MXPA04001202A - Ligandos tetraciclicos terapeuticamente utiles. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen cualquiera de los valores definidos en la especificacion, asi como composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos. La invencion tambien proporciona metodos terapeuticos, asi como un procedimiento e intermediarios utiles para la preparacion de compuestos de formula (I). Los compuestos son ligandos del 5-HT, y son utiles para el tratamiento de enfermedades en donde se desea la modulacion de la actividad 5-HT.

Description

LIGANDOS TETRACÍCLICOS TERAPÉUTICAMENTE ÚTILES REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/310331, presentada el 06 de agosto del 2001, bajo 35 USC 119 (e) (i) , la cual se incorpora aguí como referencia en su totalidad .

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados tricíclicos de hexahidroacepinoindol e indolina, y más específicamente, proporciona compuestos de fórmula (I) , como se describe posteriormente . Estos compuestos son ligandos del 5-HT, y son útiles para tratar enfermedades en donde se desea la modulación de la actividad del 5-HT.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serotonina se ha implicado en varias enfermedades y condiciones que se originan en el sistema nervioso central . Estas incluyen enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, la alimentación, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados corporales. R. W. po4/oie-puc Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V. Osborne, John Wiley and Sons (1982) , p 221; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), p. 316; J. Barchas, et al . , Serotonin and Behavior, Academic Press, New York, New York (1973) . La serotonina también juega un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal , en donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos . Como resultado de la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, existe un tremendo interés en los fármacos que afecten los sistemas serotonérgicos . En particular, los agonistas y antagonistas específicos del receptor son de interés para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, incluyendo la ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington) , y vómito inducido por la quimioterapia. M. D. Gers on, et al., The Peripheral Actions of 5-Hidroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxena, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15 : Suplemento 7 (1990) . Las clases principales de receptores de la P04/01S-PUC serotonina (5-???_7) , contienen de catorce a dieciocho receptores separados, que se han clasificado formalmente. Véase, Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; y D. Hoyer, et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203. La información descubierta recientemente con respecto a la identidad, distribución, estructura y función del subtipo, sugiere que es posible identificar nuevos agentes específicos del subtipo, que tienen perfiles terapéuticos mejorados (por ejemplo, menores efectos laterales) . Por ejemplo, la familia de receptores 5-HT2 está comprendida de los subtipos de 5-HTA/ 5-HT2B y 5-HT2c/ los cuales se han agrupado juntos sobre la base de su estructura primaria, el sistema mensajero secundario, y el perfil operacional . Los tres subtipos están acoplados a la proteína G, activan a la fosfolipasa C como un mecanismo de transduccion principal, y contienen una estructura de siete dominios transmembranales . Existen diferencias distintivas en la distribución de los tres subtipos de 5-HT2. Los receptores 5-HT2B y 5-HT2A están distribuidos ampliamente en la periferia, mientras que el receptor 5-HT2c se ha encontrado únicamente en el sistema nervioso central, siendo altamente expresado en muchas regiones del cerebro humano. Véase, G. Baxter, et al. Trends in Pharmacol. Sci . 1995, 16, 105-110.

P04/01S-PUC El subtipo 5-HT2A se ha asociado con efectos que incluyen la vasoconstricción, la agregación de las plaquetas y la broncoconstricción, mientras que el subtipo 5-HT2C se ha asociado con enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del pánico, fobias, síndromes psiquiátricos y obesidad. Se sabe muy poco acerca del papel farmacológico del receptor 5-HT2B- Véase, F. Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; . Bos , et al., J". Med. Chem. , 1997, 40, 2762-2769; J. . Martin, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidge, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 4, 456-470; y A. Dekeyne, et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423. Las Solicitudes de Patente Internacionales WO 00/77001, WO 00/77002 y WO 00/77010 describen compuestos tetraciclicos reportados como que poseen actividad como agonistas y antagonistas de la serotonina. La Patente de los Estados Unidos Número 4,438,120 describe compuestos policíclicos reportados como que poseen actividad tranquilizante. La Patente de los Estados Unidos Número 4,219,550 describe compuestos tetraciclicos reportados como que poseen propiedades tranquilizantes y antidepresivas.

P04/016-PUC Existe actualmente una necesidad de agentes farmacológicos que sean útiles para tratar enfermedades y condiciones asociadas con los receptores de 5-HT.

