BRPI0709146A2 - métodos para tratar distúrbios cognitivos e outros distúrbios - Google Patents

Abstract

MéTODOS PARA TRATAR DISTúRBIOS COGNITI VOS E OUTROS DISTúRBIOS. A presente invenção põe à disposição métodos e composições farmacêuticas para tratar distúrbios cognitivos, tais como distúrbios de aprendizagem e ADD/ADHD, e outros distúrbios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA TRATAR DISTÚRBIOS COGNITIVOS E OUTROS DISTÚRBIOS".REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade para o pedido de patente provi-sória dos Estados Unidos número de série 60/785,654, depositado em 24 demarço de 2006, e o pedido de patente provisória dos Estados Unidos núme-ro de série 60/851,278, depositado em 12 de outubro de 2006, sendo que atotalidade de cada um dos mesmos está incorporado ao presente por refe-rência.

ÁREA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos úteis no tratamentode distúrbios associados à modulação de 5HT2c·

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Cognição é a capacidade do cérebro de pensar, de processar earmazenar informações e de solucionar problemas. Capacidades cognitivasincluem memória, linguagem, atenção, percepção e raciocínio. Cognição éum nível de comportamento elevado, exclusivo de humanos. Muitos distúr-bios cognitivos afetam os idosos, tais como mal de Alzheimer e deficiênciade memória. Mas, também existem muitos distúrbios cognitivos que afetamcrianças, adolescentes e adultos jovens.

Há uma multiplicidade de anormalidades cerebrais que impedembebês e crianças de desenvolver habilidades sociais e/ou cognitivas nor-mais. Distúrbios dos processos psicológicos básicos podem afetar o modopelo qual uma criança/adolescente aprende. Muitas crianças/adolescentescom incapacidade de aprendizagem têm inteligência média ou acima da mé-dia. Mas, incapacidades de aprendizagem podem causar dificuldades paraouvir, pensar, falar, ler, escrever, soletrar ou na aritmética. Essas incapaci-dades de aprendizagem incluem incapacidades de percepção, dislexia, dis-calculia, disgrafia e afasia relacionada a desenvolvimento.

Distúrbios de deficiência de atenção (ADD), também conhecidascomo distúrbio de hiperatividade de deficiência de atenção (ADHD), é umdistúrbio cognitivo bem conhecidos, que afeta tanto crianças como adultos.Calcula-se que entre 3% e 8% de todas as crianças têm ADD. ADD está ca-racterizado por sintomas, tais como hiperatividade, impulsividade, confusãoe dificuldade para manter a atenção por períodos de tempo. Os sintomaspodem ser diferentes em cada pessoa com ADD. Alguns podem ter maisproblemas com incapacidade de concentração, enquanto outros podem ter amaior dificuldade com impulsividade. Medicamentos estão disponíveis paratratar ADD, freqüentemente na forma de estimulantes, tais como Ritalin, Ad-deral e Strattera, para citar alguns. Mas, existem determinados efeitos cola-terais associados a esses tratamentos, incluindo diminuição de apetite eproblemas para dormir.

mentos para a multiplicidade de distúrbios cognitivos que afetam pacientesde todas as idades.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

distúrbio cognitivo em um mamífero, incluindo métodos para tratar um dis-túrbio de aprendizagem, um distúrbio de deficiência de atenção, um distúrbiode impulsividade ou um vício comportamental, entre outros. Particularmente,de acordo com a presente invenção, compostos da fórmula I:

Consequentemente, há uma necessidade de desenvolver trata-

A presente invenção põe à disposição métodos para tratar um

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, sendo que:===== designa uma ligação simples ou dupla;

η é 1 ou 2;m é O ou 1;

R1 e R2 são, independentemente um do outro, halogênio, -CN, -

R, -OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OC^eperfluoralquila;cada R é, independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;

R3 e R4 são tomados em conjunto, com os átomos de carbono aos quais es-tão ligados, para formar um anel de 4-8 membros, saturado ou insaturado,sendo que o referido anel está opcionalmente substituído com 1-3 grupos,escolhidos independentemente de halogênio, -R ou OR; e

R5 e R6 são, independentemente um do outro, -R,que são agonistas altamente específicos, ou agonistas parciais do receptorde 5HT2c são úteis no tratamento de distúrbios cognitivos ou outros distúr-bios, tais como descritos no presente.

A presente invenção põe à disposição, entre outras coisas, mé-todos de um distúrbio cognitivo administrando a um indivíduo em necessida-de do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficiente de um compostoda fórmula I. A invenção também põe à disposição composições farmacêuti-cas de compostos da fórmula I, formuladas e dosadas para o tratamento deum distúrbio cognitivo, bem como combinações de compostos da fórmula Icom um ou mais outros agentes úteis no tratamento de distúrbios úteis notratamento de distúrbios cognitivos e/ou outros distúrbios, dos quais sofremindivíduos com distúrbios cognitivos. Ainda outros aspectos da presente in-venção ficam claros aos que são versados na técnica, ao examinar a pre-sente especificação e reivindicações.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DO DESENHO

Figura 1 mostra os efeitos do Composto 1 no teste de avaliaçãoda função sexual.

Figura 2 mostra os efeitos do Composto 1 (3-17 mg/kg IP) nareversão de deficiências de PPI induzidas por d-anfetaminas (4 mg/kg SC).

Figura 3 mostra os efeitos do Composto 1 (3-30 mg/kg IP) nareversão de deficiências de PPI induzidas por DOI (3 mg/kg IP).

Figura 4 mostra os efeitos do Composto 1 (3-30 mg/kg IP) nareversão de deficiências de PPI induzidas por MK-801 (0.15 mg/kg SC).

Figura 5 mostra os efeitos do Composto 1 sobre polidipsia indu-zida por schedule.Figura 6 mostra os efeitos do Composto 1 sobre acetilcolina nocórtex prefrontal mediai.

Figura 7 mostra os efeitos do Composto 1 sobre glutamato nocórtex prefrontal mediai.

Figura 8 mostra os efeitos do Composto 1 sobre o reconheci-mento de objetos novos.

Figura 9 mostra o efeito do Composto 1 sobre reação impulsivano teste de temo de reação de série de 5 escolhas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

1. Compostos

Compostos úteis no tratamento de distúrbios cognitivos e outrosdistúrbios de acordo com a presente invenção incluem compostos da fórmula I:

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, sendo que:===== designa uma ligação simples ou dupla;

η é 1 ou 2;

m é O ou 1;

R1 e R2 são, independentemente um do outro, halogênio, -CN, -R, -OR, -Ci-6perfluoralquila ou -OR1-6perfluoralquila;

cada R é, independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;

R3 e R4 são tomados em conjunto, com os átomos de carbono aos quais es-tão ligados, para formar um anel de 4-8 membros, saturado ou insaturado,sendo que o referido anel está opcionalmente substituído com 1-3 grupos,escolhidos independentemente de halogênio, -R ou OR; e

R5 e R6 são, independentemente um do outro, -R.

Tal como usado no presente, o termo "alquila" inclui, mas nãoestá limitado a, cadeias lineares e ramfiicadas, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou t-butila.

Os termos "halogênio" ou "halo", tais como usados no presente,referem-se a clroo, bromo, flúor ou iodo.

