TW202306952A - 含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式（Ia）所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的藥物組合物，及其在製備預防和/或治療與哺乳動物5-羥色胺和/或多巴胺和/或去甲腎上腺素神經遞質傳遞相關的中樞神經系統疾病和/或外周疾病藥物中的應用。

Description

含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
本申請要求申請日為2021年8月5日的中國專利申請2021108977876的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用。
精神分裂症是以認知力和情感深度分裂為特徵的一種疾病，表現為最基本的人類行為受到影響，例如語言、思想、知覺和自我感知等。該疾病的症狀所包含的範圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產生幻覺、妄想症和錯覺等。全球範圍內約有1%的人患精神分裂症，而在所有接受治療的患者中只有5%最終能夠得以完全康復。此外，由於精神分裂症通常會引發併發症，例如焦慮障礙、抑鬱或精神性藥物濫用等。
用於治療精神分裂症的藥物統稱為抗精神分裂症藥物。典型抗精神分裂症藥物，即傳統抗精神分裂症藥物，是第一代抗精神分裂症藥物，主要通過阻斷多巴胺D 2受體發揮藥理作用，包括氯丙嗪（chlorpromazine）、氟奮乃靜（Fluphenazine）、氟哌丁苯（Haloperidol）、胺碸噻噸（Thiothixene）、三氟拉嗪（Stelazine）、奮乃靜（Trilafon）和甲硫噠嗪（Mellaril）等。它們治療精神分裂症陽性症狀有突破性，但未能治療陰性症狀和認知障礙。典型抗精神分裂症藥物一般有嚴重的錐體束外症候群（EPS）和遲發性運動障礙（TD）的副作用，並且對三分之一的精神分裂症病人無效。
20世紀90年代引入第二代抗精神分裂症藥物，稱為非典型抗精神分裂症藥物，即新型抗精神分裂症藥物，臨床上常用的包括氯氮平（Clozapine）、利哌酮（Risperidone）、奧氮平（Olanzapine）、喹硫平（Quetiapine）和齊拉西酮（Ziprasidone）等，雖然它們各自的藥理作用不完全一致，但卻具有共同的藥理特徵，即對5-羥色胺（5-HT）受體（5-HT 1A、5-HT 2A、5-HT 2B、5-HT 2C）的親和力遠比對D 2受體的要高。其臨床效果與第一代抗精神分裂症藥物相比有更多優勢，不但對陽性症狀與傳統抗精神分裂症藥物同樣有效，而且對陰性症狀、認知缺陷症狀有效，作用譜更廣，且能明顯降低引起EPS和TD的傾向，但是這些藥物仍存在QTc間隙延長，高泌乳素血症，體重增加，心臟代謝異常和心血管副作用等不良反應。因此尋找能對精神分裂症陽性、陰性症狀和認知障礙有效，而且副作用小的藥物是現在研究的熱點。
5-羥色胺系統在調節前額葉皮層（PFC）的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度的5-羥色胺受體亞型5-HT 1A和5-HT 2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT 1AR的目標，這兩個受體調節大腦皮層興奮性神經元，從而影響認知功能。實際上，各種臨床前數據表明5-HT 1AR可能是發展抗精神分裂症藥物新的治療標的。非典型抗精神分裂症藥物（如氯氮平）對5-HT 1AR的高親和力及其低的EPS副作用均說明5-羥色胺系統在調節前額葉皮層（PFC）的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度的5-羥色胺受體亞型5-HT 1A和5-HT 2A。最近研究表明5-HT 1A激動劑與非典型抗精神分裂症藥物治療相關，能改善陰性症狀和認知障礙。在應用非典型抗精神分裂症藥物氯氮平治療精神分裂症時，人們發現5-HT 2A在其中起著很重要的作用，涉及到感知、情緒調節以及運動控制的各個方面。阻斷5-HT 2A受體可調節多巴胺的功能，從而起到改善精神分裂症陽性症狀的作用。另外，5-HT 2B受體與心臟代謝異常，肺動脈高壓、纖維化和瓣膜病等心血管異常密切相關，5-HT 2C受體與體重增加密切相關。
D 3受體在腦內的分布情況主要選擇性分布於邊緣系統，腦內有兩條主要DA神經通路，一條是黑質紋狀體通路調控運動功能，另一條是中腦腹側被蓋區伏隔核前額葉皮層DA通路與學習認知和情感活動密切相關，其功能紊亂將導致精神活動的異常，該DA通路也是腦內獎賞效應（reward effects）的主要通路，D 3R在兩條DA神經通路中都有分布，並和其它DA受體亞型間存在著複雜相互作用，可能作為抗精神病藥物治療的一個目標。選擇性D 3受體拮抗劑能改善帕金森病人服用左旋多巴胺引起的運動障礙。因此，尋找一個多受體結合副作用小的抗精神分裂症藥物對臨床治療具有重要意義。
阿立哌唑是另一個在臨床上廣泛使用的非典型抗精神分裂症藥物。其對D 2受體具有部分激動作用，對5-HT 1A受體具有激動作用，對5-HT 2A受體具有拮抗作用，其對5-羥色胺（5-HT）受體（5-HT 1A、5-HT 2A）的親和力比對D 2受體要低。由於其獨特的藥理學機制，在臨床上不僅對治療精神分裂症的陽性症狀有效，且能改善病人的陰性症狀和認知障礙，且不引起錐體束外症候群、遲發性運動障礙等副作用。儘管阿立哌唑作為新一代的非典型抗精神分裂症藥物在療效上具有一些優勢，但其在臨床上依然存在許多的不良反應，有超過10%的患者會發生包括體重增加，頭痛，頭暈，靜坐不能，失眠和胃腸道不適等不良反應，導致患者停藥使病情反覆。此外，雖然目前針對精神分裂症陰性症狀（指存在正常情緒反應和其他思維過程的缺陷）的藥物已經應用於臨床，使部分患者的陰性症狀得到改善，但總體而言效果有限，仍然有許多患者因陰性症狀而無法痊癒和修復正常的社交功能，導致難以恢復正常的社會勞動。另外，認知障礙治療也是目前精神分裂症治療的一個重點，影響大多數精神分裂症患者的言語記憶、語義處理能力和注意力功能，而目前在研或上市的抗精神分裂症藥物對認知功能的改善也非常有限。
目前的抗精神分裂藥物除了上述問題，難治性精神分裂症的治療依然處於困境之中。難治性精神分裂症指按照通用方法進行治療而不能獲得理想療效的一類患者，該類患者已經經過了三種不同活性成分的抗精神分裂症藥物治療，足量足療程但治療反應不佳或者無法耐受抗精神分裂症藥物的不良反應，或者即便得到充分的維持或預防治療依然病情反覆或惡化，因此抗難治性精神分裂症的藥物一直是當下臨床藥物研究的難題，也是一直亟需攻克的方向。
目前，已經完成二期臨床試驗，三期臨床試驗正在籌備中的雷維瓦（Reviva）的RP5063，是一種非典型抗精神分裂症藥物，通過調節多巴胺和血清素系統的功能起到抗精神分裂症的作用。它是D 2和D 3受體的部分激動劑，5-HT 1A受體的激動劑，5-HT 2A受體的拮抗劑，對5-HT 2B、5-HT 2c和5-HT 7則表現為拮抗效應。與典型抗精神分裂症藥物相比，RP5063作為一種多靶點受體調節劑對精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀和認知障礙均有一定的改善作用，同時還能降低一些不良反應發生的風險。
因此，迫切需要開發出具備良好且持續有效的陰性症狀治療效果，改善患者認知功能，能夠有效治療難治性精神分裂症，此外還需具備較低的藥物不良反應（如椎體外系反應，遲發性運動障礙，高泌乳素血症，體重增加，噁心嘔吐，心臟代謝異常，心血管異常等藥物不良反應），且作用於多靶點的抗精神分裂症藥物，以滿足巨大的市場需求。
本發明所要解決的技術問題是提供一種含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用。
本發明的目的在於提供一種通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
其中： L為-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-； 環A為C 3-6環烷基或3~6元雜環基； R a為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； 環B為C 6-12芳基、5~12元雜芳基、C 6-12芳基并C 3-8環烷基、C 6-12芳基并4-8元雜環基或C 6-12芳基并5-10元雜芳基； R B為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、氧代基、C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R c為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6鹵代烷基； x為0~4的整數； z為0~5的整數；且 n1和n2各自獨立地為0~6的整數。
在本發明進一步優選的實施例中，L為-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2-或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，優選-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，更優選-(CH 2) n1O-，進一步優選-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-（O端與苯環連接）。
在本發明進一步優選的實施例中，環A為C 3-6環烷基，優選
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
。
在本發明進一步優選的實施例中，R a為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟或甲基，進一步優選氫、氘或氟。
在本發明進一步優選的實施例中，R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基或C 1-6烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟、氰基或甲基。
在本發明進一步優選的實施例中，
Figure 02_image007
為如下基團：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
。
在本發明進一步優選的實施例中，環B為5~6元雜芳基、苯基、苯并C 3-8環烷基、苯并4-8元雜環基或苯并5-6元雜芳基，優選5~6元雜芳基、苯基、苯并C 5-6環烷基、苯并5-6元雜環基或苯并5-6元雜芳基，更優選如下基團：
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
或
Figure 02_image065
。
在本發明進一步優選的實施例中，R B為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、氧代基、甲氧基或甲基，更優選氫、氟、氯、氰基、羥基、氧代基、甲氧基或甲基。
在本發明進一步優選的實施例中，R c為氫、氘或鹵素，優選氫、氘、氟、氯或溴；更優選氫或氟。
在本發明進一步優選的實施例中，R aa和R bb各自獨立地選自氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，優選氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，更優選氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明進一步優選的實施例中，
Figure 02_image067
為如下基團：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
Figure 02_image113
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
或
Figure 02_image130
。
在本發明進一步優選的實施例中，z為0~3的整數。
在本發明進一步優選的實施例中，n1為3~5的整數，優選4。
在本發明進一步優選的實施例中，n2為0。
本發明還提供一種通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image131
其中： L為-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-，優選-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2-或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，更優選-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，進一步優選-(CH 2) n1O-，特別優選-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-（O端與苯環連接）； 環A為C 3-6環烷基或3~6元雜環基，優選C 3-6環烷基，更優選
Figure 02_image133
或
Figure 02_image005
； R a為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，優選氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，更優選氫、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，進一步優選氫、氘、氟或甲基，特別優選氫、氘或氟； R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，優選氫、氘、鹵素、氰基或C 1-6烷基，更優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，進一步優選氫、氘、氟、氰基或甲基； R b為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，優選氫、氘、鹵素、氰基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲氧基或甲基，進一步優選氫、氟、氯、氰基、甲氧基或甲基； R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6鹵代烷基，優選氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，更優選氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，進一步優選氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基； x為0~4的整數； y為0~5的整數，優選0~2的整數；且 n1和n2各自獨立地為0~6的整數；n1優選3~5的整數，更優選4；n2優選0。
在本發明進一步優選的實施例中，R b為羥基。
在本發明進一步優選的實施例中，
Figure 02_image007
為如下基團：
Figure 02_image134
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image153
或
Figure 02_image041
。
在本發明進一步優選的實施例中，
Figure 02_image154
為如下基團：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
或
Figure 02_image109
。
在本發明進一步優選的實施例中，通式（I）進一步如通式（II）所示：
Figure 02_image156
其中： R 3和R 4各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb， 優選氫、氘、鹵素、氰基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基， 更優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲氧基或甲基， 進一步優選氫、氟、氯、氰基、甲氧基或甲基； R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6鹵代烷基， 優選氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基， 更優選氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基， 進一步優選氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；且 n1為2~6的整數，優選3~5的整數，更優選4； 環A、R 1、R 2、R a、x和
Figure 02_image007
的定義均同前所述。
在本發明進一步優選的實施例中，R 3和R 4各自獨立地為羥基。
在本發明進一步優選的實施例中，
Figure 02_image159
為如下基團：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
或
Figure 02_image109
。
在本發明進一步優選的實施例中，通式（Ia）進一步如通式（III）所示：
Figure 02_image161
其中： R 5和R 6各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基或甲基，進一步優選氫、氟、氯、氰基、羥基、甲氧基或甲基； 或者，R 5和R 6與其連接的碳原子連結形成C 3-8環烷基、4-8元雜環基或5-6元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、4-8元雜環基和5-6元雜芳基任選地可進一步被氫、氘、氧代基和鹵素中的一個或多個取代基所取代， 優選C 3-5環烷基、5-6元雜環基或5-6元雜芳基，所述的C 3-5環烷基、5-6元雜環基和5-6元雜芳基任選地可進一步被氫、氘、氧代基、氟、氯和溴中的一個或多個取代基所取代， 更優選如下基團：
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
或
Figure 02_image187
， 進一步優選如下基團：
Figure 02_image189
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image198
或
Figure 02_image199
； R c為氫、氘或鹵素，優選氫、氘、氟、氯或溴；更優選氫或氟； n1為2~6的整數，優選3~5的整數，更優選4。
在本發明進一步優選的實施例中，
Figure 02_image200
為如下基團：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image129
或
Figure 02_image130
。
在本發明進一步優選的實施例中，所述的化合物為以下任一結構：
Figure 02_image202
Figure 02_image204
Figure 02_image206
Figure 02_image208
Figure 02_image210
Figure 02_image212
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
Figure 02_image220
Figure 02_image222
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image228
Figure 02_image230
Figure 02_image232
Figure 02_image234
Figure 02_image236
Figure 02_image238
Figure 02_image240
Figure 02_image242
Figure 02_image244
Figure 02_image246
Figure 02_image248
Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
Figure 02_image256
Figure 02_image258
Figure 02_image260
Figure 02_image262
Figure 02_image264
Figure 02_image266
Figure 02_image268
Figure 02_image270
Figure 02_image272
Figure 02_image274
Figure 02_image276
Figure 02_image278
Figure 02_image280
Figure 02_image282
Figure 02_image284
Figure 02_image286
Figure 02_image288
Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
Figure 02_image298
Figure 02_image300
Figure 02_image302
Figure 02_image304
或
Figure 02_image306
在本發明某一實施方案中，所述的化合物可為以下任一結構：
Figure 02_image308
Figure 02_image310
Figure 02_image312
Figure 02_image314
Figure 02_image316
Figure 02_image318
Figure 02_image320
Figure 02_image322
Figure 02_image324
Figure 02_image326
Figure 02_image328
Figure 02_image330
Figure 02_image332
或
Figure 02_image334
。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物1在以下手性拆分條件下得到：
Figure 02_image202
色譜柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為2.38 min或3.01 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物41在以下手性拆分條件下得到：
Figure 02_image282
色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為0.80 min或1.86 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物42在以下手性拆分條件下的得到：
Figure 02_image284
色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為1.64 min或4.62 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物43在以下手性拆分條件下得到：
Figure 02_image286
色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為1.05 min或2.72 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物44在以下手性拆分條件下得到：
Figure 02_image288
色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為1.75 min或5.22 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物45在以下手性拆分條件下得到：
Figure 02_image290
色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為2.25 min或7.94 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本發明某一實施方案中，通式(Ia)所示的化合物可為化合物46在以下手性拆分條件下得到：
Figure 02_image292
色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS 柱； 流動相：A：超臨界CO 2，B：甲醇（含0.1%二甲胺）； 梯度：A(%V/V):B(%V/V)=60:40；流速：1.5 mL/min；檢測波長：214 nm； 在保留時間為1.24 min或4.02 min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
本發明還進一步提供了一種製備通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
Figure 02_image343
通過親核取代反應或還原胺化反應，使通式化合物（Ia-1）與通式化合物（Ia-2）反應製備得到通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中： X為鹵素，優選氟、氯、溴或碘，更優選溴； 環A、環B、L、R 1、R 2、R a、R B、R c、x和z如上所述。
本發明還進一步提供了一種製備通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
Figure 02_image345
通過親核取代反應或還原胺化反應，使通式化合物（I-1）與通式化合物（I-2）反應製備得到通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中： X 1為鹵素，優選氟、氯、溴或碘，更優選溴； 環A、L、R 1、R 2、R a、R b、x和y如上所述。
本發明進一步涉及一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明進一步涉及任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備藥物中的應用。所述的藥物選自5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素受體調節劑中的一種或多種。
本發明進一步涉及任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備預防和/或治療與哺乳動物5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素中的一種或多種神經遞質傳遞相關的中樞神經系統疾病和/或外周疾病藥物中的應用。
本發明還涉及一種預防和/或治療與哺乳動物5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素中的一種或多種神經遞質傳遞相關的中樞神經系統疾病和/或外周疾病的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效劑量的任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
在一些實施方案中，本發明涉及的中樞神經系統疾病選自精神分裂症、癲癇、疼痛、抑鬱症、焦慮症、雙相情感障礙、睡眠障礙、神經退行性疾病、亨廷頓舞蹈病、認知障礙、記憶缺陷、阿滋海默氏症、帕金森氏病、創傷後應激症候群、成癮性疾病、戒斷症候群、孤獨症、唐氏症候群、注意力缺失過動疾患、雷氏症候群、注意缺失過動疾患、恐慌症、強迫症和睡眠障礙中的一種或多種；所述外周疾病為肺纖維化和/或肺動脈高壓。
《發明的詳細說明》
除非另有定義，本文所用所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。若存在矛盾，則以本申請提供的定義為準。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。本文引用的所有專利、已經公開的專利申請和出版物均通過引用併入到本文中。
