮溶解在50毫升二氯甲烷中，并与7.4克(25.3毫摩尔)N-苯基哌嗪及7.4克(35毫摩尔)NaBH(OAc)3在室温下搅拌12小时。接着加入水及碳酸钾，将有机相分离，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物经硅胶柱(醋酸乙酯80/甲醇20+0.5％浓氨水)纯化。产量：1.7克(15.8％)顺式-异构体及0.27克(2.5％)反式-异构体。
反式-4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己胺
将270毫克(0.61毫摩尔)反式-二苄基-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基]胺溶解在5毫升MeOH中及在20-30℃下在40毫克Pd/C(10％)上氢化。在真空中除去溶剂，并从乙醇及浓HCl中结晶残余物。产量：110毫克(69％)。
顺式异构体可以类似的方式制备。
顺式-及反式-4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)环己胺
将9.8克(33.4毫摩尔)4-二苄基环己酮溶解在100毫升二氯甲烷中，并与5.6克(40毫摩尔)N-环丙基甲基哌嗪及8.5克(40毫摩尔)NaBH(OAc)3在室温下搅拌12小时。接着加入水及碳酸钾，将有机相分离，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物经硅胶柱(约50毫升硅胶，约3升醋酸乙酯95/甲醇5+0.25％浓氨水)纯化。将适当的馏份在真空中蒸发。从醋酸乙酯中结晶快速洗脱的顺式化合物。从乙醇+浓HCl中结晶反式-化合物。产量：8.5克(61％)顺式-异构体及2.2克(13％)反式-异构体。
顺式-4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)环己胺
将8.5克(20毫摩尔)顺式-二苄基-[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)环己基]胺溶解在170毫升MeOH中及在30-50℃下在1.7克Pd/C(10％)上氢化。在真空中除去溶剂，并从乙醇及浓HCl中结晶残余物。产量：4.4克(91％)。
反式-异构体可以类似方式制备。
实施例的合成
实施例152
将0.15克化合物Z10、0.14克TBTU、0.13毫升DIPEA溶解在二氯甲烷中并在25℃下搅拌20分钟。接着加入90微升1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪及在25℃下再搅拌2小时。接着将溶液以二氯甲烷稀释及以水萃取。将石油醚、醚及醋酸乙酯加入有机相中，以沉淀出产物。产量：0.16克米黄色固体。
实施例164
将0.10克化合物Z10、0.1克TBTU、0.08毫升DIPEA溶解在4毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌20分钟。接着加入44微升二甲基氨基丙胺及在25℃下再搅拌2小时。接着将溶液以二氯甲烷稀释并以水萃取。将石油醚、醚及醋酸乙酯加入有机相中，以沉淀出产物。产量：0.08克黄色固体。
实施例242
将0.15克化合物Z10、0.14克TBTU、0.13毫升DIPEA溶解在5毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌20分钟。接着加入75微升1-(2-氨乙基)哌啶及在25℃下再搅拌2小时。接着将溶液以二氯甲烷稀释及以水萃取。将石油醚、醚及醋酸乙酯加入有机相中，以沉淀出产物。产量：0.14克黄色固体。
实施例188
将0.1克化合物Z2、0.09克TBTU、0.05毫升DIPEA溶解在15毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌20分钟。接着加入33毫克1-甲基-4-氨基哌啶并将混合物在25℃下再搅拌3小时。将溶液以20毫升水萃取。接着在真空中蒸发。使用醚结晶产物。产量：0.047克白色晶体。
实施例203
将0.1克化合物Z2、0.09克TBTU、0.5毫升DIPEA溶解在15毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。接着加入50毫克4-氨基-1-苄基哌啶并将混合物在25℃下再搅拌3小时。将溶液以20毫升水萃取。然后在真空中蒸发。接着将残余物经硅胶色层分离并以醚结晶分离的产物。产量：0.015克白色晶体。
