JP2005501092A - 治療上有用な四環リガンド - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は明細書中に定義された値のいずれかを有する式（Ｉ）：（ここに化学式が挿入される）の化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は治療方法ならびに式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な製法および中間体も提供する。該化合物は５−ＨＴリガンドであって、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
Description
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、ここに、出典明示してその全体を本明細書の一部とみなす米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下で、２００１年８月６日に出願されたＵＳ仮出願シリアル番号６０／３１０３３１の権利を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は三環ヘキサヒドロアゼピノインドールおよびインドリン誘導体、さらに詳しくは、後に記載する式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は５−ＨＴリガンドであって、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、鬱病、不安、精神分裂病、および他の身体の状態に関連する病気および疾患を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, Neville V. Osborne編, John Wiley and Sons (1982), 221頁; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p.316頁; J. Barchas,ら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York，New York(1973)。セロトニンは、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見出されている胃腸系のごとき末梢系で重要な役割を演じる。
【０００４】
体内でのセロトニンの広い分布の結果、セロトニン作動性系に影響する薬物について多大な興味がある。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、化学療法−誘導嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療で関心がある。M. D. Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990).
【０００５】
セロトニン受容体の主なクラス（５−ＨＴ１−７）は、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら，Neuroscience and Behavioral Reviews,1990,14，35：およびD. Hoyerら，Pharmacol. Rev. 1994, 46，157−203参照。サブタイプの同一性、分布、構造および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療プロフィール（たとえば、より少ない副作用）を有する新規なサブタイプ特異的剤を同定するのが可能であると示唆している。
【０００６】
たとえば、５−ＨＴ２ファミリーの受容体が、一次構造、二次メッセンジャー系および作動プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされてきた５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプよりなる。すべての３つのサブタイプはＧ−プロテインにカップリングしており、主な伝達メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７回膜貫通ドメイン構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には区別される差異がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢において広く分布しており、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系でのみ見出されており、ヒトの脳の多くの領域で高度に発現されている。G. Baxterら，Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた影響に関連づけられており、他方、サブタイプ５−ＨＴ２Ｃは鬱病、不安、強迫性障害、恐慌障害、自閉症、精神病症候群および肥満を含む病気と関連づけられてきた。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F. Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bosら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 4, 456-470; および A. Dekeyneら, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423参照。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ ００／７７００１、ＷＯ ００／７７００２およびＷＯ ００／７７０１０は、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての活性を保有すると報告されている三環化合物を開示している。米国特許第４４３８１２０号は、トランキライザー活性を保有すると報告されている多環化合物を開示している。米国特許第４４２１９５５０号は、トランキライザーおよび抗鬱特性を保有すると報告されている四環化合物を開示している。
現在、５−ＨＴ受容体に関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬に対する要望が存在する。
【０００９】
発明の概要
本発明により、５−ＨＴ受容体リガンドとしての有用な生物学的活性、特に、５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物が提供される。かくして、本発明は、
式Ｉ：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｚは−ＣＨＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｌは１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２は共には水素でなく；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリールまたアリールであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン、またはＣ１−６アルコキシも所望により部分的に不飽和であってもよく、ここに、いずれのヘテロアリールまたはアリールも、所望により、独立してハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２または−Ｃ１−６アルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは、治療上有効量の化合物または塩を含む）、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、かつ５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において病気または疾患を治療する方法、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において、中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法、
医療的診断または治療で用いる（たとえば、不安、肥満、鬱病またはストレス関連病のごとき５−ＨＴ関連病の治療または予防）ための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、
それを必要とする哺乳動物において中枢数神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、および
変調有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体機能を変調する方法：
を提供する。
【００１３】
また、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｌ、ｍおよびｎは式Ｉの定義を有し、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、ここに、アリールまたはヘテロアリールは１または２のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２または−Ｃ１−６アルキルで所望により置換されていてもよい］
の化合物を調製するのに有用なここに開示する式ＩＩの新規な中間体および製法を提供する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害を治療または予防するのに有用である。式（Ｉ）の化合物が活性を有し得る中枢神経系の特定の疾患または障害には、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、沈溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害 ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【００１７】
特に断りのない限り、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは直鎖および分岐鎖双方の基を示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、［イソプロピル］のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキレンは二価の直鎖または分岐鎖アルキルを示す（例えば、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−）アルキルまたはアルキレンが部分的に不飽和でありえる場合、アルキル鎖は該鎖中に１以上の（例えば、１，２，３または４）二重結合または三重結合を含むことができる。
【００１８】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である約９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。ヘテロアリールは、炭素、および各々が、非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環基、ならびにそれに由来する約８ないし１０個の環原子のオルト−縮合二環複素環、特に、ベンズ−誘導体またはそれに対してプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン基を縮合させて誘導されるものを示す。
【００１９】
キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在することができ、その形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変異性、または立体異性形態も含み、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性な形態の調製方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２０】
種々の炭化水素を含む基の炭素含有量は当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−８アルキルとは、包括的には、１ないし８個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２１】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、時間について「ｈ」および室温について「ｒｔ」）。
基、置換基および範囲についての後にリストする具体的および好ましい値は説明のためだけのものであり；それらは、他の定義された値、または基および置換基についての定義された範囲内の他の値を排除しない。
【００２２】
具体的には、Ｃ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得；Ｃ
１−６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得；アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００２３】
