ES2287583T3

ES2287583T3 - Dihidropteridinonas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamenteos.

Info

Publication number: ES2287583T3
Application number: ES03816028T
Authority: ES
Inventors: Matthias Hoffmann; Matthias Grauert; Trixi Brandl; Steffen Breitfelder; Christian Eickmeier; Martin Steegmaier; Gisela Schnapp; Anke Baum; Jens Jurgen Quant; Flavio Solca; Florian Colbatzky
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-02-26
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2023-02-26
Also published as: TW200417369A; EP1599478B1; NO20054414L; DK1599478T3; EA200501222A1; CN101200457A; DE50307267D1; JP2006514667A; EP1599478A1; WO2004076454A1; CA2517020A1; RS20050648A; EA008778B1; RS52386B; MEP58808A; MXPA05009068A; CN100537570C; UA80743C2; CA2517020C; NO332538B1

Abstract

Compuestos de fórmula general (I), (Ver fórmula) en la cual R 1 , R 2 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o bien R 1 y R 2 significan en conjunto un puente de alquilo de 2 a 5 eslabones, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, R 3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14, eventualmente sustituidos, o bien un radical seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12, eventualmente sustituidos, heterocicloalquilo C3-C12 que contiene 1 a 2 heteroátomos, y heterocicloalquenilo C3-C12 que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituidos, o bien R 1 y R 3 o R 2 y R 3 significan en conjunto un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que puede contener 1 heteroátomo, R 4 significa un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -CN, hidroxi, -NR 6 R 7 y halógeno, o bien un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, alquiltio C1-C6, alquilsulfoxo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6, eventualmente sustituidos, L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en alquilo C2-C10, alquenilo C2-C10, arilo C6-C14, (alquil C2-C4)-arilo C6-C14, (aril C6-C14)-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, y heteroarilo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, eventualmente sustituidos, n significa 0 ó 1 m significa 1 ó 2, R 5 significa un radical seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, R 8 -dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR 8 R 9 y azacicloheptilo, eventualmente sustituidos, R 6 , R 7 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C4, y...

Description

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Dihidropteridinonas, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a nuevas dihidropteridinonas de fórmula general (I)

1

en la cual los radicales L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados que se indican en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a sus isómeros, a procedimientos para preparar estas dihidropteridinonas, y al empleo de las mismas como medicamentos.

Antecedentes de la invención

Los derivados de pteridinona son conocidos en el estado de la técnica como sustancias activas con acción antiproliferativa. El documento WO 01/019825 describe el empleo de derivados de pteridinona para tratar enfermedades tumorales y víricas.

La resistencia de muchas clases de tumores exige el desarrollo de nuevos medicamentos para combatir tumores.

Es misión de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos con acción antiinflamatoria y antiproliferativa.

Descripción detallada de la invención

Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que compuestos de fórmula general (I), en la cual los radicales L y R^{1} hasta R^{5} tienen los significados que se indicarán a continuación, actúan como inhibidores de cinasas de ciclo celular específicas. Por ello los compuestos conformes a la invención pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar enfermedades que están relacionadas con la actividad de cinasas de ciclo celular específicas y que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.

La presente invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de fórmula general (I)

2

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en la cual

R^{1}, R^{2}, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido,

o bien

R^{1} y R^{2} significan en conjunto un puente de alquilo de 2 a 5 eslabones, que puede contener 1 a 2 heteroátomos,

R^{3} significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y arilo C_{6}-C_{14} eventualmente sustituidos, o bien

un radical seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo C_{3}-C_{12}, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, policicloalquilo C_{7}-C_{12}, policicloalquenilo C_{7}-C_{12}, espirocicloalquilo C_{5}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{12} que contiene 1 a 2 heteroátomos, y heterocicloalquenilo C_{3}-C_{12} que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituidos y/o en puente, o bien

R^{1} y R^{3} o R^{2} y R^{3} significan en conjunto un puente de alquilo C_{3}-C_{4} saturado o insaturado, que puede contener 1 heteroátomo,

R^{4} significa un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -CN, hidroxi, -NR^{6}R^{7} y halógeno, o
bien

un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxo C_{1}-C_{6} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituidos,

L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{2}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{2}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, (aril C_{6}-C_{14})-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{12} eventualmente en puente y heteroarilo que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, eventualmente sustituidos,

n significa 0 ó 1,

m significa 1 ó 2,

R^{5} significa un radical seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, R^{8}-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR^{8}R^{9} y azacicloheptilo eventualmente sustituidos,

R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y

R^{8}, R^{9}, que son sustituyentes de nitrógeno de R^{5} que no están sustituidos, iguales o diferentes, significan o bien hidrógeno o bien un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-carbonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-metiloxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo y (aril C_{6}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Se prefieren compuestos de fórmula (I), en la cual

R^{1} hasta R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen el significado que se ha indicado, y

L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{2}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{2}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, (aril C_{6}-C_{14})-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{12} eventualmente en puente y heteroarilo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, eventualmente sustituidos,

n significa 1

m significa 1 ó 2,

R^{5} significa un radical que está unido a L a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, R^{8}-piperazinilo, pirrolidinilo, tropenilo, R^{8}-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR^{8}R^{9} y azacicloheptilo eventualmente sustituidos,

R^{8}, R^{9}, que son sustituyentes de nitrógeno de R^{5} que no están sustituidos, iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-carbonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-metiloxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo y (aril C_{6}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Se prefieren además compuestos de fórmula (I), en la cual

R^{1} hasta R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen el significado que se ha indicado,

L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{2}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{2}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, (aril C_{6}-C_{14})-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{12} eventualmente en puente, y heteroarilo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, eventualmente sustituidos,

n significa 0 ó 1

m significa 1 ó 2,

R^{5} significa un radical que está unido a L a través de un átomo de carbono, seleccionado del grupo consistente en R^{8}-piperidinilo, R^{8}R^{9}-piperazinilo, R^{8}-pirrolidinilo, R^{8}-piperazinilcarbonilo, R^{8}-tropenilo, R^{8}-morfolinilo y R^{8}-azacicloheptilo, y

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I, en la cual

L, m, n y R^{3} hasta R^{9} tienen el significado que se ha indicado, y

R^{1}, R^{2}, iguales o diferentes, significan un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, Me, Et, Pr, o bien

R^{1} y R^{2} forman en conjunto un puente de alquilo C_{2}-C_{4}, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Se prefieren en especial compuestos de fórmula I, en la cual

R^{1}, R^{2}, m, n y R^{5} hasta R^{8} tienen el significado que se ha indicado, y

R^{3} significa un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{14}, eventualmente sustituidos, o bien

R^{1} y R^{3}, ó R^{2} y R^{3}, significan en conjunto un puente de alquilo C_{3}-C_{4} saturado o insaturado, que puede contener 1 a 2 heteroátomos,

R^{4} significa un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH_{2}, F, Cl, Br, O-propargilo, O-butinilo, CN, SMe, NMe_{2}, CONH_{2}, etinilo, propinilo, butinilo y alilo, y

L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en fenilo, fenilmetilo, ciclohexilo y alquilo C_{1}-C_{6} ramificado, eventualmente sustituidos, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Otro objeto de la invención son compuestos de fórmula I para su empleo como medicamentos.

Tienen especial importancia de acuerdo con la invención compuestos de fórmula I para su empleo como medicamentos con acción antiproliferativa.

Otro objeto de la invención es el empleo de un compuesto de fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

Son un objeto adicional de la invención preparaciones farmacéuticas que contienen como sustancia activa uno o varios compuestos de fórmula general (I) o sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con sustancias auxiliares y/o excipientes usuales.

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Es otro objeto de la invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I),

3

en la cual

R^{1}-R^{5}, m, n y L tienen el significado que se ha indicado, que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de de fórmula general (II)

4

en la cual

R^{1}-R^{3} tienen el significado que se ha indicado y A es un grupo eliminable,

con un compuesto eventualmente sustituido de fórmula general (III),

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5

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en la cual

R^{4} tiene el significado que se ha indicado y

R^{10} significa OH, NH-L-R^{5}, -O-metilo, -O-etilo,

y eventualmente se hace reaccionar a continuación el producto de fórmula general (IV)

6

en la cual

R^{1} hasta R^{4} tienen el significado que se ha indicado y

R^{10} significa OH, -NH-L-R^{5}, -O-metilo u -O-etilo,

eventualmente tras una previa hidrólisis del grupo éster -COR^{10}, con una amina de fórmula general (V)

(V)NH_{2} - L - R^{5}{}_{m}

en la cual

R^{5} tiene el significado que se ha indicado.

Es otro objeto de la invención un compuesto de fórmula (II),

7

en la cual

R^{1}-R^{3} tienen el significado que se ha indicado y A es un grupo eliminable.

Se denomina grupos alquilo (también si son componentes de otros radicales), a grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono, de manera especialmente preferible 1-4 átomos de carbono, y se mencionarán, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. Si no se indica otra cosa, las denominaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo antes mencionadas comprenden todas las formas isómeras posibles.

Por ejemplo, la denominación propilo comprende los dos radicales isómeros n-propilo e isopropilo, la denominación butilo comprende n-butilo, isobutilo, sec.-butilo y terc.-butilo, la denominación pentilo comprende isopentilo, neopentilo, etc.

En los grupos alquilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con flúor. Eventualmente también pueden haber sido reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo.

Se denomina puente de alquilo, si no se indica otra cosa, a grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo puentes de metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, isobutilo, sec.-butilo y terc.-butilo, etc. Se prefieren especialmente puentes de metileno, etileno, propileno y butileno. Eventualmente, en los puentes de alquilo mencionados 1 a 2 átomos de C pueden haber sido reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

Se consideran grupos alquenilo (y también si son componentes de otros radicales) a grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 2-6 átomos de carbono, de manera especialmente preferible 2-3 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace doble. Se mencionarán como ejemplos: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Si no se indica otra cosa, las denominaciones propenilo, butenilo, etc., antes mencionadas comprenden todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la denominación butenilo comprende 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo y 1-etil-1-etenilo.

Si no se indica otra cosa, en los grupos alquenilo antes mencionados eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con átomos del halógeno flúor. Eventualmente, también pueden haber sido reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo.

Se denomina grupos alquinilo (y también si son componentes de otros radicales), a grupos alquinilo ramificados y sin ramificar, con 2 a 10 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., preferiblemente etinilo o propinilo.

Si no se indica otra cosa, en los grupos alquinilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden haber sido reemplazados por otros radicales. Estos grupos alquilo pueden estar sustituidos, por ejemplo, con flúor. Eventualmente, también pueden haber sido reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo.

El término arilo representa un sistema anular aromático con 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, con preferencia fenilo, que puede llevar, si no se indica otra cosa, por ejemplo uno o varios de los sustituyentes que se mencionan a continuación: OH, NO_{2}, CN, OMe, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, halógeno, preferiblemente flúor o cloro, alquilo C_{1}-C_{10}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{5}, con preferencia alquilo C_{1}-C_{3}, con preferencia especial metilo o etilo, -O-(alquilo C_{1}-C_{3}), preferiblemente -O-metilo u -O-etilo, -COOH, -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), preferiblemente -O-metilo u -O-etilo, -CONH_{2}.