O termo "perfluoralquila", tal como usado no presente, refere-sea um grupo alquila, tal como definido no presente, sendo que cada átomo dehidrogênio no referido grupo alquila está substituído por um átomo de flúor.

Esses grupos perfluoralquila incluem -CF3.

Os termos "quantidade eficiente" e "quantidade terapeuticamen-te eficiente", tais como usados no presente, referem-se à quantidade de umcomposto ou combinação que, quando administrado a um indivíduo, é efici-ente para tratar, prevenir, retardar ou reduzir a gravidade de uma doença, daqual o paciente está sofrendo. Particularmente, uma quantidade terapeuti-camente eficiente de acordo com a presente invenção é uma quantidadesuficiente para tratar, prevenir, retardar o início ou, de outro modo, melhorarpelo menos um sintoma de um distúrbio cognitivo ou outro distúrbio, tal co-mo descrito no presente.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" refere-se a sais derivados por tratamento de um compos-to da fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como, por exemplo,ácido acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléi-co, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, hidroclórico, hidrobrô-mico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, eta-nossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, ou ácidos similarmenteaceitáveis, conhecidos. Em determinadas modalidades, a presente invençãofornece o sal hidroclórico de um composto da fórmula I.

O termo "paciente", tal como usado no presente, refere-se a ummamífero. Em determinadas modalidades, o termo "paciente" refere-se a umhumano.Os termos "administrar", "administrando" ou "administração", taiscomo usados no presente, referem-se a administrar diretamente um com-posto ou composição a um paciente, ou administrar um derivado de prodro-ga ou análogo do composto ao paciente, que forma uma quantidade equiva-lente do composto ativo ou substância dentro do corpo do paciente.

Os compostos da fórmula I, tais como definidos acima ou emclasses e subclasses, tais como descritas no presente, têm afinidade por eatividade agonista ou agonista parcial no subtipo 2C de receptores de seroti-nina do cérebro.

2. Descrição de Exemplos de CompostosEm determinadas modalidades, === designa uma ligação sim-ples. Em outras modalidades, === designa uma ligação dupla.

Em determinadas modalidades o grupo R1 da fórmula I é R, OR,halogênio, ciano, ou Ci-3perfluoralquila. Em outras modalidades, o grupo R1da fórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR, onde R é hidrogênio, Ci-3alquila ou trifluormetila. De acordo com outra modalidade, o grupo R1 dafórmula I é hidrogênio.

Em determinadas modalidades o grupo R2 da fórmula I é R, OR,halogênio, ciano, ou Ci.3perfluoralquila. Em outras modalidades, o grupo R2da fórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR, onde R é hidrogênio, Ci-3alquila ou trifluormetila. De acordo com outra modalidade, o grupo R1 dafórmula I é hidrogênio.

De acordo com um aspecto da presente invenção, pelo menosum dos grupos R1 e R2 da fórmula I é -OH. De acordo com outro aspecto dapresente invenção, os dois grupos R1 e R2 da fórmula I são -OH.

De acordo com outra modalidade, cada um dos grupos R1 e R2da fórmula I é hidrogênio. De acordo com ainda outra modalidade, cada umdos grupos R5 e R6 da fórmula I é hidrogênio.

Tal como definido, em geral, acima, os grupos R3 e R4 da fórmu-Ia I são tomados em conjunto, para formar um anel de 4-8 membros, satura-do ou insaturado, sendo que o referido anel está opcionalmente substituídocom 1-3 grupos, selecionados, independentemente, de halogênio, -R, ouOR. De acordo com uma modalidade, os grupos R3 e R4 da fórmula I sãotomados em conjunto, para formar um anel de 5-8 membros, saturado ouinsaturado, sendo que o referido anel está opcionalmente substituído com 1-3 grupos, selecionados, independentemente, de halogênio, -R, ou OR. Emdeterminadas modalidades, os grupos R3 e R4 da fórmula I são tomados emconjunto, para formar um anel de 5-6 membros, saturado ou insaturado,sendo que o referido anel está opcionalmente substituído com 1-3 grupos,selecionados, independentemente, de halogênio, -R, ou OR. O anel de 4-8membros (de preferência, de 5-8 membros, de modo particularmente prefe-rido, 5-6 membros) está, de preferência, um anel carbocíclico. O anel de 4-8membros (de preferência, 5-8 membros, de modo particularmente preferido,5-6 membros) é, de preferência, saturado. Mas, se o anel de 4-8 membros(de preferência, 5-8 membros, de modo particularmente preferido, 5-6 mem-bros) for insaturado, a insaturação pode ser olefínica ou aromática.

Tal como definido, em geral, acima, η é 1 ou 2. Consequente-mente, a presente invenção põe à disposição um compostos das fórmulas I-a e l-b:

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que cada um dem, R1 R2, R3, R4, R5 e R6 é tal como definido acima para compostos da fór-mula I e descrito em classes e subclasses acima e no presente.

Tal como definido, em geral, acima, m é O ou 1. Consequente-mente, a presente invenção põe à disposição um compostos das fórmulas Ι-ο e l-d:<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que cada um de n,

R1 R2, R3, R4, R5 e R6 é tal como definido acima para compostos da fórmula Ie descrito em classes e subclasses acima e no presente.

Em outras modalidades, η é 1, m é 1 e os grupos R3 e R4 dafórmula I são tomados em conjunto, para formar um anel de 5 membros sa-turado e o referido composto e da formula II:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que cada um de n,R1 R2, R5 e R6 é tal como definido acima para compostos da fórmula I e des-crito em classes e subclasses acima e no presente.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é posto àcomposição um composto, no qual η é 1, m é 0 e os grupos R3 e R4 da fór-mula I são tomados em conjunto, para formar um anel de 5 membros satu-rado e o referido composto e da formula III:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que cada um de n,R1 R2, R5 e R6 é tal como definido acima para compostos da fórmula I e des-crito em classes e subclasses acima e no presente.

Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e, desse modo, dão origem a estereoisômeros, inclusive enan-tiômeros e diastereômeros. Consequentemente, está previsto que a presen-te invenção se refira a todos esses estereoisômeros, bem como às misturasdos estereoisômeros. Ao longo desse pedido, o nome do produto desta in-venção, quando a configuração absoluta de um centro assimétrico não estáindicada, pretende abranger os estereoisômeros individuais, bem como mis-turas de estereoisômeros.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção põe à dispo-sição um composto tanto da fórmula l-e como l-f:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que cada um de n,R1 R2, R3, R4, R5 e R6 é tal como definido acima para compostos da fórmula Ie descrito em classes e subclasses acima e no presente.

Em determinadas modalidades, a presente invenção põe à dis-posição um composto tanto da fórmula IV como V:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que cada um de n,R1 R2, R5 e R6 é tal como definido acima para compostos da fórmula I e des-crito em classes e subclasses acima e no presente.

