CN102421778B - 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要的调节因子，但随着研究的深入，越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的进程起着关键作用。Polo样激酶(Plk)家族就是其中之一。
Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。到目前为止，Plk家族中已发现四种亚型，分别是Plk1、Plk2、Plk3及Plk4。Plks在真核细胞周期的调节中起重要作用(例如：哺乳动物细胞有丝分裂过程的调节)。其中Plk1在有丝分裂的调节中尤为重要(Glover等人1998，Genes Dev.12：3777-87；Qian等人2001，Mol Biol Cell.12：1791-9)。Plk1的过表达与肿瘤细胞的生长密切相关(WO2004014899)。Plk1的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等(Wolf等人1997，Oncogene 14：543-549；Knecht等人1999，Cancer Res.59：2794-2797；Wolf等人2000，Pathol Res Pract.196：753-759；Weichert等人2004，Br.J.Cancer 90：815-821；Ito等人2004，Br.J.Cancer 90：414-418；Takahashi等人2003，Cancer Sci.94：148-152)。
据文献报道，Plk1从人到酵母高度保守，参与了许多有丝分裂的过程，包括在G2-M期的转化过程中Cdc25C和Cdk1/Cyclin B的活化，中心体成熟以及纺锤体的形成和组装过程。在有丝分裂的后期，Plk1还参与姐妹染色单体的分离，细胞分裂后期促进复合物组分的活化以及胞质分裂期中septin的调节过程。
现有技术已公开了许多二氢喋啶酮类衍生物作为Plk的抑制剂，文献报道此类化合物具有抗增殖活性。例如：专利WO2003020722和WO2004076454公开了二氢喋啶酮类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活性相关以及特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。专利WO01/019825公开了蝶啶酮类衍生物作为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。还有一些专利，如WO2004076454、WO2006018220、US20040176380、WO2007135374、WO2006018185、WO2006058876、WO2006018222、WO2006018182等公开了作为Plk抑制剂的化合物。
然而，尽管已有若干的Plk激酶抑制剂被公开，但仍然需要安全、药代动力学等性质得到改善的Plk激酶抑制剂。
本发明目的在于提供一种结构新颖，且药效更好、更安全和毒副作用更小的Plk激酶抑制剂类药物，其可以用于治疗癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等细胞增殖类疾病。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的二氢喋啶酮类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐和代谢物或前药：
Figure GPA00001358840500041
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成一个3～6元环，其中所述3～6元环内任选进一步含有1～2个N、O或S(O)n杂原子；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R1和R3或R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～6元环，其中所述3～6元环内含有1～2个N、O或S(O)n杂原子，并且所述3～6元环各自独立地任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羰基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、芳基、磺酰基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、磺酰基、羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；
R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R9和R10与其相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，并且所述4～8元杂环上各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
n是0，1或2。
进一步，在本发明优选的实施方案中，通式(I)所示的二氢喋啶酮类衍生物包括：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自氢原子、烷基或环烷基。
进一步，在本发明优选的实施方案中，通式(I)所示的二氢喋啶酮类衍生物包括：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；
R6选自烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、环烷基烷基、杂环基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7和R8各自独立地为氢原子；
R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R9和R10与其相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，并且所述4～8元杂环上各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
n是0，1或2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure GPA00001358840500081
Figure GPA00001358840500091
Figure GPA00001358840500101
Figure GPA00001358840500121
Figure GPA00001358840500131
或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。
进一步，本发明包括下述通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物的中间体：
Figure GPA00001358840500141
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成一个3～6元环，其中所述3～6元环内任选进一步含有1～2个N、O或S(O)n杂原子；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R1和R3或R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3～6元环，其中所述3～6元环内含有1～2个N、O或S(O)n杂原子，并且所述3～6元环各自独立
Figure GPA00001358840500142
地任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羰基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、芳基、磺酰基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；
R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R9和R10与其相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，并且所述4～8元杂环上各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R11选自羟基或烷氧基；且
n是0，1或2。
进一步，通式(IA)所示的化合物的优选包括，
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自氢原子、烷基或环烷基。
进一步，通式(IA)所示的化合物的优选包括，
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；
R6选自烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、环烷基烷基、杂环基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7和R8各自独立地为氢原子；
R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R9和R10与其相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)n杂原子，并且所述4～8元杂环上各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R11选自羟基或烷氧基；且
n是0，1或2。
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)化合物与R6NH2反应生成通式(I)化合物，
其中R1～R8的定义如通式(I)中所述，且R11的定义如通式(IA)中所述。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备细胞增殖类疾病的药物中的用途，其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌，优选为宫颈癌或结肠癌。
进一步，本发明还涉及本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物在制备治疗癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的药物中的用途，所述的癌症为非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌，优选为宫颈癌或结肠癌。该药物组合物在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。该组合物作为治疗癌症的药物。本发明涉及该组合物的制备方法，所述方法包括将通式(I)所述的化合物与可药用载体或赋形剂相结合。
本发明涉及一种治疗细胞增殖类疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者含有有效治疗量的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐或其药物组合物，其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌，优选为宫颈癌或结肠癌。
本发明涉及一种调节plk激酶活性的方法，该方法包括给予需要治疗的患者含有有效治疗量的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐或其药物组合物。
作为治疗细胞增殖类疾病的药物的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐或其药物组合物，其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症为非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌，优选为宫颈癌或结肠癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001358840500182
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001358840500191
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001358840500192
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001358840500201
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA00001358840500202
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure GPA00001358840500203
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA00001358840500204
Figure GPA00001358840500211
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为6至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA00001358840500212
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基的定义如上所述。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“磺酰基”指(基团)-S(＝O)2-(基团)。
“羰基”指(基团)-C(＝O)-(基团)。
“羟烷基”指-(烷基)-OH，其中烷基的定义如上所述。
“苄基”指-CH2-(苯基)，其中苯基的定义如上所述。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH，其中烷基的定义如上所述。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)，其中烷基的定义如上所述。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA00001358840500221
通式(IA)化合物视需要酯水解后在O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯的存在下与R6NH2进行缩合反应生成通式(I)化合物。
其中R1～R8的定义如通式(I)中所述，且R11的定义如通式(IA)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁使，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明均在氮气氛或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
HPLC制备色谱：Gilson GX-281。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：乙酸乙酯和甲醇体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
制备实施例：
实施例1
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-哌啶基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500231
Figure GPA00001358840500241
第一步
3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-硝基-苯甲酸1a(3.17g，17.32mmol)溶解于40mL无水甲醇中，降至0℃，搅拌下滴加二氯亚砜(3.09g，25.98mmol)，滴加完毕后，加热回流2小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(200mL)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(3.30g，黄色固体)，产率：96.7％。
MS m/z(ESI)：195.8[M-1]
第二步
3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(7g，35.50mmol)溶解于100mL无水乙腈中，依次加入碳酸钾(14.70g，106.50mmol)和3-溴-丙烯(6.2mL，71mmol)，加热回流搅拌反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，加入150mL乙酸乙酯。依次用水(100mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯1c(7.45g，黄色固体)，产率89.0％。
MS m/z(ESI)：235.9[M-1]
第三步
2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯
将3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯1c(6g，25.30mmol)放入三口瓶中，加热至190℃，反应3小时。降至室温，加入150mL乙酸乙酯，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(4.06g，黄色液体)，产率68.0％。
MS m/z(ESI)：235.9[M-1]
第四步
2-羟基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(5.39g，22.70mmol)溶解于110mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝10∶1)混合溶剂中，冷却至-78℃，通入臭氧，搅拌反应50分钟。停止通入臭氧，搅拌20分钟后，通入氩气，搅拌10分钟后加入三苯基膦(17.80g，68.10mmol)，撤去干冰浴，升至室温，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，依次用水(100mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-羟基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1e(5.20g，棕黄色固体)，产率96.0％。
MS m/z(ESI)：237.9[M-1]
第五步
7-硝基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将2-羟基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1e(2g，8.40mmol)悬浮于250mL 85％磷酸中，搅拌10分钟，放入100℃的油浴中，搅拌反应20分钟。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物7-硝基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1f(0.63g，淡黄色固体)，产率34.0％。
MS m/z(ESI)：220.7[M-1]
第六步
7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
冰浴下，将7-硝基-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1f(820mg，3.70mmol)溶解于150mL甲醇中，加入(164mg，10％)钯/碳，甲醇(0.3mL)，加压氢化，常温3大气压下反应16小时。过滤，用50mL甲醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液，用25mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶4)混合溶剂重结晶残余物，得到标题产物7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g(446mg，灰白色固体)，产率62.0％。
MS m/z(ESI)：194.1[M+1]
第七步
(2R)-2-氨基-丁酸甲酯
将(R)-2-氨基-丁酸1h(10g，0.10mol)溶解于50mL甲醇中，冰盐浴冷却至-10℃，滴加入二氯亚砜(13mL，0.17mol)，滴完后，加热回流搅拌反应1小时，降至室温，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(2R)-2-氨基-丁酸甲酯1j(无色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：118.0[M+1]
第八步
(2R)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯
将粗品(2R)-2-氨基-丁酸甲酯1j(11.24g，0.10mol)和环戊酮(8.24g，0.10mol)溶解于150mL二氯甲烷中，搅拌反应1.5小时，再加入乙酸钠(8.04g，0.10mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30.52g，0.14mol)，搅拌反应3小时。将反应液倒入150mL 10％碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯1k(6.04g，淡色油状液体)，产率：34.0％。
MS m/z(ESI)：186.1[M+1]
第九步
(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-环戊基)氨基]-丁酸甲酯
将(2R)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯1k(2.50g，13.50mmol)和碳酸氢钠(4.54g，54mmol)溶解于100mL环己烷中，搅拌30分钟，加入2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(2.88g，14.84mmol)，升温至60℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL)，减压浓缩滤液，用150mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶4)混合溶剂重结晶残余物，得到标题产物(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-环戊基)氨基]-丁酸甲酯1m(3.36g，浅黄色固体)，产率：72.6％。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]
第十步
(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基--7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-环戊基)氨基]-丁酸甲酯1m(1g，3mmol)溶解于10mL醋酸中，加入兰尼镍(0.50g)，氢气置换3次，加热至75～80℃，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL)，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基--7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1n(0.56g，白色固体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：281.2[M+1]
第十一步
(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮
将(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基--7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1n(3.50g，12.50mmol)溶解于80mL丙酮中，加入对甲基苯磺酸甲酯(3.40g，18.70mmol)和碳酸钾(3.45g，25mmol)，加热回流搅拌反应2小时，冷却至室温。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1o(3.40g，白色固体)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI)：295.4[M+1]
第十二步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1o(670mg，2.30mmol)，7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g(440mg，2.30mmol)和对甲苯磺酸(700mg，3.68mmol)溶解于25mL 4-甲基-2-戊醇中，回流搅拌反应6小时。加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯1p(0.77g，淡黄色固体)，产率：74.0％。
MS m/z(ESI)：452.3[M+1]
第十三步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯1p(5g，11mmol)溶解于180mL 1mol/L的氢氧化锂溶液和甲醇(V/V＝1∶1)混合液中，搅拌回流反应3小时。加入50mL水，减压浓缩反应液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，取水层，滴加1M盐酸至反应液pH为2，析出固体，过滤，滤饼烘干，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(4.70g，白色固体)，产率：97.0％。
MS m/z(ESI)：436.3[M-1]
第十四步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-哌啶基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(300mg，0.68mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(148mg，0.46mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(131mg，1mmol)，搅拌10分钟，再加入1-甲基-哌啶-4-基胺(52mg，0.46mmol)，搅拌反应3小时，依次加入30mL饱和碳酸钠溶液和30mL二氯甲烷，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(50mL×2)，水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-哌啶基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺1(194mg，白色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：534.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.67(s，1H)，7.10～7.00(m，2H)，5.89(d，1H)，4.68(t，2H)，4.47(t，1H)，4.21(dd，1H)，4.07～3.91(m，1H)，3.58(t，2H)，3.32(s，3H)，2.91(d，2H)，2.36(s，3H)，2.24(t，2H)，2.16～1.83(m，4H)，1.86～1.78(m，4H)，1.76～1.62(m，6H)，0.88(t，3H)
实施例2
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-四氢-喋啶-2-基)氨基]-N-[(4-甲基-吗啉-2-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500281
第一步