SUMARIO DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos novedosos que demuestran una actividad biológica útil, y particularmente una actividad como ligandos del receptor 5-HT. Así, la presente invención, proporciona un compuesto de fórmula (I) : (I) en donde Z es -CH 9-, -C(0)~, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -N(R9)-, -C(0)N(R9)- o -N(Rs)C(0) - ; 1 es 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2 ; n es 1 ó 2 ; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci_e, cicloalquilo de C3-6, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci_e; y R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_e, cicloalquilo de C3_6, o P04/016-PUC (cicloalquil de C3-6) alquilo de x-6; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci_s; R4, R5 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo de ¾_6 o arilalquileno de Ci_6; Rs, R7 y R8 son de manera independiente hidrógeno, flúor, cloro bromo, CF3, -OCF3, -N(R10)2, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, heteroarilo o arilo; y cada R10 es de manera independiente hidrógeno, o alquilo de Ci_s; en donde cualquier alquilo de Ci_6, alquileno de C!_6 o alcoxi de Ci_s de R1 , R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 está opcionalmente , parcialmente no saturado; y en donde cualquier heteroarilo o arilo está sustituido opcionalmente con uno o dos halo, -CF3, -0CF3, alcoxi de Ci-6, -N(R10)2, o alquilo de Ci_6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención también proporcion : una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición comprende de manera preferida, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o sal) , P04/016-PUC un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero (por ejemplo, un humano) en necesidad del mismo, en donde está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de la función del 5-HT, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero; un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero; un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el diagnóstico o terapia médica (por ejemplo, el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con el 5-HT, tal como ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés) , el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un mamífero en necesidad del mismo, y un método para modular la función del receptor 5-HT, que comprende administrar una cantidad moduladora P04/01S-PUC d efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona intermediarios y procesos novedosos de Fórmula II descritos aquí, que son útiles para preparar los compuestos de Fórmula (I) : Fórmula II en donde R1, R2 , R4, R5 , Rs, R7, R8, 1, m y n, tienen las definiciones de la fórmula I y R3 es -C(0)-arilo, -C (0) -heteroarilo , -C (O) -alquilo de C .6 r -C (O) -haloalquilo de ¾_6, -C (O) 0-alquilo de Ca_6, o -C(0)0-haloalquilo de Ci_6, en donde el arilo o el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos halo, -CF3, -0CF3/ alcoxi de ( s, -N(R10)2, o alquilo de Cz.6.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Las enfermedades o trastornos específicos del sistema nervioso central para las cuales un compuesto de Fórmula (I) puede tener actividad incluyen, de P04/01S-PUC manera no exclusiva: obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, una enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo, trastorno de ansiedad general) , trastorno del pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, un problema inducido por el estrés con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por estrés) , trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por la quimioterapia, hipertensión, migraña, cefaleas, cefaleas acuminadas, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un humano) , trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno del aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con falta de atención, trastorno del comportamiento (incluyendo agitación en condiciones asociadas con cognición disminuida (por ejemplo, demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distlmico, fibromialgia y otros trastornos somatoformos , trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno por inhalación, un trastorno por intoxicación, P04/016-PUC trastornos del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o Discinesia Oral Tardía) , trastorno oposicional desafiante, neuropatía periférica, trastorno por estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno sicótico debido a una condición médica, trastornos sicóticos no especificados de otra manera (Not Otherwise Specified o NOS) , trastorno del ánimo (trastorno bipolar o depresivo mayor con características sicóticas) , trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo específico, trastorno por agitación, inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (Selective Serotonin Reuptake Inhibition o SSRI) , síndrome de resitencia a antidepresivos, conocido como síndrome "poop out" o un trastorno por un tic (por ejemplo, síndrome de Tourette) . Las siguientes definiciones se utilizan, a menos que se describa de otra manera: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc., denotan grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" , abarca únicamente el radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" , se refiere específicamente. Alquileno denota un grupo alquilo divalente, lineal o ramificado (por ejemplo, etileno -CH2CH2-) . Cuando el alquilo o alquileno P04/01S-PÜC pueden estar parcialmente no saturados, la cadena de alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) enlaces dobles o triples en la cadena. Arilo denota un radical fenilo, o un grupo carbociclico bicíclico ortofusionado, que tiene de aproximadamente nueve a diez átomos en el anillo, en el cual al menos un anillo es aromático. Heteroarilo, denota un radical de un anillo aromático monociclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo, que consiste de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxígeno no de peróxido, azufre y N(X), en donde X está ausente o es H, 0, alquilo de ¾_8, fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico ortofusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivado del mismo, particularmente un derivado benzo o uno derivado fusionando un dirradical propileno, trimetileno o tetrametileno al mismo. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en, y aislarse en las formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, el P04/01S-PUC cual posee las propiedades útiles descritas aquí, siendo bien conocido en la técnica, como preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de inicio ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) , y como determinar la actividad del 5-HT utilizando las pruebas usuales, que son bien conocidas en la técnica. El contenido de átomos de carbono de varias porciones que contienen hidrocarburos, se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la porción, esto es, el prefijo Ci_j indica una porción del entero "i" al entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo de Ci_8 se refiere a un alquilo de uno a ocho átomos de carbono, inclusive. Los compuestos de la presente invención se nombran generalmente de acuerdo al sistema de nomenclatura de la IUPAC o CAS. Las abreviaturas que son bien conocidas para alguien con experiencia en la técnica pueden utilizarse (por ejemplo, "Ph." para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "ta" para temperatura ambiente) . Los valores específicos y preferidos listados posteriormente para los radicales, sustituyentes e P04/016-PUC intervalos, son para ilustración únicamente; no excluyen otros valores definidos y otros valores dentro de los intervalos definidos para los radiales y sustituyentes . De manera específica, alquilo de Ci-6 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo; alcoxr de Ci-S puede ser metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o hexiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triacinilo, oxazoilo, isoxazoilo, t azolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, piracinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N óxido) , tienilo, pirimidinilo (o su N óxido) , indolilo, isoguinolilo (o su N óxido) , o quinolilo (o su N óxido) . Un valor específico para Z es -CHR9-, -C(0)-, -O-, -S-, -S(0)-, -SO2-, o -N(R9)-. Un valor específico para Z es -CHR9-, -C(0)-, -S- , u -O- . Un valor específico para Z es -O- . Un valor específico para R1 es hidrógeno. Un valor específico para R1 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-6, o (cicloalquil de C3.6) alquilo de Ci_s . Un valor específico para R1 es alquilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6 o (cicloalquil de C3-S) alquilo de Ci_6. Un valor específico para R1 es alquilo de C3.6, P04/016-PUC cicloalquilo de C3_6 o (cicloalquilo de C3.6) alquilo de Ci_6. Un valor específico para R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. Un valor específico para R1 es etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. Un valor específico para R1 es propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. Un valor específico para R1 es etilo o propilo. Un valor específico para R1 es alquilo de C2-3 ¦ Un valor específico para R2 es hidrógeno. Un valor específico para R2 es alquilo de Ci_e, cicloalquilo de C3_6 o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci_6. Un valor específico para R2 es alquilo de C2_s, cicloalquilo de C3_6 o (cicloalquil de C3-6) alquilo de Ci_6 · Un valor específico para R2 es alquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6 o (cicloalquil de C3.6) alquilo de Cx.s · Un valor específico para R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. Un valor específico para R2 es etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. Un valor específico para R2 es propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. Un valor específico para R2 es etilo, propilo o butilo . Un valor específico para R2 es arilalquileno de P04/01S-PUC Un valor específico para R2 es alquilo de C2-6- Un compuesto especifico de Fórmula (I) es un compuesto en donde R1 es hidrógeno, y en donde R2 tiene cualquiera de los valores específicos o preferidos descritos aquí. Un valor específico para R3 es hidrógeno. Un valor específico para R3 es alquilo de Ci_6. Un valor específico para R3 es metilo, etilo, propilo o butilo. Un valor más específico para R3 es metilo o etilo . Un valor específico para R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2-feniletilo o bencilo. Un valor específico para R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo. Un valor específico para R4 es metilo, etilo o bencilo . Un valor específico para R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2-feniletilo o bencilo. Un valor específico para R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo. Un valor específico para R5 es metilo, etilo o bencilo . Un valor específico para Rs, R7 o R8 es fenilo P04/016-PUC sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3r alcoxi de Ci_6, -N(R10)2 y alquilo de Ci_6. Un valor específico para Rs es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, bromo, -CF3/ -OCF3, alcoxi de Ci_6/ -N(R10)2 y alquilo de Ci-6. Un valor específico para R7 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, bromo, -CF3, -0CF3, alcoxi de Ci_6, -N(R10)2 y alquilo de Ci~6. Un valor específico para R8 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, bromo, -CF3, -0CF3, alcoxi de Cx_s, -N(R10)2 y alquilo de Ci_6. Un valor específico para R6 es 2 , 4-diclorofenilo o 2 , 6-difluorofenilo . Un valor específico para R7 es 2 , 4-diclorofenilo o 2 , 6-difluorofenilo . Un valor específico para R8 es 2 , 4-diclorofenilo o 2 , 6-difluorofenilo . Otro aspecto de la presente invención es donde R1 es H, y R2 es alquilo. Otro aspecto de la presente invención es donde R1 es alquilo y R2 es H. Otro aspecto de la presente invención es donde R1 y R2 son alquilo.