Como radicales heteroarilo, en los cuales hasta dos átomos de C han sido reemplazados por uno o dos átomos de nitrógeno, se mencionarán, por ejemplo: pirrol, pirazol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina, pudiendo estar cada uno de los anillos heteroarilo antes mencionados eventualmente condensados a un anillo bencénico, preferiblemente bencimidazol, y pudiendo llevar estos heterociclos, si no se indica otra cosa, por ejemplo uno o varios de los sustituyentes que se mencionan a continuación: F, Cl, Br, OH, OMe, metilo, etilo, CN, CONH_{2}, NH_{2}, fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, preferiblemente piridilo eventualmente sustituido.

Se denomina radicales cicloalquilo a radicales cicloalquilo con 3 - 12 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo llevar además cada uno de los radicales cicloalquilo antes mencionado, eventualmente uno o varios sustituyentes, por ejemplo: OH, NO_{2}, CN, OMe, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2} o halógeno, preferiblemente flúor o cloro, alquilo C_{1}-C_{10}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{5}, con preferencia alquilo C_{1}-C_{3}, con especial preferencia metilo o etilo, -O-(alquilo C_{1}-C_{3}), preferiblemente -O-metilo u -O-etilo, -COOH, -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), preferiblemente -COO-metilo ó -COO-etilo, o bien -CONH_{2}. Son sustituyentes especialmente preferidos de los radicales cicloalquilo: =O, OH, NH_{2}, metilo ó F.

Se denomina radicales cicloalquenilo a radicales cicloalquilo con 3 - 12 átomos de carbono que tengan al menos un enlace doble, por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, preferiblemente ciclopropenilo, ciclopententilo o ciclohexenilo, pudiendo llevar además cada uno de los radicales cicloalquenilo antes mencionados, eventualmente, uno o varios sustituyentes.

"=O" significa un átomo de oxígeno unido a través de un enlace doble.

Se mencionarán como radicales heterocicloalquilo, si no se indica otra cosa en las definiciones, heterociclos saturados o insaturados de 3 a 12 miembros, preferiblemente de 5, 6 ó 7 miembros, que pueden contener como heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, \gamma-butirolactona, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, preferiblemente morfolina, pirrolidina, piperidina o piperazina, pudiendo llevar eventualmente sustituyentes el heterociclo, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo, etilo o propilo.

Se denomina radicales policicloalquilo a radicales cicloalquilo bi-, tri-, tetra- o pentacíclicos eventualmente sustituidos, por ejemplo pinano, 2,2,2-octano, 2,2,1-heptano o adamantano. Se denomina radicales policicloalquenilo a radicales cicloalquenilo bi-, tri-, tetra- o pentacíclicos de 8 miembros eventualmente en puente y/o sustituidos, preferiblemente radicales bicicloalquenilo o tricicloalquenilo, siempre que tengan al menos un enlace doble, por ejemplo norborneno.

Se denomina radicales espiroalquilo a radicales alquilo espirocíclicos C_{5}-C_{12} eventualmente sustituidos.

En general, se denomina halógeno a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, con especial preferencia cloro.

Se denomina grupo eliminable A, a un grupo eliminable tal como por ejemplo -O-metilo, -SCN, cloro, bromo, yodo, metansulfonilo, trifluorometansulfonilo o p-toluensulfonilo, preferiblemente cloro.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereómeros o racematos, en forma de los tautómeros, y en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o ácido metansulfónico.

El sustituyente R^{1} puede significar hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido y/o ramificado, preferiblemente metilo o etilo, con especial preferencia metilo o etilo.

El sustituyente R^{2} puede significar hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido y/o ramificado, preferiblemente metilo o etilo.

R^{1} y R^{2} pueden significar en conjunto un puente de alquilo de 2 a 5 eslabones, preferiblemente un puente de etileno, de propileno o de butileno, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, preferiblemente oxígeno o nitrógeno, con especial preferencia etileno, propileno.

El sustituyente R^{3} puede significar hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{12} eventualmente sustituido y/o ramificado, preferiblemente etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, con especial preferencia propilo, butilo, pentil o hexilo, alquenilo C_{2}-C_{12}, preferiblemente alquenilo C_{5}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{12}, preferiblemente alquinilo C_{5}-C_{7} y arilo C_{6}-C_{14}, preferiblemente fenilo, un radical seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo C_{3}-C_{12} eventualmente sustituido y/o ramificado, preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, preferiblemente cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, policicloalquilo C_{7}-C_{12}, policicloalquenilo C_{7}-C_{12}, espirocicloalquilo C_{5}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{12}, preferiblemente piranilo o piperinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o morfolinilo, que contiene 1 a 2 heteroátomos, preferiblemente oxígeno o nitrógeno, y heterocicloalquenilo C_{3}-C_{12} que contiene 1 a 2 heteroátomos, preferiblemente oxígeno o nitrógeno. El sustituyente R^{3} significa con especial preferencia isopropilo, isobutilo, isopentilo, ciclopentilo, fenilo o ciclohexilo.

R^{1} y R^{3}, ó R^{2} y R^{3}, pueden significar en conjunto un puente de alquilo C_{3}-C_{4} saturado o insaturado, que puede contener 1 heteroátomo, preferiblemente oxígeno o nitrógeno.

El sustituyente R^{4} puede significar un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -CN, hidroxi,
-NR^{6}R^{7} y halógeno, preferiblemente cloro o flúor, con especial preferencia cloro, o bien un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido, preferiblemente metilo, etilo o propilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente etenilo o propenilo, alquinilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente etinilo, propinilo o butinilo, alquiloxi C_{1}-C_{5}, preferiblemente metoxi, etoxi o propargiloxi, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxo C_{1}-C_{6} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}.

El sustituyente R^{4} significa con especial preferencia metoxi, metilo, etoxi, etilo, propargiloxi o cloro.

L puede significar un enlazador seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{2}-C_{10}, preferiblemente etilo, propilo, butil o pentilo, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, preferiblemente fenilo, (alquil C_{2}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, (aril C_{6}-C_{14})-alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente fenilmetilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} eventualmente en puente, preferiblemente ciclohexilo, y heteroarilo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, eventualmente sustituidos.

n significa 0 ó 1

m significa 1 ó 2, preferiblemente 1.

R^{5} puede significar un radical seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, R^{8}-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR^{8}R^{9} y azacicloheptilo, preferiblemente piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, sulfoxomorfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o tropenilo, eventualmente sustituidos.

Los radicales R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y pueden significar hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo o etilo.

Los radicales R^{8} y R^{9} pueden ser sustituyentes de nitrógeno, que no están sustituidos de R^{5}, iguales o diferentes, y significar hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo, etilo o propilo, (alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, preferiblemente -CH_{2}-ciclopropilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, preferiblemente fenilo, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, preferiblemente bencilo, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, piranilo, (alquil C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-carbonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-metiloxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo, y (aril C_{6}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo.

El sustituyente R^{8} significa con preferencia especial metilo, etilo o propilo.

El sustituyente R^{9} significa con preferencia especial metilo, etilo o propilo.

El sustituyente R^{10} puede significar un sustituyente seleccionado del grupo consistente en OH, NH_{2}-LR^{5}, -O-metilo y -O-etilo, preferiblemente OH, LR^{5}, -O-metilo u -O-etilo.

Todos los radicales mencionados en el significado de R^{1} hasta R^{10} pueden estar eventualmente ramificados y/o sustituidos.

La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede efectuar según el procedimiento de síntesis A que se describe en lo que sigue, donde los sustituyentes en las fórmulas generales (A1) hasta (A9) tienen los significados antes mencionados.

Se ha de entender este procedimiento como explicación de la invención, sin limitar ésta a su objeto.

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Procedimiento A

Etapa 1A

Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (A1) con un compuesto de fórmula (A2) para proporcionar un compuesto de fórmula (A3) (Esquema 1A). Esta reacción se puede llevar a cabo conforme al documento WO 0043369 o al documento WO 0043372. El compuesto (A1) se puede obtener comercialmente, por ejemplo en City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA. El compuesto (A2) se puede preparar según metódicas conocidas de la bibliografía (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt, Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333. b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374. c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915. d) F.E. Dutton, B. H. Byung, Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316. e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie, Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.

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Esquema 1A

8

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En la Etapa 1A se agitan 1 equivalente del compuesto (A1) y de 1 a 1,5 equivalentes, con preferencia 1,1 equivalentes, de una base, preferiblemente carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico o hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, con especial preferencia carbonato potásico, en un diluyente eventualmente mezclado con agua, por ejemplo acetona, tetrahidrofurano, dietiléter, ciclohexano, éter de petróleo o dioxano, preferiblemente ciclohexano o dietiléter.

A una temperatura de 0 a 15ºC, con preferencia 5 a 10ºC, se añade gota a gota 1 equivalente de un aminoácido de fórmula (A2) disuelto en un disolvente orgánico, por ejemplo acetona, tetrahidrofurano, dietiléter, ciclohexano o dioxano. Se calienta la mezcla de reacción, con agitación, hasta una temperatura de 18ºC a 30ºC, preferiblemente en torno a 22ºC, y después se continúa agitando durante otras 10 a 24 horas, preferiblemente en torno a 12 horas. Luego se elimina por destilación el diluyente, se añade agua al residuo, y se extrae la mezcla dos o tres veces con un disolvente orgánico, por ejemplo dietiléter o acetato de etilo, preferiblemente acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos, y se elimina por destilación el disolvente. El residuo (compuesto A3) se puede emplear en la Etapa 2 sin previa purificación.

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Etapa 2A

Se reduce en el grupo nitro el compuesto (A3) obtenido en la Etapa 1A, y se cicliza para proporcionar el compuesto de fórmula (A4) (Esquema 2A).

Esquema 2A

9

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En la Etapa 2A se disuelve 1 equivalente del nitrocompuesto (A3) en un ácido, preferiblemente ácido acético glacial, ácido fórmico o ácido clorhídrico acuoso, con preferencia ácido acético glacial, y se calienta hasta una temperatura de 50 a 70ºC, preferiblemente en torno a 60ºC. A continuación se añade un agente reductor, por ejemplo zinc, estaño o hierro, con preferencia hierro en polvo, hasta que cesa la reacción exotérmica, y se agita durante un período de 0,2 a 2 horas, preferiblemente 0,5 horas, a una temperatura de 100 a 125ºC, preferiblemente en torno a 117ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente se separa por filtración la sal de hierro, y se elimina por destilación el disolvente. Se toma el residuo en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano/metanol 9/1, y solución semisaturada de NaCl, y se filtra, por ejemplo a través de tierra de diatomeas. Se seca la fase orgánica, y se concentra. Se puede purificar el residuo (compuesto (A4)) por cromatografía o mediante cristalización, o bien emplearlo como producto bruto en la Etapa 3A de la síntesis.

Etapa 3A

Se puede hacer reaccionar mediante sustitución electrófila de acuerdo con el Esquema 3A el compuesto (A4) obtenido en la Etapa 2A, para proporcionar el compuesto de fórmula (A5).

Esquema 3A

10

En la Etapa 3A se disuelve 1 equivalente de la amida de fórmula (A4) en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida o dimetilacetamida, preferiblemente dimetilacetamida, y se enfría hasta una temperatura de aproximadamente -5 a 5ºC, preferiblemente 0ºC.

A continuación se añaden de 0,9 a 1, 3 equivalentes de hidruro de sodio y de 0,9 a 1, 3 equivalentes de un reactivo metilante, por ejemplo yoduro de metilo. Se agita la mezcla de reacción durante 0,1-3 horas, con preferencia aproximadamente 1 hora, a una temperatura de aproximadamente 0 a 10ºC, con preferencia a aproximadamente 5ºC, y eventualmente se puede dejar en reposo otras 12 horas en este intervalo de temperatura. Se vierte sobre agua de hielo la mezcla de reacción, y se aísla el precipitado. Se puede purificar el residuo (compuesto (A5)) por cromatografía, preferiblemente sobre gel de sílice, o mediante cristalización, o bien emplearlo como producto bruto en la Etapa 4A de la síntesis.

