JP2022533398A - Kras g12cインヒビター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2019年5月20日に出願された米国仮特許出願第62/850289号の利益を主張する。
(a)式I:
[式中、
*は、第四級炭素原子であり、
Aは、1つのR8b及び1つのR8cで置換されている4~12員飽和又は部分飽和の単環式、架橋又はスピロ環式の環であり、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Cは、1つ以上のR4で場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4は、各出現で独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2)、CF3、CH3、OCFH2又はOCH3であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8bは、H、C1~C3アルキル-CN又はC1~C3アルキル-OCH3であり、
R8cは、H又はC1~C4アルキルであり、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R8eは、H、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(CH2)mN(R3)2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、N(H)C(O)C1~C3アルキル、CH2N(H)C(O)C1~C3アルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0又は1である]、或いは
(b)式Ia:
[式中、
*は、第四級炭素原子であり、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8bは、H、C1~C3アルキル-CN又はC1~C3アルキル-OCH3であり、
R8cは、H又はC1~C4アルキルであり、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R8eは、H、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(CH2)mN(R3)2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、N(H)C(O)C1~C3アルキル、CH2N(H)C(O)C1~C3アルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である]、或いは
(c)式II:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各場合において独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]、或いは
(d)式III:
[式中、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3である]、或いは
(e)式IV:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b及びy1cは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]、或いは
(f)式V:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1a、y1b及びy1cは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]
に関する。
本明細書において別段の定めがない限り、本出願において使用される科学用語及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。一般的に、本明細書に記載されている、化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、並びにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法は、当技術分野において周知であり、且つ一般的に使用されているものである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式I:
[式中、
*は、第四級炭素原子であり、
Aは、1つのR8b及び1つのR8cで置換されている4~12員飽和又は部分飽和の単環式、架橋又はスピロ環式の環であり、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Cは、1つ以上のR4で場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4は、各場合に独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2又はOCH3であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8bは、H、C1~C3アルキル-CN又はC1~C3アルキル-OCH3であり、
R8cは、H又はC1~C4アルキルであり、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R8eは、H、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(CH2)mN(R3)2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、N(H)C(O)C1~C3アルキル、CH2N(H)C(O)C1~C3アルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0又は1である]
に関する。
y1はy1aであり、y2はy2aであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1a若しくはy2aのいずれも、y1がy1aであり、y2がy2aである場合は結合であり得ず、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、但し、y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方が結合であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方が結合であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、但し、y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、但し、y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、但し、y1a、y1b及びy1cのどれも結合であり得ず、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、但し、y2a、y2b及びy2cのどれも結合であり得ず、y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=Oであることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がC=Oであることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy2b及びy2cの両方がC=CH2であることはあり得ない。
[式中、
*は、第四級炭素原子であり、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8bは、H、C1~C3アルキル-CN又はC1~C3アルキル-OCH3であり、
R8cは、H又はC1~C4アルキルであり、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R8eは、H、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(CH2)mN(R3)2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、N(H)C(O)C1~C3アルキル、CH2N(H)C(O)C1~C3アルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である]
を有する。
y1はy1aであり、y2はy2aであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1a若しくはy2aのいずれも、y1がy1aであり、y2がy2aである場合は結合であり得ず、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、但し、y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方が結合であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方が結合であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、但し、y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、但し、y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、但し、y1a、y1b及びy1cのどれも結合であり得ず、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、但し、y2a、y2b及びy2cのどれも結合であり得ず、y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=Oであることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がC=Oであることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy2b及びy2cの両方がC=CH2であることはあり得ない。
*は、第四級炭素原子であり;
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である。
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]
を有する。
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3はH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である。
[式中、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3である]
を有する。
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aは、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である。
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b及びy1cは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]
を有する。
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1a、y1b及びy1cは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]
を有する。
R8aは、1つのR9で置換されているC1~C3アルキルであり、
R9は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上のR10で場合により置換されており、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルである。
R8aは、1つのR9で置換されているC1~C3アルキルであり、
R9は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1つ以上のR10で場合により置換されており、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルである。
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aがCH2であり、
y2aは、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれCであり、
R1及びR2はHであり、
R3はH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3であり、
R11は、各出現で独立に、H、CH3又はOCH3である。
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aは、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y2b及びy2cは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)若しくはSであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にCであり、
R1及びR2はHであり、
R3は、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3であり、
R11は、各出現で独立に、H、CH3又はOCH3である。
Bは、6員飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1はC(R1)(R2)であり、
y1aは(C(R11)2)mであり、
y2bは(C(R11)2)mであり、
y2cは、(C(R11)2)m又はN(R3)であり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれCであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にHであり、
R3は、各出現で独立にC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F又はCH3であり、
R11は、各出現で独立にHであり、
mは、各出現で独立に1である。
本明細書に記載されている化合物はKRAS G12Cのインヒビターであり、したがって、基礎病理が(少なくとも部分的に)KRAS G12Cにより媒介される疾患を処置するのに有用であり得る。このような疾患としては、がん、及び転写、細胞増殖、アポトーシス、又は分化の障害が存在する他の疾患が挙げられる。
共有結合的KRAS G12CインヒビターMRTX1257:
本発明の具体的実施形態は、表1に列挙されている化合物を含む。識別番号(「化合物」)、化学構造(「構造」)及びKRAS G12Cの推定結合親和性(任意単位、A.U.)(「スコア」)が、それぞれの化合物について開示されている。
本明細書に記述されている全ての出版物及び特許は、個々の出版物又は特許が参照により具体的及び個々に指示されて組み込まれるかのように、それらの全容が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書が、本明細書における任意の定義を含めて優先するものとする。
本発明の具体的な実施形態を説明してきたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すれば、本発明の多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、及び本明細書をそのような変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。
合成プロトコール
本明細書において開示される化合物は、いくつかの特定の方法によって合成され得る。特定の合成経路を概説する例、及び以下の全体的なスキームは、通常の技術を有する合成化学者への指針を提供することを意図し、合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成ステップの順序、時間、温度などが十分に当業者の技術及び判断の範囲内で必要に応じて変更されてもよいことを容易に理解するであろう。
テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン及びクロマン官能基化化合物の合成
中間体1-1の調製