实施例94
将0.17克化合物Z1、0.19克TBTU、0.11毫升DIPEA溶解在50毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。接着加入63毫克1-甲基-4-氨基哌啶并将混合物在25℃下再搅拌17小时。将50毫升水及1克碳酸钾加入溶液中，并使用相分离柱分离有机相，然后在真空中蒸发。接着将产物经硅胶色层分离法纯化并以醚结晶纯化的产物。产量：0.1克白色晶体。
实施例95
将0.17克化合物Z1、0.19克TBTU、0.11毫升DIPEA溶解在50毫升二氯甲烷中及在25℃下搅拌30分钟。接着加入77毫克外-3-β-氨基托烷(Tropan)及将混合物在在25℃下再搅拌17小时。将50毫升水及1克碳酸钾加入溶液中，并使用相分离柱分离有机相，然后在真空中蒸发。接着将产物以硅胶色层分离法纯化及以醚结晶纯化的产物。产量：0.03克白色晶体。
实施例46
将0.15克化合物Z3、0.12克TBTU、0.12毫升DIPEA溶解在5毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。接着加入50毫克1-甲基-4-氨基哌啶并将混合物在25℃下再搅拌2.5小时。然后将溶液以水萃取并接着蒸发。将残余物溶解在温的醋酸乙酯中，并从醚及石油醚中结晶。产量：0.025克白色晶体，以碱存在，其熔点：203℃。
实施例80
将0.2克化合物Z8、0.2克TBTU、0.1毫升DIPEA溶解在10毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。接着加入100毫克1-甲基-4-氨基哌啶及将混合物在25℃下再搅拌17小时。然后将溶液以稀释的碳酸钾溶液萃取及蒸发。使用醚结晶残余物。产量：0.12克白色晶体。
实施例190
将0.2克化合物Z8、0.2克TBTU、0.3毫升DIPEA溶解在5毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌1小时。接着加入0.13克4-氨基-1-苄基哌啶及将混合物在25℃下再搅拌1小时。然后将溶液以10毫升二氯甲烷稀释并以20毫升水萃取。接着将产物经硅胶纯化，并从醋酸乙酯及醚结晶。产量：0.23克化合物Z8。
将0.23克苄基胺Z8溶解在10毫升甲醇中，与50毫克Pd/C混合及在25℃3巴下氢化3小时。通过加入石油醚及醋酸乙酯产生白色晶体。将这经硅胶色层分离，并从醋酸乙酯及醚中结晶。产量：0.075克白色晶体。
实施例196
将0.1克化合物Z10、0.09克TBTU、0.3毫升DIPEA溶解在4毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌20分钟。然后加入67毫克xx胺及在25℃下再搅拌2小时。然后将溶液以二氯甲烷稀释并以水萃取。接着将其经硅胶色层分离并将残余物溶解在丙酮中，与醚化的HCl混合及将形成的沉淀物分离。产量：0.09克浅黄色固体。
实施例166
将0.1克化合物Z10、0.11克TBTU、0.14毫升DIPEA溶解在2毫升二甲基甲酰胺中及在50℃下搅拌3小时。然后加入55毫克4-吗啉代甲基苯基胺。接着将反应混合物在17小时内冷却至室温。然后在真空中除去二甲基甲酰胺，将残余物溶解在二氯甲烷中并以水萃取。接着将其经硅胶色层分离，并从醋酸乙酯及醚中结晶产物。产量：0.06克黄色晶体。
实施例81
将0.2克化合物Z4、0.2克TBTU、0.1毫升DIPEA溶解在10毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。然后加入0.1克1-甲基-4-氨基哌啶并将混合物在25℃下再搅拌17小时。然后将溶液以碳酸钾水溶液萃取并接着蒸发。使用醚结晶产物。产量：0.16克白色晶体。
实施例162
将0.1克化合物Z5、0.07克TBTU、0.15毫升DIPEA溶解在5毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌20分钟。然后加入0.04克1-甲基-4-氨基哌啶并将混合物在25℃下再搅拌2小时。接着将溶液以15毫升二氯甲烷稀释并以20毫升水萃取。将残余物溶解在MeOH及丙酮中，与1毫升醚化的HCl混合及蒸发。使用醚、醋酸乙酯及少量MeOH得结晶状产物。产量：0.1克白色晶体。
实施例88