本發明中，L的連接順序不做具體限定，本領域技術人員可依據對本發明化合物的理解而判斷L的連接順序，例如通式（Ia）所示的化合物或通式（I）所示的化合物中，L為-(CH 2) 4O-時，O端可與苯環相連，也可與哌嗪環相連。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團，其通過單鍵與分子的其餘部分連接。“烷基”可以具有1-8個碳原子，即“C 1-C 8烷基”，例如C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 1-6烷基、C 3-6烷基。烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等，或者它們的異構體。烷基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述烷基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選3至8個碳原子，進一步優選包含3至6個碳原子，最優選包含3至5個碳原子，或者，包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20元的單環之間共用一個碳原子（稱螺原子）的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基或雙螺環烷基，更優選為3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺雜環烷基。
術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環稠環烷基，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。
術語“橋環烷基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其中含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環橋環烷基，更優選為雙環或三環橋環烷基。
如上所述的環烷基可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上。環烷基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述環烷基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“雜環基”指飽和或不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和S(O) m（其中m是0~2的整數）的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中含1-4個雜原子；更優選包含3至6個環原子，其中含1-4個選自N、O和S的雜原子，或者，包含4至8個環原子，其中含1-4個選自N、O和S的雜原子；進一步優選含1-4個或1-2個選自N、O和S原子的3-6元雜環基，最優選包含1-4或1-2個N、O或S原子的5-6元雜環基。所述雜環基中的“雜”表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0~2的整數。
單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,3-二氧環戊基、2,2-二氟-1,3-二氧環戊基、環戊酮基、2,2-二氟環戊酮基、吖庚基、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
或
Figure 02_image353
等。多環雜環基的非限制性實例包括螺環、稠環和橋環的雜環基，其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環上的任意兩個或兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指5至20元的單環之間共用一個原子（稱螺原子）的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m（其中m是0~2的整數）的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基或雙螺雜環基，更優選為3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。所述螺雜環基中的“雜”表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0~2的整數。
術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m（其中m是0~2的整數）的雜原子，其餘環原子為碳，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環稠雜環基，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。所述稠雜環基中的“雜”表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0~2的整數。
術語“橋雜環基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m（其中m是0~2的整數）的雜原子，其餘環原子為碳，其中含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環橋雜環基，更優選為雙環或三環橋雜環基。所述橋雜環基中的“雜”表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0~2的整數。
如上所述的雜環基可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上。雜環基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述雜環基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環基團，優選為6至12元，例如苯基或萘基，更優選苯基。所述的芳基可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，例如C 6-12芳基并5-10元雜芳基、C 6-12芳基并C 3-8環烷基、C 6-12芳基并4-8元雜環基，優選苯并5-10元雜芳基、苯并C 3-8環烷基或苯并4-8元雜環基，更優選苯并C 3-8環烷基、苯并4-8元雜環基或苯并5-6元雜芳基，進一步優選苯并5-6元雜芳基、苯并C 4-6環烷基或苯并4-6元雜環基，特別優選苯并5-6元雜芳基、苯并C 5-6環烷基和苯并5-6元雜環基。其非限制性實例包括：
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
和
Figure 02_image371
等。
芳基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述芳基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮等。雜芳基優選5至12元，更優選5至6元，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基等。所述的雜芳基包括如上所述的雜芳基環稠合於芳基、環烷基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述雜芳基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。所述雜芳基中的“雜”表示1-4個選自N、O和S的雜原子。
術語“烷氧基”指-O-（烷基）或-O-(非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以使任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述烷氧基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“烷硫基”指-S-（烷基）或-S-(非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。烷硫基可以使任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。當所述烷硫基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“鹵”或“鹵素”或“鹵代”應理解為表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，優選氟、氯、溴原子。
術語“氘代烷基”指被一個或多個氘取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯烴可以進一步被其他相關基團取代。
術語“炔基”指（CH≡C-），其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代。
“羥基”指-OH。
“胺基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“巰基”指-SH。
“羧基”指-C(O)OH。
“氧代基”指=O。
“DMB”指3,4-二甲氧基苄基。
“PMB”指對甲氧基苄基。
“Boc”指第三丁氧羰基。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“THF”指四氫呋喃。
“TFA”指三氟乙酸。
“DCM”指二氯甲烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“Pd 2dba 3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Ruphos”指2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“ m-CPBA”指間氯過氧苯甲酸。
“DAST”指二乙胺基三氟化硫。
“NCS”指N-氯代琥珀醯亞胺。
“ n BuLi”指正丁基鋰。“ t BuONa”指第三丁醇鈉。
“TfOH”指三氟甲磺酸。
“P tBu 3·BF 4”指三第三丁基膦四氟硼酸鹽。
“Et 3SiH”指三乙基矽烷。
“ p-TsOH”指對甲苯磺酸。
“TsCl”指對甲苯磺氯。
“Mg(dust)”指鎂屑。
“anisole”指苯甲醚。
“1,4-dioxane”指1,4-二氧六環。
“toluene”指甲苯。
“pyridine”指吡啶。
“acetone”指丙酮。
“cyclohexyl alcohol”指環己醇。
“cyclohexane”指環己烷。
“selectfluor”指1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽。
“reflux”指回流。
術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。本領域技術人員應當理解，上述術語如“包括”涵蓋“由…組成”的含義。
術語“一個（種）或多個（種）”或者類似的表述“至少一個（種）”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個（種）或更多個（種）。
當公開了數值範圍的下限和上限時，落入該範圍中的任何數值和任何包括的範圍都被具體公開。特別地，本文公開的值的每個取值範圍應理解為表示涵蓋於較寬範圍中的每個數值和範圍。
在本文中，“Z”和“-Z-”均表示為同一特定的基團，其可以互換使用。
本文所用的表述m-n指m至n的範圍以及由其中的各個點值組成的亞範圍以及各個點值。例如，表述“C 2-C 8”或“C 2-8”涵蓋2-8個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 2-C 6、C 3-C 6、C 4-C 6、C 4-C 7、C 4-C 8等，以及C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8等。例如，表述“C 3-C 10”或“C 3-10”也應當以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含於其中的任意亞範圍和點值，例如C 3-C 9、C 6-C 9、C 6-C 8、C 6-C 7、C 7-C 10、C 7-C 9、C 7-C 8、C 8-C 9等以及C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10等。又例如，表述“C 1-C 6”或“C 1-6”涵蓋1-6個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 1-C 2、C 1-C 3、C 1-C 4、C 1-C 5、C 1-C 6等，以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6等。又例如，表述“三元至十元”應理解為涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元等。本文中其他類似的表述也應當以類似的方式理解。
本文所用的表述“X選自A、B或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，“任選（地）被烷基取代的環烷基”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括環烷基被烷基取代的情形和環烷基不被烷基取代的情形。
術語“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一個或多個（例如一個、兩個、三個或四個）氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基和/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。當描述某取代基不存在時，應當理解該取代基可以為一個或多個氫原子，前提是所述結構能使化合物達到穩定的狀態。當描述基團中的每個碳原子可以任選地被雜原子代替時，條件是未超過基團中的所有原子在當前情況下的正常原子價，並且形成穩定的化合物。
如果取代基被描述為“任選地…被取代”，則取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某個原子或基團被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則該原子或基團上的一個或多個氫可被獨立地選擇的、任選的取代基替代。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被替代。除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代環中的任一成環原子。
當任何變數（例如R），以及帶有標記的變數（例如R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7等）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每次出現時在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0、1、2、3或4個R取代基所取代，則所述基團可以任選地至多被四個R取代基所取代，並且每種情況下的每個R取代基的選項都是相互獨立的。
術語“取代”表示化合物或基團上的一個或多個氫原子被其他原子或基團代替。條件是形成穩定的價態或化合物。表述“非取代”又可以理解為“未被取代”的。應當理解，取代基為氫時，這也可以表示對應的基團為“非取代”或者“未被取代”的。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。在某些實施方案中，優選化合物為那些顯示更優生物活性的異構體化合物。本發明化合物已純化的或部分純化的異構體和立體異構體、或者外消旋混合物或非對映異構體混合物也均包括於本發明範圍內。此類物質的純化和分離可通過本領域已知的標準技術實現。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
術語“藥學上可接受”的物質指這樣的物質，其在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。
術語“藥學上可接受鹽”指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
術語“藥物組合物”指含有一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學上/可藥用的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些物質。“藥學上可接受的載體”包括但不限於助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、穩定劑、溶劑或乳化劑。
術語“投藥”或“給予”等指可以使化合物或組合物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服或腸胃外(包括腦室內、靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內注射或輸注)、局部、直腸投藥等。特別是注射或口服。
如本文所用，術語“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組合物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時服用，儘管尚未診斷此疾病。
術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，其可以有效地治療或預防目標紊亂、疾病或病症。術語“神經精神類疾病”是指神經類疾病與精神類疾病的總稱，包含神經類疾病和/或精神類疾病。
針對藥物、藥物單元或活性成分而言，術語“有效量”、“治療有效量”或“預防有效量”是指副作用可接受的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於個體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病（例如本文所述的疾病）的人個體（稱為患者）或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物（例如鳥類、兩棲動物、爬行動物）和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物（例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等）。
下述發明詳述旨在舉例說明非限制性實施方案，使本領域其它技術人員更充分地理解本發明的技術方案、其原理及其實際應用，以便本領域其它技術人員可以以許多形式修改和實施本發明，使其可最佳地適應特定用途的要求。
《有益效果》
在體外受體功能試驗表明，本發明的化合物對多巴胺D 2（D 2L和D 2S）受體具有激動作用，對5-HT 1A受體具有激動作用，而對5-HT 2A和5-HT 2B受體具有拮抗作用，具有治療或預防神經精神類疾病、特別是具有抗精神分裂症的作用。
本發明的化合物對多巴胺D 2（D 2L和D 2S）受體具有激動作用，不僅對精神分裂症陽性症狀具有良好療效，還可以降低錐體外症後群、高泌乳素和遲發性運動障礙等副作用；對5-HT 1A受體具有激動作用，能夠改善陰性症狀和認知障礙；對5-HT 2A受體具有拮抗作用，可通過直接或間接調節多巴胺的功能發揮抗精神分裂症的作用，即下調亢進的多巴胺活性，改善陽性症狀。同時，本發明的化合物對5-HT 2B受體具有拮抗作用，可以降低由於5-HT 2B受體被激活導致的肺動脈高壓、纖維化和瓣膜病等心血管副作用。
此外，本發明化合物還具有良好的藥代動力學性質。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
《實施例》
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員會理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限制本發明的範圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。如無特別指明，本文所用的比例或百分比按重量計。
本發明的化合物結構是通過核磁共振（NMR）或/和液質聯用色譜（LC-MS）來確定的。
NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用AVANCE III600核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（ d 6 -DMSO），氘代甲醇（CD 3OD）和氘代氯仿（CDCl 3），內標為四甲基矽烷（TMS）。
液質聯用色譜（LC-MS）的測定用日本島津LCMS2020質譜儀。HPLC的測定使用日本島津LC20A液相色譜儀。
薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠板，TLC採用的規格為0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
〈中間體的合成〉
5-(4- 溴丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image373
合成路線：
Figure 02_image375
步驟 a: 1-(4- 甲氧基苄基 )-7-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 喹啉 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image377
在0℃下，向7-羥基喹啉-2(1H)-酮(40.0 g, 248.2 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(800 mL)溶液中分批加入氫化鈉(24.8 g, 620.5 mmol)，在此溫度下反應30分鐘後，緩慢滴加4-甲氧基苄氯(97.2 g, 620.5 mmol)，隨後將反應液升至室溫過夜。反應結束後，將反應液倒入冰水中，大量固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相再分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，與濾餅合併，粗產物用(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)打漿純化即可得到目標產物(85.0 g, 85% 產率)。
步驟 b: 3-(4- 甲氧基苄基 )-5-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image379
在0℃下，向三甲基碘化亞碸(139.8 g, 635.2 mmol)的四氫呋喃(1200 mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(237.1 mL, 2.5 M的正己烷溶液, 592.8 mmol)，在此溫度下反應30分鐘。隨後加入1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(85.0 g, 211.7 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液，混合液在80℃下反應4小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，大量固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，與濾餅合併，粗產物用乙酸乙酯打漿純化即可得到目標產物(60 g, 68% 產率)。
步驟 c: 5- 羥基 -1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image381
向反應瓶中分別加入3-(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(6.0 g, 14.4 mmol)、三氟乙酸(60 mL)、苯甲醚(6 mL)和三氟甲磺酸(6 mL)，隨後在70℃下反應2小時。濃縮反應液後直接柱層析純化粗產物(石油醚:乙酸乙酯 = 1:2)，即可得到目標產物 (2.5 g, 100% 產率)。
步驟 d: 5-(4- 溴丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image373
向反應瓶中分別加入5-羥基-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(2.5 g, 14.4 mmol)、1,4-二溴丁烷(9.4 g, 43.3 mmol)、碳酸鉀(6.0 g, 43.3 mmol)和乙腈(60 mL)，混合液在90℃下反應3小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化得到目標產物 (2.8 g, 63% 產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.49–2.44 (m, 1H), 2.15–2.09 (m, 1H), 2.07–2.01 (m, 2H), 1.94–1.88 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.65 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 309.9[M+H] +。
本發明部分實施例化合物的通用合成方案：
Figure 02_image383
步驟 a: 4- 芳基哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的通用合成方法
Figure 02_image385
在乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(5 mol%)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(20 mol%)、第三丁醇鈉(1.5當量)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.5當量)和相應的固態芳基鹵代物(1.0當量)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯 (0.1 M)(如果芳基鹵代物是液態，則在加入甲苯後再把芳基鹵代物加入到反應體系)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化即可得到相應的目標產物。
步驟 b: 1- 芳基哌嗪鹽酸鹽的通用合成方法
Figure 02_image387
向反應瓶中分別加入4-芳基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.5當量)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M)混合液在室溫下反應至原料消失。反應結束後，濃縮反應液得到相應的1-芳基哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4- 芳基哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的通用合成方法
Figure 02_image389
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(1.5當量)、1-芳基哌嗪鹽酸鹽(1.0當量)、碳酸鉀(3.0當量)和N,N-二甲基甲醯胺(0.1 M)，混合液在70℃下反應至原料消失。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化即可得到相應的目標產物。
〈實施例 1 〉
5-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-3,7b- 二氫 -1H- 環丙基 [c] 喹啉 -2(1aH)- 酮
Figure 02_image391
合成方案：
Figure 02_image393
步驟 a: 7-(4- 溴丁氧基 ) 喹啉 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image395