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.24 (td, J = 3.3, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.2, 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.17 (dtd, J = 14.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 280.9 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.00 (dd, J = 5.7, 4.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.1, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.34 - 1.92 (m, 4H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 264.0 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 217.0 amu
インダン官能基化化合物の合成
クマラン官能基化化合物の合成
化合物C-1~C-8、C-15及びC-16の合成
2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリンの合成
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 4H) ppm
LC/MS: [M+H]+ m/z = 203.4 amu
LC/MS: [M+H]+ m/z = 282.9 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.67 - 4.61 (m, 1H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 218.8 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 217.0 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.59 (td, J = 7.2, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 14.0, 2.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.9, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.17 (td, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 406.1/408.1 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.56 (dddd, J = 15.7, 9.6, 6.4, 2.6 Hz, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 12.5, 7.2, 2.9 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 15.9, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 16.9, 11.8, 5.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 16.3, 1.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 508.2/510.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 587.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 487.3 amu
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩) δ 10.39 (bs, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (bs, 3H), 6.20 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 12.8, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 13.0, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.45 - 3.06 (m, 8H), 3.06 - 2.86 (m, 5H), 2.30 - 1.92 (m, 4H), 1.92 - 1.75 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 541.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 586.1/588.1 amu (1:1)
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3, 主ジアステレオマー) δ 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 21.3, 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 4H), 2.96 - 2.74 (m, 7H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.46 (d, J = 2.8 Hz, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 619.2/621.2 amu (1:1)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 6.16 (ddd, J = 17.3, 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.78 (td, J = 4.9, 1.5 Hz, 4H), 3.64 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H), 3.33 - 2.47 (m, 10H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.52 (m, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 619.2/621.2 amu (1:1)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.60 - 3.52 (m, 8H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 367.1/369.1 amu (3:1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.91 (s, 1H), 5.96 (ddt, J = 17.3, 10.4, 5.7 Hz, 1H), 5.36 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.73 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (td, J = 7.7, 2.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.02, 165.69, 161.53, 158.62, 156.49, 154.74, 131.65, 118.97, 116.99, 102.24, 80.42, 65.87, 47.97, 43.14 (br), 28.47, 23.54, 20.11 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 451.1 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H), 5.21 (dq, J = 12.5, 1.4 Hz, 1H), 5.17 (dq, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (ddt, J = 13.2, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 4.53 (ddt, J = 13.1, 5.7, 1.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 17.1, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 17.0, 4.3 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.7, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 190.91, 169.86, 167.09, 159.38, 154.63, 150.62, 133.96, 133.00, 130.95, 130.72, 128.40, 124.99, 122.28, 119.58, 80.59, 66.72, 59.23, 48.02, 43.45, 34.82, 30.24, 28.45, 23.38 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 586.2 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 主ジアステレオマー) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 5.81 (ddt, J = 17.4, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 2H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.30 (m, 10H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (d, J = 2.3 Hz, 9H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.76, 173.07, 166.23, 165.61, 157.89, 154.82, 151.05, 133.37, 132.68, 131.52, 128.25, 124.89, 119.21, 113.75, 80.48, 71.77, 65.98, 51.10, 47.89, 34.34, 28.51, 25.61, 22.86, 21.04 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 588.2/590.2 amu (3:1)
LCMS: [M+H]+ m/z = 500.2/502.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 579.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 577.3/579.3 amu (3:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.58 (ddd, J = 16.8, 10.5, 1.1 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dt, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 3.99 - 3.54 (m, 7H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 26.6, 16.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 6H) ppm
LCTOF: [M+H]+ m/z = 531.2715 amu (C29H25N6O4 +の計算値 = 531.2714).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.95 (s, 1H), 5.98 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 5.38 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.75 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 13.8, 2.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.49 (m, 7H), 1.50 (s, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 490.2/492.2 amu (3:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 主ジアステレオマー) δ 7.86 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 3H), 5.76 (ddq, J = 17.4, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 2H), 4.55 (dt, J = 5.5, 1.4 Hz, 3H), 4.23 - 3.76 (m, 4H), 3.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 12.7, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.05 (ddd, J = 12.8, 11.2, 3.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 627.2/629.2 amu (3:1)
LCMS: [M+H]+ m/z = 539.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 618.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 616.3 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの混合物) δ 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.7, 11.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 0.87 - 0.74 (m, 4H) ppm
LCTOF: [M+H]+ m/z = 570.2814 amu (C31H36N7O4の計算値570.2823 amu)
LCMS: [M+H]+ m/z = 490.2 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.8, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dddt, J = 17.2, 10.4, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 2H), 4.69 - 4.47 (m, 3H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.45 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 2.54 (m, 6H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 1H), 1.48 (d, J = 4.2 Hz, 10H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 658.1/660.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 614.2/616.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 693.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 613.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 513.3 amu
生成物の1HNMRは報告されたエピマーの診断ピークと一致していた
LCMS: [M+H]+ m/z = 567.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 615.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 515.3 amu