P04/016-PUC De manera específica, la invención también proporciona un método para tratar o prevenir la ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo, un trastorno de ansiedad general) , trastorno del pánico, una fobia, un trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, un problema inducido por el estrés con el sistema gastrointestinal o cardiovascular, o una disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un humano), en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero. De manera específica, la invención también proporciona un método para tratar o prevenir la ansiedad, la obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un humano), en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . De manera específica, la invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, · para preparar un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad, obesidad, P04/016-PUC depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo, un trastorno de ansiedad general, un trastorno del pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmune, un problema inducido por el estrés con el sistema gastrointestinal o cardiovascular, o una disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un humano), en necesidad del mismo. De manera específica, la invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad, la obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés en un mamífero (por ejemplo, un humano), en necesidad del mismo. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) , en donde R3 es hidrógeno, que comprende desproteger un compuesto correspondiente de Fórmula (I) , en donde R3 es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Los compuestos de la invención pueden prepararse generalmente utilizando los métodos sintéticos ilustrados en el Esquema de Reacción 1. Los materiales de inicio pueden prepararse mediante los procedimientos descritos aquí o por los procedimientos que son bien conocidos para P04/01G-PUC alguien con experiencia ordinaria en la química orgánica. Las variables utilizadas en el Esquema de Reacción son como se define a continuación o como en las reivindicaciones. El grupo amino secundario de un clorhidrato de 4-piperidona sustituido de manera adecuada, monohidrato 1-1 [J Hamon, F Espaze, J Vignon, J-M Kamenka, Eur. J. ed. Chem. 34 125-35 (1999)], está protegido con un grupo protector que retira electrones, tal como, por ejemplo, un grupo trifluoroacetilo, en la presencia de una base, tal como piridina, en un solvente apropiado, tal como CH2C12, a temperatura ambiente, para proporcionar 1-2. AGM Barrett, JCA Lana, J. Chem. Soc . , Chem. Com. 471 (1978). La 4-piperidona N protegida 1-2 se hace reaccionar con un clorhidrato de hidracina sustituido 1-3 en un solvente apropiado, tal como 2 -propanol, a reflujo, para proporcionar una sal de N-alquilindolinina intermediaria, la cual a su vez, se hace reaccionar con un nucleófilo apropiado, tal como hidruro, derivado de un agente reductor, tal como NaBH4, o un reactivo de Grignard, para proporcionar la indolina 1-4. Véase, por ejemplo, A. Ebnoether, et al., Helv. Chim. Acta. 52 629-38 (1969). El grupo protector de nitrógeno de amino se remueve ba o condiciones apropiadas, tales como, por ejemplo, el tratamiento con un reactivo básico, tal como NaOH, en un solvente apropiado, tal como THF : ¾0 1:1, a temperatura P04/01S-PUC ambiente . El nitrógeno de amino se vuelve a proteger con un grupo protector, tal como por ejemplo, un grupo ter-butoxi carbonilo, en la presencia de una base, tal como, por ejemplo NaOH en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, THF:H20 1:1 para proporcionar la indolina 1-5. Dependiendo de la naturaleza del grupo protector de nitrógeno de amino, puede no ser necesario llevar a cabo este intercambio del grupo protector (14 —> 15) . La indolina 1-5 se halógena con un agente halogenante, tal como bromo, en un solvente apropiado, tal como cloroformo, para proporcionar la indolina halogenada 1-6. [Véase, por ejemplo, el procedimiento en la WO 0077010 A2] . La indolina 1-6 se acopla con un ácido aril boronico apropiado en la presencia de un catalizador apropiado, tal como diclorobis (trifenilfosfin) paladio (II), y una base apropiada, tal como Na2C03 2N, en un solvente apropiado, tal como benceno, para proporcionar la indolina 1-7. N Miyaura, A Suzuki, Chem. Rev. 95 2457-83 (1995) . Otros tipos de reacciones de acoplamiento, tales como la reacción de Stille, también pueden utilizarse para causar la formación de este enlace arilo-arilo. El grupo protector de nitrógeno de amino de la indolina 1-7 se remueve mediante el tratamiento con un ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado, tal como CH2CI2, para proporcionar la amina 1-8. po4/oie-puc ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Un clorhidrato de hidracina sustituido II- 1 y un ácido ?-cetocarboxílico II-2 en un solvente apropiado, tal como 2 -propanol, a reflujo, se hace reaccionar para proporcionar el indol II-3 (Esquema de Reacción 2) . MW Bullock, SW Fox, J. A . Chem. Soc . 73 5155-7 (1951) . El P04/016-PUC indol II-3 se trata con un oxidante, tal como oxígeno singulete, seguido por un reactivo reductor suave, tal como sulfuro de dimetilo, para preparar el producto II -4 del rearreglo, el cual a su vez, se trata con una base tal como OH en MeOH al 10%, para proporcionar el cetoácido II-5. M Ihara, K Noguchi, K Fukumoto, T Kamatani, Tetrahedron 41 2109-14 (1985) . El cetoácido II-5 se condensa con una amina apropiada para proporcionar la amida II- 6. A Couture, E Deniau, P Woisel, P Grandclaudon, JF Carpentier, Tetrahedron Lett . 37 3697-3700 (1996) . La amida II-6 se convierte a la olefina II-7 por medio de una reacción de Wxttig intramolecular, y II-7 a su vez, se reduce por medio de un reactivo apropiado, tal como H2/ Pd/C, para proporcionar la amida II-8. La amida II-8 se trata con un agente reductor adecuado, tal como LAH, para proporcionar la amina II-9. El grupo protector de bencilo de la amina II-9 se remueve bajo condiciones adecuadas, tales como H2, Pd/C, y la amina secundaria resultante se protege con un grupo protector apropiado, tal como el grupo Boc, bajo condiciones apropiadas, tales como (Boc)20, KOH 1N, EtOAc, para proporcionar la indolina 11-10. 11-10 se convierte a 11-12 mediante esencialmente el mismo procedimiento como se describió previamente para la conversión de 1-5 a 1-8.

