JP2013505203A

JP2013505203A - ジヒドロプテリジノン誘導体、その製造方法及び医薬用途

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Publication number: JP2013505203A
Application number: JP2012529091A
Authority: JP
Inventors: タン・ペンチョ; ツァン・ノン; ツァン・バオレイ; ワン・ウェイミン; ツォン・ハオ; ウ・リン
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-09-22
Filing date: 2010-09-14
Publication date: 2013-02-14
Anticipated expiration: 2030-09-14
Also published as: EP2481739A4; WO2011035534A1; CN102020643A; JP5767642B2; US8691822B2; KR20120072367A; AU2010297921B2; AU2010297921A1; RU2012112050A; ZA201201349B; CN102421778B; MX2012002876A; BR112012006404A2; US20120184543A1; CA2774731C; CN102421778A; EP2481739B1; HK1161878A1; KR101810650B1; RU2559881C2

Abstract

本発明は、新規のジヒドロプテリジノン誘導体、その製造方法、前記誘導体を含有する医薬組成物及びその治療用途、特にポロ様キナーゼ阻害剤としてのその医薬用途に関する。
ジヒドロプテリジノン誘導体、それらの製造方法及び製薬学的用途を開示する。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規のジヒドロプテリジノン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び治療薬としての、特にポロ様キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を開示する。一般式（Ｉ）の各置換基は、明細書において定義される。

【選択図】なし

Description

本発明は、新規のジヒドロプテリジノン誘導体、その製造方法、前記誘導体を含有する医薬組成物及びその治療用途、特にポロ様キナーゼ阻害剤としてのその医薬用途に関する。

サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）ファミリーは細胞周期の主要な調節体であると長く考えられてきたが、細胞周期進行において重要な役割を果たす種々のタンパク質キナーゼが数多く現れてきている。これらのひとつがポロ様キナーゼ（Plk）ファミリーである。

Plkはセリン／スレオニンキナーゼであり、細胞周期の調節において重要な役割を果たす。最先端では4種のPlk、すなわちPlk1、Plk2、Plk3及びPlk4が開示されている。Plkは真核細胞周期の調節（すなわち哺乳類細胞における有糸分裂の調節）において重要な役割を果たす。特にPlk1は、有糸分裂の調節において中心的役割を果たす（Glover et al. 1998, Genes Dev. 12：3777−3787；Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12：1791−1799）。Plk1の過剰発現は、癌を含む腫瘍細胞と強く関連すると思われる（国際公開第2004/014899号パンフレット）。Plk1の過剰発現は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、乳頭癌及び結腸直腸癌などのさまざまな種類の腫瘍と関連することが証明されている（Wolf et al. 1997, Oncogene 14：543-549；Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59：2794-2797；Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196：753-759；Weichert et al. 2004, Br.
J. Cancer 90：815-821；Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90：414-418；Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94：148-152）。

Plk1は酵母からヒトまで保存されており、G2期−M期移行におけるCdc25C及びCdk1／サイクリンBの活性化、中心体成熟、並びに紡錘体形成及び紡錘体集合を含む多数の分裂過程に関与していることが報告されている。またPlk1は、有糸分裂後期において、姉妹染色分体の分離、後期促進複合体成分の活性化及び細胞質分裂期間中のセプチン調節にも関与している。

先行技術において、増殖抑制作用を有するPlk阻害剤として多くのプテリジノン誘導体が開示された。例えば、国際公開第2003020722号パンフレット（特許文献１）及び同第2004076454号パンフレット（特許文献２）には、サイクリン依存性キナーゼ活性に関連し、過剰発現又は細胞の異常増殖を特徴とする疾患の治療に使用されたプテリジノン誘導体、その製造方法及び医薬組成物が記述されている。国際公開第01/019825号パンフレット（特許文献３）には、腫瘍性疾患及びウイルス疾患の治療に対するプテリジノン誘導体の使用が記述されている。異なるタイプの腫瘍の薬剤耐性のため、腫瘍を治療するために新たな薬物が至急に必要である。国際公開第2004076454号パンフレット（特許文献４）、同第2006018220号パンフレット（特許文献５）、米国特許出願公開第20040176380号明細書（特許文献６）、国際公開第2007135374号パンフレット（特許文献７）、同第2006018185号パンフレット（特許文献８）、同第2006058876号パンフレット（特許文献９）、同第2006018222号パンフレット（特許文献１０）、同第2006018182号パンフレット（特許文献１１）などの他の特許出願も、Plk阻害剤としての化合物が開示されている。

しかしながら、いくつかのPlk阻害剤が開示されているが、薬物動態が改善され、安全なPlk阻害剤もまた必要である。

国際公開第2003020722号パンフレット国際公開第2004076454号パンフレット国際公開第01/019825号パンフレット国際公開第2004076454号パンフレット国際公開第2006018220号パンフレット米国特許出願公開第20040176380号明細書国際公開第2007135374号パンフレット国際公開第2006018185号パンフレット国際公開第2006058876号パンフレット国際公開第2006018222号パンフレット国際公開第2006018182号パンフレット

本発明の目的は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患の治療に使用される、より実効性のある活性を有し、安全で低毒性である新規な構造のPlk阻害剤を提供することである。

先行技術の欠点を克服するため、本発明は、式（Ｉ）で表されるジヒドロプテリジノン誘導体、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びこれらの混合物、これらの製薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、並びにこれらの代謝産物又はプロドラッグに向けられる。

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^２は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は任意に1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^３又はＲ^２及びＲ^３は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記3〜6員環はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、カルボニル基、アリール基、ベンジル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、スルフリル基、カルボニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ベンジル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；及び、
ｎは0、1又は2である。］

本発明の好ましい一実施態様において、式（Ｉ）で表されるジヒドロプテリジノン誘導体は、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれる。

さらに、本発明の好ましい一実施態様において、式（Ｉ）で表されるジヒドロプテリジノン誘導体は、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基は、任意にアルコキシル基及び−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基はそれぞれ任意に、アルキル基、ヒドロキシル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ^９及びＲ^１０はれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；及び、
ｎは0、1又は2である。

本発明の化合物は下記の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。

他の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体としての、下記の式（ＩＡ）で表される化合物に関する：

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^２は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は任意に1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^３又はＲ^２及びＲ^３は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記3〜6員環はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、カルボニル基、アリール基、ベンジル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^１１は、ヒドロキシル基及びアルコキシル基からなる群より選ばれ；及び、
ｎは0、1又は2である。］

好ましくは、式（ＩＡ）で表される化合物は、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれる。

好ましくは、式（ＩＡ）で表される化合物は、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基は任意に、アルコキシル基及び−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基はそれぞれ任意に、アルキル基、ヒドロキシル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^１１は、ヒドロキシル基及びアルコキシル基からなる群より選ばれ；及び、
ｎは0、1又は2である。

他の態様において、本発明は、下記のステップを含んでなる、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する。

ここで、式（ＩＡ）で表される化合物とＲ^６ＮＨ_２とを反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る；Ｒ^１〜Ｒ^８は式（Ｉ）において定義され、またＲ^１１は式（ＩＡ）において定義される。

他の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患治療のための医薬品製造における、式（Ｉ）で表される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩の使用に関し、前記細胞増殖性疾患は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれ；前記癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である。

さらに本発明は、Plk阻害剤としての医薬品製造における、式（Ｉ）で表される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩の使用に関する。

さらに他の態様において、本発明は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩の治療的有効量、並びに製薬学的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。また本発明は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための医薬品製造における前記医薬組成物の使用に関し、前記癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である。また本発明は、Plk阻害剤としての医薬品製造における、前記医薬組成物の使用に関する。また本発明は、癌治療のための医薬品としての使用を目的とする前記医薬組成物に関する。また本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を、製薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせるステップを含んでなる、前記医薬組成物の製造方法に関する。

本発明は、細胞増殖性疾患の治療方法に関し、前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩又はこれらを含有する医薬組成物の治療的有効量を、細胞増殖性疾患の治療を必要とする患者に投与することを含み；前記細胞増殖性疾患は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれ；前記癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である。

本発明は、Plk活性の調節方法に関し、前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩又はこれらを含有する医薬組成物の治療的有効量を、Plk活性の調節を必要とする患者に投与することを含む。

本発明は、細胞増殖性疾患の治療用医薬品としての使用を目的とする、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩又はこれらを含有する医薬組成物に関し、前記細胞増殖性疾患は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれ、前記癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である。

特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される下記の用語は、以下に記載される意味を持つ。

アルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_２０の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、好ましくは1〜12個の炭素原子を有するアルキル基である。代表的なものは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、2,3−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、5−メチルヘキシル基、2,3−ジメチルペンチル基、2,4−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、3,3−ジメチルペンチル基、2−エチルペンチル基、3−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、2,3−ジメチルヘキシル基、2,4−ジメチルヘキシル基、2,5−ジメチルヘキシル基、2,2−ジメチルヘキシル基、3,3−ジメチルヘキシル基、4,4−ジメチルヘキシル基、2−エチルヘキシル基、3−エチルヘキシル基、4−エチルヘキシル基、2−メチル−2−エチルペンチル基、2−メチル−3−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、2−メチル−2−エチルヘキシル基、2−メチル−3−エチルヘキシル基、2,2−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、3,3−ジエチルヘキシル基、2,2−ジエチルヘキシル基及びこれらの分岐鎖異性体であるが、これらに限定されない。より好ましくは、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基である。代表的なものは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、2,3−ジメチルブチル基などであるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

アルケニル基とは、少なくとも2個の炭素及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（−C＝C−）を含む炭化水素環基を示し、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−、２−又は３−ブテニル基などが挙げられる。アルケニル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

アルキニル基とは、少なくとも2個の炭素及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（−C≡C−）を含む炭化水素基を示し、アセテニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基１−、２―又は３−ブチニル基などが挙げられる。アルキニル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。、

シクロアルキル基は、3〜20個の炭素原子を有する飽和及び／又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、好ましくは3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。より好ましくは、シクロアルキル基は、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環を有するシクロアルキル基を含む。

スピロシクロアルキル基は、1個の共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された環を有する5〜20員の多環式炭化水素基を指し、1個以上の環は1個以上の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たない。スピロシクロアルキル基は、好ましくは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。スピロシクロアルキル基は、共有スピロ原子数に従って、単環式スピロ環、二環式スピロ環及び多環式スピロ環に分けられるが、好ましくは単環式スピロ環又は二環式スピロ環を指す。より好ましくは、スピロシクロアルキル基は、4員／4員、4員／5員、4員／6員、5員／5員又は5員／6員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

縮合シクロアルキル基は、5〜20員の多環式炭化水素基を指し、系中の各環は他の環の炭素原子の隣接ペアを共有し、1個以上の環は1個以上の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たない。縮合シクロアルキル基は、好ましくは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。縮合シクロアルキル基は、員環数に従って、縮合二環、三環、四環及び多環に分けられるが、好ましくは縮合二環又は三環を指す。より好ましくは、縮合シクロアルキル基は、5員／5員又は5員／6員の縮合二環である。縮合シクロアルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

架橋シクロアルキル基は、5〜20員の多環式炭化水素基を指し、系中のすべての二つの環は二つの非連結の炭素原子を共有する。前記環は、1個以上の二重結合を有することができるが、完全に共役したπ電子系を持たない。架橋シクロアルキル基は、好ましくは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。架橋シクロアルキル基は、員環数に従って、架橋二環、三環、四環及び多環に分けられるが、好ましくは二環、三環又は四環の架橋シクロアルキル基を指し、より好ましくは二環又は三環の架橋シクロアルキル基を指す。架橋シクロアルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

前記シクロアルキル基は、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環アルキル基と縮合することができ、ここで、親構造と結合する環はシクロアルキル基である。架橋シクロアルキル基の代表的なものは、インダニル酢酸基、テトラヒドロナフタレン基、ベンゾシドヘプチル基などであるが、これらに限定されない。前記シクロアルキル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

複素環アルキル基は、環原子として、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｎ（ｎは0、1又は2である）からなる群より選ばれる1個以上のヘテロ原子を有し（ただし−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−及び−Ｓ−Ｓ−を除く）、残余の環原子はＣである、3〜20員の飽和及び／又は部分不飽和単環又は多環炭化水素基を指す。複素環アルキル基は、好ましくは、1〜4個の前記ヘテロ原子を有する3〜12員環である；より好ましくは3〜10員である。単環式複素環アルキル基の代表例は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、スルホ−モルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含むが、これらに限定されない。多環式複素環アルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環を有する複素環アルキル基を含む。

スピロ複素環アルキル基は、1個の共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された環を有する5〜20員の多環式複素環アルキル基を指し、前記環は、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｐ（ｐは0、1又は2である）からなる群より選ばれる1個以上のヘテロ原子を有し、残余の環原子はＣであり、1個以上の環は1個以上の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たない。スピロ複素環アルキル基は、好ましくは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。スピロ複素環アルキル基は、共有炭素原子数に従って、単環式スピロ複素環アルキル基、二環式スピロ複素環アルキル基及び多環式スピロ複素環アルキル基に分けられるが、好ましくは単環式スピロ複素環アルキル基又は二環式スピロ複素環アルキル基を指す。より好ましくは、スピロ複素環アルキル基は、4員／4員、4員／5員、4員／6員、5員／5員又は5員／6員の単環式スピロ複素環アルキル基である。スピロ複素環アルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

縮合複素環アルキル基は、5〜20員の多環式複素環アルキル基を指し、系中の各環は、他の環の炭素原子の隣接ペアを共有し、1個以上の環は1個以上の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たず、前記環は、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｐ（ｐは0、1又は2である）からなる群より選ばれる1個以上のヘテロ原子を有し、残余の環原子はＣである。縮合複素環アルキル基は、好ましくは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。縮合複素環アルキル基は、員環数に従って、縮合二環、三環、四環及び多環に分けられるが、好ましくは縮合二環又は三環を指す。より好ましくは、縮合複素環アルキル基は、5員／5員又は5員／6員縮合二環である。縮合複素環アルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

架橋複素環アルキル基は、5〜14員の多環式複素環アルキル基を指し、系中のすべての二つの環は二つの非連結の炭素原子を共有し、前記環は1個以上の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持たず、前記環は、環原子としてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)ｐ（ｐは0、1又は2である）からなる群より選ばれる1個以上のヘテロ原子を有し、残余の環原子はＣである。架橋複素環アルキル基は、好ましくは6〜14員であり、より好ましくは7〜10員である。架橋複素環アルキル基は、員環数に従って架橋二環、三環、四環及び多環に分けられるが、好ましくは二環、三環又は四環の架橋複素環アルキル基を指し、より好ましくは二環又は三環の架橋複素環アルキル基を指す。架橋複素環アルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

前記複素環アルキル基は、アリール基、複素環アルキル基又はシクロアルキル基と縮合することができ、ここで、親構造と結合する環は複素環アルキル基である。複素環アルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

前記複素環アルキル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環シクロアルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

アリール基は、6〜14員のすべてが炭素の単環又は縮合多環基（「縮合」環系は、系中の各環が、系中の他の環の炭素原子の隣接ペアを共有することを意味する。）を指し、完全に共役したπ電子系を有する。アリール基は、好ましくはフェニル基及びナフチル基などの6〜10員である。前記アリール基は、ヘテロアリール基、複素環アルキル基又はシクロアルキル基と縮合することができ、ここで、親構造と結合する環はアリール基である。アリール基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

前記アリール基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

ヘテロアリール基は、環原子としてＯ、Ｓ及びＮからなる群より選ばれる１〜4個のヘテロ原子を有し、残余の環原子はＣである、5〜14員のアリール基を指す。前記環は、好ましくは6〜10員環である。前記ヘテロアリール基は、好ましくは5〜6員環である。ヘテロアリール基の代表的なものは、フラン基、チオフェン基、ピリジン基、ピロール基、Ｎ−アルキルピロール基、ピリミジン基、ピラジン基、イミダゾール基、テトラゾリル
基などである。前記ヘテロアリール基は、アリール基、複素環アルキル基又はシクロアルキル基と縮合することができ、ここで、親構造と結合する環はヘテロアリール基である。架橋シクロアルキル基の代表例は下記の基を含むが、これらに限定されない。

前記ヘテロアリール基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環アルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