在反應瓶中先後加入7-羥基喹啉-2(1H)-酮(8 g, 0.049 mol)、1,4-二溴丁烷(11.7 g, 0.054 mol)、碳酸鉀(20.6 g, 0.162 mol)和N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，混合液在75℃下加熱反應16小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯(300 mL)萃取，有機相用水洗(300 mL)，然後用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:7)純化得到目標產物(4.8 g, 37% 產率)。
步驟 b: 7-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 ) 喹啉 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image397
在反應瓶中分別加入7-(4-溴丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.8 g, 16.2 mmol)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(3.7 g, 16.2 mmol)、碳酸鉀(6.7 g, 48.6 mmol)和乙腈(100 mL)，混合液在70℃下加熱反應16小時。反應結束後，使反應液緩慢降溫至室溫，過濾得到濾餅，用水洗濾餅，然後乾燥即可得到目標產物(3.0 g, 41% 產率)。
4-( 氯甲基 )-1,2- 二甲氧基苯的製備
Figure 02_image399
在0℃下，向(3,4-二甲氧基苯基)甲醇(1.68 g, 10.0 mmol)的乙醚(28 mL)溶液中加入吡啶(2 mL)和二氯亞碸(3 mL)。在此溫度下，攪拌反應混合液20分鐘。隨後將反應液倒入冰水中(100 mL)，用乙醚(100 mL)萃取。有機相先後用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、冰水(100 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，即可得到目標產物(1.2 g, 65% 產率)。粗產物無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 7-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1-(3,4- 二甲氧基苄基 ) 喹啉 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image401
在室溫下，向7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)喹啉-2(1H)-酮(1.2 g, 2.7 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中加入氫化鈉(2.5 g, 13.4 mmol)，隨後將反應液降溫至0℃，反應10分鐘後加入4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(540 mg, 13.4 mmol)，隨後將反應液升至室溫反應4小時。反應結束後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(100 mL)中，用乙酸乙酯萃取，有機相再分別用水(3x400 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化即可得到目標產物(1.24 g, 81% 產率)。
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.64 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26–7.25 (m, 1H), 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76–6.72 (m, 2H), 6.64 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.15–2.14 (m, 2H), 1.88–1.85 (m, 2H)。
步驟 d: 5-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-3-(3,4- 二甲氧基苄基 )-3,7b- 二氫 -1H- 環丙 [c] 喹啉 -2(1aH)- 酮的合成
Figure 02_image403
在0℃下，向三甲基碘化亞碸(11.05 g, 50.0 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液中加入正丁基鋰(20 mL, 2.5 M, 50.0 mmol)，在此溫度下反應30分鐘。隨後加入7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(598 mg, 1.0 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液，混合液在50℃下反應12小時。反應結束後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(100 mL)中，用乙酸乙酯萃取(300 mL)，有機相再分別用水(2x300 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化即可得到目標產物(460 mg, 76% 產率)。
MS Found: 610.2[M+H] +。
步驟 e: 5-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-3,7b- 二氫 -1H- 環丙 [c] 喹啉 -2(1aH)- 酮的合成
Figure 02_image405
在反應瓶中分別加入5-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-3,7b-二氫-1H-環丙[c]喹啉-2(1aH)-酮(460 mg, 0.76 mmol)和三氟乙酸(4 mL)，室溫下反應4小時。濃縮反應液後將其溶於二氯甲烷(100 mL)中, 再分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)和氫氧化鈉水溶液(10 mL, 1 M)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物用高效液相色譜柱純化(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)，即可得到目標產物(81 mg, 23% 產率)。
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ 9.81 (brs, 1H), 7.32–7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.97 (brs, 4H), 2.58–2.42 (m, 5H), 2.39 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.97–1.89 (m, 1H), 1.76–1.66 (m, 2H), 1.64–1.45 (m, 3H), 0.43 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 460.1[M+H] +。
將實施例1通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALCEL OJ column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
10.00 60 40
光學對映體1（實施例1-P1，化合物55）：
Figure 02_image407
RT: 2.38 min; [α]D 20= -54.6 (c 0.20, MeOH); MS Found: 461.0[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.64 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16–7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.07 (brs, 4H), 2.66 (brs, 4H), 2.50–2.43 (m, 3H), 2.12–2.07 (m, 1H), 1.82–1.77 (m, 2H), 1.74–1.66 (m, 2H), 1.60–1.55 (m, 1H), 0.65 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例1-P2，化合物54）：
Figure 02_image409
RT: 3.01 min; [α]D 20= +60.9 (c 0.21, MeOH); MS Found: 461.4[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.46 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16–7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.07 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 2.50–2.43 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.83–1.77 (m, 2H), 1.74–1.66 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.65 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 2~15 〉
化合物2~15的合成路線參考實施例1化合物的合成路線。
〈實施例 16 〉
5-(4-(4-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image411
合成方案：
Figure 02_image413
步驟 a: 4-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image415
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-氯-2-氟-3-碘苯(767.7 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 4:5)純化得到目標產物(300 mg, 32% 產率)。
步驟 b: 1-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image417
向反應瓶中分別加入4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg, 0.96 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 10 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image419
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(231.8 mg, 0.75 mmol)、1-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽(125.0 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應8小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(40 mg, 18% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.18–7.15 (m, 1H), 7.12 (td, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J =10.8 Hz, 2H), 3.34–3.29 (m, 4H), 3.16 (t, J =12.6 Hz, 2H), 2.56–2.52 (m, 1H), 2.07–2.03 (m, 1H), 2.02–1.96 (m, 2H), 1.91–1.86 (m, 2H), 1.65–1.61 (m, 1H), 0.49 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 444.3[M+H] +。
〈實施例 17 〉
5-(4-(4-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image421
合成方案：
Figure 02_image423
步驟 a: 4-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image425
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-溴-2-氯-3-氟苯(623.7 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(310 mg, 33% 產率)。
步驟 b: 1-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image427
向反應瓶中分別加入4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(310 mg, 0.99 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 10 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image429
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(231.8 mg, 0.75 mmol)、1-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽(125.0 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(63 mg, 28% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.32 (td, J =8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.04–7.01 (m, 2H), 6.60 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.35–3.31 (m, 4H), 3.14 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.55–2.52 (m, 1H), 2.06–2.02 (m, 1H), 2.01–1.97 (m, 2H), 1.91–1.86 (m, 2H), 1.64–1.61 (m, 1H), 0.49 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 444.1[M+H] +。
〈實施例 18 〉
5-(4-(4-(2,3- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image431
合成方案：
Figure 02_image433
步驟 a: 4-(2,3- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image435
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1,2-二氟-3-碘苯(720 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(750 mg, 84% 產率)。
步驟 b: 1-(2,3- 二氟苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image437
向反應瓶中分別加入4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.67 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 7 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2,3-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2,3- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image439
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(231.8 mg, 0.75 mmol)、1-(2,3-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽(117.0 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應6小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(26 mg, 12% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.13–7.09 (m, 1H), 6.98–6.94 (m, 1H), 6.89 (t, J =7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.34–3.29 (m, 4H), 3.17 (t, J =12.6 Hz, 2H), 2.56–2.52 (m, 1H), 2.06–2.03 (m, 1H), 2.02–1.96 (m, 2H), 1.90–1.86 (m, 2H), 1.65–1.61 (m, 1H), 0.49 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 428.4[M+H] +。
〈實施例 19 〉
5-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image441
合成方案：
Figure 02_image443
步驟 a: 4-(3- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image445
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-氯-3-碘苯(713.7 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(800 mg, 90% 產率)。
步驟 b: 1-(3- 氯苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image447
向反應瓶中分別加入4-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.68 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 7 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image449
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(67.9 mg, 0.22 mmol)、1-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(60.3 mg, 0.26 mmol)、碳酸鉀(91.2 mg, 0.66 mmol)和乙腈(7 mL)，混合液在90℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(38 mg, 41% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.27–7.24 (m, 2H), 7.04 (t, J =2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.31–3.11 (m, 6H), 2.56–2.52 (m, 1H), 2.07–2.03 (m, 1H), 2.02–1.96 (m, 2H), 1.91–1.86 (m, 2H), 1.65–1.61 (m, 1H), 0.49 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 426.4[M+H] +。
〈實施例 20 〉
5-(4-(4-(2- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image451
合成方案：
Figure 02_image453
步驟 a: 4-(2- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image455
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-氯-2-碘苯(713.7 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(750 mg, 84% 產率)。
步驟 b: 1-(2- 氯苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image457
向反應瓶中分別加入4-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.68 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 7 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image459
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(336.8 mg, 1.09 mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(169.4 mg, 0.73 mmol)、碳酸鉀(302.7 mg, 2.19 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)，混合液在70℃下反應5小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(25 mg, 8% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.41 (dd, J =7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32–7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.11–7.08 (m, 1H), 6.59 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.33–3.30 (m, 4H), 3.10 (t, J =11.4 Hz, 2H), 2.55–2.51 (m, 1H), 2.05–2.01 (m, 1H), 2.00–1.96 (m, 2H), 1.92–1.85 (m, 2H), 1.64–1.60 (m, 1H), 0.48 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 426.3[M+H] +。
〈實施例 21~28 〉
化合物21~28的合成路線參考實施例1化合物的合成路線。
〈實施例 29 〉
5-(4-(4-( 鄰甲苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image461
合成方案：
Figure 02_image463
步驟 a: 4-( 鄰甲苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image465
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-碘-2-甲苯(654.1 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(550 mg, 66% 產率)。
步驟 b: 1-( 鄰甲苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image467
向反應瓶中分別加入4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.72 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 7 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(鄰甲苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-( 鄰甲苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image469
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(278.1 mg, 0.9 mmol)、1-(鄰甲苯基)哌嗪鹽酸鹽(127.3 mg, 0.6 mmol)、碳酸鉀(248.8 mg, 1.80 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，混合液在70℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(39 mg, 16% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.21–7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.31–3.25 (m, 6H), 3.08 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.55–2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06–2.02 (m, 1H), 2.01–1.96 (m, 2H), 1.90–1.86 (m, 2H), 1.64–1.60 (m, 1H), 0.48 (q, J =4.2 Hz, 1H)。
MS Found: 406.4[M+H] +。
〈實施例 30 〉
5-(4-(4-( 間甲苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image471
合成方案：
Figure 02_image473
步驟 a: 4-( 間甲苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image475
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-碘-3-甲苯(654.1 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(690 mg, 83% 產率)。
步驟 b: 1-( 間甲苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image477