Ｚについての具体的な値は−ＣＨＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ９）−である。
Ｚについての具体的な値は−ＣＨＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。
Ｚについての具体的な値は−Ｏ−である。
Ｒ１についての具体的な値は水素である。
Ｒ１についての具体的な値はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１についての具体的な値はＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
【００２４】
Ｒ１についての具体的な値はＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１についての具体的な値はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１についての具体的な値はエチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１についての具体的な値はプロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１についての具体的な値はエチルまたはプロピルである。
Ｒ１についての具体的な値はＣ２−３アルキルである。
【００２５】
Ｒ２についての具体的な値は水素である。
Ｒ２についての具体的な値はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ２についての具体的な値はエチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
【００２６】
Ｒ２についての具体的な値はプロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ２についての具体的な値はエチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒ２についての具体的な値はアリールＣ１−８アルキレンである。
Ｒ２についての具体的な値はＣ２−６アルキルである。
式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２が本明細書中に記載する具体的または好ましい値のいずれかを有する化合物である。
Ｒ３についての具体的な値は水素である。
Ｒ３についての具体的な値はＣ１−６アルキルである。
Ｒ３についての具体的な値はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒ３についてのより具体的な値はメチルまたはエチルである。
Ｒ４についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチルまたはベンジルである。
【００２７】
Ｒ４についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。
Ｒ４についての具体的な値はメチル、エチルまたはベンジルである。
Ｒ５についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチルまたはベンジルである。
Ｒ５についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。
Ｒ５についての具体的な値はメチル、エチルまたはベンジルである。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択された１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ６についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００２８】
Ｒ７についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ８についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ６についての具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
Ｒ７についての具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
Ｒ８についての具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
【００２９】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ１がＨであって、Ｒ２がアルキルのものである。本発明のもう１つの態様は、Ｒ１がアルキルであって、Ｒ２がＨのものである。本発明のもう１つの態様は、各Ｒ１およびＲ２がアルキルのものである。
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連病（例えば、一般的不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系の低下、胃腸系または心血管系に伴うストレス誘導問題、または性的機能不全を治療する方法も提供する。
【００３０】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする不安、肥満、鬱病、またはストレス関連病を治療または予防する方法も提供する。
【００３１】
具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連病（例えば、一般的不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系低下、胃腸系または心血管系に伴うストレス誘導問題、または性的機能不全の治療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
【００３２】
本発明は、Ｒ３が適当な窒素保護基である式（Ｉ）の対応する化合物を脱保護することを特徴とするＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物の製法も提供する。
本発明の化合物は、一般に、反応図式１に説明した合成方法を用いて調製することができる。出発物質は本明細書中に記載された手法、または有機化学における当業者によく知られた手法によって調製することができる。反応図式で用いる変数は後記定義の通りであるか、または特許請求の範囲と同様である。
【００３３】
適当に置換された４−ピロリドン塩酸塩一水和物Ｉ−１［J. Hamon, F. Espaze, J. Vignon, J-M Kamenka, Eur. J. Med. Chem. 34 125-35 (1999)］の第二級アミノ基を、室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２のごとき適当な溶媒中、ピリジンのごとき塩基の存在下で、例えば、トリフルオロアセチル基のごとき電子吸引性保護基で保護して、Ｉ−２が得られる。AGM Barrett, JCA Lana, J. Chem. Soc., Chem. Com. 471 (1978)。還流下にて、２−プロパノールのような適当な溶媒中、Ｎ−保護４−ピペリドンＩ−２を置換されたヒドラジン塩酸塩Ｉ−３と反応させて中間体Ｎ−アルキルインドリニン塩が得られ、これを、ＮａＢＨ４またはグリニャール試薬のごとき還元剤から誘導された水素化物のような適当な求核試薬と反応させ、インドリンＩ−４が得られる。例えば、A. Ebnoetherら, Helv. Chim. Acta 52 629-38 (1969)参照。アミノ窒素の保護基を、室温にて、１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏのごとき適当な溶媒中、ＮａＯＨのような塩基性試薬での処理のような適当な条件下で除去する。１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏのような適当な溶媒中、例えば、ＮａＯＨのような塩基の存在下で、アミノ窒素を例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で再度保護して、インドリンＩ−５が得られる。アミノ窒素保護基の性質に応じて、この保護基の（Ｉ４→Ｉ５）交換を行う必要はないであろう。クロロホルムのごとき適当な溶媒中で、インドリンＩ−５を臭素のごときハロゲン化剤でハロゲン化して、ハロゲン化されたインドリンＩ−６が得られる。［例えば、ＷＯ ００７７０１０ Ａ２中の手法参照］。ベンゼンのごとき適当な溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のような適当な触媒、および２ＮのＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、インドリンＩ−４を適当なアリールボロン酸とカップリングさせて、インドリンＩ−７が得られる。N Miyaura, A Suzuki, Chem. Rev. 95 2457-83 (1995)。Ｓｔｉｌｌｅ反応のごとき他のタイプのカップリング反応を用いて、このアリール−アリール結合の形成を行うこともできる。インドリンＩ−７のアミノ窒素についての保護基は、ＣＨ２Ｃｌ２のごとき適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理して、アミンＩ−８を得ることによって除去される。
【００３４】
【化３】
【００３５】
還流下での２−プロパノールのごとき適当な溶媒中の置換されたヒドラジン塩酸塩ＩＩ−１およびγ−ケトカルボン酸ＩＩ−２を反応させてインドールＩＩ−３が得られる（反応図式２）。MW Bullock, SW Fox, J. Am. Chem. Soc. 73 5155-7 (1951)。インドールＩＩ−３を一重項酸素のごとき酸化剤、続いて、硫化ジメチルのごとき温和な還元剤で処理して、転移生成物ＩＩ−４が得られ、これをＭｅＯＨ中の１０％ＫＯＨのごとき塩基で処理して、ケト酸ＩＩ−５が得られる。M Ihara, K Noguchi, K Fukumoto, T Kamatani, Tetrahedron 41 2109-14 (1985)。ケト酸ＩＩ−５を適当なアミンと縮合させてアミドＩＩ−６が得られる。A Couture, E Deniau, P Woisel, P Grandclaudon, JF Carpentier, Tetrahedron Lett. 37 3697-3700 (1996)。分子内Ｗｉｔｔｉｇ反応によってアミドＩＩ−６をオレフィンＩＩ−７に変換し、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃのごとき適当な触媒によってＩＩ−７を還元してアミドＩＩ−８が得られる。ＬＡＨのごとき適当な還元剤でアミドＩＩ−８を処理してアミンＩＩ−９が得られる。Ｈ２、Ｐｄ／Ｃのごとき適当な条件下で、アミンＩＩ−９のベンジル保護基を除去し、得られた第二級アミンを、（Ｂｏｃ）２Ｏ、１Ｎ ＫＯＨ、ＥｔＯＡｃのごとき適当な条件下で、Ｂｏｃ基のごとき適当な保護基で保護して、インドリンＩＩ−１０が得られる。Ｉ−５からＩ−８への変換について既に述べたのと実質的に同一の手法によって、ＩＩ−１０をＩＩ−１２に変換する。
【００３６】
【化４】
【００３７】
化合物が安定な非毒性酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であろう。医薬上許容される塩の例は、酸とで形成された有機酸付加塩であり、これは、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセルホスフェートを形成する。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩も形成することができる。
【００３８】
医薬上許容される塩を、当該分野でよく知られた標準的な方法によって、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学上許容されるアニオンを得ることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムまたは）アルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も作成することができる。
【００３９】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて化合物を含む医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含む。そのような方法および成分の一般的に認められたリストはE.W. MartinによるRemington' Pharmaceutical Sciences (Nark Publ. Co., 第１５版（１９３５）である。本発明の化合物および組成物は非経口（たとえば静脈内、腹腔内、筋肉内注射による）、局所、経口または直腸投与することができる。
【００４０】
経口治療投与では、活性な化合物を１以上の賦形剤と組合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハーなどの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および製剤の％は、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが達成されるようなものである。