生成混合物の1HNMRは報告されたエピマーの診断ピークと一致していた
LCMS: [M+H]+ m/z = 569.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 614.1/616.1 amu
1H NMR, 複合混合物の主異性体の診断ピーク(41Hのうちの21H)を報告する: (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩) δ 10.31 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 4H), 6.96 - 6.76 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 13.0, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 1.5 Hz, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 567.3 amu
1H NMR; 内部オレフィンが報告される: (400 MHz, アセトニトリル-d3, TFA塩) δ 12.18 (bs, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 5.85 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.14 (m, 2H), 4.84 (bs, 1H), 4.68 (dd, J = 14.3, 1.2Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 14.1, 2.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.70 (m, 8H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 585.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 615.3 amu
1H NMR, 複合混合物の診断ピーク(41Hのうちの18H)を報告する: (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩) δ 10.37 (広幅なd, J = 68.4 Hz, 1H), 7.47 - 6.99 (m, 4H), 6.97 - 6.76 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.65 (ddd, J = 21.7, 13.0, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 21.2, 4.6 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 569.3 amu
メチル中心でのエピマーの混合物として1HNMRが報告される(400 MHz, アセトニトリル-d3, TFA塩) δ 12.26 (bs,1H), 7.45 - 6.97 (m, 4H), 5.42 - 5.06 (m, 2H), 4.83 (bs, 1H), 4.66 (ddd, J = 16.1, 14.3, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 4.41 - 3.79 (m, 6H), 3.79 - 3.30 (m, 5H), 3.30 - 2.56 (m, 11H), 2.44 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z= 587.3 amu
化合物C-9~C-14の合成
中間体5-1の合成
LCTOF: [M+H]+ m/z = 231.1019 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.2, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.55 (ddt, J = 5.6, 3.2, 1.5 Hz, 2H), 4.07 (qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 17.5, 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 17.5, 5.3 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 13.7, 5.7, 4.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.16 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 345.1 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (ddt, J = 13.9, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 201.12, 173.41, 143.17, 134.00, 133.17, 131.84, 128.75, 128.06, 126.70, 118.25, 60.31, 47.66, 39.10, 34.70, 33.76, 30.79, 25.10, 19.44, 14.28 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 301.2 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.7, 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 200.15, 173.59, 172.07, 142.92, 133.37, 131.36, 128.79, 128.23, 126.81, 51.60, 46.83, 39.46, 34.13, 33.34, 30.60, 25.04, 19.46 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 319.1 amu
LC/MS, ESI [M+H]+ = 305.1 m/z.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.12 (s, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.79 - 1.36 (m, 4H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.98, 171.00, 135.75, 135.08, 129.79, 128.87, 125.88, 125.86, 96.77, 51.56, 40.09, 39.84, 33.12, 32.09, 31.73, 25.73, 19.41 ppm
LCMS: [M+Na]+ m/z = 295.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 313.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 445.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 481.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 497.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 548.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 448.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.48 (s, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.21 (dt, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dt, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.82 - 3.61 (m, 6H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 6H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 502.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.44 (s, 1H), 7.21 - 6.87 (m, 4H), 5.27 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 25.4, 3.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.85 (m, 4H), 3.81 - 3.49 (m, 6H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.59 (m, 10H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.87 - 1.54 (m, 4H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 520.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 495.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 511.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 562.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 462.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 11.56 - 10.71 (m, 1H), 6.34 - 6.00 (m, 4H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.64 (m, 3H), 3.54 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 2.38 (m, 5H), 2.30 - 1.60 (m, 13H), 1.47 - 0.52 (m, 8H), 0.37 (d, J = 4.3 Hz, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 516.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.63 (s, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 22.7, 3.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 13.8, 3.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.90 - 2.67 (m, 5H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 1.92 (m, 5H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 534.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 520.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 536.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 587.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 487.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.44 (d, J = 126.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.31 - 6.20 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.62 (m, 11H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 541.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.43 (s, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 4H), 5.38 - 5.19 (m, 2H), 4.94 - 4.67 (m, 3H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.7, 7.5, 4.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.90 - 2.60 (m, 11H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 5H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 3H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 559.3 amu
化合物C-17~C-21の合成
中間体6-1の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.60 (dddd, J = 8.4, 7.1, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 10.9, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 15.6, 1.3 Hz, 1H) ppm
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.59 (s, 1H), 7.18 (q, J = 6.3, 5.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H) ppm
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 6.4 Hz, 2H) ppm
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 主互変異性体) δ 12.38 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 9.3, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (ddq, J = 17.1, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 5.29 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 5.5, 1.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 249.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 363.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 319.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 337.1 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.37 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 1.54 - 1.32 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 323.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 291.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 317.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 331.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 463.1 amu
LCMS: [M+H]+ = 538.3 m/z.
