NO332538B1 - Dihydropteridinoner, metode for fremstillling, anvendelse derav som medikamenter samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sykdom - Google Patents
Dihydropteridinoner, metode for fremstillling, anvendelse derav som medikamenter samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO332538B1 NO332538B1 NO20054414A NO20054414A NO332538B1 NO 332538 B1 NO332538 B1 NO 332538B1 NO 20054414 A NO20054414 A NO 20054414A NO 20054414 A NO20054414 A NO 20054414A NO 332538 B1 NO332538 B1 NO 332538B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- optionally
- phenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 179
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- -1 piperazinylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 26
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFRUILQUHZWJIG-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCCCC1 CFRUILQUHZWJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 230000035773 mitosis phase Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BFEWWTCNTUFKDX-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1CCOCC1 BFEWWTCNTUFKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USUNCAQFNNEGBQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCOCC1 USUNCAQFNNEGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPSRQSRPXVVQI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dibenzylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YZPSRQSRPXVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 2
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DWKPPFQULDPWHX-GSVOUGTGSA-N methyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- ULPBQRNXCIKBIJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-4-morpholin-4-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1CCC(CC1)N1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 ULPBQRNXCIKBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N)CCC21OCCO2 KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CC1 IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- GOLVGZOPWLLUSF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCN1CCC(N)C1 GOLVGZOPWLLUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- IMBNEKOMEDCTCL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-piperidin-1-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CN1CCCCC1 IMBNEKOMEDCTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWBKOGAZOXPSCI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CN1CCCC1 MWBKOGAZOXPSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCOCC1 WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 108010031677 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Proteins 0.000 description 1
- 102000005446 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BGUVNTGEVJOZHY-SOAUALDESA-N C(N(Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCCCC1)c1ccccc1 Chemical compound C(N(Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCCCC1)c1ccccc1 BGUVNTGEVJOZHY-SOAUALDESA-N 0.000 description 1
- RLSAIUMSBODSSZ-WXUXXXNLSA-N C(N(Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCN(CC1)c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C(N(Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCN(CC1)c1ccccc1)c1ccccc1 RLSAIUMSBODSSZ-WXUXXXNLSA-N 0.000 description 1
- URRCSHBKELVFHP-JOCQHMNTSA-N C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1[C@@H]1CC[C@@H](N)CC1 Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1[C@@H]1CC[C@@H](N)CC1 URRCSHBKELVFHP-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- LBYALFWGJOLWMN-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1N1CCN(CC2CC2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1N1CCN(CC2CC2)CC1 LBYALFWGJOLWMN-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010052778 Golgi Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018884 Golgi Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000011961 Maturation-Promoting Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010075942 Maturation-Promoting Factor Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 108010057108 condensin complexes Proteins 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-SCSAIBSYSA-N ethyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CC1 FDKHZRAIKUTQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- CUUAFTWQZKXWCF-UHFFFAOYSA-N morpholine;2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O.C1COCCN1.C1COCCN1 CUUAFTWQZKXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N n',n',2,2-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CN ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCPCCZIHDCGBGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1N1CCOCC1 LCPCCZIHDCGBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår nye dihydropteridinoner med den generelle formel (I) hvor gruppene L og R1- R5 har betydningene som er angitt i kravene og beskrivelsen, isomerene derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse dihydropteridinonene og anvendelsen av dem som farmasøytiske preparater.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye dihydropteridinoner med den generelle formel (I)
hvor gruppene L, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>har betydningene som er oppgitt i kravene og beskrivelsen, isomerene derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse dihydropteridinonene og anvendelsen derav som medikamenter.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Pteridinon-derivater er kjent fra tidligere teknikk som aktive substanser med antiproliferativ virkning. WO 01/019825 beskriver anvendelsen av pteridinon-derivater for behandling av neoplastiske og virale sykdommer. Resistensen til mange ryper tumorer gjør det nødvendig å utvikle nye farmasøytiske preparater for bekjemping av tumorer.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille nye forbindelser med antiinfiarnmatorisk og antiproliferativ virkning.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det er overraskende funnet at forbindelser med den generelle formel (I), hvor gruppene L og R<1>til R<5>har betydningene som er oppgitt nedenfor, virker som inhibitorer av spesifikke cellecyklus-kinaser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes for eksempel for fremstilling av preparater for å behandle sykdommer som er relatert til spesifikke cellecyklus-kinasers aktivitet og som erkarakterisert vedfor høy eller unormal celleproliferasjon.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor forbindelser med den generelle formel (I)
hvor
R , R som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller eventuelt substituert d-Ce-alkyl,
eller
R<1>og R<2>sammen betyr en 2- til 5-leddet alkylbro,
R<3>betyr hydrogen, Ci-Cn-alkyl eller fenyl eventuelt substituert med -OMe eller C3-C12-cykloalky 1,
R<4>betyr en gruppe valgt fra blant hydrogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C5-alkyloksy
L betyr en forbindelsesgruppe valgt fra C2-Cio-alkyl, fenyl, -C2-C4-alkyl- fenyl, - fenyl-Ci-C4-alkyl eller C3-Ci2-cykloalkyl,
n betyr 0 eller 1
m betyr 1 eller 2
R<5>betyr en gruppe valgt blant eventuelt Ci-C4-alkyl eller tetrahydropyranyl substituert morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinylkarbonyl, pyrrolidinyl, tropenyl, sulfoksomorfolinyl, sulfonylmorfolinyl, tiomorfolinyl, -NR<8>R<9>og azacykloheptyl,
R<8>, R<9>betyr usubstituerte nitrogensubstituenter på R<5>, som kan være like eller forskjellige, og er enten hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-C6-alkyl,
-Ci-C4-alkyl-fenyl, -Ci-C4-alkyl-C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl,
hvor substituentene på de eventuelt substituerte alkylgrupper kan velges blant ett eller flere fluoratomer,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor
R<1>til R4 er som ovenfor definert og
L betyr en forbindelsesgruppe valgt blant eventuelt substituert C2-Cio-alkyl, fenyl,
-C2-C4-alkyl- fenyl, -fenyl-Ci-C4-alkyl eller C3-Ci2-cykloalkyl,
n betyr 1
m betyr 1 eller 2
R<5>betyr en gruppe som er bundet til L via et nitrogenatom, valgt blant eventuelt med Ci-C4-alkyl eller tetrahydropyranyl substituert morfolinyl, piperidinyl,
R<8->piperazinyl, pyrrolidinyl, tropenyl, sulfoksomorfolinyl, sulfonylmorfolinyl, tiomorfolinyl, -NR<8>R<9>og azacykloheptyl,
R<8>, R<9>betyr usubstituerte nitrogensubstituenter på R<5>, som kan være like eller forskjellige, og er enten hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkyl-fenyl, -Ci-C4-alkyl-C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Også foretrukket er forbindelser med formel (I), hvor
R<1>til R4 er som ovenfor definert,
L betyr en forbindelsesgruppe valgt blant eventuelt substituert C2-Cio-alkyl, fenyl,
-C2-C4-alkyl- fenyl, -fenyl-Ci-C4-alkyl eller C3-Ci2-cykloalkyl,
n betyr 0 eller 1
m betyr 1 eller 2
R<5>betyr en gruppe som er bundet til L via et karbonatom, valgt blant R<8->piperidinyl, R<8>R<9->piperazinyl, R<8->pyrrolidinyl, R<8->piperazinylkarbonyl, R<8->tropenyl,R<8->morfolinyl
Q
og R -azacykloheptyl,
og
R<8>, R<9>betyr usubstituerte nitrogensubstituenter på R<5>, som kan være like eller forskjellige, og er enten hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkyl-fenyl, -Ci-C4-alkyl-C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I hvor
L, m, n og R<3>til R<9>er som ovenfor definert og
R<1>, R<2>som kan være like eller forskjellige, betyr en gruppe valgt blant hydrogen, Me, Et, Pr, eller
R<1>og R<2>sammen danner en C2-C4-alkylbro,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvor
R<1>, R<2>, m, n og R<5>til R8 er som ovenfor definert og
R<4>betyr en gruppe valgt blant hydrogen, OMe, OEt, O-propargyl og O-butynyl, og
L betyr en forbindelsesgruppe valgt blant fenyl, fenylmetyl, cykloheksyl og forgrenet Ci-Ce-alkyl,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser med formel I for anvendelse som farmasøytiske preparater.
Av spesiell betydning i henhold til oppfinnelsen, er forbindelser med formel I for anvendelse som farmasøytiske preparater med antiproliferativ virkning.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av en forbindelse med formel I for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling og/eller forebygging av kreft, infeksjoner, inflammatoriske og autoimmune sykdommer.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder som aktiv substans én eller flere forbindelser med den generelle formel (I) eller de fysiologisk akseptable salter derav, eventuelt kombinert med konvensjonelle hjelpestoffer og/eller bærere. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
hvor
R<1->R<5>, m, n og L er som definert ovenfor,
karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor
R -R er som definert ovenfor og A er en utgående gruppe,
blir omsatt med en eventuelt substituert forbindelse med den generelle formel (III),
hvor
R<4>er som definert ovenfor og
R<10>betyr OH, NH-L-R<5>, -O-metyl, -O-etyl,
og deretter blir eventuelt produktet med den generelle formel (IV)
hvor
R<1>til R<4>er som definert ovenfor og
R<10>betyr OH, -NH-L-R<5>, -O-metyl eller -O-etyl,
eventuelt etter forutgående hydrolyse av estergruppen -COR<10>, omsatt med et amin med den generelle formel (V)
hvor
R<5>er som definert ovenfor.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse med formel (II),
hvor
P<J->R<3>er som definert ovenfor og A er en utgående gruppe.
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte angitt i kravene.
Betegnelsen alkylgrupper, inkludert alkylgrupper som er en del av andre grupper, betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 1 - 6, mest foretrukket 1-4 karbonatomer, som for eksempel: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl og dodecyl. Såfremt ikke annet er angitt, omfatter de ovennevnte betegnelser propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl og dodecyl alle mulige isomere former. Betegnelsen propyl omfatter for eksempel de to isomere grupper n-propyl og isopropyl, betegnelsen butyl omfatter n-butyl, iso-butyl, sek-butyl og tert-butyl, betegnelsen pentyl omfatter iso-pentyl og neopentyl.
I de ovennevnte alkylgrupper kan ett eller flere hydrogenatomer eventuelt være erstattet av andre grupper. Disse alkylgruppene kan for eksempel være substituert med fluor. Alle hydrogenatomene i alkylgruppen kan eventuelt også være erstattet.
Betegnelsen alkylbro betyr, såfremt ikke annet er angitt, forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 5 karbonatomer, for eksempel metylen-, etylen-, propylen-, isopropylen-, n-butylen-, iso-butyl-, sek-butyl- og tert-butyl-broer. Metylen-, etylen-, propylen- og butylen-broer er spesielt foretrukket. I de nevnte alkylbroer kan 1 til 2 C-atomer eventuelt være erstattet av ett eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel.
Betegnelsen alkenylgrupper (inkludert de som er en del av andre grupper) betyr
forgrenede og uforgrenede alkylengrupper med 2 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-6 karbonatomer, mest foretrukket 2-3 karbonatomer, forutsatt at de har minst én dobbeltbinding. Eksempler omfatter: etenyl, propenyl, butenyl og pentenyl. Såfremt ikke annet er angitt, omfatter de ovennevnte betegnelser propenyl, butenyl, også alle mulige isomere former. Betegnelsen butenyl omfatter for eksempel 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metyl-1-propenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-metyl-l -propenyl, 2-metyl-2-propenyl og 1-etyl-1-etenyl.
I de ovennevnte alkenylgrupper kan, såfremt ikke annet er angitt, ett eller flere hydrogenatomer eventuelt være erstattet av andre grupper. Disse alkylgruppene kan for eksempel være substituert med halogenatomet fluor. Alle hydrogenatomene i alkenyl-gruppen kan eventuelt også være erstattet.
Betegnelsen alkynylgrupper (inkludert de som er en del av andre grupper) betyr forgrenede og uforgrenede alkynylgrupper med 2 til 10 karbonatomer, forutsatt at de har minst én trippelbinding, for eksempel etynyl, propargyl, butynyl, pentynyl og heksynyl, fortrinnsvis etynyl eller propynyl.
I de ovennevnte alkynylgrupper kan, såfremt ikke annet er angitt, ett eller flere hydrogenatomer eventuelt være erstattet av andre grupper. Disse alkylgruppene kan for eksempel være substituert med fluor. Alle hydrogenatomene i alkynylgruppen kan eventuelt også være erstattet.
Betegnelsen aryl betyr et aromatisk ringsystem med 6 til 14 karbonatomer, fortrinnsvis 6 eller 10 karbonatomer, fortrinnsvis fenyl, som, såfremt ikke annet er angitt, kan bære én eller flere av de følgende substituenter, for eksempel: OH, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2, halogen, for eksempel fluor eller klor, Ci-Cio-alkyl, fortrinnsvis C1-C5-alkyl, fortrinnsvis Ci-C3-alkyl, mest foretrukket metyl eller etyl, -0-Ci-C3-alkyl, fortrinnsvis -O-metyl eller-O-etyl, -COOH, -COO-d-C4-alkyl, fortrinnsvis -O-metyl eller -O-etyl, -CONH2.