将0.1克化合物Z6、0.12克TBTU、0.12毫升DIPEA溶解在10毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。然后加入0.04克1-甲基-4-氨基哌啶及将混合物在25℃下再搅拌2小时。然后将溶液以10毫升二氯甲烷稀释并以10毫升水萃取。使用醋酸乙酯、醚、及石油醚得到结晶状产物。产量：0.6克白色晶体。
实施例89
将0.1克化合物Z6、0.08克TBTU、0.08毫升DIPEA溶解在10毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。接着加入37微升N，N-二甲基新戊烷二胺并将混合物在25℃下再搅拌2小时。然后将溶液以10毫升二氯甲烷稀释及以10毫升水萃取。接着将产物经硅胶色层分离，并从醋酸乙酯、醚及石油醚中结晶。产量：0.005克白色晶体。
实施例26
将0.15克化合物Z7、0.16克TBTU、1毫升DIPEA溶解在5毫升二氯甲烷中并在25℃下搅拌30分钟。接着加入0.1克4-吗啉代环己胺及将混合物在25℃下再搅拌17小时。然后将残余物与10毫升的10％碳酸钾溶液混合，将沉淀物分离并以水清洗。接着将其溶解在二氯甲烷中及再蒸发。从醋酸乙酯中结晶产物。产量：0.1克白色晶体。
实施例9
将150毫克化合物Z9及93毫克胺溶解在5毫升二氯甲烷中，并与160毫克TBTU及1毫升DIPEA在室温下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物与10毫升的10％碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽气过滤，以水清洗，溶解在二氯甲烷中，干燥并在真空中除去溶剂。从醋酸乙酯中结晶残余物。产量：82.0毫克；熔点253℃(呈碱)。
实施例16
将150毫克化合物Z8及73毫克反式-4-哌啶子基环己胺溶解在5毫升二氯甲烷中，并与160毫克(0.50毫摩尔)TBTU及1毫升DIPEA在室温下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物与10毫升的10％碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽气过滤，以水清洗，溶解在二氯甲烷中，干燥及在真空中除去溶剂。从醋酸乙酯中结晶残余物。产量：87.0毫克；熔点237℃(呈碱)。
实施例37
将100毫克化合物Z9及42毫克3-氨基-1-乙基吡咯烷溶解在10毫升二氯甲烷中，并与90毫克TBTU及0.5毫升DIPEA在室温下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物与10毫升的10％碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽气过滤，以水清洗，溶解在二氯甲烷中，干燥及在真空中除去溶剂。从醋酸乙酯/石油醚中结晶残余物。产量：24.0毫克。
实施例120
将100毫克化合物Z11及73毫克4-氨基-1-四氢-4H-吡喃-4-基哌啶溶解在10毫升二氯甲烷中，并与90毫克TBTU及0.5毫升DIPEA在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，将残余物与10毫升的10％碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽气过滤，以水清洗，溶解在二氯甲烷中，干燥及在真空中除去溶剂。从醋酸乙酯/石油醚中结晶残余物。产量：89毫克。
实施例212
将150毫克化合物Z5及150毫克反式-4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)环己胺(为盐酸盐)溶解在5毫升二氯甲烷中，并与160毫克TBTU及2毫升DIPEA在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将残余物与10毫升的10％碳酸钾溶液混合。将沉淀物抽气过滤，以水清洗，溶解在二氯甲烷中，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物经柱(20毫升硅胶，300毫升醋酸乙酯90/甲醇10+2％浓氨水)纯化。将适当的馏份在真空中蒸发并从醋酸乙酯中结晶。产量：140毫克；熔点187℃(呈碱)。
实施例232