アルコキシル基は、−Ｏ−（アルキル）基及び−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指し、アルキル基は上記で定義される。代表例は、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、シクロプロポキシル基、シクロブトキシル基、シクロペンチルオキシル基、シクロヘキシルオキシル基などを含むが、これらに限定されない。前記アルコキシル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものである場合、その置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシル基、複素環アルコキシル基、シクロアルキルチオ基、複素環シクロアルキルチオ基、カルボニル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基が好ましい。

アリオキシル基は、−Ｏ−（アリール）基及び−Ｏ−（ヘテロアリール）基の両方を指し、アリール及びヘテロアリールは上記で定義される。代表例は、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ及びその誘導体等を含む。

ヒドロキシル基は、−ＯＨ基を指す。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
アミノ基は、−ＮＨ_２を指す。
シアノ基は、−ＣＮを指す。
ニトロ基は、−ＮＯ_２を指す。
スルフリル基は、−Ｓ(＝O)₂−を指す。
カルボニル基は、−Ｃ(＝O)−を指す。
ヒドロキシアルキル基は、−アルキル基−ＯＨを指し、アルキル基は上記で定義された通りである。
ベンジル基は、−ＣＨ_２−（フェニル）基を指し、フェニル基は上記で定義された通りである。
カルボキシ基は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨを指し、アルキル基は上記で定義された通りである。
カルボン酸エステルは、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル基を指し、アルキル基は上記で定義された通りである。

「医薬組成物」は、本明細書に記載された化合物若しくは生理学的／製薬学的に許容される塩又はこれらのプロドラッグの１種以上と、生理学的／製薬学的に許容される担体及び賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、有効成分のより効率的な摂取に役立つ。

本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するため、本発明は下記の技術的解決法を使用する：

本発明によれば、（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の工程を含んでなる：

式（ＩＡ）で表される化合物を加水分解した後、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)- -N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下でR６NH2と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る；ここでＲ^１〜Ｒ^８は、式（Ｉ）において定義され、Ｒ¹¹は式（ＩＡ）においておいて定義される。

具体的実施方法
本発明は、下記の実施例によりさらに記述されるが、本発明の範囲をこれらに限定するものではない。

化合物の構造は、核磁気共鳴（¹H NMR）又は質量分析（MS）により同定した。ケミカルシフトはppmとして記録した。NMRは、ブルカー（Bruker） AVANCE-400スペクトロメータにより測定した。使用した溶媒は、重ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）、重クロロホルム（CDCl₃）及び重メタノール（CD₃OD）であり、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を使用した。
MSは、FINNIGAN LCQ Ad（ESI）質量分析計（サーモ（Therm）、モデル：Finnigan LCQ advantage MAX）により測定した。
HPLCは、アジレント（Agilent）1200DAD高速液体クロマトグラフィースペクトロメータ（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）及びウォーターズ（Waters）2695-2996高速液体｛こうあつえきたい｝クロマトグラフィースペクトロメータ（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）により測定した。
EC₅₀は、ノボスター（NovoStar）ELIASA（BMG社、ドイツ）により測定した。
薄層シリカゲルは、煙台黄海（Yantai Huanghai）HSGF254又は青島（Qingdao）GF254シリカゲルプレートを指す。薄層クロマトグラフィー（TLC）で使用したプレートの厚さ0.15〜0.2 mmであり、精製に使用したプレートは厚さ0.4〜0.5 mmであった。
カラムクロマトグラフィーには、通常、煙台黄海200〜300メッシュ・シリカゲルを担体として使用した。
本発明の既知の出発物質は、当該技術の従来の合成法によって調製することができ、又は、ABCR社、Acros Organics社、Aldrich Chemical社、Accela ChemBio社又はDari chemical社から購入することができる。
特に明記しない限り、下記の反応は窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下に置いた。
「窒素雰囲気」の用語は、反応フラスコに1 Lの窒素バルーン又は１Lのアルゴンバルーが装着されていることを指す。
「水素雰囲気」の用語は、反応フラスコに1 Lの水素バルーンが装着されていることを指す。
加圧化での水素添加反応は、Parr 3916EKX水素添加スペクトロメータ及び QL-500水素発生器を用いて行った。
水素添加反応において、通常、反応系は真空とした後水素を充填し、この操作を３回繰り返した。
HPLC分取クロマトグラフィー: Gilson GX-281。
マイクロ波反応はCEM
Discover-S 908860マイクロ波反応器を用いて行った。
特に明記しない限り、下記の反応で使用された溶液は水溶液を指す。
特に明記しない限り、下記の反応の反応温度は室温である。

７−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピぺリジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミド

工程１
3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル
3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸1a(3.17 g, 17.32 mmol)を40 mLの無水メタノールに溶解し、反応溶液を０℃まで冷却した。この溶液に塩化チオニル(3.09 g, 25.98 mmol)を滴下した。この反応混合液を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、200
mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL×3)及び飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。標記化合物3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル1b（3.30 g、収率96.7%）を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 195.8 [Ｍ−１]

工程２
3−アリルオキシ−4−ニトロ安息香酸メチル
3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル1b
(7 g, 35.50
mmol)を100 mLの無水アセトニトリルに溶解した。この溶液に炭酸カリウム(14.70 g, 106.50 mmol) 及び3-ブロムプロペン(6.2 mL, 71 mmol)をそれぞれ加えた。この反応混合液を撹拌しながら３時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に150 mLの酢酸エチルを加えたのち、水(100
mL×3)及び飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物3−アリルオキシ−4−ニトロ安息香酸メチル1c（7.45 g、収率89.0%）を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 235.9 [Ｍ−１]

工程３
2−アリル−3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル
3−アリルオキシ−4−ニトロ安息香酸メチル1c(6 g, 25.30 mmol)を三口フラスコに加え190℃で３時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物に150 mL酢酸エチルを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物2−アリル−3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル1d（4.06 g、収率68.0%）を黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 235.9 [Ｍ−１]

工程４
2−ヒドロキシ−7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル
2−アリル−3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル1d(5.39 g, 22.70 mmol)を110 mLのジクロロメタン及びメタノール（(V/V = 10:1)の混合溶媒に溶解し、この溶液を-78℃まで冷却し、オキソンを充満した。５０分撹拌した後、オキソンの充満を停止し、反応混合物をさらに20分撹拌したのち、アルゴンで置換し10分撹拌した。トリフェニルホスフィンを加えた。ドライアイスバーを撤去し、反応混合物を室温まで戻した後さらに3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、200 mLの酢酸エチルを加えたのち、水(100 mL×3)及び飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物2−ヒドロキシ−7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル1e（5.20 g、収率96.0%）を茶色固体として得た。
MS m/z (ESI): 237.9 [Ｍ−１]

工程５
7−ニドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル
2−ヒドロキシ−7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル 1e
(2 g, 8.40 mmol)を250 mLの 85%燐酸に懸濁させ、10分撹拌した後、100℃の油浴中で反応液を20分撹拌した。反応液に50 mLの水を加えて、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム液(50 mL×3)及び飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物 7−ニトロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル 1f（0.63 g、収率34.0%）を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 220.7 [Ｍ−１]

工程６
7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル
7−ニトロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル1f
(820 mg, 3.70 mmol)を150 mLのメタノールに溶解し、氷水の冷却下、パラジウム/炭素(164 mg, 10%)及び0.3 mLのメタノールを加えて、反応液を室温３気圧下16時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を50 mL のメタノールで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を25 mLの酢酸エチル及びヘキサン (V/V = 1:4)の混合溶媒により再結晶し、標記化合物7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル1g（46 mg、収率62.0%）を固体として得た。
MS m/z (ESI): 194.1 [Ｍ+１]

工程７
（2R）2−アミノ酪酸メチル
(R)-2-アミノ酪酸1h (10
g, 0.10 mol)を50
mLのメタノールに溶解した。この溶液を氷水浴中で -10℃ まで冷却し、塩化チオニル(13 mL, 0.17 mol)を滴下した。反応混合液を１時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物（2R）2−アミノ酪酸メチル1jを無色油状物として得た。この粗生成物を精製することなく、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 118.0 [Ｍ+１]

工程８
（2R）2−（シクロペンチルアミノ）酪酸メチル
粗生成物（2R）2−アミノ酪酸メチル1j(11.24 g, 0.10 mol)及びシクロペンタノン (8.24 g, 0.10 mol)を150 mLのジクロロメタンに溶解し、1.5時間撹拌した後、酢酸ナトリウム(8.04 g, 0.10 mol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(30.52 g, 0.14 mol)を加え、さらに3時間撹拌した。150 mL 10%の炭酸水素ナトリウム溶液に反応物を加え、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(100
mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（2R）2−（シクロペンチルアミノ）酪酸メチル1k（6.04 g、収率34.0%）を淡液体として得た。
MS m/z (ESI): 186.1 [Ｍ+１]

工程９
（２Ｒ）−２−[(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル) −(１−シクロペンチル) アミノ]酪酸メチル
（2R）2−（シクロペンチルアミノ）酪酸メチル1k
(2.50 g, 13.50 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.54 g, 54 mmol)を100 mLのシクロヘキサンに溶解し、30分撹拌した後、2,4−ジクロロ−５−ニトロピリミジン(2.88 g, 14.84 mmol)を加えて、60℃で、12時間加熱撹拌した。反応混合物を濾過し、50 mLのジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を150 mLの酢酸エチル及びヘキサン (V/V = 1:4)の混合溶媒により再結晶し、標記化合物（２Ｒ）−２−[(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル) −(１−シクロペンチル) アミノ]酪酸メチル
1m（3.36 g、収率72.6%）を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 343.1 [Ｍ+１]

工程１０
（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−プテリジン−６−オン
（２Ｒ）−２−[(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル) −(１−シクロペンチル) アミノ]酪酸メチル1m (1 g, 3 mmol)を10 mLの酢酸に溶解し、ラネーニッケル(0.50 g)を加えて、水素で３回満たし、75-80℃、12時間加熱撹拌した。反応混合物を濾過し、50 mLのジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に100 mLの酢酸エチルを加えて、水(50 mL×3)及び飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−プテリジン−６−オン1n（0.56 g、収率66.7%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 281.2 [Ｍ+１]

工程１１
（7R）−2−クロロ−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−5H−プテリジン−6−オン
（7R）−2−クロロ−8−シクロペンチル−７−エチル−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン1n (3.50 g, 12.50 mmol)を80 mLのアセトンに溶解し、p- トルエンスルホン酸メチル(3.40 g, 18.70 mmol)及び炭酸カリウム(3.45 g, 25 mmol)を加えた。反応液を2時間加熱撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（7R）−2−クロロ−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−5H−プテリジン−6−オン1o（3.40 g、収率93.0%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 295.4 [Ｍ+１]

工程１２
７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
（7R）−2−クロロ−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−5H−プテリジン−6−オン1o(670 mg, 2.30 mmol)、7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸メチル1g (440 mg, 2.30 mmol)及びp- トルエンスルホン酸(700 mg, 3.68 mmol)を25 mLの４−メチル−２−ペンタノールに溶解した。反応液を６時間加熱撹拌した。反応溶液に25 mL の飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50 mL×3)及び飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸メチル 1p（0.77g、収率74.0%）を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 452.3 [Ｍ+１]

工程１３
７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸
７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸メチル 1p (5 g, 11 mmol)を180 mLの1 mol/Lの水酸化リチウム溶液及びメタノール (V/V = 1:1)の混合溶液に溶解した。反応液を３時間加熱撹拌した。反応溶液を50 mLの水に加え、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。抽出液に１Mの塩酸を滴下し、水層のｐHを２まで調節し、沈殿物を析出させた。沈殿物を濾過し、乾燥することにより標記化合物７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸1q（4.70 g、収率97.0%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 436.3 [Ｍ-１]

工程１４
７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミド
７−[[（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル]アミノ] −２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸1q (300 mg, 0.68 mmol)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(148 mg, 0.46 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(131 mg, 1 mmol)を加えた。反応溶液を10分撹拌し、１−メチルーピペリジンー４−イルアミン(52 mg, 0.46 mmol)を加え、反応液をさらに３時間撹拌した。反応混合物に30
mLの飽和食塩水及び30 mLのジクロロメタンを順次に加え、反応液を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液(50 mL×2)、水（50 mL)及び飽和食塩水(50
mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド１（194 mg、収率79%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 534.4[Ｍ+１]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 to 7.00
(m, 2H), 5.89 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.07 to 3.91
(m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.91 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (t, 2H),
2.16 to 1.83 (m, 4H), 1.86 to 1.78 (m, 4H), 1.76 to 1.62 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)

7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
3-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-クロロ-プロパンニトリル
２−（ベンジルアミノ）エタノール 2a (5 g, 0.03 mol)及び2-クロロアクリロニトリル(3 g, 0.03 mol)を氷水浴中で50 mLの無水エーテルを溶解し、室温まで戻し、反応液を１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物3-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-クロロ-プロパンニトリル2b (7 g)を紅液体として得た。粗生成物を精製することなく、次の工程に用いた。

工程２
4-ベンジルモルホリン-2-カルボニトリル
粗3-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-クロロ-プロパンニトリル 2b(8
g, 0.03 mol)を70
mLのテトラヒドロフランに溶解し、カリウム tert-ブトキシド(5.50 g, 0.05 mol)を氷水浴中で加えた。反応液を２時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。反応混合物に50 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル(40 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50
mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物4-ベンジルモルホリン-2-カルボニトリル2c（2.71 g、収率41.0%）を黄色油状物として得た。
MS m/z (ESI): 203.2 [Ｍ+１]

工程３
（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メタンアミン
4-ベンジルモルホリン-2-カルボニトリル2c(0.80 g, 4 mmol)を30 mLのメタノールを溶解し、ラネーニッケル(0.50 g)を加えて、水素で２回満たし、12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物である標記化合物（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メタンアミン2d(0.60
g)を無色油状物として得た。粗生成物を精製することなく、次の工程に用いた。

工程４
N-[（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メチル]- 7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エ
チル−５−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド
粗生成物である標記化合物（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メタンアミン2d(141 mg, 0.69 mmol)、7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸 1q
(300 mg, 0.69
mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(221 mg, 0.69 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(260 mL, 1.52 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解し、反応溶液を１２時間撹拌した。反応混合物に50 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物N-[（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メチル]- 7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド2e（190 mg、収率44.0%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 626.5 [Ｍ+１]

工程５
7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジ
ン−2−イル]アミノ] −N−（モルホリン-2-イルメチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド
N-[（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メチル]- 7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド 2e (0.19 g, 0.30 mmol)を30 mLのメタノールに溶解し、パラジウム/炭素(40
mg, 10%)を加え水素で２回満たし、２時間撹拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −N−（モルホリン-2-イルメチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド 2f（163 mg）を白色固体として得た。粗生成物を精製することなく、次の工程に用いた。

工程６
7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −N−[4−(メチルモルホリン-2-イル）メチル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド
粗生成物7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−
プテリジン−2−イル]アミノ] −N−（モルホリン-2-イルメチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド 2f(163
mg, 0.30 mmol)を氷水浴で60 mLのアセトニトリル及び水(V/V ＝ 1:1)の混合溶媒に溶解し、0°Cでホルムアルデヒド(18 mg, 0.60 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(191 mg, 0.90 mmol)を加えた。反応液を室温まで戻し、２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ｐHを9ないし１０まで調整し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −N−[4−(メチルモルホリン-2-イル）メチル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド２（62 mg、収率38.0%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 550.5 [Ｍ+１]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.46 to 6.35 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H),
3.96 to 3.86 (m, 1H), 3.78 to 3.66 (m, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.37 (td, 1H), 3.32
(s, 3H), 2.80 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 to 2.07 (m, 2H), 2.04
to 1.90 (m, 2H), 1.89 to 1.76 (m, 4H), 1.76 to 1.62 (m, 4H), 0.87 (t, 3H)

［（1Ｒ，2Ｒ，4Ｒ，5Ｒ）−4−アセトキシ−5−［［7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2，3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル］アミノ］−2−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］アセテート