3-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-氯-丙腈
冰浴下，将2-(苄基氨基)乙醇2a(5g，0.03mol)和2-氯-丙烯腈(3g，0.03mol)溶解于50mL无水乙醚中，升至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物3-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-氯-丙腈2b(7g，红色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-苄基-吗啉-2-腈
冰浴下，将粗品3-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-2-氯-丙腈2b(8g，0.03mol)溶解于70mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(5.50g，0.05mol)，搅拌反应2小时，加热回流反应1小时，加入50mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，标题产物4-苄基-吗啉-2-腈2c(2.71g，黄色油状液体)，产率：41.0％。
MS m/z(ESI)：203.2[M+1]
第三步
(4-苄基吗啉-2-基)甲胺
将4-苄基-吗啉-2-腈2c(0.80g，4mmol)溶解于30mL甲醇中，加入兰尼镍(0.50g)，氢气置换两次，搅拌反应12小时，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4-苄基吗啉-2-基)甲胺2d(0.60g，无色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品(4-苄基吗啉-2-基)甲胺2d(141mg，0.69mmol)，7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(300mg，0.69mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(221mg，0.69mmol)和二异丙基乙胺(260mL，1.52mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应12小时，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，标题产物N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺2e(190mg，白色固体)，产率：44.0％。
MS m/z(ESI)：626.5[M+1]
第五步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(吗啉-2-基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺2e(0.19g，0.30mmol)溶解于30mL甲醇中，加入(40mg，10％)的钯/碳，氢气置换两次，搅拌反应2小时，过滤，减压浓缩滤液，粗品标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(吗啉-2-基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺2f(163mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-四氢-喋啶-2-基)氨基]-N-[(4-甲基-吗啉-2-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺
冰浴下，将粗品7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(吗啉-2-基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺2f(163mg，0.30mmol)溶解于60mL乙腈和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，冷却至0℃，加入甲醛(18mg，0.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.90mmol)，慢慢升至室温，搅拌反应2小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-四氢-喋啶-2-基)氨基]-N-[(4-甲基-吗啉-2-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酰胺2(62mg，白色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：550.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.67(s，1H)，7.13(d，1H)，7.04(s，1H)，6.46～6.35(m，1H)，4.68(t，2H)，4.47(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.96～3.86(m，1H)，3.78～3.66(m，3H)，3.59(t，2H)，3.37(td，1H)，3.32(s，3H)，2.80(d，1H)，2.69(d，1H)，2.32(s，3H)，2.21～2.07(m，2H)，2.04～1.90(m，2H)，1.89～1.76(m，4H)，1.76～1.62(m，4H)，0.87(t，3H)
实施例3
[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]-氨基]-5-二甲氨基-环己醇]乙酸酯
Figure GPA00001358840500301
第一步
7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-烯
将1，4-环己二烯3a(8g，0.10mol)，75％间氯过氧苯甲酸(16.40g，0.10mol)和碳酸氢钠(8.80g，0.11mol)溶解于400mL二氯甲烷中，搅拌反应12小时，加入100mL二氯甲烷和20mL水萃取反应液，分液，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，常压浓缩滤液，剩余油状物蒸馏，收集119～122℃的馏份，得到标题产物7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-烯3b(4g，无色油状物)，产率：41.7％。
第二步
(1R，6R)-6-叠氮基环己-3-烯-1-醇
将7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-烯3b(3.50g，36.40mmol)，氯化铵(4.90g，91mmol)和叠氮化钠(5.90g，91mmol)溶解于200mL甲醇和水(V/V＝9∶1)混合溶剂中，加热回流2小时，依次加入500mL乙酸乙酯，200mL乙醚和50mL水，分液，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(1R，6R)-6-叠氮基环己-3-烯-1-醇3c(3g，黄色油状物)，产率：60.0％。
第三步
(1S，3R，4R)-4-叠氮基-7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-醇
将(1R，6R)-6-叠氮基环己-3-烯-1-醇3c(500mg，3.60mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，加入碳酸氢钠(600mg，7.20mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.40g，9.60mmol)，搅拌反应12小时，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)，饱和氯化钠溶液溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备分离纯化残余物，标题产物(1S，3R，4R)-4-叠氮基-7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-醇3d(360mg，白色固体)，产率：64.6％。
第四步
(1R，2R，4R，5R)-2-氨基-5-叠氮基-环己烷-1，4-二醇
将(1S，3R，4R)-4-叠氮基-7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-醇3d(600mg，3.87mmol)溶解于20mL乙醇中，加入10mL氨水，加热回流反应4小时，降至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(1R，2R，4R，5R)-2-氨基-5-叠氮基-环己烷-1，4-二醇3e(665mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：173.1[M+1]
第五步
N-[(1R，2R，4R，5R)-4-叠氮基-2，5-二羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将粗品(1R，2R，4R，5R)-2-氨基-5-叠氮基-环己烷-1，4-二醇3e(665mg，3.87mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.10g，5mmol)和三乙胺(1.6mL，11.60mmol)溶解于40mL二氯甲烷，搅拌反应3小时，减压浓缩反应液，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，分液，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备分离纯化残余物，得到标题产物N-[(1R，2R，4R，5R)-4-叠氮基-2，5-二羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯3f(350mg，白色固体)，产率：35.0％。
第六步
[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-叠氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯
将N-[(1R，2R，4R，5R)-4-叠氮基-2，5-二羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯3f(350mg，1.28mmol)溶解于10mL乙酸酐，加入2mL吡啶，搅拌反应3小时，减压浓缩反应液，加入50mL乙酸乙酯和10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，分液，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-叠氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯3g(450mg，黄色油状物)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI)：379.2[M+23]
第七步
[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-氨基-5-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯
将[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-叠氮基-5-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯3g(450mg，1.26mmol)溶解于30mL甲醇，加入(50mg，10％)的钯/碳，氢气置换3次，搅拌反应1.5小时，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-氨基-5-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯3h(350mg，白色固体)，产率：84.3％。
MS m/z(ESI)：331.0[M+1]
第八步
[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基]环己醇]乙酸酯
将[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-氨基-5-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯3h(100mg，0.30mmol)，7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(132mg，0.30mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(96mg，0.30mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.66mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基]环己醇]乙酸酯3j(130mg，白色固体)，产率：58.0％。
MS m/z(ESI)：750.6[M+1]
第九步
[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]-氨基]-5-二甲氨基-环己醇]乙酸酯
将[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基]环己基]乙酯3j(130mg，0.17mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入20mL 4M 1，4-二氧六环的盐酸溶液，搅拌反应0.5小时，减压浓缩反应液，残余物溶解于60mL乙腈和30mL水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入30％的甲醛(68mg，0.68mmol)，搅拌0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(216mg，1.02mmol)，搅拌反应12小时，加入10mL氨水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，2R，4R，5R)-4-乙酰氧基-2-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]-氨基]-5-二甲氨基-环己醇]乙酸酯3(40mg，白色固体)，产率：34.8％。
MS m/z(ESI)：678.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.10～7.01(m，2H)，5.32～5.27(m，1H)，4.67(t，2H)，4.46(d，2H)，4.21(dd，1H)，3.59(dd，2H)，3.32(s，3H)，2.45～2.30(m，6H)，2.27～2.17(m，2H)，2.18～2.08(m，6H)，2.05～1.91(m，7H)，1.86(d，4H)，1.71(dd，4H)，0.88(t，3H)
实施例4
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500331
第一步
3-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
干冰浴下，将三苯基膦(7.87g，30mmol)溶解于80mL四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二乙酯(5.23g，30mmol)，搅拌30分钟，滴加入3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(2.96g，15mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10分钟，再加入2-甲基-烯丙醇(1.41g，19.50mmol)，搅拌反应1小时，升至室温，搅拌反应12小时，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相中滴加1M氢氧化钠溶液至反应液pH为9～10，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4a(3g，淡黄色固体)，产率：79.6％。
MS m/z(ESI)：252.1[M+1]
第二步
3-羟基-2-(2-甲基-烯丙基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
将3-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4a(4.52g，18mmol)加热至190℃，搅拌反应3小时，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物3-羟基-2-(2-甲基-烯丙基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4b(2.60g，黄色油状物)，产率：57.7％。
MS m/z(ESI)：252.1[M+1]
第三步
2，2-二甲基-7-硝基-3H-苯并呋喃-4-苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-(2-甲基-烯丙基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4b(2.58g，10.30mmol)溶解于50mL 1，2-二氯乙烷中，加入三氟甲磺酸(77mg，0.50mmol)，搅拌反应2小时，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物2，2-二甲基-7-硝基-3H-苯并呋喃-4-苯甲酸甲酯4c(0.83g，黄色固体)，产率：32.1％。
MS m/z(ESI)：252.1[M+1]
第四步
7-氨基-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-苯甲酸甲酯
将2，2-二甲基-7-硝基-3H-苯并呋喃-4-苯甲酸甲酯4c(1.20g，4.77mmol)，铁粉(0.80g，14.32mmol)溶解于25mL醋酸中，搅拌反应12小时。加入碳酸钠和碳酸氢钠固体至反应液pH为7～8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-氨基-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-苯甲酸甲酯4d(789mg，白色固体)，产率：74.6％。
MS m/z(ESI)：222.2[M+1]
第五步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将7-氨基-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-苯甲酸甲酯4d(770mg，3.48mmol)溶解于20mL 1，3-二甲基-丁醇中，依次加入(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1o(1.23g，4.18mmol)和对甲苯磺酸(1.06g，5.57mmol)，加热回流搅拌反应2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸甲酯4e(1.78g，淡黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：480.4[M+1]
第六步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸甲酯4e(1.67g，3.48mmol)溶解于50mL甲醇中，加入1M氢氧化锂溶液(17.4mL，17.40mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，减压浓缩反应液，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(1.89g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：464.3[M-1]
第七步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(931mg，2mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入1-甲基-哌啶-4-基-胺(228mg，2mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(642mg，2mmol)和二异丙基乙胺(775mg，6mmol)，搅拌反应1.5小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺4(793mg，白色固体)，产率：70.8％。
MS m/z(ESI)：562.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.11～7.00(m，2H)，5.85(d，1H)，4.56(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.38(s，2H)，3.33(s，3H)，2.84(d，2H)，2.32(s，3H)，2.25～2.10(m，3H)，2.08～1.95(m，3H)，1.89～1.75(m，4H)，1.75～1.64(m，4H)，1.64～1.54(m，2H)，1.51(s，6H)，0.88(t，3H)
实施例5
(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500351
Figure GPA00001358840500361
第一步
N-烯丙基-2-丙炔胺
冰水浴下，将丙烯胺5a(225mL，3mol)溶解于100mL 2mol/L的氢氧化钠溶液中，搅拌下缓慢滴加溴丙炔(89.1mL，1mol)，1小时后滴加完毕，升至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-烯丙基-2-炔基-1-胺5b，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：96.2[M+1]
第二步
N-烯丙基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
将N-烯丙基-2-炔基-1-胺5b(90.05g，0.95mol)，碳酸钾(130.75g，0.95mol)和二碳酸二叔丁酯(120g，0.55mol)溶解于200mL二氯甲烷中，搅拌反应12小时，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-烯丙基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯5c(76.97g)，产率：41.7％。
第三步
(顺式)-5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将N-烯丙基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯5c(16.70g，0.86mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入八羰基二钴(29.40g，0.86mol)，31mL水，加热回流搅拌反应3小时，加入10mL水，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯，100mL水和50mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式)-5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(7.69g)，产率：40.0％。
第四步
(顺式-外向)-5-(苄氨)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(顺式)-5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(3.37g，15mmol)，苄胺(1.60g，15mmol)，醋酸(0.90g，15mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，搅拌反应0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.40g，30mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL二氯甲烷，分液，有机层饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-5-(苄氨)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5e(4.70g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：317.3[M+1]
第五步
(顺式-外向)-5-氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(顺式-外向)-5-(苄氨)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5e(4.70g，14.80mmol)，醋酸(1g，14.80mmol)溶解于100mL甲醇中，加入(500mg，10％)的钯/碳，置换氢气3次，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL二氯甲烷，分液，有机层饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式-外向)-5-氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5f(1.70g，白色固体)，产率：51.5％。
第六步
(顺式-外向)-5-苄氧基羰基氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(顺式-外向)-5-氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5f(1.70g，7.50mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入苄氧基酰氯(1.41g，8.26mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)，搅拌反应3小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL二氯甲烷，有机层饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-5-苄氧基羰基氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5g(1.98g，无色粘稠液体)，产率：73.3％。
第七步
(顺式-外向)-N-[1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯
将(顺式-外向)-5-苄氧基羰基氨基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5g(1.96g，5.44mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入10mL 2M盐酸，升温至50℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液。滴加2M氢氧化钠溶液至反应液pH为2，用二氯甲烷萃取(50mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式-外向)-N-[1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5h(635mg，淡黄色油状液体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI)：261.2[M+1]