P04/016-PUC Esquema de Reacción 2 II-8 En los casos en donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales estables no tóxicas de ácidos o bases, la administración de los compuestos como sales puede ser apropiada. Los ejemplos de P04/016-PUC sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos, las cuales forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, oc-cetoglutarato y cc-glicerofosfato . Las sales inorgánicas adecuadas también pueden formarse, incluyendo las sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse utilizando los procedimientos usuales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina con un ácido adecuado, proporcionando un anión fisiológicamente aceptable . También pueden hacerse las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxilicos . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de manera conveniente en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado . Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante métodos y contener excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio reconocido generalmente de tales métodos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin (Mark po4/oie-puc Publ . Co . , 15a Ed. , 1975). Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular) , tópicamente, oralmente o rectalmente . Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en la forma de tabletas, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas ingeribles y lo similar. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar de manera conveniente entre aproximadamente 2 a aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel efectivo de dosificación. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y lo similar, también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede agregarse un agente P04/016-PUC edulcorante tal como sucrosa, fructosa, lactosa o aspartame o un agente saborizante tal como menta piperita, aceite de piróla o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como aceite vegetal o un polietilenglicol . Otros varios materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, laca o azúcar y lo similar. Un jarabe o elíxir pueden contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como preservativos, un tinte y un saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria, debe ser f rmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. Los compuestos o composiciones también pueden administrarse intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, P04/01S-PUC mezcladas opcionalmente con un tensoactivo no tóxico. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo las condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para la inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, las cuales están adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables o infundibles, encapsuladas opcionalmente en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final deberá ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y lo similar) , aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de tensoactivos . La prevención de la acción de P04/01S-PUC microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse por el uso en las composiciones de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, conforme se requieren, seguido por la esterilización en un filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación, son técnicas de secado al vacío y de liofilizado, las cuales proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones filtradas estériles previas . Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, será generalmente deseable administrarlos a la piel como composiciones o P04/016-PUC formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, el cual puede ser sólido o líquido . Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos divididos finamente tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y lo similar. Los portadores líquidos útiles, incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las cuales los compuestos presentes pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensoactivos no tóxicos . Pueden agregarse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse con almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes u otros apositos, o rociarse sobre el área afectada utilizando rociadores del tipo de bomba o aerosol. También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ásteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, con los portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, jabones que se pueden extender y lo similar, para la aplicación directamente a la piel del usuario. Las dosis útiles de los compuestos de fórmula (I) P04/01S-PUC pueden determinarse comparando su actividad in vitro, y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratones y otros animales, a humanos, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase la Patente de los Estados Unidos No. 4,938,949. El compuesto se administra de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 500 mg, de manera conveniente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 250 mg, de manera más conveniente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada puede presentarse de manera conveniente, en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis misma puede dividirse adicionalmente , por ejemplo, en un número de administraciones discretas separadas ampliamente. Las composiciones pueden administrarse de manera conveniente oralmente, sublingualmente, transdérmicamente, o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 mg/kg, de manera preferida aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, y de manera más preferida aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del mamífero.