Etapa 4A

La aminación del compuesto (A5) obtenido en la Etapa 3A, para proporcionar el compuesto de fórmula (A9) (Esquema 4A) puede llevarse a cabo según los métodos conocidos de la bibliografía de las variantes 4.1 A (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie, J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose, J. Chem. Soc. 1946, 343-348; 4.2 A (a) Banks, J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131; b) Ghosh y Dolly, J. Indian Chem Soc. 1981, 58, 512-513; c) N. P. Reddy y M. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810.

Esquema 4A

11

En la Variante 4.1A, por ejemplo, se calienta 1 equivalente del compuesto (A5) y 1 a 3 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes del compuesto (A6), sin disolvente o en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, sulfolano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, o dioxano, con preferencia sulfolano, a lo largo de 0,1 hasta 4 horas, preferiblemente 1 hora, a una temperatura de 100 a 220ºC, preferiblemente en torno a 160ºC.

Después de enfriar se hace cristalizar el producto (A9) mediante la adición de disolventes orgánicos o mezclas de disolventes orgánicos, por ejemplo dietiléter/metanol, acetato de etilo, cloruro de metileno, o dietiléter, preferiblemente dietiléter/metanol 9/1,o bien se purifica por cromatografía.

En la Variante 4.2 A, por ejemplo, se agita a reflujo 1 equivalente del compuesto (A5) y 1 a 3 equivalentes del compuesto (A6) con ácido, por ejemplo 1-10 equivalentes de ácido clorhídrico del 10-38% y/o un alcohol, por ejemplo etanol, propanol, butanol, con preferencia etanol, durante 1 hasta 48 horas, con preferencia aproximadamente 5 horas.

Se separa por filtración el producto (A9) precipitado, y eventualmente se lava con agua, se seca, y se cristaliza en un disolvente orgánico apropiado.

En la Variante 4.3 A, por ejemplo, se disuelve 1 equivalente del compuesto (A5) y 1 a 3 equivalentes del compuesto (A7) en un disolvente, por ejemplo tolueno o dioxano, y se añade un ligando de fosfina, por ejemplo 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) y una base, por ejemplo carbonato de cesio, y se calienta a ebullición con reflujo durante 1-24 horas, preferiblemente 17 horas. Se purifica la mezcla de reacción, por ejemplo a través de gel de sílice, y se aísla de la solución el producto (A8), o bien se obtiene mediante una cristalización apropiada.

Se disuelve el producto (A8) en un disolvente adecuado, por ejemplo dioxano, y se añade ácido, por ejemplo ácido clorhídrico semiconcentrado, por ejemplo en una proporción 3 : 1 de disolvente respecto a ácido. A continuación se calienta a reflujo durante 1 - 48 horas, por ejemplo 12 horas, y se aísla el precipitado formado. Eventualmente se purifica por cristalización el producto (A9).

Etapa 5A

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Esquema 5A

12

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Variante 5.1A

Se disuelven, por ejemplo, 1 equivalente del compuesto (A9) con 1 equivalente de un reactivo activante, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y una base, por ejemplo aproximadamente 1,5 equivalentes de diisopropiletilamina (DIPEA) en un diluyente orgánico, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, preferiblemente diclorometano o dimetilformamida. Tras añadir 1 equivalente de la amina (A10), se agita la mezcla de reacción durante 0,1 a 24 horas, con preferencia aproximadamente 2 horas, a una temperatura de 20ºC a 100ºC. Mediante, por ejemplo, cristalización o purificación cromatográfica se obtiene el producto de fórmula (A11).

Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) se pueden sintetizar de manera análoga a los siguientes Ejemplos de síntesis. No obstante, estos Ejemplos se han de entender sólo como un modo de proceder ilustrativo para explicar con mayor detalle la invención, sin limitarla a su objeto.

A continuación se describe también la preparación de algunos compuestos intermedios empleados para la síntesis de los Ejemplos.

Preparación de los ácidos

Para sintetizar los compuestos del Ejemplo 94 y del Ejemplo 95 se prepara en primer lugar un

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13

Compuesto intermedio Z1

Tal como se describe a continuación.

Se dispusieron 50,0 g (0,48 mol) de éster metílico de D-alanina x HCl y 49,1 g (0,50 mol) de ciclohexanona en 300 mL de diclorometano, y después se agregaron 41,0 g (0,50 mol) de acetato sódico y 159,0 g (0,75 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante una noche, y luego se añadieron 300 mL de disolución de hidrogenocarbonato sódico al 10%. Se extrajo con diclorometano la fase acuosa. Se lavaron con disolución de hidrogenocarbonato sódico al 10% las fases orgánicas reunidas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron.

Rendimiento: 72,5 g de un compuesto Z1a (líquido transparente)

Se dispusieron 72,5 g del compuesto Z1a en 500 mL de agua, y se añadieron 76,6 g (0,39 mol) de 2,5-dicloro-5-nitropirimidina en 500 mL de dietiléter. A una temperatura de -5ºC se añadieron gota a gota 100 mL de disolución de hidrogenocarbonato potásico al 10%. Se agitó durante 3 horas a -5ºC y durante otras 12 horas a temperatura ambiente.

Se separó la fase orgánica, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Al concentrar cristalizó el producto.

Rendimiento: 48,0 g de un compuesto Z1b (cristales amarillos)

Se disolvieron 48,0 g del compuesto Z1b en 350 mL de ácido acético glacial, y se calentaron a 60ºC. Se añadieron en porciones 47,5 g de hierro en polvo, con lo cual la temperatura aumentó hasta 105ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante tres horas a 80ºC, y después se filtró en caliente a través de celulosa, y se concentró. Se trituró el residuo en agua y acetato de etilo, se filtró con succión, y se lavó con acetato de etilo el precipitado, de color gris claro. Se lavó el filtrado con amoníaco diluido y con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, se filtró sobre carbón activo, y se concentró. Se obtuvo una cantidad adicional de sólido de color gris claro.

Rendimiento: 29,5 g de un compuesto Z1c (cristales de color gris claro)

Se disolvieron 32,1 g del compuesto Z1c en 300 mL de dimetilacetamida, y se agregaron 13 mL (0,2 mol) de yoduro de metilo. A una temperatura de -5ºC se añadieron, en porciones, 6,4 g (0,16 mol) de hidruro de sodio en forma de dispersión al 60% en aceite mineral. Transcurridas 2 horas, se vertió la mezcla de reacción sobre 800 mL de agua de hielo. Se filtró con succión el precipitado formado, y se lavó con éter de petróleo.

Rendimiento: 33,0 g de un compuesto Z1d (cristales de color beis)

Se suspendieron 4,0 g del compuesto Z2d y 2,3 g (15 mmol) de ácido 4-amino-3-metilbenzoico en 50 mL de etanol y 120 mL de agua, se agregaron 2 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a ebullición con reflujo durante 48 horas. Se filtró con succión el precipitado que se formó al enfriar, y se lavó con agua, etanol y dietiléter.

Rendimiento: 2,9 g de un compuesto Z1 (cristales incoloros)

Para sintetizar los compuestos del Ejemplo 188 y del Ejemplo 203 se prepara en primer lugar un Compuesto intermedio Z2

14

tal como se describe a continuación.

A una disolución de 128,2 g (0,83 mol) de éster etílico de D-alanina x HCl y 71,5 g (0,85 mol) de ciclopentanona en 1500 mL de diclorometano se agregaron 70,1 g (0,85 mol) de acetato sódico y 265,6 g (1,25 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas y después se vertió en 1,5 L de una disolución de hidrogenocarbonato sódico al 10%. Se extrajo con diclorometano la fase acuosa. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron.

Rendimiento: 143,4 g de un compuesto Z2a (aceite incoloro)

Se dispusieron 66,0 g del compuesto Z2a en 500 mL de agua, y se añadieron 85,0 g (0,44 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina en 500 mL de dietiléter. A una temperatura de -5ºC se añadieron gota a gota 100 mL de disolución de hidrogenocarbonato potásico al 10%, y se agitó la mezcla de reacción durante 48 horas a temperatura ambiente. Se extrajo con dietiléter la fase acuosa, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron. Se trituró con éter de petróleo el sólido de color rojo oscuro, y se filtró con succión.

Rendimiento: 88,0 g de un compuesto Z2b (cristales amarillos)

Se disolvieron 88,0 g del compuesto Z2b en 1000 mL de ácido acético glacial y, a una temperatura de 60ºC, se agregaron en porciones 85 g de hierro en polvo, con lo cual la temperatura aumentó a 110ºC. Se agitó durante 1 hora a 60ºC, después se filtró en caliente a través de celulosa, con succión, y se concentró. Se trituró con 700 mL de agua el sólido de color pardo, y se filtró con succión.

Rendimiento: 53,3 g de un compuesto Z2c (cristales de color pardo claro)

Se disolvieron 53,3 g del compuesto Z2c en 300 mL de dimetilacetamida, y se agregaron 13 mL (0,21 mol) de yoduro de metilo. A una temperatura de -5ºC se añadieron, en porciones, 5,0 g (0,21 mol) de hidruro de sodio como dispersión al 60% en aceite mineral. Transcurridas 12 horas se vertió la mezcla de reacción sobre 1000 mL de agua de hielo, y se filtró con succión el precipitado formado.

Rendimiento: 40,0 g de un compuesto Z2d (cristales incoloros)

Se suspendieron 4,0 g del compuesto Z2d y 2,8 g (16 mmol) de ácido 4-amino-3-clorobenzoico en 25 mL de etanol y 60 mL de agua, se añadieron 3 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a ebullición con reflujo durante 43 horas. Se filtró con succión el precipitado que se había formado al enfriar, y se lavó con agua, etanol y dietiléter.

Rendimiento: 0,9 g de un compuesto Z2 (cristales incoloros)

Para sintetizar los compuestos de los Ejemplos 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 y 187 se prepara en primer lugar un

Compuesto intermedio Z3

15

tal como se describe a continuación.

Se suspendieron 54,0 g (0,52 mol) de ácido D-2-aminobutírico en 540 mL de metanol y, enfriando con hielo, se añadieron lentamente 132 g (1,1 mol) de cloruro de tionilo. Se calentó a ebullición con reflujo durante 1,5 horas, y después se concentró. Se añadieron 540 mL de terc.-butilmetiléter al aceite remanente, y se filtraron con succión los cristales incoloros resultantes.

Rendimiento: 78,8 g de un compuesto Z3a (cristales incoloros)

Se disolvieron 74,2 g del compuesto Z3a y 43,5 mL (0,49 mol) de ciclopentanona en 800 mL de diclorometano. Tras añadir 40,0 g (0,49 mol) de acetato sódico y 150,0 g (0,71 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio a 0ºC, se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y después se añadieron 500 mL de disolución de hidrogenocarbonato sódico al 20%. Se extrajo con diclorometano la fase acuosa. Se lavaron con agua las fases orgánicas reunidas, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron.