Eksempler på heteroarylgrupper hvor opptil to karbonatomer er erstattet av ett eller to nitrogenatomer, omfatter pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, pyridin, pyrimidin, hvor hver av de ovennevnte heteroarylringer eventuelt også kan være anellert til en benzen-ring, fortrinnsvis benzimidazol, og såfremt ikke annet er angitt, kan disse heterocykliske gruppene bære én eller flere av de følgende substituenter, for eksempel: F, Cl, Br, OH, OMe, metyl, etyl, CN, CONH2, NH2, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert heteroaryl, fortrinnsvis eventuelt substituert pyridyl.
Eksempler på cykloalkylgrupper er cykloalkylgrupper med 3-12 karbonatomer, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, hvor hver av de ovennevnte cykloalkylgrupper eventuelt også kan bære én eller flere substituenter, for eksempel: OH, N02, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2eller halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, Ci-Cio-alkyl, fortrinnsvis Ci-Cs-alkyl, fortrinnsvis Ci-C3-alkyl, mer foretrukket metyl eller etyl, -O-Ci-Cj-alkyl, fortrinnsvis -O-metyl eller-O-etyl, - COOH, -COO-Ci-C4-alkyl, fortrinnsvis -COO-metyl eller -COO-etyl eller -CONH2. Spesielt foretrukne substituenter for cykloalkylgrupper er =0, OH, NH2, metyl eller F.
Eksempler på cykloalkenylgrupper er cykloalkylgrupper med 3-12 karbonatomer som har minst én dobbeltbinding, for eksempel cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl eller cykloheptenyl, fortrinnsvis cyklopropenyl, cyklopententyl eller cykloheksenyl, hvor hver av de ovennevnte cykloalkenylgrupper eventuelt også kan bære én eller flere substituenter.
"=0" betyr et oksygenatom bundet via en dobbeltbinding.
Såfremt det ikke er beskrevet på annen måte i definisjonene, omfatter eksempler på heterocykloalkylgrupper 3- til 12-leddete, fortrinnsvis 5-, 6- eller 7-leddete, mettede eller umettede, heterocykliske grupper som kan inneholde som heteroatomer nitrogen, oksygen eller svovel, for eksempel tetrahydrofuran, tetrahydrofuranon, y-butyrolakton, a-pyran, y-pyran, dioksolan, tetrahydropyran, dioksan, dihydrotiofen, tiolan, ditiolan, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazolin, pyrazolidin, imidazolin, imidazolidin, tetrazol, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, tiomorfolin, diazepan, oksazin, tetrahydro-oksazinyl, isotiazol, pyrazolidin, fortrinnsvis morfolin, pyrrolidin, piperidin eller piperazin, hvor den heterocykliske gruppen eventuelt kan bære substituenter, for eksempel Cl-C4-alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl.
Eksempler på polycykloalkylgrupper er eventuelt substituerte, bi-, tri-, tetra- eller pentacykliske cykloalkylgrupper, for eksempel pinan, 2,2,2-oktan, 2,2,1-heptan eller adamantan. Eksempler på polycykloalkenylgrupper er eventuelt brodannede og/eller substituerte, 8-leddete, bi-, tri-, tetra- eller pentacykliske cykloalkenylgrupper, fortrinnsvis bicykloalkenyl- eller tricykloalkenylgrupper, dersom de har minst én dobbeltbinding, for eksempel norbornen.
Eksempler på spiroalkylgrupper er eventuelt substituerte, spirocykliske Cs-Ci2alkylgrupper.
Betegnelsen halogen betyr vanligvis fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, mest foretrukket klor.
Den utgående gruppen A betyr enten identiske eller forskjellige utgående grupper som for eksempel -O-metyl, -SCN, klor, brom, jod, metansulfonyl, trifluormetansulfonyl eller p-toluensulfonyl, fortrinnsvis klor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av de individuelle optiske isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer, diastereomerer eller racemater, i form av tautomerene og også i form av de frie baser eller de korresponderende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer - som for eksempel syreaddisjonssalter med hydrohalogensyrer, for eksempel saltsyre eller bromhydrogen-syre, eller organiske syrer, som for eksempel oksalsyre, fumarsyre, diglykolsyre eller metansulfon-syre.
Substituenten R<1>kan bety hydrogen eller en gruppe valgt fra eventuelt substituert og/eller forgrenet Ci-C6-alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, mer foretrukket metyl eller etyl.
Substituenten R<2>kan bety hydrogen eller en gruppe valgt fra eventuelt substituert og/eller forgrenet Ci-C6-alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl.
R<1>og R2 sammen kan bety en 2- til 5-leddet alkylbro, fortrinnsvis en etylen-, propylen-eller butylenbro mer foretrukket etylen, propylen.
Substituenten R<3>kan bety hydrogen eller en gruppe valgt fra eventuelt substituert og/eller forgrenet Ci-Cn-alkyl, fortrinnsvis etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl, mer foretrukket propyl, butyl, pentyl eller heksyl, eller fenyl eventuelt substituert med -OMe eller Cj-Cn-cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopentyl eller cykloheksylDet er mest foretrukket at substituenten R<3>betyr isopropyl, isobutyl, isopentyl, cyklopentyl, fenyl eller cykloheksyl.
Substituenten R<4>kan bety en gruppe valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl, Ci-Cs-alkyloksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy.
Det er mest foretrukket at substituenten R<4>betyr metoksy, metyl, etoksy eller etyl.
L kan bety en forbindelsesgruppe valgt fra C2-Cio-alkyl, fortrinnsvis etyl, propyl, butyl eller pentyl, fenyl, -C2-C4-alkyl-fenyl, fenyl -Ci-C4-alkyl, fortrinnsvis -fenyl-metyl eller Cj-Cn-cykloalkyl, fortrinnsvis cykloheksyl.
n betyr 0 eller 1
m betyr 1 eller 2, fortrinnsvis 1.
R<5>kan bety en gruppe valgt fra eventuelt tetrahydropyranyl substituert morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinylkarbonyl, pyrrolidinyl, tropenyl, sulfonylmorfolinyl, tiomorfolinyl, -NR<8>R<9>og azacykloheptyl, fortrinnsvis piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, sulfoksomorfoliny, piperazinyl, tiomorfolinyl eller tropenyl.
Gruppene R8 og R<9>kan være usubstituerte nitrogen-substituenter ved R<5>, de kan være identiske eller forskjellige og betyr enten hydrogen eller en gruppe valgt fra C1-C6-alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl, -Ci-C4-alkyl-C3-Cio-cykloalkyl, fortrinnsvis -CH2-cyklopropyl, -Ci-C4-alkyl-fenyl, fortrinnsvis benzyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl.
Det er mest foretrukket at substituenten R<8>betyr metyl, etyl eller propyl.
Det er mest foretrukket at substituenten R<9>betyr metyl, etyl eller propyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved syntesemetode A beskrevet nedenfor, hvor substituentene i de generelle formlene (Al) til (A9) har betydningene som er angitt ovenfor.
Metode A
Trinn IA
En forbindelse med formel (Al) blir omsatt med en forbindelse med formel (A2) for å oppnå en forbindelse med formel (A3) (Diagram IA). Denne reaksjonen kan utføres i henhold til WO 0043369 eller WO 0043372. Forbindelse (Al) kan oppnås kommersiellt, for eksempel fra City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA. Forbindelse (A2) kan fremstilles ved prosedyrer som er kjent fra litteraturen: ( a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt, Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35,1912-1915; d) F.E. Dutton, B.H. Byung,
Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth.
Commun., 1996, 26,1379-1384./
Diagram IA
I Trinn IA blir 1 ekvivalent av forbindelsen (Al) og 1 til 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 ekvivalenter, av en base, fortrinnsvis kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, mest foretrukket kaliumkarbonat, omrørt i et fortynningsmiddel som eventuelt er blandet med vann, for eksempel aceton, tetrahydrofuran, dietyleter, cykloheksan, petroleumseter eller dioksan, fortrinnsvis cykloheksan eller dietyleter.
Ved en temperatur på 0 til 15 °C, fortrinnsvis 5 til 10 °C, blir 1 ekvivalent av en aminosyre med formel (A2) som er oppløst i et organisk løsningsmiddel, for eksempel aceton, tetrahydrofuran, dietyleter, cykloheksan eller dioksan, tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til en temperatur på 18°C til 30 °C, fortrinnsvis omtrent 22°C, under omrøring og blir deretter omrørt i ytterligere 10 til 24 timer, fortrinnsvis omtrent 12 timer. Deretter blir fortynningsmidlet avdestillert, residuet blir kombinert med vann og blandingen blir ekstrahert to til tre ganger med et organisk løsningsmiddel, så som dietyleter eller etylacetat, fortrinnsvis etylacetat. De samlede organiske ekstrakter blir tørket og løsningsmidlet blir avdestillert. Residuet (forbindelse A3) kan anvendes i Trinn 2 uten rensing på forhånd.
Trinn 2A
Forbindelsen som blir oppnådd i Trinn IA (A3), blir redusert ved nitrogruppen og cyklisert for å danne forbindelsen med formel (A4) (Diagram 2A).
Diagram 2A
[Reduktion = reduksjon]
I Trinn 2A blir 1 ekvivalent av nitro-forbindelsen (A3) oppløst i en syre, fortrinnsvis iseddik, maursyre eller saltsyre, fortrinnsvis iseddik, og oppvarmet til 50 til 70°C, fortrinnsvis omtrent 60°C. Deretter blir et reduksjonsmiddel, for eksempel sink, tinn eller jern, fortrinnsvis jernspon, tilsatt for å fullføre den eksoterme reaksjonen, og blandingen blir omrørt i 0,2 til 2 timer, fortrinnsvis 0,5 timer, ved 100 til 125 °C, fortrinnsvis ved omtrent 117 °C. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir jernsaltet frafiltrert og løsningsmidlet blir avdestillert. Residuet blir tatt opp i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler, for eksempel etylacetat eller diklormetan/metanol 9/1 og halvmettet NaCl-løsning, og blir filtrert, for eksempel gjennom kiselgur. Den organiske fasen blir tørket og inndampet. Residuet (forbindelse (A4)) kan renses ved kromatografi eller utkrystallisasjon eller kan anvendes som råprodukt i Trinn 3A i syntesen.
Trinn 3A
Forbindelsen som blir oppnådd i Trinn 2A (A4), kan omsettes ved elektrofil substitusjon som vist i Diagram 3A, for å oppnå forbindelsen med formel (A5).
Diagram 3A
I Trinn 3A blir 1 ekvivalent av amidet med formel (A4) oppløst i et organisk løsnings-middel, for eksempel dimetylformamid eller dimetylacetamid, fortrinnsvis dimetylacetamid, og blir avkjølt til omtrent -5 til 5 °C, fortrinnsvis 0°C.
Deretter blir 0,9 til 1,3 ekvivalenter natriumhydrid og 0,9 til 1,3 ekvivalenter av et metyleringsreagens, f.eks. metyljodid, tilsatt. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 0,1 - 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time, ved omtrent 0 til 10 °C, fortrinnsvis ved omtrent 5 °C, og kan eventuelt hensettes i ytterligere 12 timer ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen blir hellet i isvann og presipitatet blir isolert. Residuet (forbindelse (A5) kan renses ved kromatografi, fortrinnsvis over silikagel, eller ved utkrystallisasjon, eller kan anvendes som råprodukt i trinn 4A i syntesen.
Trinn 4A
Aminering av forbindelsen (A5) som blir oppnådd i Trinn 3A, hvilket gir forbindelsen med formel (A9) (Diagram 4A), kan utføres ved anvendelse av metodene som er kjent fra litteraturen for variantene 4,1 A (a) SM.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie, J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose,./. Chem. Soc. 1946, 343-348., 4,2 A (a) Banks, J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh og Dolly, J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513; c) N. P. Reddy og M. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810.
Diagram 4A
I variant 4,1 A blir for eksempel 1 ekvivalent av forbindelsen (A5) og 1 til 3 ekvivalenter, fortrinnsvis omtrent 2 ekvivalenter, av forbindelsen (A6) oppvarmet uten et løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel som for eksempel sulfolan, dimetylformamid, dimetylacetamid, toluen, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd eller dioksan, fortrinnsvis sulfolan, i 0,1 til 4 timer, fortrinnsvis 1 time, ved 100 til 220 °C, fortrinnsvis ved omtrent 160 °C. Etter avkjøling blir produktet (A9) utkrystallisert ved tilsetning av organiske løsningsmidler eller blandinger av løsningsmidler, f.eks. dietyleter/metanol, etylacetat, metylenklorid eller dietyleter, fortrinnsvis dietyleter/metanol 9/1, eller blir renset ved kromatografi.
I variant 4,2 A blir for eksempel 1 ekvivalent av forbindelsen (A5) og 1 til 3 ekvivalenter av forbindelsen (A6) omrørt med syre, for eksempel 1-10 ekvivalenter 10-38% saltsyre og/eller en alkohol, for eksempel etanol, propanol, butanol, fortrinnsvis etanol, ved tilbakeløpstemperatur i 1 til 48 timer, fortrinnsvis omtrent 5 timer.