Quando é preferido um enantiômero, em algumas modalidadesele pode ser obtido substancialmente livre do enantiômero correspondente.Desse modo, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero cor-respondente refere-se a um composto que está isolado ou separado pormeio de técnicas de separação ou preparado livre do enantiômero corres-pondente. "Substancialmente livre", tal como usado no presente, significaque o composto está constituído de uma proporção significativamente maiorde um enantiômero. Em determinadas modalidades o composto está consti-tuído de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido.Em outras modalidades da invenção, o composto está constituído de pelomenos 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidospodem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecidodos que são versados na técnica, incluindo cromatografia de liquido de altapressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou prepa-rado por métodos descritos no presente. Veja, por exemplo, Jacques, et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley lnterscience, New York,1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereo-chemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY1 1962); Wilen, S.H. Ta-bles of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., U-niv. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Exemplos de compostos úteis para métodos da presente inven-ção são apresentados na Tabela 1, abaixo.Tabela 1. Exemplos de Compostos da Fórmula I]2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;

2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4 ]diaze-pino[6,7,1-/y]quinolina;

2-chloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;

2-chloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diaze-pino[6,7,1-/y]quinolina;2-fenil-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1/yjquinolina;

2-metoxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;

1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -/y]quinolina;

1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepi-no[6,7,1-/y]quinolina;

1 -(trifluormetil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepi-no[6,7,1-/y]quinolina;

1 -f luor-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diaze-pino[6,7,1-/y]quinolina;

1 -fluor-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;

4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij] quino-lina;

4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -/y]quinolina;

(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij] qui-nolina;

(9a R, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -/y]quinolina; or

(9a S, 14afí)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -/yjquinolina;

4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1 -afe]fenantridina;1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,-hi]indol;1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(7bS, 10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-

[b][1,4]diazepino[6,7,1 - hi]indol;

(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

e-metil-I^.S^.G.IO-hexaidro-eH-ciclopentafblIl.^diazepinoCey.l-hiJindol;2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

(2S)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2R)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;

rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1hijindol;

(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hijindol;

9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[1,4]diazepino[6,7, 1hijindol;

(7bR, 10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4Jdiazepino[6,7,1-hijindol; e

(7bS, 10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção fornece o sal de hidrocloreto de cada um dos compostos acima.

Também é entendido por aqueles que são versados na técnicaque a referência a um composto no presente pretende incluir referência aqualquer forma e todas as formas relacionadas, tais como polimorfos, hidra-tos etc. Também, os compostos podem ser obtidos como prodrogas ou ou-tras formas convertidas no agente ativo durante a produção, processamento,formulação, administração, ou no corpo.

Entende-se, adicionalmente, que os princípios da presente in-venção aplicam-se a todas as formas radiomarcadas dos compostos citadosno presente, incluindo, por exemplo, aqueles onde as radiomarcas são sele-cionadas como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I. Esses compostos radiomarcados sãoúteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico em estudos farmacociné-ticos de metabolismo e em testes de ligação, tanto em animais como emhumanos.

Compostos da fórmula I para uso de acordo com a presente invenção pdemser obtidos ou produzidos de acordo com qualquer meio disponível, inclusivemétodos descritos detalhdamente na patente US No. 7,129,237 (pedido depatente dos Estados Unidos, número de série 10/422,524, depositado em 24de abril de 2003) e em WO 2006/052768 (reivindicando prioridade para opedido de patente provisório dos Estados Unidos, número de série60/625,300, depositado em 5 de novembro de 2004), que estão incorpora-dos, em sua totalidade, no presente, por referência.

Sem querer estar ligado a nenhuma teoria específica, os presen-tes inventores observam que os compostos da fórmula I são agonistas alta-mente específicos, ou agonistas parciais, do receptor 5HT2c- A presente in-venção abrange o reconhecimento de que essa afinidade e seletividade ex-cepcionais mostrada pelos compostos da fórmula I torna os mesmos particu-larmente úteis para tratar distúrbios cognitivos e outros distúrbios. A presen-te invenção também prevê que compostos da fórmula I estão associados aum rápido início de ação. Além disso, os compostos da fórmula I não possu-em o efeito colateral de disfunção sexual.

2. Composições FarmacêuticasOs compostos da fórmula I podem ser administrados puros, afim de tratar um distúrbio cognitivo ou outro distúrbio, de acordo com a pre-sente invenção. No entanto, mais comumente, os mesmos são administra-dos no contexto de uma composição farmacêutica, que contém uma quanti-dade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos da fórmula I, jun-to com um ou mais outros ingredientes, conhecidos dos que são versadosna técnica, para formulação de composições farmacêuticas.

Tais como usados no presente, os termos "quantidade farma-ceuticamente eficiente" ou "quantidade terapeuticamente eficiente" signifi-cam a quantidade total de cada componente ativo da composição farmacêu-tica ou método, que é suficiente para mostrar um beneficie significativo parao paciente, i.e., tratamento, prevenção ou melhora de um distúrbio cognitivo,ou outro distúrbio. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, admi-nistrado sozinho, o termo refere-se a esse ingrediente sozinho. Quando apli-cado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dosingredientes ativos, que resultam no efeito terapêutico, quer administradosem combinação, quer serialmente ou simultaneamente.

Em determinadas modalidades da invenção, compostos da fór-mula I são administrado com uma dose diária no âmbito de cerca de 0.5 acerca de 500 mg, ou cerca de 1 mg a cerca de 500 mg. As doses podem seradministradas como um regime único, tal como apenas antes de ir dormir ouantes de ir viajar, ou como um regime contínuo, dividido em duas ou maisdoses ao longo do decorrer de um dia. Os níveis de dosagem ou outros ní-veis de dosagem no presente são para o indivíduo humano médio, com umafaixa de peso de cerca de 65 a 70 kg. A pessoa capacitada facilmente é ca-paz de determinar os níveis de dosagem necessários para um indivíduo, cu-jo peso está fora dessa faixa, tais como crianças e idosos.

A dosagem da combinação da invenção nessas formulaçõesdepende de sua potência, mas pode-se esperar que esteja no âmbito de 1 a500 mg de agonista de receptor 5-HT2c, para administração de até três ve-zes ao dia. Em algumas modalidades, a dose pode estar no âmbito de cercade 10 a 100 mg (por exemplo, 10, 25, 50 e 100 mg) de agonista de receptorde 5-HT2C, que pode ser administrado uma, duas ou três vezes ao dia (depreferência, uma vez). Mas, a dose precisa é determinada pelo médico quedeu a receita, e depende da idade e peso do indivíduo e da gravidade dossintomas.

Ingredientes adicionais, úteis na preparação de composiçõesfarmacêutica de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, veí-cuios (por exemplo, em forma sólida ou líquida), aromatizantes, lubrificantes,solubilizantes, agentes de suspensão, materiais de enchimento, materiais dedeslizamento, adjuvantes de compressão, aglutinantes, agentes de desinte-gração de comprimidos, materiais de encapsulamento, emulsificantes, tam-pões, conservantes, adoçantes, espessantes, corantes, reguladores de vis-cosidade, estabilizantes ou reguladores osmóticos, ou combinações dosmesmos.

Composições farmacêuticas sólidas contêm, de preferência, umou mais veículos sólidos e, opcionalmente, um ou mais aditivos, tais comoaromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, materiaisde enchimento, materiais de deslizamento, adjuvantes de compressão, aglu-tinantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou um material deencapsulamento. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfatode cálcio, estearato de magnésio.t alço, açúcares, lactose, dextrina, amido,gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpir-rolidina, ceras de baixa fusão ou resinas de troca de íons, ou combinaçõesdos mesmos. Em composições farmacêuticas em pó, o veículo é, de prefe-rência, um sólido finamente dividido, que está em mistura com o ingredienteativo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo, em geral, estámisturado com um veículo com as propriedades de compressão necessáriasem proporções apropriadas e, opcionalmente, outros aditivos, e está com-pactado para o formato e tamanho desejados. Composições farmacêuticassólidas, tais como pós e comprimidos, contêm, de preferência, até 99% doingrediente ativo.