将390毫克化合物Z11及240毫克反式-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)环己胺溶解在2.5毫升NMP中，并与482毫克TBTU及1毫升三乙胺在室温下搅拌2小时。接着加入100毫升水及200毫克碳酸钾，将沉淀物抽气过滤，以水清洗及通过硅胶柱纯化。将适当的馏份在真空中蒸发，溶解在2毫升二氯甲烷中，与2毫升三氟醋酸混合并在室温下搅拌2小时，再与另外100毫升水及200毫克碳酸钾混合，并将沉淀物抽气过滤及以水清洗。接着将沉淀物通过硅胶柱纯化。将适当的馏分在真空中蒸发，并从乙醇及浓盐酸中结晶残余物。产量：95毫克；熔点291℃。
实施例213
将60毫克实例232的化合物溶解在10毫升醋酸乙酯，并与1毫升醋酸酐及1毫升三乙胺在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，将残余物与水及氨混合，将沉淀的晶体抽气过滤，并以水及少量冷丙酮清洗。产量：40毫克；熔点248℃。
实施例218
将1.2克化合物Z9及0.5克1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基胺溶解在20毫升二氯甲烷中，并与1.28克TBTU及4毫升三乙胺在室温下搅拌12小时。接着加入50毫升水及0.5克碳酸钾，将有机相分离，干燥及在真空中蒸发。从醋酸乙酯中结晶残余物，与25毫升的1N盐酸及20毫升甲醇混合，并在50℃下搅拌30分钟。在真空中除去甲醇，将沉淀物抽气过滤，以水清洗及干燥。
将残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，与0.5克硫代吗啉及0.5克NaBH(OAc)3在室温下搅拌12小时。接着加入水及碳酸钾，将有机相分离，干燥及在真空中除去溶剂。将残余物经硅胶柱纯化。将适当的馏份在真空中蒸发，并以醚化HCl沉淀盐酸盐。产量：86毫克反式-异构体；非晶形粉末。
实施例187
将在5毫升二氯甲烷中的200毫克化合物Z3与0.1毫升二异丙基乙胺及180毫克TBTU混合，并搅拌30分钟。接着加入191毫克4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺并将混合物搅拌过夜。将反应混合物与水混合并将水相以二氯甲烷萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥及蒸发。将残余物以柱色层分离法纯化(洗脱剂：100∶7的二氯甲烷/甲醇)。产量：128毫克(浅黄色晶体)
以类似于上述的步骤制得在表1中列出的式(I)化合物。在表1中所使用的缩写X1、X2、X3、X4及X5在每一种情况中代表与在表1所示通式位置的键合，代替对应的R1、R2、R3、R4及L-R5基。
键合，代替对应的R1、R2、R3、R4及L-R5基。
Figure C03826029D00421
Figure C03826029D00441
Figure C03826029D00451
Figure C03826029D00471
Figure C03826029D00481
Figure C03826029D00491
Figure C03826029D00501
Figure C03826029D00511
Figure C03826029D00531
Figure C03826029D00541
Figure C03826029D00551
Figure C03826029D00561
Figure C03826029D00571
Figure C03826029D00581
Figure C03826029D00591
Figure C03826029D00611
Figure C03826029D00621
Figure C03826029D00641
Figure C03826029D00651
Figure C03826029D00661
Figure C03826029D00671
Figure C03826029D00681
Figure C03826029D00691
Figure C03826029D00701
Figure C03826029D00711
Figure C03826029D00721
Figure C03826029D00731
Figure C03826029D00751
Figure C03826029D00761
Figure C03826029D00771
已发现通式(I)化合物的特征是其在治疗领域内宽广的应用范围。应特别说明其中抑制特殊的细胞周期激酶的那些应用，特别对培养的人类肿瘤细胞增殖的抑制效应，也对其它细胞的增殖作用(如内皮细胞)起抑制作用。