LCMS: [M+H]+ m/z = 554.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 605.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 505.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.45 (s, 1H), 7.14 (td, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 4.58 (dt, J = 14.2, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.55 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 - 2.61 (m, 11H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 4H) ppm
19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -119.81 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 559.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.69 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H), 5.38 - 5.22 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 14.3, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.92 - 2.64 (m, 11H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 1.92 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H) ppm
19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -107.54, -119.80 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z= 577.3 amu
LCMS: [M+Na]+ m/z = 339.2 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.82 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 1.35 (s, 18H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.77 (2), 79.95, 79.73, 69.02, 58.87, 50.04, 43.44, 42.46, 39.27, 28.25, 28.23 ppm
LCMS: [M+Na]+ m/z = 353.2 amu
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 5H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.43 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H) pp,
LCMS: [M+H]+ m/z = 543.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 559.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 610.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 510.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.48 (s, 1H), 7.05 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.35 (d, J = 35.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.51 (m, 11H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 4H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ppm
19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -119.75 (t, J = 9.8, 5.8 Hz) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 564.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.49 (s, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 5.29 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 24.2, 3.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 4.57 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.35 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.90 - 2.62 (m, 8H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 582.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.38 (s, 1H), 7.05 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.60 (dt, J = 15.3, 6.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.22 (m, 4H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 30.6 Hz, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 - 2.47 (m, 15H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 582.3 amu
化合物C-22及びC-23の合成
中間体7-1の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.60 (s, 9H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.37, 151.85, 137.16, 128.06, 127.40, 125.94, 124.19, 117.02, 85.05, 32.37, 27.76, 25.55 ppm
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 15.7, 10.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H) ppm
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.20, 165.33, 151.31, 136.47, 131.49, 128.43, 127.90, 124.67, 123.86, 118.61, 117.15, 85.64, 66.27, 48.62, 28.89, 27.74 ppm
LCMS: [M+2H-Boc]+ m/z = 346.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 402.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z= 420.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 320.1 amu
・THF(THF中、13.3mL、13mmol、1M)を添加した。反応物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。完了後、1M HClを徐々に滴下添加して、気泡が観察されなくなるまで反応物をクエンチした。撹拌のさらに20分後、水溶液を2M NaOHを使用して塩基性にした。混合物をDCM(100mL×3)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4を使用して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗メチル(R)-4-(3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ブタノエートを得て、これを精製することなく使用した。
LCMS: [M+H]+ m/z = 306.1 amu
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.5, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 320.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 288.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 314.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 328.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 460.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 535.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 583.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 618.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 602.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 502.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3, TFA塩) δ 10.48 (s, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.64 (m, 2H), 6.61 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.81 - 4.61 (m, 2H), 4.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m 2H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 5H), 2.80 (bs, 2H), 2.75 - 2.51 (m, 6H), 2.50 (s, 14H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 556.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3, TFA塩) δ 10.65 (s, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.42 - 5.09 (m, 2H), 4.84 (bs, 1H), 4.70 (qd, J = 12.4, 4.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 (bs, 4H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.80 - 2.50 (m, 6H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 574.3 amu
化合物C-24~C-30の合成
中間体8-1の合成
LCMS: [M+H]+ m/z = 319.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 337.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 322.2 amu
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 12.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 3H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 16.4, 0.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.19 (dq, J = 18.2, 1.5 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 18.2, 1.4 Hz, 1H), 1.72 (dtt, J = 13.5, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 1.63 (dtd, J = 13.5, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 291.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 331.1 amu
LCMS: [M+H]+ = 463.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 538.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 554.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 605.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 504.4 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.74 (s, 1H), 7.14 (td, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 2.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 14.1, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.96 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.88 - 2.60 (m, 11H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 559.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.90 (s, 1H), 6.15 (td, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 14.2, 2.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 5H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 0.90 (m, 4H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.71 (dq, J = 20.4, 6.6 Hz, 2H), 0.60 (dt, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 577.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.13 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.14 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.60 - 4.28 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.31 (m, 5H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.87 - 2.60 (m, 16H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.71 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 616.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 543.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 559.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 605.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 510.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.59 (s, 1H), 7.05 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 13.9, 4.0 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 28.1 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.01 (dt, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 - 2.49 (m, 8H), 2.20 (ddd, J = 12.6, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 4H), 1.76 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 582.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.72 (s, 1H), 7.05 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 5.20 - 5.03 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.00 (dt, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75 - 2.48 (m, 8H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 4H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.1 Hz, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 582.3 amu
化合物C-29及びC-30の合成
中間体9-1の合成
1HNMRはRエナンチオマーの1HNMRと整合した.
LCMS: [M+H]+ m/z = 301.2 amu
1HNMRはRエナンチオマーの1HNMRと整合した.
LCMS: [M+H]+ m/z = 319.1 amu
1HNMRはSエナンチオマーの1HNMRと整合した.