Det utfelte produkt (A9) blir frafiltrert og eventuelt vasket med vann, tørket og utkrystallisert fra et egnet organisk løsningsmiddel.
I variant 4,3 A blir for eksempel 1 ekvivalent av forbindelsen (A5) og 1 til 3 ekvivalenter av forbindelsen (A7) oppløst i et løsningsmiddel, for eksempel toluen eller dioksan, og kombinert med en fosfin-ligand, for eksempel 2,2'-bis-(difenylfosfino)-l,r-binaftyl og en palladium-katalysator, for eksempel tris(dibenzyliden-aceton)-dipalladium(O) og en base, for eksempel cesiumkarbonat, og blir tilbakeløpskokt i 1-24 t, fortrinnsvis 17 t. Reaksjonsblandingen blir renset for eksempel over silikagel og produktet (A8) blir isolert fra løsningen eller oppnådd ved hensiktsmessig utkrystallisasjon.
Produktet (A8) blir oppløst i et egnet løsningsmiddel, for eksempel dioksan, og blandet med syre, for eksempel halvkonsentrert saltsyre, for eksempel i et forhold mellom løsningsmiddel og syre på 3: 1. Deretter blir blandingen tilbakeløpskokt i 1 - 481, for eksempel 12 t, og det dannede presipitat blir isolert. Om ønskelig blir produktet (A9) renset ved utkrystallisasjon.
Trinn 5A
Diagram 5A
Variant 5,1 A:
1 ekvivalent av forbindelsen (A9) blir for eksempel oppløst med 1 ekvivalent av et aktiveringsreagens, f.eks. 0-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU), og en base, for eksempel 1,5 ekvivalenter diisopropyletylamin (DIPEA), i et organisk fortynningsmiddel, for eksempel diklormethan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylacetamid, fortrinnsvis diklormetan eller dimetylformamid. Etter tilsetning av 1 ekvivalent av aminet (A10) blir reaksjonsblandingen omrørt i 0,1 til 24 timer, fortrinnsvis omtrent 2 timer ved 20°C til 100°C. Produktet med formel (Al 1) blir oppnådd for eksempel ved utkrystallisasjon eller kromatografisk rensing.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) kan syntetiseres analogt med de følgende eksempler på syntese. Disse eksemplene er imidlertid ment kun som eksempler på prosedyrer som gir en nærmere illustrasjon av oppfinnelsen, uten å begrense oppfinnelsen til disse eksemplene.
Fremstilling av noen mellomprodukt-forbindelser som blir anvendt for å syntetisere eksemplene, er også beskrevet nedenfor.
Fremstilling av syrene
For å syntetisere forbindelsene i Eksempel 94 og 95 blir først en mellomprodukt-
forbindelse Zl
fremstilt som beskrevet nedenfor.
50,0 g (0,48 mol) D-alanin-metylester x HC1 og 49,1 g (0,50 mol) cykloheksanon ble satt til 300 ml diklormetan og ble deretter kombinert med 41,0 g (0,50 mol) natriumacetat og 159,0 g (0,75 mol) natriumtriacetoksyborhydrid. Blandingen ble omrørt natten over og deretter ble 300 ml 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket over Na2SC>4og inndampet.
Utbytte: 72,5 g av forbindelse Zla (klar væske)
72,5 g av forbindelse Zla ble satt til 500 ml vann, og 76,6 g (0,39 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin i 500 ml dietyleter ble tilsatt. Ved en temperatur på -5°C ble 100 ml 10% kaliumhydrogenkarbonat-løsning dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 t ved -5°C og i ytterligere 121 ved omgivelsestemperatur. Den organiske fasen ble fraseparert og tørket over NazSCv. Ved inndampning utkrystalliserte produktet.
Utbytte: 48,0 g av forbindelse Zlb (gule krystaller)
48,0 g av forbindelse Zlb ble oppløst i 350 ml iseddik og oppvarmet til 60°C. 47,5 g jernpulver ble tilsatt, hvorved temperaturen steg til 105°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i tre timer ved 80°C, og ble deretter filtrert varm gjennom cellulose og inndampet. Residuet ble omrørt i vann og etylacetat, sugefiltrert og det lysegrå presipitatet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med fortynnet ammoniakk og
vann, og den organiske fasen ble tørket over Na2SC«4, filtrert gjennom aktivert trekull og inndampet. Noe mer lysegrått, fast stoff ble oppnådd.
Utbytte: 29,5 g av forbindelse Zlc (lysegrå krystaller)
32,1 g av forbindelse Zlc ble satt til 300 ml dimetylacetamid og kombinert med 13 ml (0,2 mol) metyljodid. Ved -5°C ble 6,4 g (0,16 mol) natrium som en 60% dispersjon i mineralolje, tilsatt porsjonsvis. Etter 2 t ble reaksjonsblandingen hellet i 800 ml isvann. Det dannede presipitat ble sugefiltrert og vasket med petroleumseter.
Utbytte: 33,0 g av forbindelse Zld (beige krystaller)
4,0 g av forbindelse Zld og 2,3 g (15 mmol) 4-amino-3-metylbenzosyre ble suspendert i 50 ml etanol og 120 ml vann, ble kombinert med 2 ml kons. saltsyre og tilbakeløpskokt i 481. Presipitatet som ble dannet ved avkjøling, ble sugefiltrert og vasket med vann, etanol og dietyleter.
Utbytte: 2,9 g av forbindelse Zl (fargeløse krystaller)
For å syntetisere forbindelsene i Eksempel 188 og Eksempel 203, ble først en mellomprodukt forbindelse Z2
fremstilt som beskrevet nedenfor.
En løsning av 128,2 g (0,83 mol) D-alanin-etylester x HC1 og 71,5 g (0,85 mol) cyklopentanon i 1500 ml diklormetan ble kombinert med 70,1 (0,85 mol) natriumacetat og 265,6 g (1,25 mol) natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 t og deretter hellet i 1,5 L av en 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over Na2SC«4 og inndampet.
Utbytte: 143,4 g av forbindelse Z2a (fargeløs olje)
66,0 g av forbindelse Z2a ble satt til 500 ml vann og kombinert med 85,0 g (0,44 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin i 500 ml dietyleter. Ved -5°C ble 100 ml 10% kaliumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 481 ved omgivelsestemperatur. Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter, og de samlede organiske faser ble tørket over NazSCvog inndampet. Det mørkerøde, faste stoffet ble omrørt med petroleumseter og sugefiltrert.
Utbytte: 88,0 g av forbindelse Z2b (gule krystaller)
88,0 g av forbindelse Z2b ble oppløst i 1000 ml iseddik og ble ved 60°C porsjonsvis kombinert med 85 g jernpulver, hvorved temperaturen steg til 110°C. Det ble omrørt i 1 t ved 60°C, deretter varm sugefiltrering gjennom cellulose og inndamping. Det brune, faste stoffet ble omrørt med 700 ml vann og sugefiltrert.
Utbytte: 53,3 g av forbindelse Z2c (lysebrune krystaller)
53,3 g av forbindelse Z2c ble oppløst i 300 ml dimetylacetamid og kombinert med 13 ml (0,21 mol) metyljodid. Ved -5°C ble 5,0 g (0,21 mol) natriumhydrid som en 60% dispersjon i mineralolje, tilsatt porsjonsvis. Etter 12 t ble reaksjonsblandingen hellet i 1000 ml isvann og det dannede presipitat ble sugefiltrert.
Utbytte: 40,0 g av forbindelse Z2d (fargeløse krystaller)
4,0 g av forbindelse Z2d og 2,8 g (16 mmol) 4-amino-3-klorbenzosyre ble suspendert i 25 ml etanol og 60 ml vann, ble kombinert med 3 ml kons. saltsyre og tilbakeløpskokt i 43 t. Presipitatet som ble dannet ved avkjøling, ble sugefiltrert og vasket med vann, etanol og dietyleter.
Utbytte: 0,9 g av forbindelse Z2 (fargeløse krystaller)
For å syntetisere forbindelsene i Eksempel 19, 21, 22,23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177,217, 231,239, 46, 184, 166 og 187, ble først en mellomprodukt-forbindelse Z3
fremstilt som beskrevet nedenfor.
54,0 g (0,52 mol) D-2-aminosmørsyre ble suspendert i 540 ml metanol og langsomt kombinert med 132 g (1,1 mol) tionylklorid under avkjøling med is. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 t og deretter inndampet. Den gjenværende oljen ble kombinert med 540 ml tert-butylmetyleter, og de dannede fargeløse krystaller ble sugefiltrert.
Utbytte: 78,8 g av forbindelse Z3a (fargeløse krystaller)
74,2 g av forbindelse Z3a og 43,5 ml (0,49 mol) cyklopentanon ble oppløst i 800 ml diklormetan. Etter tilsetning av 40,0 g (0,49 mol) natriumacetat og 150,0 g (0,71 mol) natriumtriacetoksyborhydrid ved 0 °C, ble blandingen omrørt i 12 t ved omgivelsestemperatur og deretter ble 500 ml 20% natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket over MgSCu og inndampet.
Utbytte: 85,8 g av forbindelse Z3b (lysegul olje)
40,0 g av forbindelse Z3b og 30,0 g (0,22 mol) kaliumkarbonat ble suspendert i 600 ml aceton og kombinert med 45,0 g (0,23 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin i 200 ml aceton under avkjøling med is. Etter 12 t ble ytterligere 5,0 g 2,4-diklor-5-nitropyrimidin tilsatt og det ble omrørt i 3 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet, tatt opp i 800 ml etylacetat og 600 ml vann og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket over MgS04og inndampet.
Utbytte: 75,0 g av forbindelse Z3c (brun olje)
100 g av forbindelse Z3c ble oppløst i 650 ml iseddik, og ved 70°C ble 20 g jernpulver tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ilt ved 70°C, deretter i 1,5 t ved 100°C og ble deretter filtrert varm gjennom kiselgur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, tatt opp i metanol/diklormetan, overført til silikagel og renset med etylacetat ved Soxhlet-ekstraksjon. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble omrørt med metanol.
Utbytte: 30,0 g av forbindelse Z3d (lysebrune krystaller)
25,0 g av forbindelse Z3d og 6,5 ml (0,1 mol) metyljodid ble satt til 250 ml dimetylacetamid, og ved -10°C ble 3,8 g (0,95 mol) natriumhydrid som en 60% dispersjon i mineralolje, tilsatt. Det ble omrørt i 20 min ved 0 °C, deretter i 30 min ved omgivelsestemperatur og til slutt ble is tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kombinert med 300 ml vann. Det dannede presipitat ble sugefiltrert og vasket med petroleumseter.
Utbytte: 23,0 g av forbindelse Z3e (fargeløst, fast stoff)
6,0 g av forbindelse Z3e og 5,1 g (31 mmol) 4-amino-3-metoksybenzosyre ble suspendert i 90 ml etanol og 350 ml vann, ble kombinert med 3,5 ml kons. saltsyre og tilbakeløpskokt i 481. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet ble omrørt med metanol/dietyleter og det dannede presipitat ble sugefiltrert.
Utbytte: 6,3 g av forbindelse Z3 (lysbeige krystaller)
For å syntetisere forbindelsen i Eksempel 81 og 137 ble først en mellomprodukt-forbindelse Z4
fremstilt som beskrevet nedenfor.
25.0 g (0,19 mol) etyl-l-aminocyklopropan-l-karboksylat x HC1 og 16,8 g (0,20 mol) cyklopentanon ble oppløst i 300 ml diklormetan og kombinert med 16,4 g (0,20 mol) natriumacetat og 61,7 g (0,29 mol) natriumtriacetoksyborhydrid. Det ble omrørt natten over og reaksjonsblandingen ble deretter hellet i 400 ml 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over Na2SC>4og inndampet.
Utbytte: 34,5 g av forbindelse Z4a (fargeløs olje)
42,5 g (0,22 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin i 350 ml dietyleter ble satt til en blanding av 34,5 g av forbindelse Z4a i 350 ml vann. Ved -5°C ble blandingen kombinert med 80 ml 10% kaliumhydrogenkarbonat-løsning og omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske faser ble tørket over Na2SC>4og inndampet.