【００４１】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは以下の：トラガガントガム、アカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチンのごときバインダー、リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、アルギン酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤、およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤を含むこともでき、あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を添加することもできる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、前記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。種々の他の物質もコーティングとして、あるいはそうでなければ固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプゼルをゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは活性な化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバーを含むことができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も医薬上許容され、使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性な化合物は徐放出性製剤およびデバイスに配合することができる。
【００４２】
また、化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合してもよい水中で調整することができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、その混合物中で、および油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために保存剤を含む。
【００４３】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望により、リポソーム中にカプセル化されていてもよい滅菌注射または注入溶液もしくは分散液の即席調製に適した有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液あるいは滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、製造および貯蔵の条件下で液状であって、安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散液でありえる。適当な流動性は、例えば、リポソーム形成によって分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、たとえば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物で用いることによってもたらすことができる。
【００４４】
滅菌注射溶液は、必要に応じて、前記した他の種々の成分と共に活性成分を必要な量を適当な溶媒に配合し、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、前記した滅菌濾過溶液に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
局所投与では、本発明の化合物は、それが液体である場合には純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般には、それを固体または液体であり得る化学的に許容される担体と組合わせた組成物または処方して皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００４５】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどのごとき微粉砕固体を含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここに、本発明の化合物は、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて有効なレベルで溶解または分散させることができる。フレグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバントを添加して与えられた使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから吸収することができ、それを用いて包帯および他の手当用品を含浸をさせることができ、ポンプタイプのまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレーすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩またはエステル脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚へ直接適用するための、伸ばすことができるペースト、ゲル、軟膏、ソープなどを形成することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の有用な投与量は、それらのイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を動物モデルにおいて比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当業者に知られており、および、米国特許代４３９８４９５号を参照されたし。
【００４７】
化合物は、便宜には単に投与形態で投与され；たとえば、投与形態あたり約０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含む。所望の容量を、便宜には、単一容量に散在させ、あるいは適当な間隔、たとえば、１日あたり２、３、４またはそれ以上の用量で投与される分割用量で存在させることができる。サブ−用量は、それ自体、さらに例えば多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【００４８】
組成物は、便宜には、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与することができる。非経口投与では、化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．７％濃度にて水溶液中に存在させる。溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含むことができる。
【００４９】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、治療すべき個々の対象、治療のタイプおよび、もちろん、世話をする実行者の判断に必然的に依存するであろう。また、５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られているイン・ビボまたはイン・ビトロアッセイを用いて決定することができる。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サプタイプのアゴニストとしてまたはアンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、１μＭの濃度において１以上の５−ＨＴ受容体サプタイプからの放射性標識テストリガンド＞５０％を典型的には置き換える５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするのに用いる手法は、よく知られており、当業者に容易に入手されるであろう。例えば、L.W. Fitzgeraldら，Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81；およびD.B. Wainscottら，J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727参照。
好ましい具体例の記載
【００５０】
調製例１：
１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オンの調製
３−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１．００ｇ，６．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に懸濁させて、窒素下室温で撹拌した。ピリジン（１．３５ｍＬ，１６．７ミリモル）、続いて、無水トリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ，８．０２ミリモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて２１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）、１０％クエン酸（１×２５ｍＬ）および水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オン（１．３３ｇ）を９５％収率で得た。MS (ESI+) C8H10F3NO2として m/z 210.1 (M+H)+
【００５１】
調製例２：
８−トリフルオロアセチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−アミン塩酸塩（０．０８３０ｇ，０．４４４ミリモル）および１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オン（０．０９２９ｇ，０．４４４ミリモル）を２−プロパノール（３．７５ｍＬ）中であわせ、窒素下にて還流下で３．７５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．０５２３ｇ，１．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下で１時間還流した。冷却した反応混合物をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物８−トリフルオロアセチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１３０ｇ）を得た。MS (ESI+) C16H17F3N2O2として m/z 327.0 (M+H)+。
【００５２】
調製例３：
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
８−トリフルオロアセチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびＮａＯＨ（０．２０９ｇ，５．２３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた混合物を４時間激しく撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６３ｇ，２．１２ミリモル）を２回に分けて別々に添加し、反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物（０．１６８ｇ）が得られ、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ，１：１ヘプタン：Ｅｔ２Ｏで溶出）によって精製して、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−アミン塩酸塩および１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オンから５７％の全収率で６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８４１ｇ）を得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.35 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.81-1.89 (m, 1 H), 1.93-1.98 (m, 1 H), 2.70 (ddd, J = 11,10, 3.3 Hz, 1 H), 2.80-3.06 (br m, 1 H), 2.94 (br s, 1 H), 3.11-3.22 (br m, 1 H), 3.41 (ddd, J = 11.0, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.70-3.87 (br m, 1 H), 3.90 (br d, J= 10.9 Hz, 1 H), 4.41 (ddd, J =11,10,2.3 Hz, 1 H), 4.45 (ddd, J = 11,3,2 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 5,4 Hz, 1 H), 6.66 (d,J= 5 Hz, 1 H), 6.66 (d,J= 4 Hz, 1 H); MS (ESI+) C19H26N2O3として m/z 331.0 (M+H)+.