Em determinadas modalidades, um composto da fórmula I estáprevisto em uma formulação de comprimido desintegrante, apropriada paraadministração pediátrica.

Composições farmacêuticas líquidas contêm, de preferência, umou mais compostos da fórmula I e um ou mais veículos líquidos par formarsoluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires ou composições pressu-rizadas. Veículos líquidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exem-plo, água, solventes orgânicos, óleos ou gordura farmaceuticamente aceitá-veis, ou combinações dos mesmos. O veículo líquido pode conter outros adi-tivos farmaceuticamente apropriados, tais como solubilizantes, emulsifican-tes, tampões, conservantes, adoçantes, aromatizantes, agentes de suspen-são, espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores oureguladores osmóticos, ou combinações dos mesmos. Se uma formulaçãolíquida destinar-se ao uso pediátrico, em geral, é desejável evitar a inclusãode álcool.

Exemplos de veículos líquidos, apropriados para administraçãooral ou parenteral, incluem água (de preferência, contendo aditivos, tais co-mo derivados de celulose, tal como carboximetil celulose de sódio), álcooisou seus derivados (incluindo álcoois mono-hídricos ou álcoois poli-hídricos,tais como glicóis) ou óleos (por exemplo, óleo de coco e óleo de araquis fra-cionados). Para administração parenteral, o veículo também pode ser uméster oleoso, tal como oleato etílico e miristato isopropílico. O veículo líquidopara composições pressurizados podem ser hidrocarbonetos halogenadosou outro agente de propulsão farmaceuticamente aceitável.

Em determinadas modalidades, é obtida uma composição far-macêutica, sendo que a referida composição é apropriada para administra-ção pediátrica. Em outras modalidades, a composição líquida é um xaropeou uma suspensão.

Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou sus-pensões estéreis, podem ser administrada parenteralmente, por exemplo,por injeção intramuscular, itnraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa ousubcutânea. Composições farmacêuticas para administração oral ou trans-mucosal tanto podem estar em forma de composição líquida como sólida.

Em algumas modalidades da invenção, composições farmacêu-ticas são apresentadas em forma de dosagem unitária, tais como comprimi-dos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é subdividida em dose unitária,que contém quantidades apropriadas do(s) ingrediente(s) ativo(s). As formasde dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pósacondicionados em embalagem, frascos, ampolas, seringas previamenteenchidas ou saches que contêm líquidos. A forma de dosagem unitária podeser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido em si, ou pode ser um núme-ro apropriado de qualquer uma dessas composições em forma de embalagem.

Desse modo, a presente invenção também põe à disposiçãouma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária para um dis-túrbio cognitivo, ou outro distúrbio, em um paciente, sendo que a composi-ção contém uma dosagem unitária terapeuticamente eficiente de pelo menosum composto da formula I. Tal como é entendido por alguém versado natécnica, a dosem unitária terapeuticamente eficiente, preferida, depende, porexemplo, do método de administração. Por exemplo, uma dosagem unitáriapara administração oral freqüentemente varia de cerca de 0.5 mg a cerca de500 mg e, mais tipicamente, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do com-posto da fórmula I.

A presente invenção também põe à disposição uma embalagemterapêutica, para distribuir os compostos da fórmula I a um paciente que estásendo tratado para um distúrbio cognitivo, ou outro distúrbio, tal como descri-to no presente. Em algumas modalidades, a embalagem terapêutica contémuma ou mais dosagens unitárias do composto da fórmula I, um recipienteque contém a uma ou mais dosagens unitárias, e rótulos para orientar o usoda embalagem para tratar um distúrbio cognitivo, ou outro distúrbio, em umpaciente. Em determinadas modalidades, a dose unitária está na forma decomprimido ou cápsula. Em alguns casos, cada dosagem unitária é umaquantidade terapeuticamente eficiente.

De acordo com a presente invenção, compostos da fórmula Ipodem ser administrados sozinhos para tratar um ou mais distúrbios cogniti-vos, ou outros distúrbios, ou, alternativamente, podem ser administrados emcombinação (quer simultaneamente, quer seqüencialmente) com um ou maisoutros agentes farmacêuticos, úteis para tratar um ou mais distúrbios cogni-tivos, ou outros distúrbios, tais como descritos no presente. Alternativamenteou adicionalmente, os compostos da fórmula I podem ser administrados emcombinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos, úteis no trata-mento ou prevenção de um ou mais outros sintomas, distúrbios ou doenças,dos quais sofre o indivíduo que necessidade de tratamento de um ou maisdistúrbios cognitivos, ou outros distúrbios, tais como descritos no presente.

Uma relação exemplificada de agentes farmaceuticamente ati-vos, que podem ser administrados em conjunto com um ou mais compostosda fórmula I de acordo com a présente invenção pode ser encontrada emPhysicians' Desk Reference, 55th Edition, 2001, publicada por Medicai Eco-nomics Co., Inc.,m Montvale, NJ. Para muitos desses agentes relacionados,dosagens e regimes farmaceuticamente eficientes são conhecidos na técni-ca; muitos são apresentados na própria Physicians1 Desk Reference.4. Usos

Métodos da presente invenção são úteis no tratamento de um oumais distúrbios cognitivos, ou outros distúrbios, tais como descritos no pre-sente, em um paciente.

Em determinadas modalidades, a presente invenção põe à dis-posição um método para tratar um ou mais distúrbios de deficiência intelec-tual, que compreende administrar um composto da presente invenção. Emoutras modalidades, esses distúrbios de deficiência intelectual incluem de-mência, tal como demência por envelhecimento, demência vascular, defici-ência cognitiva branda, declínio cognitivo relacionado à idade, e distúrbioneurocognitivo brando; mal de Alzheimer e deficiência de memória, distúr-bios de deficiência de atenção (ADD, também conhecido como Distúrbio deHiperatividde de Deficiência de Atenção ou ADHD), tanto em crianças comoem adultos. Em determinadas modalidades, a presente invenção põe à dis-posição um método para tratar ADD e/ou ADHD em um paciente pediátrico,que compreende administrar ao referido paciente um composto da fórmula Iou uma composição farmacêutica do mesmo.Em outras modalidades, a presente invenção põe à disposiçãoum método para tratar um ou mais distúrbios cognitivos. De acordo com umoutro aspecto, o distúrbio cognitivo é um distúrbio de aprendizagem. Essesdistúrbios de aprendizagem são conhecidos na técnica e incluem autismo,dislexia, síndrome de Asperger, um distúrbio neurbiológico similar ao autis-mo e caracterizado por graves deficiências em habilidades sociais e de co-municação; incapacidade de aprendizagem específica, um distúrbio, no qualestão envolvidos um ou mais dos processos psicológicos básicos envolvidosno entendimento ou no uso da linguagem falada ou escrita, que pode mani-festar-se em uma capacidade imperfeita de ouvir, pensar, falar, ler, escrever,soletrar ou fazer cálculos matemáticos; disgrafia, um distúrbio que causadificuldade em formar letras ou escrever dentro de um espaço definido; dis-calculia, um distúrbio que faz com que as pessoas tenham problemas comaritmética e na compreensão de conceitos matemáticos; dispraxia, um pro-blema com o sistema de movimento do corpo, que interfere na capacidadede uma pessoa em ter uma resposta físicas controlada ou coordenada emuma determinada situação, deficiência de percepção visual, dificuldade emreceber e/ou processar informações precisas do sentido da visão, emboranão haja nada de errado com a visão; e deficiência de percepção auditiva,dificuldade em receber informações precisas através de meios auditivos,embora não haja nenhum problema com a audição.