第八步
(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯
冰浴下，将(顺式-外向)-N-[1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5h(635mg，2.40mmol)溶解于20mL乙腈和水(V/V＝9∶1)混合溶剂中，加入37％甲醛溶液(110mg，3.66mmol)，搅拌10分钟，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.52g，7.20mmol)，搅拌反应2小时，减压浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL二氯甲烷，分液，有机层用洗涤饱和氯化钠溶液(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5j(559mg，黄色油状液体)，产率：85％。
第九步
(顺式-外向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺
将(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5j(550mg，2mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(55mg，10％)的钯/碳，置换氢气3次，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得到标题产物(顺式-外向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺5k(246mg，无色油状液体)，产率：87.9％。
MS m/z(ESI)：141.2[M+1]
第十步
(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(187mg，0.43mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(138mg，0.43mmol)溶解于40mL无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.2mL，0.95mmol)，搅拌澄清后，加入5mL(顺式-外向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺5k(60mg，0.43mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应2小时。加入30mL二氯甲烷，依次用稀氨水溶液(20mL)，水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺5(170mg，白色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：560.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.67(s，1H)，7.12～6.99(m，2H)，4.66(t，2H)，4.59(dd，1H)，4.58～4.35(m，1H)，4.20(dd，1H)，3.66(t，2H)，3.32(s，3H)，3.10～2.80(m，2H)，2.80～2.70(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40～2.25(m，2H)，2.24～2.06(m，3H)，2.05～1.92(m，2H)，1.91～1.74(m，4H)，1.73～1.59(m，6H)，0.88(t，3H)
实施例6
(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500391
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(163mg，0.35mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入(顺式-外向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺5k(59mg，0.42mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(112mg，0.35mmol)和二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)，搅拌反应1.5小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺6(40mg，白色固体)，产率：19.5％。
MS m/z(ESI)：588.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H)，7.65(s，1H)，7.26～7.16(m，2H)，6.99(s，1H)，4.59～4.41(m，2H)，4.22(dd，1H)，3.57(s，2H)，3.43(s，2H)，3.32(s，3H)，2.96(s，3H)，2.87(s，3H)，2.47～2.35(m，2H)，2.14(s，3H)，2.06。.94(m，2H)，1.89～1.63(m，8H)，1.51(s，6H)，0.88(t，3H)
实施例7
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500401
第一步
4-[[(2R)-环氧乙烷基-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(3.72g，20mmol)溶解于40mL乙醇中，加入(R)-2-氯甲基-环氧乙烷(1.85g，20mmol)，搅拌反应5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[[(2R)-环氧乙烷基-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7b(3.55g，无色油状物)，产率：74.0％。
MS m/z(ESI)：243.2[M+1]
第二步
4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[((2R)-环氧乙烷基-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7b(3.55g，14.70mmol)溶解于40mL乙醇中，加入40mL氨水，搅拌反应12小时后，升温至50℃，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(3.40g，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(355mg，1.37mmol)，7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(600mg，1.37mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(440mg，1.37mmol)和二异丙基乙胺(390mg，3.01mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入50mL水，再加入10mL氨水，搅拌0.5小时，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d(300mg，白色固体)，产率：32.3％。
MS m/z(ESI)：679.6[M+1]
第四步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d(300mg，0.44mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，通入氯化氢气体，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，所得残余物溶于41mL乙腈，加入183mL三乙胺，碳酸氢钠(148mg，1.76mmol)和溴甲基-环丙烷(130mg，0.97mmol)，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺7(200mg，白色固体)，产率：72.0％。
MS m/z(ESI)：633.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.65(s，1H)，7.25(d，1H)，7.13(s，1H)，7.04(s，1H)，4.67(t，2H)，4.44(t，1H)，4.21(dd，1H)，4.15～4.08(m，1H)，3.74～3.66(m，1H)，3.59(t，2H)，3.52～3.41(m，2H)，3.31(s，3H)，3.41～3.01(m，6H)，2.85～2.52(m，4H)，2.17～2.07(m，1H)，2.01～1.92(m，1H)，1.88～1.76(m，4H)，1.74～1.64(m，4H)，1.38(t，1H)，1.26(t，1H)，1.18(s，1H)，0.87(t，3H)，0.71(d，2H)，0.40～0.31(m，2H)
实施例8
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500411
将4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基]氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d(580mg，0.85mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入20mL 4M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，所得残余物溶于40mL乙腈，加入碳酸氢钠(285mg，3.40mmol)和对甲苯磺酸甲酯(316mg，1.70mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺8(150mg，白色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI)：593.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.67(s，1H)，7.15(d，1H)，7.04(s，1H)，6.66～6.54(m，1H)，4.68(t，2H)，4.53～4.41(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.02～3.90(m，1H)，3.75～3.65(m，1H)，3.61～3.55(m，2H)，3.45～3.36(m，1H)，3.32(s，3H)，2.90～2.76(m，2H)，2.70～2.45(m，7H)，2.38(s，3H)，2.20～2.08(m，2H)，2.04～1.92(m，2H)，1.90～1.79(m，4H)，1.77～1.63(m，4H)，0.88(t，3H)
实施例9
(顺式-外向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500421
第一步
(顺式-外向)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(顺式)-5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(1.80g，8mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(0.60g，16mmol)，搅拌反应12小时，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9a(1.64g，黄色粘稠液体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：228.1[M+1]
第二步
(顺式-外向)-5-甲磺酰基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(顺式-外向)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9a(1.64g，7.20mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(0.9mL，11mmol)和三乙胺(2mL，14.40mmol)，搅拌反应2小时，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-5-甲磺酰基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9b(1.76g，黄色液体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：305.9[M+1]
第三步
(顺式-内向)-5-叠氮基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(顺式-外向)-5-甲磺酰基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9b(1.76g，5.76mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入叠氮化钠(0.94g，14.40mmol)，升温至70～80℃，搅拌反应4小时，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-5-叠氮基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9c(1.15g，白色固体)，产率：79.0％。
MS m/z(ESI)：253.0[M+1]
第四步
(顺式-内向)-5-叠氮基-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐
将(顺式-内向)-5-叠氮基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9c(0.62g，2.44mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入10mL 4M[1，4]二噁烷的盐酸溶液，搅拌反应0.5小时，减压浓缩反应液，得到标题产物(顺式-内向)-5-叠氮基-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐9d(0.47g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：153.1[M+1]
第五步
(顺式-内向)-5-叠氮基-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(顺式-内向)-5-叠氮基-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐9d(0.45g，2.38mmol)溶解于10mL乙腈和水(V∶V＝9∶1)混合溶剂中，冷却至0℃，加入甲醛(0.4mL，4.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.51g，7.14mmol)，搅拌反应2小时，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为10，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-5-叠氮基-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯9e(0.28g，淡黄色液体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：167.1[M+1]
第六步
(顺式-内向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺
将(顺式-内向)-5-叠氮基-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯9e(150mg，0.90mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(30mg，10％)钯/碳，氢气置换2次，搅拌反应2小时，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式-内向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺9f(0.08g，淡黄色液体)，产率：63.0％。
MS m/z(ESI)：141.4[M+1]
第七步
(顺式-内向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(163mg，0.35mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入(顺式-内向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺9f(59mg，0.35mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(112mg，0.35mmol)和二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)，搅拌反应2小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺9(141mg，白色固体)，产率：68.8％。
MS m/z(ESI)：588.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.67(s，1H)，7.09～6.95(m，2H)，5.86(d，1H)，4.62～4.45(m，2H)，4.21(dd，1H)，3.39(s，2H)，3.32(s，3H)，2.86～2.68(m，4H)，2.33(s，3H)，2.26～2.08(m，4H)，2.01(d，1H)，1.93(dd，2H)，1.88～1.60(m，9H)，1.51(s，6H)，0.88(t，3H)
实施例10
N-[(顺式-内向)-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500441
第一步
(顺式-内向)-5-叠氮基-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(顺式-内向)-5-叠氮基-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢-环戊并[c]吡咯盐酸盐9d(693mg，3.67mmol)溶解于25mL乙腈中，加入碳酸钾(1.50g，11mmol)，滴加入溴代甲基环丙烷(644mg，4.77mmol)，加热回流反应2小时，减压浓缩反应液，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-5-叠氮基2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯10a(0.54g，淡黄色固体)，产率：70.9％。
第二步
(顺式-内向)-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基-胺
将(顺式-内向)-5-叠氮基-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯10a(517mg，2.51mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(60mg，10％)钯/碳，氢气置换3次，搅拌反应1.5小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式-内向)-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基-胺10b(0.43g，黄色液体)，产率：95.6％。
MS m/z(ESI)：181.2[M+1]
第三步
(顺式-内向)-N-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(163mg，0.35mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入(顺式-内向)-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基-胺10b(63mg，0.35mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(112mg，0.35mmol)和二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)，搅拌反应2小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-N-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺10(153mg，白色固体)，产率：69.5％。
MS m/z(ESI)：628.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.08～6.95(m，2H)，5.96(d，1H)，5.30(s，1H)，4.66～4.43(m，2H)，4.21(dd，1H)，3.55～3.36(m，4H)，3.32(s，3H)，3.01(m，2H)，2.56(m，2H)，2.33(m，2H)，2.15(m，1H)，2.01(dd，3H)，1.90～1.60(m，9H)，1.51(s，6H)，1.15～1.05(m，1H)，0.88(t，3H)，0.63(d，2H)，0.26(d，2H)
实施例11
(顺式-内向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰-胺
Figure GPA00001358840500461
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(187mg，0.43mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(138mg，0.43mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.2mL，0.95mmol)，搅拌澄清后加入(顺式-内向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺9f(60mg，0.43mmol)，搅拌反应3小时。加入10mL饱和碳酸钠溶液，再加入10mL二氯甲烷，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(50mL×2)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰-胺11(160mg，白色固体)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI)：560.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.10～6.94(m，2H)，5.88(d，1H)，4.68(t，2H)，4.56(d，1H)，4.47(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，2.90～2.67(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25～2.19(m，2H)，2.18～2.05(m，2H)，2.05～1.89(m，3H)，1.89～1.60(m，9H)，0.88(t，3H)
实施例12
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己烷]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500462
Figure GPA00001358840500471
第一步
(反式)-4-二苄基氨基-环己醇
室温下，将(反式)-4-氨基-环己醇盐酸盐12a(3.08g，20.31mmol)溶解于100mL乙腈中，加入碳酸钾(14.04g，101.57mmol)和溴化苄(7.02g，41.03mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(20mL×3)，减压浓缩滤液，用洗涤滤饼的二氯甲烷溶液溶解残余物，依次用饱和氯化铵溶液(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(反式)-4-二苄基氨基-环己醇12b(5.93g，白色固体)，产率：98.8％。
MS m/z(ESI)：296.3[M+1]
第二步
(R)-4-二苄基氨基-环己酮
冰盐浴下，将(反式)-4-二苄基氨基-环己醇12b(5.93g，20mmol)溶解于120mL丙酮中，加入2.5mol/L三氧化铬的硫酸溶液(24mL，60mmol)，搅拌反应5分钟后，升至室温，搅拌反应30分钟。加入400mL二氯甲烷溶液，滴加饱和碳酸钾溶液至反应液pH为8，过滤，分液，减压浓缩有机层，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-二苄基氨基-环己酮12c(3.09g，白色油状物)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：294.3[M+1]
第三步
(顺式)-N，N-二苄基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基胺
将环丙基甲基-哌嗪二盐酸盐(5.16g，24.20mmol)溶解于280mL乙腈中，加入固体醋酸钠至反应液pH为6～7，依次再加入(R)-4-二苄基氨基-环己酮12c(6.48g，22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11.66g，55mmol)，搅拌反应12小时。加入100mL水，加入固体碳酸钠至反应液pH为8，分液，水相用二氯甲烷萃取(250mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式)-N，N-二苄基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基胺12d(3.13g，白色固体)，产率：34.1％。
MS m/z(ESI)：418.4[M+1]
第四步
(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺
将(顺式)-N，N-二苄基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基胺12d(2.44g，5.83mmol)溶解于30mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝1∶2)混合溶剂中，加入(1.22g，10％)钯/碳和0.1mL醋酸，置换氢气3次，在3大气压氢气氛下反应12小时。加入4g碱性氧化铝(200-300目)，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺12e(2.38g，无色固体)，产率：98.0％。