【００５３】
本明細書中に記載したのと同様な合成手法を用い、式（ＩＩ）の以下の化合物も調製することができる。
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【００５４】
実施例１
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
【００５５】
【化５】
【００５６】
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７１１ｇ，０．２１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，０．４６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて密閉された反応容器中で４時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）および２５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１×２６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物（０．０４６４ｇ）が得られ、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １０ｇ，９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）によって精製して、６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０４５３ｇ）を９１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s, 3 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.90-1.96 (m, 1 H), 2.68 (ddd, J = 10.8, 9.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.71 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.81-2.94 (m, 3 H) 3.40 (ddd, J = 11.0, 2.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.37-4.47 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H); 1.96 (m, 1 H MS (ESI+) C14H18N2Oとして m/z 231.1 (M+H)+.
【００５７】
本明細書中に記載したのと同様な合成手法を用い、式（Ｉ）の以下の化合物も調製することができる。
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００５８】
【化６】
【００５９】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００６０】
【化７】
【００６１】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００６２】
【化８】
【００６３】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００６４】
【化９】
【００６５】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００６６】
【化１０】
【００６７】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００６８】
【化１１】
【００６９】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００７０】
【化１２】
【００７１】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００７２】
【化１３】
【００７３】
種々の具体的なおよび好ましい具体例および技術を参照して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありつつ多くの変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。
関連出願の相互参照
本出願は、ここに、出典明示してその全体を本明細書の一部とみなす米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下で、２００１年８月６日に出願されたＵＳ仮出願シリアル番号６０／３１０３３１の権利を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は三環ヘキサヒドロアゼピノインドールおよびインドリン誘導体、さらに詳しくは、後に記載する式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は５−ＨＴリガンドであって、５−ＨＴ活性の変調が望まれる病気を治療するのに有用である。
【０００３】
発明の背景
セロトニンは、中枢神経系に由来する多数の病気および疾患と関連付けられてきた。これらは睡眠、摂食、苦痛の感知、体温の制御、血圧の制御、鬱病、不安、精神分裂病、および他の身体の状態に関連する病気および疾患を含む。R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, Neville V. Osborne編, John Wiley and Sons (1982), 221頁; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p.316頁; J. Barchas,ら, Serotonin and Behavior, Academic Press, New York，New York(1973)。セロトニンは、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見出されている胃腸系のごとき末梢系で重要な役割を演じる。
【０００４】
体内でのセロトニンの広い分布の結果、セロトニン作動性系に影響する薬物について多大な興味がある。特に、受容体−特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、鬱病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性障害、精神分裂病、自閉症、神経変性障害（たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、化学療法−誘導嘔吐を含めた広い範囲の障害の治療で関心がある。M. D. Gershonら, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxenaら, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990).
【０００５】
セロトニン受容体の主なクラス（５−ＨＴ１−７）は、公式に分類された１４ないし１８の別々の受容体を含む。Glennonら，Neuroscience and Behavioral Reviews,1990,14，35：およびD. Hoyerら，Pharmacol. Rev. 1994, 46，157−203参照。サブタイプの同一性、分布、構造および機能に関する最近発見された情報は、改良された治療プロフィール（たとえば、より少ない副作用）を有する新規なサブタイプ特異的剤を同定するのが可能であると示唆している。
【０００６】
たとえば、５−ＨＴ２ファミリーの受容体が、一次構造、二次メッセンジャー系および作動プロフィールに基づいて一緒にグループ分けされてきた５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプよりなる。すべての３つのサブタイプはＧ−プロテインにカップリングしており、主な伝達メカニズムとしてホスホリパーゼＣを活性化し、７回膜貫通ドメイン構造を含む。３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には区別される差異がある。５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ａ受容体は末梢において広く分布しており、他方、５−ＨＴ２Ｃ受容体は中枢神経系でのみ見出されており、ヒトの脳の多くの領域で高度に発現されている。G. Baxterら，Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110参照。
【０００７】
サブタイプ５−ＨＴ２Ａは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含めた影響に関連づけられており、他方、サブタイプ５−ＨＴ２Ｃは鬱病、不安、強迫性障害、恐慌障害、自閉症、精神病症候群および肥満を含む病気と関連づけられてきた。５−ＨＴ２Ｂ受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F. Jenckら, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bosら, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martinら, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidgeら, J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 4, 456-470; および A. Dekeyneら, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423参照。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ ００／７７００１、ＷＯ ００／７７００２およびＷＯ ００／７７０１０は、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての活性を保有すると報告されている三環化合物を開示している。米国特許第４４３８１２０号は、トランキライザー活性を保有すると報告されている多環化合物を開示している。米国特許第４４２１９５５０号は、トランキライザーおよび抗鬱特性を保有すると報告されている四環化合物を開示している。
現在、５−ＨＴ受容体に関連する病気および疾患を治療するのに有用な医薬に対する要望が存在する。
【０００９】
発明の概要
本発明により、５−ＨＴ受容体リガンドとしての有用な生物学的活性、特に、５−ＨＴ受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物が提供される。かくして、本発明は、
式Ｉ：
【００１０】
【化１】
［式中、Ｚは−ＣＨＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｌは１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２は共には水素でなく；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリールまたアリールであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン、またはＣ１−６アルコキシも所望により部分的に不飽和であってもよく、ここに、いずれのヘテロアリールまたはアリールも、所望により、独立してハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２または−Ｃ１−６アルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは、治療上有効量の化合物または塩を含む）、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、かつ５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において病気または疾患を治療する方法、