LCMS: [M+H]+ m/z = 305.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 273.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 299.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 313.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 445.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 520.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 536.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 587.3 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 487.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3, TFA塩) δ 10.64 (s, 1H), 7.24 - 6.91 (m, 4H), 6.87 - 6.59 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.39 - 4.17 (m, 10H), 4.17 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.43 (m, 10H), 2.43 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.50 (m, 4H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 541.3 amu
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3, TFA塩) δ 10.88 (s, 1H), 7.21 - 6.94 (m, 4H), 6.13 - 5.11 (m, 5H), 4.97 - 4.61 (m, 3H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.25 (m, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 3H), 2.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.49 (m, 4H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 559.3 amu
化合物C-31及びC-32の合成
中間体10-1の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.5 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 17.5, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 17.6, 5.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 13.9, 10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.7, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.11, 173.15, 171.40, 142.89, 133.71, 132.04, 131.50, 128.84, 128.16, 126.98, 118.52, 65.88, 60.62, 56.86, 31.26, 30.01, 28.97, 25.93, 14.31 ppm
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.47 (ddt, J = 14.1, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 200.73, 173.69, 143.12, 133.53, 133.38, 131.77, 129.09, 128.84, 128.52, 128.16, 126.84, 118.75, 60.53, 47.14, 38.97, 31.09, 29.20 (2), 25.07, 14.29 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 287.2 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 17.4, 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 17.5, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 16.1, 10.6, 5.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 3H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.52, 173.61, 171.83, 142.82, 133.60, 131.26, 128.88, 128.31, 126.94, 51.83, 51.75, 46.18, 39.23, 31.46, 28.92, 28.74, 24.98 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 305.1 amu
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 6.99 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.00, 171.99, 135.09, 134.52, 129.54, 128.74, 125.83, 125.79, 51.56, 51.29, 40.59, 40.09, 34.60, 32.36, 31.79, 28.59, 25.49 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 291.1 amu
1H NMR (400 MHz, CDl3, ジアステレオマーの混合物) δ 7.18 - 6.99 (m, 4H), 3.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.02 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 4H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.74 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (101 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの混合物) δ 210.82, 210.77, 169.75, 169.74, 135.26, 134.79, 134.78, 134.04, 129.61, 129.37, 128.94, 128.82, 126.21, 126.09, 125.92, 125.90, 53.48, 53.33, 52.55, 52.53, 50.14, 49.85, 41.89, 40.41, 37.67, 37.59, 37.16, 36.97, 34.52, 32.25, 26.59, 26.13 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 259.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 299.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 431.1 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 506.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 522.2 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 573.4 amu
LCMS: [M+H]+ m/z = 473.3 amu
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.15 - 7.02 (m, 4H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 4H), 3.31 (p, J = 1.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 7H), 2.82 - 2.55 (m, 10H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 1H) ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 527.3 amu
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10.74 (s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.36 - 5.15 (m, 2H), 4.86 - 4.65 (m, 4H), 4.36 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.72 (tdd, J = 10.3, 7.8, 4.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.31 (m, 3H), 3.16 - 2.69 (m, 15H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.86 (m, 4H) ppm
19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -107.56 ppm
LCMS: [M+H]+ m/z = 545.3 amu
スピロ-テトラヒドロナフタレン及びスピロ-インダン化合物の合成
官能基化スピロ-テトラヒドロナフタレン化合物の調製
KRAS G12C 速度修飾(Kinetic Modification)アッセイ
試験化合物を、Patricelli et al(Cancer Discov. 2016, 6(3), 316)により記載されているHPLC-MSアッセイを使用して、His6タグ付けKRASG12C(2-185)タンパク質(この項において、以降「KRASG12C」)に対する反応性についてアッセイした。KRASG12C(1μM)を、20mM HEPES、150MM NaCl、1mM MgCl2、1mM DTTを含有するpH7.5の緩衝液中10μMの最終濃度及び2%体積の最終DMSO濃度にて、試験化合物で22℃でインキュベートした。アリコートを0、1、3、5及び30分で除去し、0.1体積の6.2%ギ酸への希釈によりクエンチし、Waters LCT Premier XEを備えたWater Acquityを使用したHPLC-MSにより分析した。質量スペクトルをMaxEntを使用して求め、インヒビター取り込みの程度をレシオメトリック的に測定した。疑似一次kobs/[I](M-1・s-1)速度定数を、一次速度式:
細胞を、48ウェル組織培養プレート中、1ウェルあたり1,000~5,000細胞の密度で播種した。24時間の休止期間後、細胞を10μM、1μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM及び0.0032μMにて化合物で処理した。一群の細胞を、化合物を調製したビヒクルで処理し、対照とした。処理の前に細胞を計数し、この計数を増殖阻害の計算のためのベースラインとして使用した。細胞を化合物の存在下で6日間増殖させ、6日目に計数した。全ての細胞計数は、Synentec Cellavistaプレートイメージャーを使用して実施した。増殖阻害は、化合物の存在下対化合物の非存在下での細胞集団倍加の比として計算した。処置によりベースラインからの細胞の正味の喪失が得られる場合、致死パーセントを、播種後の非処置ウェルの1日目の数と比較した処置されたウェル中の細胞数の低減として定義した。各化合物についてのIC50値を、SAS for Windowsバージョン9.2(SAS Institute, Inc.)におけるProc NLIN機能を使用して、曲線を各用量応答アッセイからのデータポイントにフィッティングすることにより計算した。
ヒトがん細胞株を、それらの増殖がAMG-510(すなわち4-((S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン)又はMRTX-849(すなわち2-((S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-1-(2-フルオロアクリロイル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル)により遅延するか否かに基づいて、KRAS G12C阻害に対して「感受性」又は「耐性」に群分けした(データは示さず、表5を参照)。これらの感受性及び耐性コホートを各化合物に対する応答について調べ、IC50を、上記と同じ技術を使用して各細胞株について計算した。感受性及び耐性コホートの平均IC50は、群の算術平均として計算した。表4を参照されたい。「A」は1μM以下のIC50を表し、「B」は1μMよりも大きいIC50を表し、「C」は5μMよりも大きいIC50を表す。
化合物の双方向ヒト腸透過性の程度を、Caco-2細胞透過性アッセイを使用して推定した。Caco-2細胞を、96ウェルプレート中のポリエチレン膜上に播種した。細胞がコンフルエントな細胞単層を形成するまで、増殖培地を4~5日ごとに新しくした。pH7.4の10mM HEPESを含むHBSSを輸送緩衝液として使用した。化合物は、双方向で2μMにて二連で試験した。ジゴキシン、ナドロール及びメトプロロールを標準物質として含めた。ジゴキシンは双方向で10μMにて二連で試験した一方、ナドロール及びメトプロロールはA-B方向で2μMにて二連で試験した。最終DMSO濃度は、全ての実験について1%未満に調整した。プレートを、飽和湿度、5%CO2、37℃にてCO2インキュベーター中で2時間インキュベートした。インキュベーション後、全てのウェルを、内部標準を含有するアセトニトリルと混合し、プレートを4,000rpmで10分間遠心分離した。100μLの上清を各ウェルから収集し、LC/MS/MS分析用に100μLの蒸留水で希釈した。開始溶液、ドナー溶液及びレシーバー溶液中の試験化合物及び対照化合物の濃度を、分析物の内部標準に対するピーク面積比を使用してLC/MS/MSにより定量した。
Papp=(dCr/dt)x Vr/(A×C0),
[式中、dCr/dtは、時間の関数としての、レシーバーチャンバー中の化合物の累積濃度(μM/s)であり;Vrは、レシーバーチャンバー中の溶液体積(頂部側で0.075mL、側底部側で0.25mL)であり;Aは、輸送に関する表面積であり、これは単層の面積に関して0.0804cm2であり;C0は、ドナーチャンバー中の初期濃度(μM)である]。
排出比=Papp(BA)/Papp(AB)
回収率(%)=100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)] /(Vd×C0),
[式中、Vdは、ドナーチャンバー中の体積であり、これは頂部側で0.075mL、側底部側で0.25mLであり;Cd及びCrは、それぞれドナー及びレシーバーチャンバー中の輸送化合物の最終濃度である]。
化合物の代謝安定性を、ヒト、マウス及びラット由来の肝細胞において決定した。化合物を10mMストック溶液からWilliamsのE培地中で5μMに希釈した。10μLの各化合物を96ウェルプレートのウェル中にアリコートし、反応を、40μLの625,000細胞/mL懸濁液を各ウェル中にアリコートすることにより開始させた。プレートを、5%CO2、37℃でインキュベートした。各対応時点で、1:3で内部標準(IS)を含有するACNでクエンチすることにより、反応を停止させた。プレートを500rpmで10分間振盪し、次いで3,220×gで20分間遠心分離した。上清を、希釈溶液を含有する別の96ウェルプレートに移した。上清をLC/MS/MSにより分析した。
残存化合物(%)=
終点における試験化合物の内部標準に対するピーク面積比
開始点における試験化合物の内部標準に対するピーク面積比
CLint=k/(1,000,000細胞/mL)
望ましい特性を有するKRAS G12Cインヒビターの亜属を、インビトロデータの組合せを使用して同定した。
Claims (93)
- 式Id:
[式中、
*は、第四級炭素原子であり;
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、但し、y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、但し、y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、但し、y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である]。 - 式IIa:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3はH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である]。 - 式IIIa:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aは、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である]。 - R8が、1つのR9で置換されているC1~C3アルキルであり、
R9が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、1つ以上のR10で場合により置換されており、
R10が、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R8がメチレンである、請求項7に記載の化合物。
- R9が、1つのR10で置換されているヘテロシクリルであり、R10がメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R9がピロリジンであり、ピロリジンのN原子がメチル置換されている、請求項9に記載の化合物。
- x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aがCH2であり、
y2aが、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれCであり、
R1及びR2がHであり、
R3がH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3であり、
R11が、各出現で独立に、H、CH3又はOCH3である、
請求項2又は3に記載の化合物。 - y2aがC(R11)2であり、R11が、ある1つの出現ではHであり、他ではH、CH3又はOCH3である、請求項11に記載の化合物。
- y2aがOである、請求項11に記載の化合物。
- y2aがN(R3)であり、R3がHである、請求項11に記載の化合物。
- y2aがSである、請求項11に記載の化合物。
-
xが、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aが、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y2b及びy2cが、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)若しくはSであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれ独立にCであり、
R1及びR2がHであり、
R3が、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3であり、
R11が、各出現で独立に、H、CH3又はOCH3である、
請求項4、5又は6に記載の化合物。 - y1aがC(R11)2であり、R11が、ある1つの出現ではHであり、他ではH、CH3又はOCH3である、請求項16に記載の化合物。
- y1aがOである、請求項16に記載の化合物。
- y1aがN(R3)である、請求項16に記載の化合物。
- y1aがSである、請求項16に記載の化合物。
- y2bがC(R11)2であり、y2cが、O、N(R3)又はSである、請求項16に記載の化合物。
- y2bがC(R11)2であり、R11が、ある1つの出現ではHであり、他ではH、CH3又はOCH3である、請求項16に記載の化合物。
- y2cがOである、請求項16に記載の化合物。
- y2cがN(R3)である、請求項16に記載の化合物。
- y2cがSである、請求項16に記載の化合物。
- y2bが、O、N(R3)又はSであり、y2cがC(R11)2である、請求項16に記載の化合物。
- y2cがC(R11)2であり、R11が、ある1つの出現ではHであり、他ではH、CH3又はOCH3である、請求項16に記載の化合物。
- y2bがOである、請求項16に記載の化合物。
- y2bがN(R3)である、請求項16に記載の化合物。
- y2bがSである、請求項16に記載の化合物。
- xが、C=O又はC(R1)(R2)であり、
R1及びR2がHであり、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれCである、
式Id、IIa、IIb、IIIa、IIIb又はIIIcの化合物。 - 表1から選択される構造を有する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物1~化合物50から選択される、請求項32に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物1~化合物33から選択される、請求項32に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物7、9、11、13、14、17、21、22、25、26、27、29、30、31、33、35、36、42、44、46、47、50、51、55、58、63、70、71、73、77、87、88、91、93、95、96、98、99及び100から選択される、請求項32に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物7、9、11、13、17、21、22、25、26、30、31、33、35、36、42、44、46、47、50、51、55、58、63、70、71、73、77、87、88、91、93、95、96、98、99及び100から選択される、請求項32に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 式I:
[式中、
*は、第四級炭素原子であり、
Aは、1つのR8b及び1つのR8cで置換されている4~12員飽和又は部分飽和の単環式、架橋又はスピロ環式の環であり、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Cは、1つ以上のR4で場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4は、各場合に独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2又はOCH3であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8bは、H、C1~C3アルキル-CN又はC1~C3アルキル-OCH3であり、