第五步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[顺式-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己烷]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺12e(139mg，0.40mmol)，7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(175mg，0.40mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(128mg，0.40mmol)和二异丙基乙胺(258mg，2.08mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。依次加入50mL水和10mL氨水，搅拌0.5小时，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己烷]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺12(160mg，白色固体)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI)：657.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.67(s，1H)，7.13(d，1H)，7.03(s，1H)，6.18～6.08(m，1H)，4.68(t，2H)，4.52～4.48(m，1H)，4.28～4.19(m，2H)，3.60(t，2H)，3.32(s，3H)，3.15～2.64(m，8H)，2.63～2.45(m，4H)，2.16～2.08(m，1H)，2.08～1.92(m，3H)，1.92～1.75(m，6H)，1.75～1.60(m，8H)，1.07～0.92(m，1H)，0.88(t，3H)，0.61～0.50(m，2H)，0.23～0.15(m，2H)
实施例13
(顺式-内向)-N-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500491
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(187mg，0.43mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(138mg，0.43mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.2mL，0.95mmol)，搅拌澄清后加入(顺式-内向)-2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基-胺10b(77mg，0.43mmol)，搅拌反应3小时。加入10mL饱和碳酸钠溶液，再加入20mL二氯甲烷，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(20mL×2)，水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-N-[2-(环丙基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺13(210mg，白色固体)，产率：81.0％。
MS m/z(ESI)：600.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.10～6.92(m，2H)，5.90(d，1H)，4.68(t，2H)，4.47(s，2H)，4.21(dd，1H)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，3.06(s，2H)，2.80(s，2H)，2.31(d，2H)，2.23～2.06(m，3H)，2.06～1.91(m，3H)，1.91～1.77(m，4H)，1.77～1.52(m，6H)，1.39～1.15(m，1H)，0.88(t，3H)，0.58～0.36(m，2H)，0.20～0.08(m，2H)
实施例14
(顺式-内向)-N-[2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-苯甲酰胺
Figure GPA00001358840500492
Figure GPA00001358840500501
第一步
(顺式)-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二羰基-2，4，6，8-四羧酸四甲酯
冰浴下，将氢氧化钠(6.40g，0.16mol)溶解于115mL甲醇中，搅拌下滴加入1，3-丙酮二羧酸二甲酯(22.6mL，0.16mol)，加热回流至盐全部溶解，在65℃下快速滴加乙二醛14a(12.85g，0.09mol)，冷却至室温，搅拌反应12小时，过滤，用50mL甲醇洗涤滤饼，将滤饼溶解于180mL二氯甲烷和水(V/V＝5∶4)混合溶剂中，降至0℃，滴加1M盐酸至反应液pH为6，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式)-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二羰基-2，4，6，8-四羧酸四甲酯14b(20g，白色固体)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI)：371.3[M+1]
第二步
(顺式)-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮
将(顺式)-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二羰基-2，4，6，8-四羧酸四甲酯14b(6.75g，0.02mol)溶解于3.3mL醋酸中，加入30mL 1M盐酸，加热回流反应3.5小时，冷却至室温，反应液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式)-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮14c(2g，白色固体)，产率：80.0％。
第三步
(顺式)-2，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-3，6-二酮
冰浴下，将(顺式)-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮14c(1.80g，13mmol)溶解于25mL浓盐酸中，分批加入叠氮化钠(1.10g，16.90mmol)，升至室温，搅拌反应12小时，滴加20％氢氧化钠溶液至反应液pH为10～11，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式)-2，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-3，6-二酮14d(3g，白色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI)：154.1[M+1]
第四步
(顺式)-螺[1，3-二氧戊烷-2，6′-2，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-3′-酮
将(顺式)-2，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-3，6-二酮14d(1.20g，7.80mmol)，乙二醇(1.34g，21.50mmol)和对甲苯磺酸(24mg，0.13mmol)溶解于60mL甲苯中，加热回流搅拌反应8小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7左右，用二氯甲烷萃取(50mL)，再用二氯甲烷萃取(50mL×3)水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式)-螺[1，3-二氧戊烷-2，6′-2，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-3′-酮14e(1.10g，白色固体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：198.1[M+1]
第五步
(顺式)-螺[1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]
冰水浴下，将氢化铝锂(47mg，1.27mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入10mL(4′aR，7′aR)-螺[1，3-二氧戊烷-2，6′-2，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-3′-酮14e(120mg，0.60mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时，分批加入1μL水，1μL15％的氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(顺式)-螺[1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]14f(150mg，黄色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：184.2[M+1]
第六步
(顺式)-螺[1，3-二氧戊烷-2，6′-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶]-2′-羧酸叔丁酯
冰水浴下，将(顺式)-螺[1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6，2′-[1，3]二氧戊烷]14f(100mg，0.54mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(109mg，1.08mmol)和二碳酸二叔丁酯(130mg，0.60mmol)，搅拌反应2小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式)-螺[1，3-二氧戊烷-2，6′-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶]-2′-羧酸叔丁酯14g(100mg，无色油状液体)，产率：66.0％。
第七步
(顺式)-6-氧-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将(顺式)-螺[1，3-二氧戊烷-2，6′-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶]-2′-羧酸叔丁酯14g(620mg，2.20mmol)溶解于50mL丙酮中，加入对甲苯磺酸(200mg，1.10mmol)，加热回流反应30分钟，冷却至室温，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式)-6-氧-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14h(450mg，无色油状液体)，产率：85.0％。
第八步
(顺式-外向)-6-甲磺酰基-1，3，4，4a，5，6，7，7a八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将(顺式)-6-氧-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14h(22mg，0.10mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(10mg，0.14mmol)，搅拌反应12小时，减压浓缩反应液，加入20mL二氯甲烷，再加入三乙胺(40μL，0.29mmol)和甲磺酰氯(20μL，0.14mmol)，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-6-甲磺酰基-1，3，4，4a，5，6，7，7a八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14j(28mg，无色油状液体)，产率：98.0％。
第九步
(顺式-内向)-6-叠氮基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将(顺式-外向)-6-甲磺酰基-1，3，4，4a，5，6，7，7a八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14j(32mg，0.10mmol)溶解于10mLN，N’-二甲基甲酰胺中，缓慢加入叠氮化钠(20mg，0.25mmol)，升温至70～80℃，搅拌反应3.5小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-6-叠氮基-1，3，4，4a，5，6，7，7a八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14k(40mg，无色油状液体)，产率：100.0％。
第十步
(顺式-内向)-6-叠氮基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶盐酸盐
将(顺式-内向)-6-叠氮基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14k(1.15g，4.32mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入10mL4M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(顺式-内向)-6-叠氮基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶盐酸盐14m(880mg，无色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：167.2[M+1]
第十一步
(顺式-内向)-6-叠氮基-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶
冰浴下，将(顺式-内向)-6-叠氮基-2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶盐酸盐14m(880mg，4.32mmol)溶解于20mL乙腈和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，依次加入甲醛(0.7mL，8.64mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.70g，12.96mmol)，搅拌反应2小时，加入10mL 1M盐酸，滴加15mL 5％氢氧化钠溶液至反应液pH为9，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-6-叠氮基-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶14n(650mg，无色油状物)，产率：84.0％。
MS m/z(ESI)：181.1[M+1]
第十二步
(顺式-内向)-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-胺
将(顺式-内向)-6-叠氮基-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶14n(650mg，3.60mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(70mg，10％)钯/碳，置换氢气三次，搅拌反应2小时，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式-内向)-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-胺14o(505mg，淡黄色油状液体)，产率：91.0％。
MS m/z(ESI)：155.2[M+1]
第十三步
N-[(顺式-内向)-2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-苯甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(187mg，0.43mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(138mg，0.43mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.2mL，0.95mmol)，(顺式-内向)-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-胺14o(66mg，0.43mmol)，搅拌反应3小时。加入10mL饱和碳酸钠溶液和30mL二氯甲烷，分液，有机相依次用碳酸钠溶液(50mL×2)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[(顺式-内向)-2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-苯甲酰胺14(120mg，白色固体)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：574.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.10～6.94(m，2H)，6.04(d，1H)，4.67(t，2H)，4.58(d，1H)，4.47(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.58(t，2H)，3.32(s，3H)，2.70～2.45(m，4H)，2.41(s，3H)，2.36～2.07(m，5H)，2.06～1.92(m，2H)，1.90～1.60(m，11H)，0.88(t，3H)
实施例15
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500541
第一步
[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]-甲基胺
将(4-苄基吗啉-2-基)甲胺2d(1.35g，6.50mmol)溶解于30mL乙醇中，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸(2.34g，6.50mmol)，加热回流10分钟，降至室温，静置16小时，晶体析出后过滤。抽干滤饼，加入10mL水溶解，用1M氢氧化钠水溶液至反应液pH为9，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]-甲基胺15a(0.28g，淡黄色油状液体)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI)：207.2[M+1]
第二步
N-[[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(276mg，0.63mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(202mg，0.63mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，搅拌下依次加入二异丙基乙胺(0.2mL，1.4mmol)，[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]-甲基胺15a(130mg，0.63mmol)，搅拌反应3小时。依次加入10mL饱和碳酸钠溶液，10mL二氯甲烷，分液，有机相依次用碳酸钠溶液(50mL×2)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺15b(370mg，白色固体)，产率：94.0％。
MS m/z(ESI)：626.5[M+1]
第三步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将N-[[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺15b(370mg，0.59mmol)溶解于30mL甲醇中，用H-Cube做氢化反应(催化剂柱子：10％钯/碳；氢气压：10大气压；温度：40℃)反应8小时后，减压浓缩反应液，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺15(60mg，白色固体)，产率：18.5％。
MS m/z(ESI)：550.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.67(s，1H)，7.11～7.02(m，2H)，4.66(t，2H)，4.62～4.53(m，1H)，4-50(t，1H)，4.20(dd，1H)，3.66(t，2H)，3.32(s，3H)，2.91(s，2H)，2.78(s，2H)，2.47(s，3H)，2.34(s，2H)，2.24～2.06(m，3H)，2.06～1.94(m，1H)，1.89～1.75(m，4H)，1.72～1.62(m，5H)，0.88(t，3H)
实施例16
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
(反式)-N，N-二苄基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基胺
将环丙基甲基-哌嗪二盐酸盐(5.16g，24.20mmol)溶解于280mL乙腈中，加入5g醋酸钠固体至反应液pH为6～7，依次再加入(R)-4-二苄基氨基-环己酮12c(6.48g，22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11.66g，55mmol)，搅拌反应12小时。依次加入100mL水和碳酸钠固体至反应液pH为8，分液，水相用二氯甲烷萃取(250mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(反式)-N，N-二苄基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基胺16a(1.14g，白色固体)，产率：15.4％。
MS m/z(ESI)：418.4[M+1]
第二步
(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺
将(反式)-N，N-二苄基-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基胺16a(1.41g，3.38mmol)溶解于15mL甲醇中，加入(706mg，10％)钯/碳和0.1mL醋酸，置换氢气3次，在3大气压的氢气氛下反应12小时。加入3g碱性氧化铝(200-300目)，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺16b(900mg，无色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：238.2[M+1]
第三步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(150mg，0.32mmol)，(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺16b(76mg，0.32mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(103mg，0.32mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)，搅拌反应2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用制备板分离纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺16(130mg，白色固体)，产率：59.0％。
MS m/z(ESI)：685.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.70(s，1H)，7.23～7.00(m，2H)，5.92(d，1H)，4.58(t，1H)，4.25(dd，1H)，4.00～3.81(m，1H)，3.41(s，2H)，3.35(s，3H)，3.10(s，5H)，2.80～2.55(m，3H)，2.30～2.11(m，5H)，2.07～1.97(m，2H)，1.93～1.66(m，8H)，1.54(s，6H)，1.48(s，1H)，1.44～1.21(m，5H)，1.21～1.05(m，1H)，0.91(t，3H)，0.71(d，2H)，0.34(d，2H)
实施例17
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-四氢-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷]-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500561
Figure GPA00001358840500571
第一步
(反式)-N，N-二苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基胺
将(R)-4-二苄基氨基-环己酮12c(4.61g，15.71mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，依次加入1-甲基-哌嗪(1.73g，17.28mmol)，滴加0.1mL醋酸，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.66g，31.42mmol)，搅拌反应12小时。加入15mL1M稀盐酸，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(反式)-N，N-二苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基胺17a(3.80g，白色固体)，产率：64.0％。
MS m/z(ESI)：378.4[M+1]
第二步
(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺
将(反式)-N，N-二苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基胺17a(3.35g，8.90mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(335mg，10％)的钯/碳，置换氢气3次，在3大气压的氢气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，加入10mL 1M盐酸，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，滴加饱和碳酸钠水溶液至水相pH为11左右，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品标题产物(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺17b(0.82g，黄色油状液体)，产率：46.7％。产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-四氢-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷]-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺17b(60mg，0.30mmol)，7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(153mg，0.33mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(96mg，0.30mmol)和二异丙基乙胺(96mg，0.75mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-四氢-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷]-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺17(70mg，白色固体)，产率：33.0％。
MS m/z(ESI)：645.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.68(s，1H)，7.13～7.91(m，2H)，6.08(d，1H)，4.58(t，1H)，4.22(dd，2H)，3.39(s，2H)，3.33(s，3H)，2.75～2.35(m，8H)，2.31(s，3H)，2.30～2.10(m，2H)，2.09～1.95(m，2H)，1.93～1.63(m，12H)，1.50(s，6H)，0.88(t，6H)
实施例18
(顺式-外向)-N-[2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500581