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするそれを必要とする哺乳動物において、中枢神経系の病気または障害を治療または予防する方法、
医療的診断または治療で用いる（たとえば、不安、肥満、鬱病またはストレス関連病のごとき５−ＨＴ関連病の治療または予防）ための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、
それを必要とする哺乳動物において中枢数神経系の病気または障害を治療または予防するのに有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、および
変調有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする５−ＨＴ受容体機能を変調する方法：
を提供する。
【００１３】
また、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｌ、ｍおよびｎは式Ｉの定義を有し、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、ここに、アリールまたはヘテロアリールは１または２のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２または−Ｃ１−６アルキルで所望により置換されていてもよい］
の化合物を調製するのに有用なここに開示する式ＩＩの新規な中間体および製法を提供する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害を治療または予防するのに有用である。式（Ｉ）の化合物が活性を有し得る中枢神経系の特定の疾患または障害には、限定されるものではないが、以下のもの：肥満、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想障害、ストレス関連疾患（例えば、一般的不安障害）、恐慌性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系機能低下、泌尿器系、胃腸系または心血管系でのストレス誘導問題（例えば、緊張性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導の嘔吐、高血圧症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全、沈溺障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性無食欲症、感情鈍麻、一般的な医学的疾患のための注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、（認識低下（例えば、痴呆、精神薄弱または妄想）と関連した疾患における激昴（agitation）を含めた）行動障害、双極性異常、神経性食欲昂進症、慢性疲労症候群、行為異常症、循環気質障害、気分変調障害、線維筋肉痛および他の身体性障害、全般性不安障害、吸入性障害、中毒障害、運動障害（例えば、ハンチントン病または遅発性ジスキネジア）、反対反抗障害、末梢性神経障害、外傷後ストレス障害、月経前不快障害、神経異常障害（短期間および長期間の障害、医学的疾患のための精神障害、精神障害 ＮＯＳ）、気分障害（精神的特徴を持つ重度の抑欝性または双極性異常） 周期的情動障害、睡眠障害、特異性発達障害、激昴障害、選択的セロトニン再取込阻害（ＳＳＲＩ）「プープアウト（poop out）」症候群またはチック障害（例えば、トゥーレット症候群）が含まれる。
【００１７】
特に断りのない限り、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは直鎖および分岐鎖双方の基を示す；しかしながら、「プロピル」のごとき個々の基への言及は直鎖基のみを含み、［イソプロピル］のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキレンは二価の直鎖または分岐鎖アルキルを示す（例えば、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−）アルキルまたはアルキレンが部分的に不飽和でありえる場合、アルキル鎖は該鎖中に１以上の（例えば、１，２，３または４）二重結合または三重結合を含むことができる。
【００１８】
アリールは、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である約９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。ヘテロアリールは、炭素、および各々が、非−ペルオキシド酸素、硫黄およびＸが存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであるＮ（Ｘ）よりなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環基、ならびにそれに由来する約８ないし１０個の環原子のオルト−縮合二環複素環、特に、ベンズ−誘導体またはそれに対してプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン基を縮合させて誘導されるものを示す。
【００１９】
キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在することができ、その形態で単離することができるのは当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を保有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変異性、または立体異性形態も含み、（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性な形態の調製方法、および当該分野でよく知られた標準的なテストを用いて５−ＨＴ活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。
【００２０】
種々の炭化水素を含む基の炭素含有量は当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−８アルキルとは、包括的には、１ないし８個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２１】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、時間について「ｈ」および室温について「ｒｔ」）。
基、置換基および範囲についての後にリストする具体的および好ましい値は説明のためだけのものであり；それらは、他の定義された値、または基および置換基についての定義された範囲内の他の値を排除しない。
【００２２】
具体的には、Ｃ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得；Ｃ
１−６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得；アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得；およびヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００２３】
Ｚについての具体的な値は−ＣＨＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ９）−である。
Ｚについての具体的な値は−ＣＨＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。
Ｚについての具体的な値は−Ｏ−である。
Ｒ１についての具体的な値は水素である。
Ｒ１についての具体的な値はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１についての具体的な値はＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
【００２４】
Ｒ１についての具体的な値はＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１についての具体的な値はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１についての具体的な値はエチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１についての具体的な値はプロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ１についての具体的な値はエチルまたはプロピルである。
Ｒ１についての具体的な値はＣ２−３アルキルである。
【００２５】
Ｒ２についての具体的な値は水素である。
Ｒ２についての具体的な値はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ２についての具体的な値はエチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
【００２６】
Ｒ２についての具体的な値はプロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
Ｒ２についての具体的な値はエチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒ２についての具体的な値はアリールＣ１−８アルキレンである。
Ｒ２についての具体的な値はＣ２−６アルキルである。
式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２が本明細書中に記載する具体的または好ましい値のいずれかを有する化合物である。
Ｒ３についての具体的な値は水素である。
Ｒ３についての具体的な値はＣ１−６アルキルである。
Ｒ３についての具体的な値はメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒ３についてのより具体的な値はメチルまたはエチルである。
Ｒ４についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチルまたはベンジルである。
【００２７】
Ｒ４についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。
Ｒ４についての具体的な値はメチル、エチルまたはベンジルである。
Ｒ５についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチルまたはベンジルである。
Ｒ５についての具体的な値は水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである。
Ｒ５についての具体的な値はメチル、エチルまたはベンジルである。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択された１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ６についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００２８】