Rendimiento: 85,8 g de un compuesto Z3b (aceite de color ligeramente amarillo)

Se suspendieron 40,0 g del compuesto Z3b y 30,0 g (0,22 mol) de carbonato potásico en 600 mL de acetona y, enfriando con hielo, se agregaron 45,0 g (0,23 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina en 200 mL de acetona. Transcurridas 12 horas se añadieron otros 5,0 g de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, y se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se tomó en 800 mL de acetato de etilo y 600 mL de agua, y se extrajo con acetato de etilo la fase acuosa. Se lavaron con agua las fases orgánicas reunidas, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron.

Rendimiento: 75,0 g de un compuesto Z3c (aceite pardo)

Se disolvieron 100 g del compuesto Z3c en 650 mL de ácido acético glacial, y se añadieron en porciones, a 70ºC, 20 g de hierro en polvo. Se agitó durante 1 hora a 70ºC, después durante 1,5 horas a 100ºC, y a continuación se filtró en caliente a través de tierra de diatomeas. Se concentró la mezcla de reacción, se tomó en metanol/diclorometano, se extendió sobre gel de sílice, y se purificó mediante extracción Soxhlet con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente y se trituró con metanol el residuo.

Rendimiento: 30,0 g de un compuesto Z3d (cristales de color pardo claro)

Se dispusieron 25,0 g del compuesto Z3d y 6,5 mL (0,1 mol) de yoduro de metilo en 250 mL de dimetilacetamida y, a una temperatura de -10ºC se agregaron 3,8 g (0,95 mol) de hidruro de sodio en forma de dispersión al 60% en aceite mineral. Se agitó durante 20 minutos a 0ºC y después durante 30 minutos a temperatura ambiente, y finalmente se vertió sobre hielo. Se concentró la mezcla de reacción, y se añadieron 300 mL de agua. Se filtró con succión el precipitado formado, y se lavó con éter de petróleo.

Rendimiento: 23,0 g de un compuesto Z3e (sólido incoloro)

Se suspendieron 6,0 g del compuesto Z3e y 5,1 g (31 mmol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en 90 mL de etanol y 350 mL de agua, se agregaron 3,5 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a ebullición con reflujo durante 48 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se trituró con metanol/dietiléter el residuo, y se filtró con succión el precipitado formado.

Rendimiento: 6,3 g de un compuesto Z3 (cristales de color beis claro)

Para sintetizar los compuestos de los Ejemplos 81, 82, 93, 137 se prepara en primer lugar un Compuesto intermedio Z4

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16

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tal como se describe a continuación.

Se disolvieron 25,0 g (0,19 mol) de éster etílico de ácido 1-aminociclopropan-1-carboxílico x HCl y 16,8 g (0,20 mol) de ciclopentanona en 300 mL de diclorometano, y se añadieron 16,4 g (0,20 mol) de acetato sódico y 61,7 g (0,29 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante una noche y después se vertió la mezcla de reacción sobre 400 mL de disolución de hidrogenocarbonato sódico al 10%. Se extrajo con diclorometano la fase acuosa. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron.

Rendimiento: 34,5 g de un compuesto Z4a (aceite incoloro)

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A una mezcla de 34,5 g del compuesto Z4a en 350 mL de agua se añadieron 42,5 g (0,22 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina en 350 mL de dietiléter. A una temperatura de -5ºC se añadieron 80 mL de disolución de hidrogenocarbonato potásico al 10%, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se extrajo con dietiléter la fase acuosa. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron.

Rendimiento: 53,8 g de un compuesto Z4b (aceite pardo)

Se disolvieron 20,1 g del compuesto Z4b en 200 mL de ácido acético glacial y, a una temperatura de 60ºC, se añadieron en porciones 19,1 g de hierro en polvo, con lo cual la temperatura aumentó a 100ºC. Se agitó durante 3 horas a 60ºC, después se filtró a través de celulosa, con succión, y se concentró. Se trituró el residuo en agua y acetato de etilo, y se filtró con succión el precipitado amarillo. Se lavó el filtrado con amoníaco diluido y con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, y se concentró. Tras añadir dietiléter cristalizó más producto.

Rendimiento: 4,0 g de un compuesto Z4c (cristales amarillos)

Se disolvieron 7,8 g del compuesto Z4c y 2,6 mL (0,04 mol) de yoduro de metilo en 100 mL de dimetilacetamida y, a una temperatura de -5ºC, se añadieron en porciones 1,5 g (0,04 mol) de hidruro de sodio en forma de dispersión al 60% en aceite mineral. Transcurridas 2 horas se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo, y se filtró con succión el precipitado formado.

Rendimiento: 7,5 g de un compuesto Z4d (cristales de color pardo claro)

Se suspendieron 3,0 g del compuesto Z4d y 1,9 g (11 mmol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en 40 mL de etanol y 80 mL de agua, se añadieron 2 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a ebullición con reflujo durante 20 horas. Se añadieron otros 0,5 g de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico, y se calentó a ebullición con reflujo durante 48 horas. Se filtró con succión el precipitado que se formó al enfriar, y se lavó con agua, etanol y
dietiléter.

Rendimiento: 2,1 g de un compuesto Z4 (cristales incoloros) con punto de fusión: 222-223ºC

Para sintetizar los compuestos de los Ejemplos 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 y 212 se prepara en primer lugar un Compuesto intermedio Z5

17

Tal como se describe a continuación.

Se calentó a ebullición con reflujo durante 3 días una mezcla de 73,4 mL (0,5 mol) de éster etílico de ácido 2-bromoisobutírico, 87,1 mL (0,75 mol) de 3-metil-1-butilamina, 82,5 g (0,6 mol) de yoduro sódico y 76,0 g (0,6 mol) de carbonato potásico en 1000 mL de acetato de etilo. Se separaron por filtración las sales presentes, y se concentró el filtrado.

Rendimiento: 97,0 g de un compuesto Z5a (aceite rojo)

Se suspendieron 49,0 g (0,25 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina y 38,3 g (0,28 mol) de carbonato potásico en 500 mL de acetona y, a una temperatura de 0ºC, se añadieron 93,0 g del compuesto Z5a en 375 mL de acetona. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró. Se lavó con agua el residuo, disuelto en acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró.

Rendimiento: 102,7 g de un compuesto Z5b (aceite pardo)

Se disolvieron 22,7 g del compuesto Z5b en 350 mL de ácido acético glacial, y se añadieron en porciones, a una temperatura de 60ºC, 17,4 g de hierro en polvo. Una vez terminada la adición se calentó a ebullición con reflujo durante 0,5 horas, se filtró en caliente, y se concentró. Se tomó el residuo en 200 mL de diclorometano/metanol (9:1), y se lavó con disolución de cloruro sódico. Se filtró la fase orgánica a través de tierra de diatomeas, con succión, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

Rendimiento: 1,9 g de un compuesto Z5c (cristales incoloros)

Se disolvieron 1,9 g del compuesto Z5c en 32 mL de dimetilacetamida y, enfriando con hielo, se agregaron 0,3 g (7 mmol) de hidruro de sodio en forma de dispersión al 60% en aceite mineral. Transcurridos 10 minutos se añadieron 0,5 mL (7 mmol) de yoduro de metilo, y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción, y se agregó agua. Se filtró con succión el precipitado formado, y se lavó con éter de petróleo.

Rendimiento: 1,6 g de un compuesto Z5d (cristales incoloros)

Se suspendieron 14,0 g del compuesto Z5d y 10,0 g (0,06 mmol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en 200 mL de dioxano y 80 mL de agua, se agregaron 10 mL de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a ebullición con reflujo durante 40 horas. Se filtró con succión el precipitado que se formó al enfriar, y se lavó con agua, dioxano y dietiléter.

Rendimiento: 13,9 g de un compuesto Z5 (cristales incoloros)

Para sintetizar los compuestos de los Ejemplos 88, 194, 229 y 89 se prepara en primer lugar un Compuesto intermedio Z6

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tal como se describe a continuación.

Se dispusieron 6,0 g (0,06 mol) de ácido L-2-aminobutírico en 80 mL de ácido sulfúrico 0,5 M y, a una temperatura de 0ºC, se agregaron 5,5 g (0,08 mol) de nitrito sódico en 15 mL de agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 22 horas a 0ºC, se agregó sulfato amónico, y se filtró. Se extrajo con dietiléter el filtrado, se secaron sobre MgSO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron.

Rendimiento: 6,0 g de un compuesto Z6a (aceite amarillo)

A 200 mL de metanol se agregaron sucesivamente, enfriando con hielo, 65,0 mL (0,89 mol) de cloruro de tionilo y 76,0 g del compuesto Z6a en 50 mL de metanol. Se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 2 horas a temperatura ambiente, y después se eliminó a vacío, a un temperatura de 0ºC, el metanol y el cloruro de tionilo residual.

Rendimiento: 40,0 g de un compuesto Z6b (aceite amarillo)

Se dispusieron 30,0 mL (0,17 mol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 150 mL de diclorometano y, enfriando con hielo, se agregó en el transcurso de una hora una disolución de 20,0 g del compuesto Z6b y 14,0 mL (0,17 mol) de piridina en 50 mL de diclorometano. Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtraron con succión las sales formadas, y después se lavó con 100 mL de agua. Se secó sobre MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró.

Rendimiento: 42,0 g de un compuesto Z6c (aceite de color amarillo claro)

A una disolución de 15,5 mL (0,17 mol) de anilina y 24,0 mL (0,17 mol) de trietilamina en 400 mL de diclorometano se añadieron gota a gota, enfriando con hielo y en el transcurso de una hora, 42,0 g del compuesto Z6c en 200 mL de diclorometano. Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y durante otras 2 horas a 35ºC. Se lavó con agua la mezcla de reacción, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo remanente fue purificado por destilación (95-100ºC, 1*10^{-3} mbar).

Rendimiento: 14,0 g de un compuesto Z6d (aceite incoloro)

Se suspendieron 14,0 g del compuesto Z6d y 16,0 g (0,1 mol) de carbonato potásico en 100 mL de acetona y, a una temperatura de 10ºC, se agregaron 16,0 g (0,08 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. Se agitó durante 4 horas a 40ºC, se filtraron las sales formadas, y se concentró el filtrado. Se tomó el residuo en 300 mL de acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó sobre MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró.

Rendimiento: 31,0 g de un compuesto Z6e (aceite pardo)

Se disolvieron 31,0 g del compuesto Z6e en 200 mL de ácido acético glacial y, a una temperatura de 60ºC, se añadieron en porciones 10 g de hierro en polvo, con lo cual la temperatura aumentó a 85ºC. Se agitó durante una hora más a 60ºC, se filtró a través de tierra de diatomeas, y se concentró. Se trituró con metanol el residuo.

Rendimiento: 4,5 g de un compuesto Z6f (cristales pardos)

A una mezcla de 4,5 g del compuesto Z6f y 1,0 mL (16 mmol) de yoduro de metilo en 100 mL de dimetilacetamida se añadieron en porciones, a una temperatura de -20ºC, 0,6 g (16 mmol) de hidruro de sodio en forma de dispersión al 60% en aceite mineral. Al cabo de una hora se agregaron 50 mL de agua a la mezcla de reacción, y se concentró. Se trituró con 200 mL de agua el residuo, se filtró con succión el precipitado, y se lavó con éter de
petróleo.

Rendimiento: 4,5 g de un compuesto Z6g (cristales incoloros)

A una suspensión de 1,5 g del compuesto Z6g y 1,4 g (8 mmol) de éster metílico de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en 30 mL de tolueno se agregaron 0,4 g (0,6 mmol) de 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 0,23 g (0,3 mmol) de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) y 7,0 g (21 mmol) de carbonato de cesio, y se calentó a reflujo con ebullición durante 17 horas. Se aplicó la mezcla de reacción sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 9:1).