工程１
7−オキサビシクロ［4．1．0］ヘプタ−3−エン
1,4−シクロヘキサンジオン3a (8 g, 0.10 mol)、75%のメタクロロ過安息香酸(16.40 g, 0.10 mol)及び炭酸水素ナトリウム(8.80 g, 0.11 mol)を400 mLのクロロメタンに溶解し、
反応液を１２時間撹拌した。反応液に100 mL のクロロメタン及び20 mLの水を加え、抽出分離を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を常圧濃縮した。粗油状物を蒸留し、119-122℃の留分を集め、標記化合物7−オキサビシクロ［4．1．0］ヘプタ−3−エン3b（4 g、収率41.7%）を無色油状物として得た。

工程２
(1R,6R)−6−アジドシクロヘキ−３−エン−１−オール
7−オキサビシクロ［4．1．0］ヘプタ−3−エン3b(3.50 g, 36.40 mmol)、アンモニウムクロリド(4.90 g, 91 mmol) 及びアジ化ナトリウム(5.90 g, 91 mmol)を200 mLのメタノール及び水(V/V = 9:1)の混合溶媒に溶解し、反応液を２時間加熱還流した。反応液に500
mLの酢酸エチル、200 mL のエチルエーテル及び 50
mLの水を順次に加え、分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し標記化合物(1R,6R)−6−アジドシクロヘキ−３−エン−１−オール 3c（3 g、収率60.0%）を黄色油状物として得た。

工程３
(1S,3R,4R)−4−アジド−７−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−３−オール
(1R,6R)−6−アジドシクロヘキ−３−エン−１−オール 3c(500 mg, 3.60 mmol)を150 mLのジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム(600 mg, 7.20 mmol)及びメタクロロ過安息香酸(2.40 g, 9.60 mmol)を加え、反応液を１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL×3)で順次に清浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(1S,3R,4R)−4−アジド−７−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−３−オール3d（360 mg、収率64.6%）を白色固体として得た。

工程４
(1R,2R,4R,5R)−2−アミノ−5−アジドーシクロヘキサン−1,4−ジオール
(1S,3R,4R)−4−アジド−７−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−３−オール3d(600
mg, 3.87 mmol)を20 mLのエタノールに溶解し、10 mLのアンモニア水を加えた。反応液を４時間加熱還流した後、室温に戻し、さらに１２時間撹拌した。反応液をを減圧濃縮し、粗生成物である標記化合物(1R,2R,4R,5R)−2−アミノ−5−アジドーシクロヘキサン−1,4−ジオール3e（365 mg）を黄色油状物として得た。粗生成物を精製することなく、次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 173.1 [Ｍ+１]

工程５
N-[(1R，2R，4R，5R)-4-アジド-2,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル]カルバミン酸Tert-ブチル
(1R,2R,4R,5R)−2−アミノ−5−アジドーシクロヘキサン−1,4−ジオール3e(665 mg, 3.87 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.10 g, 5 mmol)及びトリエチルアミン(1.6 mL, 11.60
mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解し、反応液を３時間撹拌した。反応液をを減圧濃縮し、50 mLの酢酸エチル及び20 mLの水を加えた後、１Mの塩酸を滴下し、ｐHを３ないし４まで調整した後、分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物N-[(1R，2R，4R，5R)-4-アジド-2,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル]カルバミン酸Tert-ブチル3f（350 mg、収率35.0%）を白色固体として得た。

工程６
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ-2-アジド−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル]アセテート
N-[(1R，2R，4R，5R)-4-アジド-2,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル]カルバミン酸Tert-ブチル3f
(350 mg, 1.28 mmol)を10 mLの無水酢酸に溶解し、2 mLのピリジンを加え、反応液を３時間撹拌した。反応液をを減圧濃縮し、50 mLの酢酸エチル及び10 mLの水を加えた後、１Mの塩酸を滴下し、ｐHを３ないし４まで調整した後、分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ-2-アジドー５−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル]アセテート3g（450 mg、収率100.0%）を黄色油として得た。
MS m/z (ESI): 379.2 [Ｍ+２３]

工程７
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ-2-アミノ−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル]アセテート
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ-2-アジドー５−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル]アセテート 3g (450
mg, 1.26 mmol)を30 mLのメタノールに溶解し、パラジウム/炭素(50 mg, 10%)を加えて水素で３回満たした。反応液を1.5時間撹拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ-2-アミノ−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル]アセテート3h（350 mg、収率84.3%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 331.0 [M+1]

工程８
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）−２−[[（7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2，3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル]アミン]シクロヘキシル] アセテート
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ-2-アミノ−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル]アセテート3h (100 mg, 0.30 mmol)、7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸 1q
(132 mg, 0.30
mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(96 mg, 0.30 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL, 0.66 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解し、反応溶液を２時間撹拌した。反応混合物に10 mLの水を加え、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）−２−[[（7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2，3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル]アミン]シクロヘキシル] アセテート3j（130
mg、収率58.0%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 750.6 [M+1]

工程９
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ−２−[[（7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2，3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル]アミン] −５−ジエチルアミノ−シクロヘキシル] アセテート
[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ−5−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）−２−[[（7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2，3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル]アミン]シクロヘキシル] アセテート3j(130
mg, 0.17 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解し、20 mLの４M ジオキサンの塩酸溶液を加え、0.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を60 mLのアセトニトリル及び30 mLの水(V/V ＝ 1:1)の混合溶媒に溶解した。この溶液に30%のホルムアルデヒド (68 mg, 0.68 mmol)を加え、0.5時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(216 mg, 1.02 mmol)を加え、さらに12時間撹拌した。反応液に10 mLのアンモニア水を加え、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50
mL×3)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物[(1R，2R，4R，5R)-4-アセトキシ−２−[[（7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2，3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル]アミン] −５−ジエチルアミノ−シクロヘキシル] アセテート３（40 mg、収率34.8%）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 678.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 to 7.01
(m, 2H), 5.32 to 5.27 (m, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.59
(dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.45 to 2.30 (m, 6H), 2.27 to 2.17 (m, 2H), 2.18 to
2.08 (m, 6H), 2.05 to 1.91 (m, 7H), 1.86 (d, 4H), 1.71 (dd, 4H), 0.88 (t, 3H)

7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−Ｎ−（1−メチル−4−ピペリジル）−3Ｈ−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
３−（２−メチルアリルオキシ）−４−ニトロー安息香酸メチル

トリフェニルホスフィン (7.87 g, 30 mmol) を80 mLのテトラヒドロフランに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル(5.23 g, 30 mmol)を氷水浴中で滴下した。反応混合物を30分撹拌したのち、３−ヒドロキシ−４−ニトロー安息香酸メチル1b (2.96 g, 15 mmol) のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、１０分撹拌した。さらに２−メチルーアリルアルコール(1.41 g, 19.50 mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで戻し、12時間撹拌した。反応混合物に10 mLの水を加えた後、１Mの塩酸を滴下し、ｐHを２ないし３まで調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層に1 Mの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、ｐHを９ないし１０まで調整した後、酢酸エチル(50 mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３−（２−メチルアリルオキシ）−４−ニトロー安息香酸メチル4a (3 g、収率: 79.6%)を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 252.1 [M+1]

工程２
３−ヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−４−ニトロ安息香酸メチル
３−（２−メチルアリルオキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル4a (4.52 g, 18 mmol)を190℃まで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、50 mLのジクロロメタンを加えた。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３−ヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−４−ニトロ安息香酸メチル4b (2.60 g, 収率: 57.7%)を黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 252.1 [M+1]

工程３
２,２−ジメチル−７−ニトロ−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
３−ヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−４−ニトロ安息香酸メチル4b (2.58 g, 10.30 mmol)を50 mLのジクロロエタンに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(77 mg, 0.50 mmol)を加えた。反応液を２時間撹拌した後、減圧濃縮した得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２,２−ジメチル−７−ニトロ−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル4c (0.83 g、収率32.1%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 252.1 [M+1]

工程４
７−アミノ−２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
２,２−ジメチル−７−ニトロ−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル4c (1.20 g, 4.77 mmol)及び鉄粉(0.80 g, 14.32 mmol)を25 mLの酢酸に溶解した。反応混合物を１２時間撹拌した後、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムを加え、ｐHを７ないし８まで調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL)及び飽和食塩水(20
mL)で清浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７−アミノ−２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル4d (789 mg、収率74.6%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 222.2 [M+1]

工程５
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
７−アミノ−２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル４d (770 mg, 3.48 mmol)を20 mLの1,3―ジメチルーブタノールに溶解し、(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-７−エチル−5−メチル -5H-プテリジン-6-オン 1o (1.23 g, 4.18 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(1.06
g, 5.57 mmol)を順次に加えた。反応液を撹拌しながら、2時間加熱還流した。反応液に50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30 mL)及び飽和食塩水(20
mL)で清浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル4e (1.78 g、収率100%)を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 480.4 [M+1]

工程６
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルe (1.67 g, 3.48 mmol)を50 mLのメタノールに溶解し、１Mの水酸化リチウム液(17.4 mL, 17.40 mmol)を加えた。反応液を50°Cまで加熱し、12時間撹拌した。反応液に10 mLの水を加え、さらに１Mの塩酸を滴下し、ｐHを２ないし３まで調整した後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸4f (1.89 g、収率100%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 464.3 [M-1]

工程７
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル-N-(１−メチルー４−ピペリジル)−3H−ベンゾフラン−４−カルボキサミド
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸4f (931
mg, 2 mmol)を50
mLのジクロロメタンに溶解し、１−メチルーピペリジル−４−イルアミン(228 mg, 2 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(642 mg, 2 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(775 mg, 6 mmol)を加えた。反応液を1.5時間撹拌した。反応混合物に50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機層を水（15 mL)及び飽和食塩水(15 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル-N-(１−メチル−４−ピペリジル)−3H−ベンゾフラン−４−カルボキサミド 4 (793 mg、収率70.8%)を白色
固体として得た。
MS m/z (ESI): 562.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 to 7.00
(m, 2H), 5.85 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.38 (s,
2H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 to 2.10 (m, 3H), 2.08 to
1.95 (m, 3H), 1.89 to 1.75 (m, 4H), 1.75 to 1.64 (m, 4H), 1.64 to 1.54 (m, 2H),
1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

（cis−exo）−Ｎ−［2−メチル−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
N−アリル−２−プロペニル−１−アミン
プロペニルアミン5a (225 mL, 3 mol)を100 mL の 2mol/ Lの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、プロパルギルブロミド(89.1 mL, 1 mol)をゆっくり滴下した。反応液を1時間攪拌し、室温まで戻し、更に１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物N−アリル−２−プロペニル−１−アミン5bを得た。精製するることなく、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 96.2 [M+1]

工程２
tert-ブチルN-アリル−N- ２−プロピンカルバメート
N−アリル−２−プロペニル−１−アミン5b (90.05 g, 0.95 mol)、炭酸カリウム(130.75 g, 0.95 mol)及び二炭酸ジ- tert-ブチル(120 g, 0.55 mol)を200 mLのジクロロメタンに溶解した。反応液を12時間攪拌した後、10 mlの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル N-アリル−N-
２−プロピンカルバメート5c (76.97 g, 収率41.7%)を得た。

工程３
(cis) −５−キキソ−1，3，3a，4．6，6a−ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル
tert-ブチルN-アリル−N-
２−プロピンカルバメート5c (16.70 g, 0.86 mol)を100 mLのジクロロメタンに溶解し、二コバルトオクタカルボニル(29.40 g, 0.86 mol) 及び31 mL水を加えた。反応液を3時間加熱還流した後、10 mLの水を加えた。反応液を減圧濃縮し、100 mLの酢酸エチル、100 mLの水及び50 mLの１M塩酸を加え、酢酸エチル(100
mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis)
−５−キキソ−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5d (7.69 g, 収率 40.0%)を得た。

工程４
（cis−exo）−5−（ベンジルアミノ）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル
(cis) −５−キキソ−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5d (3.37 g, 15 mmol)、ベンジルアミン(1.60 g, 15 mmol)及び酢酸(0.90 g, 15 mmol)を氷水浴中で60 mLのジクロロメタンに溶解し、0.5時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.40 g, 30 mmol)を加えて、反応液を更に12時間攪拌した。反応液に50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び100 mLのジクロロメタンを加え、分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis−exo）−5−（ベンジルアミノ）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5e(4.70 g, 収率: 100%) を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 317.3 [M+1]

工程５
（cis−exo）−5−（アミノ）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル
（cis−exo）−5−（ベンジルアミノ）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5e (4.70 g, 14.80 mmol) 及び酢酸(1 g, 14.80 mmol)を100 mLのメタノールに溶解し、パラジウム / 炭素(500
mg, 10%)を加え、水素で3回置換した。反応混合物を１２時間攪拌し、濾過した。反応液を減圧濃縮し、50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び100 mLのジクロロメタンを加え、分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、表記化合物（cis−exo）−5−（アミノ）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5f (1.70 g, 収率 51.5%) を白色固体として得た。

工程６
（cis−exo）−5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル
（cis−exo）−5−（アミノ）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5f (1.70 g, 7.50 mmol)を60 mL のジクロロメタンに溶解し、ベンジルオキシクロリド(1.41 g, 8.26 mmol) 及びトリエチルアミン(1.52 g, 15
mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液に50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び100 mLのジクロロメタンを加え、分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis−exo）−5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5g (1.98 g, 収率 73.3%)を無色粘状物として得た。

工程７
ベンジル（cis−exo）−N −[1，2，3，3a，4，5，6，6aオクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール−5−イル] カルバメート
（cis−exo）−5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5g (1.96 g, 5.44 mmol)を10 mL の1,4-ジオキサンに溶解し、10 mL の2 M塩酸を加えた。反応液を５０℃で12時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、2 Mの水酸化ナトリウムを滴下し、ｐHを２に調整し、ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、表記化合物ベンジル（cis−exo）−N −[1，2，3，3a，4，5，6，6aオクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール−5−イル] カルバメート5h (635 mg, 収率: 45.0%) を淡黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 261.2 [M+1]

工程８
ベンジル（cis−exo）−N −[2−メチル−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル] カルバメート
ベンジル（cis−exo）−N −[1,2,3,3a,4,5,6,6aオクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール−5−イル] カルバメート5h (635 mg, 2.40 mmol)を氷水浴中で20 mL のアセトニトリル及び水の混合溶剤(V/V ＝ 9: 1)に溶解し、37%のホルムアルデヒド水溶液 (110 mg, 3.66 mmol)を滴下し、１０分攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.52 g, 7.20 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び100 mLのジクロロメタンを加え、分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル（cis−exo）−N −[2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル] カルバメート5j (559 mg, 収率 85%)を黄色液体として得た。

工程９
（cis−exo）−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン
ベンジル（cis−exo）−N −[2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル] カルバメート5j (550 mg, 2 mmol)を20 mLのメタノールに溶解し、パラジウム / 炭素(55 mg, 10%)を加え、水素で3回置換した。反応混合物を１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表記化合物（cis−exo）−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン5k (246 mg, 収率87.9%) を無色油状物として得た。
MS m/z (ESI): 141.2 [M+1]

工程１０
（cis−exo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド
7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸１q(187 mg, 0.43 mmol)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,
N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(138 mg, 0.43 mmol)を４０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL, 0.95 mmol)を加えて、反応溶液は透明となるまで攪拌した。更に５mlの（cis−exo）−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5―アミン5k (60 mg, 0.43 mmol) のジクロロメタン溶液を加え、2時間攪拌した。反応液に、30 mL のジクロロメタンを加えて、アンモニア水(20 mL)、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis−exo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド５（１７０mg、収率：７１．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 560.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d8.25 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 to 6.99
(m, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.58 to 4.35 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.66
(t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10 to 2.80 (m, 2H), 2.80 to 2.70 (m, 2H), 2.47 (s,
3H), 2.40 to 2.25 (m, 2H), 2.24 to 2.06 (m, 3H), 2.05 to 1.92 (m, 2H), 1.91 to
1.74 (m, 4H), 1.73 to 1.59(m, 6H), 0.88 (t, 3H)