Ｒ７についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ８についての具体的な値は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ６についての具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
Ｒ７についての具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
Ｒ８についての具体的な値は２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
【００２９】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ１がＨであって、Ｒ２がアルキルのものである。本発明のもう１つの態様は、Ｒ１がアルキルであって、Ｒ２がＨのものである。本発明のもう１つの態様は、各Ｒ１およびＲ２がアルキルのものである。
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連病（例えば、一般的不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系の低下、胃腸系または心血管系に伴うストレス誘導問題、または性的機能不全を治療する方法も提供する。
【００３０】
具体的には、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする不安、肥満、鬱病、またはストレス関連病を治療または予防する方法も提供する。
【００３１】
具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、不安、肥満、鬱病、精神分裂病、ストレス関連病（例えば、一般的不安障害）、恐慌障害、自閉症、強迫性障害、外傷後−ストレス症候群、免疫系低下、胃腸系または心血管系に伴うストレス誘導問題、または性的機能不全の治療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療または予防用の医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
【００３２】
本発明は、Ｒ３が適当な窒素保護基である式（Ｉ）の対応する化合物を脱保護することを特徴とするＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物の製法も提供する。
本発明の化合物は、一般に、反応図式１に説明した合成方法を用いて調製することができる。出発物質は本明細書中に記載された手法、または有機化学における当業者によく知られた手法によって調製することができる。反応図式で用いる変数は後記定義の通りであるか、または特許請求の範囲と同様である。
【００３３】
適当に置換された４−ピロリドン塩酸塩一水和物Ｉ−１［J. Hamon, F. Espaze, J. Vignon, J-M Kamenka, Eur. J. Med. Chem. 34 125-35 (1999)］の第二級アミノ基を、室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２のごとき適当な溶媒中、ピリジンのごとき塩基の存在下で、例えば、トリフルオロアセチル基のごとき電子吸引性保護基で保護して、Ｉ−２が得られる。AGM Barrett, JCA Lana, J. Chem. Soc., Chem. Com. 471 (1978)。還流下にて、２−プロパノールのような適当な溶媒中、Ｎ−保護４−ピペリドンＩ−２を置換されたヒドラジン塩酸塩Ｉ−３と反応させて中間体Ｎ−アルキルインドリニン塩が得られ、これを、ＮａＢＨ４またはグリニャール試薬のごとき還元剤から誘導された水素化物のような適当な求核試薬と反応させ、インドリンＩ−４が得られる。例えば、A. Ebnoetherら, Helv. Chim. Acta 52 629-38 (1969)参照。アミノ窒素の保護基を、室温にて、１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏのごとき適当な溶媒中、ＮａＯＨのような塩基性試薬での処理のような適当な条件下で除去する。１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏのような適当な溶媒中、例えば、ＮａＯＨのような塩基の存在下で、アミノ窒素を例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で再度保護して、インドリンＩ−５が得られる。アミノ窒素保護基の性質に応じて、この保護基の（Ｉ４→Ｉ５）交換を行う必要はないであろう。クロロホルムのごとき適当な溶媒中で、インドリンＩ−５を臭素のごときハロゲン化剤でハロゲン化して、ハロゲン化されたインドリンＩ−６が得られる。［例えば、ＷＯ ００７７０１０ Ａ２中の手法参照］。ベンゼンのごとき適当な溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のような適当な触媒、および２ＮのＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、インドリンＩ−４を適当なアリールボロン酸とカップリングさせて、インドリンＩ−７が得られる。N Miyaura, A Suzuki, Chem. Rev. 95 2457-83 (1995)。Ｓｔｉｌｌｅ反応のごとき他のタイプのカップリング反応を用いて、このアリール−アリール結合の形成を行うこともできる。インドリンＩ−７のアミノ窒素についての保護基は、ＣＨ２Ｃｌ２のごとき適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理して、アミンＩ−８を得ることによって除去される。
【００３４】
【化３】
還流下での２−プロパノールのごとき適当な溶媒中の置換されたヒドラジン塩酸塩ＩＩ−１およびγ−ケトカルボン酸ＩＩ−２を反応させてインドールＩＩ−３が得られる（反応図式２）。MW Bullock, SW Fox, J. Am. Chem. Soc. 73 5155-7 (1951)。インドールＩＩ−３を一重項酸素のごとき酸化剤、続いて、硫化ジメチルのごとき温和な還元剤で処理して、転移生成物ＩＩ−４が得られ、これをＭｅＯＨ中の１０％ＫＯＨのごとき塩基で処理して、ケト酸ＩＩ−５が得られる。M Ihara, K Noguchi, K Fukumoto, T Kamatani, Tetrahedron 41 2109-14 (1985)。ケト酸ＩＩ−５を適当なアミンと縮合させてアミドＩＩ−６が得られる。A Couture, E Deniau, P Woisel, P Grandclaudon, JF Carpentier, Tetrahedron Lett. 37 3697-3700 (1996)。分子内Ｗｉｔｔｉｇ反応によってアミドＩＩ−６をオレフィンＩＩ−７に変換し、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃのごとき適当な触媒によってＩＩ−７を還元してアミドＩＩ−８が得られる。ＬＡＨのごとき適当な還元剤でアミドＩＩ−８を処理してアミンＩＩ−９が得られる。Ｈ２、Ｐｄ／Ｃのごとき適当な条件下で、アミンＩＩ−９のベンジル保護基を除去し、得られた第二級アミンを、（Ｂｏｃ）２Ｏ、１Ｎ ＫＯＨ、ＥｔＯＡｃのごとき適当な条件下で、Ｂｏｃ基のごとき適当な保護基で保護して、インドリンＩＩ−１０が得られる。Ｉ−５からＩ−８への変換について既に述べたのと実質的に同一の手法によって、ＩＩ−１０をＩＩ−１２に変換する。
【００３６】
【化４】
化合物が安定な非毒性酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であろう。医薬上許容される塩の例は、酸とで形成された有機酸付加塩であり、これは、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセルホスフェートを形成する。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた適当な無機塩も形成することができる。
【００３８】
医薬上許容される塩を、当該分野でよく知られた標準的な方法によって、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学上許容されるアニオンを得ることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムまたは）アルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も作成することができる。
【００３９】
本発明の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて化合物を含む医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含む。そのような方法および成分の一般的に認められたリストはE.W. MartinによるRemington' Pharmaceutical Sciences (Nark Publ. Co., 第１５版（１９３５）である。本発明の化合物および組成物は非経口（たとえば静脈内、腹腔内、筋肉内注射による）、局所、経口または直腸投与することができる。
【００４０】
経口治療投与では、活性な化合物を１以上の賦形剤と組合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハーなどの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および製剤の％は、もちろん、変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間とすることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが達成されるようなものである。
【００４１】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは以下の：トラガガントガム、アカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチンのごときバインダー、リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、アルギン酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤、およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤を含むこともでき、あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を添加することもできる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、前記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。種々の他の物質もコーティングとして、あるいはそうでなければ固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプゼルをゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは活性な化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバーを含むことができる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いるいずれの物質も医薬上許容され、使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性な化合物は徐放出性製剤およびデバイスに配合することができる。