Rendimiento: 1,7 g de un compuesto Z6h (cristales amarillos)

Se disolvieron 1,7 g del compuesto Z6h en 50 mL de dioxano, se agregaron 15 mL de ácido clorhídrico semiconcentrado, y se calentó a ebullición con reflujo durante 12 horas. Después de enfriar se filtró con succión el precipitado formado.

Rendimiento: 1,1 g de un compuesto Z6 (sólido incoloro)

Para sintetizar los compuestos de los Ejemplos 26, 20, 32, 56, 101, 112, 209 se prepara en primer lugar un Compuesto intermedio Z7

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tal como se describe a continuación.

Se suspendieron 50,0 g (0,36 mol) de éster metílico de D-alanina x HCl en 500 mL de diclorometano y 35 mL de acetona, y se agregaron 30,0 g (0,37 mol) de acetato sódico y 80,0 g (0,38 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante 12 horas, y después se vertió sobre 400 mL de disolución de hidrogenocarbonato sódico al 10%. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, y se concentró.

Rendimiento: 51,0 g de un compuesto Z7a (aceite amarillo)

A una suspensión de 51,0 g del compuesto Z7a en 450 mL de agua se agregaron 80,0 g (0,41 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropiridina en 450 mL de dietiléter. A una temperatura de -5ºC se añadieron gota a gota 100 mL de disolución de hidrogenocarbonato potásico al 10%. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas, se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, y se concentró.

Rendimiento: 74 g de un compuesto Z7b (aceite amarillo)

Se disolvieron 18,6 g del compuesto Z7b en 200 mL de ácido acético glacial y, a una temperatura de 60ºC, se agregaron en porciones 20,0 g de hierro en polvo. Se agitó durante 2 horas a 60ºC, y después se filtró a través de celulosa, con succión. Se disolvió en acetato de etilo el residuo, y se lavó con agua y amoníaco concentrado. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, y se concentró. Se cristalizó en dietiléter el residuo.

Rendimiento: 9,8 g de un compuesto Z7c (cristales incoloros)

Se dispusieron 17,0 g del compuesto Z7c y 7 mL (0,1 mol) de yoduro de metilo en 200 mL de dimetilacetamida y, a una temperatura de -5ºC, se agregaron 4,0 g (0,1 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, y después se vertió sobre 300 mL de agua de hielo. Se filtró con succión el precipitado formado, y se trituró con éter de petróleo.

Rendimiento: 14,8 g de un compuesto Z7d (cristales de color beis)

Se calentaron a 210ºC durante 30 minutos 0,9 g del compuesto Z7d y 1,5 g (9 mmol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico. Después de enfriar se trituró con acetato de etilo el residuo, y se filtró con succión el precipitado obtenido.

Rendimiento: 1,2 g de un compuesto Z7 (cristales grises)

De manera análoga a las síntesis descritas se prepararon, por ejemplo, los siguientes ácidos:

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Síntesis de los Intermedios clave aminados L-R^{5}

Las siguientes aminas se obtuvieron del modo que se indica a continuación:

1,1-Dimetil-2-dimetilamino-1-il-etilamina y 1,1-dimetil-2-piperidin-1-il-etilamina

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Los compuestos se prepararon según las siguientes fuentes bibliográficas: a) S. Schuetz y otros, Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763; b) V.M. Belikov y otros, Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216; c) E.B. Butler y McMillan, J. Amer. Chem. Soc. 1950, 950, 72, 2978.

Otras aminas se prepararon de manera modificada respecto a la bibliografía antes indicada, tal como sigue.

1,1-Dimetil-2-morfolin-1-il-etilamina

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Se dispusieron 8,7 mL de morfolina y 9,3 mL de 2-nitropropano, enfriados con hielo, y se añadieron gota a gota, lentamente (<10ºC), 7,5 mL de formaldehído (al 37%) y 4 mL de una disolución 0,5 mol/L de NaOH. Después se agitó durante 1 hora a 25ºC y durante 1 hora a 50ºC. Se trató la disolución con agua y éter, y se extrajo tres veces con éter la fase acuosa. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, se agregó HCl en dioxano (4 mol/L), y se filtró con succión el precipitado resultante.

Rendimiento: 21,7 g de polvo blanco

Se disolvieron 5 g del polvo blanco en 80 mL de metanol y, tras añadir 2 g de níquel Raney, se trataron con hidrógeno a 35ºC y 3,45 bares durante 40 minutos. Esto proporcionó 3,6 g de 1,1-dimetil-2-morfolin-1-il-etilamina.

De manera análoga a esta metódica se prepararon las siguientes aminas:

1,1-Dimetil-N-metilpiperazin-1-il-etilamina

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1,1-Dimetil-2-pirrolidin-1-il-etilamina

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Síntesis de 1,3-dimorfolin-2-amino-propano

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Se disolvieron 5 g de 1,3-dimorfolin-2-nitropropano de la casa Aldrich en 80 mL de metanol y, tras añadir 2 g de níquel Raney, se trataron con hidrógeno a 30ºC y 3,45 bares durante 5,5 horas. Esto proporcionó 4,2 g de 1,3-dimorfolin-2-amino-propano.

4-Aminobencilmorfolina

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La preparación de esta amina está descrita en la siguiente fuente bibliográfica: S. Mitsuru y otros, J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063.

4-Amino-1-tetrahidro-4H-piran-4-il-piperidina

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Se disolvieron 20 g (100 mol) de 4-terc.-butiloxicarbonil-aminopiperidina en 250 mL de CH_{2}Cl_{2}, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 10 g (100 mmol) de tetrahidro-4H-piran-4-ona y 42 g (200 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, durante 12 horas. Después se agregaron agua y carbonato potásico, se separó la fase orgánica, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se disolvió en 200 mL de CH_{2}Cl_{2} el residuo y se agitó a temperatura ambiente, junto con 100 mL de ácido trifluoroacético, durante 12 horas. Se eliminó a vacío el disolvente, se tomó con CHCl_{3} el residuo, y se concentró nuevamente por evaporación, a continuación se tomó en acetona, y con HCl etéreo se precipitó el hidrocloruro.

Rendimiento: 14,3 g (56%).

cis- y trans-4-Morfolino-ciclohexilamina

29

Dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina

Se disolvieron 3,9 g (30 mmol)) de 4-dibenzilciclohexanona en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agitó a temperatura ambiente, junto con 3,9 g (45 mmol) de morfolina y 9,5 g (45 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, durante 12 horas. Después se agregaron agua y carbonato potásico, se separó la fase orgánica, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice (aproximadamente 20 mL de gel de sílice; aproximadamente 500 mL de acetato de etilo 90/ metanol 10 + 1% de amoníaco concentrado). Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas. Rendimiento 6,6 g (60%) de isómero cis y 2 g (18%) de isómero trans.

De manera alternativa se puede obtener la trans-dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina del siguiente modo:

Se disolvieron 33 g (112 mmol) de 4-dibencilciclohexanona en 300 mL de MeOH, se agregaron 17,4 g (250 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina, y se agitó durante 4 horas a 60ºC. Se concentró a vacío el disolvente, se agregaron 500 mL de agua y 50 g de carbonato potásico, y se extrajo dos veces, con 300 mL de diclorometano cada vez. Se secó la fase orgánica, se concentró a vacío, se cristalizó en éter de petróleo el residuo, se disolvió en 1,5 L de EtOH, y se calentó a 70ºC. Se añadieron en porciones 166 g de sodio, y se calentó a ebullición con reflujo hasta que se disolvió el sodio. Se eliminó a vacío el disolvente, se añadieron 100 mL de agua al residuo, y se extrajo dos veces, con 400 mL de éter cada vez. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó, se concentró a vacío, y se aisló el isómero trans a través de una columna (aproximadamente 1,5 L de gel de sílice; aproximadamente 2 L de acetato de etilo 80/metanol 20 + 2% de amoníaco concentrado). Rendimiento: 12,6 g (41,2%).

Se disolvieron 6,8 g (23 mmol) de trans-1-amino-4-dibencilaminociclohexano en 90 mL de DMF y se agitó a 100ºC, junto con 5 mL (42 mmol) de 2,2-dicloroetiléter y 5 g de carbonato potásico, durante 8 horas. Después de enfriar se agregaron 30 mL de agua, se filtraron con succión los cristales precipitados, y se purificaron a través de una columna corta (aproximadamente 20 mL de gel de sílice, aproximadamente 100 mL de acetato de etilo). Se cristalizó el residuo como dihidrocloruro en metanol y HCl concentrado.

Rendimiento: 7,3 g (72, 4%).

trans-4-Morfolino-ciclohexilamina

Se disolvieron 7,2 g (16,4 mmol) de trans-dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina en 100 mL de MeOH, y se hidrogenaron sobre 1,4 g de Pd/C (al 10%), a una temperatura de 30-50ºC. Se eliminó a vacío el disolvente, y se cristalizó el residuo en etanol y HCl concentrado.

Rendimiento: 3,9 g (93%); punto de fusión 312ºC.

De manera análoga se puede obtener el isómero cis.

cis- y trans-4-Piperidino-ciclohexilamina

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trans-Dibencil-4-piperidino-ciclohexilamina

Se disolvieron 2,0 g (6,8 mmol) de trans-1-amino-4-dibencilaminociclohexano (véase el Ejemplo 2) en 50 mL de DMF y se agitó a temperatura ambiente, junto con 1,6 g (7 mmol) de 1, 5-dibromopentano y 2 g de carbonato potásico, durante 48 horas. Se enfrió, se agregó agua, se extrajo dos veces con 100 mL de diclorometano cada vez, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo a través de una columna (aproximadamente 100 mL de gel de sílice, aproximadamente 500 mL de acetato de etilo 80/Metanol 20 + 1% de amoníaco concentrado). Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas, y se cristalizaron en éter de petróleo.

Rendimiento: 1,2 g (49%).

trans-4-Piperidino-ciclohexilamina

Se disolvieron 1,7 g (4,8 mmol) de trans-dibencil-4-piperidino-ciclohexilamina en 35 mL de MeOH, y se hidrogenaron sobre 350 mg de Pd/C (al 10%), a una temperatura de 20ºC. Se eliminó a vacío el disolvente, y se cristalizó el residuo en etanol y HCl concentrado. Rendimiento: 1,1 g (78%).

De manera análoga se puede obtener el isómero cis.

cis- y trans-4-(4-Fenil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

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Se disolvieron 4,1 g (25,3 mmol) de 4-dibencilciclohexanona en 50 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente junto con 7,4 g (25,3 mmol) de N-fenilpiperazina y 7,4 g (35 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, durante 12 horas. Después se agregaron agua y carbonato potásico, se separó la fase orgánica, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo 80/Metanol 20 + 0,5% de amoníaco concentrado).

Rendimiento: 1,7 g (15,8%) de isómero cis y 0,27 g (2,5%) de isómero trans

trans-4-(4-Fenil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

Se disolvieron 270 mg (0,61 mmol) de trans-dibencil-[4-(4-fenil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina en 5 mL de MeOH, y se hidrogenaron sobre 40 mg de Pd/C (al 10%), a una temperatura de 20-30ºC. Se eliminó a vacío el disolvente, y se cristalizó el residuo en etanol y HCl concentrado.

Rendimiento: 110 mg (69%).