通过FACS分析已证明通过根据本发明的化合物的作用是以通过首先在细胞周期的G2/M阶段捕获细胞引起增殖抑制而具有效应。在开始计划性的细胞死亡之前，细胞俘获取决于该细胞周期阶段中规定时间段内所使用的细胞。在细胞周期的G2/M阶段中的俘获是例如通过抑制特殊的细胞周期激酶引起的。在有机体模式(如球状裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe)或非洲爪蟾(Xenopus))中的研究或在人类细胞中的调查显示通过CDK1/周期素B激酶调节从G2阶段转变为有丝分裂(Nurse，1990)。将该激酶(也已知称为“有丝分裂促进因子”(MPF))磷酸化并因此调节许多蛋白质，如例如核层素、似驱动蛋白的动力蛋白、浓缩素(Kondensine)及高尔基(Golgi)基质蛋白，其在核膜破裂、中心体分离、有丝分裂纺锤体(spindlelapparates)的构建、染色体聚缩及高尔基体(Golgi Apparates)破裂中起重要作用(Nigg.E.，2001)。具有温度敏感的CDK1激酶突变体的大鼠细胞系显示在温度增加后快速的CDK1激酶破裂及接着在G2/M阶段中的俘获(Th′ng等人，1990)。以抗CDK1/周期素B(例如丁内酯)的抑制剂治疗人类肿瘤细胞和在G2/M阶段中的俘获及接着使细胞凋零同样(Nishio，等人，1996)。另一种在G2及有丝分裂阶段起作用的激酶是似马球(Polo-like)激酶1(Plkl)，其使中心体成熟、磷酸酶CdC25c活化以及后期启动复合物活化的原因(Glover，等人，1998，Qian等人，2001)。注射Plkl抗体造成在未转变细胞中的G2俘获，而肿瘤细胞在有丝分裂阶段俘获(Lane及Nigg，1996)。此外，也描述了在进入有丝分裂期间对蛋白质激酶极光B具有基本功能。以极光B使Serll上的组蛋白H3磷酸化及因此导致染色体缩聚作用(Hsu，J.Y.等人，2000)。然而也可以通过抑制特殊的磷酸酶(例如Cdc25C(Russell及Nurse，1986)引发在G2/M阶段的特殊的细胞周期俘获。具有缺陷的cdc25基因的酵母在G2阶段俘获，而cdc25的过度表达造成早期进入有丝分裂阶段(Russell及Nurse，1987)。然而通过抑制特定的动力蛋白，所谓的驱动蛋白，如例如Eg5，(Mayer等人，1999)或通过使微管稳定或不稳定的制剂(例如，秋水仙碱(Colechicin)、紫杉醇(Taxol)、依托泊苷(etoposide)、长春碱(Vinblastin)、长春新碱(Vincristin)(Schiff及Horwitz，1980)也可以引发在G2/M阶段的俘获。
基于其生物特性，本发明的通式I化合物、其异构体及彼生理上可接受的盐类适合治疗以过量或不正常的细胞增殖为特征的疾病。
这些疾病包括例如：病毒感染(例如，HIV及卡波济氏肉瘤)、炎症及自体免疫疾病(例如，大肠炎、关节炎、阿兹海默氏病、肾小球肾炎及创伤愈合)、细菌、真菌及/或寄生虫感染、白血病、淋巴瘤及固体肿瘤、皮肤疾病(例如，牛皮癣)、骨疾病、心血管疾病(例如，再狭窄症及肥大症)。另外也适于保护增殖细胞(例如，头发、肠、血液的细胞及母细胞)免于因照射、UV治疗及/或细胞抑制剂治疗引起的DNA损伤(Davis等人，2001)。
新颖化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，也可与其它用于相同征状的活性物质(例如，细胞抑制剂)相组合。
以培养的人类肿瘤细胞的细胞毒性试验及/或FACS分析(例如，HeLaS3细胞)测定本发明的化合物活性。在两种试验法中，化合物呈现良好至非常好的活性，即例如在HeLaS3细胞毒性试验中小于5微摩尔的EC50值，通常小于1微摩尔。
对培养的人类肿瘤细胞上的细胞毒性测量
为了测量培养的人类肿瘤细胞的细胞毒性，故在Ham的F12培养基(LifeTechnologies)及10％胎牛血清(Life Technologies)中培养及收集在对数生长阶段的子宫颈癌肿瘤细胞株HeLaS3(获自美国菌种保藏中心(American TypeCulture Collection)(ATCC))细胞。接着将HeLaS3细胞以每孔1000个细胞的密度放入96-孔平盘(Costar)中并在培养器中(37℃及5％ CO2)保温过夜，但是，在每一个平盘上的6孔只加入培养基(3个孔作为基质对照及3个孔以还原的阿拉玛蓝(AlamarBlue)培养)。将活性物质(溶解在DMSO中，最终浓度：1％)以不同的浓度加入孔中(以每一种情况进行3次测量)。在保温72小时后，将20微升阿拉玛蓝(AccuMed International)加入每一个孔中，并将孔再保温7小时。将每个20微升还原的阿拉玛蓝(已经30分钟灭菌的阿拉玛蓝试剂)加入3个孔中，作为对照。在保温7小时后，在Perkin-Elmer萤光分光光度仪中(激发530毫微米，放射590毫微米，间隙15，积分时间0.1)测定在各个孔中的阿拉玛蓝试剂的色彩变化。以反应的阿拉玛蓝试剂量表示细胞的代谢活性。将细胞的相对活性以对照(没有抑制剂的HeLaS3细胞)的百分比计算及获得抑制50％细胞活性(IC50)的活性物质浓度。以空白值(基质对照)校正的3次个别测量的平均值计算数值。