R8cは、H又はC1~C4アルキルであり、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R8eは、H、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(CH2)mN(R3)2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、N(H)C(O)C1~C3アルキル、CH2N(H)C(O)C1~C3アルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0又は1である]。 - nが0である、請求項37に記載の化合物。
- pが1である、請求項37又は38に記載の化合物。
- Bが、5員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項37から39のいずれか一項に記載の化合物。
- 式Iの化合物が、式Ia
[式中、
*は、第四級炭素原子であり、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1はy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1は*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1は*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1はy1aであり、y2は*-y2d=y2eであり、又は
y1は*y1a-y1b-y1cであり、y2は結合であり、又は
y1は結合であり、y2は*y2a-y2b-y2cであり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b、y1c、y2b及びy2cは、それぞれ独立に、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1d、y1e、y2d及びy2eは、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8bは、H、C1~C3アルキル-CN又はC1~C3アルキル-OCH3であり、
R8cは、H又はC1~C4アルキルであり、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R8eは、H、シアノ、C1~C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1~C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(CH2)mN(R3)2、N(R3)2、C(O)N(R3)2、N(H)C(O)C1~C3アルキル、CH2N(H)C(O)C1~C3アルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3であり、
nは、0、1、2又は3である]
を有する、請求項37から40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - nが0である、請求項41に記載の化合物。
- Bが、5員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項41又は42に記載の化合物。
- y1がy1aであり、y2がy2aであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1a若しくはy2aのいずれも、y1がy1aであり、y2がy2aである場合は結合であり得ず、又は
y1が*-y1b-y1cであり、y2がy2aであり、但し、y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方が結合であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1がy1aであり、y2が*-y2b-y2cであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2c両方が結合であることはあり得ず、y2b及びy2c両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2c両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y2b及びy2c両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1が*-y1d=y1eであり、y2がy2aであり、但し、y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1がy1aであり、y2が*-y2d=y2eであり、但し、y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1が*y1a-y1b-y1cであり、y2が結合であり、但し、y1a、y1b及びy1cのどれも結合であり得ず、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1が結合であり、y2が*y2a-y2b-y2cであり、但し、y2a、y2b及びy2cのどれも結合であり得ず、y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=Oであることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がC=Oであることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy2b及びy2cの両方がC=CH2であることはあり得ない、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。 - 式Iの化合物が、式Ia、Ib、Ic若しくはIdの構造を有し、式中、
*が、第四級炭素原子であり、
x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1がy1aであり、y2はy2aであり、又は
y1が*-y1b-y1cであり、y2はy2aであり、又は
y1がy1aであり、y2は*-y2b-y2cであり、又は
y1が*-y1d=y1eであり、y2はy2aであり、又は
y1がy1aであり、y2が*-y2d=y2eであり、
y1a及びy2aが、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y1b、y1c、y2b及びy2cが、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y1d、y1e、y2d及びy2eが、それぞれ独立にC(R3)又はNであり、
但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2が、それぞれ独立にH又はFであり、
R3が、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれが、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aが、H、C1~C3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R9が、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10が、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11が、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である、
請求項44に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - y1がy1aであり、y2がy2aであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y1a若しくはy2aのいずれも、y1がy1aであり、y2がy2aである場合は結合であり得ず、又は
y1が*-y1b-y1cであり、y2がy2aであり、但し、y1b及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方が結合であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1がy1aであり、y2が*-y2b-y2cであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2c両方が結合であることはあり得ず、y2b及びy2c両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2c両方がC=Oであることはあり得ず、さらに、y2b及びy2c両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1が*-y1d=y1eであり、y2がy2aであり、但し、y1d及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1がy1aであり、y2が*-y2d=y2eであり、但し、y1a及びy2dの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、又は
y1が*y1a-y1b-y1cであり、y2が結合であり、但し、y1a、y1b及びy1cのどれも結合であり得ず、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、又は
y1が結合であり、y2が*y2a-y2b-y2cであり、但し、y2a、y2b及びy2cのどれも結合であり得ず、y2a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=Oであることはあり得ず、y2b及びy2cの両方がC=Oであることはあり得ず、y2a及びy2bの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy2b及びy2cの両方がC=CH2であることはあり得ない、
請求項37から40のいずれか一項に記載の化合物。 - 式II:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1a及びy2aは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]。 - R8dがH又はハロゲン(例えば、F)である、請求項48に記載の化合物。
- 式IIの化合物が、式IIa若しくはIIbの構造を有し、さらに式中、
x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1a及びy2aが、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、但し、y1a及びy2aの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2が、それぞれ独立にH又はFであり、
R3がH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれが、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R11が、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である、
請求項48から50のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式III:
[式中、
Bは、5~7員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1aは、結合、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、各出現で独立に、1、2又は3である]。 - R8dがH又はハロゲン(例えば、F)である、請求項52に記載の化合物。
- Bが、6員飽和又は部分飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項52から54のいずれか一項に記載の化合物。