De manera análoga se puede obtener el isómero cis.

cis- y trans-4-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

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Se disolvieron 9,8 g (33,4 mmol) de 4-dibencilciclohexanona en 100 mL de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente, junto con 5,6 g (40 mmol) de N-ciclopropilmetilpiperazina y 8,5 g (40 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, durante 12 horas. Después se agregaron agua y carbonato potásico, se separó la fase orgánica, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice (aproximadamente 50 mL de gel de sílice, aproximadamente 3 L de acetato de etilo 95/metanol 5 + 0,25% de amoníaco concentrado. Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas. El compuesto cis, que eluía más rápido, cristalizó en acetato de etilo. El compuesto trans fue hecho cristalizar en etanol + HCl concentrado.

Rendimiento: 8,5 g (61%) de isómero cis y 2,2 g (13%) de isómero trans.

cis-4-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

Se disolvieron 8,5 g (20 mmol) de cis-dibencil-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina en 170 mL de MeOH, y se hidrogenaron sobre 1,7 g de Pd/C (al 10%), a una temperatura de 30-50ºC. Se eliminó a vacío el disolvente, y se cristalizó el residuo en etanol y HCl concentrado.

Rendimiento: 4,4 g (91%).

De manera análoga se puede obtener el isómero trans.

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Síntesis de los ejemplos

Ejemplo 152

Se disolvieron 0,15 g del compuesto Z10, 0,14 g de TBTU, y 0,13 mL de DIPEA en diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a 25ºC. Después se añadieron 90 \muL de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Luego se diluyó con diclorometano la disolución, y se extrajo con agua. Añadiendo éter de petróleo, éter y acetato de etilo a la fase orgánica se hizo precipitar el producto. Rendimiento: 0,16 g de sólido
beis.

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Ejemplo 164

Se disolvieron 0,10 g del compuesto Z10, 0,1 g de TBTU, y 0,08 mL de DIPEA en 4 mL de diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a 25ºC. Después se añadieron 44 \muL de dimetilaminopropilamina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Luego se diluyó con diclorometano la disolución, y se extrajo con agua. Añadiendo éter de petróleo, éter y acetona a la fase orgánica se hizo precipitar el producto. Rendimiento: 0,08 g de sólido amarillo.

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Ejemplo 242

Se disolvieron 0,15 g del compuesto Z10, 0,14 g de TBTU, y 0,13 mL de DIPEA en 5 mL de diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a 25ºC. Después se añadieron 75 \muL de 1-(2-aminoetil)-piperidina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Luego se diluyó con diclorometano la disolución, y se extrajo con agua. Añadiendo éter de petróleo, éter y acetato de etilo a la fase orgánica se hizo precipitar el producto. Rendimiento: 0,14 g de sólido amarillo.

Ejemplo 188

Se disolvieron 0,1 g del compuesto Z2, 0,09 g de TBTU, y 0,05 mL de DIPEA en 15 mL de diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a 25ºC. Después se añadieron 33 mg de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 3 horas más a 25ºC. Se extrajo la disolución con 20 mL de agua, y después se concentró a vacío. Con ayuda de éter se hizo cristalizar el producto.

Rendimiento: 0,047 g de cristales blancos.

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Ejemplo 203

Se disolvieron 0,1 g del compuesto Z2, 0,09 g de TBTU, y 0,5 mL de DIPEA en 15 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 50 mg de 4-amino-1-bencilpiperidina, y se agitó durante 3 horas más a 25ºC. Se extrajo la disolución con 20 mL de agua, y después se concentró a vacío. A continuación se cromatografió a través de gel de sílice, y con ayuda de éter se hizo cristalizar el producto aislado. Rendimiento: 0,015 g de cristales blancos.

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Ejemplo 94

Se disolvieron 0,17 g del compuesto Z1, 0,19 g de TBTU, y 0,11 mL de DIPEA en 50 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 63 mg de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 17 horas más a 25ºC. Se añadieron a la disolución 50 mL de agua y 1 g de carbonato potásico, se separó la fase orgánica por medio de cartuchos separadores de fases, y después se concentró a vacío. A continuación se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice, y con ayuda de éter se hizo cristalizar el producto purificado. Rendimiento: 0,1 g de cristales blancos.

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Ejemplo 95

Se disolvieron 0,17 g del compuesto Z1, 0,19 g de TBTU, y 0,11 mL de DIPEA en 50 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 77 mg de exo-3-\beta-amino-tropano, y se agitó durante 17 horas más a 25ºC. Se añadieron a la disolución 50 mL de agua y 1 g de carbonato potásico, se separó la fase orgánica por medio de cartuchos separadores de fases, y después se concentró a vacío. A continuación se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice, y con ayuda de éter se hizo cristalizar el producto purificado. Rendimiento: 0,03 g de cristales blancos.

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Ejemplo 46

Se disolvieron 0,15 g del compuesto Z3, 0,12 g de TBTU, y 0,12 mL de DIPEA en 5 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 50 mg de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 2,5 horas más a 25ºC. Luego se extrajo con agua la disolución, y a continuación se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo caliente, y se hizo cristalizar con éter y éter de petróleo. Rendimiento: 0,025 g de cristales blancos. Punto de fusión: 203ºC como base

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Ejemplo 80

Se disolvieron 0,2 g del compuesto Z8, 0,2 g de TBTU, y 0,1 mL de DIPEA en 10 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 100 mg de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 17 horas más a 25ºC. Después se extrajo la disolución con una disolución diluida de carbonato potásico, y se concentró. Con ayuda de éter se hizo cristalizar el residuo.

Rendimiento: 0,12 g de cristales blancos.

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Ejemplo 190

Se disolvieron 0,2 g del compuesto Z8, 0,2 g de TBTU, y 0,3 mL de DIPEA en 5 mL de diclorometano, y se agitó durante 1 hora a 25ºC. Después se añadieron 0,13 g de 4-amino-1-bencilpiperidina, y se agitó durante una hora más a 25ºC. Luego se diluyó la disolución con 10 mL de cloruro de metileno, y se extrajo con 20 mL de agua. A continuación se purificó el producto a través de gel de sílice, y se hizo cristalizar por medio de acetato de etilo y éter.

Rendimiento: 0,23 g del compuesto Z8

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Se disolvieron 0,23 g de la bencilamina Z8 en 10 mL de metanol, se agregaron 50 mg de Pd/C, y se hidrogenó durante 3 horas a 3 bares y 25ºC. Añadiendo éter de petróleo y acetato de etilo se obtuvieron cristales blancos. Estos fueron cromatografiados a través de gel de sílice, y se hicieron cristalizar con ayuda de acetato de etilo y
éter.

Rendimiento: 0,075 g de cristales blancos.

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Ejemplo 196

Se disolvieron 0,1 g del compuesto Z10, 0,09 g de TBTU, y 0,3 mL de DIPEA en 4 mL de diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a 25ºC. Después se añadieron 67 mg de amina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Luego se diluyó con diclorometano la disolución, y se extrajo con agua. A continuación se cromatografió a través de gel de sílice, se disolvió en acetona el residuo, se agregó HCl etéreo, y se aisló el precipitado resultante.

Rendimiento: 0,09 g de sólido de color amarillo claro.

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Ejemplo 166

Se disolvieron 0,1 g del compuesto Z10, 0,11 g de TBTU, y 0,14 mL de DIPEA en 2 mL de dimetilformamida, y se agitó durante 3 horas a 50ºC. Después se añadieron 55 mg de 4-morfolinometilfenilamina. A continuación se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente en el transcurso de 17 horas. Después se eliminó a vacío la dimetilformamida, se tomó en diclorometano el residuo, y se extrajo con agua. A continuación se cromatografió a través de gel de sílice, y se hizo cristalizar el producto en acetato de etilo y éter.

Rendimiento: 0,06 g de cristales amarillentos.

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Ejemplo 81

Se disolvieron 0,2 g del compuesto Z4, 0,2 g de TBTU, y 0,1 mL de DIPEA en 10 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 0.1 g de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 17 horas más a 25ºC. Después se extrajo la disolución con una disolución acuosa de carbonato potásico, y a continuación se concentró. Con ayuda de éter se hizo cristalizar el producto.

Rendimiento: 0,16 g de cristales blancos.

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Ejemplo 162

Se disolvieron 0,1 g del compuesto Z5, 0,07 g de TBTU, y 0,15 mL de DIPEA en 5 mL de diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a 25ºC. Después se añadieron 0,04 g de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Después se diluyó la disolución con 15 mL de diclorometano, y se extrajo con 20 mL de agua. Se disolvió en MeOH y acetona el residuo, se añadió 1 mL de HCl etéreo, y se concentró. Con ayuda de éter, acetato de etilo y una pequeña cantidad de MeOH se obtuvo un producto cristalino. Rendimiento: 0,1 g de cristales
blancos.

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Ejemplo 88

Se disolvieron 0, 1 g del compuesto Z6, 0,12 g de TBTU, y 0,12 mL de DIPEA en 10 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 0,04 g de 1-metil-4-aminopiperidina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Después se diluyó la disolución con 10 mL de diclorometano, y se extrajo con 10 mL de agua. Con ayuda de acetato de etilo, éter y éter de petróleo se obtuvo un producto cristalino.

Rendimiento: 0,6 g de cristales blancos.

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Ejemplo 89

Se disolvieron 0,1 g del compuesto Z6, 0,08 g de TBTU, y 0,08 mL de DIPEA en 10 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 37 \muL de N,N-dimetilneopentandiamina, y se agitó durante 2 horas más a 25ºC. Después se diluyó la disolución con 10 mL de diclorometano, y se extrajo con 10 mL de agua. Luego se cromatografió el producto a través de gel de sílice, y se hizo cristalizar con ayuda de acetato de etilo, éter y éter de petróleo. Rendimiento: 0,005 g de cristales blancos.

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Ejemplo 26

Se disolvieron 0,15 g del compuesto Z7, 0,16 g de TBTU, y 1 mL de DIPEA en 5 mL de diclorometano, y se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Después se añadieron 0,1 g de 4-morfolinociclohexilamina, y se agitó durante 17 horas más a 25ºC. Luego se agregaron al residuo 10 mL de disolución de carbonato potásico al 10%, se aisló el precipitado, y se lavó con agua. Después se disolvió en diclorometano, y se concentró de nuevo. Con ayuda de acetato de etilo se hizo cristalizar el producto.

Rendimiento: 0,1 g de cristales blancos.

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Ejemplo 9

Se disolvieron 150 mg del compuesto Z9 y 93 mg de amina en 5 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 160 mg de TBTU y 1 mL de DIPEA, durante 12 horas. Se eliminó a vacío el disolvente, y se agregaron al residuo 10 mL de disolución de carbonato potásico al 10%. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, se tomó en diclorometano, se secó, y se eliminó a vacío el

\hbox{disolvente. Se hizo
cristalizar  el residuo en acetato de etilo.}

Rendimiento: 82,0 mg; punto de fusión 253ºC (como base)

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Ejemplo 16

Se disolvieron 150 mg del compuesto Z8 y 73 mg de trans-4-piperidino-ciclohexilamina en 5 mL de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente, junto con 160 mg (0,50 mmol) de TBTU y 1 mL de DIPEA, durante 12 horas. Se eliminó a vacío el disolvente, y se añadieron al residuo 10 mL de disolución de carbonato potásico al 10%. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, se tomó en diclorometano, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se hizo cristalizar el residuo en acetato de etilo.