向反應瓶中分別加入4-(間甲苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.72 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 7 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(間甲苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-( 間甲苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image479
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(278.1 mg, 0.9 mmol)、1-(間甲苯基)哌嗪鹽酸鹽(127.3 mg, 0.6 mmol)、碳酸鉀(248.8 mg, 1.8 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(36 mg, 15% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.23 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J =7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J =10.2 Hz, 2H), 3.27–3.18 (m, 4H), 3.03 (t, J =11.4 Hz, 2H), 2.52–2.48 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.03–1.99 (m, 1H), 1.99–1.93 (m, 2H), 1.87–1.83 (m, 2H), 1.61–1.57 (m, 1H), 0.46 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 406.1[M+H] +。
〈實施例 31~32 〉
化合物31~32的合成路線參考實施例16化合物的合成路線。
〈實施例 33 〉
5-(4-(4-(2,3- 二甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image481
合成方案：
Figure 02_image483
步驟 a: 4-(2,3- 二甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image485
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(118.5 mg, 0.13 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(247.7 mg, 0.52 mmol)、第三丁醇鈉(373.3 mg, 3.89 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(724.5 mg, 3.89 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(25 mL)和1-碘-2,3-二甲苯(600 mg, 2.59 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(452 mg, 60% 產率)。
步驟 b: 1-(2,3- 二甲基苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image487
向反應瓶中分別加入4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(452 mg, 1.56 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 15 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2,3- 二甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image489
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(275.0 mg, 0.89 mmol)、1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(133.4 mg, 0.59 mmol)、碳酸鉀(244.6 mg, 1.77 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(44 mg, 18% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J =7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J =7.8 Hz, 2H), 6.60 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.33–3.28 (m, 4H), 3.21 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.54–2.51 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05–2.02 (m, 1H), 2.00–1.96 (m, 2H), 1.90–1.86 (m, 2H), 1.64–1.60 (m, 1H), 0.48 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 420.5[M+H] +。
〈實施例 34 〉
2- 氯 -3-(4-(4-((2- 氧雜 -1a,2,3,7b- 四氫 -1H- 環丙 [c] 喹啉 -5- 基 ) 氧基 ) 丁基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image491
合成方案：
Figure 02_image493
步驟 a: 4-(2- 氯 -3- 氰基苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image495
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和3-溴-2-氯苯腈(644.7 mg, 3 mmol)，混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 3:5)純化得到目標產物(200 mg, 21% 產率)。
步驟 b: 2- 氯 -3-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲腈的合成
Figure 02_image497
向反應瓶中分別加入4-(2-氯-3-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.62 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 6 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯甲腈鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 2- 氯 -3-(4-(4-((2- 氧雜 -1a,2,3,7b- 四氫 -1H- 環丙 [c] 喹啉 -5- 基 ) 氧基 ) 丁基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲腈的合成
Figure 02_image499
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(222.5 mg, 0.72 mmol)、2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯甲腈鹽酸鹽(154.2 mg, 0.6 mmol)、碳酸鉀(248.8 mg, 1.8 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應18小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 2:5)純化得到目標產物(70 mg, 26% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (dd, J =7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53–7.48 (m, 2H), 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J =11.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J =12.6 Hz, 2H), 3.37–3.31 (m, 4H), 3.18 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.56–2.52 (m, 1H), 2.06–2.04 (m, 1H), 2.02–1.98 (m, 2H), 1.91–1.87 (m, 2H), 1.65–1.61 (m, 1H), 0.50 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 451.3[M+H] +。
〈實施例 35 〉
2- 氯 -6-(4-(4-((2- 氧雜 -1a,2,3,7b- 四氫 -1H- 環丙 [c] 喹啉 -5- 基 ) 氧基 ) 丁基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image501
合成方案：
Figure 02_image503
步驟 a: 4-(3- 氯 -2- 氰基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image505
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(91.5 mg, 0.1 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(186.7 mg, 0.4 mmol)、第三丁醇鈉(288.3 mg, 3 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(558.8 mg, 3 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(20 mL)和2-氯-6-碘苯腈(525.8 mg, 2 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)純化得到目標產物(416 mg, 65% 產率)。
步驟 b: 2- 氯 -6-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲腈的合成
Figure 02_image507
向反應瓶中分別加入4-(3-氯-2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(416 mg, 1.29 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 10 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯甲腈鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 2- 氯 -6-(4-(4-((2- 氧雜 -1a,2,3,7b- 四氫 -1H- 環丙 [c] 喹啉 -5- 基 ) 氧基 ) 丁基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲腈的合成
Figure 02_image509
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(231.8 mg, 0.75 mmol)、2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯甲腈鹽酸鹽(128.5 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應5小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 2:5)純化得到目標產物(71 mg, 32% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.61 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J =10.2 Hz, 4H), 3.35–3.26 (m, 6H), 2.56–2.53 (m, 1H), 2.07–2.03 (m, 1H), 2.01–1.97 (m, 2H), 1.91–1.87 (m, 2H), 1.65–1.62 (m, 1H), 0.50 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 451.3[M+H] +。
〈實施例 36 〉
5-(4-(4-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image511
合成方案：
Figure 02_image513
步驟 a: 4-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image515
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-溴-2-氯-3-甲基苯(611.8 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(782 mg, 84% 產率)。
步驟 b: 1-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image517
向反應瓶中分別加入4-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(782 mg, 2.52 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 20 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image519
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(231.8 mg, 0.75 mmol)、1-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(123.0 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應3小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(84 mg, 38% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.28 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.36–3.32 (m, 4H), 3.13 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.57–2.54 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08–2.05 (m, 1H), 2.03–1.99 (m, 2H), 1.93–1.88 (m, 2H), 1.67–1.63 (m, 1H), 0.51 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 440.3[M+H] +。
〈實施例 37 〉
5-(4-(4-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image521
合成方案：
Figure 02_image523
步驟 a: 4-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image525
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和1-氯-3-碘-2-甲基苯(755.8 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應1.5小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(642 mg, 69% 產率)。
步驟 b: 1-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image527
向反應瓶中分別加入4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(642 mg, 2.07 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 20 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image529
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(185.4 mg, 0.6 mmol)、1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(123.0 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應6小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(43 mg, 20% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.18–7.16 (m, 2H), 7.08–7.05 (m, 1H), 6.60 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.34–3.26 (m, 6H), 3.09 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.55–2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.06–2.03 (m, 1H), 2.02–1.96 (m, 2H), 1.90–1.86 (m, 2H), 1.64–1.61 (m, 1H), 0.48 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 440.3[M+H] +。
〈實施例 38 〉
5-(4-(4-(2- 氯 -3- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image531
合成方案：
Figure 02_image533
步驟 a: 4-(2- 氯 -3- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image535
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(110 mg, 0.12 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(224 mg, 0.48 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(673.3 mg, 3.61 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(20 mL)、3-溴-2-氯苯酚(500 mg, 2.41 mmol)和雙三甲基矽基胺基鋰(4.8 mL, 1.0 M的四氫呋喃溶液, 4.8 mmol)，混合液在105℃下反應1小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化得到目標產物(200 mg, 27% 產率)。
步驟 b: 2- 氯 -3-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯酚的合成
Figure 02_image537
向反應瓶中分別加入4-(2-氯-3-羥基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.64 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 6 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2- 氯 -3- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image539
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(86.5 mg, 0.28 mmol)、碘化鈉(89.9 mg, 0.6 mmol)和乙腈(9 mL)，混合液先在90 ℃下反應30分鐘。隨後再加入2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽(104.2 mg, 0.42 mmol)和碳酸鉀(132.7 mg, 0.96 mmol)，混合液在90℃下繼續反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)純化得到目標產物(72 mg, 58% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.76 (brs, 4H), 2.58 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.48–2.45 (m, 1H), 2.14–2.10 (m, 1H), 1.85–1.72 (m, 4H), 1.60–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 442.0[M+H] +。
〈實施例 39 〉
5-(4-(4-(3- 氯 -2- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image541
合成方案：
Figure 02_image543
步驟 a: 1- 溴 -3- 氯 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯的合成
Figure 02_image545
向反應瓶中分別加入2-溴-6-氯苯酚(500 mg, 2.41 mmol)、碳酸鉀(449.7 mg, 3.62 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)和4-甲氧基氯苄(0.49 mL, 3.62 mmol)，混合液在室溫下反應過夜。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 100:1)純化得到目標產物(760 mg, 96% 產率)。
步驟 b: 4-(3- 氯 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image547
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(69.9 mg, 0.08 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(142.8 mg, 0.31 mmol)、第三丁醇鈉(220.5 mg, 2.30 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(428.4 mg, 2.30 mmol)和1-溴-3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯(500 mg, 1.53 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)，混合液在105℃下反應1小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(360 mg, 54% 產率)。
步驟 c: 2- 氯 -6-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯酚的合成
Figure 02_image549
向反應瓶中分別加入4-(3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(360 mg, 0.83 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 8 mL)，混合液在室溫下反應過夜。反應結束後，濃縮反應液得到2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 d: 5-(4-(4-(3- 氯 -2- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image551
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(80.3 mg, 0.26 mmol)、碘化鈉(77.9 mg, 0.52 mmol)和乙腈(8 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯酚(94.3 mg, 0.38 mmol)和碳酸鉀(114.7 mg, 0.83 mmol)，混合液在90℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)純化得到目標產物(114 mg, 99% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.26 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.20 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J =7.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J =1.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J =11.4 Hz, 2H), 3.42–3.33 (m, 2H), 3.26–3.16 (m, 6H), 2.46–2.43 (m, 1H), 2.11–2.08 (m, 1H), 2.05–2.00 (m, 2H), 1.87–1.82 (m, 2H), 1.59–1.55 (m, 1H), 0.61 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 442.0[M+H] +。
〈實施例 40 〉
5-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-4- 氟 -1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image553
合成方案：
Figure 02_image555
步驟 a: N-(2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 肉桂醯胺的合成
Figure 02_image557
向反應瓶中分別加入2-氟-3-甲氧基苯胺(500 mg, 3.54 mmol)和吡啶(0.43 mL, 5.31 mmol)，隨後緩慢滴加肉桂醯氯(590 mg, 3.54 mmol)的丙酮(15 mL)溶液，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，將反應液倒入水中，大量固體析出，過濾，水洗濾餅，烘乾即可得到目標產物(900 mg, 94% 產率)。
步驟 b: 8- 氟 -7- 羥基喹啉 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image559