Em determinadas modalidades, a presente invenção põe à dis-posição um método para tratar um ou mais distúrbios de impulsividade (porexemplo, distúrbios de personalidade limítrofe), distúrbios de comportamentodestrutivo, ou distúrbios de controle de impulsos. Em determinadas modali-dades, a presente invenção põe à disposição um método para tratar a Sín-drome de Tourette (TS), um distúrbio neurológico herdado, caracterizado pormovimentos corporais repetidos e involuntários (tiques) e/ou sons vocaisincontroláveis. Em determinadas modalidades, a presente invenção põe àdisposição um método para tratar uma ou mais compulsões comportamen-tais e distúrbios de compulsão. Compulsões comportamentais e distúrbiosde compulsão resultam da introxicação dos sentidos pela liberação de subs-tâncias químicas do cérebro (por exemplo, serotonina, adrenalina, epinefrinaetc.) durante determinadas atividades. Esses distúrbios são conhecidos natécnica e incluem jogo, compulsão por seco, distúrbios de alimentação,compulsão por gastos, ódio/zanga, compulsão por trabalho, compulsão porexercícios, compulsões que envolvem riscos (por exemplo, cleptomania epiromania) e perfeccionismo, para citar alguns.

Em determinadas modalidades, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes de aperfei-çoamento cognitivo. Esses agentes são bem conhecidos na técnica e inclu-em hidrocloreto de donepezil (Aircept™) e outros inibidores de colinesterasede acetil; galantaminas, agentes neuroprotetores (por exemplo, memanti-nas); agentes de ADD/ADHD (por exemplo, Ritalin™, Strattera™, Concer-ta™ e Adderall™), e metilfenidato.

Como moduladores de 5-HT2c. compostos da presente invençãosão úteis par tratar uma multiplicidade de distúrbios. Esses distúrbios inclu-em síndrome premenstrual (PMS), distúrbio disfórico premenstrual (PMDD),ou síndrome de fase Iuteal tardia, distúrbios de movimento ou motores, taiscomo mal de Parkinson; síndrome de fadiga crônica, anorexia nervosa, dis-túrbios do sono (por exemplo, apnéia do sono) e mutismo.

Distúrbio disfórico premensatrual, ou PMDD, é uma forma gravede PMS. Tal como PMS, PMDD ocorre, tipicamente, na semana antes doinício da menstruação e desaparece alguns dias depois. PMDD está caracte-rizado por mudanças de humor mensais graves e sintomas físicos que inter-ferem na vida cotidiana, especialmente nas relações de uma mulher comsua família e amigos. Os sintomas de PMDD vão muito além do que é con-siderado como sintomas premenstruais controláveis ou normais.

PMDD é uma combinação de sintomas, que podem incluir irrita-bilidade, humor depressivo, ansiedade, distúrbio do sono, dificuldade deconcentração, rompantes de raiva, sensibilidade e intumescimento da ma-ma. Os critérios de diagnóstico enfatizam sintomas de humor depressivo,ansiedade, mudanças de humor ou irritabilidade. O mal afeta uma em 20mulheres americanas, que têm períodos menstruais regulares. De acordocom outra modalidade, a presente invenção põe à disposição um métodopara tratar um ou mais sintomas associados ao PMDD.

Inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs) são ométodo atualmente preferido para tratar sintomas associadas ao PMDD. Deacordo com outro aspecto, a presente invenção põe à disposição um métodopara tratar PMDD, ou um ou mais sintomas associados ao PMDD, por admi-nistração de um composto da fórmula I, em combinação com um SSRI. Emdeterminadas modalidades, o SSRI é fluoxetina, venlafaxina, paroxetina,duloxetina, ou sertralina.

Métodos da invenção envolvem distribuição de compostos dafórmula I por meio de qualquer via de administração apropriada, que inclui,por exemplo, oral, bucal, sublingual, retal, nasal, parenteral, intravenosa ououtros modos. Em geral, os compostos podem ser formulados para distribui-ção de liberação imediata, retardada, modificada, continuada, pulsada oucontrolada.

Para métodos que utilizam a distribuição oral, essa distribuiçãopode ser realizada usando formulações sólidas ou líquidas, por exemplo, naforma de comprimidos, cápsulas, nanopartículas, géis, filmes, óvulos, elixi-res, soluções ou suspensões. Em determinadas modalidades, os compostossão administrados como comprimidos ou cápsulas orais ou composto puroou formulações farmacêuticas em pó ou granulado. Essas preparações po-dem ser misturadas com formulações mastigáveis ou líquidas ou materiaisde alimentos ou líquidos, caso desejado, por exemplo, para facilitar a admi-nistração a crianças, a indivíduos, cuja capacidade de engolir comprimidosesta comprometida ou a animais. Exemplos de formulações orais contidasem cápsulas de gelatina dura podem incluir aquelas nas quis o compostoativo compreende de cerca de 45% a 50% em peso da formulação. Celulosemicrocristalina compreende de cerca de 43% a 47%, povidona compreendede cerca de 3% a cerca de 4%, e dióxido de silício e estearato de magnésiocompreendem, cada um deles, de cerca de 0,3% a cerca de 0.7% em peso.

Formas de dosagem oral de liberação modificada e liberaçãopulsada podem conter excipientes, tais como os relacionados pra formas dedosagem de liberação imediata, junto com excipientes que agem como mo-dificadores de razãod e liberação, sendo que os mesmos estão revestidossobre o corp do dispositivo e/ou estar incluídos no mesmo. Modificadores derazão de liberação incluem, mas não estão exclusivamente limitados a, hi-droxipropilmetil celulose, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, acetato de celulose, oxido de polietileno, goma xantana, carbôme-ro, copolímero de metacrilato de amônio, óleo de mamona hidrogenado, cerade carnaúba, cera de parafina, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hi-droxipropilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico e misturas dosmesmos. Formas de dosagem oral de liberação modificada e liberação pul-sada podem conter um ou uma combinação de excipientes modificadores darazão de liberação. Os excipientes modificadores da razão de liberação po-dem estar presentes tanto dentro da forma de dosagem, i.e., dentro da ma-triz, e/ou sobre a forma de dosagem, i.e., sobre a superfície ou revestimento.

Formulações orais de dosagem de rápida dispersão ou dissolu-ção (FDDFs) podem conter os seguitnes ingredientes: aspartame, potásio deacessulfamo, ácido cítrico, sódio croscarmelose, crospovidona, ácido dias-córbico, etil acrilato, etil celulsoe, gelatina, hidroxipropilmetil celulsoe, estertode magnésio, manitol, metil metacrialto, aromatizante de menta, polietileno-glicol, sílica defumada, dióxido de silício, glicolato de amido de sódio, fuma-rato estearílico de sódio, sorbitol, xilitol. Os termos dispersar ou dissolver,tais como usados no presente, para descrever FDDFs dependem da solubi-Iidade da substância de droga usada, i.e., quando a substância de droga éinsolúvel, pode ser preparada uma forma de dosagem de dispersão rápida equando a substância de droga é solúvel pode ser preparada uma forma dedosagem de dissolução rápida.