FACS分析
将碘化丙鎓(PI)以化学计量与双股DNA结合，并因此适合测定在以细胞DNA含量为基的细胞周期的G1、S及G2/M阶段中的细胞百分比。在G0及G1阶段的细胞具有双倍DNA含量(2N)，而，在G2或有丝分裂的细胞具有4N DNA含量。
至于PI染色，将40万个HeLaS3细胞接种在例如75cm2的培养瓶上，并在24小时后，或加入1％ DMSO，作为对照，或加入不同浓度(在1％DMSO中)的物质。将细胞以物质或以DMSO保温24小时，然后将细胞以2×PBS清洗及以胰蛋白酶/EDTA溶解。将细胞离心(1000转/分钟，5分钟，4℃)，并将细胞沉淀以2×PBS清洗，然后将细胞再悬浮在0.1毫升PBS中。接着将细胞在4℃下以80％乙醇固定16小时或者在-20℃下固定2小时。将固定的细胞(106个细胞)离心(1000转/分钟，5分钟，4℃)，以PBS清洗及接着再离心。将细胞沉淀悬浮在2毫升在0.25％ PBS中的Triton X-100及在冰上培育5分钟，然后加入5毫升PBS并将混合物再离心。将细胞沉淀再悬浮在350微升PI染色溶液中(0.1毫克/毫升的Raze A，在1×PBS中的10微克/毫升的碘化丙鎓)。将细胞在暗处以染色缓冲液培育20分钟，然后转移至FACS扫描的样品测量容器中。在Becton Dickinson FACS分析仪中以氩激光(500毫瓦特，放射488毫微米)及DNA Cell Quest程序(BD)进行DNA测量。以带通滤波器(BP 585/42)测定对数PI萤光。以Becton Dickinson的ModFit LT程序定量在各个细胞周期阶段中的细胞群数。
可以单独使用通式(I)化合物或可将其与本发明的其它活性物质组合，视需要也可与其它在药理上的活性物质组合使用。适合的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液特别是注射溶液(s.c.，i.v.，i.m.)及灌注液以及糖浆、乳液或可分散的粉剂。在每一种情况中的药物活性化合物量应该在0.1-90重量％的总组合物的范围内，优选0.5-50重量％即以充分达到以下提供的剂量范围的量。若必要，可以每天提供多次指定的剂量。
适合的片剂例如可通过活性物质(类)与已知的赋形剂混合而获得，例如，与惰性稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂(如玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(如淀粉或明胶)、润滑剂(如硬脂酸镁或滑石粉)及/或达到延缓释放效果的试剂(如羧甲基纤维素、纤维素醋酸二甲酸酯或聚乙烯醋酸酯)。片剂也可以包含许多层。
包衣片剂相应地可通过以通常用于药片涂层的物质(例如，可立酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)涂布以类似方式生产片剂的核心。为了达到延缓释放或避免不相容性，核心也可由多层组成的。片剂外壳同样可由多层组成以达到延缓释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。
包括根据本发明的活性物质或其组合物的糖浆可另外包括甜味剂如糖精、甜精、甘油或糖以及改味剂例如，调味剂，如香草或橙萃取液。此外，其也可以包括悬浮助剂或增稠剂(如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或保存剂(如对-羟基苯甲酸酯)。
注射或灌注溶液以常见的方式制备，例如，加入等渗剂、保存剂(如对-羟基苯甲酸酯)或稳定剂(如乙二氨四醋酸的碱金属盐类)，视需要使用乳化剂及/或分散剂，同时如果使用水作为稀释剂时，则可视需要使用有机溶剂作为溶解剂或助溶剂，并转移至注射小瓶或安瓶或灌注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊，可将活性物质与惰性载体(如乳糖或山梨醇)混合并将其包装在胶囊中而制备。
适合的栓剂例如与为此规定的载体(如中性脂或聚乙二醇或其衍生物)混合而制成。