Utbytte: 53,8 g av forbindelse Z4b (brun olje)
20.1 g av forbindelse Z4b ble oppløst i 200 ml iseddik og ble ved 60°C kombinert porsjonsvis med 19,1 g jernpulver, og etter en tid steg temperaturen til 100°C. Blandingen ble omrørt i 3 t ved 60°C, ble deretter sugefiltrert gjennom cellulose og inndampet. Residuet ble omrørt i vann og etylacetat og det gule presipitatet ble sugefiltrert. Filtratet ble vasket med fortynnet ammoniakk og vann, og den organiske fasen ble tørket over Na2SC*4 og inndampet. Etter tilsetning av dietyleter ble mer produkt utkrystallisert. ;Utbytte: 4,0 g av forbindelse Z4c (gule krystaller) ;7,8 g av forbindelse Z4c og 2,6 ml (0,04 mol) metyljodid ble oppløst i 100 ml dimetylacetamid, og ved -5°C ble 1,5 g (0,04 mol) natriumhydrid tilsatt porsjonsvis som en 60% dispersjon i mineralolje. Etter 2 t ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og det dannede presipitat ble sugefiltrert. ;Utbytte: 7,5 g av forbindelse Z4d (lysebrune krystaller) ;3,0 g av forbindelse Z4d og 1,9 g (11 mmol) 4-amino-3-metoksybenzosyre ble suspendert i 40 ml etanol og 80 ml vann, ble kombinert med 2 ml kons. saltsyre og tilbakeløpskokt i 201. Ytterligere 0,5 g 4-amino-3-metoksybenzosyre ble tilsatt og det ble tilbakeløpskokt i 481. Presipitatet som ble dannet ved avkjøling, ble sugefiltrert og vasket med vann, etanol og dietyleter. ;Utbytte: 2,1 g av forbindelse Z4 (fargeløse krystaller), sm.p.: 222-223°C ;For å syntetisere forbindelsene i Eksempel 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 og 212, ble først en mellomprodukt-forbindelse Z5 ; ;
fremstilt som beskrevet nedenfor. ;En blanding av 73,4 ml (0,5 mol) etyl-2-bromisobutyrat, 87,1 ml (0,75 mol) 3-metyl-l-butylamin, 82,5 g (0,6 mol) natriumjodid og 76,0 g (0,6 mol) kaliumkarbonat i 1000 ml etylacetat ble tilbakeløpskokt i 3 dager. Eventuelle foreliggende salter ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. ;Utbytte: 97,0 g av forbindelse Z5a (rød olje) ;49,0 g (0,25 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin og 38,3 g (0,28 mol) kaliumkarbonat ble suspendert i 500 ml aceton og ble ved 0 °C kombinert med 93,0 g av forbindelse Z5a i 375 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, ;filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, og den organiske fasen ble tørket over MgSCuog inndampet. ;Utbytte: 102,7 g av forbindelse Z5b (brun olje). ;22,7 g av forbindelse Z5b ble oppløst i 350 ml iseddik og ble ved 60°C kombinert porsjonsvis med 17,4 g jernpulver. Etter fullført tilsetning ble blandingen tilbakeløps-kokt i 0,5 t, filtrert varm og inndampet. Residuet ble tatt opp i 200 ml diklormetan/ metanol (9:1) og vasket med natriumklorid-løsning. Den organiske fasen ble sugefiltrert gjennom kiselgur, tørket over MgSC«4, inndampet og renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/cykloheksan 1:1). ;Utbytte: 1,9 g av forbindelse Z5c (fargeløse krystaller) ;1,9 g av forbindelse Z5c ble oppløst i 32 ml dimetylacetamid og ble under avkjøling med is kombinert med 0,3 g (7 mmol) natriumhydrid som en 60% dispersjon i mineralolje. Etter 10 min ble 0,5 ml (7 mmol) metyljodid tilsatt og det ble omrørt i 3 t ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kombinert med vann. Det dannede presipitat ble sugefiltrert og vasket med petroleumseter. ;Utbytte: 1,6 g av forbindelse Z5d (fargeløse krystaller) ;14,0 g av forbindelse Z5d og 10,0 g (0,06 mol) 4-amino-3-metoksybenzosyre ble suspendert i 200 ml dioksan og 80 ml vann, ble kombinert med 10 ml kons. saltsyre og tilbakeløpskokt i 401. Presipitatet som ble dannet ved avkjøling, ble sugefiltrert og vasket med vann, dioksan og dietyleter. ;Utbytte: 13,9 g av forbindelse Z5 (fargeløse krystaller) ;For å syntetisere forbindelsene i Eksempel 88, 194, 229 og 89 ble først en mellomprodukt-forbindelse Z6 ;
fremstilt som beskrevet nedenfor. ;6,0 g (0,06 mol) L-2-aminosmørsyre ble satt til 80 ml 0,5 M svovelsyre og ble ved 0 °C kombinert med 5,5 g (0,08 mol) natriumnitritt i 15 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 22 t ved 0°C, ble kombinert med ammoniumsulfat og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med dietyleter og de samlede organiske ekstrater ble tørket over MgSCvog inndampet. ;Utbytte: 6,0 g av forbindelse Z6a (gul olje) ;200 ml metanol ble under avkjøling med is kombinert suksessivt med 65,0 ml (0,89 mol) tionylklorid og 76,0 g av forbindelse Z6a i 50 ml metanol. Den resulterende blanding ble omrørt i 11 ved 0°C og 2 t ved omgivelsestemperatur, og deretter ble metanol og gjenværende tionylklorid fjernet under vakuum ved 0°C. ;Utbytte: 40,0 g av forbindelse Z6b (gul olje) ;30,0 ml (0,17 mol) trifluormetansulfonsyre-anhydrid ble satt til 150 ml diklormetan, og under avkjøling med is en ble en løsning av 20,0 g av forbindelse Z6b og 14,0 ml (0,17 mol) pyridin i 50 ml diklormetan tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt i 2 t ;ved omgivelsestemperatur, eventuelle dannede salter ble sugefiltrert og deretter ble det vasket med 100 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over MgSC>4og inndampet. Utbytte: 42,0 g av forbindelse Z6c (lysegul olje) ;42,0 g av forbindelse Z6c i 200 ml diklormetan ble under avkjøling med is og i løpet av 1 time, satt dråpevis til en løsning av 15,5 ml (0,17 mol) anilin og 24,0 ml (0,17 mol) trietylamin i 400 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ilt ved omgivelsestemperatur og i ytterligere 2 t ved 35°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket over MgSC«4 og inndampet. Residuet ble renset ved destillering (95-100°C, 1<*>10"<3>mbar). Utbytte: 14,0 av forbindelse Z6d (fargeløs olje)
14,0 g av forbindelse Z6d og 16,0 g (0,1 mol) kaliumkarbonat ble suspendert i 100 ml aceton og ble ved 10°C kombinert med 16,0 g (0,08 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin. Blandingen ble omrørt i 41 ved 40°C, eventuelle dannede salter ble sugefiltrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i 300 ml etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over MgSCuog inndampet.
Utbytte: 31,0 g av forbindelse Z6e (brun olje)
31,0 g av forbindelse Z6e ble oppløst i 200 ml iseddik og ble ved 60°C kombinert porsjonsvis med 10 g jernpulver, og etter en tid steg temperaturen til 85°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 60°C, filtrert gjennom kiselgur og inndampet. Residuet ble omrørt med metanol.
Utbytte: 4,5 g av forbindelse Z6f (brune krystaller)
Ved -20°C ble 0,6 g (16 mmol) natriumhydrid som en 60% dispersjon i mineralolje, satt porsjonsvis til en blanding av 4,5g av forbindelse Z6f og 1,0 ml (16 mmol) metyljodid i 100 ml dimetylacetamid. Etter 11 ble reaksjonsblandingen kombinert med 50 ml vann og inndampet. Residuet ble omrørt med 200 ml vann, presipitatet ble sugefiltrert og vasket med petroleumseter.
Utbytte: 4,5 g av forbindelse Z6g (fargeløse krystaller)
En suspensjon av 1,5 g av forbindelse Z6g og 1,4 g (8 mmol) metyl-4-amino-3-metoksybenzoat i 30 ml toluen ble kombinert med 0,4 g (0,6 mmol) 2,2'-bis-(difenylfosfino)-l,r-binaftyl, 0,23 g (0,3 mmol) tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) og 7,0 g (21 mmol) cesiumkarbonat og ble tilbakeløpskokt i 17 t. Reaksjonsblandingen ble overført til silikagel og renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 9:1).
Utbytte: 1,7 g av forbindelse Z6h (gule krystaller)
1,7 g av forbindelse Z6h ble oppløst i 50 ml dioksan, kombinert med 15 ml halvkons. saltsyre og tilbakeløpskokt i 121. Etter avkjøling ble det dannede presipitat sugefiltrert.
Utbytte: 1,1 g av forbindelse Z6 (fargeløst, fast stoff)
For å syntetisere forbindelsene i Eksempel 26, 20,32, 56, 101, 112, 209, ble først en mellomprodukt-forbindelse Z7
fremstilt som beskrevet nedenfor.
50,0 g (0,36 mol) D-alanin-metylester x HC1 ble suspendert i 500 ml diklormetan og 35 ml aceton og ble kombinert med 30,0 g (0,37 mol) natriumacetat og 80,0 g (0,38 mol) natriumtriacetoksyborhydrid. Blandingen ble omrørt i 12 t og deretter hellet i 400 ml 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SC>4 og inndampet.
Utbytte: 51,0 g av forbindelse Z7a (gul olje)
En suspensjon av 51,0 g av forbindelse Z7a i 450 ml vann ble kombinert med 80,0 g (0,41 mol) 2,4-diklor-5-nitropyridin i 450 ml dietyleter. Ved -5°C ble 100 ml 10% kaliumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 t, og den organiske fasen ble tørket over Na2SC«4 og inndampet.
Utbytte: 74 g av forbindelse Z7b (gul olje)
18,6 g av forbindelse Z7b ble oppløst i 200 ml iseddik og ble ved 60°C kombinert porsjonsvis med 20,0 g jernpulver. Blandingen ble omrørt i 2 t ved 60°C og deretter sugefiltrert gjennom cellulose. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann og kons. ammoniakk. Den organiske fasen ble tørket over Na2SC«4 og inndampet. Residuet ble utkrystallisert fra dietyleter.
Utbytte: 9,8 g av forbindelse Z7c (fargeløse krystaller)
17,0 g av forbindelse Z7c og 7 ml (0,1 mol) metyljodid ble oppløst i 200 ml dimetylacetamid og ble ved -5°C kombinert med 4,0 g (0,1 mol) natriumhydrid som en 60% dispersjon i mineralolje. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min og deretter hellet i 300 ml isvann. Det dannede presipitat ble sugefiltrert og omrørt med petroleumseter.
Utbytte: 14,8 g av forbindelse Z7d (beige krystaller)
0,9 g av forbindelse Z7d og 1,5 g (9 mmol) 4-amino-3-metoksybenzosyre ble oppvarmet til 210°C i 30 min. Etter avkjøling ble residuet omrørt med etylacetat og det oppnådde presipitat ble sugefiltrert.
Utbytte: 1,2 g av forbindelse Z7 (grå krystaller)
De følgende syrer ble fremstilt for eksempel analogt med metodene i den beskrevne syntese:
Syntese av amino- komponentene L- R5
De følgende aminer ble oppnådd som følger:
1,1 -dimetyl-2-dimetylamino-1 -y 1-etylamin og 1,1 -dimetyl-2-piperidin-1 -yl-etylamin
Forbindelsene ble fremstilt i henhold til de følgende referanser: a) S. Schuetz et al., Arzneimittel- Forschung 1971, 21, 739-763 b) V. M. Belikov et al, Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216. c) E.B. Butler og McMillan, J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72,2978.
Andre aminer ble fremstilt som følger, på en modifisert måte i forhold til litteraturen som er nevnt ovenfor.
1, 1 - dimetyl- 2- morfolin- 1 - yl- etylamin
8,7 ml morfolin og 9,3 ml 2-nitropropan ble fremstilt under avkjøling med is, og 7,5 ml formaldehyd (37%) og 4 ml av en 0,5 mol/L NaOH-løsning ble langsomt tilsatt dråpevis (<10°C). Deretter ble blandingen omrørt i 11 ved 25 °C og 11 ved 50°C. Løsningen ble behandlet med vann og eter, og den vandige fasen ble ekstrahert 3x med eter. De samlede org. faser ble tørket over Na2SC«4 og kombinert med HC1 i dioksan (4 mol/l), og det dannede presipitat ble sugefiltrert. Utbytte: 21,7 hvitt pulver.
5g av det hvite pulveret ble oppløst i 80 ml metanol og ble under tilsetning av 2 g RaNi behandlet med hydrogen ved 35°C og 50 psi i 40 minutter. Dette ga 3,6 g 1,1-dimetyl-2-morfolin-1 -yl-etylamin.
De følgende aminer ble fremstilt ved denne metoden:
1, 1- dimetyl- N- metylpiperazin- 1 - yl- etylamin
1, 1 - dimetyl- 2- pyrrolidin- 1 - yl- etylamin Syntese av l, 3- dimorfolin- 2- amino- propan 5 g 1,3 dimorfolin-2-nitropropan anskaffet fra Messrs. Aldrich, ble oppløst i 80 ml metanol og behandlet med hydrogen i 5,5 t ved 30°C og 50 psi under tilsetning av 2 g RaNi. Dette ga 4,2 g 1,3 dimorfolin-2-amino-propan.
4- aminobenzylmorfolin
Fremstillingen av dette aminet er beskrevet i følgende referanse: S. Mitsuru et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063
4- amino- 1 - tetrahvdro- 4H- pyran- 4- vl- piperidin
20 g (100 mmol) 4-tert-butyloksykarbony-aminopiperidin ble oppløst i 250 ml CH2CI2og omrørt i 12 t ved RT med 10 g (100 mmol) tetrahydro-4H-pyran-4-on og 42 g (200 mmol) NaBH(OAc)3. Deretter ble vann og kaliumkarbonat tilsatt, den org. fasen ble fraseparert og tørket og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 200 ml CH2CI2og omrørt i 121 ved RT med 100 ml trifluoreddiksyre. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble tatt opp i CHCI3og inndampet igjen, deretter tatt opp i aceton og hydrokloridet ble utfelt med eterisk HC1. Utbytte: 14,3 g (56%).