【００４２】
また、化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性界面活性剤と混合してもよい水中で調整することができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、その混合物中で、および油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を妨げるために保存剤を含む。
【００４３】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望により、リポソーム中にカプセル化されていてもよい滅菌注射または注入溶液もしくは分散液の即席調製に適した有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液あるいは滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、製造および貯蔵の条件下で液状であって、安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散液でありえる。適当な流動性は、例えば、リポソーム形成によって分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、たとえば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物で用いることによってもたらすことができる。
【００４４】
滅菌注射溶液は、必要に応じて、前記した他の種々の成分と共に活性成分を必要な量を適当な溶媒に配合し、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、前記した滅菌濾過溶液に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
局所投与では、本発明の化合物は、それが液体である場合には純粋な形態で適用することができる。しかしながら、一般には、それを固体または液体であり得る化学的に許容される担体と組合わせた組成物または処方して皮膚に投与するのが望ましいであろう。
【００４５】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどのごとき微粉砕固体を含む。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここに、本発明の化合物は、所望により、非毒性界面活性剤の助けを借りて有効なレベルで溶解または分散させることができる。フレグランスおよびさらなる抗微生物剤のごときアジュバントを添加して与えられた使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから吸収することができ、それを用いて包帯および他の手当用品を含浸をさせることができ、ポンプタイプのまたはエアロゾルスプレイヤーを用いて患部領域にスプレーすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩またはエステル脂肪アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾されたミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚へ直接適用するための、伸ばすことができるペースト、ゲル、軟膏、ソープなどを形成することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の有用な投与量は、それらのイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を動物モデルにおいて比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当業者に知られており、および、米国特許代４３９８４９５号を参照されたし。
【００４７】
化合物は、便宜には単に投与形態で投与され；たとえば、投与形態あたり約０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、便宜には約０．１ｍｇないし約２５０ｍｇ、最も便宜には約１ｍｇないし約１５０ｍｇの有効成分を含む。所望の容量を、便宜には、単一容量に散在させ、あるいは適当な間隔、たとえば、１日あたり２、３、４またはそれ以上の用量で投与される分割用量で存在させることができる。サブ−用量は、それ自体、さらに例えば多数の区別される緩く間隔を設けた投与に分割することができる。
【００４８】
組成物は、便宜には、哺乳動物体重１ｋｇ当たり約０．０１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与することができる。非経口投与では、化合物は約０．１ないし約１０％、より好ましくは約０．７％濃度にて水溶液中に存在させる。溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含むことができる。
【００４９】
本明細書中に開示した化合物および組成物の投与のための正確な方法は、治療すべき個々の対象、治療のタイプおよび、もちろん、世話をする実行者の判断に必然的に依存するであろう。また、５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該分野で知られているイン・ビボまたはイン・ビトロアッセイを用いて決定することができる。本発明は、１以上の５−ＨＴ受容体サプタイプのアゴニストとしてまたはアンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、１μＭの濃度において１以上の５−ＨＴ受容体サプタイプからの放射性標識テストリガンド＞５０％を典型的には置き換える５−ＨＴリガンドである。そのような置き換えをテストするのに用いる手法は、よく知られており、当業者に容易に入手されるであろう。例えば、L.W. Fitzgeraldら，Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81；およびD.B. Wainscottら，J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727参照。
好ましい具体例の記載
【００５０】
調製例１：
１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オンの調製
３−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１．００ｇ，６．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に懸濁させて、窒素下室温で撹拌した。ピリジン（１．３５ｍＬ，１６．７ミリモル）、続いて、無水トリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ，８．０２ミリモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて２１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）、１０％クエン酸（１×２５ｍＬ）および水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オン（１．３３ｇ）を９５％収率で得た。MS (ESI+) C8H10F3NO2として m/z 210.1 (M+H)+
【００５１】
調製例２：
８−トリフルオロアセチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−アミン塩酸塩（０．０８３０ｇ，０．４４４ミリモル）および１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オン（０．０９２９ｇ，０．４４４ミリモル）を２−プロパノール（３．７５ｍＬ）中であわせ、窒素下にて還流下で３．７５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．０５２３ｇ，１．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下で１時間還流した。冷却した反応混合物をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物８−トリフルオロアセチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１３０ｇ）を得た。MS (ESI+) C16H17F3N2O2として m/z 327.0 (M+H)+。
【００５２】
調製例３：
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
８−トリフルオロアセチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびＮａＯＨ（０．２０９ｇ，５．２３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた混合物を４時間激しく撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６３ｇ，２．１２ミリモル）を２回に分けて別々に添加し、反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物（０．１６８ｇ）が得られ、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ，１：１ヘプタン：Ｅｔ２Ｏで溶出）によって精製して、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−アミン塩酸塩および１−トリフルオロアセチル−３−メチルピペリジン−４−オンから５７％の全収率で６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８４１ｇ）を得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1.35 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.81-1.89 (m, 1 H), 1.93-1.98 (m, 1 H), 2.70 (ddd, J = 11,10, 3.3 Hz, 1 H), 2.80-3.06 (br m, 1 H), 2.94 (br s, 1 H), 3.11-3.22 (br m, 1 H), 3.41 (ddd, J = 11.0, 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.70-3.87 (br m, 1 H), 3.90 (br d, J= 10.9 Hz, 1 H), 4.41 (ddd, J =11,10,2.3 Hz, 1 H), 4.45 (ddd, J = 11,3,2 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 5,4 Hz, 1 H), 6.66 (d,J= 5 Hz, 1 H), 6.66 (d,J= 4 Hz, 1 H); MS (ESI+) C19H26N2O3として m/z 331.0 (M+H)+.