适合的赋形剂可以是例如水、在医药上可接受的有机溶剂(如石蜡，例如，石油馏分)、植物源油(例如，花生或芝麻油)、单-或多官能醇(例如，乙醇或甘油)、载体(如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石粉、白垩粉)、合成矿物粉(例如，高分散性二氧化硅及硅酸盐))、糖(例如，粗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
可将制剂以常见的方式投药，优选经口或皮肤途径，以口服途径特别优选。在口服时，则片剂当然除了上述的载体之外可以包括添加剂(如例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙)与其它的添加剂(如淀粉、优选马铃薯淀粉、明胶及类似物)。也可以使用润滑剂形成药片，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的情况中，可将活性物质除了上述的赋形剂之外与各种改味剂或着色剂混合。对于非肠使用的活性物质溶液可使用适合的液态载体物质。静脉注射剂量是以每小时计1-1000毫克，优选每小时介于5-500毫克。
但是，可视需要偏离上述剂量，它取决于体重或投药方法、个体对药物的反应、所使用的制剂的性质及投药时间或间隔。因此，在一些情况下使用小于以上指定的最少剂量已足够，但是在其它的情况下必须超过指定的上限。在以大的剂量投药时，则建议将其分成每天数次的单一药量。
以下的制剂实例说明本发明，而非限制其范围。
药物制剂实例
A)片剂           每一片剂
活性物质         100毫克
乳糖             140毫克
玉米淀粉         240毫克
聚乙烯吡咯烷酮   15毫克
硬脂酸镁         5毫克
                 500毫克
将磨细的活性物质、乳糖与部分玉米淀粉混合。将混合物过筛，接着以在水中的聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿润、捏和、湿式粒化及干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并相互混合。将混合物压制，以生产适合的形状及尺寸的片剂。
B)片剂            每片剂
活性物质          80毫克
乳糖              55毫克
玉米淀粉          190毫克
微结晶纤维素      35毫克
聚乙烯吡咯烷酮    15毫克
羧甲基淀粉钠      23毫克
硬脂酸镁          2毫克
                  400毫克
将磨细的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微结晶纤维素与聚乙烯吡咯烷酮相互混合，将混合物过筛，并与剩余的玉米淀粉和水加工成粒状，干燥并过筛。从而混合羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并压制混合物成为适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液
活性物质           50毫克
氯化钠           50毫克
注射用水         5毫升
将活性物质溶于在原pH的或必要时调至pH 5.5-6.5的水中并以氯化钠作为等渗剂混合，所得溶液无热原过滤，并将滤液在无菌条件下注入安瓿，最后消毒并熔封。安瓿含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。

Claims (11)

1.通式(I)化合物
Figure C03826029C00021
其中
R1、R2可相同或不同，代表氢或C1-C6-烷基，
或
R1与R2一起代表2-至5-员烷基桥，
R3代表氢、或C1-C12-烷基、任选被-O-C1-C3-烷基取代的C6-C14-芳基、C3-C12-环烷基、含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烷基，或
R1与R3或R2与R3一起代表饱和C3-C4-烷基桥，
R4代表选自氢、卤素，或C1-C5-烷氧基的基团，
L代表选自C2-C10-烷基、C6-C14-芳基或C3-C12-环烷基的键合基，
n代表0或1；
m代表1；
R5代表选自R8-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8-吗啉基、R8-哌啶基、R8-氮杂环庚基、-NR8R9、硫氧基吗啉基或硫代吗啉基中的基团，及