Cis- og trans- 4- morfolino- cvkloheksylamin
Dibenzvl- 4- morfolino- cvkloheksylamin
3,9 g (30 mmol) 4-dibenzylcykloheksanon ble oppløst i 100 ml CH2CI2og omrørt i 12 t ved RT med 3,9 g (45 mmol) morfolin og 9,5 g (45 mmol) NaBH(OAc)3. Deretter ble vann og kaliumkarbonat tilsatt, den org. fasen ble fraseparert og tørket og løsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset gjennom en silikagel-kolonne (omtrent 20 ml silikagel; omtrent 500 ml etylacetat 90/ metanol 10 + 1% kons. ammoniakk). Relevante fraksjoner ble inndampet under vakuum. Utbytte: 6,6 g (60%) cis-isomer og 2 g (18%) trans-isomer.
Alternativt kan trans-dibenzyl-4-morfolino-cykloheksylamin fremstilles ved følgende metode: 33 g (112 mmol) 4-dibenzylcykloheksanon ble oppløst i 300 ml MeOH, ble kombinert med 17,4 g (250 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og omrørt i 41 ved 60°C. Løsningsmidlet ble inndampet under vakuum, ble kombinert med 500 ml vann og 50 g kaliumkarbonat og ekstrahert to ganger med 300 ml diklormetan. Den org. fasen ble tørket, inndampet under vakuum, og residuet ble utkrystallisert fra petroleumseter, oppløst i 1,5 L EtOH og oppvarmet til 70°C. 166 g natrium ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble tilbakeløpskokt inntil natriumet var oppløst. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, residuet ble kombinert med 100 ml vann og ekstrahert to ganger med 400 ml eter. Den org. fasen ble vasket med vann, tørket, inndampet under vakuum og trans-isomeren ble isolert ved anvendelse av en kolonne (omtrent 1,5 L silikagel; omtrent 2 L etylacetat 80/ metanol 20 + 2 % kons. ammoniakk). Utbytte: 12,6 g (41,2%).
6,8 g (23 mmol) trans-l-amino-4-dibenzylaminocykloheksan ble oppløst i 90 ml DMF og omrørt i 8 t ved 100°C med 5 ml (42 mmol) 2,2'-dikloretyleter og 5 g kaliumkarbonat. Etter avkjøling ble 30 ml vann tilsatt, og de utfelte krystaller ble sugefiltrert og renset gjennom en kort kolonne (omtrent 20 ml silikagel, omtrent 100 ml etylacetat). Residuet ble utkrystallisert fra metanol og kons. HC1 som dihydrokloridet. Utbytte: 7,3 g(72,4%).
Trans- 4- morfolino- cvkloheksylamin
7,2 g (16,4 mmol) trans-dibenzyl-4-morfolino-cykloheksylamin ble oppløst i 100 ml MeOH og hydrogenert på 1,4 g Pd/C (10%) ved 30-50°C. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble utkrystallisert fra etanol og kons. HC1. Utbytte: 3,9 g (93%); sm.p.312°C.
Cis-isomeren kan fremstilles analogt.
Cis- og trans- 4- piperidino- cvkloheksylamin
Trans- dibenzyl- 4- piperidino- cvkloheksvlamin
2,0 g (6,8 mmol) trans-l-amino-4-dibenzylaminocykloheksan (se Eksempel 2) ble oppløst i 50 ml DMF og omrørt i 48 t ved RT med 1,6 g (7 mmol) 1,5-dibrompentan og 2 g kaliumkarbonat. Blandingen ble avkjølt, kombinert med vann, ekstrahert to ganger med 100 ml diklormetanog tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset gjennom en kolonne (omtrent 100 ml silikagel, omtrent 500 ml etylacetat 80/metanol 20+1% kons. ammoniakk). De ønskede fraksjoner ble inndampet under vakuum og utkrystallisert fra petroleumseter. Utbytte: 1,2 g (49%).
Trans- 4- piperidino- cvkloheksylamin
1,7 g (4,8 mmol) trans-dibenzyl-4-piperidino-cykloheksylamin ble oppløst i 35 ml MeOH og hydrogenert på 350 mg Pd/C (10%) ved 20°C. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble utkrystallisert fra etanol og kons. HC1. Utbytte: 1,1 g (78%).
Cis-isomeren kan fremstilles analogt.
Cis- og trans- 4-( 4- fenyl- piperazin- l- vl)- cvkloheksvlamin
4,1 g (25,3 mmol) 4-dibenzylcykloheksanon ble oppløst i 50 ml diklormetan og omrørt i 12 t ved RT med 7,4 g (25,3 mmol) N-fenylpyperazin og 7,4 g (35 mmol) NaBH(OAc)3. Deretter ble vann og kaliumkarbonat tilsatt, og den org. fasen ble fraseparert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset over en silikagel-kolonne (etylacetat 80/ metanol 20 + 0,5% kons. ammoniakk). Utbytte: 1,7 g (15,8%) cis-isomer og 0,27 (2,5%) trans-isomer.
Trans- 4-( 4- fenyl- piperazin- 1 - vD- cykloheksylamin
270 mg (0,61 mmol) trans-dibenzyl-[4-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-cykloheksyl]-amin ble oppløst i 5 ml MeOH og hydrogenert på 40 mg Pd/C (10%) ved 20-30 °C. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet ble utkrystallisert fra etanol og kons. HC1. Utbytte: 110 mg (69%).
Cis-isomeren kan fremstilles analogt.
Cis- og trans- 4-( 4- cyklopropvlme1yl- piperazin- l- vl')- cvkloheksvlarnin
9,8 g (33,4 mmol) 4-dibenzylcykloheksanon ble oppløst i 100 ml diklormetan og omrørt i 12 t ved RT med 5,6 g (40 mmol) N-cyklopropylmetylpiperazin og 8,5 g (40 mmol) NaBH(OAc)3. Deretter ble vann og kaliumkarbonat tilsatt, og den org. fasen ble fraseparert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset over en silikagel-kolonne (omtrent 50 ml silikagel, omtrent 3 L etylacetat 95/ metanol 5 + 0,25% kons. ammoniakk. Relevante fraksjoner ble inndampet under vakuum. Den raskest eluerende cis-forbindelsen ble utkrystallisert fra etylacetat. Trans-forbindelsen ble utkrystallisert fra etanol + kons. HC1. Utbytte: 8,5 g (61%) cis-isomer og 2,2 (13%) trans-isomer.
Cis- 4-( 4- cyklopropvlmetyl- piperazin- 1 - vD- cykloheksylamin
8,5 g (20 mmol) cis-dibenzyl-[4-(4-cyklopropylmetyl-piperazin-l-yl)-cykloheksyl]-amin ble oppløst i 170 ml MeOH og hydrogenert på 1,7 g Pd/C (10%) ved 30-50 °C. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble utkrystallisert fra etanol og kons. HC1. Utbytte: 4,4 g (91%).
Trans-isomeren kan fremstilles analogt.
Syntese av eksemplene
Eksempel 152
0,15 g av forbindelse Z10, 0,14 g TBTU, 0,13 ml DIPEA ble oppløst i diklormetan og omrørt i 20 minutter ved 25°C. Deretter ble 90 fil l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin tilsatt og det ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med diklormetan og ekstrahert med vann. Produktet ble utfelt ved tilsetning av
petroleumseter, eter og etylacetat til den organiske fasen. Utbytte: 0,16 g beige, fast stoff.
Eksempel 164
0,10 g av forbindelse Z10, 0,1 g TBTU, 0,08 ml DIPEA ble oppløst i 4 ml diklormetan og omrørt i 20 minutter ved 25°C. Deretter ble 44 fil dimetylaminopropylamin tilsatt og det ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med diklormetan og ekstrahert med vann. Produktet ble utfelt ved tilsetning av petroleumseter, eter og aceton til den organiske fasen. Utbytte: 0,08 g gult, fast stoff.
Eksempel 242
0,15 g av forbindelse Z10, 0,14 g TBTU, 0,13 ml DIPEA ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt i 20 minutter ved 25°C. Deretter ble 75 (il l-(2-aminoetyi)-piperidin tilsatt og det ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med diklormetan og ekstrahert med vann. Produktet ble utfelt ved tilsetning av petroleumseter, eter og etylacetat til den organiske fasen. Utbytte: 0,14 g gult, fast stoff.
Eksempel 188
0,1 g av forbindelse Z2, 0,09 g TBTU, 0,05 ml DIPEA ble oppløst i 15 ml diklormetan og omrørt i 20 minutter ved 25°C. Deretter ble 33 mg l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved 25 °C. Løsningen ble ekstrahert med 20 ml vann og deretter inndampet under vakuum. Produktet ble utkrystallisert ved anvendelse av eter. Utbytte: 0,047 g hvite krystaller.
Eksempel 203
0,1 g av forbindelse Z2, 0,09 g TBTU, 0,5 ml DIPEA ble oppløst i 15 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 50 mg 4-amino-l-benzylpiperidin tilsatt
og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved 25 °C. Løsningen ble ekstrahert med 20 ml vann og deretter inndampet under vakuum. Deretter ble residuet kromatografert over silikagel og det isolerte produkt ble utkrystallisert med eter. Utbytte: 0,015 g hvite krystaller.
Eksempel 94
0,17 g av forbindelse Zl, 0,19 g TBTU, 0,11 ml DIPEA ble oppløst i 50 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 63 mg l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 17 timer ved 25°C. 50 ml vann og 1 g kaliumkarbonat ble satt til løsningen, og den organiske fasen ble fraseparert ved anvendelse av en fasesepareringskolonne og deretter inndampet under vakuum. Deretter ble produktet renset ved silikagel-kromatografi og det rensede produkt ble utkrystallisert med eter. Utbytte: 0,1 g hvite krystaller.
Eksempel 95
0,17 g av forbindelse Zl, 0,19 g TBTU, 0,11 ml DIPEA ble oppløst i 50 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 77 mg ekso-3-p-amino-tropan tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 17 timer ved 25°C. 50 ml vann og 1 g kaliumkarbonat ble satt til løsningen, og den organiske fasen ble fraseparert ved anvendelse av en fasesepareringspatron og deretter inndampet under vakuum. Deretter ble produktet renset ved silikagel-kromatografi, og det rensede produkt ble utkrystallisert med eter. Utbytte: 0,03 g hvite krystaller.
Eksempel 46
0,15 g av forbindelse Z3, 0,12 g TBTU, 0,12 ml DIPEA ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 50 mg l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter ekstrahert med vann og inndampet. Residuet ble oppløst i varm etylacetat og utkrystallisert fra eter og petroleumseter. Utbytte: 0,025 g hvite krystaller. Sm.p.: 203°C som basen.
Eksempel 80
0,2 g av forbindelse Z8, 0,2 g TBTU, 0,1 ml DIPEA ble oppløst i 10 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25 °C. Deretter ble 100 mg l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 17 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter ekstrahert med en fortynnet kaliumkarbonat-løsning og inndampet. Residuet ble utkrystallisert ved anvendelse av eter. Utbytte: 0,12 g hvite krystaller.
Eksempel 190
0,2 g forbindelse Z8, 0,2 g TBTU, 0,3 ml DIPEA ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt i lt ved 25°C. Deretter ble 0,13 g 4-amino-l-benzylpiperidin tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med 10 ml metylenklorid og ekstrahert med 20 ml vann. Deretter ble produktet renset over silikagel og utkrystallisert fra etylacetat og eter. Utbytte: 0,23 g av forbindelse Z8. 0,23 g av benzylaminet Z8 ble oppløst i 10 ml metanol, kombinert med 50 mg Pd/C og hydrogenert under 3 bar i 3 t ved 25°C. Ved tilsetning av petroleumseter og etylacetat ble hvite krystaller dannet. Disse ble kromatografert over silikagel og utkrystallisert fra etylacetat og eter. Utbytte: 0,075 g hvite krystaller.
Eksempel 196
0,1 g av forbindelse Z10, 0,09 g TBTU, 0,3 ml DIPEA ble oppløst i 4 ml diklormetan og omrørt i 20 minutter ved 25°C. Deretter ble 67 mg xx amin tilsatt og det ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med diklormetan og ekstrahert med vann. Den ble deretter kromatografert over silikagel og residuet ble oppløst i aceton, kombinert med eterisk HC1 og det dannede presipitat ble isolert. Utbytte: 0,09 g lysegult, fast stoff.
Eksempel 166
0,1 g av forbindelse Z10, 0,11 g TBTU, 0,14 ml DIPEA ble oppløst i 2 ml dimetylformamid og omrørt i 3t ved 50°C. Deretter ble 55 mg 4-morfolino-metylfenylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til
omgivelsestemperatur i løpet av 17 t. Deretter ble dimetylformamidet fjernet under vakuum, og residuet ble tatt opp i diklormetan og ekstrahert med vann. Det ble deretter kromatografert over silikagel og produktet ble utkrystallisert fra etylacetat og eter. Utbytte: 0,06 g gulaktige krystaller.