在0℃下，向N-(2-氟-3-甲氧基苯基)肉桂醯胺(600 mg, 2.21 mmol)的氯苯(12 mL)溶液中分批加入三氯化鋁(1.47 g, 11.05 mmol)，隨後在120℃下反應3小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚 = 2:1)純化得到目標產物(100 mg, 25% 產率)。
步驟 c: 8- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-7-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 喹啉 -2(1H)- 酮的合成
Figure 02_image561
在0℃下，向8-氟-7-羥基喹啉-2(1H)-酮(100 mg, 0.56 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)溶液中加入氫化鈉(34 mg, 1.40 mmol)，在此溫度下反應30分鐘後，緩慢滴加4-甲氧基苄氯(0.23 mL, 1.68 mmol)，隨後將反應液升至室溫反應3小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化得到目標產物(135 mg, 57% 產率)。
步驟 d: 4- 氟 -3-(4- 甲氧基苄基 )-5-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image563
在0℃下，向三甲基碘化亞碸(528 mg, 2.4 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(0.96 mL, 2.5 M的正己烷溶液, 2.4 mmol)，在此溫度下反應30分鐘。隨後加入8-氟-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(100 mg, 0.24 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，混合液在80℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化得到目標產物(60 mg, 58% 產率)。
步驟 e: 4- 氟 -5- 羥基 -1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image565
向反應瓶中分別加入4-氟-3-(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(59 mg, 0.14 mmol)、三氟乙酸(5 mL)、苯甲醚(0.5 mL)和三氟甲磺酸(0.5 mL)，隨後在90℃下反應3小時。濃縮反應液後直接柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:2)，即可得到目標產物(27 mg, 100% 產率)。
步驟 f: 5-(4- 溴丁氧基 )-4- 氟 -1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image567
向反應瓶中分別加入5-羥基-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(135.2 mg, 0.7 mmol)、1,4-二溴丁烷(0.25 mL, 2.1 mmol)、碳酸鉀(290.2 mg, 2.1 mmol)和乙腈(7 mL)，混合液在90℃下反應3小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化得到目標產物(70 mg, 31% 產率)。
4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image569
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(201.3 mg, 0.22 mmol)、三第三丁基膦四氟硼酸鹽(259.4 mg, 0.89 mmol)、第三丁醇鈉(644.8 mg, 6.71 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.25 g, 6.71 mmol)和1-溴-2,3-二氯苯(1 g, 4.47 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(45 mL)，混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(500 mg, 34% 產率)
1-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image571
向反應瓶中分別加入4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(330.1 mg, 1 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 10 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 g ： 5-(4-(4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-4- 氟 -1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image573
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-4-氟-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(68.9 mg, 0.21 mmol)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(50.5 mg, 0.19 mmol)、碳酸鉀(87.1 mg, 0.63 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，混合液在70℃下反應6小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 2:5)純化得到目標產物(15 mg, 17% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.32–7.28 (m, 2H), 7.15 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J =7.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J =12.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.35–3.33 (m, 4H), 3.11 (t, J =12.6 Hz, 2H), 2.60–2.57 (m, 1H), 2.09–2.06 (m, 1H), 2.04–1.99 (m, 2H), 1.94–1.89 (m, 2H), 1.69–1.65 (m, 1H), 0.58 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 478.0[M+H] +。
〈實施例 41 〉
5-(4-(4-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二氧戊環 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image575
合成方案：
Figure 02_image577
步驟 a: 4-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二氧戊環 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image579
在乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(68.6 mg, 0.075 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(139.9 mg, 0.3 mmol)、第三丁醇鈉(216.2 mg, 2.25 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(419.1 mg, 2.25 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(15 mL)和2,2-二氟-4-碘苯并[d][1,3]二氧戊環(425.9 mg, 1.5 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(462 mg, 90% 產率)。
步驟 b: 1-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二氧戊環 -4- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image581
向反應瓶中分別加入4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200 mg, 0.72 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 7 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環-4-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二氧戊環 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image583
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(268.9 mg, 0.87 mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環-4-基)哌嗪鹽酸鹽(161.3 mg, 0.58 mmol)、碳酸鉀(240.5 mg, 1.74 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)，混合液在70℃下反應8小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(71 mg, 26% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.25 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J =10.8 Hz, 2H), 3.32–3.29 (m, 4H), 3.21 (t, J =12.6 Hz, 2H), 2.55–2.51 (m, 1H), 2.06–2.02 (m, 1H), 2.01–1.97 (m, 2H), 1.90–1.86 (m, 2H), 1.64–1.60 (m, 1H), 0.49 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 472.4[M+H] +。
將實施例41通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光學對映體1（實施例41-P1）：
RT: 0.80 min; [α]D 20= +60.7 (c 0.102, MeOH); MS Found: 472.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.96 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.85–1.78 (m, 2H), 1.73–1.67 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例41-P2）：
RT: 1.86 min; [α]D 20= -60.6 (c 0.101, MeOH); MS Found: 472.5[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.31 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J =8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.15–2.09 (m, 1H), 1.85–1.75 (m, 2H), 1.71–1.66 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 42 〉
5-(4-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image585
合成方案：
Figure 02_image587
步驟 a: 4-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image589
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和4-溴苯并[b]噻吩(635.8 mg, 3 mmol)，混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(850 mg, 89% 產率)。
步驟 b: 1-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image591
向反應瓶中分別加入4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(400 mg, 1.26 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 10 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image593
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(231.8 mg, 0.75 mmol)、1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪鹽酸鹽(127.0 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀(207.3 mg, 1.5 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，混合液在70℃下反應5小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經反相柱層析(乙腈:1‰三氟乙酸的水溶液 = 1:3)純化得到目標產物(98 mg, 44% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD): δ 7.61 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J =11.4 Hz, 2H), 3.31–3.28 (m, 2H), 3.14 (t, J =12.6 Hz, 2H), 2.51–2.47 (m, 1H), 2.02–1.95 (m, 3H), 1.89–1.84 (m, 2H), 1.60–1.56 (m, 1H), 0.45 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 448.0[M+H] +。
將實施例42通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光學對映體1（實施例42-P1）：
RT: 1.64 min; [α]D 20= +60.8 (c 0.102, MeOH); MS Found: 448.5[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.19 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H), 2.52 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.50–2.44 (m, 1H), 2.15–2.09 (m, 1H), 1.87–1.80 (m, 2H), 1.76–1.71 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例42-P2）：
RT: 4.62 min; [α]D 20= -60.8 (c 0.106, MeOH); MS Found: 448.5[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.23 (s, 1H), 7.55 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.20 (brs, 4H), 2.73 (brs, 4H), 2.52 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.49–2.43 (m, 1H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.87–1.80 (m, 2H), 1.77–1.70 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 43 〉
5-(4-(4-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image595
合成方案：
Figure 02_image597
步驟 a ： 4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚的合成
Figure 02_image599
向4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5 g, 23.7 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中緩慢滴加三氟乙酸(10.8 g, 94.8 mmol)，隨後將反應液降溫至0℃，再緩慢滴加三乙基矽烷(8.3 g, 71.1 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液，隨後將反應液恢復至室溫，並在此溫度下反應72小時。反應結束後，旋乾反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚)純化得到目標產物(1 g, 15% 產率)。
步驟 b ： 4-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image601
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(301.9 mg, 0.33 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(615.9 mg, 1.32 mmol)、第三丁醇鈉(951.4 mg, 9.9 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.84 g, 9.9 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(50 mL)和4-溴-2,3-二氫-1H-茚(1.3 g, 6.6 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(1.7 g, 85% 產率)。
步驟 c ： 1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image603
向反應瓶中分別加入4-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.7 g, 5.6 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 30 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 d ： 5-(4-(4-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image605
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(1.85 g, 6 mmol)、1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪鹽酸鹽(1.19 g, 5 mmol)、碳酸鉀(2.07 g, 15 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(70 mL)，混合液在70℃下反應5小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:3)純化得到目標產物(1.2 g, 55% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.89 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.50 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.47–2.45 (m, 1H), 2.14–2.10 (m, 1H), 2.07–2.03 (m, 2H), 1.83–1.79 (m, 2H), 1.75–1.70 (m, 2H), 1.60–1.56 (m, 1H), 0.65 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 432.5[M+H] +。
將實施例43通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光學對映體1（實施例43-P1）：
RT: 1.05 min; [α]D 20= +65.5 (c 0.103, MeOH); MS Found: 432.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.67 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J =1.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.89 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.15–2.11 (m, 1H), 2.09–2.01 (m, 2H), 1.85–1.78 (m, 2H), 1.74–1.67 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例43-P2）：
RT: 2.72 min; [α]D 20= -63.1 (c 0.110, MeOH); MS Found: 432.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.56 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J =2.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J =4.0 Hz, 4H), 2.89 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.52–2.44 (m, 3H), 2.14–2.10 (m, 1H), 2.09–2.01 (m, 2H), 1.84–1.78 (m, 2H), 1.76–1.69 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 44 〉
5-(4-(4-(2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image607
合成方案：
Figure 02_image609
步驟 a ： 4-(2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image611
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(345 mg, 0.38 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(704.6 mg, 1.51 mmol)、第三丁醇鈉(1.09 g, 11.31 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(2.11 g, 11.31 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(50 mL)和7-溴-2,3-二氫苯并呋喃(1.5 g, 7.54 mmol)，混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(2.3 g, 100% 產率)。
步驟 b ： 1-(2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image613
向反應瓶中分別加入4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.7 g, 5.6 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 30 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c ： 5-(4-(4-(2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image615
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(1.10 g, 3.55 mmol)、碘化鈉(1.06 g, 7.10 mmol)和乙腈(30 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪鹽酸鹽(938.9 mg, 3.91 mmol)和碳酸鉀(1.08 g, 7.81 mmol)，混合液在90℃下繼續反應4.5小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化得到目標產物(1.17 g, 76% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J =1.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J =8.4 Hz, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.51 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.48–2.44 (m, 1H), 2.13–2.09 (m, 1H), 1.83–1.78 (m, 2H), 1.76–1.71 (m, 2H), 1.60–1.56 (m, 1H), 0.65 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 434.5[M+H] +。
將實施例44通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光學對映體1（實施例44-P1）：
RT: 1.75 min; [α]D 20= +74.0 (c 0.088, CHCl 3); MS Found: 434.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.98 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.51–2.44 (m, 3H), 2.14–2.08 (m, 1H), 1.84–1.78 (m, 2H), 1.75–1.68 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例44-P2）：