（cis−exo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド

７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸4f(163
mg, 0.35 mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解し、（cis−exo）−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン5k (59 mg, 0.42 mmol)、
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(112 mg, 0.35 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン(135 mg,
1.05 mmol)を加え、1.5時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を水(10 mL)及び飽和食塩水(10 ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis−exo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド 6（40 mg、収率：19.5％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 588.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.21 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 to 7.16
(m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.59 to 4.41 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.43
(s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.47 to 2.35 (m, 2H), 2.14
(s, 3H), 2.06 to 1.94 (m, 2H), 1.89 to 1.63 (m, 8H),1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（2Ｓ）−3−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−ヒドロキシ−プロピル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
4−[[ (2R)
−オキシラン−２−イル]メチル] ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル
ピペラジン−1−カルボン酸Tert-ブチル7a
(3.72 g, 20
mmol) を40 mL のエタノールに溶解し、(R)
−2−クロロメチル−オキシラン (1.85 g, 20 mmol)を加えた。反応液を5時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物4−[[(2R) −オキシラン−２−イル]メチル]
ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7b (3.55 g, 収率: 74.0%)を無色液体として得た。
MS m/z (ESI): 243.2 [M+1]

工程２
4−[(2S)−3−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル] ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル
4−[(2R) −オキシラン−２−イル]メチル] ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7b (3.55 g, 14.70 mmol) を40 mL のエタノールに溶解し、40
mL のアンモニア水を加え、12 時間撹拌した。反応液を50℃まで加熱し、さらに1時間撹拌した後、減圧下濃縮して、表記化合物4−[(2S)−3−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル] ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7c (3.40 g)を淡黄色固体として得た。粗生成物は精製することなく次の工程に用いた。

工程３
4−［（2S）−3−[[7−[[(7R) −8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル］アミノ］−2−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル
4−[(2S)−3−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル] ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7c (355 mg, 1.37 mmol)、7−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸 1q
(600 mg, 1.37
mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(440 mg, 1.37 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(390 mg,
3.01 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解し、2時間撹拌した。反応液に、50 mLの水及び10 mLのアンモニア水を加えて0.5時間撹拌した後、ジクロロメタン
(50 mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物4−［（2S）−3−[[7−[[(7R)
−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル］アミノ］−2−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7d（300 mg、収率：32.3％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 679.6 [M+1]

工程４
7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（2Ｓ）−3−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−ヒドロキシ−プロピル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド
4−［［（2S）−3−[[7−[[(7R)
−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル］アミノ］−2−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7d (300 mg, 0.44 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解した。反応液を塩酸ガスに付し0.5時間撹拌した後、減圧下濃縮して得られた残渣を40 mLのアセトニトリルに溶解し、183 mLのトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム(148 mg, 1.76 mmol)及びブロモメチルシクロプロパン(130 mg, 0.97 mmol)を加えた。反応液を12時間撹拌し、濾過した。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（2Ｓ）−3−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−ヒドロキシ−プロピル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド 7（200 mg、収率：72.0％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 633.6 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.26 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (d, 1H),
7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.15 to
4.08 (m, 1H), 3.74 to 3.66 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.52 to 3.41 (m, 2H), 3.31
(s, 3H), 3.41 to 3.01 (m, 6H), 2.85 to 2.52 (m, 4H), 2.17 to 2.07 (m, 1H), 2.01
to 1.92 (m, 1H), 1.88 to 1.76 (m, 4H), 1.74 to 1.64 (m, 4H), 1.38 (t, 1H), 1.26
(t, 1H), 1.18 (s, 1H), 0.87 (t, 3H), 0.71 (d, 2H), 0.40 to 0.31 (m, 2H)

7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（2Ｓ）−2−ヒドロキシ−3−（4−メチルピペラジン−1−イル）プロピル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

4−［［（2S）−3−[[7−[[(7R)
−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニル］アミノ］−2−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチル7d
(580 mg, 0.85 mmol) を50 mLのジクロロメタンに溶解し、20 mLの4 M塩酸のジオキサンを加え、0.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を40 mLのアセトニトリルに溶解し、炭酸水素ナトリウム(285 mg, 3.40 mmol)及びp- トルエンスルホン酸メチル(316 mg, 1.70 mmol)を加え、12時間撹拌した。反応液に50 mLの水を加え、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50 mL×3)で清浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（2Ｓ）−2−ヒドロキシ−3−（4−メチルピペラジン−1−イル）プロピル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド8（150 mg、収率：30.0％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 593.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.66 to 6.54 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.53 to 4.41 (m, 1H), 4.21
(dd, 1H), 4.02 to 3.90 (m, 1H), 3.75 to 3.65 (m, 1H), 3.61 to 3.55 (m, 2H),
3.45 to 3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 to 2.76 (m, 2H), 2.70 to 2.45 (m, 7H),
2.38 (s, 3H), 2.20 to 2.08 (m, 2H), 2.04 to 1.92 (m, 2H), 1.90 to 1.79 (m, 4H),
1.77 to 1.63 (m, 4H), 0.88 (t, 3H)

（cis−endo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
(cis-exo) −5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル
(cis) −５−キキソ−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−２−カルボン酸tert-ブチル5d(1.80 g, 8 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ほう素ナトリウム(0.60 g, 16 mmol)を加えて、12時間撹拌した。反応液に30 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル (50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50 mL×3)で清浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-exo) −5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル9a（1.64 g、収率：90.0％）を黄色粘状物として得た。
MS m/z (ESI): 228.1 [M+1]

工程２
(cis-exo) −5−メチルスルホニルオキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル
(cis-exo) −5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル9a (1.64 g, 7.20 mmol)を 30 mLのジクロロメタンに溶解し、氷水浴中でメタンスルホニルクロリド(0.9 mL, 11 mmol)及びトリエチルアミン(2 mL, 14.40 mmol)を加え、２時間撹拌した。反応液に30 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン (50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50 mL×3)で清浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-exo) −5−メチルスルホニルオキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル9b（1.76 g、収率：80.0％）を黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 305.9 [M+1]

工程３
(cis-endo)−5−アジド−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル
(cis-exo) −5−メチルスルホニルオキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル9b(1.76 g, 5.76 mmol) を 20 mLのジクロロメタンに溶解し、70-80℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応液に5 mLの水を加え、酢酸エチル (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL×3)で清浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-endo)−5−アジド−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル9c（1.76 g、収率：80.0％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 253.0 [M+1]

工程４
(cis-endo)−5−アジド−1,2,3,3a,4,5,6,6−オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール塩酸塩
(cis-endo)−5−アジド−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−2−カルボン酸tert-ブチル9c (0.62 g, 2.44 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解し、10 mLの4 M塩酸の1,4-ジオキサン溶液を加えて、0.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表記化合物(cis-endo)−5−アジド−1,2,3,3a,4,5,6,6−オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール塩酸塩9d（0.47 g、収率：100％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 153.1 [M+1]

工程５
(cis-endo)−5−アジド−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール
(cis-endo)−5−アジド−1,2,3,3a,4,5,6,6−オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール塩酸塩9d (0.45 g, 2.38 mmol)をアセトニトリル及び水(V:V = 9:1)の混合溶媒に溶解し、0℃まで冷却してホルムアルデヒド(0.4 mL, 4.76 mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.51 g, 7.14 mmol)を加えて2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下し、ｐHを１０に調整してさらに10分撹拌した後、ジクロロメタン (20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20 mL×3)で清浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-endo)−5−アジド−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール9e（0.28 g、収率：71.0％）を淡黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 167.1 [M+1]

工程６
(cis-endo)−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン
(cis-endo)−5−アジド−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール9e (150 mg, 0.90 mmol)を20 mLのメタノールに溶解し、パラジウム / 炭素(30
mg, 10%)を加えて、水素を二回付した。反応混合物を2時間撹拌した後、濾過した。ろ過ケークを10 mLのメタノールで洗い、合わせた濾液を減圧下濃縮して表記化合物(cis-endo)−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン9f （0.08 g、収率：63.0％）を淡黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 141.4 [M+1]

工程７
（cis−endo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸4f (163 mg, 0.35 mmol) を15 ｍＬのジクロロメタンに溶解し、(cis-endo)−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン9f(59 mg, 0.35 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,
N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(112 mg, 0.35 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(135 mg, 1.05 mmol)を加えて2時間撹拌した。反応液に10 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機層は水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物（cis−endo）−Ｎ−［2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド9（141 mg、収率：68.8％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 588.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.26 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 to 6.95
(m, 2H), 5.86 (d, 1H), 4.62 to 4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.32
(s, 3H), 2.86 to 2.68 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26 to 2.08 (m, 4H), 2.01 (d,
1H), 1.93 (dd, 2H), 1.88 to 1.60 (m, 9H), 1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

Ｎ−［［（cis−endo）−2−シクロプロピルメチル］−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
（cis−endo）−5−アジド−2−（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール
(cis-endo)−5−アジド−1,2,3,3a,4,5,6,6−オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール塩酸塩9d (693 mg, 3.67 mmol)を25 mLのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム(1.50 g, 11 mmol)及びブロモメチルシクロプロパン(644 mg, 4.77 mmol)を加えて2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、20 mLの水を加えて酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層は水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物（cis−endo）−5−アジド−2−（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール10a（0.54 g、収率：70.9％）を淡黄色固体として得た。

工程２
（cis−endo）−2−（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン
（cis−endo）−5−アジド−2−（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール10a (517 mg, 2.51 mmol) を20 mLのメタノールに溶解し、パラジウム / 炭素(60
mg, 10%)を加えて、水素で三回満たした。反応混合物を1.5時間撹拌した後、濾過した。ろ過ケークをメタノールで洗い、合わせた濾液を減圧下濃縮して表記化合物（cis−endo）−2−（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン10b（0.043g、収率：95.6％）を黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 181.2 [M+1]

工程３
Ｎ−［［（cis−endo）−2−シクロプロピルメチル］−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド
７−[[（7R）−8−シクロペンチル−７−エチル−5−メチル−6−オキソ−7H−プテリジン−2−イル]アミノ] −２,２−ジメチル−3H−ベンゾフラン−４−カルボン酸4f(163 mg, 0.35 mmol)を15 ｍＬのジクロロメタンに溶解し、（cis−endo）−2−（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン10b(63 mg, 0.35 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,
N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(112 mg, 0.35 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(135 mg, 1.05 mmol)を加えて2時間撹拌した。反応液に10 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。有機層は水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物Ｎ−［［（cis−endo）−2−シクロプロピルメチル］−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,2−ジメチル−3Ｈ−ベンゾフラン−4−カルボキサミド10（153 mg、収率：69.5％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 628.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.08 to 6.95
(m, 2H), 5.96 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.66-4.43 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.55 to
3.36 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m,
1H), 2.01 (dd, 3H), 1.90 to 1.60 (m, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.15 to 1.05 (m, 1H),
0.88 (t, 3H), 0.63 (d, 2H), 0.26 (d, 2H)

（cis−endo）−Ｎ−［2−メチル−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸１q((187 mg, 0.43 mmol)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(138 mg, 0.43 mmol)を２０ｍＬの無水ジクロロメタン1に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL, 0.95 mmol)を加え、反応液が透明となるまで攪拌した。更に（cis−endo）−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5―アミン9f (60 mg, 0.43 mmol)を加えて３時間攪拌した。反応混合物に10 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液及び10 mLのジクロロメタンを加えた。有機層は飽和炭酸ナトリウム溶液(50 mL×2)、水(50 mL)及び飽和食塩水(50
mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis−endo）−Ｎ−［2−メチル−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド11（１６０mg、収率：６７．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 560.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 to 6.94
(m, 2H), 5.88 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H),
3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 to 2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 to 2.19
(m, 2H), 2.18 to 2.05 (m, 2H), 2.05 to 1.89 (m, 3H), 1.89 to 1.60 (m, 9H), 0.88
(t, 3H)

7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（cis）−4−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキシル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

工程１
(trans)-4-4-（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール
(trans)-４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩12a (3.08 g, 20.31 mmol)を室温で100mlのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム(14.04 g, 101.57 mmol) 及びベンジルブロミド(7.02 g, 41.03 mmol)を加えて１２時間攪拌し、反応液を濾過した。濾過ケークをジクロロメタン(20 mL×3)で洗った。ろ液は減圧下濃縮して得られた残渣を上記のジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)及び飽和食塩水(50
mL)を清浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮して表記化合物(trans)-4-（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール12b
(5.93 g, yield: 98.8%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 296.3 [M+1]

工程２
(R)−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン
(trans)ー4―（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール12b (5.93 g, 20 mmol)を氷塩浴中で120mlのアセトンに溶解し、2.5 mol/L の三酸化クロムの硫酸液 (24 mL, 60 mmol)を滴下し、５分攪拌して室温で更に３０分攪拌した。反応液に400 mLのジクロロメタンを加え、飽和炭酸カリウム溶液を滴下し、ｐHを８に調整して分液した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(R)−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン12ｃ(3.09 g, 収率: 70.0%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 294.3 [M+1]

工程３
（cis）-N,N-ジベンジル−４−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキサンアミン
シクロプロピルメチルーピペラジン(5.16 g, 24.20 mmol) を280 mLのアセトニトリルに溶解し、固体酢酸ナトリウムを加え、ｐHを6〜７に調整し、(R)−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン12ｃ(6.48 g, 22 mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(11.66 g, 55 mmol) を順次加えて12時間攪拌した。反応液に１００ mLの水を加え、固体炭酸ナトリウムを加えて、ｐHを８に調整して分液した。水層をジクロロメタン(250 mL×2)で抽出し、併せた有機層を100 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び100 mLの飽和食塩水を順次清浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis）-N,N-ジベンジル−４−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキサンアミン12d(3.13 g,収率: yield: 34.1%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 418.4 [M+1]

工程４
（cis）−４−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキサンアミン
（cis）-N,N-ジベンジル−４−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキサンアミン12d (2.44 g, 5.83 mmol)を３０ｍｌのジクロロメタン及びメタノール(V/V =
1:2)の混合液に溶解し、パラジウム / 炭素(1.22
g, 10%)及び0.1ｍｌの酢酸を加えて水素で３回満たした。反応混合物を３気圧で12時間反応させた後、反応液にアルカリ酸化アルミニウム(200-300 mesh)を加えてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して表記化合物（cis）−４−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキサンアミン12e (2.38 g,収率: yield: 98.0%)を無色固体として得た。

工程５
7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（cis）−4−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキシル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド
（cis）−４−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキサンアミン12e (139 mg, 0.40 mmol)、7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸１q(175
mg, 0.40 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(128 mg, 0.40 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン（(258 mg,
2.08 mmol) を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、2時間攪拌した後、50 mL の水及び10 mL のアンモニア水を加えて更に０．５時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。併せた有機層は飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−Ｎ−［（cis）−4−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］シクロヘキシル］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド12（１６０mg、収率：６１．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 657.6 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H),
7.03 (s, 1H), 6.18 to 6.08 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.52 to 4.48 (m, 1H), 4.28 to
4.19 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.15 to 2.64 (m, 8H), 2.63 to 2.45
(m, 4H), 2.16 to 2.08 (m, 1H), 2.08 to 1.92 (m, 3H), 1.92 to 1.75 (m, 6H), 1.75
to 1.60 (m, 8H), 1.07 to 0.92 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.61 to 0.50 (m, 2H), 0.23
to 0.15 (m, 2H)

（cis−endo）−Ｎ−［2−（シクロプロピルメチル）−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸 1q（１８７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１３８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は透明となるまで攪拌した。(cis-endo)-2-（シクロプロピルメチル）−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−アミン１０b（７７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を続けて添加して３時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍLおよびジクロロメタン２０ｍＬを添加して分液した。有機相は、順次、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍL×２）、水（３０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物（cis−endo）−Ｎ−［2−（シクロプロピルメチル）−3，3a，4，5，6，6a−ヘキサヒドロ−1Ｈ−シクロペンタ［c］ピロール−5−イル］−7−［［（7Ｒ）−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−7Ｈ−プテリジン−2−イル］アミノ］−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサミド１３（２１０mg、収率：８１．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 600.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 to 6.92
(m, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.59 (t, 2H),
3.32 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.23 to 2.06 (m, 3H),
2.06 to 1.91 (m, 3H), 1.91 to 1.77 (m, 4H), 1.77 to 1.52 (m, 6H), 1.39 to 1.15
(m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.58 to 0.36 (m, 2H), 0.20 to 0.08 (m, 2H)