Eksempel 81
0,2 g av forbindelse Z4, 0,2 g TBTU, 0,1 ml DIPEA ble oppløst i 10 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 0,1 g l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 17 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter ekstrahert med vandig kaliurnkarbonat-Løsning og inndampet. Produktet ble utkrystallisert ved anvendelse av eter. Utbytte: 0,16 g hvite krystaller.
Eksempel 162
0,1 g av forbindelse Z5, 0,07 g TBTU, 0,15 ml DIPEA ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt i 20 minutter ved 25°C. Deretter ble 0,04 g l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25 °C. Løsningen ble deretter fortynnet med 15 ml diklormetan og ekstrahert med 20 ml vann. Residuet ble oppløst i MeOH og aceton, kombinert med 1 ml eterisk HC1 og inndampet. Et krystallinsk produkt ble dannet ved anvendelse av eter, etylacetat og litt MeOH. Utbytte: 0,1 g hvite krystaller.
Eksempel 88
0,1 g av forbindelse Z6, 0,12 g TBTU, 0,12 ml DIPEA ble oppløst i 10 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 0,04 g l-metyl-4-aminopiperidin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25 °C. Løsningen ble deretter fortynnet med 10 ml diklormetan og ekstrahert med 10 ml vann. Et krystallinsk produkt ble dannet ved anvendelse av eter, etylacetat og petroleumseter. Utbytte: 0,6 g hvite krystaller.
Eksempel 89
0,1 g av forbindelse Z6, 0,08 g TBTU, 0,08 ml DIPEA ble oppløst i 10 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 37 (il g N,N-dimetylneopentandiamin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 25°C. Løsningen ble deretter fortynnet med 10 ml diklormetan og ekstrahert med 10 ml vann. Produktet ble deretter kromatografert over silikagel og utkrystallisert fra etylacetat, eter og petroleumseter. Utbytte: 0,005 g hvite krystaller.
Eksempel 26
0,15 g av forbindelse Z7, 0,16 g TBTU, 1 ml DIPEA ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble 0,1 g 4-morfolinocykloheksylamin tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 17 timer ved 25°C. Residuet ble deretter kombinert med 10 ml 10% kaliumkarbonat-løsning, og presipitatet ble isolert og vasket med vann. Det ble deretter oppløst i diklormetan og inndampet igjen. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 0,1 g hvite krystaller.
Eksempel 9
150 mg av forbindelse Z9 og 93 mg amin ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt med 160 mg TBTU og 1 ml DIPEA i 12 t ved RT . Løsningsmidlet ble fjernet under
vakuum, og residuet ble kombinert med 10 ml 10% kaliumkarbonat-løsning. Presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann, tatt opp i diklormetan og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble utkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 82,0 mg; sm.p. 253°C (som base).
Eksempel 16
150 mg av forbindelse Z8 og 73 mg trans-4-piperidino-cykloheksylamin ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt med 160 mg (0,50 mmol) TBTU og 1 ml DIPEA i 12 t ved RT. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble kombinert med 10 ml 10% kaliumkarbonat-løsning. Presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann, tatt opp i
diklormetan og tørket, og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble utkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 87,0 mg; sm.p. 237 °C (som base).
Eksempel 37
100 mg av forbindelse Z9 og 42 mg 3-amino-l-etyl-pyrolidin ble oppløst i 10 ml diklormetan og omrørt med 90 mg TBTU og 0,5 ml DIPEA i 12 t ved RT. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble kombinert med 10 ml 10% kaliumkarbonat-løsning. Presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann, tatt opp i diklormetan og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble utkrystallisert fra etylacetat/petroleumseter. Utbytte: 24,0 mg.
Eksempel 120
100 mg av forbindelse Zl 1 og 73 mg 4-amino-l-tetrahydro-4H-pyran-4-yl-piperidin ble oppløst i 10 ml diklormetan og omrørt med 90 mg TBTU og 0,5 ml DIPEA i 1 t ved RT. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble kombinert med 10 ml 10% kaliumkarbonat-løsning. Presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann, tatt opp i diklormetan og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble utkrystallisert fra etylacetat/petroleumseter. Utbytte: 89 mg.
Eksempel 212
150 mg av forbindelse Z5 og 150 mg trans-4-(4-cyklopropylmetyl-piperazin-l-yl)-cykloheksylamin (som hydrokloridet) ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt med 160 mg TBTU og 2 ml DIPEA i 21 ved RT. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble kombinert med 10 ml 10% kaliumkarbonat-løsning. Presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann, tatt opp i diklormetan og tørket, og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble renset over en kolonne (20 ml silikagel, 300 ml etylacetat 90/ metanol 10 + 2% kons. ammoniakk). Relevante fraksjoner ble inndampet under vakuum og utkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 140 mg; sm.p. 187 °C (som base).
Eksempel 232
390 mg av forbindelse Zl 1 og 240 mg trans-4-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazin-l-yl)-cykloheksylamin ble oppløst i 2,5 ml NMP og omrørt med 482 mg TBTU og 1 ml trietylamin i 21 ved RT. Deretter ble 100 ml vann og 200 mg kaliumkarbonat tilsatt, og presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann og renset gjennom en silikagel-kolonne. Relevante fraksjoner ble inndampet under vakuum, oppløst i 2 ml diklormetan, kombinert med 2 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 2 t ved RT, kombinert med ytterligere 100 ml vann og 200 mg kaliumkarbonat, og presipitatet ble sugefiltrert og vasket med vann. Deretter ble presipitatet renset gjennom en silikagel-kolonne. Relevante fraksjoner ble inndampet under vakuum og residuet ble utkrystallisert fra etanol og kons. saltsyre. Utbytte: 95 mg; sm.p. 291 °C.
Eksempel 213
60 mg av forbindelsen fra Eksempel 232 ble oppløst i 10 ml etylacetat og omrørt med 1 ml eddiksyreanhydrid og 1 ml trietylamin i 30 min ved RT. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, residuet kombinert med vann og ammoniakk, og de utfelte krystaller ble sugefiltrert og vasket med vann og litt kald aceton. Utbytte: 40 mg; sm.p. 248 °C.
Eksempel 218
1,2 g av forbindelse Z9 og 0,5 g l,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylamin ble oppløst i 20 ml diklormetan og omrørt med 1,28 g TBTU og 4 ml trietylamin i 12 t ved RT. Deretter ble 50 ml vann og 0,5 g kaliumkarbonat tilsatt, og den org. fasen ble fraseparert, tørket og inndampet under vakuum. Residuet ble utkrystallisert fra etylacetat, kombinert med 25 ml 1 N saltsyre og 20 ml metanol og omrørt i 30 min ved 50°C. Metanolen ble fjernet under vakuum, og presipitatet ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket.
Residuet ble tatt opp i 20 ml diklormetan, omrørt med 0,5 g tiomorfolin og 0,5 g NaBH(OAc)3i 12 t ved RT . Deretter ble vann og kaliumkarbonat tilsatt, og den org. fasen ble fraseparert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset over en silikagel-kolonne. Relevante fraksjoner ble inndampet under vakuum og hydrokloridet ble utfelt med eterisk HC1. Utbytte: 86 mg trans-isomer; amorft pulver.
Eksempel 187
200 mg av forbindelse Z3 i 5 ml diklormetan ble kombinert med 0,1 ml diisopropyletylamin og 180 mg TBTU og omrørt i 30 min. Deretter ble 191 mg 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenylamin tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble kombinert med vann og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over Na2SC>4og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 100:7).
Utbytte: 128 mg (lysegule krystaller)
Forbindelsene med formel (I) oppgitt i Tabell 1, blir bl.a. oppnådd analogt med metoden som er beskrevet ovenfor. Forkortelsene Xi,X2, X3, X4og X5
som blir anvendt i Tabell 1, betyr i hvert tilfelle en kobling til en stilling i den generelle formel vist i Tabell 1, istedenfor de tilsvarende grupper R<1>,R<2>,R<3>,R<4>og L-R<5.>
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel (I) erkarakterisert vedderes brede spekter av anvendelser innen det terapeutiske område. Spesielt nevnes de anvendelser hvor inhibering av spesifikke cellecyklus-kinaser, spesielt den inhiberende effekt på proliferasjon av dyrkede humane tumorceller, men også proliferasjon av andre celler, som for eksempel endotelceller, spiller en rolle.
Det kan demonstreres ved FACS-analyse at inhibering av proliferasjon som er forårsaket av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, blir mediert av stans av cellene, spesielt i G2/M-fasen, i cellecyklus. Cellene stanses, uavhengig av de benyttede celler, i en spesifikk tidsperiode i denne fasen av cellecyklusen før programmert celledød blir initiert. Stans i G2/M-fasen i cellecyklus blir utløst for eksempel ved inhibering av spesifikke cellecyklus-kinaser. Studier med modellorganismer så som Schizosaccharomyces pombe eller Xenopus, eller studier med humane celler, har vist at overgangen fra G2-fasen til mitose blir regulert av CDKl/cyclin B-kinasen (Nurse, 1990). Denne kinasen, som også er kjent som "mitosepromoterende faktor" (MPF), fosforylerer og følgelig regulerer flere proteiner, som f.eks. nukleære laminer, kinesin-lignende motorproteiner, kondensiner og Golgimatriks-proteiner, som spiller en viktig rolle i nedbrytning av kjernehyIsteret, i centrosom-separering, i dannelsen av det mitotiske spindelapparat, kromosom-kondensering og nedbrytning av Golgi-apparatet (Nigg. E., 2001). En murin cellelinje med en temperaturfølsom CDK1-kinase-mutant, viser rask nedbrytning av CDK1-kinasen og påfølgende stans i G2/M-fasen etter en temperaturøkning (Th'ng et al., 1990). Behandling av humane tumorceller med inhibitorer av CDKl/cyclin B, som f.eks. butyrolakton, fører også til stans i G2/M-fasen og påfølgende apoptose (Nishio, et al. 1996). En annen kinase som er involvert i G2- og mitose-fasen, er polo-lignende kinase 1 (Plkl), som er ansvarlig for modning av centrosomene, for aktivering av fosfatase Cdc25C, samt for aktivering av det anafase-promoterende kompleks (Glover et al, 1998, Qian, et al, 2001). Injeksjon av Plkl-antistoffer fører til G2-stans i ikke-transformerte celler, mens tumorceller stanses i mitosefasen (Lan og Nigg, 1996). I tillegg er det beskrevet at proteinkinasen aurora B har en essensiell funksjon under overgangen til mitose. Aurora B fosforylerer histon H3 ved Serl 1 og initierer derved kromosom-kondensering (Hsu, J.Y. et al., 2000). Spesifikk cellecyklus-stans i G2/M-fasen kan imidlertid også trigges f.eks. av inhibering av spesifikke fosfataser som f.eks. Cdc25C
(Russell og Nurse, 1986). Gjær med et defekt cdc25 gen, stanser i G2-fasen, mens overekspresjon av cdc25 fører til tidlig overgang til mitosefasen (Russell og Nurse, 1987). Stans i G2/M-fase kan imidlertid også trigges av inhibering av visse motorproteiner, "so-capped" kinesiner som f.eks. Eg5 (Mayer et al, 1999), eller av agens som stabiliserer eller destabiliserer mikrotubuli (f.eks. colchicin, taxol, etoposid, vinblastin, vincristin) (Schiff og Horwitz, 1980).
På bakgrunn av deres biologiske egenskaper er forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen, deres isomerer og fysiologisk akseptable salter, egnet for fremstilling av preparater for behandling av sykdommer som erkarakterisert vedfor høy eller unormal celle-proliferasjon.
Slike sykdommer omfatter for eksempel: virusinfeksjoner (f.eks. HIV og Kaposis sarkom); inflammatoriske og autoimmune sykdommer (f.eks. kolitt, artritt, Alzheimers sykdom, glomerulonefritt og sårheling); bakterielle, fungale og/eller parasittiske infeksjoner; leukemier, lymfom og faste tumorer; hudsykdommer (f.eks. psoriasis); bensykdommer; kardiovaskulær sykdommer (f.eks. restenose og hypertrofi). De er også egnet for å beskytte prolifererende celler (f.eks. hår, tarm, blod og progenitor-celler) mot DNA-skade forårsaket av stråling, UV-behandling og/eller cytostatisk behandling (Davis et al., 2001).
De nye forbindelsene kan anvendes for forebygging, kortvarig eller langvarig behandling av de ovennevnte sykdommer, også i kombinasjon med andre aktive substanser anvendt for de samme indikasjoner, f.eks. cytostatika.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved cytotoksisitstesten med dyrkede humane tumorceller og/eller ved en FACS-analyse, for eksempel med HeLaS3-celler. I begge testmetoder viste forbindelsene god til meget god virkning, dvs. for eksempel en ECso-verdi i HeLaS3-cytotoksisitetstesten som er lavere enn 5 umol, vanligvis lavere enn 1 umol.