Para métodos da invenção que utilizam distribuição intravenosa,essa administração pode ser, por exemplo, intracavernosa, intravenosa, in-tra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraester-nal, intracranial, intramuscular ou subcutânea, ou por meio de infusão outécnicas de injeção sem agulha. Para essa administração parenteral, oscompostos da fórmula I podem ser preparados e mantidos em formulaçõesIiofilizadas convencionais e reconstituídos antes da administração com solu-ção salina aceitável intravenosamente, tal como uma solução salina de0.9%. O pH da formulação intravenosa pode ser ajustado, tal como é conhe-cido na técnica, com um ácido intravenosamente e farmaceuticamente acei-tável, tal como ácido metanossulfônico.

Os compostos da fórmula I também podem ser administradosintranasalmente ou por inalação e são distribuídos convenientemente naforma de um inalador de pó seco ou uma apresentação em spray de um re-cipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, comou sem o uso de um agnte de propulsão apropriado, por exemplo, diclorodi-fluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluroetano, um hdirofluoralcano,tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 123A ™) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono ou outro gás apropri-ado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode serdeterminada prevendo uma válvula para fornecer uma quantidade medida. Orecipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizadorpode conter uma solução ou suspensão do composto ativo, por exemplo,usando uma mistura de etanol e o agente de propulsão como solvente, quepode conter, adicionalmente, um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbi-tano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para uso emum inalador ou insuflador podem ser formados para conter uma mistura depós dos compostos da invenção e uma base de pó apropriada, tal como Iac-tose ou amido.

Formulações em aerossol ou em pó seco estão dispostos, depreferência, de modo que cada dose medida ou "jato" cotem de l.um.g a 50mg de um composto da invenção para fornecimento ao paciente. A dose diá-ria total com um aerossol está no âmbito de l.mu.g a 50 mg, que pode seradministrada em uma dose única ou, mais comumente, em doses divididasao longo do dia.

Alternativamente, os compostos da fórmula I podem ser adminis-trados na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topi-camente, na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, ungüento oupó de polvilhamento. Os compostos da invenção também podem ser admi-nistrados dermicamente ou transdermicamente, por exemplo, pelo uso deum emplastro sobre a pele, depósito ou injeção subcutânea. Eles tambémpodem ser administrados pelas vias pulmonares ou retais.

Para aplicação tópica à pele, os compostos da fórmula I podemser formulados como um ungüento apropriado, que contém o composto ativosuspenso ou dissolvido, por exemplo, em uma mistura com um ou mais dosseguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol,compostos de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante e água. Al-ternativamente, eles podem ser formulados como uma loção ou crme apro-priado, suspensos ou dissolvidos, por exemplo, em uma mistura de um oumais dos seguintes: óleo mineral, monmoesterato de sorbitano, um polietile-noglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcoolcetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

Os compostos da fórmula I também podem ser usados em com-binação com uma ciclodextrina. Ciclodextrinas são conhecidas por formarcomplexos de inclusão e não inclusão com moléculas de drogas. A formaçãode um complexo de droga-ciclodextraina pode modificar a solubilidade, ra-zão de dissolução, biodisponibilidade e/ou propriedade de estabilidade deuma molécula de droga. Complexos de droga-ciclodextrina geralmente sãoúteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Comouma alternativa à complexação direta com a droga, a ciclodextriana pode serusada como um aditivo auxiliar, por exemplo, como um veículo, diluente ousolubilizante. Alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas são usadas mais comumentee exemplos apropriados estão descritos nos pedidos de patente internacio-nais publicados W091/11172, W094/02518 e W098/55148.

EXEMPLOS

Avaliação do Efeito sobre a Função Sexual

O composto I,<formula>formula see original document page 26</formula>

foi usado para exemplificar o efeito de compostos da presente invenção so-bre a função sexual. Em resumo, ratos machos puderam ter acesso a fê-meas sexualmente receptivas durante uma única sessão de acasalamentodurante a noite e depois foram administrados antidepressivos com grausvariáveis de deficiências sexuais informadas clinicamente. Após o tratamen-to com antidepressivo, os ratos foram observados em relação a ereções pe-nianas na presença de fêmeas sexualmente receptivas, que não estavamacessíveis para contato, mas serviram como estímulos visuais, auditivos eolfativos na área de teste. Os detalhes desse teste e os resultados obtidosdo mesmo são apresentados abaixo.

Animais

Ratos Sprague-Dawley intactos (Laboratórios Charles River)chegaram com 7 semanas de idade e foram deixados habituar-se por umasemana, antes da experiência sexual ou teste de comportamento. Os ratosforam alojados em grupos em salas de colônia de sexo igual, com alimento eágua fornecido à vontade. Todos os animais foram mantidos sob um ciclo deluz-escuridão de 12:12 (luzes ligadas às 6:00 am), sendo que os testes decomportamento foram realizados durante as horas de luz, começando aomeio dia.

Ratos fêmeas Long-Evans ovarioectomizadas (LaboratóriosCharles River) foram alojadas indiviudalmente e levados a cio comportamen-tal semanalmente, por injeção subcutânea de 25 μg de benzoato de estradiol17-B em 0.1 ml de óleo de milho, 48 horas antes do teste, seguido de admi-nistração subcutânea de 2,5 mg de progesterona em 0.1 ml de óleo de mi-lho, 4 a 6 horas antes do teste.

Estabelecimento das condições básicas

O primeiro conjunto de experiências foi realizado para determi-nar as condições sob as quais o nível de linha de base de ereções penianassem contato poderia ser aumentado, para permitir uma janela maior paraavaliar deficiências potenciais. Portanto, as ereções penianas sem contatoforam avaliadas em ratos sexualmente inexperientes e sexualmente experi-entes, na ausência e na presença de estímulos por fêmeas (n=5 grupo depré-tratamento).

Para indivíduos designados ao grupo dos sexualmente experien-tes, foram realizados os seguintes procedimentos. Ratos machos individuaisforam colocados na gaiola de alojamento de uma fêmea sexualmente recep-tiva para sessões de acasalamento durante a noite A gaiola era uma gaiolade Plexiglas, medindo 10x12 polegadas [25,40 χ 30,48 cm), com alimento eágua à vontade. Pares de acasalamento foram designados aleatoriamente.A interação entre o rato macho e fêmea foi observada durante a primeirahora. Apenas machos que foram observados em relação à intromissão den-tro da primeira hora da sessão de acasalamento de pares foram incluídosnos estudos comportamentais. Após as sessões de acasalamento durante anoite, os machos e as fêmeas foram separados uns dos outros e colocadosde volta nas mesmas salas de colônia de sexo igual, onde foram alojadosem grupos até o momento do teste comportamental.

Para determinar os efeitos de estímulos das fêmeas sobre ere-ções penianas sem contato, fêmeas sexualmente receptivas foram levadas àsala de testes 30 minutos antes do início do teste comportamental, a fim defornecer estímulos visuais, olfativos e auditivos das fêmeas para os machos.A área de teste para observação de ereções penianas sem contato em ratosmachos consistiu em uma gaiola do tamanho de ratos, vazia, de Plexiglas(11 χ 10 polegadas (27,94 χ 25,40 cm]), sem conter forro, com uma tampaplástica ventilada e uma altura de teto total de 12 polegadas [30,48 cm]. Osmachos foram observados em relação a ereções penianas sem contato emgaiolas de teste individuais. Uma ereção peniana consistiu em observaçãodo rato macho em uma posição agachada, agarrando o pênis com as patasdianteiras e seguido de uma série de impulsos pélvicos. O número de ere-ções penianas foi quantidade sobre uma sessão de observação de 30 minu-tos.Indivíduos designados ao grupo sem estímulos foram observa-dos na mesma área de teste, tal como descrita acima, mas não havia ratosfêmeas presentes na sala de testes.

Administração de Compostos

Após a experiência sexual (tal como descrita acima), foram ad-ministrados aos indivíduos machos (n=8 por grupo) 10 mg/kg/dia de fluoxeti-na ou veículo salino por 14 dias. No 14° dia, o tratamento de fluoxetina foico-adminsirado com solução salina ou apomorfina (0.1-0.3 mg/kg/sc) ou io-imbina (0.1-0.3 mg/kg/sc) ou sildenafil (0.1-0.3 mg/kg/sc) em testes separa-dos. As ereções penianas sem contato foram avaliadas em sessões de testede 30 minutos na presença de ratos fêmeas sexualmente receptivas.

HCI de fluoxetina (Tocris), desipramina (Sigma, St. Louis, MO) eHCL de bupriona (Toronto Research Chemicals, Canada) foram dissolvidosem veículo de solução salina de 0.9% estéril e injetados intraperitonealmetne(i.p.) uma vez ao dia. No dia do teste comportamental, antidepressivos foramadministrados intraperitonealmente (i.p.) como pré-tratamentos de uma hora.Para testes de reversçaim foram usados apomorfina (Sigma, St. Louis, MO),ioimbina (Sigma, St. Louis, MO) ou sildenafil (Toronto Research Chemicals,Canada). Apomorfina foi dissolvida em veículo de solução salina de 0.9%estéril e injetada subcutaneamente (s.c.). Ioimbina foi dissolvida em dH20,facilitada com HCI de 1N, seguida de adição de NaOH de 1N para titulação(pH=7) e administrada intraperitonealmente (i.p.). Sildenafil foi dissolvido emveículo de solução salina de 0.9% estéril e administrado intraperitonealmen-te (i.p.). Com exceção de fluoxetina, que foi administrada em uma volume dedose de 2 ml/kg, todos os outros compostos de teste foram administradosem um volume de dose de 1 ml/kg. Nodia do teste comportamental, tantofluoxetina e o agente de reversão (apomorfina, ioimbina ou sildenafil) foramco-administrados como pré-tratamentos no minuto 0.

O composto 1 foi administrado a 3 e 10 mg/kg, subcutaneamen-te, como uma solução ou em água ou em solução salina.

Análise estatística

Os dados são expressos como número médio de ereções penia-nas sem contato por grupo de tratamento, calculado como % de controle deveículo ± S.E.M. Para análise estatística de variação (ANOVA)1 com umadiferença significativa mínima (LSD) de teste post-hoc, conforme apropriado.A significância estatística foi alcançada quando ρ < 0.05.

Efeitos da experiência ou inexperiência sexual na ausência ou presen-ça de estímulos de fêmeas sobre ereções penianas sem contato emratos machos

Ratos sexualmente inexperientes, avaliados em relação a ere-ções penianas sem contato, na ausência de estímulos por fêmeas, apresen-taram uma média de 1.33±0.33 de ereções penianas sem contato, tais comoapresentadas na figura 1. A presença de estímulos de fêmeas ou uma expe-riência sexual durante a noite não elevou significativamente o número deereções penianas sem contato. Mas, machos sexualmente experientes, napresença de estímulos de fêmeas, resultaram em um aumento de 58% noη'mero de ereções penianas sem contato para 3.17 + 0.75 (p < 0.05), emrelação a ratos sexualmente inexperientes, na ausência de estímulos dasfêmeas (F[3,23]=1.77; ρ = 0.186). O nível aumentado de linha de base deereções penianas sem contato possibilita uma janela suficiente para avaliardeficiências potenciais e todos os estados adicionais foram realizados usan-do machos sexualmente experientes na presença de estímulos de fêmeas.

O inibidor de reabsorção de dopamina e norepinefrina (D/NRI),bupriona, o antidepressivo tricílico (TCA), desipramina, e o inibidor de reab-sorção de serotinina seletivo (SSRI), fluoxetina, reduziram o número de ere-ções penianas, em cada caso, em 9%, 43% e 72%, em relação aos animaistratados com veículo. Essa ordem de categoria da propensão dos compos-tos para reduzir o número de ereções penianas é comparável à ordem decategoria da capacidade dos compostos de produzir clinicamente uma dis-função sexual. Adicionalmente, compostos com mecanismos de ação variá-veis usados clinicamente para tratar deficiências sexuais induzidas por anti-depressivos foram eficientes em reverter as deficiências produzidas por tra-tamento de fluoxetina crônico nesse modelo.

A Tabela 2, abaixo, resume a dose à qual efeitos semelhantes aantidepressivos são observados, a dose à qual ocorre a disfunção sexual, ea janela terapêutica.Tabela 2

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Esses dados mostram, tal como apresentado na Tabela 2, que a

dose de DMI ou fluoxetina que produz um efeito semelhante a antidepressi-vo é igual à dose que produz efeitos colaterais. Para o composto I, a doseque produz efeitos colaterais sexuais é pelo menos 30 vezes a dose neces-sária para um efeito semelhante a antidepressivo. Para bupropiona a janelaé de cerca de 2 vezes.Exemplo 2

Avaliação do Efeito sobre Atenção

O composto I,

<formula>formula see original document page 30</formula>

foi usado para exemplificar o efeito de compostos da presente invenção so-bre a atenção. O objetivo desse estudo foi caracterizar a capacidade docomposto I para atenuar desintegrações farmacológicas de PPI1 produzidaspor uma pluralidade de agentes de desintegração, que se mostraram dife-rencialmente sensíveis aos efeitos de antipsicóticos típicos e atípicos. Dadosgerados em nosso laboratório mostraram que o antipsicótico típico, haloeri-dol, um antagonista de D2 seletivo, atenua uma deficiência de PPI induzidapor d-anfetamina, enquanto os antipsicóticos atípicos, risperidona, olanzapi-na e clozapina, atenuam deficiências em PPI produzidas por DOI e MK-801,bem como os causados por d-anfetamina. Os resultados dos estados atuaiscom o composto 1 demonstram uma capacidade de atenuar deficiências deacesso, induzidas tanto por d-anfetamina como por DOI, em um âmbito dedose que não tem efeito sobre o PPI de linha de base, quando o composto Ié administrado sozinho. Embora não tenhamos sido capazes de demonstraruma capacidade do composto I em atenuar uma deficiência em PPI, induzi-da por MK-801, o composto I atenuou a reação de sobressalto, induzida porMK-801, e esse efeito é semelhante ao observado com outros antipsicóticos.Os dados de pré-pulso apresentados nesse exemplo, apoiam um perfil se-melhante a antipsicóticos atípicos para esse composto.