R8，R9可以相同或不同，代表氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基或C1-C4-烷羰基中的基团，
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
2.通式(I)化合物，
Figure C03826029C00031
其中
R1至R4、R8、L和m如权利要求1定义，及
n代表1；
R5代表通过氮原子与L键结的基团，选自R8-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8-吗啉基、R8-哌啶基或R8-氮杂环庚基，
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1至R4、R8、L、n和m如权利要求1定义，
R5代表通过碳原子与L键结的基团，选自R8-哌啶基、R8-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8-吗啉基、或R8-氮杂环庚基，及
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1，R2可相同或不同，代表选自氢、Me、Et或Pr中的基团，或
R1与R2一起形成C2-C4-烷基桥，
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R4代表选自氢、OMe、OEt、F、Cl或Br，
及
L代表选自苯基、环己基或支链的C1-C6-烷基中的键合基，
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
6.根据权利要求4的化合物，其中
R4代表选自氢、OMe、OEt、F、Cl或Br，
及
L代表选自苯基、环己基或支链的C1-C6-烷基中的键合基，
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
7.化合物，其是选自以下化合物之一，
Figure C03826029C00042
Figure C03826029C00051
Figure C03826029C00061
其中表1中所使用的缩写X1、X2、X3、X4和X5在每种情况中代表在表1所示通式位置的键合，代替相应的R1、R2、R3、R4和L-R5基；
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或任选地呈其药学上可接受的酸加成盐形式。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物在制备用于治疗及/或预防癌症、感染、炎症及自体免疫疾病的药物组合物中的用途。
9.一种药物组合物，其包括作为活性物质的一种或多种根据权利要求1至7中任一项的通式(I)化合物或其在生理上可接受的盐，任选与惯用的赋形剂及/或载体组合。
10.一种制备通式(I)化合物的方法
Figure C03826029C00062
其中
R1-R5、m、n及L具有权利要求1至6中任一项提供的意义，其特征是将通式(II)化合物
Figure C03826029C00071
其中，
R1-R3具有权利要求1至6中任一项提供的意义及A是选自-O-甲基、-SCN、氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基的离去基；
与通式(III)化合物
Figure C03826029C00072
其中
R4具有权利要求1至6任一项中提供的意义；及
R10代表-OH、-NH-L-R5、-O-甲基或-O-乙基，其中L和R5具有权利要求1至6中任一项提供的意义；
进行反应并接着任选将通式(IV)产物
Figure C03826029C00073
其中
R1至R4具有权利要求1至6中任一项提供的意义，及
R10代表-OH、-NH-L-R5、-O-甲基或-O-乙基，
任选在先前的酯基-COR10水解作用后与通式(V)的胺反应
NH2-L-R5 m  (V)
其中
L和R5具有权利要求1至6中任一项提供的意义。
11.式(II)化合物，
Figure C03826029C00081
其中
R1-R3具有权利要求1至6中任一项提供的意义及A是选自-O-甲基、-SCN、氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基的离去基。
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