RT: 5.22 min; [α]D 20= -72.3 (c 0.086, CHCl 3); MS Found: 434.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.73 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.82–1.77 (m, 2H), 1.73–1.66 (m, 2H), 1.61–1.55 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 45 〉
5-(4-(4-(2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image617
合成方案：
Figure 02_image619
步驟 a ： 1-(2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image621
向反應瓶中分別加入2,3-二氫苯并呋喃-4-胺(1 g, 7.40 mmol)、氯苯(18 mL)、環己醇(0.8 mL)和N,N-二異丙基乙胺(690 mg, 5.33 mmol)，反應液在室溫下反應10分鐘，再加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(1.31 g, 7.40 mmol)和碘化鈉(352 mg, 2.35 mmol)，混合液在140℃下反應9小時。反應結束後，旋乾反應液，用二氯甲烷稀釋粗產物，大量固體析出，過濾，濾餅分別用二氯甲烷和石油醚洗滌，烘乾得到目標產物(1.3 g, 73% 產率)。
步驟 b ： 5-(4-(4-(2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image623
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(1 g, 3.21 mmol)、碘化鈉(969.8 mg, 6.47 mmol)和乙腈(50 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)哌嗪鹽酸鹽(1.19 g, 4.94 mmol)和碳酸鉀(982.7 mg, 7.11 mmol)，混合液在90℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化得到目標產物(1.08 g, 78% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.50–2.45 (m, 3H), 2.14–2.10 (m, 1H), 1.84–1.79 (m, 2H), 1.74–1.69 (m, 2H), 1.60–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 434.5[M+H] +。
將實施例45通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
10.00 60 40
光學對映體1（實施例45-P1）：
RT: 2.25 min; [α]D 20= +67.2 (c 0.097, MeOH); MS Found: 434.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.08 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J =4.4 Hz, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.84–1.78 (m, 2H), 1.73–1.66 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例45-P2）：
RT: 7.94 min; [α]D 20= -65.7 (c 0.102, MeOH); MS Found: 434.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.00 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J =4.8 Hz, 4H), 2.64 (t, J =4.4 Hz, 4H), 2.52–2.44 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.83–1.78 (m, 2H), 1.76–1.69 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 46 〉
5-(4-(4-(2,2- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image625
合成方案：
Figure 02_image627
步驟 a: 4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇的合成
Figure 02_image629
將4-溴-1-茚酮(8.0 g, 37.9 mmol)加入甲醇(80 mL)中，在氮氣氛圍下冷卻到0℃後，分批加入硼氫化鈉(1.4 g, 37.9 mmol)，並攪拌1小時。將反應液緩慢倒入冰稀鹽酸中，析出固體。過濾，所得濾餅經水洗、乾燥後得到目標產物(7.4 g, 92% 產率)。
步驟 b: 4- 溴 -1H- 茚的合成
Figure 02_image631
將4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(7.4 g, 34.7 mmol)加入甲苯(50 mL)中，加入對甲苯磺酸(1.3 g, 6.9 mmol)，並回流攪拌2小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，乙酸乙酯層經乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚)純化得到目標產物(5.8 g, 86% 產率)。
步驟 c: 2- 溴 -1a,6a- 二氫 -6H- 茚諾 [1,2-b] 環氧乙烷的合成
Figure 02_image633
將4-溴-1H-茚(5.8 g, 29.7 mmol)和碳酸氫鈉(7.7 g, 44.6 mmol)依次加入到二氯甲烷(60 mL)中，氮氣氛圍下冷卻到0℃後，分批加入間氯過氧苯甲酸(3.8 g, 44.6 mmol)，並攪拌12小時。之後向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，並攪拌半小時。分液得二氯甲烷層，經乾燥、濃縮得到粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 d: 4- 溴 -1,3- 二氫 -2H- 茚 -2- 酮的合成
Figure 02_image635
將碘化鋅(8.7 g, 27.4 mmol)加入到無水甲苯(100 mL)中，氮氣氛圍下冷卻到0℃後，緩慢加入2-溴-1a,6a-二氫-6H-茚諾[1,2-b]環氧乙烷的甲苯溶液(4.3 g粗產物)，並攪拌12小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1)純化得到目標產物(2.2 g, 28% 產率)。
步驟 e: 4- 溴 -1,3- 雙氫螺 [ 茚 -2,2'-[1,3] 二氧戊環 ] 的合成
Figure 02_image637
將4-溴-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(2.2 g, 10.4 mmol)、乙二醇(1.3 g, 20.8 mmol)和對甲苯磺酸(0.2 g, 1.0 mmol)依次加入到無水甲苯(20 mL)中，回流攪拌2小時，並用分水器除水。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，旋乾得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
步驟 f: 4-(1,3- 雙氫螺 [ 茚 -2,2'-[1,3] 二氧戊環 ]-4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image639
將4-溴-1,3-雙氫螺[茚-2,2'-[1,3]二氧戊環](2.3 g, crude)溶於甲苯(20 mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.3 g, 12.5 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.96 g, 1.0 mmol)，2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(0.97 g, 2.1 mmol)和第三丁醇鈉(1.9 g, 20.0 mmol)，在100℃氮氣氛圍下攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(3.4 g, 91% 產率)。
步驟 g: 4-(2- 酮 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image641
將4-(1,3-雙氫螺[茚-2,2'-[1,3]二氧戊環]-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.4 g, 9.4 mmol)加入到鹽酸的乙酸乙酯(0.1 M, 20 mL)中，攪拌2小時。濃縮得到固體，並溶於甲醇(20 mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(2.5 g, 11.3 mmol)，冰浴下緩慢加入三乙胺(1.9 g, 18.9 mmol)，並攪拌半小時。濃縮反應液，所得粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)純化得到目標產物(2.6 g, 87% 產率)。
步驟 h: 4-(2,2- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image643
將4-(2-酮-2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.6 g, 8.2 mmol)加入到二氯甲烷(40 mL)中，氮氣氛圍下冷卻到0℃，緩慢滴加二乙胺基三氟化硫(6.6 g, 41.1 mmol)，並攪拌12小時。將反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(630 mg, 23% 產率)。
步驟 i: 4-(2,2- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪鹽酸鹽的合成
Figure 02_image645
將4-(2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.1 g, 3.2 mmol)加入到鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 15 mL)中，並攪拌2小時。濃縮得到4-(2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 j: 5-(4-(4-(2,2- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image647
將5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(1.1 g, 3.5 mmol)溶於無水乙腈(15 mL)中，加入碘化鉀(524.6 mg, 3.5 mmol)，在90℃下攪拌半小時。隨後將碳酸鉀(981.3 mg, 7.1 mmol)和4-(2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪鹽酸鹽(780 mg, 3.4 mmol)分別加入到反應體系中，在90℃下攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化得到目標產物(1.1 g, 66% 產率)。
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ 9.82 (s, 1H), 7.23 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 18.0 Hz, 4H), 3.34 (t, J= 17.4 Hz, 4H), 2.91 (brs, 4H), 2.48–2.43 (m, 1H), 2.43–2.37 (m, 2H), 1.96–1.92 (m, 1H), 1.75–1.69 (m, 2H), 1.59 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.53–1.48 (m, 1H), 0.43 (q, J= 5.4 Hz, 1H)。
MS Found: 468.3[M+H] +。
將實施例46通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1和光學對映體2。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流動相A：超臨界CO 2，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800 psi。流動相梯度：
時間(min) A(%V/V) B(%V/V)
0.00 60 40
10.00 60 40
光學對映體1（實施例46-P1）：
RT: 1.24 min; [α]D 20= +58.4 (c 0.106, MeOH); MS Found: 468.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.05 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (dt, J= 22.0, 14.4 Hz, 4H), 3.00 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.60 (brs, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.85–1.78 (m, 2H), 1.73–1.66 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 1H), 0.43 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
光學對映體2（實施例46-P2）：
RT: 4.02 min; [α]D 20= -60.1 (c 0.101, MeOH); MS Found: 468.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.25 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (dt, J= 22.0, 14.4 Hz, 4H), 3.00 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.60 (brs, 4H), 2.49–2.44 (m, 3H), 2.14–2.09 (m, 1H), 1.85–1.78 (m, 2H), 1.74–1.66 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
〈實施例 47 〉
5-(4-(4-(2,2- 二氟 -1- 酮 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image649
合成方案：
Figure 02_image651
步驟 a: 4- 溴 -N- 丁基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 亞胺的合成
Figure 02_image653
將4-溴-1-茚酮(5.0 g, 23.7 mmol)和正丁胺(3.5 g, 47.4 mmol)溶入環己烷(50 mL)中，加入5滴三氟乙酸後將反應液回流12小時，並用分水器除水。待反應結束後，將反應液降溫至室溫，濃縮得到目標粗產物(6.8 g)，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 b: 4- 溴 -2,2- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮的合成
Figure 02_image655
將4-溴-N-丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞胺(6.8 g)溶於超乾乙腈(50 mL)中，依次加入無水硫酸鈉(4.0 g, 28.4 mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(18.4 g, 52.1 mmol)，並回流4小時。降至室溫後，加入1.5 mL濃鹽酸，並攪拌1小時。濃縮後粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1)純化得到目標產物(3.2 g, 55% 產率)。
步驟 c: 4-(2,2- 二氟 -1- 氧代 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image657
將4-溴-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(600 mg, 2.4 mmol)溶於甲苯(15 mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(542 mg, 2.9 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(222 mg, 0.24 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(226 mg, 0.48 mmol)和無水碳酸銫(1.5 g, 4.8 mmol)，在氮氣氛圍下100℃攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(620 mg, 73% 產率)。
步驟 d: 2,2- 二氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image659
將4-(2,2-二氟-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.58 mmol)加入到鹽酸的1,4-二氧六環溶液中(0.1 M, 10 mL)，室溫下攪拌2小時。濃縮得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
步驟 e: 5-(4-(4-(2,2- 二氟 -1- 酮 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image661
將5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(148.3 mg, 0.48 mmol)溶於無水乙腈(15 mL)中，加入碘化鈉(71.9 mg, 0.48 mmol)，在90℃下攪拌半小時。隨後將碳酸鉀(132.7 mg, 0.96 mmol)和2,2-二氟-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮鹽酸鹽(138.3 mg, 0.48 mmol)加入到反應體系中，於90℃下攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)純化得到目標產物(60 mg, 26% 產率)。
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 2.53 (brs, 4H), 2.47–2.44 (m, 1H), 2.39 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95–1.92 (m, 1H), 1.75–1.70 (m, 2H), 1.61–1.56 (m, 2H), 1.52–1.49 (m, 1H), 0.43 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 482.6[M+H] +。
〈實施例 48 〉
5-(4-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image663
合成方案：
Figure 02_image665
步驟 a: 4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image667
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和7-溴苯并[b]噻吩(635.8 mg, 3 mmol)，混合液在105℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(900 mg, 94% 產率)。
步驟 b: 1-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image669
向反應瓶中分別加入4-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(250 mg, 0.79 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 10 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image671
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(98.9 mg, 0.32 mmol)、碘化鈉(97.4 mg, 0.65 mmol)和乙腈(5 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪鹽酸鹽(116.8 mg, 0.46 mmol)和碳酸鉀(98.1 mg, 0.71 mmol)，混合液在90℃下繼續反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化得到目標產物(100 mg, 70% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.52 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.34–7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.29 (brs, 4H), 2.75 (brs, 4H), 2.55 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.48–2.45 (m, 1H), 2.14–2.10 (m, 1H), 1.86–1.81 (m, 2H), 1.78–1.74 (m, 2H), 1.60–1.56 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 448.4[M+H] +。
〈實施例 49 〉
5-(4-(4-(2- 氯苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image673
合成方案：
Figure 02_image675
步驟 a: 4-( 苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image677
向乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(137.3 mg, 0.15 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(279.9 mg, 0.6 mmol)、第三丁醇鈉(432.5 mg, 4.5 mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(838.1 mg, 4.5 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(30 mL)和4-溴苯并[b]噻吩(635.8 mg, 3 mmol)，混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(850 mg, 89% 產率)。
步驟 b: 4-(2- 氯苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯的合成
Figure 02_image679
在-78℃下，向4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200.4 mg, 0.63 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(0.38 mL, 2.5 M的正己烷溶液, 0.95 mmol)，在此溫度下反應3小時。隨後加入N-氯代丁二醯亞胺(168.2 mg, 1.26 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液，隨後將反應液升至室溫並攪拌過夜。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(210 mg, 95% 產率)。
步驟 c: 1-(2- 氯苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪的合成
Figure 02_image681
在反應瓶中分別加入4-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(210 mg, 0.60 mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 6 mL)，混合液在室溫下反應3小時。反應結束後，濃縮反應液得到1-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 d: 5-(4-(4-(2- 氯苯并 [b] 噻吩 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image683
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(98.9 mg, 0.32 mmol)、碘化鈉(97.4 mg, 0.65 mmol)和乙腈(5 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入1-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪鹽酸鹽(128.7 mg, 0.45 mmol)和碳酸鉀(98.1 mg, 0.71 mmol)，混合液在90℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚 = 2:3)純化得到目標產物(127 mg, 83% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.26–7.22 (m, 3H), 6.89 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.70 (brs, 4H), 2.52 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.48–2.45 (m, 1H), 2.14–2.10 (m, 1H), 1.85–1.81 (m, 2H), 1.75–1.70 (m, 2H), 1.60–1.57 (m, 1H), 0.66 (q, J =4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 482.3[M+H] +。