- x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aが、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2が、それぞれ独立にH又はFであり、
R3が、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3、若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれが、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R11が、各出現で独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3である、
請求項54に記載の化合物。 - 式IIIの化合物が、式IIIa、IIIb若しくはIIIcの構造を有し、
式中、
Bが、6員飽和のシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
x1がC(R1)(R2)であり、
y1aが(C(R11)2)mであり、
y2bが(C(R11)2)mであり、
y2cが、(C(R11)2)m又はN(R3)であり、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれCであり、
R1及びR2が、それぞれ独立にHであり、
R3が、各出現で独立にC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F又はCH3であり、
R11が、各出現で独立にHであり、
mが、各出現で独立に1であり、
前記化合物が、約1000M-1s-1以上のKRASG12Cκobs/[i]を有する、
請求項54に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 表5の薬物耐性細胞株に対する1000nMを超える平均IC50を有する、請求項57に記載の化合物。
- 表5の薬物感受性細胞株に対する約1000nM以下の平均IC50を有する、請求項57又は58に記載の化合物。
-
請求項52から56のいずれか一項に記載の化合物。 - 式IV:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1b及びy1cは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]。 - R8dがH又はハロゲン(例えば、F)である、請求項62に記載の化合物。
- 式V:
[式中、
x1は、C=O又はC(R1)(R2)であり、
x2は、結合、C(R3)2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、
y1a、y1b及びy1cは、それぞれ独立に、(C(R11)2)m、C=CH2、C=O、O、N(R3)、S、S(O)又はS(O)2であり、但し、y1a及びy1bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=CH2であることはあり得ず、y1b及びy1cの両方がC=CH2であることはあり得ず、y1a及びy1bの両方がC=Oであることはあり得ず、さらにy1b及びy1cの両方がC=Oであることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4は、それぞれ独立にC又はNであり、
R1及びR2は、それぞれ独立にH又はFであり、
R3は、各出現で独立にH又はC1~C4アルキルであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、OH、F、Cl、Br、N(R3)2、CF3、CH3、OCFH2若しくはOCH3であり、又はR4、R5、R6及びR7のそれぞれは、それぞれが結合している対応するzがNである場合に非存在であり、
R8aは、H、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールであり、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR9で場合により置換されていてもよく、
R8dは、H、シアノ、ハロゲン、C1~C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はC(O)N(R3)2であり、
R9は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、1つ以上のR10で場合により置換されていてもよく、
R10は、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R11は、各出現で独立に、H、F、Cl、C1~C3アルキル又はOCH3であり、
mは、存在する場合は1である]。 - R8dがH又はハロゲン(例えば、F)である、請求項65に記載の化合物。
- R8aが、1つのR9で置換されているC1~C3アルキルであり、
R9が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、1つ以上のR10で場合により置換されており、
R10が、各出現で独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル又はヒドロキシアルキルである、
請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。 - R8aがC1~C3アルキルであり、C1~C3アルキルがメチレンである、請求項68に記載の化合物。
- R9が、1つのR10で置換されているヘテロシクリルであり、R10がメチルである、請求項68又は69に記載の化合物。
- ヘテロシクリルがピロリジンであり、ピロリジンのN原子がメチル置換されている、請求項70に記載の化合物。
- 式IIの化合物が、式IIa又はIIbの化合物であり、さらに式中、
x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aがCH2であり、
y2aが、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれCであり、
R1及びR2がHであり、
R3がH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3であり、
R11が、各出現で独立に、H、CH3又はOCH3である、
請求項50に記載の化合物。 -
x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
y1aが、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、
y2b及びy2cが、それぞれ独立に、C(R11)2、O、N(R3)又はSであり、但し、y1a及びy2bの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、さらに、y2b及びy2cの両方がヘテロ原子であることはあり得ず、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれ独立にCであり、
R1及びR2がHであり、
R3が、各出現で独立にH又はCH3であり、
R4、R5、R6及びR7が、それぞれ独立に、H、F、Cl、CH3又はOCH3であり、
R11が、各出現で独立に、H、CH3又はOCH3である、
請求項54に記載の化合物。 - 前記化合物が、式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、IVc、V、Va、Vb若しくはVcの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、
x1が、C=O又はC(R1)(R2)であり、
R1がHであり、
R2がHであり、
z1、z2、z3及びz4が、それぞれCである、
請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。 - 式Id、IIa、IIb、IIIa、IIIb若しくはIIIcの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項75に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I、Ia、Ib、Ic、III、IIIa、IIIb若しくはIIIcの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、Bが5員又は6員シクロアルキルである、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I、Ia、Ib、Ic、III、IIIa、IIIb若しくはIIIcの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、Bが5員又は6員ヘテロシクリルである、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記5員又は6員ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシド、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チアニル、ラクタミル及びラクトニルから選択される、請求項78に記載の化合物。
- x2がOである、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1~C4アルキルであり、C1~C4アルキルがメチル又はエチルである、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I、Ia、Ib、Ic、II、III、IV若しくはVの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、R8dがFである、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I、Ia若しくはIbの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、R8bがC1~C3アルキル-CNである、請求項82に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I若しくは式Iaの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、
R8cがHであり、
R8eがHである、
請求項82又は83に記載の化合物。 - R11がC1~C3アルキルである、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I、Ia、Ib、Ic、III、IIIa、IIIb若しくはIIIcの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、mが各出現で1である、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I若しくは式Iaの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、
R8dが、H、F、メチル、エチル、OCH3、CH2OH又はCH2OCH3であり、
R8eが、H、メチル、エチル、F、CF3、CF2H又はCH2Fである、
請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式Ib、Ic、II、III、IV若しくはVの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、さらに式中、R8dが、H、F、メチル、エチル、OCH3、CH2OH又はCH2OCH3である、請求項37から67のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から91のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、有効量の請求項1から91のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
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