【００５３】
本明細書中に記載したのと同様な合成手法を用い、式（ＩＩ）の以下の化合物も調製することができる。
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【００５４】
実施例１
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
【００５５】
【化５】
６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］−オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７１１ｇ，０．２１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，０．４６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて密閉された反応容器中で４時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）および２５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１×２６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物（０．０４６４ｇ）が得られ、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １０ｇ，９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）によって精製して、６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０４５３ｇ）を９１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s, 3 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.90-1.96 (m, 1 H), 2.68 (ddd, J = 10.8, 9.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.71 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.81-2.94 (m, 3 H) 3.40 (ddd, J = 11.0, 2.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.37-4.47 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.59-6.65 (m, 2 H); 1.96 (m, 1 H MS (ESI+) C14H18N2Oとして m/z 231.1 (M+H)+.
【００５７】
本明細書中に記載したのと同様な合成手法を用い、式（Ｉ）の以下の化合物も調製することができる。
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００５８】
【化６】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００６０】
【化７】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００６２】
【化８】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【００６４】
【化９】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００６６】
【化１０】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００６８】
【化１１】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００７０】
【化１２】
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【００７２】
【化１３】
種々の具体的なおよび好ましい具体例および技術を参照して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありつつ多くの変形および修飾をなすことができるのは理解されるべきである。
Claims (47)
- 式Ｉ：
ｌは１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；］
ｎは１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２は共には水素ではなく；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコシキシ、ヘテロアリールまたアリールであり；
各Ｒ１０は、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン、またはＣ１−６アルコキシも所望により部分的に不飽和であってもよく、ここに、いずれのヘテロアリールまたはアリールも、所望により、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がエチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がプロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がＣ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がエチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がプロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１が水素である請求項１０ないし１５いずれか１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ２−３アルキルであって、Ｒ２が水素またはＣ２−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１が水素、またはＣ２−３アルキルであって；
Ｒ２がＣ２−６アルキルである請求項１記載の化合物。 - Ｒ１がＣ２−３アルキルであって、Ｒ２がＣ２−６アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がエチルまたはプロピルであり、Ｒ２がエチル、プロピルまたはブチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ３が水素である請求項１ないし２０いずれか１記載の化合物。
- Ｒ３がＣ１−６アルキルである請求項１ないし２０いずれか１記載の化合物。
- Ｒ３がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項２３記載の化合物。
- Ｒ３がメチルまたはエチルである請求項２３記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５が独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−フェニルエチルまたはベンジルである請求項１ないし２４いずれか１記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである請求項２５記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５が、独立して、メチル、エチルまたはベンジルである請求項２５記載の化合物。
- Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択された１または２の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１ないし２７いずれか１記載の化合物。
- Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ１０）２から選択された１または２の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２８記載の化合物。
- Ｒ６、Ｒ７またはＲ８が、独立して、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される１または２の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである請求項２８記載の化合物。
- Ｒ６が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２８記載の化合物。
- Ｒ７が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２８記載の化合物。
- Ｒ８が２，４−ジクロロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである請求項２８記載の化合物。
- ６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール；または
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール；
である請求項１記載の化合物；
またはその医薬上許容される塩。 - 請求項１ないし３５いずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 医療的診断または治療で用いる請求項１ないし３５いずれか１記載の化合物。
- 治療が中枢神経系の病気または障害の治療である請求項３７記載の化合物。
- 治療が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病の治療である請求項３７記載の化合物。
- 中枢神経系の病気または障害の治療または予防用の医薬を調製するための請求項１ないし３５いずれか１記載の化合物の使用。
- 中枢神経系の病気または障害が不安、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項４０記載の使用。
- 治療上有効量の請求項１ないし３５いずれか１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、５−ＨＴ受容体が関与し、かつ、５−ＨＴ機能の変調が望まれる、それを必要とする哺乳動物において病気または疾患を治療する方法。
- 該病気が、肥満、鬱病またはストレス関連病である請求項４２記載の方法。
- 治療上有効量の請求項１ないし３５いずれか１記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動物において中枢神経系の病気または疾患を治療または予防する方法。
- 式（ＩＩ）：
ｌは１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２は共には水素でなく；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
ここに、アリールまたはヘテロアリールは、所望により１または２のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、または−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキレンである；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各Ｒ１０は独立して水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ１−６アルコキシも所望により部分的に不飽和であってもよく、ここに、いずれのヘテロアリールまたはアリールも、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＣ１−６アルキルから選択される１または２の置換基で所望により置換されていてもよい］
の化合物。 - ６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
である請求項４５記載の化合物。 - ６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；である請求項４６記載の化合物。
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