(cis-endo)-N-[2-メチル-1，3，3ａ，4，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(cis)-テトラメチルビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオキソ-2,4,6,8-テトラカルボキシレート
水酸化ナトリウム（６．４０ｇ，０．１６ｍｏｌ）を氷冷下１１５ｍｌのメタノールに溶解し、撹拌下ジメチル１，３−アセトン−ジカルボキシレート（２２．６ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を滴下した。反応液は、塩が完全に溶解するまで加熱、リフラックスした後、６５℃でグリオキサール１４ａ（１２．８５ｇ，０．０９ｍｏｌ）を急いで滴下した。次いで室温に冷却し、１２時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキは５０ｍＬのメタノールで洗浄した後、１８０ｍＬのジクロロメタンと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝５：４）に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ６に調整した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物(cis)-テトラメチルビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオキソ-2,4,6,8-テトラカルボキシレート
１４ｂ（２０ｇ、収率：６１．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 371.3 [M+1]

工程２
(cis)-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオン
(cis)-テトラメチルビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオキソ-2,4,6,8-テトラカルボキシレート
１４ｂ（６．７５ｇ，０．０２ｍｏｌ）を３．３ｍＬの酢酸に溶解し、３０ｍＬの１Ｍ塩酸を添加した。反応液は、３．５時間、加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液はジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮した後、１００ｍＬのジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ７に調整し、分別した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物(cis)-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオン１４ｃ（２ｇ、収率：８０．０％）を白色固形物として得た。

工程３
(cis)-2,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6-ジオン
(cis)-ビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオン１４ｃ（１．８０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、氷冷下２５ｍＬの濃塩酸に溶解し、アジ化ナトリウム（１．１０ｇ，１６．９０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後、室温まで加熱して１２時間撹拌した。反応液に２０％水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐＨを１０−１１に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物(cis)-2,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6-ジオン１４ｄ（３ｇ、収率：１００．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 154.1 [M+1]

工程４
(cis)-スピロ[1，3-ジオキソラン-2，6'-2，4，4°，5，7，7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン]-3'-オン
(cis)-2,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6-ジオン１４ｄ（１．２０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）、エタンジオール（１．３４ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのトルエンに溶解し、撹拌下８時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ７付近に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。水層はジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis)-スピロ[1，3-ジオキソラン-2，6'-2，4，4°，5，7，7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン]-3'-オン１４ｅ（１．１０ｇ、収率：７０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 198.1 [M+1]

工程５
(cis)-スピロ[1，2，3，4，4a，5，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6，2'-1，3-ジオキソラン]
氷水浴中で水素化リチウムアルミニウム（４７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、(cis)-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,6'-2,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン]-3'-オン１４ｅ（１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、１μＬの水、１μＬの１５％水酸化ナトリウム溶液をバッチで添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表記化合物の粗(cis)-スピロ[1，2，3，4，4a，5，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6，2'-1，3-ジオキソラン]
１４ｆ（１５０ｍｇ）黄色油状液体として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 184.2 [M+1]

工程６
(cis)-tert-ブチル-スピロ[1，3-ジオキソラン-2，6'-3，4，4ａ，5，7，7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン]-2'-カルボキシレート
(cis)-スピロ[1，2，3，4，4a，5，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6，2'-1，3-ジオキソラン] １４ｆ（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を氷冷下ジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン（１０９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびジ-tert-ブチル-ジカルボナート（１３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を続けて添加し、２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis)-tert-ブチル-スピロ[1，3-ジオキソラン-2，6'-3，4，4ａ，5，7，7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン]-2'-カルボキシレート１４ｇ（１００ｍｇ、収率：６６．０％）を無色オイル状液体として得た。

工程７
(cis)-tert-ブチルl-6-オキソ-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
(cis)-tert-ブチル-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,6'-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン]-2'-カルボキシレート
１４ｇ（６２０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間加熱還流した後、室温に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis)-tert-ブチルl-6-オキソ-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
１４ｈ（４５０ｍｇ、収率：８５．０％）を無色オイル状液体として得た。

工程８
(cis-exo)-tert-ブチル-6-メチルスルホニルオキシ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
(cis)-tert-ブチル-6-オキソ-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
１４ｈ（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加して１２時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、ジクロロメタン２０ｍＬを添加した後、トリエチルアミン（４０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-exo)-tert-ブチル-6-メチルスルホニルオキシ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１４ｊ（２８ｍｇ、収率：９８．０％）を無色オイル状液体として得た。

工程９
(cis-endo)-tert-ブチル-6-アジド-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
(cis-exo)-tert-ブチル-6-メチルスルホニルオキシ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１４ｊ（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、７０−８０℃に加熱して３．５時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-endo)-tert-ブチル-6-アジド-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１４ｋ（４０ｍｇ、収率：１００．０％）を無色オイル状液体として得た。

工程１０
(cis-endo)-6-アジド-2,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン塩酸塩
(cis-endo)-tert-ブチル-6-アジド-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１４ｋ（１．１５ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液１０ｍＬを添加して２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表記化合物の粗(cis-endo)-6-アジド-2,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン塩酸塩１４ｍ（８８０ｍｇ）を無色オイル状液体として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 167.2 [M+1]

工程１１
(cis-endo)-6-アジド-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン
(cis-endo)-6-アジド-2,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン塩酸塩１４ｍ（８８０ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を氷冷下アセトニトリルと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）２０ｍＬに溶解し、ホルムアルデヒド（０．７ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７０ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）を続けて添加して２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸１０ｍＬを添加し、５％水酸化ナトリウム液１５ｍＬを滴下してｐＨ９に調整した。得られた溶液は１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-endo)-6-アジド-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン１４ｎ（６５０ｍｇ、収率：８４．０％）を無色油状物として得た。
MS m/z (ESI): 181.1 [M+1]

工程１２
(cis-endo)-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン
(cis-endo)-6-アジド-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン
１４ｎ（６５０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（７０ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応混合物は２時間撹拌してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表記化合物(cis-endo)-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン１４o（５０５ｍｇ、収率：９１．０％）を淡黄色オイル状液体として得た。
MS m/z (ESI): 155.2 [M+1]

工程１３
N-[(cis-endo)-2-メチル-1，3，3a,4，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１８７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１３８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）および(cis-endo)-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン１４o（６６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を続けて添加して３時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍLおよびジクロロメタン３０ｍＬを添加して分液した。有機層は、順次、炭酸ナトリウム溶液（５０ｍL×２）、水（５０ｍL）および飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(cis-endo)-2-メチル-1，3，3ａ，4，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド１４（１２０mg、収率：４８．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 574.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 to 6.94
(m, 2H), 6.04 (d, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H),
3.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.70 to 2.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.36 to 2.07
(m, 5H), 2.06 to 1.92 (m, 2H), 1.90 to 1.60 (m, 11H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メタナミン
（4-ベンジルモルホリン-2-イル）メタナミン２ｄ（１．３５ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、Ｌ-（-）-ジベンゾイル酒石酸（２．３４ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１０分間加熱還流した後、室温まで冷却し、１６時間放置して結晶を生成させて、ろ過した。ろ過ケッキを１０ｍＬの水に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９に調整して、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表記化合物[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メタナミン１５ａ（０．２８ｇ、収率：２８．０％）を淡黄色オイル状液体として得た。
MS m/z (ESI): 207.2 [M+1]

工程２
N-[[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（２７６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２０２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メタナミン１５ａ（１３０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら続けて添加した。反応液は３時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍLおよびジクロロメタン１０ｍＬを続けて添加し、分液した。有機層は、順次、炭酸ナトリウム溶液（５０ｍL×２）、水（５０ｍL）および飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド１５ｂ（３７０mg、収率：９４．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 626.5 [M+1]

工程３
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
N-[[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド１５ｂ（３７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解した。反応液は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（触媒カラム：１０％パラジウム／炭素；水素圧：１０気圧；温度：４０℃）で８時間、水素化を行った。反応溶液を減圧下濃縮し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド１５（６０mg、収率：１８．５％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 550.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.25 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 to 7.02
(m, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.62 to 4.53 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.66
(t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 2H),
2.24 to 2.06 (m, 3H), 2.06 to 1.94 (m, 1H), 1.89 to 1.75 (m, 4H), 1.72 to 1.62
(m, 5H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(trans)-N,N-ジベンジル-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン
シクロプロピルメチルピペラジン二塩酸塩（５．１６ｇ，２４．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２８０ｍＬに溶解し、固形酢酸ナトリウム５ｇを添加してｐＨ６−７に調整した後、(R)-4-（ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン１２ｃ（６．４８ｇ，２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．６６ｇ，５５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応液を１２時間撹拌した。得られた溶液に水１００ｍＬおよび固形酢酸ナトリウムを続けて添加してｐＨ８に調整し、分液した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(trans)-N,N-ジベンジル-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１６ａ（１．１４ｇ、収率：１５．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 418.4 [M+1]

工程２
(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン
(trans)-N,N-ジベンジル-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１６ａ（１．４１ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（７０６ｍｇ、１０％）および酢酸０．１ｍＬを加えて、３回水素で満たした。反応混合液は水素３気圧で１２時間反応させ、塩基性アルミナ（２００−３００メッシュ）３ｇを加えて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表記化合物(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン
１６ｂ（９００ｍｇ、収率：１００％)
を無色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 238.2 [M+1]

工程３
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボン酸４ｆ（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン
１６ｂ（７６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍLを添加し、分液した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。残渣を分取用プレートを用いて精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド１６（１３０ｍｇ、収率：５９．０％) を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 685.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.23 to 7.00
(m, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.00-3.81 (m, 1H), 3.41 (s,
2H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (s, 5H), 2.80 to 2.55 (m, 3H), 2.30 to 2.11 (m, 5H),
2.07 to 1.97 (m, 2H), 1.93 to 1.66 (m, 8H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.44 to
1.21 (m, 5H), 1.21 to 1.05 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.71 (d, 2H), 0.34(d, 2H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2，2-ジメチル-N-[(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(trans)-N,N-ジベンジル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン
(R)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン
１２ｃ（４．６１ｇ，１５．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、１−メチルピペラジン（１．７３ｇ，１７．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸０．１ｍＬを滴下した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．６６ｇ，３１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液に１Ｍ希塩酸１５ｍＬを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８に調整し、分液した。有機層は飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(trans)-N,N-ジベンジル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン１７ａ（３．８０ｇ、収率：６４．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 378.4 [M+1]

工程２
(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン
(trans)-N,N-ジベンジル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン１７ａ（３．３５ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（３３５ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応溶液は３気圧で１２時間反応させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを添加して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。水層に飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ１１に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧濃縮して表記化合物の粗(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン１７ｂ（０．８２ｇ、収率：４６．７％）を黄色オイル状液体として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。

工程３
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2，2-ジメチル-N-[(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド
粗化合物(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン１７ｂ（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボン酸４ｆ（１５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2，2-ジメチル-N-[(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド１７（７０ｍｇ、収率：３３．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 645.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.26 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.13 to 7.91
(m, 2H), 6.08 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H),
2.75 to 2.35 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.30 to 2.10 (m, 2H), 2.09 to 1.95 (m, 2H),
1.93 to 1.63 (m, 12H), 1.50 (s, 6H), 0.88 (t, 6H)

(cis-exo)-N-[2-メチル-1，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
tert-ブチル (cis-exo)-6-(ベンジルアミノ)-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
tert-ブチル (cis)-6-オキソ-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１４ｈ（１．１０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４９２ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を氷冷下ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、酢酸（２７６ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌した。反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９５ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで加熱してさらに１２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル (cis-exo)-6-(ベンジルアミノ)-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１８ａ（１．２５ｇ、収率：８３．０％）を淡黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 331.3 [M+1]

工程２
tert-ブチル (cis-exo)-6-アミノ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
tert-ブチル (cis-exo)-6-(ベンジルアミノ)-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１８ａ（１．２５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（１２５ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応混合液を１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して表記化合物tert-ブチル (cis-exo)-6-アミノ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１８ｂ（９１０ｍｇ、収率：１００％）を淡黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 241.2 [M+1]

工程３
tert-ブチル (cis-exo)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート
tert-ブチル (cis-exo)-6-アミノ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１８ｂ（９０９ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（７６３ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（７０７ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を氷冷下添加した後、室温まで加熱して２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル (cis-exo)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１８ｃ（５２０ｍｇ、収率：３７．０％）を無色オイルとして得た。

工程４
ベンジル (cis-exo)-N-[2，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]カルバメート塩酸塩１８ｄ
tert-ブチル (cis-exo)-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-2-カルボキシレート１８ｃ（５１３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解し、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液６ｍＬを添加した。反応溶液は３０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮して、表記化合物のベンジル (cis-exo)-N-[2，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]カルバメート塩酸塩
１８ｄ（４３０ｍｇ）を粘稠な白色液体として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 275.2 [M+1]

工程５
ベンジル (cis-exo)-N-[2-メチル-1，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]カルバメート
粗化合物ベンジル (cis-exo)-N-[2，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]カルバメート塩酸塩
１８ｄ（４２５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下アセトニトリルおよび水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）２０ｍＬに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７１ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで加熱して１２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨを約９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して、順次、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表記化合物の粗ベンジル (cis-exo)-N-[2-メチル-1，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]カルバメート
１８ｅ（３７４ｍｇ）を淡黄色オイルとして得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 289.2 [M+1]

工程６
(cis-exo)-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン
粗化合物ベンジル (cis-exo)-N-[2-メチル-1，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]カルバメート１８ｅ（３７４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（４０ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応混合液は２時間撹拌してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表記化合物の粗(cis-exo)-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン１８ｆ（１９８ｍｇ）を白色固形物として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 155.2 [M+1]

工程７
(cis-exo)-N-[2-メチル-1，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド
粗化合物(cis-exo)-2-メチル-1,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン１８ｆ（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボン酸４ｆ（１９９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、順次、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-exo)-N-[2-メチル-1，3，4，4ａ，5，6，7，7a-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピリジン-6-イル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド１８（１２０ｍｇ、収率：５０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 602.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.11 to 7.03
(m, 2H), 6.12 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.55 to 4.46 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.43
(s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.57 to 2.45 (m, 2H), 2.43 to 2.33 (m, 2H), 2.32 to 2.28
(m, 4H), 2.25 to 2.13 (m, 4H), 2.11 to 1.96 (m, 3H), 1.91 to 1.62 (m, 8H), 1.53
(s, 6H), 1.51 to 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１４７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）および(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサンアミン１７ｂ（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を順次、添加した。反応液は３時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍLを添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、順次、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍL×２）、水（３０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド１９（１９０ｍｇ、収率：６７．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 617.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 (d, 1H),
7.03 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.21 (dd, 2H), 3.60 (t,
2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 to2 .55 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.38 to 2.30 (m, 1H),
2.12 (d, 1H), 2.08 to 1.94 (m, 2H), 1.94 to 1.78 (m, 7H), 1.78 to 1.55 (m, 8H),
0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
tert-ブチル 4-[[(2S)-オキシラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル
ピペラジン-1-カルボキシレート７ａ（７．４４ｇ，４０ｍｍｏｌ）および(S)-2-クロロメチル-オキシラン（３．７０ｇ，４０ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに溶解した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル 4-[[(2S)-オキシラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート２０ａ（９．２０ｇ、収率：９５．０％）を白色固形物として得た。

工程２
tert-ブチル
4-[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[[(2S)-オキシラン-2-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
２０ａ（９．２０ｇ，３８ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに溶解し、アンモニア水５０ｍＬを添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表記化合物の粗tert-ブチル 4-[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート２０ｂ（９ｇ、白色固形物として）を得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 260.2 [M+1]

工程３
tert-ブチル
4-[(2R)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
粗化合物tert-ブチル 4-[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート２０ｂ（４．５０ｇ，１７．４０ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてカルボベンゾキシクロリド（２ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍＬを滴下して、１２時間撹拌した。得られた混合液に水２０ｍＬを添加し、１０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水１００ｍＬを加えて、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍL×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル 4-[(2R)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート２０ｃ（１．８０ｇ、収率：２６．０％）を淡黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 394.3 [M+1]