P04/016-PUC Para la administración parenteral, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10%, de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsificantes , antioxidantes o amortiguadores. El régimen exacto para la administración de los compuestos y composiciones descritas aquí, dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual que se está tratando, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio del medico tratante. La capacidad de un compuesto de la invención para actuar como un agonista o antagonista del receptor 5-HT, también puede determinarse utilizando ensayos in vitro e in vivo, y se conocen en la técnica. La invención proporciona compuestos de fórmula I que actúan como agonistas o como antagonistas de uno o más subtipos del receptor 5-HT. Los compuestos ejemplificados aquí, son ligandos de 5-HT, los cuales desplazan de manera típica >50% de un ligando de prueba radiomarcado de uno o más subtipos del receptor 5-HT a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 1 micromolar (µ?) . Los procedimientos utilizados para probar tal desplazamiento, son bien conocidos y están fácilmente disponibles para alguien con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, L. W. Fitzgerald et al., Mol.

P04/01S-PUC Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81; y D. B. Wainscott, et al . , J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS PREPARACIÓN 1: Preparación de la 1-Trifluoroacetil-3 -metilpiperidin-4-ona El clorhidrato de 3 -metil-4-piperidona (1.00 g, 6.68 mmol) , se suspendió en CH2C12 (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2. Se agregó piridina (1.35 mi, 16.7 mmol) a la mezcla de reacción, seguido por anhídrido trifluoroacético (1.13 mi, 8.02 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mi) , y se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (1 x 25 mi) , ácido cítrico al 10% (1 x 25 mi) , y agua (1 x 25 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para proporcionar la l-trifluoroacetil-3-metilpiperidin-4-ona (1.33 g) , en un rendimiento del 95%. MS (ESI+) para C8H10F3NO2 m/z 210.1 (M+H)+.

P04/01S-PUC PREPARACIÓN 2: Preparación del 8-Trifl oroacetil- 6b-metil- 1, 2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3,4-hi]pirido [4,3-b] indol El clorhidrato de 2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxacin- 4-amina (0.0830 g, 0.444 ramol) y la 1-trifluoroacetil-3-metilpiperidin-4-ona (0.0929 g, 0.444 ramol) , se combinaron en 2-propanol (3.75 mi), y se agitaron a reflujo durante 3.75 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó NaBH4 (0.0523 g, 1.38 mmol) , y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora bajo N2. La mezcla de reacción enfriada se extinguió con CH30H (2 mi) , y se dividió entre CH2C12 y H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Los extractos combinados de CH2C12 se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el 8-trifluoroacetil-6b-metil- 1,2, 6b, 7, 8,9,10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3,4-hi]pirido [4, 3-b] indol crudo (0.130 g) . MS (ESI+) para C16H17F3N202 m/z 327.0 (M+H)+.

P04/01S-PÜC PREPARACIÓN 3: Preparación del 6b-metil-l, 2 , 6b, 9 , 10, 10a-hexahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido [4,3-b] indol-8- (7H) -carboxilato de ter-butilo El 8-trifluoroacetil-6b-metil- 1,2, 6b, 7,8, 9, 10, 10a-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido- [4,3-b]indol y NaOH (0.209 g, 5.23 mmol) , se disolvieron en una mezcla de THF (5 mi) y H20 (5 mi) . La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 4 horas. Se agregó dicarbonato de diter-butilo (0.463 g, 2.12 mmol) en dos porciones separadas, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc (25 mi) y ¾0 (25 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi) , se' secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para proporcionar un producto crudo (0.168 g) , el cual se purificó mediante cromatografía (Si02, 20 g, eluido con heptano:Et20 1:1), 6b-metil-1,2, 6b, 9, 10, 10a-hexahidro [1,4] oxacino [2,3,4-hi] -pirido [4,3-b] indol-8 (7H) -carboxilato de ter-butilo (0.0841 g) en un rendimiento general del 57%, a partir del clorhidrato de la 2 , 3 -dihidro-4H-l , 4-benzoxacin-4 -amina y la 1-trifluoroacetil-metilpiperidin-4-ona. ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.35 (s, 3H) , 1.49 (s, 9 H) , 1.81-1.89 (m, 1 po4/oie-puc H) , 1.93-1.98 (m, 1 H) , 2.70 (ddd, J" = 11, 10, 3.3 Hz, 1 H) , 2.80-3.06 (m amplio, 1 H) , 2.94 (s amplio, 1 H) , 3.11-3.22 (m amplio, 1 H) , 3.41 (ddd, J = 11.0, 2.2, 2.2 Hz, 1 H) , 3.70-3.87 (m amplio, 1 H) , 3.90 (d amplio, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.41 (ddd, J = 11, 10, 2.3 Hz, 1 H) , 4.45 (ddd, J = 11, 3.2 Hz, 1 H) , 6.56 (dd, J = 5.4 Hz, 1 H) , 6.66 (d, .7 = 5 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J" = 4 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) para C19H2s 203 m/z 331.0 (M+H) + . Utilizando los procedimientos sintéticos similares a aquéllos descritos aquí, también pueden prepararse los siguientes compuestos de Fórmula (II) . 6b-metil-l , 2 , 6b, 9 , 10 , 10a-hexahidro [1 , 4] oxacino-[2 , 3 , 4-hi] pirido [4 , 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato de ter-butilo; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil- 1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2, 3 , 4-hi]pirido-[4, 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4,3 -b] indol -8(H)- carboxilato ; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4, 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2, 3 , 4 -hi] pirido- P04/01S-PUC [4,3-b] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidropirido [4,3-b] [1,4] tiacino- [2,3,4-hi] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidropirido [4,3-b] [1 , 4] tiacino- [2 , 3, 4-ni] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-etil-1, 2, 6b, 7, 8, 9, 10 , lOa-octahidropirido [4 , 3-b] [1,4] tiacino- [2 , 3 , 4-hi] indol-8 (7H) -carboxilato; o ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidropirido [4,3-b] [1,4] tiacino- [2 , 3 , 4-hi] indol .

EJEMPLO 1 Preparación del 6b-Metil-l, 2 , 6b, 7 , 8 , 9 , 10, 10a-octa idro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] irido [4,3-b] indol El 6b-metil-l, 2 , 6b, 9, 10, 10a-hexahidro [1,4]-oxacino [2 , 3 , 4-hi] irido [4,3-b] indol-8 (7H) -carboxilato de ter-butilo (0.0711 g, 0.215 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 mi) . Se agregó ácido trifluoroacético (0.50 mi, 0.46 P04/016-PUC mmol) , ? la mezcla de reacción se agitó en un recipiente de reacción sellado durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción · se enfrió en baño de hielo y se agregó NaOH acuoso 1N (15 mi) , y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (2 x 25 mi), y CH2Cl2:CH3OH 25:1 (1 x 26 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar un producto crudo (0.0464 g) , el cual se purificó mediante cromatografía (Si02 10 g, eluido con CH2C12 : CH30H :NH4OH acuoso concentrado 90:10:1), para proporcionar el 6b-metil-1, 2, 6b, 7, 8, 9, 10 , lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4,3-b]indol (0.0453 g) en un rendimiento del 91%. ¾ RM (400 MHz, CD3OD) d 1.42 (s, 3 H) , 1.78-1.87 (m, 1 H) , 1.90-1.96 (m, 1 H) , 2.68 (ddd, J = 10.8, 9.5, 3.5 Hz, 1 H) , 2.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.74 (d, J = 13.3 Hz, 1 H) , 2.81-2.94 (m, 3 H) 3.40 (ddd, J = 11.0, 2.1, 2.1 Hz, 1 H) , 4.37-4.47 (m, 2H) , 6.53 (dd, J" = 7.5, 1.7 Hz, 1 H) , 6.59-6.65 (m, 2H) ; 1.96 (m, 1 H) MS (ESI+) para Ci4Hi8M20 m/z 231.1 (M+H)+. Utilizando procedimientos sintéticos similares a aquéllos descritos aquí, también pueden prepararse los siguientes compuestos de Fórmula (I) . 5- (2 , -diclorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3, 4-hi] pirido-[4, 3-b] indol P04/016-PUC 5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil~ 1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3 , 4-hi] pirido-[4,3-b] indol 5- (2 , -diclorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] irido-[4,3-b] indol 5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4,3-b] indol P04/016-PUC 5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil-1, 2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidropirido [4,3-b] [1,4] tiacino-[2,3,4- i]indol 5- (2 , 6-difl orofenil) -10a-metil- 1, 2 , 6b, 7 , 8 , 9, 10 , lOa-octahidropirido [4 , 3-b] [1,4] tiacino-[2,3,4- i] indol 5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-etil-1, 2 , Sb, 7 , 8, 9, 10, lOa-octahidropirido [4 , 3-b] [1 , 4] tiacino-[2 , 3 , 4-hi] indol 5- (2, 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8,9, 10, lO -octahidropirido [4 , 3-b] [1,4] tiacino [2 , 3 , 4-hi] indol P04/01S-PUC La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, deberá entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones, mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.