Måling av cytotoksisitet overfor dyrkede humane tumorceller
For å måle cytotoksisitet overfor dyrkede humane tumorceller, ble celler fra cellelinjen HeLaS3 som medfører livmorhalskreft (anskaffet fra American Type
Culture Collection (ATCC))dyrket i Ham's F12 Medium (Life Technologies) og 10% føtalt kalveserum (Life Technologies) og høstet i logaritmisk vekst. Deretter ble HeLaS3-cellene plassert i 96-brønners plater (Costar) i en tettehet på 1000 celler pr. brønn, og ble inkubert natten over i en inkubator (ved 37°C og 5 % CO2), hvor 6 brønner på hver plate var fylt bare med medium (3 brønner for kontroll av mediet, 3 brønner for inkubering med redusert AlamarBlue). De aktive substanser ble satt til cellene i forskjellige konsentrasjoner (oppløst i DMSO; endelig konsentrasjon: 1%) (i hvert tilfelle som en trippelmåling). Etter 72 timers inkubering ble 20 (il AlamarBlue (AccuMed International) satt til hver brønn, og cellene ble inkubert i ytterligere 7 timer. Som en kontroll ble 20 (il redusert AlamarBlue (AlamarBlue-reagens som hadde vært autoklavert i 30 min) satt til 3 brønner. Etter 7 t inkubering ble fargeforandringen for AlamarBlue-reagenset i de individuelle brønner, bestemt i et Perkin Eimer fluorescens-spektrofotometer (eksitasjon 530 nm, emisjon 590 nm, spalter 15, integrasjonstid 0,1). Mengde omsatt AlamarBlue-reagens representerer cellens metabolske aktivitet. Den relative celleaktivitet ble beregnet som en prosentandel av kontroll (HeLa S3-celler uten inhibitor), og den konsentrasjon av aktiv substans som inhiberer celleaktiviteten med 50% (IC<50>), ble bestemt. Verdiene ble beregnet utifrå gjennomsnittet av tre individuelle målinger med korrigering for kontrollverdien (mediumkontroll).
FACS- analyse
Propidiumjodid (PI) bindes støkiommetrisk til dobbeltrådet DNA og er følgelig egnet for å bestemme prosentandelen av celler i Gl-, S- og G2/M-fase av cellecyklusen, på basis av cellens DNA-innhold. Celler i G0- og Gl-fase har diploid DNA-innhold (2N), mens celler i G2 eller mitose har 4N DNA-innhold.
For PI-merking ble 0,4 millioner HeLaS3-celler podet for eksempel i en 75 cm<2>cellekulturkolbe, og etter 241 ble enten 1 % DMSO tilsatt som kontroll eller substansen ble tilsatt i forskjellige konsentrasjoner (i 1% DMSO). Cellene ble inkubert i 241 med substansen eller med DMSO, før cellene ble vasket med 2 x PBS og løsnet med trypsin /EDTA. Cellene ble sentrifugert (1000 rpm, 5 min, 4°C), og cellepelleten ble vasket 2 x med PBS, før cellene ble suspendert i 0,1 ml PBS. Deretter ble cellene fiksert med 80% etanol i 16 timer ved 4°C, eller alternativt i 2 timer ved -20°C. De fikserte cellene (IO<6>celler) ble sentrifugert (1000 rpm, 5 min, 4°C), vasket med PBS og deretter sentrifugert igjen. Cellepelleten ble suspendert i 2 ml Triton X-100 i 0,25 % PBS, og inkubert i 5 min på is, før 5 ml PBS ble tilsatt og blandingen ble sentrifugert igjen. Cellepelleten ble suspendert i 350 ul PI-farge-løsning (0,1 mg/ml Raze A, 10 ug/ml presidiumjodid i 1 x PBS). Cellene ble inkubert i 20 min i mørke med fargebuffer før de ble overført til prøvemålingsbeholdere for FACS-scanning. DNA-målingen ble utført i en Becton Dickinson FACS Analyzer med en argonlaser (500 mW, emisjon 488 nm), og DNA Celle Quest Program (BD). Logaritmisk PI-fluorescens ble bestemt med et båndpass-filter (BP 585/42). Cellepopulasjonene i de individuelle faser av cellecyklus, ble kvantifisert med ModFit LT-programmet til Becton Dickinson.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan anvendes alene eller kombinert med andre aktive substanser ifølge oppfinnelsen, eventuelt også sammen med andre farmakologisk aktive substanser. Egnede preparater omfatter for eksempel tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger, spesielt løsninger for injeksjon (s.c, i.v., i.m.) og infusjon, siruper, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Mengden farmasøytisk aktiv forbindelse bør i alle tilfeller være i området fra 0,1 - 90 vekt%, fortrinnsvis 0,5 - 50 vekt% av det totale preparat, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå doseområdet som er oppgitt nedenfor. De spesifiserte doser kan gis flere ganger daglig om det er nødvendig.
Egnede tabletter kan oppnås for eksempel ved å blande den/de aktive substans(er) med kjente hjelpestoffer, for eksempel inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller laktose, desintegrasjonsmidler så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glattemidler så som magnesiumstearat eller talkum og/eller midler for forsinket frigjøring, så som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også omfatte flere lag.
I samsvar med dette kan belagte tabletter fremstilles ved å overtrekke kjerner som er fremstilt analogt med tablettene, med substanser som vanligvis anvendes for
tablettovertrekking, for eksempel kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talkum, titandioksyd eller sukker. For å oppnå forsinket frigjøring eller forhindre uforenlighet, kan kjernen også bestå av flere lag. På tilsvarende måte kan tablettbelegget bestå av flere lag for å oppnå forsinket frigjøring, muligens ved anvendelse av hjelpestoffene som er nevnt ovenfor for tablettene.
Siruper eller eliksirer som inneholder de aktive substanser eller kombinasjoner derav i følge oppfinnelsen, kan i tillegg inneholder et søtningsstoff så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, og en smaksforsterker, f.eks. en smakstilsetning så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan også inneholder suspensjonsadjuvanser eller fortyknings-midler så som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler som for eksempel kondenseringsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveirngsmidler så som p-hydroksybenzoater.
Løsninger for injeksjon og infusjon blir fremstilt på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av konserveirngsmidler så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer så som alkali-metallsalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt ved anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, og dersom vann blir anvendt som fortynningsmiddel, kan eventuelt organiske løsningsmidler anvendes som solubilisatorer eller tilleggsløsningsmidler, og overføres til injeksjonsflasker eller ampuller eller infusjonsflasker.
Kapsler som inneholder én eller flere aktive substanser eller kombinasjoner av aktive substanser, kan for eksempel fremstilles ved å blande de aktive substanser med inerte bærere så som laktose eller sorbitol, og fylle i gelatinkapsler.
Egnede suppositorier kan fremstilles for eksempel ved å blande med bærere egnet for dette formål, så som nøytrale fettstoffer eller polyetylenglykol eller derivater derav.
Egnede hjelpestoffer kan være for eksempel vann, farmasøytisk akseptable organiske løsningsmidler, så som parafiner (f.eks. petroleumsfraksjoner), oljer av vegetabilsk opprinnelse (f.eks. jordnøtt- eller sesamolje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glycerol), bærere som f.eks. naturlige mineralpulvere (f.eks. kaolin, leire, talkum, kalk), syntetiske mineralpulvere (f.eks. høydispers silika og silikater), sukker (f.eks. glukose, laktose og dekstrose), emulgeringsmidler (f.eks. lignin, brukt sulfittlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Preparatene blir administrert på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller transdermalt, spesielt foretukket oralt. Når tablettene administreres oralt, kan de selvfølgelig inneholde additiver, som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat, sammen med forskjellige additiver, så som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende, i tillegg til de ovennevnte bærere. Glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum kan også anvendes for å fremstille tabletter. I tilfellet med vandige suspensjoner kan de aktive substanser kombineres med forskjellige smaksforsterkere eller fargestoffer, i tillegg til de ovennevnte hjelpestoffer.
For parenteral anvendelse kan løsninger av de aktive substanser fremstilles ved anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Dosen for intravenøs anvendelse er 1 - 1000 mg pr. time, fortrinnsvis mellom 5 - 500 mg pr. time.
Imidlertid kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de spesifiserte mengder, avhengig av kroppsvekt eller administreringsmetode, den individuelle respons på medisineringen, typen formulering som anvendes og tiden eller intervallene den blir administrert. I noen tilfeller kan det derfor være tilstrekkelig å anvende mindre enn den minimumsmengde som er spesifisert ovenfor, mens den spesifiserte øvre grense i andre tilfeller vil overstiges. Når en stor mengde blir administrert, kan det være tilrådelig å spre den i flere enkeltdoser i løpet av dagen.
Formuleringseksemplene som følger illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å begrense dens omfang:
Eksempler på farmasøytiske formuleringer
Den finmalte aktive substans, laktose og noe av maisstivelsen blir blandet sammen. Blandingen blir siktet og deretter fuktet med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann, blir knadd, våtgranulert og tørket. Granulene, resten av maisstivelsen og magnesiumstearat blir siktet og blandet sammen. Blandingen blir komprimert for å danne tabletter av egnet form og størrelse.
Den finmalte aktive substans, noe av maisstivelsen, laktose, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon blir blandet sammen, og blandingen blir siktet og arbeidet sammen med resten av maisstivelsen og vann, for å danne et granulat som blir tørket og siktet. Natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet blir tilsatt og iblandet, og blandingen blir komprimert for å danne tabletter av egnet størrelse.
C) Ampulleløsning
Den aktive substans blir oppløst i vann ved naturlig pH eller eventuelt ved pH 5,5 til 6,5 og natriumklorid blir tilsatt for å gjøre løsningen isoton. Den oppnådde løsning blir filtrert for å fjerne pyrogener, og filtratet blir under aseptiske betingelser overført til ampuller som deretter blir sterilisert og forseglet ved fusjon. Ampullene inneholder 5 mg, 25 mg og 50 mg aktiv substans.
Claims (14)
1) Forbindelse med den generelle formel (I),
hvor
R , R som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller eventuelt substituert Ci-Ce-alkyl,
eller
R<1>og R<2>sammen betyr en 2- til 5-leddet alkylbro,
R<3>betyr hydrogen, Ci-Cn-alkyl eller fenyl eventuelt substituert med -OMe eller C3-Ci2-cykloalkyl,
R<4>betyr en gruppe valgt fra blant hydrogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-Cs-alkyloksy
L betyr en forbindelsesgruppe valgt fra C2-Cio-alkyl, fenyl, -C2-C4-alkyl- fenyl, - fenyl-C]-C4-alkyl eller C3-Ci2-cykloalkyl,
n betyr 0 eller 1
m betyr 1 eller 2
R<5>betyr en gruppe valgt blant eventuelt Ci-C4-alkyl eller tetrahydropyranyl substituert morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinylkarbonyl, pyrrolidinyl, tropenyl, sulfoksomorfolinyl, sulfonylmorfolinyl, tiomorfolinyl, -NR<8>R<9>og azacykloheptyl,
R<8>, R<9>betyr usubstituerte nitrogensubstituenter på R<5>, som kan være like eller forskjellige, og er enten hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkyl-fenyl, -Ci-C4-alkyl-C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl,
hvor substituentene på de eventuelt substituerte alkylgrupper kan velges blant ett eller flere fluoratomer,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2) Forbindelse ifølge krav 1, hvor
R<1>til R<4>er som ovenfor definert og
L betyr en forbindelsesgruppe valgt blant eventuelt substituert C2-Cio-alkyl, fenyl, -C2-C4-alkyl- fenyl, -fenyl-Ci-C4-alkyl eller C3-Ci2-cykloalkyl,
n betyr 1
m betyr 1 eller 2
R<5>betyr en gruppe som er bundet til L via et nitrogenatom, valgt blant eventuelt med Ci-C4-alkyl eller tetrahydropyranyl substituert morfolinyl, piperidinyl, R<8->piperazinyl, pyrrolidinyl, tropenyl, sulfoksomorfolinyl, sulfonylmorfolinyl, tiomorfolinyl, -NR<8>R<9>og azacykloheptyl,
R<8>, R<9>betyr usubstituerte nitrogensubstituenter på R<5>, som kan være like eller forskjellige, og er enten hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkyl-fenyl, -Ci-C4-alkyl-C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3) Forbindelse ifølge krav 1, hvor
R<1>til R<4>er som ovenfor definert,
L betyr en forbindelsesgruppe valgt blant eventuelt substituert C2-Cio-alkyl, fenyl, -C2-C4-alkyl- fenyl, -fenyl-C]-C4-alkyl eller C3-Ci2-cykloalkyl,
n betyr 0 eller 1
m betyr 1 eller 2
R<5>betyr en gruppe som er bundet til L via et karbonatom, valgt blant R<8->piperidinyl, R<8>R<9->piperazinyl, R<8->pyrrolidinyl, R<8->piperazinylkarbonyl, R<8->tropenyl,R<8->morfolinyl og R<8->azacykloheptyl,
og
R<8>, R<9>betyr usubstituerte nitrogensubstituenter på R<5>, som kan være like eller forskjellige, og er enten hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkyl-fenyl, -Ci-C4-alkyl-C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkylkarbonyl,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
4) Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3, hvor
L, m, n og R<3>til R<9>er som ovenfor definert og
R<1>, R<2>som kan være like eller forskjellige, betyr en gruppe valgt blant hydrogen, Me, Et, Pr, eller
R1 og R<2>sammen danner en C2-C4-alkylbro,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
5) Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 4, hvor
R<1>, R2, m, n ogR<5>til R<8>er som ovenfor definert og
R<4>betyr en gruppe valgt blant hydrogen, OMe, OEt, O-propargyl og O-butynyl, og L betyr en forbindelsesgruppe valgt blant fenyl, fenylmetyl, cykloheksyl og forgrenet Ci-Ce-alkyl,
eventuelt i form av tautomerene, racematene, enantiomerene, diastereomerene og blandingene derav og eventuelt de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
6) Følgende forbindelser med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 5:
hvor forkortelsene Xi, X2, X3, X4og X5anvendt i tabellen hver betyr en binding til en stilling i den generelle formel vist under tabellen, istedenfor de tilsvarende grupper R1, R2, R3, R4 og L-R5.