工程４
ベンジル
N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバメート
tert-ブチル
4-[(2R)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート２０ｃ（１．８０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化水素のジオキサン溶液２０ｍＬを添加した。反応溶液は０．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水３０ｍＬおよびアセトニトリル３０ｍＬ、ホルムアルデヒド（２８８ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えて、酢酸０．１ｍＬを滴下した。得られた溶液を０．５時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０５ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバメート２０ｄ（８３０ｍｇ、収率：５６．０％）を黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 308.2 [M+1]

工程５
(2R)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール
ベンジル N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバメート２０ｄ（８３０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（８５ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応溶液は１２時間撹拌してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表記化合物の粗(2R)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２０ｅ（５００ｍｇ）を淡黄色オイルとして得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 174.2 [M+1]

工程６
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボン酸４ｆ（１１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、(2R)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２０ｅ（４８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを添加して、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、順次、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド２０（１２０ｍｇ、収率：７７．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 621.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H),
7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.76 to
3.61 (m, 1H), 3.45 to 3.28 (m, 6H), 2.80 to 2.65 (m, 2H), 2.62 to 2.34 (m, 7H),
2.30 (s, 3H), 2.20 to 2.10 (m, 2H), 2.01 (dd, 2H), 1.92 to 1.62 (m, 8H), 1.51
(s, 6H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
tert-ブチル
4-[(2S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル
4-[(2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
７ｃ（１．２４ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（９７０ｍｇ，９．６０ｍｍｏｌ）およびカルボベンゾキシクロリド（０．９０ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍL×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル 4-[(2S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
２１ａ（１．４５ｇ、収率：７６．０％）を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 394.3 [M+1]

工程２
ベンジル
N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバメート
tert-ブチル
4-[(2S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
２１ａ（１．４５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液２０ｍＬを添加した。反応溶液は０．５時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン４０ｍＬ、ホルムアルデヒド（２２２ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸０．１ｍＬを添加した。得られた溶液を０．５時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３５ｇ，１１．１０ｍｍｏｌ）を添加して、さらに１２時間撹拌した。得られた溶液に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバメート２１ｂ（８４０ｍｇ、収率：７４．０％）を黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 308.3 [M+1]

工程３
(2S)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール
ベンジル N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバメート２１ｂ（８４０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。反応溶液は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（触媒カラム：１０％パラジウム／炭素；温度：３０℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；水素圧：１気圧）で５０分間、水素化を行った。反応溶液を減圧下濃縮し、表記化合物の粗(2S)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２１ｃ（５００ｍｇ）を黄色オイルとして得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 174.2 [M+1]

工程４
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド
粗化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボン酸４ｆ（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、(2S)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２１ｃ（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、順次、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド２１（９０ｍｇ、収率：４５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 621.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.26 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 to 6.97
(m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.99 to 3.83 (m, 1H), 3.77
to 3.62 (m, 1H), 3.45 to 3.27 (m, 6H), 2.80 to 2.65 (m, 2H), 2.63 to 2.34 (m,
8H), 2.30 (s, 3H), 2.20 to 2.10 (m, 2H), 2.08 to 1.92 (m, 1H), 1.90 to 1.61 (m,
8H), 1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(2R)-2-(イソプロピルアミノ)ブタン酸メチル
(2R)-2-アミノ-ブタン酸メチル１ｊ（２８．７８ｇ，０．１９ｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、アセトン（１１．９６ｇ，０．２１ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０．７６ｇ，０．３８ｍｏｌ）を添加して、３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９．６１ｇ，０．２８ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸１００ｍＬを加えて、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後（５０ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(2R)-2-(イソプロピルアミノ)ブタン酸メチル２２ａ（１６．４０ｇ、収率：５５．０％）を淡黄色オイル状液体として得た。

工程２
(2R)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]ブタン酸メチル
２，４−ジクロロ−５−ニトロ-ピリミジン（１９．９０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン３００ｍＬに溶解し、(2R)-2-(イソプロピルアミノ)ブタン酸メチル２２ａ（１６．４０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３６．６１ｇ，４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は８０℃に加熱し、４時間撹拌して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、水１００ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後（１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(2R)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]ブタン酸メチル２２ｂ（２０．５０ｇ、収率：６２．８％）を黄色固形物として得た。

工程３
(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
(2R)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]ブタン酸メチル２２ｂ（７．３０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに溶解し、ラネーニッケル５ｇを添加して、３回繰り返し水素で満たした。反応混合液を７５℃に加熱し、２時間撹拌して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、氷水３０ｍＬを加えて沈殿物を生成させた。沈殿物は、ろ取し、ろ過ケーキを加熱乾燥して、表記化合物の粗(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン２２ｃ（１２．１０ｇ、収率：７１．７％）を灰色固形物として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 255.1 [M+1]

工程４
(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン
粗化合物(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン２２ｃ（１２．１０ｇ，４７．５０ｍｍｏｌ）をアセトン１８０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（１３．２８ｇ，７１．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．１１ｇ，９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は撹拌下３時間加熱還流し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、水１００ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後（１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン２２ｄ（１０．８０ｇ、収率：８４．７％）を白色固形物として得た。

工程５
7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
メチル 7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート１ｇ（２．３０ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）に溶解し、水酸化リチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（４７．６ｍＬ，４７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は５時間加熱還流した後、室温まで冷却して、１２時間撹拌した。反応溶液に水２０ｍＬを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、合わせた水層に１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ３に調製して沈殿物を生成させた。沈殿物をろ取し、、表記化合物7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
２２ｅ（１．７０ｇ、収率：８０．０％）を灰色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 178.1 [M-1]

工程６
7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン２２ｄ（８２ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）および7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
２２ｅ（５００ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：２．４）に溶解し、濃塩酸０．４ｍＬを添加した。反応溶液は１５時間加熱還流し、冷却して沈殿物を生成させた。沈殿物をろ取し、表記化合物7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（０．７５ｇ、収率：６５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 410.2 [M-1]

工程７
7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、次いで１−メチル−ピペリジル−４−イルアミンを添加した。反応混合液は３時間撹拌した。得られた溶液は飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド２２（１１７ｍｇ、収率：８０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 508.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.31 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 to 7.01
(m, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.82 to 4.61 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.59
(t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.54 to 2.30 (m, 5H), 2.10 (d, 2H), 1.98
to 1.80 (m, 2H), 1.73 (td, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボン酸４ｆ（１１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１２ｅ（６５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は３時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、順次、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-4-カルボキサミド２３（１３５ｍｇ、収率：７８．９％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 685.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.08 to 6.98
(m, 2H), 6.09 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H),
2.95 to2.40 (m, 7H), 2.33 to 2.24 (m, 3H), 2.19 to 2.13 (m, 1H), 2.13 to1.95
(m, 1H), 1.94 to 1.64 (m, 16H), 1.62 to 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.87 (t,
3H), 0.57 to 0.48 (m, 2H), 0.19 to 0.10 (m, 2H)

(cis-endo)-N-[2-メチル-3，3ａ，4，5，6，6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-5-イル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
２２ｆ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）および(cis-endo)-2-メチル-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-5-アミン９ｆ（４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加し、１０分間撹拌してジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、順次、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(cis-endo)-N-[2-メチル-3，3ａ，4，5，6，6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-5-イル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
２４（８０ｍｇ、収率：５２．０％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 534.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.11 to 7.00
(m, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.73 to 4.67 (m, 3H), 4.62 to 4.54 (m, 1H), 4.28 (dd,
1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 to 3.12 (m, 2H), 3.05 to 2.90 (m, 2H),
2.52 (s, 3H), 2.39 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.91 (ddd, 1H), 1.79 to 1.66 (m,
3H), 1.42 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）および(2R)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２０ｅ（５９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は３時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍLを添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、順次、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍL×３）、水（５０ｍL）および飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド２５（１２０ｍｇ、収率：６０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 593.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, 1H),
7.05 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98 to
3.92 (m, 1H), 3.72 to 3.65 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.42 to 3.35 (m, 1H), 3.32
(s, 3H), 2.85 to 2.70 (m, 3H), 2.62 to 2.43 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.15 to 2.08
(m, 1H), 2.03 to 1.94 (m, 1H), 1.88 to 1.78 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 0.88 (t, 3H)

N-[[(3S，8aS)-3，4，6，7，8，8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）および(3S,8aS)-ヘキサヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-3-イル]メタンアミン（５７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ、”ＣＮ１０１３９２００１”に開示された公知方法で調製）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液を、順次、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[[(3S，8aS)-3，4，6，7，8，8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
２６（１４０ｍｇ、収率：６７．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 576.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.45 to 6.37 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H),
4.05 (dd, 1H), 3.78 to 3.69 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.50 to 3.38 (m, 2H), 3.32
(s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.31 to 2.08 (m, 3H), 2.05 to 1.95 (m, 2H), 1.89 to 1.76
(m, 6H), 1.69 (m, 6H), 0.88 (m, 3H)

N-[[(3S，8aR)-3，4，6，7，8，8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）および(3S,8aR)-ヘキサヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-3-イル]メタンアミン（５７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ、”ＣＮ１０１３９２００１”に開示された公知方法で調製）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液を、順次、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[[(3S，8aR)-3，4，6，7，8，8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
２７（１２０ｍｇ、収率：５７．４％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 576.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 (d, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.86 to 6.74 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H),
3.97 to 3.85 (m, 2H), 3.75 to 3.68 (m, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.03 to
2.95 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.39 to 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 1H),
1.99 (m, 1H), 1.91 to 1.78 (m,5H), 1.76 to 1.64 (m, 7H), 0.88 (t, 3H)

N-[[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）および(3R,8aR)-ヘキサヒドロ-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メタンアミン（５７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，”ＣＮ１０１３９２００１”に開示された公知方法で調製）を順次、添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液を、順次、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[[(3R，8aR)-3，4，6，7，8，8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2，1-c][1，4]オキサジン-3-イル]メチル]-7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
２８（１２８ｍｇ、収率：６１．２％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 576.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.04
(dd, 1H), 3.79 to 3.67 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.41 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10
(d, 2H), 2.27 to 2.06 (m, 3H), 2.05 to 1.95 (m, 2H), 1.91 to 1.75 (m, 6H), 1.75
to 1.57 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸
１ａ（１０ｇ，５４．６０ｍｍｏｌ）をトルエン１２５ｍＬに溶解し、ベンジルアルコール（９ｇ，８３．２０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は水分離装置下、１６時間加熱還流した。得られた溶液に酢酸エチル５０ｍＬを添加し、水（５０ｍL）、次いで飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄した後、、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
２９ａ（８ｇ、収率：５３．７％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 272.1 [M-1]

工程２
３−アリルオキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
２９ａ（４．５０ｇ，１６．４７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル７５ｍＬに溶解した。得られた溶液に炭酸カリウム（６．８３ｇ，４９．４１ｍｍｏｌ）、次いで３−ブロモプロペン（２．９ｍＬ，３２．９４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した後、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物３−アリルオキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
２９ｂ（４．８６ｇ、収率：９４．２％）を黄色固形物として得た。
¹H NMR (400 MHZ, CDCl₃ ) δ( ppm )
7.85 to 7.81 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 to 7.74 (m, 1H), 7.50 to 7.39 (m, 5H),
6.12 to 6.02 (m, 1H), 5.56 to 5.51 (d, 2H), 5.50 to 5.38 (m, 2H), 4.79 to 4.77
(m, 2H).

工程３
２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
３−アリルオキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
２９ｂ（２．１９ｇ，７ｍｍｏｌ）を３つ口フラスコに入れて、１９０℃に加熱し、３．５時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン５０ｍＬを加えて、減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
２９ｃ（１．３６ｇ、収率：６２．１％）を黄色液体として得た。
MS m/z (ESI): 312.1 [M-1]

工程４
ベンジル
2-(ヒドロキシメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル
２９ｃ（１．３６ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１００ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（１．１８ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、３０分間撹拌して、酢酸エチルで抽出した（２０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（２０ｍL）、次いで飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル
2-(ヒドロキシメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｄ（４３０ｍｇ、収率：３０．１％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]

工程５
ベンジル 7-ニトロ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
ベンジル
2-(ヒドロキシメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｄ（４２０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７２９ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１４ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。得られた溶液に水５ｍLを添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（２０ｍL）、次いで飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル 7-ニトロ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｅ（５２４ｍｇ、収率：８５．３％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 501.3 [M+18]

工程６
ベンジル 2-(ジメチルアミノメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
ジメチルアミン塩酸塩（４２４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（７３７ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２０分間撹拌し、ベンジル 7-ニトロ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｅ（５１０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１０ｍｇを添加した。反応溶液は３時間加熱還流した。得られた溶液に水５ｍLを添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（５０ｍL）、次いで飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル 2-(ジメチルアミノメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｆ（２４９ｍｇ、収率：６７．１％）を黄色オイル状液体として得た。
MS m/z (ESI): 357.2 [M+1]

工程７
ベンジル 7-アミノ-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
ベンジル 2-(ジメチルアミノメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｆ（２４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を酢酸３０ｍＬに溶解し、鉄粉（１８９ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、水２０ｍＬとジクロロメタン２０ｍＬを加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨを約１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（２０ｍL）、次いで飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、表記化合物ベンジル 7-アミノ-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｇ（２１２ｍｇ、収率：９７．２％）を黄色オイル状液体として得た。
MS m/z (ESI): 327.2 [M+1]

工程８
ベンジル 7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
ベンジル 7-アミノ-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｇ（２１２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノール２０ｍLに溶解し、(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン１ｏ（２３０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は撹拌下、３時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（３０ｍL）、次いで飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物ベンジル 7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｈ（０．１３ｇ、収率：３４．２％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 585.5 [M+1]

工程９
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
ベンジル 7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート２９ｈ（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍLに溶解し、パラジウム／炭素（１２ｍｇ、１０％）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２９ｊ（３０ｍｇ、収率：２５．８％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 493.3 [M-1]

工程１０
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２９ｊ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍLに溶解し、１−メチル−ピペリジル−４−イル−アミン（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和食塩水１０ｍLを加え、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（１０ｍL）、次いで飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(ジメチルアミノメチル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド２９（２７ｍｇ、収率：７７．１％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 591.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.22 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H),
5.34 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.51
(d, 2H), 3.44 to 3.36 (m, 1H), 3.40 to 3.20 (m, 7H), 3.19 to 3.10 (m, 2H), 2.93
(s, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.23 to 2.10 (m, 3H), 2.05 to 1.94 (m, 3H), 1.91 to 1.81
(m, 4H), 1.81 to 1.66 (m, 4H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
メチル 2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
2-アリル-3-ヒドロキシ-4-ニトロ-安息香酸メチル
１ｄ（８００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１ｍＬを添加した。反応溶液は４８時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍLを加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（２０ｍL）、次いで飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物メチル 2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート３０ａ（１００ｍｇ、収率：１２．５％）を黄色固形物として得た。

工程２
メチル 7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
メチル 2-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート３０ａ（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（１０ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応溶液は１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表記化合物メチル 7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート３０ｂ（８０ｍｇ、収率：９１．０％）を無色オイル状液体として得た。

工程３
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
メチル 7-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート３０ｂ（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン１ｏ（１１３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノール２０ｍＬに溶解した。反応溶液は撹拌下、２．５時間加熱還流した。得られた溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍを加えて、酢酸エチルで抽出した（５０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（３０ｍL）、次いで飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は分取用プレートで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート３０ｃ（０．１ｇ、収率：５６．０％）を白色固形物として得た。

工程４
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート３０ｃ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化リチウム溶液を５０ｍＬのメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）に溶解した。反応溶液は１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸を添加してｐＨ６−７に調整した。得られた溶液は減圧下濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化リチウム溶液を滴下してｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍL×３）。有機層を合わせて減圧下濃縮し、表題化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸３０ｄ（９０ｍｇ、収率：９５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 450.2 [M-1]

工程５
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸３０ｄ（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペリジル−４−イル−アミン（２３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（６４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍLに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍLを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（３０ｍL）、次いで飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３０（４０ｍｇ、収率：３６．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 548.3 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.32 to 8.23 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11
to 7.01 (m, 2H), 5.94 to 5.84 (m, 1H), 5.10 to 4.97 (m, 1H), 4.59 to 4.45 (m,
1H), 4.28 to 4.16 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.78 to 3.61 (m, 2H), 3.33 (m, 3H),
3.23 to 3.12 (m, 1H), 2.97 to 2.81 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 to 2.15 (m, 2H),
2.13 to 1.89 (m, 6H), 1.88 to 1.78 (m, 3H), 1.77 to 1.57 (m, 4H), 1.50 (d, 3H),
0.88 (t, 3H)

N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロピル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
tert-ブチル 4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル
ピペラジン-1-カルボキシレート７ａ（６．１４ｇ，３３ｍｍｏｌ）、ブロモメチル-シクロプロパン（４．０５ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ，６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７０ｍLに溶解した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍLを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍL×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル 4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート３１ａ（４．５０ｇ、収率：６２．５％）を黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 241.2 [M+1]

工程２
1-(シクロプロピルメチル)-4-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]ピペラジン
tert-ブチル 4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
３１ａ（２ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍLに溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液２０ｍLを添加した。反応溶液は０．５時間撹拌した。反応溶液は減圧下濃縮し、ジクロロメタン４０ｍLを加え、トリエチルアミン２０ｍLを滴下してｐＨ１０−１１に調整した。得られた溶液は減圧下濃縮した。残差に酢酸エチル５０ｍLを加え、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、酢酸エチル５０ｍLおよび水２０ｍLを加えた後、(R)-2-クロロメチル-オキシラン（０．９２ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．６６ｇ，１６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水５０ｍLを加えて、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍL×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物1-(シクロプロピルメチル)-4-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]ピペラジン３１ｂ（０．９１ｇ、収率：５７．０％）を黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 197.3 [M+1]

工程３
(2S)-1-アミノ-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-イソプロパノール
1-(シクロプロピルメチル)-4-[[(2R)-オキシラン-2-イル]メチル]ピペラジン３１ｂ（９０８ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍLに溶解し、アンモニア水１０ｍLを加えた。反応溶液は１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、表記化合物の粗(2S)-1-アミノ-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-イソプロパノール３１ｃ（０．７４ｇ）を淡黄色オイルとして得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 214.2 [M+1]

工程４
N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロピル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液が透明になるまで撹拌した後、粗化合物(2S)-1-アミノ-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-イソプロパノール
３１ｃ（７８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロピル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
３１（５０ｍｇ、収率：２３．０％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 607.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.30 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (d, 1H),
7.08 (s, 1H), 6.54 to 6.61 (m, 1H), 4.74 to 4.62 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.97
to 3.88 (m, 1H), 3.76 to 3.65 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.37 (td, 1H), 3.33 (s,
3H), 2.78 to 2.63 (m, 4H), 2.59 to 2.38 (m, 5H), 2.30 (d, 2H), 1.91 (m, 2H),
1.74 (qd, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.32 to 1.23 (m, 1H), 0.88 (t, 3H),
0.58 to 0.49 (m, 2H), 0.13 (q, 2H)

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
２２ｆ（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、次いで(2S)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２１ｃ（６３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３２（４０ｍｇ、収率：２０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 567.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.31 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (d, 1H),
7.08 (s, 1H), 6.61 t o6.55 (m, 1H), 4.74 to 4.63 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.94
(d, 1H), 3.74 to 3.65 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.42 to 3.29 (m, 4H), 2.77 to 2.53
(m, 2H), 2.66 to 2.39 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.91 (dtd, 2H), 1.74 (dt, 2H),
1.35 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
２２ｆ（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、次いで(2R)-1-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール２０ｅ（６３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３３（７８ｍｇ、収率：４０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 567.5 [Ｍ+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (d, 1H),
7.06 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.72 to 4.63 (m, 3H), 4.28 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H),
3.75 to 3.65 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 to 2.56
(m, 6H), 2.53 to 2.38 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (dt, 2H), 1.73 (dt, 2H), 1.41
(d, 3H), 1.35 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１４０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）、(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１６ｂ（７６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８−９に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、順次、水（２０ｍL）、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３４（５０ｍｇ、収率：４０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 329.4 [M/2+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.26 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 to 6.99
(m, 2H), 5.79 (d, 1H), 4.74 to 4.63 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.59
(t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75 to 2.40 (m, 7H), 2.30 to 2.19 (m, 2H), 2.18 to 2.16
(m, 2H), 2.01 to 1.85 (m, 2H), 1.92 to 1.76 (m, 3H), 1.76 to 1.50 (m, 10H),
1.44 (d, 2H), 1.36 to 1.16 (m, 2H), 0.87 (m, 4H), 0.56 to 0.47 (m, 2H), 0.17 to
0.07 (m, 2H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[(2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
７ｃ（５ｇ，１９．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７０ｇ，７７．２０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．９０ｇ，４６．３０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝５：１）に溶解した。反応溶液は６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液は減圧下濃縮し、水１００ｍLを加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート３５ａ（３．６５ｇ、収率：４３．０％）を淡黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 440.4 [M+1]

工程２
tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-メトキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
水素化ナトリウム（３３３ｍｇ，８．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
３５ａ（３．６５ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を氷冷下、滴下した。反応溶液は１０分間撹拌し、室温まで温めた。反応溶液を１時間撹拌し、０℃まで冷却してヨウ化メチル（１．１８ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-メトキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート３５ｂ（２．１０ｇ、収率：５６．０％）を黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 454.5 [M+1]

工程３
(2S)-N,N-ジベンジル-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン
tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-メトキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
３５ｂ（２．１０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液２０ｍＬを添加した。反応溶液は０．５時間撹拌した。得られた溶液は減圧下濃縮した。残差にアセトニトリル４０ｍＬを添加した。氷冷下、得られた溶液にトリエチルアミン（２．０９ｇ，２０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌して、ブロモメチル−シクロプロパン（０．８８ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液は減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(2S)-N,N-ジベンジル-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン３５ｃ（１．５２ｇ、収率：８１．３％）を褐色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 408.4 [M+1]

工程４
(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン
(2S)-N,N-ジベンジル-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン３５ｃ（５００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（１００ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応混合液は室温で１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物の粗(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン３５ｄ（２９９ｍｇ）を黄色オイル状液体として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 226.2 [M-1]

工程５
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１１５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、次いで粗化合物(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン３５ｄ（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍLを加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３５（８０ｍｇ、収率：４７．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 647.6 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21 to 7.09
(m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.66 to 3.57
(m, 3H), 3.56 to 3.48 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.75 to 2.30 (m,
9H), 2.19 to 2.04 (m, 5H), 2.04 to 1.92 (m, 1H), 1.87 to 1.57 (m, 8H), 0.93 to
0.88 (m, 4H), 0.53 (d, 2H), 0.17 to 0.05 (m, 2H)

N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロピル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、次いで(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロパン-1-アミン３５ｄ（３９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(2S)-3-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-プロピル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
３６（４０ｍｇ、収率：３８．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 621.6 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.31 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, 1H),
7.06 (s, 1H), 4.74 to 4.62 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.72 to 3.57 (m, 4H), 3.45
(s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.79 to 2.49 (m, 8H), 2.30 to 2.25 (m, 2H), 2.00 to 1.85
(m, 1H), 1.83 to 1.67 (m, 2H), 1.65 to 1.55 (m, 3H), 1.43 (d, 3H), 1.36 (d,
3H), 0.87 (m, 4H), 0.55 (d, 2H), 0.17 to 0.07 (m, 2H)

N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）、次いで(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１６ｂ（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
３７（２５ｍｇ、収率：２３．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 631.6 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10 to 7.02
(m, 2H), 4.73 to 4.63 (m, 3H), 4.28 (d, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75 to
2.55 (m, 6H), 2.40 to 2.24 (m, 3H), 1.78 to 1.66 (m, 3H), 1.65 to 1.55 (m, 6H),
1.47 to 1.37 (m, 4H), 1.35 (d, 3H), 1.31 to 1.20 (m, 4H), 0.86 (m, 4H), 0.54
(d, 2H), 0.14 (d, 2H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(2S)-N,N-ジベンジル-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン
tert-ブチル 4-[(2S)-3-(ジベンジルアミノ)-2-メトキシ-プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート
３５ｂ（４．３６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化水素の４Ｍジオキサン溶液２０ｍＬを添加した。反応溶液は０．５時間撹拌した。得られた溶液は減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル３０ｍＬ、水３０ｍＬ、次いでホルムアルデヒド（０．５８ｇ，１９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は０．５時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．１０ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１時間撹拌した。得られた溶液にアンモニア水を滴下してｐＨｐＨ９−１０に調整し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(2S)-N,N-ジベンジル-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン３８ａ（２．９０ｇ、収率：８３．０％）を褐色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 368.3 [M+1]

工程２
(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン
(2S)-N,N-ジベンジル-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン３８ａ（５００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、パラジウム／炭素（１００ｍｇ、１０％）を添加して、水素で３回満たした。反応混合液は室温で１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表記化合物の粗(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン
３８ｂ（２５０ｍｇ、黄色オイル状液体として）を得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 188.2 [M-1]

工程３
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸１ｑ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、次いで粗化合物(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン
３８ｂ（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍLを添加して、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３８（４０ｍｇ、収率：３０．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 607.6 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.71 to 7.63 (m, 1H), 7.13
(d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.74 to 4.63 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.67
to 3.57 (m, 3H), 3.55 to 3.50 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.71 to 2.41
(m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.15 to1.95 (m, 2H), 1.91 to 1.77 (m, 4H), 1.77 to 1.57
(m, 8H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、次いで(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン
３８ｂ（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-[(2S)-2-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド３９（３５ｍｇ、収率：２６．５％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 581.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.31 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.14 (d, 1H),
7.07 (s, 1H), 4.77 to 4.61 (m, 3H), 4.28 (dd, 1H), 3.75 to 3.49 (m, 4H), 3.45
(s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.95 to 2.60 (m, 5H), 2.55 to 2.40 (m, 3H), 1.95 to 1.80
(m, 1H), 1.68 to 1.45 (m, 8H), 1.42 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
メチル 2-(ヒドロキシメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸メチル
１ｄ（０．４７ｇ，２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．９９ｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２４時間撹拌した。得られた溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、５分間撹拌して、酢酸エチルで抽出した（２０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（２０ｍL）、次いで飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物メチル 2-(ヒドロキシメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
４０ａ（４４０ｍｇ、収率：８７．０％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 252.1 [M-1]

工程２
メチル 7-ニトロ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
メチル 2-(ヒドロキシメチル)-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
４０ａ（２５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（２８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍL×３）。有機層を合わせて、水（２０ｍL）、次いで飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物メチル 7-ニトロ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
４０ｂ（１６０ｍｇ、収率：３９．０％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 408.2 [M+1]

工程３
メチル 7-アミノ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
メチル 7-ニトロ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート（３６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を２０ｍLのメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）に溶解した。反応溶液は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（触媒カラム：１０％パラジウム／炭素；温度：３０℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１気圧）を用いて２０分間、水素化を行った。反応溶液を減圧下濃縮し、表記化合物メチル 7-アミノ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート
４０ｃ（２８０ｍｇ、収率：８４．０％）を淡赤色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+1]

工程４
7-アミノ-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
メチル 7-アミノ-2-(トリル-4-スルホニルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート４０ｃ（３２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をメタノール１６ｍLに溶解し、ナトリウム
メタノラートの５０％メタノール溶液４ｍＬを添加した。反応溶液は５０℃に加熱し、５時間撹拌した。得られた溶液に水１００ｍＬを加え、減圧下濃縮して、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍL×２）。水層に希塩酸を滴下してｐＨ４に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍL×２）。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物7-アミノ-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４０ｄ（１６０ｍｇ、収率：８４．０％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 222.1 [M-1]

工程５
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
7-アミノ-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４０ｄ（１６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン１ｏ（２３２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：２．４）に溶解し、濃塩酸０．４ｍＬを添加した。反応溶液は撹拌下、１６時間加熱還流した後、冷却して析出物を生成させた。析出物をろ過し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４０ｅ（０．１５ｇ、収率：４３．０％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 480.3 [M-1]

工程６
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４０ｅ（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、次いで1-メチル-ピペリジル-4-イル-アミン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加して、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせて水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド４０（４０ｍｇ、収率：６９．０％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 578.5 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.32 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.14 (s, 1H),
7.07 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.13 to 5.00 (m, 1H), 4.63 to 4.47 (m, 1H), 4.21
(dd, 1H), 4.14 to 3.95 (m, 1H), 3.71 to 3.57 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.38 to
3.25 (m, 4H), 3.08 (d, 3H), 2.52 to 2.37 (m, 5H), 2.11 (d, 3H), 2.00 (d, 1H),
1.92 to 1.63 (m, 9H), 0.88 (t, 3H)

7-[[(7S)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(2S)-2-アミノブタン酸メチル
(2S)-2-アミノブタン酸４１ａ（２１．５６ｇ，０．２１ｍｏｌ）をメタノール１２０ｍＬに溶解した。反応溶液は氷水バスで０℃に冷却し、撹拌下塩化チオニル（３０．５ｍＬ，０．４２ｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合液は２時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応溶液をを減圧下濃縮し、表記化合物(2S)-2-アミノブタン酸メチル
４１ｂ（３１．８７ｇ、収率：９９．３％）を白色固形物として得た。

工程２
(2S)-2-(シクロペンチルアミノ)ブタン酸メチル
(2S)-2-アミノブタン酸メチル４１ｂ（１８．７４ｇ，０．１２ｍｏｌ）をジクロロメタン２８０ｍＬに溶解した。反応溶液を氷水バスで０℃に冷却し、酢酸ナトリウム（５ｇ，０．０６１ｍｏｌ）、シクロペンタノン（１０．７８ｇ，０．１３ｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｇ，０．１６ｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を水１５０ｍＬ中に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ１１−１２に調整し、分液した。水層はジクロロメタンで抽出した（１５０ｍＬ×２）。有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物(2S)-2-(シクロペンチルアミノ)ブタン酸メチル４１ｃ（１７．４２ｇ、収率：７７．１％）を淡黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 186.1 [M+1]

工程３
(2S)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-シクロペンチル-アミノ]ブタン酸メチル
(2S)-2-(シクロペンチルアミノ)ブタン酸メチル４１ｃ（１７．３６ｇ，９３．６９ｍｏｌ）をシクロヘキサン１８０ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム（３１．４８ｇ，０．３７ｍｏｌ）、次いで2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン（２１．８１ｇ，０．１１ｍｏｌ）を添加した。反応溶液は８５℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた溶液は室温まで冷却し、ジクロロメタン３００ｍＬを加え、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＢを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(2S)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-シクロペンチル-アミノ]ブタン酸メチル４１ｄ（１４．２４ｇ、収率：４４．３％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 343.1 [M+1]

工程４
(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
(2S)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-シクロペンチル-アミノ]ブタン酸メチル４１ｄ（１４．１７ｇ，４１．３３ｍｍｏｌ）を酢酸３００ｍＬに溶解し、鉄粉（９ｇ，０．１７ｍｏｌ）を添加した。発熱反応が完了した後、反応溶液を６５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合液はろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、水１５０ｍＬを加え、ろ過した。ろ過ケーキは水（６０ｍＬ×３）、次いでヘキサンとアセトンの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝６：１）（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン４１ｅ（１０．６７ｇ、収率：９２．０％）を淡黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 281.1 [M+1]

工程５
(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン
(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン４１ｅ（２．８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアセトン５０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（２．８０ｇ，１５ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。得られた溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＢを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン４１ｆ（２．５０ｇ、収率：８５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 295.1 [M+1]

工程６
7-[[(7S)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン４１ｆ（３００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびメチル 7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート１ｇ（５４３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：２．４）に溶解し、濃塩酸０．４ｍＬを添加して、１６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却して、冷蔵庫に１時間入れ、ろ過した。ろ過ケーキは水（５０ｍＬ）で洗浄し、２０ｍＬの水と１Ｍ水酸化リチウム溶液の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）に溶解し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、水層に１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ２に調製して沈殿物を生成させた。沈殿物をろ取し、表記化合物7-[[(7S)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４１ｇ（０．４５ｇ、収率：６２．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 438.2 [M+1]