P04/01S-PUC

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : Un compuesto de Fórmula (I) en donde Z es -CHR9- , -C(0)-, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -N(R9)-, -C(0)N(R9)- o -N(R9)C(0) - ; 1 es 1 6 2; m es 0 , 1 ó 2 ; n es 1 ó 2 ; R1 es hidrógeno, alquilo de ¾_6, cicloalquilo de C3_6, o (cicloalquil de C3_s) alquilo de Ci-6; y R2 es hidrógeno, alquilo de CX-e, cicloalquilo de C3_6, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci_s; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno R3 es hidrógeno o alquilo de R4, R5 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo de ¾_6 o arilalquileno de Ci_s; Rs, R7 y R8 son de manera independiente hidrógeno, flúor, cloro bromo, CF3, -0CF3, -W(R10)2, alquilo de QL_6, alcoxi de Ci_6, heteroarilo o arilo; y P04/016-PUC cada R10 es de manera independiente hidrógeno, o alquilo de Ci_6; en donde cualquier alquilo de Ci_6, alquileno de Ci-6 o alcoxi de ¾_6 de R1, R2, R3, R4, R5 , Rs, R7, R8, R9 y R10 está opcionalmente , parcialmente no saturado; en donde cualquier heteroarilo o arilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes , seleccionados de manera independiente de halo, -CF3, -OCF3, alcoxi de Ci-6, -N(R10)2/ o alquilo de ¾_6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno . 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de Cx-g, cicloalquilo de C3_6, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci_6- 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci-6. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de C3.6, cicloalquilo de C3_6, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci-6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo . 7. El compuesto según la reivindicación 1, en P04/01S-PUC donde R1 es etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es- idrógeno . 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo de Ci_s, cicloalquilo de C3-S, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Cx-6 ¦ 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo de C2-6/ cicloalquilo de C3_s, o (cicloalquil de C3_6) alquilo de Ci-6. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo de C3-e, cicloalquilo de C3_e, o (cicloalquil de C3-e) alquilo de Ci-s . 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo . 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. 15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde R1 es hidrógeno. 17. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de C2-3 y R2 es hidrógeno o alquilo de C2-6- P04/01S-PUC 18. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o alquilo de C2-3; y R2 es alquilo de C2-6. 19. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de C2-3 Y R2 es alquilo de C2-6 · 20. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es etilo o propilo y R2 es etilo, propilo o butilo. 21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, en donde R3 es hidrógeno. 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, en donde R3 es alquilo de Ci_s- 23. El compuesto según la reivindicación 22, en donde R3 es metilo, etilo, propilo o butilo. 24. El compuesto según la reivindicación 23, en donde R3 es metilo o etilo. 25. El compuesto según según la reivindicación 1, en donde R4 y Rs son de manera independiente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2-feniletilo o bencilo. 26. El compuesto según la reivindicación 25, en donde R4 y R5 son de manera independiente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo. 27. El compuesto según la reivindicación 25, en donde R4 y R5 son de manera independiente metilo, etilo o bencilo . 28. El compuesto según según la reivindicación P04/016-PUC 1, en donde Rs, R7 o R8 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, -CF3, -OCF3, alcoxi de C^e, -N(R10)2, y alquilo de Ci_s . 29. El compuesto según la reivindicación 28, en donde Rs, R7 o R8 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, alcoxi de Ci-6 Y -N(R10)2. 30. El compuesto según la reivindicación 28, en donde Rs, R7 o R8 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera ' independiente de flúor, cloro y bromo. 31. El compuesto según la reivindicación 28, en donde Re es 2 , 4-diclorofenilo o 2 , 6-difluorofenilo . 32. El compuesto según la reivindicación 28, en donde R7 es 2 , 4-diclorofenilo o 2 , 6-difluorofenilo . 33. El compuesto según la reivindicación 28, en donde R8 es 2 , -diclorofenilo o 2 , 6-difluorofenilo . 34. El compuesto según la reivindicación 1, el cual es el 6b-metil-l , 2 , 6b, 7, 8 , 9, 10 , 10a-octahidro [1 , 4] -oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido [4 , 3-b] indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35. El compuesto según la reivindicación 1, el cual es 5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil- P04/01S-PUC 1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido- [4,3-b] indol; 5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3 , -hi] pirido- [4, 3-b] indol; 5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3, 4-hi] pirido- [4,3-b] indol; 5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10 , lOa-octahidro [1,4] oxacino [2,3 , 4-hi] pirido- [4,3-b] indol; 5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidropirido [4, 3-b] [1,4] tiacino-[2, 3, -hi] indol; 5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil- 1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidropirido [4 , 3-b] [1 , 4] tiacino-[2, 3, 4-hi] indol; 5- (2, 4-diclorofenil) -10a-etil-1, 2 , 6b, 7, 8, 9, 10 , 10a-octahidropirido [4, 3-b] [1,4] tiacino-[2, 3, -hi] indol; o 5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidropirido [4 , 3-b] [1,4] tiacino-[2,3, 4-hi] indol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 36. Una composición farmacéutica que comprende P04/016-PUC un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 37. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 para utilizarse en el diagnóstico o terapia médica. 38. El compuesto según la reivindicación 37, en donde la terapia es el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central . 39. El compuesto según la reivindicación 37, en donde la terapia es el tratamiento de la ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés . 40. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central. 41. El uso de la reivindicación 40, en donde la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es la ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés. 42. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el receptor 5-HT está implicado y se desea la modulación de la función del 5-HT, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un P04/016-PUC compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 al mamífero. 43. El método según la reivindicación 42, en donde la enfermedad es la ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés . 44. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 al mamífero. 45. Un compuesto de Fórmula (II) : (II) en donde Z es -CHR9- , -C(0)-, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -N(R9)-, -C(0)N(R9)- o -N (R9) C (O) - ; 1 es 1 ó 2; m es 0 , 1 ó 2 ; n es 1 ó 2 ; R1 y R2 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de QL_s, cicloalquilo de C3_6/ o (cicloalquil de C3-6) alquilo de (¾._6; con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno; po4/oie-puc R3 es -C(0)-arilo, -C (O) -heteroarilo, -C (0) -alquilo de Ci_6, -C (O) - aloalquilo de Ci_s, -C (0) 0-alquilo de Ci_6/ o -C (0) O-haloalquilo de Ci_s, en donde el arilo o el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos halo, ~CF3, -0CF3, alcoxi de ¾_6/ -N(R10)2, o alquilo de Ci_6; R4, R5 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci_g o arilalquileno de Cj_s; Rs, R7 y R8 son de manera independiente hidrógeno, flúor, cloro bromo, CF3, -0CF3, -N(R10)2, alquilo de Ci_s, alcoxi de Ci_s, heteroarilo o arilo,¦ cada R10 es de manera independiente hidrógeno, o alquilo de Ca_6; en donde cualquier alquilo de Ci_6, alquileno de 6 o alcoxi de C„e de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 está opcionalmente, parcialmente no saturado; en donde cualquier heteroarilo o arilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, -CF3, -0CF3, alcoxi de Ca_6, -N(R10)2, y alquilo de C1-6- 46. El compuesto según la reivindicación 45, el cual es 6b-metil-l, 2 , 6b, 9, 10 , 10a-hexahidro [1,4] oxacino-[2 , 3 , 4-hi] pirido [4 , 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato de ter-butilo; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, , 10, 10a-octahidro [1,4] oxacino [2,3,4-hi] pirido- P04/01S-PUC [4, 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8,9,10,10a-octahidro [1, 4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4, 3-b] indol-8 (H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , -diclorofenil) -10a-etil- 1,2, 6b, 7, 8, 9,10, lOa-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4, 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidro [1,4] oxacino [2 , 3 , 4-hi] pirido-[4, 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-metil-1,2, 6b, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidropirido [4, 3-b] [1, 4] tiacino-[2, 3, 4-hi] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-metil-l,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b] [1,4] tiacino-[2, 3, 4-hi] indol-8 (7H) -carboxilato; ter-butil-5- (2 , 4-diclorofenil) -10a-etil-1,2, 6b, 7, 8, 9,10, 10a-octahidropirido [4 , 3-b] [1,4] tiacino-[2,3 , 4-hi] indol-8 (7H) -carboxilato; o ter-butil-5- (2 , 6-difluorofenil) -10a-etil- 1,2, 6b, 7,8, 9, 10, 10a-octahidropirido [4, 3-b] [1,4] tiacino-[2, 3, 4-hi] indol. 47. El compuesto según la reivindicación 46, el cual es 6b-metil-l, 2 , 6b, 9, 10 , 10a-hexahidro [1, 4] oxacino-[2 ,3 , 4-hi] pirido [4, 3-b] indol-8 (7H) -carboxilato de ter-butilo. P04/01S-PUC