7) Følgende forbindelse med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 6:
hvor forkortelsene Xi, X2, X3, X4og X5anvendt i tabellen hver betyr en binding til en stilling i den generelle formel vist under tabellen, istedenfor de tilsvarende grupper R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og L-R<5>.
8) Følgende forbindelser med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 5:
hvor forkortelsene Xi, X2, X3, X4og X5anvendt i tabellen hver betyr en binding til en stilling i den generelle formel vist under tabellen, istedenfor de tilsvarende grupper R<1>,<R2,><R3,>R<4>og L-R<5>.
9) Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 8 for anvendelse som et farmasøytisk preparat.
10) Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 8 for anvendelse som et farmasøytisk preparat med en antiproliferativ virkning.
11) Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 8 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling og/eller forebygging av kreft, infeksjoner, inflammatoriske og autoimmune sykdommer.
12) Farmasøytisk preparat, inneholdende som aktiv substans én eller flere forbindelser med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 8 eller de fysiologisk akseptable salter derav, eventuelt kombinert med konvensjonelle tilsetningsmidler og/eller bærere.
13) Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
hvor
R<1->R<5>, m, n og L har betydningene gitt i kravene 1 til 8,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (II) hvor
R!<->R<3>har betydningene gitt i kravene 1 til 4 og A er en utgående gruppe, omsettes med en eventuelt substituert forbindelse med den generelle formel (III),
hvor
R<4>har betydningene gitt i kravene 1 til 5 og R<10>betyr OH, NH-L-R5, -O-metyl, -O-etyl,
og deretter blir eventuelt produktet med den generelle formel (IV)
hvor
R<1>til R<4>har betydningene gitt i kravene 1 til 5 og R<10>betyr OH, -NH-L-R<5>, -O-metyl eller -O-etyl, eventuelt etter forutgående hydrolyse av estergruppen -COR<10>, omsatt med et amin med den generelle formel (V)
hvor
R<5>har betydningene gitt i kravene 1 til 5.
14) Forbindelse med formel (II),
hvor
R1-R3 har betydningene gitt i kravene 1 til 5 og A er en utgående gruppe
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2003/001935 WO2004076454A1 (de) | 2003-02-26 | 2003-02-26 | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20054414L NO20054414L (no) | 2005-09-23 |
NO332538B1 true NO332538B1 (no) | 2012-10-15 |
Family
ID=32921552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20054414A NO332538B1 (no) | 2003-02-26 | 2005-09-23 | Dihydropteridinoner, metode for fremstillling, anvendelse derav som medikamenter samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sykdom |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1599478B1 (no) |
JP (1) | JP3876265B2 (no) |
KR (1) | KR100983462B1 (no) |
CN (2) | CN101200457A (no) |
AT (1) | ATE361924T1 (no) |
AU (1) | AU2003215591B2 (no) |
BR (1) | BR0318145A (no) |
CA (1) | CA2517020C (no) |
CY (1) | CY1106752T1 (no) |
DE (1) | DE50307267D1 (no) |
DK (1) | DK1599478T3 (no) |
EA (1) | EA008778B1 (no) |
ES (1) | ES2287583T3 (no) |
HK (1) | HK1089444A1 (no) |
HR (1) | HRP20050735B1 (no) |
IL (1) | IL170419A (no) |
ME (1) | ME00376B (no) |
MX (1) | MXPA05009068A (no) |
NO (1) | NO332538B1 (no) |
NZ (1) | NZ542498A (no) |
PL (1) | PL226417B1 (no) |
PT (1) | PT1599478E (no) |
RS (1) | RS52386B (no) |
SI (1) | SI1599478T1 (no) |
TW (1) | TWI313600B (no) |
UA (1) | UA80743C2 (no) |
WO (1) | WO2004076454A1 (no) |
Families Citing this family (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1784406A1 (de) * | 2004-08-27 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US7713973B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
DK1948180T3 (da) | 2005-11-11 | 2013-05-27 | Boehringer Ingelheim Int | Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer |
AU2012256410B2 (en) * | 2006-02-08 | 2016-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation |
US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
DE602007008837D1 (de) | 2006-02-14 | 2010-10-14 | Vertex Pharma | Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine |
EP2029599A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-03-04 | Astra Zeneca AB | Dihydropteridine compounds as anti proliferative agents |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SG175609A1 (en) | 2006-10-09 | 2011-11-28 | Takeda Pharmaceutical | Kinase inhibitors |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
RU2478635C2 (ru) | 2006-10-19 | 2013-04-10 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений |
EP2102210B1 (en) * | 2006-12-14 | 2011-02-09 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP5406039B2 (ja) | 2006-12-21 | 2014-02-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な5−シアノ−4−(ピロロ[2,3b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン誘導体 |
EP1953163A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors |
WO2009019205A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
CA2700979C (en) | 2007-09-28 | 2017-06-20 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2009067547A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
EP2215091B1 (en) * | 2007-12-04 | 2016-03-30 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
GB0807452D0 (en) * | 2008-04-24 | 2008-05-28 | Chroma Therapeutics Ltd | PLK inhibitors |
CN102076691A (zh) * | 2008-06-23 | 2011-05-25 | 维泰克斯制药公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
ES2464729T3 (es) | 2008-08-21 | 2014-06-03 | The Johns Hopkins University | Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer |
WO2010025073A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroimidazo [ 1, 5-f] pteridines as polo-like kinase inhibitors |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
EA021377B9 (ru) | 2008-12-09 | 2015-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
EP3255047B1 (en) * | 2009-01-06 | 2021-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders |
ES2604667T3 (es) | 2009-06-17 | 2017-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la replicación de virus de influenza |
ES2661850T3 (es) | 2009-09-14 | 2018-04-04 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de receptores del tipo toll |
CN102020643A (zh) * | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN103492391A (zh) | 2009-09-25 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于制备用作蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物的方法 |
CA2773742C (en) | 2009-09-25 | 2017-12-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
MX341704B (es) | 2009-10-26 | 2016-08-31 | Signal Pharm Llc | Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo. |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
MX2012007273A (es) * | 2009-12-23 | 2012-12-17 | Elan Pharm Inc | Pteridinonas como inhibidores de la quinasa tipo polo. |
JP5841548B2 (ja) * | 2010-02-17 | 2016-01-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 |
CN102190669A (zh) * | 2010-03-19 | 2011-09-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
US8546566B2 (en) * | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
CA2822057A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
US20130131069A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
MY183661A (en) | 2011-10-19 | 2021-03-05 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |
WO2013071217A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Dihydropteridinones |
WO2013082344A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
JP5807750B2 (ja) * | 2012-01-05 | 2015-11-10 | トヨタ自動車株式会社 | 締付装置及び締付方法 |
US9006226B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones I |
US8865716B2 (en) | 2012-02-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones II |
ES2742398T3 (es) | 2012-02-24 | 2020-02-14 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
US20140154304A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with volasertib |
AU2014207641A1 (en) | 2013-01-16 | 2015-08-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted Pyrrolopyrimidine Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
WO2014127815A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones i |
JP6072308B2 (ja) * | 2013-02-21 | 2017-02-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノンii |
BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-12-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
US9474757B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-10-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
MX2015014455A (es) | 2013-04-17 | 2016-07-21 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer. |
AU2014254050B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-10-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one |
BR112015026238A8 (pt) | 2013-04-17 | 2019-12-24 | Signal Pharm Llc | composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit |
NZ631082A (en) | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
MX2015014590A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-03 | Signal Pharm Llc | Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas. |
CA2912627C (en) | 2013-05-29 | 2022-03-15 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
EP3068776B1 (en) | 2013-11-13 | 2019-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
MX2016006200A (es) | 2013-11-13 | 2016-08-08 | Vertex Pharma | Metodos para preparar inhibidores de la replicacion de virus de influenza. |
JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
EP3099171A4 (en) * | 2014-01-31 | 2017-08-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dihydropteridinone derivatives and uses thereof |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
ES2823756T3 (es) | 2014-04-16 | 2021-05-10 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR |
CN104003989B (zh) * | 2014-05-26 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 伏拉塞替及其中间体的制备方法 |
TWI806081B (zh) | 2014-07-11 | 2023-06-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療HIV之toll樣受體調節劑 |
JP2017520603A (ja) | 2014-07-14 | 2017-07-27 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物 |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
JP2017525759A (ja) * | 2014-08-08 | 2017-09-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用 |
JP2017526741A (ja) | 2014-08-08 | 2017-09-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体およびその使用 |
UY36298A (es) | 2014-09-16 | 2016-04-29 | Gilead Science Inc | Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll |
PT3194402T (pt) | 2014-09-16 | 2019-02-11 | Gilead Sciences Inc | Métodos de preparação de moduladores dos recetores tipo toll |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
EP3294735B8 (en) | 2015-05-13 | 2022-01-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
BR112018004617A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | acetamida tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
RU2750164C2 (ru) | 2015-09-11 | 2021-06-22 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения |
US10751306B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-08-25 | The Johns Hopkins University | Methods of treating liver fibrosis by administering 3-bromopyruvate |
CR20180336A (es) | 2015-11-25 | 2018-08-06 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos |
CN105801582A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-07-27 | 合肥工业大学 | 一类新型二氢蝶啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
CN106977584B (zh) * | 2017-04-19 | 2019-12-06 | 吉林大学 | 靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用 |
KR20200019229A (ko) | 2017-06-22 | 2020-02-21 | 셀진 코포레이션 | B형 간염 바이러스 감염을 특징으로 하는 간세포 암종의 치료 |
EP3728268A4 (en) * | 2017-12-22 | 2021-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | NEK INHIBITORS AND METHODS OF USE |
JP2021511352A (ja) | 2018-01-25 | 2021-05-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 急性骨髄性白血病の併用処置 |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN110343109B (zh) * | 2019-08-21 | 2021-11-23 | 郑州大学 | 一种二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其应用 |
WO2023196943A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Inhibrx, Inc. | Dr5 agonist and plk1 inhibitor or cdk inhibitor combination therapy |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA02001108A (es) * | 1999-09-15 | 2002-08-20 | Warner Lambert Co | Pieridinonas como inhibidores de la cinasa. |
WO2002076985A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
CN1551881A (zh) * | 2001-09-04 | 2004-12-01 | ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ | 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途 |
-
2003
- 2003-02-26 EA EA200501222A patent/EA008778B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001935 patent/WO2004076454A1/de active IP Right Grant
- 2003-02-26 AU AU2003215591A patent/AU2003215591B2/en not_active Ceased
- 2003-02-26 CN CNA200810002434XA patent/CN101200457A/zh active Pending
- 2003-02-26 MX MXPA05009068A patent/MXPA05009068A/es active IP Right Grant
- 2003-02-26 UA UAA200509021A patent/UA80743C2/uk unknown
- 2003-02-26 SI SI200330867T patent/SI1599478T1/sl unknown
- 2003-02-26 JP JP2004568646A patent/JP3876265B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 BR BRPI0318145-6A patent/BR0318145A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 PL PL378168A patent/PL226417B1/pl unknown
- 2003-02-26 DE DE50307267T patent/DE50307267D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DK DK03816028T patent/DK1599478T3/da active
- 2003-02-26 NZ NZ542498A patent/NZ542498A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 CA CA2517020A patent/CA2517020C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 ME MEP-2008-588A patent/ME00376B/me unknown
- 2003-02-26 EP EP03816028A patent/EP1599478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 CN CNB038260298A patent/CN100537570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 RS YU20050648A patent/RS52386B/en unknown
- 2003-02-26 KR KR1020057015805A patent/KR100983462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 AT AT03816028T patent/ATE361924T1/de active
- 2003-02-26 ES ES03816028T patent/ES2287583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 PT PT03816028T patent/PT1599478E/pt unknown
- 2003-03-03 TW TW092104404A patent/TWI313600B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-22 IL IL170419A patent/IL170419A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 HR HRP20050735AA patent/HRP20050735B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 NO NO20054414A patent/NO332538B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-07 HK HK06109960.1A patent/HK1089444A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-24 CY CY20071100981T patent/CY1106752T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332538B1 (no) | Dihydropteridinoner, metode for fremstillling, anvendelse derav som medikamenter samt anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sykdom | |
US7786299B2 (en) | Methods for treating diseases or conditions using dihydropteridinone compounds | |
CA2458699C (en) | Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments | |
US6806272B2 (en) | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
EP1778240B1 (en) | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases | |
US7241889B2 (en) | 6-formyl-tetrahydropteridines, process for their manufacture and use thereof as medicaments | |
US20090124628A1 (en) | 2-benzylaminodihydropteridinones, process for their manufacture and use thereof as medicaments | |
JP4484854B2 (ja) | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |