CN102190669A - 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为plk激酶抑制剂的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要的调节因子，但随着研究的深入，越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的进程也起着关键作用。Polo样激酶(Plks)家族就是其中之一。
Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。据文献报道，Plks参与了有丝分裂的过程中许多步骤的调控，包括在G2-M期的转化过程中Cdc25C和Cdk1/Cyclin B的活化，中心体成熟以及纺锤体的形成和组装过程。在有丝分裂的后期，Plks还参与姐妹染色单体的分离，细胞分裂后期促进复合物组分的活化以及胞质分裂期中septin的调节过程。
到目前为止，Plks家族中已发现四种亚型，分别是Plk1、Plk2、Plk3及Plk4。(其中Plk1对有丝分裂过程的调节尤为重要(参见Glover等人，Genes Dev.1998，12：3777-87；Qian等人，Mol Biol Cell.，2001，12：1791-9)。Plk1的表达及活性水平与肿瘤细胞的生长程度密切相关(参见WO 2004/014899A1)。Plk1的过量表达已被证实与多种高增殖类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等(Wolf等人，Oncogene 1997，14，543-549；Knecht等人，Cancer Res.，1999，59，2794-2797；Wolf等人，Pathol Res Pract.，2000，196，753-759；Weichert等人，Br.J.Cancer，2004，90，815-821；Ito等人，Br.J.Cancer，2004，90，414-418；Takahashi等人，Cancer Sci.，2003，94，148-152)。
现有技术已公开了许多二氢喋啶酮类衍生物作为Plk1抑制剂，文献报道此类化合物具有抗增殖活性。例如：专利WO 03/020722、WO 2004/076454和WO2008050096公开了二氢喋啶酮类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活性相关以及特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。专利WO 01/019825公开了蝶啶酮类衍生物作为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。此外，还有一些专利，如WO2004076454、WO2006018220、US20040176380、WO2007135374、WO2006018185、WO2006058876、WO2006018222、WO2006018182等还公开了其他一些作为Plk1抑制剂的化合物。
然而，尽管已有若干的Plk1激酶抑制剂被公开，但是目前其应用还受到药效、药动等方面的限制，还未有长效的药物，因此仍然需要开发安全性、药代动力学等性质得到改善的Plk1激酶抑制剂。
本发明目的在于提供一种药效更好、更安全和毒副作用更小的Plk1激酶抑制剂类药物，其可以用于治疗癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等细胞增殖类疾病。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的二氢喋啶酮类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐和代谢物或前药：
Figure GSA00000042800700021
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
或者，R1与R2与其相连接的原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有0～2个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元环任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有1～2个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元环任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基或硝基；
L选自亚烷基，任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代；
R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；
当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)OR9、-COR9、-C(O)OR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3～8元杂环基，其中所述3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)OR9、-COR9、-C(O)OR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中所述环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；
R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)rC(O)OR9、-OC(O)NR7R8、-S(O)mR9、-OS(O)OR9、-NHC(O)R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
m为0或1；
n为0，1或2；且
r为1，2或3。
本发明的优选方案，通式(I)所示的化合物其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：其中：
R1选自氢原子；
R2选自烷基；
R3选自烷基或环烷基；
或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～8元杂环基，其中所述3～8元杂环基内含有1～2个N、O或S(O)n杂原子，并且所述3～8元杂环基任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、芳基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自氢原子、卤素或烷基；
R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；
当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、-S(O)OR9、-COR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、羰基、-S(O)OR9、-COR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；
R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)rC(O)OR9、-OC(O)NR7R8、-S(O)mR9、-OS(O)OR9、-NHC(O)R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
m为0或1；
n为0，1或2；且
r为1，2或3。
通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure GSA00000042800700051
Figure GSA00000042800700061
Figure GSA00000042800700071
Figure GSA00000042800700081
或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐。
进一步，本发明提供一种通式(IA)所示的化合物，其作为制备通式(I)化合物的中间体，其中：
Figure GSA00000042800700091
其中：
G选自离去基团，优选为选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或烷氧基；
R选自氢原子或烷基；
R1选自氢原子或烷基；
R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有1～2个N、O或S(O)n杂原子，并且所述3～8元环任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、卤素、羟基、氰基、羰基、羧酸、羧酸酯、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9或-COR9的取代基所取代。
n，R7～R9的定义如通式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
Figure GSA00000042800700092
Figure GSA00000042800700101
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure GSA00000042800700102
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物或通式(IB)化合物的盐反应，得到通式(I)化合物。
其中：
R选自甲基；
G、R1～R3的定义如通式(IA)化合物所述；
A、n、L、R4～R6的定义如通式(I)化合物所述。
本发明的另一方面涉及本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐在制备细胞增殖类疾病的药物中的用途，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
本发明的另一方面涉及一种治疗细胞增殖类疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
本发明的另一方面涉及本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐作为治疗细胞增殖类疾病的药物，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
进一步，本发明还涉及本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制Plk激酶的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐。
本发明还涉及本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐作为抑制Plk激酶的药物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物在制备治疗癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的药物中的用途，所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。该药物组合物在制备plk激酶抑制剂的药物中的用途。该药物组合物作为治疗癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的药物，所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
本发明的另一方面涉及一种治疗细胞增殖类疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者含有有效治疗量的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐的药物组合物，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、磺酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、磺酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“环烷基”指非芳香族单环或多环环状体系，其包括3至20个碳原子，优选包括3至10个碳原子，更优选环烷基环包含3至8个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烷基、环己二烯基、环庚烷基、环庚三烯基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，非限制性实施例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基及类似基团。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“杂环烷基”指非芳香族的单环或多环环状体系，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选杂环烷基包含3～10个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基包含3～8个环原子。单环杂环烷基的非限制性实施例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，多环杂环烷基包括双环或多环的螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“双环烷基”指5至14元全碳稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如
Figure GSA00000042800700131
优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。双环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“杂双环烷基”指7至12元稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如
Figure GSA00000042800700132
更优选为5元/5元或5元/6元杂双环烷基。杂双环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“螺环烷基”指5至14元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。例如：
Figure GSA00000042800700133
更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“螺杂环烷基”指5至14元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为7至10元。例如
Figure GSA00000042800700141
根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环烷基。螺杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“3～8元杂环基”指构成环原子的数量为3～8元，构成环的原子中含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，环内可以含有1～2个双键，为单环或双环的非芳香族的环基，构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子伸出结合键。优选为4～6元杂环基，更优选为5～6元，例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基等。3～8元杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
p元/q元的双环烷基、杂双环烷基、单螺环烷基或单螺杂环烷基，指双环烷基、杂双环烷基、单螺环烷基或单螺杂环烷基的两个环的环原子数量分别为p个和q个，p或q选自3～8的整数，优选为4～7的整数。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-COR9、-CONR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自独立地选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、双环烷基、杂双环烷基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9、羧酸或羧酸酯。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指(基团)-C(＝O)-(基团)。
“羟烷基”指-(烷基)-OH。
“苄基”指-CH2-(苯基)。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式化合物(IA)与通式化合物(IB)与进行缩合反应生成通式(I)化合物。
其中环A、L、n和R1～R6的定义如通式(I)中所述，且A为离去基团，选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或烷氧基。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到，购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：正己烷和丙酮体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基 -N-((3R，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700181
第一步
3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸1a(5g，50mmol)溶解于30mL甲醇中，滴加二氯亚砜(5.50mL，75mmol)，回流反应3小时。减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(5.28g，白色固体)，产率：99.6％。
第二步
4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(5.28g，25mmol)溶解于40mL甲醇中，加入(600mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯1c(4.1g，淡黄色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：182.1[M+1]
第三步
(R)-2-氨基-丁酸甲酯
冰浴下，将((R)-2-氨基-丁酸1d(10g，0.096mol)溶解于50mL甲醇中，滴加二氯亚砜(13mL，0.17mol)，回流搅拌反应1小时，冷却至室温，减压浓缩反应液，得到标题产物(R)-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐1e(无色油状物)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：118.0[M+1]
第四步
(R)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯
将((R)-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐1e(11.24g，0.096mol)和环戊酮(8.24g，0.098mol)溶解于150mL二氯甲烷中，搅拌反应1.5小时，加入乙酸钠(8.04g，0.098mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30.52g，0.14mol)，搅拌反应3小时。将反应液倒入150mL10％碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯1f(6.04g，淡黄色油状物)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：186.1[M+1]
第五步
(R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸甲酯
将(R)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯1f(2.50g，13.5mmol)和碳酸氢钠(4.54g，54mmol)溶解于100mL环己烷中，搅拌30分钟，加入2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(2.88g，14.84mmol)，60℃下搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL)，滤液减压浓缩，用150mL乙酸乙酯和正己烷(V∶V＝1∶4)混合溶剂重结晶残余物，得到标题产物(R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸甲酯1g(3.36g，浅黄色固体)，产率：72.6％。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]
第六步
(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸甲酯1g(1g，3mmol)溶解于10mL醋酸中，加入兰尼镍(0.50g)，氢气氛下，80℃下搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL)，滤液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(50mL×3)、饱和食盐水洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1h(0.56g，白色固体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：281.2[M+1]
第七步
((R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1h(3.50g，12.5mmol，根据专利公开号US2004/176380制备而得)溶解于80mL丙酮中，加入对甲基苯磺酸甲酯(3.4g，18.7mmol)和碳酸钾(3.45g，25mmol)，回流搅拌反应2小时，冷却至室温。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1j(3.4g，白色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：295.4[M+1]
第八步
(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸甲酯-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯1c(305mg，1.7mmol)，(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1j(500mg，1.7mmol)和对甲苯磺酸(500mg，25.5mmol)溶解于20mL 4-甲基-2-戊醇中，回流反应2.5小时。减压浓缩反应液，滴加氨水至反应液pH为9～10，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸甲酯-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1k(550mg，白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：440.2[M+1]
第九步
(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸甲酯-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1k(200mg，0.46mmol)溶解于20mL甲醇中，加入3mL 2M氢氧化锂(77mg，1.38mmol)溶液，60℃下搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水相加入少量水稀释后，滴加1M盐酸至反应液pH为2，有白色固体析出。过滤，烘干滤饼，得到标题产物(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(140mg，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：426.3[M+1]
第十步
2-氯-3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙腈
氮气氛下，将吡咯烷-2-基-甲醇1n(200mg，2mmol)溶解于5mL无水乙醚中，加入2-氯-丙烯腈(0.16mL，2mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到标题产物2-氯-3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙腈1o，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：189.1[M+1]
第十一步
六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-腈
冰浴下，将2-氯-3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙腈1o(0.38g，2mmol)溶解于6mL无水四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(0.29g，2.6mmol)，室温下搅拌反应1小时。过滤，用20mL甲醇洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-腈1p(0.12g，无色油状物)，产率：37.8％。
MS m/z(ESI)：153.2[M+1]
第十二步
[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲胺
将六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-腈1p(0.40g，2.63mmol)溶解于20mL甲醇中，加入兰尼镍(0.5g)，氢气氛下搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲胺1q(0.3g，无色油状物)，产率：73％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：157.2[M+1]
第十三步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基
-N-((3R，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c]-[1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
将[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲胺1q(60mg，0.38mmol)，((R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(160mg，0.38mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(243mg，0.38mmol)和二异丙基乙胺(180mg，1.4mmol)溶解于12mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((3R，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺1(100mg，白色固体)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：564.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.58～8.60(d，1H)，7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，7.32(d，1H)，6.53(t，1H)，4.34(m，1H)，4.24～4.27(m，1H)，4.06～4.88(m，1H)，4.02(s，3H)，3.78～3.8(m，2H)，3.47～3.48(m，2H)，3.39(s，3H)，3.11～3.14(m，2H)，1.90～2.19(m，5H)，1.47～1.92(m，12H)，0.90～0.94(t，3H)
实施例2
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基 -N-((3aS，5S，6aR)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700211
第一步
烯丙基-丙-2-炔基-胺
冰浴下，将丙烯胺2a(225mL，3.0mol)溶解于100mL 2M氢氧化钠溶液中，滴加溴丙炔(89.1mL，1.0mol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到标题产物烯丙基-丙-2-炔基-胺2b，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：96.2[M+1]
第二步
烯丙基-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
将粗品烯丙基-丙-2-炔基-胺2b(90.05g，0.95mol)，碳酸钾(130.75g，0.95mol)和二碳酸二叔丁酯(120g，0.55mol)溶解于200mL二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入20mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物烯丙基-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯2c(76.97g)，产率：41.7％。
第三步
5-氧代-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
氮气氛下，将烯丙基-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯2c(16.7g，0.86mol)溶解于100mL乙二醇二甲醚中，加入八羰基二钴(29.4g，0.86mol)和31mL水，回流搅拌反应3小时。加入10mL水，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯，100mL水和50mL的1M盐酸溶解残余物，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-酮-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2d(7.69g)，产率：40％。
第四步
(3aS，5R，6aR)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将5-酮-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2d(1.8g，8mmol，根据现有文献Tetrahedron，49(23)，5047-54；1993制备而得)溶解于30mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(0.6g，16mmol)，搅拌反应12小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，5R，6aR)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2e(1.64g，黄色液体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：228.1[M+1]
第五步
(3aS，5R，6aR)-5-甲磺酰基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(3aS，5R，6aR)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2e(1.64g，7.2mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(0.85mL，11mmol)和三乙胺(2mL，14.4mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，5R，6aR)-5-甲磺酰基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2f(1.76g，黄色液体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：305.9[M+1]
第六步
(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aS，5R，6aR)-5-甲磺酰基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2f(1.76g，5.76mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(0.94g，14.4mmol)，80℃下搅拌反应4小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2g(1.15g，白色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：253.0[M+1]
第七步
(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐
将(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2g(0.62g，2.44mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入10mL 4M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，得到标题产物(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐2h(0.47g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：153.1[M+1]
第八步
(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯
冰浴下，将(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐2h(0.45g，2.38mmol)溶解于10mL乙腈中，加入甲醛(0.39mL，4.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.51g，7.14mmol)，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯2j(0.28g，淡黄色液体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：167.1[M+1]
第九步
(3aS，5S，6aR)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基-胺
将(3aS，5S，6aR)-5-叠氮基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯2j(150mg，0.9mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(30mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应2小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤(30mL)，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，5S，6aR)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基-胺2k(0.08g，淡黄色液体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：141.4[M+1]
第十步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((3aS，5S，6aR)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-苯甲酰胺
将(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(242mg，0.57mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(183mg，0.57mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.25mmol)和10mL(3aS，5S，6aR)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基-胺2k(80mg，0.57mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应3小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((3aS，5S，6aR)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-苯甲酰胺2(193mg，白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：548.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.56～8.59(d，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.47(s，1H)，7.23～7.26(d，1H)，5.96～5.98(d，1H)，4.53～4.66(m，2H)，4.24～4.27(d，1H)，4.01(s，3H)，3.37(s，3H)，2.83(s，4H)，2.38(s，3H)，2.12～2.32(m，3H)，1.70～2.12(m，13H)，0.85～0.95(t，3H)
实施例3
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨 基)-N-(((3aR，5S，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700241
Figure GSA00000042800700251
第一步
(3aS，5S，6aR)-5-氰基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
干冰浴下，将5-酮-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2d(1.9g，8.4mmol)和2-对甲苯磺酰基-乙腈(1.97g，10.1mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加25mL叔丁醇钾(1.88g，16.8mmol)的叔丁醇溶液，搅拌反应12小时。加入10mL冰水饱和碳酸氢钠溶液，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，5S，6aR)-5-氰基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯3a(0.7g，黄色液体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：259.1[M+23]
第二步
(3aS，5S，6aR)-5-氨甲基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aS，5S，6aR)-5-氰基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯3a(0.3g，1.27mmol)溶解于30mL甲醇中，加入兰尼镍(0.50g)，氢气氛下搅拌反应6小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，5S，6aR)-5-氨甲基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯3b(0.2g，淡黄色液体)，产率：65％，直接用于下一步反应。
第三步
5-{[4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺]-甲基}-(3aS，5S，6aR)-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aS，5S，6aR)-5-氨甲基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯3b(190mg，0.8mmol)，(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(336mg，0.8mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(256mg，0.8mmol)和二异丙基乙胺(228mg，1.76mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-{[4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺]-甲基}-(3aS，5S，6aR)-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯3c(388mg，白色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：648.6[M+1]
第四步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(((3aR，5S，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将5-{[4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺]-甲基}-(3aS，5S，6aR)-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯3c(388mg，0.46mol)溶解于20mL二氯甲烷，加入20mL 6M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，减压浓缩反应液，加入甲醛(0.1mL，0.92mmol)和两滴乙酸，搅拌反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(292mg，1.38mmol)，搅拌反应2小时。加入氨水调节pH至9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(((3aR，5S，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺3(120mg，白色固体)，产率：46.5％。
MS m/z(ESI)：562.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.54～8.56(d，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.44～7.45(d，1H)，7.25～7.27(m，1H)，6.17～6.2(m，1H)，4.5～4.54(m，1H)，4.2～4.23(m，1H)，3.80(s，3H)，3.40～3.43(t，2H)，3.33(s，3H)，2.80(s，4H)，2.36～2.42(m，4H)，2.26(s，2H)，2.13～2.18(m，1H)，1.98～2.02(m，1H)，1.66～1.89(m，10H)，1.50～1.54(m，2H)，0.81～0.92(t，3H)
实施例4
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨 基)N-(((3aR，5S，6aS)-5-羟基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯 甲酰胺
Figure GSA00000042800700261
Figure GSA00000042800700271
第一步
(3aR，6aS)-螺[1，3，3a，4，6，6a-六氢环戊并[c]吡咯-5，2′-环氧乙烷]-2-羧酸叔丁酯
氮气氛下，冰浴下，将三甲基碘化亚砜(293mg，1.33mmol)和氢化钠(60mg，1.46mmol)溶解于2mL二甲亚砜，搅拌1小时，滴加2mL 5-酮-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2d(0.3g，1.33mmol)的二甲亚砜溶液，搅拌10分钟，室温搅拌反应12小时。加入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-螺[1，3，3a，4，6，6a-六氢环戊并[c]吡咯-5，2′-环氧乙烷]-2-羧酸叔丁酯4a(200mg，无色油状物)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：262.3[M+23]
第二步
(3aR，6aS)-5-(氨基-甲基)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
(3aR，6aS)-螺[1，3，3a，4，6，6a-六氢环戊并[c]吡咯-5，2′-环氧乙烷]-2-羧酸叔丁酯4a(0.3g，1.3mmol)溶解于30mL乙醇中，加入过量的氨水，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到标题产物(3aR，6aS)-5-(氨基-甲基)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯4b(黄色油状物)，直接用于下一步反应。
第三步
(3aR，6aS)-5-{[4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺]-甲基}-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-(氨甲基)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯4b(193mg，0.75mmol)，(R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(320mg，0.75mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(241mg，0.75mmol)和二异丙基乙胺(213mg，1.65mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-{[4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺]-甲基}-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯4c(0.42g，白色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：664.6[M+1]
第四步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-N-(((3aR，6aS)-5-羟基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将(3aR，6aS)-5-{[4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺]-甲基}-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯4c(420mg，0.63mol)溶解于20mL二氯甲烷，加入20mL 6M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，滴加氨水至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-N-(((3aR，6aS)-5-羟基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺4d(0.32g，白色固体)，产率：90％。直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：564.5[M+1]
第五步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-N-(((3aR，5S，6aS)-5-羟基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-N-(((3aR，6aS)-5-羟基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺4d(318mg，0.56mol)溶解于60mL二氯甲烷和水(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，加入甲醛(34mg，1.13mmol)和两滴乙酸，搅拌反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.69mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-N-(((3aR，5S，6aS)-5-羟基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺4(110mg，白色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：578.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.52～8.45(d，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47(s，1H)，7.33～7.35(d，1H)，6.74(s，1H)，4.49～4.57(m，1H)，4.20～4.23(m，1H)，3.97(s，3H)，3.58～3.59(d，2H)，3.53(s，3H)，2.79～2.84(m，4H)，2.37(s，3H)，2.15～2.19(m，3H)，1.96～2.02(m，3H)，1.66～1.90(m，10H)，0.89～0.94(t，3H)
实施例5
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨 基)N-(((3aR，5R，6aS)-5-羟基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯 甲酰胺
Figure GSA00000042800700291
第一步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)-N-(((3aR，5R，6aS)-5-羟基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)N-(((3aR，6aS)-5-羟基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺4d(318mg，0.56mol)溶解于60mL二氯甲烷和水(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，加入甲醛(34mg，1.13mmol)和两滴乙酸，搅拌反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.69mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基-氨基)N-(((3aR，5R，6aS)-5-羟基-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺5(80mg，白色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：578.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.59～8.62(d，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48～7.49(s，1H)，7.32～7.33(d，1H)，6.62～6.64(m，2H)，4.56～4.58(m，1H)，4.25～4.28(m，1H)，4.02(s，3H)，3.71～3.72(d，2H)，3.35(s，1H)，2.96(s，2H)，2.75～2.81(m，2H)，2.38～2.25(m，5H)，2.19～2.21(m，1H)，2.03～2.11(m，3H)，1.71～1.93(m，11H)，0.89～0.91(t，3H)
实施例6
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700301
第一步
3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯
氮气氛下，将3-羟基-4-硝基-苯甲酸6a(3.172g，17.32mmol)溶解于40mL无水甲醇中，滴加二氯亚砜(3.09g，25.98mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯6b(3.304g，黄色固体)，产率：96.7％。
MS m/z(ESI)：195.8[M-1]
第二步
4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酸甲酯
氮气氛下，干冰浴下，将三苯基膦(576mg，2.2mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，滴加10mL偶氮二甲酸二乙酯(382mg，2.2mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应30分钟后，滴加5mL 3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯6b(300mg，1.52mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应15分钟，加入(四氢-呋喃-3-基)-甲醇(150mg，1.46mmol)，室温搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酸甲酯6c(306mg，白色固体)，产率：74.4％。
第三步
4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酸
将4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酸甲酯6c(240mg，0.85mmol)溶解于5mL甲醇中，加入10mL 1M氢氧化锂的四氢呋喃溶液，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，二氯甲烷萃取(50mL)，滴加硫酸氢钾溶液至水相pH至2～3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酸6d(172mg，白色固体)，产率：75.4％。
MS m/z(ESI)：265.9[M-1]
第四步
N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酸6d(170mg，0.67mmol)，1-甲基-哌啶-4-基-胺(77mg，0.67mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(215mg，0.67mmol)和二异丙基乙胺(251μL，1.47mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺6e(0.22g，淡黄色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：364.3[M+1]
第五步
4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺6e(220mg，0.61mmol)溶解于40mL甲醇中，加入(50mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺6f(150mg，白色固体)，产率：73.9％。
MS m/z(ESI)：334.3[M+1]
第六步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺6f(150mg，0.45mmol)，(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1j(132mg，0.45mmol)和对甲苯磺酸(137mg，0.72mmol)溶解于20mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-3-基-甲氧基)-苯甲酰胺6(0.08g，白色固体)，产率：30.5％。
MS m/z(ESI)：592.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.10(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39(s，1H)，7.25～7.27(s，1H)，5.98～6(d，1H)，4.37～4.47(m，1H)，4.19～4.21(m，1H)，3.74～4.13(m，7H)，3.33(s，3H)，2.91～2.94(m，3H)，2.37(s，3H)，2.06～2.29(m，7H)，1.68～1.91(m，1H)，0.86～0.90(t，3H)
实施例7
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨 基)-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700321
第一步
4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酸甲酯
氮气氛下，干冰浴下，将三苯基膦(694mg，2.65mmol)溶解于20mL无水四氢呋喃中，依次滴加10mL偶氮二甲酸二乙酯(461mg，2.65mmol)的四氢呋喃溶液和10mL3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯6b(348mg，1.77mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应10分钟，加入5mL(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(198mg，1.94mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应30分钟，室温下搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酸甲酯7a(317mg，黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：282.1[M+1]
第二步
4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酸
将4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酸甲酯7a(317mg，1.1mmol)溶解于30mL甲醇中，加入20mL 1M氢氧化锂(370mg，6.6mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(50mL)，滴加1M盐酸至水相pH为3～4，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酸7b(290mg，淡黄色固体)，产率：99％。直接用于下一步反应。
第三步
N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酸7b(290mg，1.1mmol)，1-甲基-哌啶-4-基-胺(125mg，1.1mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(353mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(313mg，2.42mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺7c(0.35g，淡黄色固体)，产率：87.5％。
MS m/z(ESI)：364.3[M+1]
第四步
4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺7c(422mg，1.16mmol)溶解于40mL甲醇中，加入(50mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氨基N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺7d(307mg，白色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：334.3[M+1]
第五步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将4-氨基N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺7d(150mg，0.45mmol)，((R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1j(133mg，0.45mmol)和对甲苯磺酸(137mg，0.72mmol)溶解于20mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应3小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺7(0.12g，白色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：592.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.57～8.59(d，1H)，7.70～7.72(d，2H)，7.46(s，1H)，7.30(s，1H)，5.94～6.03(d，1H)，4.41～4.50(m，1H)，4.32～4.38(m，1H)，4.18～4.23(m，1H)，4.13～4.16(m，2H)，3.94～4.03(m，2H)，3.80～3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，2.83～2.93(d，2H)，2.39(s，3H)，2.21～2.32(t，2H)，1.96～2.18(m，7H)，1.65～1.94(m，11H)，0.86～0.90(t，3H)
实施例8
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环己烷[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8-1
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环己烷[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8-2
Figure GSA00000042800700341
Figure GSA00000042800700351
第一步
(3aS，6aS)-2，5-二酮-八氢-并环戊二烯-1，3，4，6-四羧酸四甲基酯
冰浴下，将氢氧化钠(6.4g，0.16mol)溶解于115mL甲醇中，滴加1，3-二羧酸二甲酯-丙酮(22.6mL，0.16mol)，加热回流至盐全部溶解，65℃下快速滴加乙二醛8a(12.85g，0.088mol)，冷却至室温，搅拌反应12小时，过滤，用50mL甲醇洗涤滤饼，将滤饼溶解于180mL二氯甲烷和水(V∶V＝5∶4)混合溶剂中，冰浴下滴加1M盐酸至反应液pH为6，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，6aS)-2，5-二氧代-八氢-并环戊二烯-1，3，4，6-四羧酸四甲基酯8b(20g，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：371.3[M+1]
第二步
cis-四氢-并环戊二烯-2，5-二酮
将(3aS，6aS)-2，5-二氧代-八氢-并环戊二烯-1，3，4，6-四羧酸四甲基酯8b(6.75g，0.018mol)溶解于3.3mL醋酸中，加入30mL 1M盐酸，回流搅拌反应3.5小时。冷却至室温，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物用100mL二氯甲烷溶解，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7左右，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，6aS)-四氢-并环戊二烯-2，5-二酮8c(2g，白色固体)，产率：80％。
第三步
(4aR，7aR)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6-二酮8d-1
(4aS，7aS)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6-二酮8d-2
冰浴下，将(3aS，6aS)-四氢-并环戊二烯-2，5-二酮8c(1.8g，13mmol)溶解于25mL浓盐酸中，分批加入叠氮化钠(1.1g，16.9mmol)，室温下搅拌反应24小时。滴加20％的氢氧化钠溶液至反应液pH为10～11，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(4aR，7aR)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6-二酮8d-1和(4aS，7aS)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6-二酮8d-2的混合物(3g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：154.1[M+1]
第四步
(4aR，7aR)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-3(4H)-酮8e-1
(4aS，7aS)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-3(4H)-酮8e-2
将上述步骤所得的(4aR，7aR)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6-二酮8d-1和(4aS，7aS)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6-二酮8d-2的混合物(1.2g，7.8mmol)，乙二醇(1.34g，21.5mmol)和对甲苯磺酸(24mg，0.13mmol)溶解于60mL甲苯中，回流搅拌反应8小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7左右，二氯甲烷萃取(50mL)，水相再用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(4aR，7aR)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-3(4H)-酮8e-1和(4aS，7aS)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-3(4H)-酮8e-2的混合物(1.1g，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：198.1[M+1]
第五步
(4aR，7aR)-八氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]8f-1
(4aS，7aS)-八氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]8f-2
氩气氛下，冰水浴下，将氢化铝锂(47mg，1.27mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入上述步骤所得的10mL(4aR，7aR)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-3(4H)-酮8e-1和(4aS，7aS)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-3(4H)-酮8e-2的混合物(120mg，0.6mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时。分批加入0.047μL的水，0.047μL 15％的氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4aR，7aR)-八氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]8f-1和(4aS，7aS)-八氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]8f-2的混合物(150mg，油状物)，产率：95％。直接投入下一步反应。
第六步
(4aS，7aR)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-2(1H)-羧酸叔丁酯8g-1
(4aR，7aS)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-2(1H)-羧酸叔丁酯8g-2
冰水浴下，将上述步骤所得的(4aR，7aR)-八氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]8f-1和(4aS，7aS)-八氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]8f-2的混合物(100mg，0.54mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(109mg，1.08mmol)和5mL二碳酸二叔丁酯(130mg，0.6mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aR)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-2(1H)-羧酸叔丁酯8g-1和(4aR，7aS)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-2(1H)-羧酸叔丁酯8g-2的混合物(100mg，无色油状物)，产率：66％。
第七步
(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h-1
(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h-2
将上述步骤所得的(4aS，7aR)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-2(1H)-羧酸叔丁酯8g-1和(4aR，7aS)-六氢螺[环戊并[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]-2(1H)-羧酸叔丁酯8g-2的混合物(620mg，2.2mmol)溶解于50mL丙酮中，加入20mL对甲苯磺酸(200mg，1.1mmol)的丙酮溶液，回流搅拌反应20分钟。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h-1和(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h-2的混合物(450mg，无色油状物)，产率：85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ3.71～3.82(m，2H)，3.25～3.29(d，1H)，2.9～3.01(m，1H)，2.32～2.40(m，4H)，2.08～2.18(m，2H)，1.69～1.71(m，1H)，1.46～1.66(s，9H)，1.27～1.37(m，1H)
第八步
(4aS，6R，7aR)-6-甲磺酰基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8j-1
(4aR，6S，7aS)-6-甲磺酰基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8j-2
将上述步骤所得的(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h(22mg，0.096mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(10mg，0.14mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用20mL二氯甲烷溶液溶解残余物，加入三乙胺(40μL，0.29mmol)和甲磺酰氯(20μL，0.14mmol)，搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-6-甲磺酰基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8j-1和(4aR，6S，7aS)-6-甲磺酰基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8j-2的混合物(28mg，无色油状物)，产率：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ5.12～5.18(m，1H)，3.61～3.68(m，1H)，3.42～3.51(m，1H)，3.35～3.48(m，1H)，3.1～3.14(m，1H)，2.98～3.06(s，3H)，2.19～2.26(m，2H)，2.07～2.17(m，2H)，1.79～1.86(m，2H)，1.6～1.7(m，2H)，1.40～1.50(s，9H)
第九步
(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-1
(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-2
将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-6-甲磺酰基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8j-1和(4aR，6S，7aS)-6-甲磺酰基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8j-2的混合物(32mg，0.1mmol)溶解于10mL N，N’-二甲基甲酰胺中，缓慢加入叠氮化钠(20mg，0.25mmol)，70～80℃下搅拌反应3.5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-2的混合物(40mg，无色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.05～4.08(m，1H)，3.56～3.61(m，1H)，3.39～3.40(m，2H)，3.01～3.10(m，1H)，2.2～2.29(m，2H)，1.7～1.83(m，5H)，1.45～1.51(s，9H)，1.20～1.31(m，1H)
第十步
(4aR，6R，7aS)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8m-1
(4aS，6S，7aR)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8m-2
将上述步骤所得的(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-2的混合物(30mg，0.11mmol)溶解于12mL甲醇中，加入(20mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4aR，6R，7aS)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8m-1和(4aS，6S，7aR)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8m-2的混合物(28mg，淡黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：241.2[M+1]
第十一步
(4aR，6R，7aS)-6-[4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)]-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8n-1
(4aS，6S，7aR)-6-[4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)]-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8n-2
将上述步骤所得的(4aR，6R，7aS)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8m-1和(4aS，6S，7aR)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8m-2的混合物(28mg，0.12mmol)，((R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(50mg，0.12mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(40mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(30mg，0.23mmol)溶解于12mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aR，6R，7aS)-6-[4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)]-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8n-1和(4aS，6S，7aR)-6-[4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)]-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8n-2的混合物(36mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：648.6[M+1]
第十二步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8o-1
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8o-2
将(4aR，6R，7aS)-6-[4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)]-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8n-1和(4aS，6S，7aR)-6-[4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)]-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8n-2的混合物(50mg，0.077mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加4mL 6M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得到标题产物4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8o-1和4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8o-2的混合物(80mg，白色固体)，产率：100％。直接投入下一步反应。
第十三步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8-1
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8-2
冰浴下，将4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8o-1和4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8o-2的混合物(80mg，0.15mmol)溶解于10mL二氯甲烷和乙腈(V∶V＝1∶1)的混合液中，加入37％甲醛溶液(0.023mL，0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.45mmol)，室温下搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8-1和4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺8-2的混合物(30mg，白色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：562.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.52～8.55(d，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，6.32～6.34(d，1H)，4.59～4.61(m，1H)，4.20～4.23(m，1H)，3.97(s，3H)，3.33(s，3H)，2.21～2.82(m，4H)，2.42～2.68(m，4H)，2.30～2.33(m，3H)，2.02～2.18(m，3H)，1.82～2.01(m，1H)，1.65～1.78(m，11H)，0.85～0.89(t，3H)
实施例9
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(((3R，8aS)- 六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700411
第一步
(3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-腈
氩气氛下，将((S)-吡咯烷-2-基-甲醇9a(1.29g，12.7mmol)溶解于120mL四氢呋喃中，加入2-氯-丙烯腈(1.11g，12.7mmol)和叔丁醇钾(2.14g，19.06mmol)，搅拌反应10分钟。过滤，滤液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-腈9b(357mg，白色固体)，产率：18.5％。
MS m/z(ESI)：153.1[M+1]
第二步
((3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲胺
将(3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-腈9b(391mg，2.57mmol)溶解于30mL甲醇中，依次加入一滴氨水和兰尼镍(0.5g)，氢气氛下搅拌反应18小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物((3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲胺9c(200mg，无色油状物)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：157.2[M+1]
第三步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(((3R，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将((3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲胺9c(43mg，0.28mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入((R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(117mg，0.28mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(88mg，0.28mmol)和二异丙基乙胺(89mg，0.69mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷和正己烷重结晶所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(((3R，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺9(76mg，白色固体)，产率：49％。MS m/z(ESI)：564.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.60～8.62(d，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31～7.34(d，1H)，6.68～6.77(s，1H)，4.58～4.60(m，1H)，4.54～4.56(m，1H)，4.14～4.52(m，2H)，4.06(s，3H)，3.80～4.03(d，1H)，3.72(m，2H)，3.37(s，3H)，3.17～3.21(m，4H)，2.84～2.86(m，1H)，2.38(m，1H)，1.91～2.19(m，5H)，1.76～1.87(m，4H)，1.61～1.74(m，4H)，0.92～0.98(t，3H)
实施例10
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基 -N-((3aR，5R，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700421
第一步
(3aR，5R，6aS)-5-苄氨-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将5-酮-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯2d(3.37g，15mmol)，苄胺(1.6g，15mmol)，醋酸(0.9g，15mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，搅拌反应0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.4g，30mmol)，室温搅拌反应12小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(150mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5R，6aS)-5-苄氨-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯10a(4.7g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：317.3[M+1]
第二步
(3aR，5R，6aS)-5-氨基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，5R，6aS)-5-苄氨-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯10a(4.7g，14.8mmol)，醋酸(1g，14.8mmol)溶解于100mL甲醇中，加入(500mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(150mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，5R，6aS)-5-氨基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯10b(1.7g，白色固体)，产率：51.5％。
第三步
(3aR，5R，6aS)-5-苄氧基羰基氨基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，5R，6aS)-5-氨基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯10b(1.7g，7.5mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入苄氧基酰氯(1.41g，8.26mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)，搅拌反应3小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(100mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5R，6aS)-5-苄氧基羰基氨基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯10c(1.98g，无色粘稠液体)，产率：73.3％。
第四步
(3aR，5R，6aS)-(八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-羧酸苄酯
将(3aR，5R，6aS)-5-苄氧基羰基氨基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯10c(1.96g，5.44mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入2M的盐酸10mL，50℃搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，滴加2M的氢氧化钠溶液至反应液pH为12，二氯甲烷溶液萃取(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，5R，6aS)-(八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-羧酸苄酯10d(635mg，淡黄色油状物)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：261.2[M+1]
第五步
(3aR，5R，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-羧酸苄酯
冰浴下，将(3aR，5R，6aS)-(八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-羧酸苄酯10d(635mg，2.4mmol)溶解于20mL乙腈和水(V∶V＝9∶1)的混合液中，加入37％甲醛溶液(110mg，3.66mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.52g，7.2mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(100mL)，有机层用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5R，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-羧酸苄酯10e(559mg，黄色油状物)，产率：85％。
第六步
(3aR，5R，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基-胺
将(3aR，5R，6aS)-(2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-羧酸苄酯10e(550mg，2.0mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(55mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，5R，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基-胺10f(246mg，无色油状物)，产率：87.9％。
MS m/z(ESI)：141.2[M+1]
第七步
4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((3aR，5R，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-苯甲酰胺
将((R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(165mg，0.39mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入(3aR，5R，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基-胺10f(60mg，0.42mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(135mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(151mg，1.17mmol)，搅拌反应2小时。依次用饱和氯化铵溶液(30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((3aR，5R，6aS)-2-甲基-八氢-环戊并[c]吡咯-5-基)-苯甲酰胺10(47mg，白色固体)，产率：22.1％。
MS m/z(ESI)：548.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.52(s，1H)，8.52～8.54(d，1H)，7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.28～7.29(d，1H)，4.65～4.69(m，1H)，4.53～4.61(m，1H)，4.22～4.25(m，1H)，4.00(s，3H)，3.34(s，3H)，2.84～2.92(m，2H)，2.73～2.83(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28～2.3(m，2H)，2.1～2.22(m，2H)，1.6～2.08(m，12H)，0.88～0.91(t，3H)
实施例11
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)- N-((4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺11-1
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)- N-((4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺11-2
第一步
(4aS，6R，7aR)-6-苄氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11a-1
(4aR，6S，7aS)-6-苄氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11a-2
冰浴下，将实施例8第七步所得的(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h-1和(4aS，7aR)-6-氧代-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8h-2的混合物(1.1g，4.6mmol)和苄胺(492mg，4.6mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入醋酸(276mg，4.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g，9.2mmol)，室温搅拌反应12小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9左右，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-6-苄氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11a-1和(4aR，6S，7aS)-6-苄氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11a-2的混合物(1.25g，淡黄色油状物)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：331.3[M+1]
第二步
(4aS，6R，7aR)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11b-1
(4aR，6S，7aS)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11b-2
将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-6-苄氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11a-1和(4aR，6S，7aS)-6-苄氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11a-2的混合物(1.25g，3.78mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(150mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11b-1和(4aR，6S，7aS)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11b-2的混合物(910mg，淡黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：241.2[M+1]
第三步
(4aS，6R，7aR)-6-苄氧基碳基氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11c-1
(4aR，6S，7aS)-6-苄氧基碳基氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11c-2
冰浴下，将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11b-1和(4aR，6S，7aS)-6-氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11b-2的混合物(909mg，3.78mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入三乙胺(763mg，7.56mmol)和氯甲酸苄酯(707mg，4.16mmol)，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-6-苄氧基碳基氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11c-1和(4aR，6S，7aS)-6-苄氧基碳基氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11c-2的混合物(520mg，无色油状物)，产率：37％。
第四步
(4aS，6R，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯盐酸盐11d-1
(4aR，6S，7aS)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯盐酸盐11d-2
将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-6-苄氧基碳基氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11c-1和(4aR，6S，7aS)-6-苄氧基碳基氨基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯11c-2的混合物(513mg，1.37mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入6mL6M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯盐酸盐11d-1和(4aR，6S，7aS)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯盐酸盐11d-2的混合物(430mg，白色粘稠液体)，产率：100％，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：275.2[M+1]
第五步
(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯11e-1
(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯11e-2
冰浴下，将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯盐酸盐11d-1和(4aR，6S，7aS)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯盐酸盐11d-2的混合物(425mg，1.37mmol)溶解于20mL乙腈和水(V∶V＝1∶1)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(871mg，4.11mmol)，室温搅拌反应12小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9左右，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，依次用水(50mL)、饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯11e-1和(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯11e-2的混合物(374mg，淡黄色油状物)，产率：94％，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：289.2[M+1]
第六步
(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-氨基11f-1
(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-氨基11f-2
将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯11e-1和(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-羧酸苄酯11e-2的混合物(374mg，1.29mmol)溶解于25mL甲醇中，加入(50mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-氨基11f-1和(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-氨基11f-2的混合物(198mg，白色固体)，产率：100％，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：155.2[M+1]
第七步
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺11-1
4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺11-2
将上述步骤所得的(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-氨基11f-1和(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-氨基11f-2的混合物(60mg，0.39mmol)，((R)-7-乙基-8-环戊基-2-(3-甲氧基-苯甲酸-4-基-氨基)-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1m(182mg，0.43mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(125mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(150mg，1.17mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9左右，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，依次用饱和氯化铵溶液(30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺11-1和4-((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺11-2的混合物(70mg，白色固体，混合物)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：562.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.52～8.55(d，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，6.32～6.34(d，1H)，4.40～4.60(m，2H)，4.20～4.23(m，1H)，3.95(s，3H)，3.35(s，3H)，2.52～2.67(m，2H)，2.26～2.4(m，6H)，2.11～2.23(m，3H)，1.99～2.10(m，2H)，1.61～1.9(m，11H)，1.45～1.55(m，1H)，0.98～1.06(t，3H)
实施例12
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3R，8aS)-六 氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700481
第一步
((R)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯
将(R)-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐1e(28.78g，0.19mol)溶解于200mL二氯甲烷中，加入丙酮(11.96g，0.21mol)和醋酸钠(30.76g，0.38mol)，搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.61g，0.281mol)，搅拌反应12小时。加入少量1M盐酸，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～9，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯12a(16.4g，淡色油状物)，产率：55％。
第二步
(R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丁酸甲酯
将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(19.9g，103mmol)溶解于300mL环己烷中，加入(R)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯12a(16.4g，103mmol)和碳酸氢钠(36.61g，412mmol)，80℃搅拌反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，加入30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丁酸甲酯12b(20.5g，黄色固体)，产率：62.8％。
第三步
((R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丁基酸甲酯12b(7.3g，23mmol)溶解于100mL醋酸中，加入过量兰尼镍，氢气氛下，75℃下搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，加入20mL冰水，析出固体，过滤，烘干滤饼，得到标题产物(R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮12c(12.1g，灰白色固体)，产率：71.7％。直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第四步
(R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮12c(12.1g，47.5mmol)溶解于180mL丙酮中，加入对甲苯磺酸甲酯(13.28g，71.3mmol)和碳酸钾(13.11g，95mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，加入30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮12d(10.8g，白色固体)，产率：84.7％。
第五步
(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-甲氧基-4-苯甲酸甲酯1c(1.7g，9.56mmol)，((R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮12d(2.4g，9.11mmol)和对甲苯磺酸(2.8g，14.57mmol)溶解于50mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应2.5小时。减压浓缩反应液，加入250mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和食盐水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸甲酯12e(1.7g，白色固体)，产率：45.5％。
MS m/z(ESI)：414.3[M+1]
第六步
(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸
将(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸甲酯12e(1.7g，4.15mmol)溶解于40mL甲醇中，加入45mL 1M氢氧化锂溶液，80℃下搅拌反应5小时。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，加入固体硫酸氢钾至反应液pH为3～4，过滤，滤饼用水和少量乙醇洗涤，干燥，得到标题产物(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(2.24g，白色固体)，产率：91.8％。
第七步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3R，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
将(3R，8aS)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(39mg，0.25mmol，采用公知的方法“CN101392001”制备而得)溶解于30mL二氯甲烷中，加入((R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(100mg，0.25mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(80mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.63mmol)，搅拌反应1小时。加入30mL二氯甲烷，依次用饱和氯化铵溶液(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备分离纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3R，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺12(75mg，白色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：538.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.57～8.58(d，1H)，7.63(s，1H)，7.46(s，1H)，7.34～7.36(d，1H)，6.86(s，1H)，4.69～4.74(m，1H)，4.28～4.31(m，1H)，4.12～4.19(m，2H)，3.90～3.98(m，4H)，3.66～3.75(m，2H)，3.33～3.35(m，3H)，3.05～3.24(m，4H)，2.76～2.82(m，1H)，1.89～2.03(m，5H)，1.69～1.77(m，1H)，1.37～1.45(m，3H)，1.30～1.36(m，3H)，0.87～0.90(t，3H)
实施例13
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3S，8aS)-六 氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700511
第一步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
将(3S，8aS)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(39mg，0.25mmol，采用公知的方法“CN101392001”制备而得)溶解于30mL二氯甲烷中，加入((R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(100mg，0.25mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(80mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.63mmol)，搅拌反应1小时。加入30mL二氯甲烷，依次用饱和氯化铵溶液(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备分离纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3S，8aS)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺13(65mg，白色固体)，产率：44.8％。
MS m/z(ESI)：538.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.55～8.58(d，1H)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32～7.45(d，1H)，6.51～6.54(m，1H)，4.71～4.74(m，1H)，4.28～4.31(m，1H)，4.02～4.06(m，1H)，3.97(s，3H)，3.73～3.79(m，2H)，3.41～3.46(m，2H)，3.33(s，3H)，3.11～3.14(m，2H)，2.15～2.20(m，3H)，1.69～1.93(m，6H)，1.40～1.45(m，3H)，1.36～1.37(m，3H)，0.85～0.90(t，3H)
实施例14
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3R，8aR)-六 氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700512
Figure GSA00000042800700521
第一步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3R，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
将((3R，8aR)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(39mg，0.25mmol，采用公知的方法“CN101392001”制备而得)溶解于30mL二氯甲烷中，加入((R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(100mg，0.25mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(80mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.63mmol)，搅拌反应1小时。加入20mL二氯甲烷，依次用饱和氯化铵溶液(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备分离纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3R，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺14(67mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：538.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.55～8.58(d，1H)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30～7.32(d，1H)，6.49～6.50(m，1H)，4.69～4.76(m，1H)，4.28～4.30(m，1H)，4.02～4.06(m，1H)，3.97(s，3H)，3.73～3.79(m，2H)，3.42～3.47(m，2H)，3.33(s，3H)，3.01～3.12(m，2H)，2.13～2.18(m，3H)，1.68～1.96(m，6H)，1.43～1.45(m，3H)，1.36～1.37(m，3H)，0.85～0.90(t，3H)
实施例15
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3S，8aR)-六 氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700522
第一步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3S，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺
将((3S，8aR)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(39mg，0.25mmol，采用公知的方法“CN101392001”制备而得)溶解于30mL二氯甲烷中，加入((R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(100mg，0.25mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(80mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.63mmol)，搅拌反应1小时。加入30mL二氯甲烷，依次用饱和氯化铵溶液(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备分离纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((3S，8aR)-六氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-3-基甲基)-苯甲酰胺15(62mg，白色固体)，产率：45.5％。
MS m/z(ESI)：538.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.57～8.59(d，1H)，7.67(s，1H)，7.64(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40～7.46(d，1H)，6.96(s，1H)，4.68～4.75(m，1H)，4.28～4.30(m，1H)，4.12～4.22(m，2H)，3.94～3.98(m，4H)，3.62～3.73(m，2H)，3.21～3.32(m，6H)，3.01～3.12(m，1H)，2.76～2.82(m，1H)，1.95～2.01(m，4H)，1.89～1.94(m，1H)，1.69～1.88(m，1H)，1.55～1.57(m，3H)，1.48～1.53(m，3H)，0.85～0.90(t，3H)
实施例16
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)- N-((4aR，6R，7aS/4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰 胺
Figure GSA00000042800700541
第一步
(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶盐酸盐16a-1
(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶盐酸盐16a-2
将实施例8第九步所得的(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯8k-2的混合物(1.15g，4.32mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入10mL6M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到标题产物(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶盐酸盐16a-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶盐酸盐16a-2的混合物(880mg，无色油状物)，产率：100％。直接投入下一步。
MS m/z(ESI)：167.2[M+1]
第二步
(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶16b-1
(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶16b-2
冰水浴下，将上述步骤所得的(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶盐酸盐16a-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶盐酸盐16a-2的混合物(880mg，4.32mmol)溶解于20mL乙腈和水(V∶V＝1∶1)的混合液中，依次加入37％甲醛溶液(0.71mL，8.64mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g，12.96mmol)，搅拌反应2小时，加入10mL 1M盐酸，滴加15mL 5％氢氧化钠溶液至反应液pH为9，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶16b-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶16b-2的混合物(650mg，无色油状物)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：181.1[M+1]
第三步
(4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺16c-1
(4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺16c-2
将上述步骤所得的(4aR，6R，7aS)-6-叠氮基-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶16b-1和(4aS，6S，7aR)-6-叠氮基-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶16b-2的混合物(650mg，3.6mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(70mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺16c-1和(4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺16c-2的混合物(505mg，淡黄色油状物)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：155.2[M+1]
第四步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺16-1
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺16-2
将上述步骤所得的(4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺16c-1和(4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺16c-2的混合物(77mg，0.5mmol)，(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(199.7mg，0.5mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(160mg，0.5mmol)和二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)，搅拌反应2小时。滴加氨水至反应液pH为9～10，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6R，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺16-1和4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6S，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺16-2的混合物(60mg，白色固体)，产率：22.3％。
MS m/z(ESI)：536.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.48～8.62(d，1H)，7.58～7.71(d，2H)，7.36～7.51(s，1H)，7.18～7.31(m，1H)，6.12～6.28(d，1H)，4.68～4.81(m，1H)，4.55～4.65(m，1H)，4.21～4.45(m，1H)，3.91～4.05(s，3H)，3.26～3.41(s，3H)，2.21～2.59(m，1H)，2.48～2.58(s，3H)，2.35～2.46(s，3H)，2.15～2.28(m，4H)，1.88～2.02(m，2H)，1.61～1.75(m，4H)，1.43～1.53(d，3H)，1.28～1.41(d，3H)，0.75～0.81(t，3H)
实施例17
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨 基)-N-((4aR，6S，7aS/4aS，6R，7aR)-2-甲基八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯 甲酰胺17-1
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨 基)-N-((4aR，6S，7aS/4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯 甲酰胺17-2
Figure GSA00000042800700561
第一步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺17-1
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺17-2
将实施例11第六步中所得的(4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺11f-1和(4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基-胺11f-2的混合物(60mg，0.39mmol)，(R)-4-(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-甲氧基)-苯甲酸12f(171.6mg，0.43mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(125mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(150mg，1.17mmol)，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aR，6S，7aS)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺17-1和4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-((4aS，6R，7aR)-2-甲基-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺17-2的混合物(70mg，白色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：536.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.57～8.59(d，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(s，1H)，7.29～7.31(m，1H)，6.30～6.32(d，1H)，4.75～4.78(m，1H)，4.34～4.56(m，1H)，4.32～4.34(m，1H)，4.00(s，3H)，3.36(s，3H)，2.52～2.58(m，2H)，2.28～2.44(m，9H)，1.92～2.03(m，2H)，1.70～1.81(m，4H)，1.46～1.53(d，3H)，1.31～1.41(d，3H)，0.88～0.92(m，3H)
实施例18
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700571
第一步
4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺
将4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺7d(150mg，0.45mmol)，(R)-7-乙基-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮12d(121mg，0.45mmol)和对甲苯磺酸(137mg，0.72mmol)溶解于20mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应3小时。滴加饱和碳酸钾溶液至反应液pH为9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(四氢-呋喃-2-基-甲氧基)-苯甲酰胺18(100mg，白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：566.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.45～8.65(d，1H)，7.65～7.75(d，2H)，7.40～7.51(s，1H)，7.25～7.38(m，1H)，5.92～6.05(m，1H)，4.36～4.61(m，1H)，4.33～4.46(m，1H)，4.21～4.32(m，1H)，4.06～4.18(m，2H)，3.95～4.04(m，2H)，3.80～3.92(m，1H)，3.25～3.40(s，3H)，2.82～2.96(d，2H)，2.30～2.42(s，3H)，2.15～2.28(m，2H)，1.95～2.06(m，6H)，1.63～1.75(m，4H)，1.42～1.53(d，3H)，1.30～1.41(d，3H)，0.80～0.95(t，3H)
实施例19
((R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-8-甲苯磺酰基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h] 喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
第一步
3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯甲酰胺
将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸1a(9.86g，50mmol)溶解于200mL二氯甲烷中，依次加入O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(16.1g，50mmol)，二异丙基乙胺(18.2mL，110mmol)和1-甲基-哌啶-4-基-胺(5.7g，50mmol)，搅拌反应2小时，加入200mL二氯甲烷，用1M氨水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯甲酰胺19a(10g，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：294.2[M+1]
第二步
4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯甲酰胺19a(5g，17mmol)溶解于120mL甲醇中，加入(500mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应1小时，过滤，用30mL甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺19b(4.36g，白色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：264.3[M+1]
第三步
((R)-4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将((R)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯19e(6g，24.6mmol)，2，4-二氯-5-硝基-哌嗪(4.8g，24.8mmol)和碳酸氢钠(8.3g，98.4mmol)溶解于150mL环己烷中，65℃下搅拌反应0.5小时，加入200mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵溶液(60mL×2)、饱和食盐水洗涤(60mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物((R)-4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯19d(8.36g，黄色固体)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI)：402.2[M+1]
第四步
(R)-2-氯-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯
将((R)-4-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯19d(8.36g，20.8mmol)和铁粉(3.5g，62.4mmol)溶解于350mL乙酸中，70℃下搅拌反应12小时，减压浓缩反应液，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，二氯甲烷萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(60mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，依次加入10mL二氯甲烷和50mL乙酸乙酯，有白色固体析出，过滤，烘干滤饼，得到标题产物(R)-2-氯6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯19e(4.55g，白色固体)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI)：340.3[M+1]
第五步
(R)-2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯
将(R)-2-氯-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯19e(500mg，1.47mmol)和碳酸钾(305mg，2.2mmol)溶解于40mL碳酸二甲酯中，回流搅拌反应12小时，加入50mL二氯甲烷，依次用饱和氯化胺溶液(50mL×2)、饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯19f(0.45g，白色固体)，产率：79.8％。
MS m/z(ESI)：354.2[M+1]
第六步
(R)-2-氯-5-甲基-8-甲苯磺酰基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮
将(R)-2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯19f(415mg，1.2mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入氯化氢气体，搅拌反应2小时，依次加入三乙胺(0.24g，2.4mmol)和对甲苯磺酰氯(0.34g，1.8mmol)，搅拌反应2小时。用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-氯-5-甲基-8-甲苯磺酰基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮19g(0.14g，白色固体)，产率：27.7％。
MS m/z(ESI)：408.2[M+1]
第七步
((R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-8-甲苯磺酰基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺19b(300mg，1.2mmol)，((R)-3-氯-10-甲基-7-(甲苯基-4-磺酰基)-6，7，8，8a-四氢-5H，10H-2，4，4b，7，10-五氮杂-菲-9-酮19g(696mg，1.7mmol)和对甲苯磺酸(1.14g，6mmol)溶解于40mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应1小时。滴加三乙胺至反应液pH为8～9，减压浓缩反应液，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物((R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-8-甲苯磺酰基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺19(212mg，黄色固体)，产率：29.8％。
MS m/z(ESI)：635.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.39～8.52(d，1H)，7.72～7.81(m，3H)，7.56～7.71(s，1H)，7.42～7.55(s，1H)，7.34～7.41(m，2H)，7.21～7.32(m，1H)，6.03～6.14(d，1H)，4.35～4.49(m，1H)，4.16～4.28(m，1H)，3.85～4.10(m，5H)，3.26～3.39(s，3H)，2.96～3.09(m，1H)，2.81～2.94(m，2H)，2.36～2.50(m，8H)，2.26～2.30(m，2H)，1.99～2.12(m，4H)，1.61～1.76(m，2H)
实施例20
(R)-4-(8-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨 基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700611
第一步
(R)-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮
将2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯19f(2.08g，5.9mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.3g，29mmol)，搅拌反应0.5小时，减压浓缩反应液，加入50mL二氯甲烷，滴加三乙胺至反应液pH为8～9，加入丙酮(0.4g，7.1mmol)，搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.8mmol)，搅拌反应12小时。加入30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮20a(1.32g，白色固体)，产率：25.4％。
MS m/z(ESI)：296.1[M+1]
第二步
(R)-4-(8-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基N-(1-甲基-哌啶-4-基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺19b(170mg，0.64mmol)，(R)-2-氯-8-异丙基-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮20a(240mg，0.81mmol)和对甲苯磺酸(0.81g，4.3mmol)溶解于20mL4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应2小时。冷至室温，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(8-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基N-(1-甲基-哌啶-4-基)苯甲酰胺20(61.3mg，白色固体)，产率：18.4％。
MS m/z(ESI)：523.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.42～8.56(d，1H)，7.35～7.61(d，2H)，7.52～7.90(s，1H)，7.21～7.33(m，1H)，5.99～6.12(d，1H)，4.61～4.72(d，1H)，4.11～4.22(d，1H)，3.92～4.05(m，4H)，3.42～3.58(d，1H)，3.36～3.40(s，3H)，2.85～2.96(m，4H)，2.31～2.42(m，4H)，2.16～2.28(m，2H)，1.91～2.06(m，6H)，1.02～1.15(m，3H)
实施例21
(R)-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯氨基)-N，N，5-三甲 基-6-氧代 -6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸酰胺
Figure GSA00000042800700621
第一步
(R)-2-氯-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮
将2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸叔丁酯19f(2.15g，6.08mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，搅拌反应1小时，加入20mL水，加入碳酸钾固体至反应液pH为9～10，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-2-氯-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮21a(1.05g，白色固体)，产率：68.3％。
MS m/z(ESI)：254.1[M+1]
第二步
(R)-2-氯-N，N，5-三甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸酰胺
冰浴下，将(R)-2-氯-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮21a(0.25g，1mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.3mL，2mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.1mL，1.1mmol)，搅拌反应0.5小时。撤去冰浴，室温搅拌1小时，加入50mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-氯-N，N，5-三甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸酰胺21b(250mg，白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：325.3[M+1]
第三步
(R)-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯氨基)-N，N，5-三甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸酰胺
将4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺19b(0.072g，0.27mmol)，(R)-2-氯-N，N，5-三甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸酰胺21b(100mg，0.3mmol)和对甲苯磺酸(0.16g，0.82mmol)溶解于30mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入100mL二氯甲烷和50mL5％饱和碳酸钾溶液，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯氨基)-N，N，5-三甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸酰胺21(70mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：552.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.42～8.45(d，1H)，7.75(s，1H)，7.5～7.51(d，1H)，7.48(s，1H)，4.55～4.58(m，1H)，4.1～4.15(m，2H)，4.02～4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，3.73～3.76(m，1H)，3.32～3.33(m，1H)，3.27(s，3H)，3.19～3.23(m，2H)，2.93～2.98(m，2H)，2.9(s，6H)，2.57(s，3H)，2.62～2.65(m，2H)，2.07～2.10(m，2H)，1.85～1.88(m，2H)
实施例22
(R)-4-(8-乙酰基-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨 基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700631
Figure GSA00000042800700641
第一步
(R)-2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸苄酯
冰浴下，将(R)-2-氯-5-甲基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮21a(1.98g，7.8mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(1.7mL，11.7mmol)和氯甲酸苄酯(1.4mL，9.4mmol)，搅拌反应0.5小时。滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，二氯甲烷萃取(40mL×2)，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸苄酯22a(2.25g，白色固体)，产率：74.2％。
MS m/z(ESI)：388.3[M+1]
第二步
(R)-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯氨基)-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸苄酯
将4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺19b(616mg，2.34mmol)溶解于30mL 4-甲基-2-戊醇中，依次加入(R)-2-氯-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸苄酯22a(999mg，2.58mmol)和对甲苯磺酸(722mg，3.75mmol)，回流搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入50mL水，滴加饱和碳酸钾溶液至反应液pH为9～10，二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯氨基)-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸苄酯22b(404mg，白色固体)，产率：14.2％。
MS m/z(ESI)：615.5[M+1]
第三步
(R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将(R)-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯氨基)-5-甲基-6-氧代-6a，7，9，10-四氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-8(6H)-羧酸苄酯22b(500mg，0.8mmol)溶解于100mL二氯甲烷和甲醇(V∶V＝1∶1)混合溶液中，依次加入5滴冰醋酸和(100mg，10％)钯/碳，3个大气压下，氢气氛下搅拌反应24小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺22c(277mg，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：481.3[M+1]
第四步
((R)-4-(7-乙酰基-10-甲基-9-酮-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-2，4，4b，7，10-五氮杂-菲-3-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
冰浴下，将(R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺22c(48mg，0.1mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.04mL，0.3mmol)和乙酰氯(0.008mL，0.11mmol)，搅拌反应1小时。加入100mL水，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(8-乙酰基-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺22(30mg，白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：523.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.45～8.47(d，1H)，7.79～7.83(m，1H)，7.42～7.5(m，2H)，4.58～4.65(m，3H)，4.17～4.21(m，1H)，4.01(s，3H)，3.91～3.92(m，1H)，3.31(s，3H)，2.95～3.00(m，3H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.12～2.26(m，4H)，1.97～2.01(m，2H)，1.71～1.77(m，2H)
实施例23
(R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-8-苯基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2- 基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure GSA00000042800700661
第一步
(R)-哌嗪-2-羧酸甲酯
将(R)-哌嗪-2-羧酸23a(10g，0.05mol)溶解于150mL甲醇中，加入30mL浓硫酸，回流搅拌反应8小时，冷却至室温，滴加100mL三乙胺至反应液pH为9～10，减压浓缩反应液，得到标题产物(R)-哌嗪-2-羧酸甲酯23b，直接投入下一步。
第二步
(R)-哌嗪-1，3-二羧酸3-甲酯1-苄酯
冰浴下，将(R)-哌嗪-2-羧酸甲酯23b(7.2g，0.05mol)溶解于200mL二氯甲烷中，依次加入20mL三乙胺和氯甲酸苄酯(8.5g，0.05mol)，室温搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入300mL乙酸乙酯，300mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，水层滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-哌嗪-1，3-二羧酸3-甲酯1-苄酯23c(6.6g，黄色油状物)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第三步
(R)-哌嗪-1，2，4-三羧酸4-苄酯1-叔丁酯2-甲酯
冰浴下，将(R)-哌嗪-1，3-二羧酸3-甲酯1-苄酯23c(6.6g，0.023mol)和三乙胺(10mL，0.07mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(5.4g，2.8mmol)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，100mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为4～5，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-哌嗪-1，2，4-三羧酸4-苄酯1-叔丁酯2-甲酯23d(9g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：401.1[M+23]
第四步
(R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
将(R)-哌嗪-1，2，4-三羧酸4-苄酯1-叔丁酯2-甲酯23d(3g，8mmol)溶解于100mL甲醇中，依次加入3滴醋酸和(300mg，10％)钯/碳，氢气氛下搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯23e(1g，黄色油状物)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI)：245.1[M+1]
第五步
(R)-4-苯基-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
氩气氛下，将叔丁醇钾(1.45g，12.9mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(0.1g，0.34mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.16g，0.17mmol)溶解于40mL甲苯中，依次加入((R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯23e(2.1g，8.6mmol)和10mL溴苯(1.6g，10.3mmol)的甲苯溶液，60℃下搅拌反应2小时，室温下搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-苯基-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯23f(500mg，黄色固体)，产率：18.1％。
MS m/z(ESI)：321.2[M+1]
第六步
(R)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐
将(R)-4-苯基-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯23f(0.5g，1.5mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入5mL 6M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到标题产物(R)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐23g(385mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：221.2[M+1]
第七步
(R)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酯
将((R)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐23g(385.05mg，1.5mmol)溶解于50mL环己烷中，依次加入碳酸氢钠固体(750mg，9mmol)和2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(290mg，1.5mmol)，回流搅拌反应3小时。冷却至室温，加入100mL水，100mL乙酸乙酯，水层再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酯23h(0.3g，黄色固体)，产率：53.5％。
MS m/z(ESI)：378.2[M+1]
第八步
(R)-2-氯-8-苯基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮
将(R)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-4-苯基-哌嗪-2-羧酸甲酯23h(300mg，0.8mmol)溶解于50mL冰醋酸中，加入铁粉(180mg，3.2mmol)，70℃下搅拌反应3小时，减压浓缩反应液，加入10mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-2-氯-8-苯基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH))-酮23j(0.1g，黄色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：316.2[M+1]
第九步
(R)-2-氯-5-甲基-8-苯基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮
将(R)-2-氯-8-苯基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH))-酮23j(100mg，3.1mmol)，碳酸钾(87mg，6.3mmol)和对甲苯磺酸甲酯(88mg，4.7mmol)溶解于50mL丙酮中，回流搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入100mL水和100mL    二氯甲烷，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-2-氯-5-甲基-8-苯基-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[2，1-h]喋啶-6(6aH)-酮23k(80mg，黄色固体)，产率：78.4％。
MS m/z(ESI)：330.1[M+1]
第十步
(R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-8-苯基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺19b(64mg，0.24mmol)，((R)-3-氯-10-甲基-7-苯基-6，7，8，8a-四氢-5H，10H-2，4，4b，7，10-五氮杂-菲-9-酮23k(80mg，0.24mmol)和对甲苯磺酸(230mg，1.2mmol)溶解于30mL4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入100mL饱和碳酸钾溶液，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-6-氧代-8-苯基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[2，1-h]喋啶-2-基氨基)N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺23(30mg，白色固体)，产率：22.5％。
MS m/z(ESI)：557.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.54～8.57(d，1H)，7.77(s，1H)，7.46～7.47(d，1H)，7.33～7.37(m，3H)，7.06～7.07(d，2H)，6.96～7.0(t，1H)，4.76～4.80(m，1H)，4.26～4.33(m，2H)，4.13～4.19(m，1H)，4.01(s，3H)，3.75～3.78(m，1H)，3.38(s，3H)，3.11～3.20(m，3H)，2.89～2.95(m，2H)，2.52～2.57(m，5H)，2.16～2.19(m，2H)，1.95～2.01(m，2H)
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对Plk高表达细胞的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对高表达Plk的细胞株-人宫颈癌细胞Hela的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对高表达Plk的肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将Hela细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度(e.g.3000个细胞/mL medium)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般7到9个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
  化合物编号   IC50值(nM)
  1   9
  2   0.8
  3   3
  4   2
  5   14
  6   14
  8-1和8-2的混合物   7
  9   2
10 0.4
  11-1和11-2的混合物   0.6
  16-1和16-2的混合物   4
  17-1和17-2的混合物   4
结论：本发明化合物均对Hela细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例2、本发明化合物对Plk高表达细胞的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对高表达Plk的细胞株-人结肠癌细胞HCT-116的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对高增殖的消化系肿瘤细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。实验方案简述如下：首先将以DMEM附加10％FCS(购于Gibco)作为完全培养基的HCT-116细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)，以适宜的细胞浓度(e.g.3000个/mLmedium)接种在96孔培养板上，然后在37℃，5％CO2条件下，于恒温培养箱内培养过夜。待细胞贴壁后，将培养基更换为含有受试化合物梯度浓度(一般为7或9个浓度点)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在前述条件下连续培养72个小时。72小时后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：CK04，购于Dojindo)方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
  化合物编号   IC50值(nM)
  2   3
  8-1和8-2的混合物   5
结论：本发明化合物均对HCT-116细胞具有明显的增殖抑制活性。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：
Figure FSA00000042800600011
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
或者，R1与R2与其相连接的原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有0～2个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元环任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有1～2个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元环任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基或硝基；
L选自亚烷基，任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代；
R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；
当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)OR9、-COR9、C(O)OR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3～8元杂环基，其中所述3～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)OR9、-COR9、C(O)OR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中所述环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；
R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)rC(O)OR9、-OC(O)NR7R8、-S(O)mR9、-OS(O)OR9、-NHC(O)R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
m为0或1；
n为0，1或2；且
r为1，2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中：
R1选自氢原子；
R2选自烷基；
R3选自烷基或环烷基；
或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～8元杂环基，其中所述3～8元杂环基内含有1～2个N、O或S(O)n杂原子，并且所述3～8元杂环基任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、芳基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9、-COR9或-C(O)OR9的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自氢原子、卤素或烷基；
R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；
当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、-S(O)OR9、-COR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述3～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、羰基、-S(O)OR9、-COR9、-S(O)ONR10R11、-CONR10R11或-NR10R11的取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；
R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)rC(O)OR9、-OC(O)NR7R8、-S(O)mR9、-OS(O)OR9、-NHC(O)R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
m为0或1；
n为0，1或2；且
r为1，2或3。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中所述的化合物包括：
Figure FSA00000042800600031
4.一种通式(IA)所示的化合物或可药用的盐，其作为制备通式(I)化合物的中间体，其中：
Figure FSA00000042800600042
其中：
G选自离去基团，优选为选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或烷氧基；
R选自氢原子或烷基；
R1选自氢原子或烷基；
R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～8元环，其中所述3～8元环内含有1～2个N、O或S(O)n杂原子，并且所述3～8元环任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、卤素、羟基、氰基、羰基、羧酸、羧酸酯、-S(O)ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S(O)OR9或-COR9的取代基所取代；
n，R7～R9的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的通式(IA)所示的化合物或可药用的盐，其中所述的化合物包括：
Figure FSA00000042800600051
6.一种制备通式(I)化合物的方法，包括：
Figure FSA00000042800600052
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物或通式(IB)化合物的盐反应，得到通式(I)化合物；
其中：
R选自甲基；
G、R1～R3的定义如权利要求4中所述；
A、n、L、R4～R6的定义如权利要求1中所述。
7.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，及可药用的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌。
11.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的药物组合物在制备plk激酶抑制剂的药物中的用途。
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