第一步
(顺式-外向)-6-苄氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(顺式)-6-氧-3，4，4a，5，7，7a-六氢-1H-环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14h(1.10g，4.60mmol)和苄胺(492mg，4.60mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入醋酸(276mg，4.60mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g，9.20mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-6-苄氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18a(1.25g，淡黄色油状物)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI)：331.3[M+1]
第二步
(顺式-外向)-6-氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
将(顺式-外向)-6-苄氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18a(1.25g，3.78mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(125mg，10％)钯/碳，置换氢气3次，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(顺式-外向)-6-氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18b(910mg，淡黄色油状物)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI)：241.2[M+1]
第三步
(顺式-外向)-6-苄氧基羰基氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(顺式-外向)-6-氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18b(909mg，3.78mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入三乙胺(763mg，7.56mmol)和氯甲酸苄酯(707mg，4.16mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-6-苄氧基羰基氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18c(520mg，无色油状物)，产率：37.0％。
第四步
(顺式-外向)-N-[2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯盐酸盐
将(顺式-外向)-6-苄氧基羰基氨基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18c(513mg，1.37mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入6mL 4M 1，4-二氧六环的氯化氢溶液，搅拌反应30分钟。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(顺式-外向)-N-[2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯盐酸盐18d(430mg，白色粘稠液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：275.2[M+1]
第五步
(顺式-外向)-N-[2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯
冰浴下，将粗品(顺式-外向)-N-[2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-环戊烷[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯盐酸盐18d(425mg，1.37mmol)溶解于20mL乙腈和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(871mg，4.11mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9左右，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(顺式-外向)-N-[2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯18e(374mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：289.2[M+1]
第六步
(顺式-外向)-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-胺
将粗品(顺式-外向)-N-[2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯18e(374mg，1.29mmol)溶解于25mL甲醇中，加入(40mg，10％)钯/碳，置换氢气3次，搅拌反应2小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(顺式-外向)-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-胺18f(198mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：155.2[M+1]
第七步
(顺式-外向)-N-[2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品(顺式-外向)-2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-胺18f(60mg，0.39mmol)，(R)-7-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-喋啶-2-基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸4f(199mg，0.43mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(125mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(125mg，0.98mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-外向)-N-[2-甲基-1，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺18(120mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：602.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.71(s，1H)，7.11～7.03(m，2H)，6.12(d，1H)，4.60(t，1H)，4.55～4.46(m，1H)，4.25(dd，1H)，3.43(s，2H)，3.36(s，3H)，2.57～2.45(m，2H)，2.43～2.33(m，2H)，2.32～2.28(m，4H)，2.25～2.13(m，4H)，2.11～1.96(m，3H)，1.91～1.62(m，8H)，1.53(s，6H)，1.51～1.45(m，2H)，0.92(t，3H)
实施例19
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500601
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(200mg，0.46mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(147mg，0.46mmol)溶解于25mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)和(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺17b(90mg，0.46mmol)，搅拌反应3小时。加入20mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(30mL×2)，水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺19(190mg，白色固体)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI)：617.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.67(s，1H)，7.11(d，1H)，7.03(s，1H)，6.14(s，1H)，4.68(t，2H)，4.49(t，1H)，4.21(dd，2H)，3.60(t，2H)，3.32(s，3H)，2.90～2.55(m，8H)，2.37(s，3H)，2.38～2.30(m，1H)，2.12(d，1H)，2.08～1.94(m，2H)，1.94～1.78(m，7H)，1.78～1.55(m，8H)，0.88(t，3H)
实施例20
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500611
第一步
4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(7.44g，40mmol)和(S)-2-氯甲基-环氧乙烷(3.70g，40mmol)溶解于60mL乙醇中，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20a(9.20g，白色固体)，产率：95.0％。
第二步
4-[(2R)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20a(9.20g，38mmol)溶解于60mL乙醇中，加入50mL氨水，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物4-[(2R)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20b(9g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：260.2[M+1]
第三步
4-[(2R)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品4-[(2R)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20b(4.50g，17.40mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(2.50g，19.10mmol)，滴加入20mL氯甲酸苄酯(2g，19.10mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应12小时。加入20mL水，搅拌10分钟，减压浓缩反应液，再加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[(2R)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20c(1.80g，淡黄色油状物)，产率：26.0％。
MS m/z(ESI)：394.3[M+1]
第四步
N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]氨基甲酸苄酯
将4-[(2R)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20c(1.80g，4.80mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入20mL氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，加入30mL水和30mL乙腈，再加入甲醛(288mg，9.6mmol)，并滴加01mL乙酸，搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.05g，14.40mmol)，搅拌反应12小时，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为10，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]氨基甲酸苄酯20d(830mg，黄色油状物)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：308.2[M+1]
第五步
(2R)-1-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇
将N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]氨基甲酸苄酯20d(830mg，2.70mmol)溶解于40mL甲醇中，加入(85mg，10％)钯/碳，置换氢气3次，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(2R)-1-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(500mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：174.2[M+1]
第六步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(116mg，0.25mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入(2R)-1-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(48mg，0.28mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(80mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)，搅拌反应2小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺20(120mg，白色固体)，产率：77.4％。
MS m/z(ESI)：621.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.67(s，1H)，7.13(d，1H)，7.05(s，1H)，6.56(s，1H)，4.55(t，1H)，4.22(dd，1H)，3.91(d，1H)，3.76～3.61(m，1H)，3.45～3.28(m，6H)，2.80～2.65(m，2H)，2.62～2.34(m，7H)，2.30(s，3H)，2.20～2.10(m，2H)，2.01(dd，2H)，1.92～1.62(m，8H)，1.51(s，6H)，0.88(t，3H)
实施例21
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500631
第一步
4-[(2S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(1.24g，4.80mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入三乙胺(970mg，9.60mmol)和氯甲酸苄酯(0.90g，5.28mmol)，搅拌反应2小时，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[(2S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯21a(1.45g，无色油状物)，产率：76.0％。MS m/z(ESI)：394.3[M+1]
第二步
N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸苄酯
将4-[(2S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯21a(1.45g，3.70mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入20mL 4M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时后。减压浓缩反应液，依次加入40mL二氯甲烷，甲醛(222mg，7.40mmol)和0.1mL乙酸，搅拌0.5小时后，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.35g，11.10mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸苄酯21b(840mg，黄色油状物)，产率：74.0％。
MS m/z(ESI)：308.3[M+1]
第三步
(2S)-1-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇
将N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸苄酯21b(840mg，2.70mmol)溶解于50mL甲醇中，配成0.01mol/L的溶液，用H-Cube做氢化反应(催化柱：10％钯/碳；温度：30℃；流速：1mL/min；压力：1大气压)，反应50分钟后，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(2S)-1-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇21c(500mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：174.2[M+1]
第四步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(160mg，0.35mmol)，(2S)-1-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇21c(60mg，0.35mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(111mg，0.35mmol)和二异丙基乙胺(89mg，0.69mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺21(90mg，白色固体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI)：621.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.67(s，1H)，7.19～6.97(m，2H)，6.61(s，1H)，4.55(t，1H)，4.22(dd，1H)，3.99～3.83(m，1H)，3.77～3.62(m，1H)，3.45～3.27(m，6H)，2.80～2.65(m，2H)，2.63～2.34(m，8H)，2.30(s，3H)，2.20～2.10(m，2H)，2.08～1.92(m，1H)，1.90～1.61(m，8H)，1.51(s，6H)，0.88(t，3H)
实施例22
7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500651
第一步
(2R)-2-异丙氨-丁酸甲酯
将(2R)-2-氨基-丁酸甲酯1j(28.78g，0.19mol)溶解于200mL二氯甲烷中，加入丙酮(11.96g，0.21mol)和醋酸钠(30.76g，0.38mol)，搅拌3小时后，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.61g，0.28mol)，搅拌反应12小时，加入100mL 1M盐酸，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～9，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-2-异丙氨-丁酸甲酯22a(16.40g，淡色油状液体)，产率：55.0％。
第二步
(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)(异丙基)氨基]丁酸甲酯
将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(19.90g，103mmol)溶解于300mL环己烷中，加入(2R)-2-异丙氨-丁酸甲酯22a(16.40g，103mmol)和碳酸氢钠(36.61g，412mmol)，加热升温至80℃，搅拌反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，加100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)(异丙基)氨基]丁酸甲酯22b(20.50g，黄色固体)，产率：62.8％。
第三步
(7R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5，7-二氢喋啶-6-酮
将(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)(异丙基)氨基]丁酸甲酯22b(7.30g，23mmol)溶解于100mL醋酸中，加入5g兰尼镍，置换氢气3次，加热至75℃，搅拌反应2小时。过滤，减压浓缩滤液，加入30mL冰水，析出固体，过滤，烘干滤饼，得到粗品标题产物(7R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5，7-二氢喋啶-6-酮22c(12.10g，灰白色固体)，产率：71.7％，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第四步
(7R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮
将粗品(7R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5，7-二氢喋啶-6-酮22c(12.10g，47.50mmol)溶解于180mL丙酮中，加入对甲苯磺酸甲酯(13.28g，71.30mmol)和碳酸钾(13.11g，95mmol)，加热回流搅拌反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(7R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮22d(10.80g，白色固体)，产率：84.7％。
第五步
7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g(2.30g，11.90mmol)溶解于80mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝l∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂(47.6mL，47.60mmol)的四氢呋喃溶液，加热回流反应5小时，冷至室温，搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水，减压浓缩反应液。再加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并水相，滴加1M盐酸至水相pH为3，析出固体，过滤，得到标题产物7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22e(1.70g，灰白色固体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：178.1[M-1]
第六步
7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将(7R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮22d(82mg，3.07mmol)，7-氨基2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22e(500mg，2.80mmol)溶解于34mL乙醇和水(V/V＝1∶2.4)混合溶剂中，加入0.4mL浓盐酸，加热回流搅拌反应15小时。冷却，析出固体，过滤，得到标题产物7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(0.75g，白色固体)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：410.2[M-1]
第七步
7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(120mg，0.29mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(93mg，0.29mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(33mg，0.29mmol)，搅拌反应3小时。反应液依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代7H-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺22(117mg，白色固体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：508.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H)，7.67(s，1H)，7.13～7.01(m，2H)，5.96(d，1H)，4.82～4.61(m，3H)，4.29(dd，1H)，4.06(d，lH)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，3.06(d，2H)，2.54～2.30(m，5H)，2.10(d，2H)，1.98～1.80(m，2H)，1.73(td，2H)，1.43(d，3H)，1.36(d，3H)，0.88(t，3H)
实施例23
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[顺式-4-[(4-环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己烷]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500671
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酸4f(116mg，0.25mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺12e(65mg，0.28mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(80mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)，搅拌反应3小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[顺式-4-[(4-环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己烷]-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-甲酰胺23(135mg，白色固体)，产率：78.9％。