Rendimiento: 87,0 mg; punto de fusión 237ºC (como base)

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Ejemplo 37

Se disolvieron 100 mg del compuesto Z9 y 42 mg de 3-amino-1-etil-pirrolidina en 10 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 90 mg de TBTU y 0,5 mL de DIPEA, durante 12 horas. Se eliminó a vacío el disolvente, y se agregaron al residuo 10 mL de disolución de carbonato potásico al 10%. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, se tomó en diclorometano, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se hizo cristalizar el residuo en acetato de etilo/éter de petróleo. Rendimiento: 24,0 mg.

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Ejemplo 120

Se disolvieron 100 mg del compuesto Z11 y 73 mg de 4-amino-1-tetrahidro-4H-piran-4-il-piperidina en 10 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 90 mg de TBTU y 0,5 mL de DIPEA, durante 1 hora. Se eliminó a vacío el disolvente, y se agregaron al residuo 10 mL de disolución de carbonato potásico al 10%. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, se tomó en diclorometano, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se hizo cristalizar el residuo en acetato de etilo/éter de petróleo. Rendimiento: 89 mg.

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Ejemplo 212

Se disolvieron 150 mg del compuesto Z5 y 150 mg de trans-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina (como hidrocloruro) en 5 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 160 mg de TBTU y 2 mL de DIPEA, durante 2 horas. Se eliminó a vacío el disolvente, y se agregaron al residuo 10 mL de disolución de carbonato potásico al 10%. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, se tomó en diclorometano, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo a través de una columna (20 mL de gel de sílice, 300 mL de acetato de etilo 90/Metanol 10 + 2% de amoníaco concentrado). Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas, y se cristalizaron en acetato de etilo.

Rendimiento: 140 mg; punto de fusión 187ºC (como base).

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Ejemplo 232

Se disolvieron 390 mg del compuesto Z11 y 240 mg de trans-4-(4-t-butiloxicarbonil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina en 2,5 mL de NMP, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 482 mg de TBTU y 1 mL de trietilamina, durante 2 horas. A continuación se añadieron 100 mL de agua y 200 mg de carbonato potásico, se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, y se purificó a través de una columna de gel de sílice. Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas, se disolvieron en 2 mL de diclorometano, se añadieron 2 mL de ácido trifluoroacético, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregaron de nuevo 100 mL de agua y 200 mg de carbonato potásico, y se filtró con succión el precipitado y se lavó con agua. Después se purificó el precipitado a través de una columna de gel de sílice. Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas, y se cristalizó el residuo en etanol y ácido clorhídrico concentrado. Rendimiento: 95 mg; punto de fusión 291ºC

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Ejemplo 213

Se disolvieron 60 mg del compuesto del Ejemplo 232 en 10 mL de acetato de etilo, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 1 mL de anhídrido de ácido acético y 1 mL de trietilamina, durante 30 minutos. Se eliminó a vacío el disolvente, se añadieron al residuo agua y amoníaco, se filtraron con succión los cristales precipitados, y se lavaron con agua y con una pequeña cantidad de acetona fría. Rendimiento: 40 mg; punto de fusión
248ºC.

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Ejemplo 218

Se disolvieron 1,2 g del compuesto Z9 y 0,5 g de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamina en 20 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 1,28 g de TBTU y 4 mL de trietilamina, durante 12 horas. A continuación se agregaron 50 mL de agua y 0,5 g de carbonato potásico, se separó la fase orgánica, se secó, y se concentró a vacío. Se cristalizó el residuo en acetato de etilo, se agregaron 25 mL de ácido clorhídrico 1 N y 20 mL de metanol, y se agitó durante 30 minutos a 50ºC. Se eliminó el metanol a vacío, se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, y se secó. Se tomó el residuo en 20 mL de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente, junto con 0,5 g de tiomorfolina y 0,5 g de NaBH(OAc)_{3}, durante 12 horas. Después se agregaron agua y carbonato potásico, se separó la fase orgánica, se secó, y se eliminó a vacío el disolvente. Se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice. Se concentraron a vacío las fracciones adecuadas, y con HCl etéreo se precipitó el hidrocloruro. Rendimiento: 86 mg de isómero trans; polvo amorfo.

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Ejemplo 187

A 200 mg del compuesto Z3 en 5 mL de diclorometano se agregaron 0,1 mL de diisopropiletilamina y 180 mg de TBTU, y se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadieron 191 mg de 4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamina, y se agitó durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con diclorometano la fase acuosa. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 100:7).

Rendimiento: 128 mg (cristales ligeramente amarillos)

De modo análogo a la forma de proceder descrita precedentemente, se obtienen, entre otros, los compuestos de fórmula (I) expuestos en la Tabla 1.

Las abreviaturas X1, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} utilizadas en la Tabla 1 representan en cada caso un enlace con una posición en la fórmula general mencionada en la Tabla 1 en lugar de los correspondientes radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y L-R^{5}.

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Tal como se ha hallado, los compuestos de fórmula general (I) se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el ámbito terapéutico.

Se han de resaltar aquellas posibilidades de aplicación en las cuales interviene la inhibición de cinasas de ciclo celular específicas, en especial la acción inhibidora sobre la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de otras células tales como, por ejemplo, células endoteliales.

Tal como se ha podido demostrar mediante análisis FACS, la inhibición de la proliferación originada por los compuestos de acuerdo con la invención actúa sobre todo, a través de un bloqueo de las células, en la fase G2/M del ciclo celular. Dependiendo de las células utilizadas, las células se detienen durante un intervalo de tiempo determinado en esta fase del ciclo celular, antes de entrar en la muerte celular programada. La detención en la fase G2/M del ciclo celular es causada, por ejemplo, por la inhibición de cinasas del ciclo celular específicas. Estudios en organismos modelo tales como Schizosaccharomyces pombe o Xenopus, o investigaciones en células humanas, han puesto de manifiesto que el paso desde la fase G2 a la mitosis está regulado por la CDK1/ciclina B cinasa (Nurse, 1990). Esta cinasa, denominada también "mitosis promoting factor (MPF)" (factor promotor de la mitosis), fosforila y regula por ello un gran número de proteínas tales como, por ejemplo, láminas nucleares, proteínas motoras parecidas a la cinesina, condensinas y proteínas de la matriz de Golgi, que desempeñan una función importante en la degradación de la membrana nuclear, en la separación de los centrosomas, en la construcción del aparato del huso mitótico, en la condensación de los cromosomas y en la degradación del aparato de Golgi (Nigg. E., 2001). Una línea celular murina, que posee una cinasa mutante CDK1 sensible a la temperatura, muestra tras una elevación de la temperatura una rápida degradación de la CDK1-cinasa, y una detención originada por ello en la fase G2/M (Th'ng y otros, 1990). El tratamiento de células tumorales humanas con inhibidores para la CDK1/ciclina B tales como, por ejemplo, la butirolactona, ha conducido igualmente a una detención en la fase G2/M y posterior apoptosis (Nishio y otros, 1996). Otra cinasa que desempeña un papel en la fase G2 y en la mitosis es la "Polo-like Kinase 1 (PIK1)", que es responsable de la maduración de los centrosomas, de la activación de la fosfatasa Cdc25C, y de la activación del "Complejo Promotor de la Anafase" (Glover y otros, 1998; Qian y otros, 2001). La inyección de anticuerpos contra PIk1 ha conducido a la detención en G2 en células no transformadas, mientras que células tumorales se detienen en la fase de mitosis (Lane y Nigg, 1996). Aparte de esto, se ha descrito también para la proteín-cinasa Aurora B una función esencial en el comienzo de la mitosis. La Aurora B fosforila la histona H3 en Ser11 e induce por tanto la condensación cromosómica (Hsu, J.Y., y otros, 2000). Sin embargo, también se puede inducir una parada específica del ciclo celular en la fase G2/M, por ejemplo, por inhibición de fosfatasas específicas tales como, por ejemplo, Cdc25C (Russell y Nurse, 1986). Levaduras con el gen Cdc25 defectuoso se detienen en la fase G2, mientras que una sobreexpresión de Cdc25 conduce a una entrada anticipada en la fase de mitosis (Russell y Nurse, 1987). Sin embargo, también se puede inducir una parada en la fase G2/M mediante la inhibición de determinadas proteínas motoras, las denominadas cinesinas tales como, por ejemplo, la Eg5 (Mayer y otros, 1999), o mediante agentes estabilizantes o desestabilizantes de microtúbulos (por ejemplo colchicina, taxol, etopósido, vinblastina, vincristina) (Schiff y Horwitz,
1980).

Gracias a sus propiedades biológicas, los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención, sus isómeros y sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.

Se cuentan entre tales enfermedades, por ejemplo: infecciones víricas (por ejemplo HIV y sarcoma de Kaposi); inflamación y enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores sólidos; enfermedades de la piel (por ejemplo, psoriasis); enfermedades óseas; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis e hipertrofia). Además, son útiles como protección de células proliferativas (por ejemplo, células del cabello, intestinales, de la sangre y progenitoras) contra lesiones del ADN por radiación, tratamiento con UV y/o tratamiento citostático (Davis y otros, 2001).

Los nuevos compuestos pueden utilizarse para la prevención y para el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades precedentemente mencionadas, también en combinación con otras sustancias activas que se empleen para las mismas indicaciones, por ejemplo citostáticos.

El efecto de los compuestos conformes a la invención se ha determinado en el ensayo de citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas y/o en un análisis FACS, por ejemplo en células HeLaS3. Los compuestos han mostrado en los dos métodos de ensayo una buena a muy buena eficacia, es decir, por ejemplo un valor CI_{50} en el ensayo de citotoxicidad HeLaS3 menor que 5 \mumol/l, por regla general menor que 1 \mumol/l

Determinación de la citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas

Para determinar la citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas se cultivaron células de la línea de células tumorales de carcinoma cervical HeLaS3 (obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC)) en medio F12 de Ham (Life Technologies) y 10% de suero fetal de bovino (Life Technologies), y se recolectaron en la fase de crecimiento exponencial. A continuación, se introdujeron las células HeLaS3 en placas de 96 pocillos (Costar) con una densidad de 1000 células por pocillo y se incubaron durante una noche en una incubadora (a 37ºC y 5% de CO_{2}), llenándose en cada placa 6 pocillos sólo con medio (3 pocillos para el testigo con medio y 3 pocillos para la incubación con reactivo AlamarBlue reducido). Las sustancias activas se añadieron en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final: 1%) a las células (en cada caso en determinaciones por triplicado). Al cabo de 72 horas de incubación se añadieron a cada pocillo 20 \mul de AlamarBlue (AccuMed International), y se incubaron las células durante 7 horas más. Como testigo se añadieron, a 3 pocillos, 20 \mul de Alamar Blue reducido (reactivo AlamarBlue que había sido tratado en autoclave durante 30 minutos) en cada uno. Después de las 7 horas de incubación se determinó en cada pocillo el cambio de color del reactivo AlamarBlue en un espectrómetro de fluorescencia Perkin Elmer (excitación 530 nm, emisión 590 nm, rendija ("slit") 15, tiempo integrado 0,1). La cantidad de reactivo AlamarBlue transformado representa la actividad metabólica de las células. La actividad relativa de las células se calculó en porcentaje respecto al testigo (células HeLa S3 sin inhibidor) y de ella se dedujo la concentración de sustancia activa que inhibe la actividad celular en un 50% (CI_{50}). Los valores se calcularon en este caso a partir del valor medio de tres determinaciones separadas - corrigiendo el valor en blanco (testigo con
medio).