〈實施例 50 〉
5-(4-(4-(5- 氯噻唑 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環氧 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image685
合成方案：
Figure 02_image687
步驟 a: 4-( 噻唑 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image689
將2-溴噻唑(2.0 g, 12.2 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.7 g, 14.6 mmol)和碳酸鉀(3.4 g, 24.4 mmol)，在120℃氮氣氛圍下攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(0.7 g, 21% 產率)。
步驟 b: 4-(5- 氯噻唑 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image691
將4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg, 1.9 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，在氮氣氛圍下冷卻到0 ℃，緩慢加入N-氯代琥珀醯亞胺(247 mg, 1.9 mmol)，並攪拌3小時。將反應液倒入飽和食鹽水溶液中，並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)純化得到目標產物(240 mg, 43% 產率)。
步驟 c: 5- 氯 -2-( 哌嗪 -1- 基 ) 噻唑鹽酸鹽的合成
Figure 02_image693
將4-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(240 mg, 0.8 mmol)溶於鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 5 mL)中，並攪拌2小時。經濃縮得到5-氯-2-(哌嗪-1-基)噻唑鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 d: 5-(4-(4-(5- 氯噻唑 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環氧 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image695
將5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(154.5 mg, 0.5 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，依次加入碳酸鉀(179.9 mg, 1.3 mmol)和5-氯-2-(哌嗪-1-基)噻唑鹽酸鹽(182.4 mg, 0.6 mmol)，反應液在100℃下攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇= 20:1)純化得到目標產物(40 mg, 29% 產率)。
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.32 (brs, 4H), 2.47–2.44 (m, 5H), 2.36 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95–1.91 (m, 1H), 1.72–1.68 (m, 2H), 1.59–1.54 (m, 2H), 1.52–1.48 (m, 1H), 0.43 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 433.2[M+H] +。
〈實施例 51 〉
5-(4-(4-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環氧 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image697
合成方案：
Figure 02_image699
步驟 a: 4-( 噻吩 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image701
將2-溴噻吩(2.0 g, 12.3 mmol)溶於甲苯(20 mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.7 g, 14.7 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.1 g, 1.2 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(1.2 g, 2.5 mmol)和第三丁醇鈉(2.7 g, 24.5 mmol)，在100℃氮氣氛圍下攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(400 mg, 12% 產率)。
步驟 b: 4-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image703
將4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg, 1.5 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，在氮氣氛圍下冷卻到0℃，緩慢加入N-氯代琥珀醯亞胺(198 mg, 1.5 mmol)，並攪拌1小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(190 mg, 42% 產率)。
步驟 c: 1-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 哌嗪鹽酸鹽的合成
Figure 02_image705
將4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(90 mg, 0.6 mmol)溶於鹽酸的1,4-二氧六環溶液(0.1 M, 5 mL)中，並攪拌2小時。經濃縮得到1-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
步驟 d: 5-(4-(4-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環氧 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image707
將5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(123.6 mg, 0.4 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，依次加入碳酸鉀(179.7 mg, 1.3 mmol)和1-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪鹽酸鹽(165 mg, 0.5 mmol)，在100℃下攪拌反應液12小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)純化得到目標產物(30 mg, 24% 產率)。
1H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 7.53 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.66 (brs, 4H), 2.48–2.45 (m, 3H), 2.14–2.10 (m, 1H), 1.82–1.79 (m, 2H), 1.73–1.71 (m, 2H), 1.61–1.57 (m, 1H), 0.67 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 432.2[M+H] +。
〈實施例 52 〉
5-(4-(4-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮
Figure 02_image709
合成方案：
Figure 02_image711
步驟 a: 4- 溴 - 甲苯磺醯 -1H- 吲哚的合成
Figure 02_image713
在0℃下，向4-溴-1-茚酮(5.0 g, 25.5 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中分批加入氫化鈉(2.0 g, 51.0 mmol)，在此溫度下反應30分鐘後，分批加入對甲苯磺氯(5.3 g, 28.1 mmol)，隨後將反應液升至室溫攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液倒入冰水中，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)純化得到目標產物(7.0 g, 78% 產率)。
步驟 b: 4-(1- 甲苯磺醯 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image715
向4-溴-甲苯磺醯-1H-吲哚(7.0 g, 20.0 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中，分別加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.5 g, 24.0 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(916 mg, 1.0 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(932 mg, 2.0 mmol)和第三丁醇鈉(3.8 g, 40.0 mmol)，混合液在氮氣氛圍下100℃攪拌4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)純化得到目標產物(4.5 g, 49% 產率)。
步驟 c: 4-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image717
向4-(1-甲苯磺醯-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.5 g, 9.9 mmol)的甲醇(50 mL)溶液中加入鎂屑(1.2 g, 49.4 mmol)，混合液回流30分鐘。反應結束後，待反應液冷卻到室溫，經過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化得到目標產物(2.7 g, 93% 產率)。
步驟 d: 4-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲哚三氟乙酸鹽的合成
Figure 02_image719
向反應瓶中分別加入4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.49 mmol)、二氯甲烷(10 mL)和三氟乙酸(2 mL)，混合液在室溫下攪拌2小時，濃縮反應液得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
步驟 e: 5-(4-(4-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image721
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(206.0 mg, 0.66 mmol)、碘化鈉(99.6 mg, 0.66 mmol)和乙腈(15 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入碳酸鉀(275.1 mg, 1.99 mmol)和4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚三氟乙酸鹽(133.6 mg, 0.66 mmol)，混合液在90℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)純化得到目標產物(30 mg, 10% 產率)。
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ 11.00 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44–6.42 (m, 2H), 6.35 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.47–2.44 (m, 1H), 2.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95–1.92 (m, 1H), 1.75–1.71 (m, 2H), 1.63–1.58 (m, 2H), 1.52–1.48 (m, 1H), 0.44 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 431.6[M+H] +。
〈實施例 53 〉
5-(4-(4-(1H- 吲哚 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image723
合成方案：
Figure 02_image725
步驟 a: 4-(1H- 吲哚 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯的合成
Figure 02_image727
在乾燥的反應瓶中分別加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(701.0 mg, 0.76 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(713.2 mg, 1.53 mmol)、第三丁醇鈉(1.5 g, 15.3 mmol)和哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.7 g, 9.2 mmol)，隨後將反應瓶在真空幫浦下抽換氮氣三次，在氮氣氛圍下加入超乾甲苯(20 mL)和7-溴-1H-吲哚(1.5 g, 25.5 mmol)，混合液在100℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)純化得到目標產物(420 mg, 18% 產率)。
步驟 b: 7-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲哚三氟乙酸鹽的合成
Figure 02_image729
向反應瓶中分別加入4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.66 mmol)、二氯甲烷(10 mL)和三氟乙酸(2 mL)，混合液在室溫下攪拌2小時，濃縮反應液得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
步驟 c: 5-(4-(4-(1H- 吲哚 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 )-1,1a,3,7b- 四氫 -2H- 環丙 [c] 喹啉 -2- 酮的合成
Figure 02_image731
向反應瓶中分別加入5-(4-溴丁氧基)-1,1a,3,7b-四氫-2H-環丙[c]喹啉-2-酮(206.0 mg, 0.66 mmol)、碘化鈉(99.6 mg, 0.66 mmol)和乙腈(15 mL)，混合液先在90℃下反應30分鐘。隨後再加入碳酸鉀(275.1 mg, 1.99 mmol)和7-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚三氟乙酸鹽(133.6 mg, 0.66 mmol)，混合液在90℃下反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)純化得到目標產物(35 mg, 12% 產率)。
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ 11.00 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44–6.42 (m, 2H), 6.35 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.10 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.47–2.44 (m, 1H), 2.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95–1.92 (m, 1H), 1.75–1.71 (m, 2H), 1.63–1.58 (m, 2H), 1.52–1.48 (m, 1H), 0.44 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。
MS Found: 431.6[M+H] +。
《生物學測試評價》
測試例 1 、 D 2S 受體 cAMP 激動劑測試方法
1.1 實驗材料：
cAMP檢測試劑盒購自Cisbio公司；穩定表達D 2S受體的HEK293細胞株由上海樞境構建；Dopamine、Forskolin和IBMX購自Sigma公司；ProxiPlate-384孔盤購自PerkinElmer公司；HBSS購自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀、Tecan D300e皮升級微量加液系統、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。
1.2 實驗方法：
培養的細胞使用胰酶進行消化，終止消化後細胞懸液使用HBSS緩衝液洗滌，200×g離心去除培養基，沉澱使用適量實驗緩衝液重新懸浮，取20 μL使用細胞計數儀計數，稀釋到0.6×10 6個/mL。
ProxiPlate-384孔盤中加入5 μL細胞懸液（每孔3×10 3個細胞）。
受試化合物在實驗緩衝液中進行梯度稀釋，使用Bravo轉移5 μL到反應盤中。陰性對照孔5 μL實驗緩衝液，陽性對照孔5 μL Dopamine（終濃度1×10 -7M）。
室溫培育15分鐘。
使用Tecan D300e皮升級微量加液系統向反應盤中加入25 nL的Forskolin（終濃度5×10 -7M）。
室溫培育45分鐘。
加入10 μL檢測試劑到反應盤中，室溫避光培育1小時。
使用Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀進行檢測。激發光340 nm，發射光620 nm和665 nm。計算每個測試孔的665 nm/620 nm的比值。
激活率（Activity%）=（陰性對照比值-化合物比值）/（陰性對照比值-陽性對照比值）×100%
1.3 實驗結果：如表1所示。
表1 本發明化合物對D 2S受體的激動活性結果
實施例編號 D 2S
EC 50(nM) Max Act%
實施例1 0.97 114.9
實施例1-P1 0.94 111.9
實施例1-P2 1.49 113.8
實施例38 0.88 92.4
實施例41 0.92 115.0
實施例41-P1 0.93 114.2
實施例41-P2 0.96 113.4
實施例42 0.95 106.0
實施例42-P1 1.00 102.0
實施例42-P2 0.93 99.2
實施例43 0.92 134.9
實施例43-P1 1.30 123.1
實施例43-P2 0.92 125.3
實施例44 0.93 91.0
實施例44-P1 0.98 96.8
實施例44-P2 0.92 89.1
實施例45 0.93 105.6
實施例45-P1 1.01 106.1
實施例45-P2 0.89 111.5
實施例46 0.93 114.3
實施例46-P1 0.96 113.3
實施例46-P2 0.93 110.2
實施例47 0.97 102.9
實施例48 0.89 114.8
實施例49 0.99 112.6
實施例51 0.76 111.1
Aripiprazole 0.92 108.8
RP5063 1.81 91.6
1.4 實驗結論：
根據上述表1結果可知，本發明的化合物對多巴胺D 2S具有激動作用。
測試例 2 、 5-HT 1A 受體 cAMP 激動劑測試方法
2.1 實驗材料：
cAMP檢測試劑盒購自Cisbio公司；穩定表達5-HT 1A受體的HEK293細胞株由上海樞境生物科技有限公司構建；Serotonin、Forskolin和IBMX購自Sigma公司；ProxiPlate-384孔盤購自PerkinElmer公司；HBSS購自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀、Tecan D300e皮升級微量加液系統、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。
2.2 實驗方法：
培養的細胞使用胰酶進行消化，終止消化後細胞懸液使用HBSS緩衝液洗滌，200×g離心去除培養基，沉澱使用適量實驗緩衝液重新懸浮，取20 μL使用細胞計數儀計數，稀釋到0.4×10 6個/mL。
ProxiPlate-384孔盤中加入5 μL細胞懸液（每孔2×10 3個細胞）。
受試化合物在實驗緩衝液中進行梯度稀釋，使用Bravo轉移5 μL到反應盤中。陰性對照孔5 μL實驗緩衝液，陽性對照孔5 μL Serotonin（終濃度10 -6M）。
室溫培育15分鐘。
使用Tecan D300e皮升級微量加液系統向反應盤中加入25 nL的Forskolin（終濃度2.5×10 -7M）。
室溫培育45分鐘。
加入10 μL檢測試劑到反應盤中，室溫避光培育1小時。
使用Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀進行檢測。激發光340 nm，發射光620 nm和665 nm。計算每個測試孔的665 nm/620 nm的比值。
激活率（Activity%）=（陰性對照比值-化合物比值）/（陰性對照比值-陽性對照比值）×100%
2.3 實驗結果：如表2所示。
表2 本發明化合物對5-HT 1A受體的激動活性結果
實施例編號 5-HT 1A
EC 50(nM) Max Act%
實施例1 1005 50.2
實施例1-P1 1796 33.9
實施例1-P2 1213 45.2
實施例41 50.84 92.7
實施例41-P1 36.49 99.0
實施例41-P2 18.64 96.2
實施例42 313.1 55.7
實施例42-P1 143.1 62.9
實施例42-P2 692.7 45.5
實施例43 157.6 67.7
實施例43-P1 194.1 68.3
實施例43-P2 92.41 60.6
實施例44 11.24 58.9
實施例44-P1 12.73 49.5
實施例44-P2 7.05 48.0
實施例45 253.0 54.7
實施例45-P1 243.0 56.4
實施例45-P2 199.6 52.8
實施例46 353.5 62.6
實施例46-P1 344.7 67.7
實施例46-P2 258.4 59.3
實施例47 206.5 75.8
實施例48 366.2 55.2
實施例49 128.1 80.7
實施例51 73.40 79.4
Aripiprazole 2417 43.8
RP5063 1881 31.6
2.4 實驗結論：
根據上述表2結果可知，本發明的化合物對5-HT 1A受體具有激動作用。
測試例 3 、 5-HT 2A 受體鈣流測試方法：
3.1 實驗材料：
Fluo-4鈣流檢測試劑盒購自Invitrogen；穩定表達5-HT 2A受體的CHO細胞株購自PerkinElmer；Serotonin購自Sigma公司；Ketanserin購自Targetmol公司；多聚離胺酸包被的384孔盤、384孔化合物盤購自Greiner Bio-One公司。Molecular Device FLIPR、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。
3.2 實驗方法：
第一天：細胞鋪盤
取凍存的細胞在37℃水浴鍋中迅速解凍，細胞使用鋪盤培養基重新懸浮，200×g離心去除凍存液，沉澱使用適量鋪盤培養基重新懸浮，取20 μL使用細胞計數儀計數，細胞密度稀釋到1×10 6個/mL。
多聚離胺酸包被的384孔盤中加入20 μL細胞懸液（每孔2×10 4個細胞）。
細胞盤在37℃/5% CO 2培養箱中培養16-20小時。
第二天：受試化合物檢測
從培養箱中取出細胞盤，100×g離心去除培養基，先加入20 μL實驗緩衝液，再加入20 μL 2×螢光探針溶液，37℃培育50分鐘然後室溫平衡10分鐘。
激動劑陽性化合物EC 80測試：激動劑陽性化合物Serotonin在實驗緩衝液中進行梯度稀釋。將細胞盤和激動劑陽性化合物盤放置到FLIPR儀器內，運行檢測程式，從激動劑化合物盤中轉移10 μL到細胞盤中，並讀取螢光訊號。使用Screenworks軟體計算激動劑陽性化合物的EC 80，並配製6×EC 80濃度備用。
受試化合物激動和拮抗活性測試：受試化合物在實驗緩衝液中使用Bravo進行梯度稀釋。將細胞盤和受試化合物盤放置到FLIPR儀器內，運行檢測程式，從受試化合物盤中轉移10 μL到細胞盤中，陰性對照為10 μL實驗緩衝液，陽性對照為10 μL Serotonin（終濃度10 -5M），讀取螢光訊號。然後取出受試化合物盤並放入6×EC 80濃度的激動劑陽性化合物盤，從6×EC 80濃度的激動劑陽性化合物盤中轉移10 μL到細胞盤中，陰性對照為10 μL實驗緩衝液，陽性對照為10 μL Ketanserin（終濃度10 -5M），讀取螢光訊號。
抑制率(Inhibition%）=(陰性對照讀值-化合物讀值)/(陰性對照讀值-陽性對照讀值)×100%
3.3 實驗結果：如表3所示。
表3 本發明化合物對5-HT 2A受體的調節活性結果
實施例編號 5-HT 2A
IC 50(nM) Max Inh%
實施例1 730.9 98.4
實施例1-P1 745.4 100.3
實施例1-P2 736.9 100.3
實施例38 4847 98.1
實施例39 2931 94.2
實施例41 3347 80.4
實施例41-P1 2912 88.2
實施例41-P2 3452 88.2
實施例42 1687 100.6
實施例42-P1 1955 100.5
實施例42-P2 497.3 97.3
實施例43 971.2 100.3
實施例43-P1 853.0 100.7
實施例43-P2 1128 96.6
實施例44 260.2 99.7
實施例44-P1 192.2 99.6
實施例44-P2 289.5 99.7
實施例45 460.0 100.1
實施例45-P1 397.9 99.8
實施例45-P2 411.5 100.0
實施例46 2342 91.6
實施例46-P1 910.1 96.4
實施例46-P2 535.1 90.9
實施例47 268.2 96.0
實施例48 2406 100.5
實施例49 7402 90.4
實施例51 2526 99.8
實施例52 1585 99.9
Aripiprazole 8543 86.0
RP5063 9126 67.6
3.4 實驗結論：
根據上述表3結果可知，本發明的化合物對5-HT 2A受體具有拮抗作用。
測試例 4 、 5-HT 2B 受體鈣流測試方法
4.1 實驗材料：
Fluo-4鈣流檢測試劑盒購自Invitrogen；穩定表達5-HT 2B受體的HEK293細胞株購自金斯瑞；Serotonin購自Sigma公司；Methiothepin購自Targetmol公司；多聚離胺酸包被的384孔盤、384孔化合物盤購自Greiner Bio-One公司。Molecular Device FLIPR、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。