MS m/z(ESI)：685.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.68(s，1H)，7.08～6.98(m，2H)，6.09(d，1H)，4.58(t，1H)，4.22(dd，2H)，3.40(s，2H)，3.33(s，3H)，2.95～2.40(m，7H)，2.33～2.24(m，3H)，2.19～2.13(m，1H)，2.13～1.95(m，1H)，1.94～1.64(m，16H)，1.62～1.55(m，2H)，1.51(s，6H)，0.87(t，3H)，0.57～0.48(m，2H)，0.19～0.10(m，2H)
实施例24
(顺式-内向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500681
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(120mg，0.29mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(93mg，0.29mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.64mmol)和(顺式-内向)-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-胺9f(41mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，搅拌10分钟，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(50mL)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(顺式-内向)-N-[2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺24(80mg，淡黄色固体)，产率：52.0％。
MS m/z(ESI)：534.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.66(s，1H)，7.11～7.00(m，2H)，5.98(d，1H)，4.73～4.67(m，3H)，4.62～4.54(m，1H)，4.28(dd，1H)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，3.22～3.12(m，2H)，3.05～2.90(m，2H)，2.52(s，3H)，2.39(dd，2H)，1.98(dd，2H)，1.91(ddd，1H)，1.79～1.66(m，3H)，1.42(d，3H)，1.25(d，3H)，0.88(t，3H)
实施例25
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500691
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(150mg，0.34mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(110mg，0.34mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.75mmol)和(2R)-1-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(59mg，0.34mmol)，搅拌反应3小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(50mL×3)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺25(120mg，白色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ES1)：593.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.67(s，1H)，7.15(d，1H)，7.05(s，1H)，6.62(t，1H)，4.68(t，2H)，4.47(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.98～3.92(m，1H)，3.72～3.65(m，1H)，3.60(t，2H)，3.42～3.35(m，1H)，3.32(s，3H)，2.85～2.70(m，3H)，2.62～2.43(m，8H)，2.34(s，3H)，2.15～2.08(m，1H)，2.03～1.94(m，1H)，1.88～1.78(m，4H)，1.70(m，4H)，0.88(t，3H)
实施例26
N-[[(3S，8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500692
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(160mg，0.36mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(117mg，0.36mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.80mmol)和((3S，8aS)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(57mg，0.36mmol，采用公知的方法“专利CN101392001”制备而得)，搅拌反应2小时。反应液依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[[(3S，8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺26(140mg，白色固体)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI)：576.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.67(s，1H)，7.13(d，1H)，7.04(s，1H)，6.45～6.37(m，1H)，4.68(t，2H)，4.47(t，1H)，4.21(dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.78～3.69(m，2H)，3.59(t，2H)，3.50～3.38(m，2H)，3.32(s，3H)，3.14(s，2H)，2.31～2.08(m，3H)，2.05～1.95(m，2H)，1.89～1.76(m，6H)，1.69(m，6H)，0.88(m，3H)
实施例27
N-[[(3S，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500701
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(160mg，0.36mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N ′N′-四甲基脲四氟硼酸酯(117mg，0.36mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.80mmol)和((3S，8aR)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(57mg，0.36mmol，采用公知的方法“专利CN101392001”制备而得)，搅拌反应12小时。反应液依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[[(3S，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺27(120mg，白色固体)，产率：57.4％。
MS m/z(ESI)：576.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.67(s，1H)，7.11(d，1H)，7.04(s，1H)，6.86～6.74(m，1H)，4.68(t，2H)，4.48(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.97～3.85(m，2H)，3.75～3.68(m，3H)，3.61(t，2H)，3.32(s，3H)，3.03～2.95(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.39～2.25(m，2H)，2.12(m，1H)，1.99(m，1H)，1.91～1.78(m，5H)，1.76～1.64(m，7H)，0.88(t，3H)
实施例28
N-[[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500711
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(160mg，0.36mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(117mg，0.36mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.80mmol)和([(3R，8aR)-六氢-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基)甲胺(57mg，0.36mmol，采用公知的方法“专利CN101392001”制备而得)，搅拌反应12小时。反应液依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺28(128mg，白色固体)，产率：61.2％。
MS m/z(ESI)：576.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.67(s，1H)，7.13(d，1H)，7.04(s，1H)，6.42(s，1H)，4.68(t，2H)，4.46(d，1H)，4.21(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.79～3.67(m，2H)，3.59(t，2H)，3.41(dd，2H)，3.32(s，3H)，3.10(d，2H)，2.27～2.06(m，3H)，2.05～1.95(m，2H)，1.91～1.75(m，6H)，1.75～1.57(m，6H)，0.88(t，3H)
实施例29
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500721
第一步
3-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯
将3-羟基-4-硝基-苯甲酸1a(10g，54.60mmol)溶解于125mL甲苯中，加入苄基醇(99，83.20mmol)和对甲苯磺酸(1g，5.30mmol)，在有分水器的装置下加热回流16小时。加入50mL乙酸乙酯，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯29a(8g，黄色固体)，产率：53.7％。
MS m/z(ESI)：272.1[M-1]
第二步
3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸苄酯
将3-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯29a(4.50g，16.47mmol)溶解于75mL无水乙腈中，依次加入碳酸钾(6.83g，49.41mmol)和3-溴-丙烯(2.9mL，32.94mmol)，加热回流反应3小时。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸苄酯29b(4.86g，黄色固体)，产率：94.2％。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ(ppm)7.85～7.81(d，1H)，7.80(s，1H)，7.77～7.74(m，1H)，7.50～7.39(m，5H)，6.12～6.02(m，1H)，5.56～5.51(d，2H)，5.50～5.38(m，2H)，4.79～4.77(m，2H).
第三步
2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯
将3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸苄酯29b(2.19g，7mmol)放入三口瓶中，加热至190℃，反应3.5小时，降至室温，加入50mL二氯甲烷，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯29c(1.36g，黄色液体)，产率：62.1％。
MS m/z(ESI)：312.1[M-1]
第四步
2-(羟甲基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯
将2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸苄酯29c(1.36g，4.30mmol)溶解于100mL1，2-二氯乙烷中，加入间氯过氧苯甲酸(1.18g，4.77mmol)，加热至70℃，搅拌反应3小时。冷至室温，加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌反应30分钟，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-(羟甲基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29d(430mg，淡黄色固体)，产率：30.1％。
MS m/z(ESI)：330.2[M+1]
第五步
7-硝基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯
冰浴下，将2-(羟甲基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29d(420mg，1.27mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(729mg，3.83mmol)和三乙胺(514mg，5.08mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入5mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物7-硝基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29e(524mg，白色固体)，产率：85.3％。
MS m/z(ESI)：501.3[M+18]
第六步
2-(二甲基氨基甲基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯
将二甲基胺盐酸盐(424mg，5.20mmol)溶解于20mL乙腈中，加入三乙胺(737mg，7.28mmol)，室温搅拌20分钟，再加入7-硝基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29e(510mg，1.04mmol)和10mg碘化钾，加热回流3小时。加入5mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-(二甲基氨基甲基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29f(249mg，黄色油状液体)，产率：67.1％。
MS m/z(ESI)：357.2[M+1]
第七步
7-氨基-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯
将2-(二甲基氨基甲基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29f(240mg，0.67mmol)溶解于30mL醋酸中，加入铁粉(189mg，3.37mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入20mL水和20mL二氯甲烷，滴加2M碳酸钠溶液至反应液pH为10左右，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-氨基-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29g(212mg，黄色油状液体)，产率：97.2％。
MS m/z(ESI)：327.2[M+1]
第八步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯
将7-氨基-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29g(212mg，0.65mmol)溶解于20mL 4-甲基-2-戊醇中，加入(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1o(230mg，0.78mmol)和一水合对甲苯磺酸(198mg，1.04mmol)，搅拌回流反应3小时。减压浓缩反应液，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29h(0.13g，白色固体)，产率：34.2％。
MS m/z(ESI)：585.5[M+1]
第九步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸苄酯29h(120mg，0.20mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(12mg，10％)钯/碳，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸29j(30mg，白色固体)，产率：25.8％。
MS m/z(ESI)：493.3[M-1]
第十步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将-7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸29j(30mg，0.06mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入1-甲基-哌啶-4-基胺(7mg，0.06mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(20mg，0.06mmol)和二异丙基乙胺(24mg，0.18mmol)，搅拌反应2小时，加入10mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(二甲基氨基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺29(27mg，白色固体)，产率：77.1％。
MS m/z(ESI)：591.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，7.79(s，1H)，7.33(d，1H)，5.34(d，1H)，4.56(d，1H)，4.27(dd，1H)，4.11(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.51(d，2H)，3.44～3.36(m，1H)，3.40～3.20(m，7H)，3.19～3.10(m，2H)，2.93(s，6H)，2.84(s，3H)，2.23～2.10(m，3H)，2.05～1.94(m，3H)，1.91～1.81(m，4H)，1.81～1.66(m，4H)，0.88(t，3H)
实施例30
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500751
第一步
2-甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(800mg，3.30mmol)溶解于10mL1，2-二氯乙烷中，加入1mL对甲苯磺酸，搅拌反应48小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯30a(100mg，黄色固体)，产率：12.5％。
第二步
7-氨基-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将2-甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯30a(100mg，0.42mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(10mg，10％)钯/碳，置换氢气3次，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-氨基-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯30b(80mg，无色油状液体)，产率：91.0％。
第三步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将7-氨基-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯30b(80mg，0.38mmol)，(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1o(113mg，0.38mmol)和一水合对甲苯磺酸(115mg，0.60mmol)溶解于20mL 4-甲基-2-戊醇中，搅拌回流反应2.5小时。减压浓缩反应液，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用制备板分离纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯30c(0.10g，白色固体)，产率：56.0％。
第四步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯30c(100mg，0.21mmol)和1M氢氧化锂溶液溶解于50mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为6～7，减压浓缩反应液，滴加1M氢氧化锂溶液至残余液pH为3～4，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸30d(90mg，白色固体)，产率：95.0％。
MS m/z(ESI)：450.2[M-1]
第五步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸30d(70mg，0.20mmol)，1-甲基-哌啶-4-基胺(23mg，0.20mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(64mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺30(40mg，白色固体)，产率：36.0％。
MS m/z(ESI)：548.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32～8.23(m，1H)，7.67(s，1H)，7.11～7.01(m，2H)，5.94～5.84(m，1H)，5.10～4.97(m，1H)，4.59～4.45(m，1H)，4.28～4.16(m，1H)，3.99(s，1H)，3.78～3.61(m，2H)，3.33(m，3H)，3.23～3.12(m，1H)，2.97～2.81(m，2H)，2.34(s，3H)，2.29～2.15(m，2H)，2.13～1.89(m，6H)，1.88～1.78(m，3H)，1.77～1.57(m，4H)，1.50(d，3H)，0.88(t，3H)
实施例31
N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(6.14g，33mmol)，溴甲基-环丙烷(4.05g，30mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯31a(4.50g，黄色油状物)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：241.2[M+1]
第二步
1-(环丙基甲基)-4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]哌啶
将4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯31a(2g，8.30mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入20mL 4M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，减压浓缩反应液，加入40mL二氯甲烷，滴加20mL三乙胺至反应液pH为10～11，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，再加入(R)-2-氯甲基-环氧乙烷(0.92g，9.96mmol)和氢氧化钠(0.66g，16.60mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物1-(环丙基甲基)-4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]哌啶31b(0.91g，黄色油状物)，产率：57.0％。
MS m/z(ESI)：197.3[M+1]
第三步
(2S)-1-氨基-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-异丙醇
将1-(环丙基甲基)-4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]哌啶31b(908mg，4.62mmol)溶解于40mL乙醇中，加入10mL氨水，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(2S)-1-氨基-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-异丙醇31c(0.74g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：214.2[M+1]
第四步
N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(150mg，0.36mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(117mg，0.36mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.80mmol)搅拌澄清后加入粗品(2S)-1-氨基-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-异丙醇31c(78mg，0.36mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺31(50mg，淡黄色固体)，产率：23.0％。
MS m/z(ESI)：607.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.67(s，1H)，7.16(d，1H)，7.08(s，1H)，6.54～6.61(m，1H)，4.74～4.62(m，3H)，4.29(dd，1H)，3.97～3.88(m，1H)，3.76～3.65(m，1H)，3.61(t，2H)，3.37(td，1H)，3.33(s，3H)，2.78～2.63(m，4H)，2.59～2.38(m，5H)，2.30(d，2H)，1.91(m，2H)，1.74(qd，2H)，1.43(d，3H)，1.35(d，3H)，1.32～1.23(m，1H)，0.88(t，3H)，0.58～0.49(m，2H)，0.13(q，2H)
实施例32
7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500781