Análisis de FACS

El yoduro de propidio (siglas inglesas PI) se une estequiométricamente a ADN de doble filamento, por lo que es adecuado para determinar el porcentaje de células en las fases G1, S, y G2/M del ciclo celular, en base al contenido de ADN celular. Las células en las fases G0 y G1 tienen un contenido diploide (2 N) de ADN, mientras que las células en la fase G2 o en la mitosis tienen un contenido 4 N de ADN. Para una tinción con PI se extendieron, por ejemplo, 0,4 millones de células HeLaS3 sobre un frasco de cultivo celular de 75 cm^{2}, y al cabo de 24 horas se añadieron, o bien DMSO al 1% como testigo, o bien la sustancia a diversas concentraciones (en DMSO al 1%). Se incubaron las células durante 24 horas con la sustancia, o respectivamente con DMSO, antes de lavar las células 2 veces con PBS y de desprenderlas con tripsina/EDTA. Se centrifugaron las células (1000 r.p.m., 5 minutos, 4ºC), y se lavó dos veces con PBS la pastilla de células, antes de resuspender las células en 0,1 ml de PBS. A continuación se fijaron las células con etanol al 80%, durante 16 horas a 4ºC o, de manera alternativa, durante 2 horas a -20ºC. Se centrifugaron las células fijadas (10^{6} células) (1000 r.p.m., 5 minutos, 4ºC), se lavaron con PBS, y a continuación se centrifugaron otra vez. Se resuspendió la pastilla de células en 2 mL de Triton X-100 en PBS al 0,25%, y se incubó durante 5 minutos sobre hielo, antes de añadir 5 ml de PBS y centrifugar nuevamente. Se resuspendió la pastilla de células en 350 \mul de solución para tinción con PI (RNasa A 0,1 mg/ml, yoduro de propidio 10 \mug/ml en 1 x PBS). Se incubaron las células durante 20 minutos en la oscuridad, con el tampón de tinción, antes de trasladarlas a probetas para la exploración FACS. La medición de ADN se realizó lugar en un aparato Becton Dickinson FACS Analyzer, con un láser de argón (500 mW, emisión 488 nm), y el programa DNA Cell Quest (BD). La fluorescencia PI logarítmica se determinó con un filtro de pasabanda (BP 585/42). La cuantificación de las poblaciones celulares en cada una de las fases de los ciclos celulares se efectuó con el programa ModFit LT de Becton
Dickinson.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser empleados solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas farmacológicamente activas.

Las formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión - jarabes, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe situarse en cada caso en el intervalo de 0,1-90% en peso, preferiblemente 0,5-50% en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación que se indica más adelante. En caso necesario, las dosis indicadas pueden ser administradas varias veces al día.

Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas.

De modo correspondiente, se pueden preparar grageas revistiendo núcleos, preparados de modo análogo a los comprimidos, con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede estar compuesto también por varias capas. De igual manera, para conseguir un efecto de depósito, la envoltura de la gragea puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos.

Los jarabes de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener además un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromatizantes tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos.

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Se preparan soluciones para inyección y para infusión de la manera habitual, por ejemplo añadiendo isotonizantes, agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metal alcalino del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente empleando agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes, pudiendo emplear eventualmente disolventes orgánicos, en caso de utilizar agua como agente diluyente, en calidad de inductores de disolución o disolventes auxiliares, y envasándolas en frascos para inyección o en ampollas o frascos para
infusión.

Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas, o combinaciones de sustancias activas, pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina.

Se pueden preparar supositorios apropiados, por ejemplo, mezclando con excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.

Se mencionarán como coadyuvantes, por ejemplo, el agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerina), excipientes tales como, por ejemplo, minerales en polvo naturales (por ejemplo caolines, arcillas, talco, greda), minerales en polvo sintéticos (por ejemplo ácido silícico y silicatos altamente dispersos), azúcares (por ejemplo sacarosa, lactosa y fructosa), agentes emulsionantes (por ejemplo lignina, lejías sulfíticas, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes lubricantes (por ejemplo estearato magnésico, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).

La administración se efectúa de manera habitual, preferiblemente por vía oral o transdérmica, de manera particularmente preferida por vía oral. En el caso de la administración por vía oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, cargas tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, para formar los comprimidos se pueden utilizar conjuntamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. En el caso de suspensiones acuosas, se pueden agregar a las sustancias activas, aparte de los coadyuvantes antes mencionados, distintos mejoradores del sabor o
colorantes.

Para el caso de la administración por vía parenteral, pueden emplearse soluciones de las sustancias activas utilizando materiales vehiculantes líquidos adecuados.

La dosificación para la administración intravenosa se sitúa en 1-1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 y 500 mg por hora.

A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, en concreto dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de formulación del mismo, y del momento o intervalo de tiempo en el cual se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad antes indicada, mientras que en otros casos debe rebasarse el límite superior indicado. En el caso de la administración de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance:

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Ejemplos de formulación farmacéutica

A)

Comprimidos	por comprimido
Sustancia activa	100 mg
Lactosa	140 mg
Almidón de maíz	240 mg
Polivinilpirrolidona	15 mg
Estearato de magnesio	5 mg
	\overline{500\ mg}

Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Se tamizan el granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio, y se mezclan entre sí. Se prensa la mezcla para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.

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B)

Comprimidos	por comprimido
Sustancia activa	80 mg
Lactosa	55 mg
Almidón de maíz	190 mg
Celulosa microcristalina	35 mg
Polivinilpirrolidona	15 mg
Carboximetil-almidón sódico	23 mg
Estearato de magnesio	2 mg
	\overline{400\ mg}

Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla, y se elabora junto con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. Se añade a ello el carboximetil-almidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla, y se prensa la mezcla para formar comprimidos de tamaño adecuado.

C)

Solución para ampollas
Sustancia activa	50 mg
Cloruro sódico	50 mg
Agua para inyección	5 mg

Se disuelve en agua la sustancia activa, al pH propio o, eventualmente, a pH 5,5 - 6,5, y se agrega cloruro sódico como isotonizante. Se filtra en condiciones apirógenas la disolución obtenida, y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan acto seguido y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I),

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en la cual

o bien

R^{3} significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y arilo C_{6}-C_{14}, eventualmente sustituidos, o bien

un radical seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo C_{3}-C_{12}, cicloalquenilo C_{3}-C_{12}, policicloalquilo C_{7}-C_{12}, policicloalquenilo C_{7}-C_{12}, espirocicloalquilo C_{5}-C_{12}, eventualmente sustituidos, heterocicloalquilo C_{3}-C_{12} que contiene 1 a 2 heteroátomos, y heterocicloalquenilo C_{3}-C_{12} que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituidos, o bien

un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, alquiniloxi C_{2}-C_{5}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxo C_{1}-C_{6} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituidos,

L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{2}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{2}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, (aril C_{6}-C_{14})-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, y heteroarilo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, eventualmente sustituidos,

n significa 0 ó 1

m significa 1 ó 2,

R^{5} significa un radical seleccionado del grupo consistente en morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, R^{8}-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR^{8}R^{9} y azacicloheptilo, eventualmente sustituidos,

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R^{8}, R^{9}, que son sustituyentes de nitrógeno de R^{5} que no están sustituidos, iguales o diferentes, significan o bien hidrógeno o bien un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-carbonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-metiloxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo y (aril C_{6}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo,

en donde el término heterocicloalquilo, si no se indica otra cosa en las definiciones, representa heterociclos con 3 a 12 eslabones, saturados o insaturados, que pueden contener como heteroátomos nitrógeno, oxígeno o azufre,

en donde el término alquenilo, si es componente de otros radicales, representa grupos alquileno ramificados y sin ramificar, con 2 a 10 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace doble,

en donde el término arilo representa un sistema anular aromático con 6 a 14 átomos de carbono,

en donde los sustituyentes de los grupos alquilo eventualmente sustituidos, si no se indica otra cosa, pueden haber sido seleccionados de uno o varios átomos de flúor,

en donde los sustituyentes de los grupos alquenilo eventualmente sustituidos, si no se indica otra cosa, pueden haber sido seleccionados de uno o varios átomos de flúor,

en donde los sustituyentes de los grupos alquinilo eventualmente sustituidos, si no se indica otra cosa, pueden haber sido seleccionados de uno o varios átomos de flúor,

en donde los sustituyentes de los grupos cicloalquilo eventualmente sustituidos, si no se indica otra cosa, pueden haber sido seleccionados de -OH, -NO_{2}, -CN, -OMe, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, o halógeno,

en donde los sustituyentes de los grupos heterocicloalquilo eventualmente sustituidos, si no se indica otra cosa, pueden haber sido seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4},

en donde los sustituyentes de los grupos arilo eventualmente sustituidos, si no se indica otra cosa, pueden haber sido seleccionados de -OH, -NO_{2}, -CN, -OMe, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -NH_{2}, o halógeno,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde

R^{1} hasta R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen el significado que se ha indicado, y

n significa 1

m significa 1 ó 2,

R^{8}, R^{9}, que son sustituyentes de nitrógeno de R^{5} que no están sustituidos, iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-carbonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-metiloxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-sulfonilo, (alquil C1-C_{4})-sulfonilo y (aril C_{6}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo,

3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde

R^{1} hasta R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen el significado que se ha indicado,

n significa 0 ó 1

m significa 1 ó 2,

R^{8}, R^{9}, que son sustituyentes de nitrógeno de R^{5} que no están sustituidos, iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{4})-arilo C_{6}-C_{14}, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-carbonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-metiloxicarbonilo, (aril C_{6}-C_{14})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo y (aril C_{6}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo,

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

L, m, n y R^{3} hasta R^{9} tienen el significado que se ha indicado, y

R^{1} y R^{2} forman en conjunto un puente de alquilo C_{2}-C_{4},

5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

R^{4} significa un radical seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, Cl, Br, O-propargilo, O-butinilo, CN, SMe, NMe_{2}, CONH_{2}, etinilo, propinilo, butinilo y alilo, y

L significa un enlazador seleccionado del grupo consistente en fenilo, fenilmetilo, ciclohexilo y alquilo C_{1}-C_{6} ramificado, eventualmente sustituidos,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuos.

6. Los siguientes compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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en donde las abreviaturas X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} utilizadas en la Tabla representan en cada caso un enlace con una posición en la fórmula general expuesta en la Tabla, en lugar de los correspondientes radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y L-R^{5}.

7. Compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6, para su empleo como medicamento.

8. Compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6, para su empleo como medicamento con acción antiproliferativa.

9. Empleo de un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

10. Preparaciones farmacéuticas que contienen como sustancia activa uno o varios compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6 o sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con coadyuvantes y/o excipientes usuales.

11. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I),

65

en la cual

R^{1}-R^{5}, m, n y L tienen el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 5,

caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II)

66

en la cual

R^{1}-R^{3} tienen el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 4, y A es un grupo eliminable,

con un compuesto, eventualmente sustituido, de fórmula general (III)

67

en la cual

R^{4} tiene el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 5 y R^{10} significa OH, NH-L-R^{5}, -O-metilo, -O-etilo,

68

en la cual

R^{1} hasta R^{4} tienen el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 5 y R^{10} significa OH, NH-L-R^{5}, -O-metilo u -O-etilo,

(V)NH_{2} - L - R^{5}{}_{m}

en la cual

R^{5} tiene el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 5,

12. Compuesto de fórmula (II),

69

en la cual

R^{1}-R^{3} tienen el significado que se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 5, y A es un grupo eliminable.

13. cis- o trans-4-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

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