4.2 實驗方法：
第一天：細胞鋪盤
培養的細胞使用胰酶進行消化，終止消化後細胞懸液取凍存的細胞在37℃水浴鍋中迅速解凍，細胞使用鋪盤培養基重新懸浮，經200×g離心去除培養基凍存液，沉澱使用適量鋪盤培養基重新懸浮，取20 μL使用細胞計數儀計數，細胞密度稀釋到1×10 6個/mL。
多聚離胺酸包被的384孔盤中加入20 μL細胞懸液（每孔2×10 4個細胞）。
細胞盤在37℃/5% CO 2培養箱中培養16-20小時。
第二天：受試化合物檢測
從培養箱中取出細胞盤，100×g離心去除培養基，先加入20 μL實驗緩衝液，再加入20 μL 2×螢光探針溶液，37℃培育50分鐘然後室溫平衡10分鐘。
激動劑陽性化合物EC 80測試：激動劑陽性化合物Serotonin在實驗緩衝液中進行梯度稀釋。將細胞盤和激動劑陽性化合物盤放置到FLIPR儀器內，運行檢測程式，從激動劑化合物盤中轉移10 μL到細胞盤中，並讀取螢光訊號。使用Screenworks軟體計算激動劑陽性化合物的EC 80，並配製6×EC 80濃度備用。
受試化合物拮抗活性測試：受試化合物在實驗緩衝液中進行梯度稀釋。將細胞盤和受試化合物盤放置到FLIPR儀器內，運行檢測程式，從受試化合物盤中轉移10 μL到細胞盤中，然後從6×EC 80濃度的激動劑陽性化合物盤中轉移10 μL到細胞盤中，陰性對照為10 μL實驗緩衝液，陽性對照為10 μL Methiothepin（終濃度10 -5M），讀取螢光訊號。
抑制率(Inhibition%）=(陰性對照比讀值-化合物比讀值)/(陰性對照比讀值-陽性對照比讀值)×100%
4.3 實驗結果：如表4所示。
表4 本發明化合物對5-HT 2B受體的調節活性結果
實施例編號 5-HT 2B
IC 50(nM) Max Inh%
實施例1 658.1 105.8
4.4 實驗結論：
根據上述表4結果可知，本發明的化合物對5-HT 2B受體具有拮抗作用。
測試例 5 、 D 2L 受體 cAMP 激動劑測試方法
5.1 實驗材料：
cAMP檢測試劑盒購自Cisbio公司；穩定表達D 2L受體的HEK293細胞株由上海樞境構建；Dopamine、Forskolin和IBMX購自Sigma公司；ProxiPlate-384孔盤購自PerkinElmer公司；HBSS購自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀、Tecan D300e皮升級微量加液系統、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。
5.2 實驗方法：
取凍存的細胞在37℃水浴鍋中解凍，細胞懸液使用HBSS緩衝液重新懸浮，750 rpm離心5分鐘去除培養基，沉澱使用適量實驗緩衝液重新懸浮，取適量的細胞懸液稀釋到0.4×10 6個/mL。
ProxiPlate-384孔盤中加入5 μL細胞懸液（每孔2×10 3個細胞），1000 rpm離心1分鐘。
受試化合物在實驗緩衝液中進行梯度稀釋，使用Bravo轉移5 μL到反應盤中。陰性對照孔5 μL實驗緩衝液，陽性對照孔5 μL Dopamine（終濃度1 μM）。
室溫培育15分鐘。
使用Tecan D300e皮升級微量加液系統向反應盤中加入25.1 nL的Forskolin（終濃度0.5 μM）。
室溫避光培育45分鐘。
加入10 μL檢測試劑到反應盤中，室溫避光培育1小時。
使用Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀進行檢測。激發光340 nm，發射光620 nm和665 nm。計算每個測試孔的665 nm/620 nm的比值。
激活率（Activity%）=（陰性對照比值-化合物比值）/（陰性對照比值-陽性對照比值）×100%
5.3 實驗結果：如表5所示。
表5 本發明化合物對D 2L受體的激動活性結果
實施例編號 D 2L
EC 50(nM) Max Act%
實施例1 0.62 54.4
實施例1-P1 1.07 47.7
實施例1-P2 0.61 33.1
實施例38 1.39 32.3
實施例41 0.97 42.4
實施例41-P1 0.78 46.7
實施例41-P2 0.36 58.6
實施例42 0.47 32.7
實施例42-P1 0.99 29.6
實施例42-P2 0.43 32.6
實施例43 0.30 42.8
實施例43-P1 0.90 37.9
實施例43-P2 0.25 35.7
實施例44 0.37 44.7
實施例44-P1 0.26 45.9
實施例44-P2 0.22 53.9
實施例45 0.44 41.3
實施例45-P1 2.12 28.0
實施例45-P2 0.62 41.5
實施例46 0.40 43.4
實施例46-P1 0.49 42.2
實施例46-P2 0.38 43.6
實施例47 0.84 35.9
實施例48 0.49 49.0
實施例49 0.91 56.3
實施例51 1.53 82.6
實施例52 0.31 65.3
Aripiprazole 1.06 57.7
RP5063 3.40 40.6
5.4 實驗結論：
根據上述表5結果可知，本發明的化合物對多巴胺D 2L具有激動作用。
測試例 6 、本發明化合物的小鼠藥代動力學測試
6.1 試驗目的：
對雄性ICR小鼠進行經口灌胃投藥，測定本發明化合物在小鼠中的血藥濃度，計算PK參數，對本發明化合物進行藥代動力學評價。
6.2 試驗材料：
（1）試驗樣品：本發明實施例化合物，自製。
（2）試驗動物：ICR小鼠，SPF級，雄性，徐州醫科大學。
（3）主要試驗儀器：
名稱 型號 生產廠家
AB公司三重四級杆液質聯用儀 Triple Quad 5500+ QTRAP SCIEX
賽多利斯雙量程天平 SECURA225D-ICN 賽多利斯科學儀器有限公司
臺式高速冷凍離心機 Thermo 75009915 Thermo Scientific
RAININ微量移液器 20/200/1000 μL 美國RAININ® (瑞寧)公司
微孔盤震盪器 88882006 Thermo Scientific
臺式超聲波清洗機 KQ5200DE 昆山市超聲儀器有限公司
渦旋振盪器 Vortex genie 2 美國Scientific Industries公司
純水儀 Milli-Q IQ7000 德國默克公司
精密電子天平 XSE105DU METTLER TOLEDO
6.3試驗方案：
（1）投藥信息：
藥品配製：根據稱量藥物的重量，計算配製體積，先加入5%的DMSO，待藥物充分溶解後，再加入95%的20% ꞵ-環糊精水溶液，充分混勻備用。
投藥途徑：經口灌胃投藥。投藥頻率及期限：單次投藥。
（2）試驗方法：
將ICR小鼠按體重分層後隨機分組，每組9只小鼠，試驗前過夜禁食。分別經口灌胃投藥並在0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小時（每只小鼠取3個時間點），於小鼠眼底靜脈取血50 μL至含有抗凝劑肝素鈉的樣品管並置於濕冰中，4000 r·min -1離心10 min，分離血漿，冷凍保存在-80℃冰箱中待測。
6.4試驗結果與分析：
採用高效液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）測定血漿樣品的濃度。化合物和內標的保留時間、色譜圖採集和色譜圖的積分採用軟體Analyst（AB SCIEX）進行處理，數據的統計採用軟體Watson LIMS（Thermo Fisher Scientific）或Analyst（AB SCIEX）進行處理。採用WinNonlin™ Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體的非房室模型處理血漿濃度，使用線性對數梯形法方法計算藥動學參數。具體結果如表6所示。
表6 小鼠藥代實驗結果
實施例編號 劑量 (mg/kg) t 1/2 (h) C max (ng/mL) AUC (0-inf) (ng•h/mL)
實施例1 5 10.8 510.7 7162.9
實施例1-P1 5 34.3 341.3 13142.6
實施例1-P2 5 10.8 429.7 7096.5
實施例41 5 8.6 971.3 9974.8
實施例41-P1 5 6.4 1593.3 12950.5
實施例41-P2 5 15.9 701.3 13958.8
實施例42 5 13.0 687.0 11254.7
實施例42-P1 5 4.1 1180.0 8000.6
實施例42-P2 5 5.8 1296.7 11157.8
實施例45 5 6.1 1160.0 9654.5
實施例45-P1 5 3.2 773.7 4769.0
實施例45-P2 5 3.0 660.0 4083.7
實施例46 5 15.2 1197.7 17727.1
實施例46-P1 5 2.9 1240.7 6287.5
實施例46-P2 5 5.3 837.7 6094.3
實施例49 3 10.5 420.0 4775.6
Aripiprazole 5 3.5 180.3 1037.8
RP5063 5 3.8 195.0 1557.5
6.5試驗結論：
從表中小鼠藥代實驗結果可以看出，本發明化合物投藥後能迅速吸收，表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度C max都表現良好。
Figure 111129417-A0101-11-0001-1
無。

Claims (17)

  1. 一種通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    其中： L為-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-； 環A為C 3-6環烷基或3~6元雜環基； R a為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； 環B為C 6-12芳基、5~12元雜芳基、C 6-12芳基并C 3-8環烷基、C 6-12芳基并4-8元雜環基或C 6-12芳基并5-10元雜芳基； R B為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、氧代基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R c為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6鹵代烷基； x為0~4的整數； z為0~5的整數；且 n1和n2各自獨立地為0~6的整數。
  2. 如請求項1所述的通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，滿足以下條件中的一種或多種： （1）L為-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2-或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，優選-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，更優選-(CH 2) n1O-，進一步優選-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-； （2）環A為C 3-6環烷基，優選
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image005
    ； （3）R a為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟或甲基，進一步優選氫、氘或氟； （4）R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基或C 1-6烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟、氰基或甲基； （5）環B為5~6元雜芳基、苯基、苯并C 3-8環烷基、苯并4-8元雜環基或苯并5-6元雜芳基，優選5~6元雜芳基、苯基、苯并C 5-6環烷基、苯并5-6元雜環基或苯并5-6元雜芳基，更優選如下基團：
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image739
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    或
    Figure 03_image065
    ； （6）R B為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、氧代基、甲氧基或甲基，更優選氫、氟、氯、氰基、羥基、氧代基、甲氧基或甲基； （7）R c為氫、氘或鹵素，優選氫、氘、氟、氯或溴，更優選氫或氟； （8）R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，優選氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，更優選氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基； （9）z為0~3的整數； （10）n1為3~5的整數，優選4； （11）n2為0。
  3. 如請求項2所述的通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，滿足以下條件中的一種或多種： （1）
    Figure 03_image007
    為如下基團：
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    或
    Figure 03_image041
    ； （2）
    Figure 03_image067
    為如下基團：
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image789
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    或
    Figure 03_image130
    。
  4. 一種通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image131
    其中： L為-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-； 環A為C 3-6環烷基或3~6元雜環基； R a為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R b為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb； R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6鹵代烷基； x為0~4的整數； y為0~5的整數；且 n1和n2各自獨立地為0~6的整數。
  5. 如請求項4所述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種： （1）L為-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2-或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，優選-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，更優選-(CH 2) n1O-，進一步優選-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-； （2）R a為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟或甲基，進一步優選氫、氘或氟； （3）R 1和R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基或C 1-6烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟、氰基或甲基； （4）R b為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基或甲基，更優選氫、氟、氯、氰基、羥基、甲氧基或甲基； （5）R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，優選氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，更優選氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基； （6）環A為C 3-6環烷基，優選
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image005
    ； （7）y為0~2的整數； （8）n1為3~5的整數，優選4； （9）n2為0。
  6. 如請求項5所述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種： （1）
    Figure 03_image007
    為如下基團：
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image153
    或
    Figure 03_image041
    ； （2）
    Figure 03_image154
    為如下基團：
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    或
    Figure 03_image109
    。
  7. 如請求項4至6任一項所述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式（I）進一步如通式（II）所示：
    Figure 03_image156
    其中： R 3和R 4各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，優選氫、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，更優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基或甲基，進一步優選氫、氟、氯、氰基、羥基、甲氧基或甲基； R aa和R bb各自獨立地為氫、氘、羥基、氰基、胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6鹵代烷基，優選氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，更優選氫、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，進一步優選氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；且 n1為2~6的整數，優選3~5的整數，更優選4； 環A、R 1、R 2、R a、x和
    Figure 03_image007
    的定義如請求項4至6任一項所述。
  8. 如請求項7所述的通式（II）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image159
    為如下基團：
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    或
    Figure 03_image109
    。
  9. 如請求項1至3任一項所述的通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式（Ia）進一步如通式（III）所示：
    Figure 03_image161
    其中： R 5和R 6各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，優選氫、氘、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲氧基或甲基，更優選氫、氟、氯、氰基、羥基、甲氧基或甲基； 或者，R 5和R 6與其連接的碳原子連結形成C 3-8環烷基、4-8元雜環基或5-6元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、4-8元雜環基和5-6元雜芳基任選地可進一步被氫、氘、氧代基和鹵素中的一個或多個取代基所取代， 優選C 3-5環烷基、5-6元雜環基或5-6元雜芳基，所述的C 3-5環烷基、5-6元雜環基和5-6元雜芳基任選地可進一步被氫、氘、氧代基、氟、氯和溴中的一個或多個取代基所取代， 更優選如下基團：
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image809
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    或
    Figure 03_image187
    ， 進一步優選如下基團：
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image198
    或
    Figure 03_image199
    ； R c為氫、氘或鹵素，優選氫、氘、氟、氯或溴；更優選氫或氟； n1為2~6的整數，優選3~5的整數，更優選4。
  10. 如請求項9所述的通式（III）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image200
    為如下基團：
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image789
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image129
    或
    Figure 03_image130
    。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的化合物選自以下任一結構：
    Figure 03_image202
    Figure 03_image204
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    Figure 03_image212
    Figure 03_image214
    Figure 03_image216
    Figure 03_image218
    Figure 03_image220
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    Figure 03_image234
    Figure 03_image236
    Figure 03_image238
    Figure 03_image240
    Figure 03_image242
    Figure 03_image244
    Figure 03_image246
    Figure 03_image248
    Figure 03_image250
    Figure 03_image252
    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    Figure 03_image258
    Figure 03_image260
    Figure 03_image262
    Figure 03_image264
    Figure 03_image266
    Figure 03_image268
    Figure 03_image270
    Figure 03_image272
    Figure 03_image274
    Figure 03_image276
    Figure 03_image278
    Figure 03_image280
    Figure 03_image282
    Figure 03_image284
    Figure 03_image286
    Figure 03_image288
    Figure 03_image290
    Figure 03_image292
    Figure 03_image294
    Figure 03_image296
    Figure 03_image298
    Figure 03_image300
    Figure 03_image302
    Figure 03_image304
    或
    Figure 03_image306
    。
  12. 如請求項1至10中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的化合物選自以下任一結構：
    Figure 03_image308
    Figure 03_image310
    Figure 03_image312
    Figure 03_image314
    Figure 03_image316
    Figure 03_image318
    Figure 03_image320
    Figure 03_image322
    Figure 03_image324
    Figure 03_image326
    Figure 03_image328
    Figure 03_image330
    Figure 03_image332
    或
    Figure 03_image334
    。
  13. 一種製備如請求項1所述的通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包括如下步驟：
    Figure 03_image343
    通過親核取代反應或還原胺化反應，使通式化合物（Ia-1）與通式化合物（Ia-2）反應製備得到通式（Ia）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中： X為鹵素，優選氟、氯、溴或碘，更優選溴； 環A、環B、L、R 1、R 2、R a、R B、R c、x和z如請求項1所述。
  14. 一種製備如請求項4所述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包括如下步驟：
    Figure 03_image345
    通過親核取代反應或還原胺化反應，使通式化合物（I-1）與通式化合物（I-2）反應製備得到通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中： X 1為鹵素，優選氟、氯、溴或碘，更優選溴； 環A、L、R 1、R 2、R a、R b、x和y如請求項4所述。
  15. 一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  16. 如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如請求項15所述的藥物組合物在製備藥物中的應用；所述的藥物選自5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素受體調節劑中的一種或多種。
  17. 如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如請求項15所述的藥物組合物在製備預防和/或治療中樞神經系統疾病和/或外周疾病藥物中的應用；所述中樞神經系統疾病為與哺乳動物5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素中的一種或多種神經遞質傳遞相關的中樞神經系統疾病；所述中樞神經系統疾病優選選自精神分裂症、癲癇、疼痛、抑鬱症、焦慮症、雙相情感障礙、睡眠障礙、神經退行性疾病、亨廷頓舞蹈病、認知障礙、記憶缺陷、阿滋海默氏症、帕金森氏病、創傷後應激症候群、成癮性疾病、戒斷症候群、孤獨症、唐氏症候群、注意力缺失過動疾患、雷氏症候群、注意缺失過動疾患、恐慌症、強迫症和睡眠障礙中的一種或多種；所述外周疾病優選選自肺纖維化和肺動脈高壓中的一種或兩種。
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