工程７
7-[[(7S)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[[(7S)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４１ｇ（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３Ｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、1-メチル-ピペリジル-4-イル-アミン（４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせて水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＡを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[[(7S)-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド４１（１２０ｍｇ、収率：６５．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 267.7 [M/2+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 to 7.00
(m, 2H), 5.91 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.02 to 3.93
(m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 to 1.96
(m, 6H), 1.89 to 1.76 (m, 4H), 1.74 to 1.58 (m, 6H), 0.90 to 0.83 (t, 3H)

7-[(8-シクロペンチル-7，7-ジエチル-5-メチル-6-オキソ-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
2-クロロ-8-シクロペンチル-7,7-ジエチル-5-メチル-プテリジン-6-オン
(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン４１ｆ（１４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した。反応溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（１５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬを添加し、減圧下濃縮して、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせて水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＢを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物2-クロロ-8-シクロペンチル-7,7-ジエチル-5-メチル-プテリジン-6-オン
４２ａ（１００ｍｇ、収率：６２．０％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 323.2 [M+1]

工程２
7-[(8-シクロペンチル-7，7-ジエチル-5-メチル-6-オキソ-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
2-クロロ-8-シクロペンチル-7,7-ジエチル-5-メチル-プテリジン-6-オン４２ａ（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびメチル 7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート１ｇ（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１７ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝５：１２）に溶解し、濃塩酸０．２ｍＬを添加した。反応混合液は撹拌下、１６時間加熱還流した。得られた溶液は減圧下濃縮し、１Ｍ水酸化リチウム溶液を滴下してｐＨ１２に調製して、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、水層を合わせて１Ｍ塩酸を滴下してｐＨ１に調製し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物7-[(8-シクロペンチル-7，7-ジエチル-5-メチル-6-オキソ-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４２ｂ（５０ｍｇ、収率：３８．０％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 466.3 [M+1]

工程３
7-[(8-シクロペンチル-7，7-ジエチル-5-メチル-6-オキソ-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
7-[(8-シクロペンチル-7，7-ジエチル-5-メチル-6-オキソ-プテリジン-2-イル]アミノ]- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４２ｂ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いで1-メチル-ピペリジル-4-イル-アミン（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温で１時間撹拌した。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせて水（２０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＡを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物7-[(8-シクロペンチル-7，7-ジエチル-5-メチル-6-オキソ-プテリジン-2-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド４２（１０ｍｇ、収率：１６．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 281.7 [M/2+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.25 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (d, 1H),
6.78 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.06 to 3.92 (m, 1H), 3.83 to 3.71
(m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.89 (d, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.35 (s, 3H),
2.28 to 2.14 (m, 4H), 2.10 to 2.00 (m, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.74 to 1.56 (m, 6H),
0.84 (t, 6H)

N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

工程１
(2S)-2-(イソプロピルアミノ)ブタン酸メチル
(2S)-2-アミノブタン酸メチル４１ｂ（１３．１４ｇ，８５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。反応溶液は氷水バスで０℃まで冷却し、酢酸ナトリウム（３．５１ｇ，４２．７６ｍｍｏｌ）、アセトン（５．９６ｇ，０．１０ｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．７５ｇ，０．１０ｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで加熱し、４時間撹拌した。得られた溶液に水１００ｍＬを加え、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ１１−１２に調整し、分液した。水層をジクロロメタンで抽出した（１５０ｍＬ×２）。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表記化合物(2S)-2-(イソプロピルアミノ)ブタン酸メチル４３ａ（１０．８５ｇ、収率：７９．７％）を淡黄色オイルとして得た。
MS m/z (ESI): 160.2 [M+1]

工程２
(2S)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]ブタン酸メチル
(2S)-2-(イソプロピルアミノ)ブタン酸メチル４３ａ（１０．７５ｇ，６７．５０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン１８０ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム（３１．４８ｇ，０．３７ｍｏｌ）、次いで2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン（１５．７１ｇ，０．０８１ｍｏｌ）を添加し、反応混合液を８５℃に加熱し、２．５時間撹拌した。得られた混合液は室温まで冷却し、ジクロロメタン２００ｍＬを加え、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＢを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(2S)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]ブタン酸メチル４３ｂ（８．７８ｇ、収率：４１．１％）を黄色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 317.1 [M+1]

工程３
(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-7-エチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
(2S)-2-[(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミノ]ブタン酸メチル４３ｂ（８．７４ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに溶解し、鉄粉（６．２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を６５℃に加熱し、４時間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液は減圧下濃縮した後、水１００ｍＬを加え、ろ過した。ろ過ケーキを加熱して乾燥し、粗化合物(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-7-エチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
４３ｃ（７．１７ｇ）を灰色固形物として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 255.1 [M+1]

工程４
(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン
粗化合物(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-7-エチル-5,7-ジヒドロプテリジン-6-オン
４３ｃ（７．１７ｇ，２８．２１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（５．７７ｇ，３１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．７０ｇ，８４．６０ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍＬに溶解した。反応溶液は１２時間撹拌し、析出物をろ過した。ろ過ケーキはジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液は減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＢを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン４３ｄ（６．１４ｇ、収率：８１．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 269.1 [M+1]

工程５
7-[[(7S)-8-イソプロピル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸
(7S)-2-クロロ-8-イソプロピル-7-エチル-5-メチル-7H-プテリジン-6-オン４３ｄ（２．５０ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）およびメチル 7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート１ｇ（１．５０ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：２）に溶解し、濃塩酸１．５ｍＬを添加した。反応混合液は撹拌下、２４時間加熱還流し、析出物をろ過した。ろ過ケーキはジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、加熱乾燥して、粗化合物7-[[(7S)-8-イソプロピル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４３ｅ（２ｇ）を灰色固形物として得たが、さらなる精製は行わないで、次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 412.2 [M+1]

工程６
N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１２ｅ（５７７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、粗化合物7-[[(7S)-8-イソプロピル-7-エチル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４３ｅ（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７８０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９０ｍｇ，５．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた混合液にアンモニア水５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＡを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
４３（１．１２ｇ、収率：７４．６％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 631.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 to 7.04
(m, 2H), 6.13 (d, 1H), 4.77 to 4.64 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.27 to 4.19 (m,
1H), 3.60 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.64 (s, 7H), 2.31 to 2.19 (m, 3H), 1.98 to
1.79 (m, 5H), 1.78 to 1.63 (m, 3H), 1.56 (q, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.37 (d, 3H),
0.87 (t, 4H), 0.55 to 0.49 (m, 2H), 0.14 to 0.07 (m, 2H)

N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン１２ｅ（５７７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸２２ｆ（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７８０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９０ｍｇ，５．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解した。反応混合液は２時間撹拌した。得られた混合液にアンモニア水５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＡを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(cis)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7R)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
４４（５７６ｍｇ、収率：３８．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 631.4 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.28 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 to 7.08
(m, 2H), 6.17 (d, 1H), 4.75 to 4.64 (m, 3H), 4.31 to 4.20 (m, 2H), 3.60 (t,
2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 7H), 2.36 to 2.22 (m, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.95 to
1.80 (m, 5H), 1.77 to 1.56 (m, 5H), 1.44 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 0.92 to 0.84
(m, 4H), 0.58 to 0.50 (m, 2H), 0.13 (q, 2H)

N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド

(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサンアミン
１６ｂ（３５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、7-[[(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸４３ｅ（６０７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４７５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液にアンモニア水５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣は溶出システムＡを持つシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物N-[(trans)-4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル]-7-[[(7S)-7-エチル-8-イソプロピル-5-メチル-6-オキソ-7H-プテリジン-2-イル]アミノ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド
４５（３６０ｍｇ、収率：３８．０％）を白色固形物として得た。
MS m/z (ESI): 316.2 [M/2+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.27 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.09 to 7.02
(m, 2H), 5.82 (d, 1H), 4.73 to 4.63 (m, 3H), 4.28 (d, 1H), 3.96 to 3.82 (m,
1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.66 (s, 8H), 2.35 to 2.25 (m, 3H), 2.17 (d,
2H), 2.04 to 1.86 (m, 5H), 1.76 to 1.68 (m, 1H), 1.50 to 1.39 (m, 5H), 1.35 (d,
3H), 1.26 (d, 2H), 0.86 (t, 4H), 0.55 to 0.48 (m, 2H), 0.11 (q, 2H)

試験例

生物アッセイ
試験例１：Plk細胞増殖阻害アッセイ
下記のインビトロアッセイは、Plkを高発現しているヒト子宮頸癌細胞Helaに対する、本発明の化合物の増殖阻害活性を測定するものである。

ここで記述されるインビトロアッセイは、Plkを高発現している癌細胞に対する、被験化合物の増殖阻害活性を測定するものである。活性はＩＣ_５０値で示した。アッセイの基本手順は以下に示される：Plkを高発現しているHela細胞（生化学・細胞生物学研究所）を、96−ウェル細胞培養プレートに適切な濃度（例えば、3000細胞／mL培養液）で播種した。その後、細胞を二酸化炭素（ＣＯ_２）インキュベーター中で一晩培養した。次に細胞培養液を、一連の濃度（通常7〜9濃度）の被験化合物を添加した新鮮な培養液と交換した。次に細胞をインキュベーターに戻し、引き続き72時間培養した。72時間後、被験化合物の細胞増殖阻害活性を、CCK8（細胞数測定キット−8、同人化学研究所、製品コード：CK04）法により測定した。試験細胞についてのＩＣ_５０値は、被験化合物の一連の濃度における阻害率データにより算出した。

（本発明の化合物の活性）
本発明の化合物の生物活性は、上記のアッセイにより試験した。ＩＣ_５０値を測定し、下記の表に示した。

結論：本発明の化合物は、Hela細胞に対して明らかな増殖阻害活性を有した。
薬物動態アッセイ
試験例２：本発明の実施例３７の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
本発明の実施例３７の化合物を、ラットに対して静脈内投与又は胃内投与し、異なる時点における血漿中薬物濃度をLC／MS／MS法により測定した。本発明の化合物の薬物動態挙動はラットで研究し、評価した。

２．手順
２−１サンプル
実施例３７の化合物
２−２実験動物
雌雄半々の8匹の健常成熟ＳＤラットは、SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB.ANIMAL社から購入した。ライセンス番号：SCXK（Shanghai）2003−0016
２−３被験化合物の調製
化合物を精秤して0.5 mLのDMSOに溶解し、1.5
mLの0.1 M HClを加えた後、使用する前に生理食塩水で希釈して、2.5 mg/mLの懸濁液とした。
２−４投与
雌雄半々の8匹の健常成熟ＳＤラットを２群に分けた。一晩絶食させた後、25.0
mg／kgの用量で胃内投与又は尾静脈内投与した。

３．操作
投与後の種々の時点で採取された25 μLのラット血漿を、20 μLの内部標準溶液及び150 μLのメタノールと、ボルテックスミキサーを用いて3分間混合した。この混合物を、13,500 rpmで10分間遠心分離した。この上清の5 μLをLC−MS／MSにより分析した。

血漿中濃度を横軸として用い、また試料及び内部標準間のクロマトグラフィーのピーク面積比を縦軸として用い、加重最小二乗法（Ｗ＝１／ｘ^２）により直線回帰を行った。主要薬物動態パラメータは、DAS 2.0ソフトウェアにより算出した。

４．薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータは下記に示した：

結論：実施例３７の化合物は薬物動態において優れた吸収性を示し、また高い経口生物学的利用率を示した。

ヌードマウスにおけるHT-116ヒト結腸癌異種移植片に対する治療効果
１．要約
ヌードマウスにおけるHT-116ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例１の化合物の治療効果を評価した。実施例１の化合物は、Plk-1阻害剤として毒性が低く、ヌードマウスにおけるHT-116ヒト結腸癌の増殖を顕著に抑制した。

２．目的
ヌードマウスにおけるHT-116ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例１の化合物の治療効果を評価した。

３．被験薬物
薬物名：実施例１の化合物
調製方法：実施例１の化合物は、生理食塩水を用いて対応する濃度に調製した。

４．実験動物
6〜7週齢の雌性BALB/cAヌードマウスはSlaccas
Experimental Animal社より購入した。
証明書番号：SCXK 2007−0005。飼育環境：SPFレベル。

５．実験手順
ヌードマウスの皮下にHT-116ヒト結腸癌細胞を接種した。腫瘍が60〜150 mm³に生育した後、マウスを無作為に群分けした（d0）。腫瘍体積及び重量は週に2〜3回測定し、記録した。腫瘍体積（V）の計算式は、V = 1／2×a×b²であり、a：腫瘍長、b：腫瘍幅である。

６．結果
実施例１の化合物はHT-116ヒト結腸癌の増殖を顕著に抑制し、また低毒性であった。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物、並びにそれらの製薬学的に許容される塩。

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^２は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は任意に1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^３又はＲ^２及びＲ^３は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記3〜6員環はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、カルボニル基、アリール基、ベンジル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、スルフリル基、カルボニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ベンジル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；及び、
ｎは0、1又は2である。］
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^３は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基は、任意にアルコキシル基及び−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基はそれぞれ任意に、アルキル基、ヒドロキシル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ^９及びＲ^１０はれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；及び、
ｎは0、1又は2でである、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩。
化合物が下記の化合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩。
式（ＩＡ）で表される化合物。

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^２は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は任意に1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^１及びＲ^３又はＲ^２及びＲ^３は結合原子を共有して3〜6員環を形成し、前記3〜6員環は1〜2個のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記3〜6員環はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、カルボニル基、アリール基、ベンジル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アリール基、スルフリル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^１１は、ヒドロキシル基及びアルコキシル基からなる群より選ばれ；及び、
ｎは0、1又は2である。］
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれる、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^３は、アルキル基及びシクロアルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基は任意に、アルコキシル基及び−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^６は、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基及び複素環アルキル基はそれぞれ任意に、アルキル基、ヒドロキシル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；又は、
Ｒ^９及びＲ^１０は結合Ｎ原子を共有して4〜8員複素環を形成し、前記4〜8員複素環は1個以上のＮ、Ｏ又はＳ(Ｏ)ｎであるヘテロ原子を含み、及び前記4〜8員複素環はそれぞれ任意に、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルコキシル基、アリールオキシル基、ヒドロキシルアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルフリル基、カルボキシ基及びカルボキシルエステルからなる群より選ばれる1種以上の基により置換され；
Ｒ^１１は、ヒドロキシル基及びアルコキシル基からなる群より選ばれ；及び、
ｎは0、1又は2である、請求項５に記載の化合物。
下記のステップを含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。

［式（ＩＡ）で表される化合物をＲ^６ＮＨ_２と反応させ、変換し、式（ＩＡ）で表される化合物を得る；Ｒ^１〜Ｒ^８は、請求項１において定義され、Ｒ^１１は請求項５において定義される。］
下記の工程を含んでなる、請求項５に記載の式（ＩＡ）で表される化合物の製造方法。

［式（ＩＢ）で表される化合物を式（ＩＣ）で表される化合物と反応させ、式（ＩＡ）で表される化合物を得る；Ｒ^１〜Ｒ^８は、請求項１において定義され、Ｒ^１１は請求項５において定義される。］
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩の治療的有効量、並びに製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物をと製薬学的に許容される担体又は希釈剤とを組み合わせることを含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
細胞増殖性疾患治療のための医薬品製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩の使用、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用
。
細胞増殖性疾患は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる、請求項１２に記載の使用
癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である、請求項１３に記載の使用。
ポロ様キナーゼ阻害剤としての医薬品製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩の使用、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩又はこれらを含有する請求項10に記載の医薬組成物の治療的有効量を、細胞増殖性疾患の治療を必要とする患者に投与することを含み；前記細胞増殖性疾患は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれ；前記癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である、細胞増殖性疾患の治療方法。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩又はこれらを含有する請求項10に記載の医薬組成物の治療的有効量をPlkキナーゼの活性の調節を必要とする患者に投与することを含む、Plkキナーゼの活性の調節方法。
細胞増殖性疾患の治療用医薬品としての使用である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びにこれらの製薬学的に許容される塩又はこれらを含有する請求項10に記載の医薬組成物；前記細胞増殖性疾患は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれ、前記癌は、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳頭癌及び結腸直腸癌からなる群より選ばれ、好ましくは子宮頸癌又は結腸直腸癌である。