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(150mg，0.36mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(117mg，0.36mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.8mmol)和(2S)-1-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇21c(63mg，0.36mmol)，搅拌反应2小时。加入20mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺32(40mg，白色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：567.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H)，7.67(s，1H)，7.16(d，1H)，7.08(s，1H)，6.61～6.55(m，1H)，4.74～4.63(m，3H)，4.29(dd，1H)，3.94(d，1H)，3.74～3.65(m，1H)，3.61(t，2H)，3.42～3.29(m，4H)，2.77～2.53(m，2H)，2.66～2.39(m，7H)，2.34(s，3H)，1.91(dtd，2H)，1.74(dt，2H)，1.35(d，3H)，1.28(d，3H)，0.88(t，3H)
实施例33
7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(150mg，0.36mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(117mg，0.36mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.80mmol)和(2R)-1-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(63mg，0.36mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2R)-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺33(78mg，白色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：567.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.66(s，1H)，7.15(d，1H)，7.06(s，1H)，6.59(t，1H)，4.72～4.63(m，3H)，4.28(dd，1H)，3.94(d，1H)，3.75～3.65(m，1H)，3.59(t，2H)，3.37(d，1H)，3.31(s，3H)，2.79～2.56(m，6H)，2.53～2.38(m，3H)，2.34(s，3H)，1.90(dt，2H)，1.73(dt，2H)，1.41(d，3H)，1.35(d，3H)，0.88(t，3H)
实施例34
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500801
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(140mg，0.346mmol)，(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺16b(76mg，0.35mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(102mg，0.32mmol)和二异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺34(50mg，白色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：329.4[M/2+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.67(s，1H)，7.07～6.99(m，2H)，5.79(d，1H)，4.74～4.63(m，3H)，4.47(s，1H)，4.21(dd，1H)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，2.75～2.40(m，7H)，2.30～2.19(m，2H)，2.18～2.16(m，2H)，2.01～1.85(m，2H)，1.92～1.76(m，3H)，1.76～1.50(m，10H)，1.44(d，2H)，1.36～1.16(m，2H)，0.87(m，4H)，0.56～0.47(m，2H)，0.17～0.07(m，2H)
实施例35
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500811
第一步
4-[(2S)-(3-二苄基氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[(2S)-3-氨基-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(5g，19.30mmol)，碳酸钾(10.70g，77.20mmol)和苄基溴(7.90g，46.30mmol)溶解于120mL乙醇和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，升温至60℃，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[(2S)-(3-二苄基氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35a(3.65g，淡黄色油状物)，产率：43.0％。
MS m/z(ESI)：440.4[M+1]
第二步
4-[(2S)-3-(二苄基氨基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
冰水浴下，将氢化钠(333mg，8.30mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，滴加入4-[(2S)-(3-二苄基氨基)-2-羟基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35a(3.65g，8.30mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10分钟，升至室温，搅拌反应1小时，再降至0℃，加入碘甲烷(1.18g，8.30mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物4-[(2S)-3-(二苄基氨基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b(2.10g，黄色油状物)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：454.5[M+1]
第三步
(2S)-N，N-二苄基-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基-1-胺
将4-[(2S)-3-(二苄基氨基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b(2.10g，4.60mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入20mL 4M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，加入40mL乙腈，冰浴下，再加入三乙胺(2.09g，20.70mmol)，搅拌0.5小时后，加入溴甲基-环丙烷(0.88g，6.47mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-N，N-二苄基-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基-1-胺35c(1.52g，棕色油状物)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：408.4[M+1]
第四步
(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺
将(2S)-N，N-二苄基-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基-1-胺35c(500mg，1.23mmol)溶解于30mL甲醇中，加入(l00mg，10％)钯/碳，置换氢气3次，室温反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺35d(299mg，黄色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：226.2[M-1]
第五步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(115mg，0.26mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(85mg，0.26mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.58mmol)和粗品(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺35d(60mg，0.26mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺35(80mg，白色固体)，产率：47.0％。
MS m/z(ESI)：647.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.66(s，1H)，7.21～7.09(m，2H)，7.02(s，1H)，4.68(t，2H)，4.46(t，1H)，4.21(dd，1H)，3.66～3.57(m，3H)，3.56～3.48(m，1H)，3.44(s，3H)，3.32(s，3H)，2.75～2.30(m，9H)，2.19～2.04(m，5H)，2.04～1.92(m，1H)，1.87～1.57(m，8H)，0.93～0.88(m，4H)，0.53(d，2H)，0.17～0.05(m，2H)
实施例36
N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500831
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(70mg，0.17mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(55mg，0.17mmol)溶解于15mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.58mmol)和(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺35d(39mg，0.17mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-3-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺36(40mg，白色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：621.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H)，7.67(s，1H)，7.15(d，1H)，7.06(s，1H)，4.74～4.62(m，3H)，4.29(dd，1H)，3.72～3.57(m，4H)，3.45(s，3H)，3.33(s，3H)，2.79～2.49(m，8H)，2.30～2.25(m，2H)，2.00～1.85(m，1H)，1.83～1.67(m，2H)，1.65～1.55(m，3H)，1.43(d，3H)，1.36(d，3H)，0.87(m，4H)，0.55(d，2H)，0.17～0.07(m，2H)
实施例37
N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]--7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500832
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(70mg，0.17mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(55mg，0.17mmol)溶解于15mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.37mmol)和(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺16b(40mg，0.17mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]--7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺37(25mg，白色固体)，产率：23.0％。
MS m/z(ESI)：631.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.66(s，1H)，7.10～7.02(m，2H)，4.73～4.63(m，3H)，4.28(d，1H)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，2.75～2.55(m，6H)，2.40～2.24(m，3H)，1.78～1.66(m，3H)，1.65～1.55(m，6H)，1.47～1.37(m，4H)，1.35(d，3H)，1.31～1.20(m，4H)，0.86(m，4H)，0.54(d，2H)，0.14(d，2H)
实施例38
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500841
第一步
(2S)-N，N-二苄基-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基-1-胺
将4-[(2S)-3-(二苄基氨基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b(4.36g，9.60mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入20mL 4M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，依次加入30mL乙腈和30mL水，加入甲醛(0.58g，19.20mmol)，搅拌反应0.5小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.10g，28.80mmol)，搅拌反应1小时。滴加氨水至反应液pH为9～10，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-N，N-二苄基-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基-1-胺38a(2.90g，棕色油状物)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI)：368.3[M+1]
第二步
(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺
将(2S)-N，N-二苄基-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基-1-胺38a(500mg，1.36mmol)溶解于20mL甲醇中，加入(100mg，10％)钯/碳，置换氢气3次，室温反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺38b(250mg，黄色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：188.2[M-1]
第三步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸1q(100mg，0.23mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(74mg，0.23mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.50mmol)和粗品(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺38b(43mg，0.23mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺38(40mg，白色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI)：607.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.71～7.63(m，1H)，7.13(d，1H)，7.03(s，1H)，4.74～4.63(m，2H)，4.47(s，1H)，4.21(dd，1H)，3.67～3.57(m，3H)，3.55～3.50(m，1H)，3.45(s，3H)，3.32(s，3H)，2.71～2.41(m，8H)，2.33(s，3H)，2.15～1.95(m，2H)，1.91～1.77(m，4H)，1.77～1.57(m，8H)，0.88(t，3H)
实施例39
7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500851
将7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(94mg，0.23mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(74mg，0.23mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.50mmol)和(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺38b(43mg，0.23mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺39(35mg，白色固体)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI)：581.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，1H)，7.07(s，1H)，4.77～4.61(m，3H)，4.28(dd，1H)，3.75～3.49(m，4H)，3.45(s，3H)，3.32(s，3H)，2.95～2.60(m，5H)，2.55～2.40(m，3H)，1.95～1.80(m，1H)，1.68～1.45(m，8H)，1.42(d，3H)，1.35(d，3H)，0.88(t，3H)
实施例40
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500861
第一步
2-羟甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将2-烯丙基-3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(0.47g，2mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(0.99g，4mmol)，搅拌反应24小时。依次加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液和20mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-羟甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯40a(440mg，黄色固体)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI)：252.1[M-1]
第二步
7-硝基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将2-羟甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯40a(253mg，1mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.3mL，2mmol)，4-二甲氨基吡啶(24mg，0.20mmol)和对甲苯磺酰氯(286mg，1.50mmol)，搅拌反应12小时。加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物7-硝基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯40b(160mg，黄色固体)，产率：39.0％。
MS m/z(ESI)：408.2[M+1]
第三步
7-氨基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将7-硝基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(360mg，0.88mmol)溶解于20mL甲醇和二氯甲烷(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，用H-Cube做氢化反应(催化柱：10％钯/碳；温度：30℃；流速：1mL/min；压力：1大气压)，反应20分钟后，减压浓缩反应液，得到标题产物7-氨基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯40c(280mg，淡红色固体)，产率：84.0％。
MS m/z(ESI)：378.2[M+1]
第四步
7-氨基-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将7-氨基-2-(甲苯基-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(320mg，0.85mmol)溶解于16mL甲醇中，加入4mL 50％甲醇钠的甲醇溶液，升至50℃，搅拌反应5小时。加入100mL水，减压浓缩，二氯甲烷萃取(50mL×2)，滴加稀盐酸至水相pH为4，二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-氨基-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸40d(160mg，黄色固体)，产率：84.0％。
MS m/z(ESI)：222.1[M-1]
第五步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将7-氨基-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸40d(160mg，0.70mmol)和(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢-5H-喋啶-6-酮1o(232mg，0.80mmol)溶解于34mL乙醇和水(V∶V＝1∶2.4)混合溶剂中，加入0.4mL浓盐酸，搅拌回流反应16小时。冷却，析出固体，过滤，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸40e(0.15g，黄色固体)，产率：43.0％。
MS m/z(ESI)：480.3[M-1]
第六步
7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸40e(50mg，0.10mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(33mg，0.10mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(38μL，0.23mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(12mg，0.10mmol)，搅拌反应1小时，加入20mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺40(40mg，淡黄色固体)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI)：578.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.67(s，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，1H)，6.05(d，1H)，5.13～5.00(m，1H)，4.63～4.47(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.14～3.95(m，1H)，3.71～3.57(m，3H)，3.46(s，3H)，3.38～3.25(m，4H)，3.08(d，3H)，2.52～2.37(m，5H)，2.11(d，3H)，2.00(d，1H)，1.92～1.63(m，9H)，0.88(t，3H)
实施例41
7-[[(7S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500881
Figure GPA00001358840500891
第一步
(2S)-2-氨基-丁酸甲酯
将(2S)-2-氨基-丁酸41a(21.56g，0.21mol)溶解于120mL甲醇中，冰水浴冷却至0℃，搅拌下滴加入二氯亚砜(30.5mL，0.42mol)，滴毕后，加热回流搅拌反应2小时，降至室温，减压浓缩反应液，得到标题产物(2S)-2-氨基-丁酸甲酯41b(31.87g，白色固体)，产率：99.3％。
第二步
(2S)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯
将(2S)-2-氨基-丁酸甲酯41b(18.74g，0.12mol)溶解于280mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，依次加入乙酸钠(5g，0.061mol)，环戊酮(10.78g，0.13mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31g，0.16mol)，升至室温，搅拌反应4小时。将反应液倒入150mL水中，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为11～12，分液，水相用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯41c(17.42g，淡色油状物)，产率：77.1％。
MS m/z(ESI)：186.1[M+1]
第三步
(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸甲酯
将(2S)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯41c(17.36g，93.69mmol)溶解于180mL环己烷中，依次加入碳酸氢钠(31.48g，0.37mol)和2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(21.81g，0.11mol)，升温至85℃，搅拌反应2小时。冷至室温，加入300mL二氯甲烷，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸甲酯41d(14.24g，黄色固体)，产率：44.3％。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]
第四步
(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5，7-二氢喋啶-6-酮
将(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸甲酯41d(14.17g，41.33mmol)溶解于300mL醋酸中，加入铁粉(9g，0.17mol)，放热结束后，升温至65℃，搅拌反应1.5小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(350mL)，减压浓缩滤液，加入150mL水，过滤，滤饼依次用水(60mL×3)，正己烷和丙酮(V/V＝6∶1)混合溶剂洗涤(140mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5，7-二氢喋啶-6-酮41e(10.67g，淡黄色固体)，产率：92.0％。
MS m/z(ESI)：281.1[M+1]
第五步
(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮
将(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5，7-二氢喋啶-6-酮41e(2.80g，10mmol)溶解于50mL丙酮中，依次加入对甲基苯磺酸甲酯(2.80g，15mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮41f(2.50g，白色固体)，产率：85.0％。
MS m/z(ESI)：295.1[M+1]
第六步
7-[[(7S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮41f(300mg，1.70mmol)和7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g(543mg，1.80mmol)溶解于34mL乙醇和水(V/V＝1∶2.4)混合溶剂中，加入0.4mL浓盐酸，回流搅拌反应16小时。冷至室温，放入冰箱1小时，过滤，滤饼用水洗涤(50mL)，将滤饼用20mL水和1M氢氧化锂(V/V＝1∶1)混合溶剂溶解，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为2，过滤，得到标题产物7-[[(7S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸41g(0.45g，白色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：438.2[M+1]
第七步
7-[[(7S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[[(7S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸41g(150mg，0.34mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(111mg，0.34mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)，搅拌10分钟，再加入1-甲基-哌啶-4-基胺(40mg，0.34mmol)，室温搅拌反应1小时，加入20mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(7S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺41(120mg，白色固体)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：267.7[M/2+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.67(s，1H)，7.10～7.00(m，2H)，5.91(d，1H)，4.68(t，2H)，4.47(t，1H)，4.21(d，1H)，4.02～3.93(m，1H)，3.58(t，2H)，3.32(s，3H)，2.86(d，2H)，2.33(s，3H)，2.23～1.96(m，6H)，1.89～1.76(m，4H)，1.74～1.58(m，6H)，0.90～0.83(t，3H)
实施例42
7-[(8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-6-氧代-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
2-氯-8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-喋啶-6-酮
将(7S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮41f(148mg，0.50mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入二异丙基氨基锂(0.5mL，1mmol)，搅拌30分钟，再加入碘乙烷(156mg，1mmol)，搅拌反应4小时。加入50mL饱和氯化铵溶液，减压浓缩反应液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-喋啶-6-酮42a(100mg，黄色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：323.2[M+1]
第二步
7-[(8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-6-氧代-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将2-氯-8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-喋啶-6-酮42a(100mg，0.31mmol)和7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g(50mg，0.28mmol)溶解于17mL乙醇和水(V/V＝5∶12)混合溶剂中，加入0.2mL浓盐酸，回流搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，滴加1M氢氧化锂至反应液pH为12，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并水相，滴加1M盐酸至水相pH为1，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到7-[(8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-6-氧代-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸42b(50mg，黄色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：466.3[M+1]
第三步
7-[(8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-6-氧代-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将7-[(8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-6-氧代-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸42b(50mg，0.11mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，依次加入O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(35mg，0.11mmol)，二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(13mg，0.11mmol)，室温搅拌反应1小时，加入50mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[[(8-环戊基-7，7-二乙基-5-甲基-6-氧代-喋啶-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺42(10mg，白色固体)，产率：16.0％。
MS m/z(ESI)：281.7[M/2+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.56(s，1H)，7.06(d，1H)，6.78(s，1H)，5.89(d，1H)，4.68(t，2H)，4.06～3.92(m，1H)，3.83～3.71(m，1H)，3.58(t，2H)，3.32(s，3H)，2.89(d，2H)，2.58(d，2H)，2.35(s，3H)，2.28～2.14(m，4H)，2.10～2.00(m，4H)，1.80(d，2H)，1.74～1.56(m，6H)，0.84(t，6H)
实施例43
N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500921
Figure GPA00001358840500931
第一步
(2S)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯
将(2S)-2-氨基-丁酸甲酯41b(13.14g，85.52mmol)溶解于200mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，依次加入乙酸钠(3.51g，42.76mmol)，丙酮(5.96g，0.10mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(21.75g，0.10mol)，升至室温，搅拌反应4小时。加入100mL水，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为11～12，分液，水相用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到(2S)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯43a(10.85g，淡色油状物)，产率：79.7％。
MS m/z(ESI)：160.2[M+1]
第二步
(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丁酸甲酯
将(2S)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯43a(10.75g，67.50mmol)溶解于180mL环己烷中，依次加入碳酸氢钠(22.68g，0.27mol)和2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(15.71g，0.081mol)，升温至85℃，搅拌反应2.5小时。冷至室温，加入200mL二氯甲烷，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶色谱柱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丁酸甲酯43b(8.78g，黄色固体)，产率：41.1％。
MS m/z(ESI)：317.1[M+1]
第三步
(7S)-2-氯-8-异丙基-7-乙基-5，7-二氢喋啶-6-酮
将(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丁酸甲酯43b(8.74g，27.7mmol)溶解于100mL醋酸中，加入铁粉(6.20g，0.11mol)，升温至65℃，搅拌反应4小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(100mL)，减压浓缩滤液，加入100mL水，过滤，滤饼烘干，得到粗品(7S)-2-氯-8-异丙基-7-乙基-5，7-二氢喋啶-6-酮43c(7.17g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第四步
(7S)-2-氯-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮
将粗品(7S)-2-氯-8-异丙基-7-乙基-5，7-二氢喋啶-6-酮43c(7.17g，28.21mmol)，对甲基苯磺酸甲酯(5.77g，31.03mmol)和碳酸钾(11.70g，84.60mmol)溶解于40mL丙酮中，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(100mL)，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到(7S)-2-氯-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮43d(6.14g，白色固体)，产率：81.0％。
MS m/z(ESI)：269.1[M+1]
第五步
7-[[(7S)-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸
将(7S)-2-氯-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮43d(2.50g，9.24mmol)和7-氨基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g(1.50g，8.40mmol)溶解于120mL乙醇和水(V/V＝1∶2)混合溶剂中，加入1.5mL浓盐酸，回流搅拌反应24小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL×3)，烘干，得到粗品7-[[(7S)-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸43e(2g，灰白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：412.2[M+1]
第六步
N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺12e(577mg，2.43mmol)，粗品7-[[(7S)-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸43e(1g，2.43mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(780mg，2.43mmol)和二异丙基乙胺(690mg，5.35mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入50mL氨水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺43(1.12g，白色固体)，产率：74.6％。
MS m/z(ESI)：631.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.67(s，1H)，7.12～7.04(m，2H)，6.13(d，1H)，4.77～4.64(m，3H)，4.29(d，1H)，4.27～4.19(m，1H)，3.60(t，2H)，3.32(s，3H)，2.64(s，7H)，2.31～2.19(m，3H)，1.98～1.79(m，5H)，1.78～1.63(m，3H)，1.56(q，2H)，1.44(d，3H)，1.37(d，3H)，0.87(t，4H)，0.55～0.49(m，2H)，0.14～0.07(m，2H)
实施例44
N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure GPA00001358840500951
将(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺12e(577mg，2.43mmol)，7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基)氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸22f(1g，2.43mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(780mg，2.43mmol)和二异丙基乙胺(690mg，5.35mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入50mL氨水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(顺式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺44(576mg，白色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：631.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.66(s，1H)，7.15～7.08(m，2H)，6.17(d，1H)，4.75～4.64(m，3H)，4.31～4.20(m，2H)，3.60(t，2H)，3.32(s，3H)，2.69(s，7H)，2.36～2.22(m，3H)，2.01(s，1H)，1.95～1.80(m，5H)，1.77～1.56(m，5H)，1.44(d，3H)，1.37(d，3H)，0.92～0.84(m，4H)，0.58～0.50(m，2H)，0.13(q，2H)
实施例45
N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺
将(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺16b(350mg，1.48mmol)，7-[[(7S)-8-异丙基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸43e(607mg，1.48mmol)，O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(475mg，1.48mmol)和二异丙基乙胺(420mg，3.30mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入50mL氨水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(反式)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-7H-喋啶-2-基]氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酰胺45(360mg，白色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：316.2[M/2+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.66(s，1H)，7.09～7.02(m，2H)，5.82(d，1H)，4.73～4.63(m，3H)，4.28(d，1H)，3.96～3.82(m，1H)，3.59(t，2H)，3.32(s，3H)，2.66(s，8H)，2.35～2.25(m，3H)，2.17(d，2H)，2.04～1.86(m，5H)，1.76～1.68(m，1H)，1.50～1.39(m，5H)，1.35(d，3H)，1.26(d，2H)，0.86(t，4H)，0.55～0.48(m，2H)，0.11(q，2H)
测试例：
生物学评价
测试例1、Plk抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于高表达Plk的细胞株人宫颈癌细胞Hela增殖抑制活性。
下面所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对高表达Plk的肿瘤细胞的抗增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将Hela细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)，以适宜细胞浓度(exp 3000个细胞/mL medium)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般7到9个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(cell counting kit-8，购于Dojindo，货号CK04)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
  实施例   IC50值(μM)
  1   0.0009
  2   0.008
  3   0.007
  4   0.002
  5   0.001
  6   0.002
  7   0.003
  8   0.003
  9   0.002
  10   0.005
  11   0.001
  12   0.0008
  13   0.001
  14   0.001
  15   0.003
  16   0.03
  17   0.01
  19   0.003
  20   0.008
  21   0.007
  22   0.002
  24   0.002
  25   0.003
  26   0.003
  27   0.001
  28   0.003
  29   0.03
  30   0.004
  32   0.009
  33   0.007
  34   0.0007
  35   0.002
  36   0.007
  37   0.0007
  38   0.002
  39   0.006
  40   0.002
  44   0.005
结论：本发明化合物对hela细胞具有明显的抑制增殖活性。
药代动力学评价
测试例2、本发明实施例37化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别静脉注射或灌胃给予实施例37化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例37化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取一定量药物，加DMSO 0.5mL使溶解，加入0.1M HCl 1.5mL，生理盐水稀释至终体积，使药物浓度为2.5mg/mL。
2.4给药
SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，禁食过夜后分别经尾静脉注射或灌胃给药，剂量均为25mg/kg。
3.操作
取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液20μL，甲醇150μL，涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，血浆样品取上清液5μL进行LC-MS/MS分析。
以血药浓度为横坐标，样品与内标色谱峰面积比为纵坐标，以加权最小二乘法(w＝1/x2)进行线性回归。主要药代动力学参数采用DAS 2.0软件计算。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure GPA00001358840500991
结论：实施例37的化合物药代吸收良好，口服生物利用度高。
人结肠癌HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效评价
1、摘要
评价并比较实施例1的化合物对人结肠癌HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效。Plk-1抑制剂实施例1的化合物明显抑制结肠癌HCT-116裸小鼠移植瘤的生长，且毒性相对较小。
2、实验目的
评价并比较实施例1的化合物对人结肠癌HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效。
3、受试药物
药物名称：实施例1的化合物
配制方法：用生理盐水配成所需浓度。
4、实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。
合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。
5、实验步骤
裸小鼠皮下接种人结肠癌HCT-116细胞，待肿瘤生长至60-150mm3后，将动物随机分组(d0)。
每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
6、结果
实施例1的化合物明显抑制人结肠癌HCT-116的生长，且毒性相对较小。

Claims (12)

1.通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：
Figure FSB00001046934600011
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢原子或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；
R6选自C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、杂环基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；所述的杂环基包含3至12个环原子，其中1至4个为N、O或S(O)n杂原子；
R7和R8各自独立地为氢原子；
R9和R10各自独立地为C1-6烷基；
或者，R9和R10与其相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N杂原子，并且所述4～8元杂环上各自独立地任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基的取代基所取代；且
n是0，1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中所述的化合物为下列化合物：
Figure FSB00001046934600012
Figure FSB00001046934600021
Figure FSB00001046934600031
3.通式(IA)所示的化合物：
Figure FSB00001046934600032
其中：
R1和R2各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢原子或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；
R7和R8各自独立地为氢原子；
R9和R10各自独立地为C1-6烷基；
或者，R9和R10与其相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N杂原子，并且所述4～8元杂环上各自独立地任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基的取代基所取代；且
R11选自羟基或C1-6烷氧基。
4.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与R6NH2反应生成通式(I)化合物，
其中R1～R8的定义如权利要求1所述，且R11的定义如权利要求3所述。
5.一种制备根据权利要求3所述的通式(IA)化合物的方法，该方法包括：
Figure FSB00001046934600042
通式(IB)化合物与通式(IC)反应生成通式(IA)化合物，
其中R1～R8的定义如权利要求1所述，且R11的定义如权利要求3所述。
6.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，及可药用的载体或赋形剂。
7.一种制备根据权利要求6所述的组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体或赋形剂相结合。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，或根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的癌症为宫颈癌或结肠癌。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，或根据权利要求6所述的药物组合物在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
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