Introdução

A inibição de pré-pulso (PPI) refere-se à atenuação na reação desobressalto que corre quando um estímulo fraco, não causador de sobres-salto (o pré-pulso) é conjugado com um pulso de intensidade mais alta, pro-vocador de sobressalto. PPI é um fenômeno de espécie cruzada, um quepode ser observado tanto em humanos como em roedores e está ampla-mente divulgado que ele é deficiente em pacientes com esquizofrenia. Esta-beleceu-se a teoria de que deficiências no acesso informações dos sentidoscontribuem tanto para a sintomatologia positiva como para a fragmentaçãocognitiva, que são marcas dessa doença. No rato, o PPI pode ser desinte-grado pela administração sistêmica de agonistas de dopamina, agonistas deserotonina, bem como de antagonistas de glutamato. A reversão dessas de-ficiências por meios farmacológicos é proposta para ser um modelo paraprever atividade anti-psicótica em novos compostos. Antipsicóticos típicos eatípicos, ambos tratam sintomas psicóticos, mas antipsicóticos atípicos têmuma propensão a sintomas motores extrapiramidais reduzida. Antipsicóticostípicos, tal como haloperidol, que são, principalmente, antagonistas de D2,são eficazes em reverter desintegraç~eos de PPI, causadas por agonistasde dopamina em animais. Antipsicóticos atípicos, devido à sua atividade emmúltiplos receptores, devem bloquear não só deficiências induzidas por do-pamina em PPI1 mas aquelas causadas por outras classes de agentes dedesintegração. Dados publicados sugerem que deficiências de PPi em es-quizofrênicos podem ser influenciadas por medicaçãod tratamento, sendoque efeitos de PPI de antipsicóticos atípicos são diferenciados dos de típi-cos, dependendo do modelo experiemtnal. Antipsicóticos típicos (haloperi-dol) e atípicos (risperidona, olanzapina e clozapina) mostram uma capacida-de diferencial pra reverter deficiências de PPi induzidas farmacologicamente,sendo que todos os atípicos mostram eficiência em reverter ou atenuar defi-ciências de PPI induzidas por anfetamina (ou agonista de dopamina indire-to), DOI (um agonista de 5-HT2c) e MK-801 (um antagonista de NMDA nãocompetitivo), enquanto o antipsicótico típico haloperidol foi eficiente penascontra deficiências de PPI por anfetamina. O objetivo desse estudo foi avali-ar os efeitos do Composto 1, um agonista de 5-HT2c potente e seletivo, emum modelo onde antipsicóticos típicos e típicos mostram eficiência diferenci-al na normalização de diversas deficiências induzidas farmacologicamentena resposta de acesso sensor-motor.

Materiais

Animais: Para todos os estudos, foram usados ratos SpragueDawley CD machos (Charles River), pesando 250-400 g. Os ratos foram alo-jados em grupos e tiveram acesso livre a alimento e água. Um ciclo de 12 hde luz/escuridão de 12 h foi imposto com as luzes ligados no período entre06:00 e 18:00 horas. Todos os testes de PPI ocorreram durante a fase deluzes ligadas, tipicamente, entre 08:00 e 13:00 horas.

Os animais usados nesse estudo estão relacionados na Tabela 3.

Tabela 3: Sumário do Indivíduo Animal

<table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 3: Sumário do Indivíduo Animal

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Drogas: O composto I foi dissolvido em Tween 80 de 0,25% einjetado em um volume de 2 ml/kg. MK-801 (S-1319-A-2 ou S-1319-A-10),DOI e d-anfetamina (S-204-A-2) foram todos dissolvidos em solução salina einjetados em um volume de 1 ml/kg. Todos as doses referem-se ao compo-nente ativo.

Métodos

Equipamento de Teste Cada câmara de teste (sistema de SR-LABm As Diego Instruments) consistiu em um cilindro de Plexiglas (8.8 cmde diâmetro), montado em uma armação e mantido em posição por quatropinos metálicos em uma unidade de base. O movimento do rato dentro docilindro por detectado por um acelerôemtro piezoelétrico ligado abaixo daarmação. Um alto-falante montado 24 cm acima do cilindro forneceu ruídobranco de fundo, irrupções de ruído acústico e pré-pulsos acústicos. O apa-relho inteiro estava alojado em um espaço fechado, ventilado (39x38-56 cm).A apresentação de estímulos de pulsos e pré-pulsos acústicos foram cotnro-lados pelo software SR-LAB e sistema de interface, que também digitalizou,retificou e registrou as respostas do acelerômetro. A amplitude de sobressal-to média foi determinada tirando a média de 100 leituras de 1 ms feitas apartir do início do estímulo do pulso. Para fins de calibração, níveis de somforam medidos com um medidor de nível de som Quest, escala "A", com omicrofone colocado dentro do cilindro de Plexiglas.

Sessões de Teste As sessões de teste começaram quando osratos foram colocados nas câmaras de sobressalto por um período de acli-matação de 5 min, com um fundo de ruído branco de 64 dB (A). Depois doperíodo de aclimatação, os ratos foram expostos a quatro tipos de estímulos.O estímulo causador de sobressalto foi um estouro de banda larga de 20-ms, a m nível de pressão de som de 120 dB (A). Foram utilizadas três inten-sidades diferentes de estímulos de pré-pulso auditivos. Os mesmos consisti-ram em um estouro de banda larga de 20-ms, de 69, 74 ou 79 dB (A), que foiapresentado a 100-ms (início a início), antes do pulso de sobressalto. Essesquatro tipos de testes foram apresentados contra um fundo de ruído brancoconstante de 64 dB (A). Uma sessão de teste consistiu em um estímulo depulso inicial, seguido de 15 seqüências dos quatro tipos de estímulo, apre-sentadas em uma ordem pseudo-aleatória, para um total de 61 testes. Osintervalos entre os testes foram, na média, de 15 s.

Intervalos Pré-tratamento O composto I foi administrado 30min antes do teste, por meio de uma via de administração de IP. MK-801(0.15 mg/kg) e d-anfetamina (4 mg/kg) foram administrados 10 min antes doteste, por meio de uma via de administração de SC, enquanto DOI (3 mg/kg)foi administrado 15 min antes do teste, usando uma via de administração de IP.

Avaliação de Resultados

A amplitude do sobressalto foi definido como o valor médio detestes de pulso sozinho. Para avaliar o efeito do tratamento com a droga so-bre a resposta ao sobressalto, dados dos testes de pulso sozinho foram ana-lisados usando ANOVA de um fator (modelo de bloco randomizado em umavia), seguido de uma diferença significativa mínima (LSD) do teste post-hoc(foi feita a comparação entre controle de veículo/ agente de desintegração econtrole de veículo no estudo do composto 1 sozinho). A inibição pré-pulsofoi definida como 100-[(amplitude de sobressalto em testes de pré-pulso/amplitude de sobressalto em testes de pulso sozinho) χ 100]. Emborafossem gerados dados para acesso a três intensidades de pré-pulso diferen-tes, foi calculada uma contagem média de acesso sobre todas as intensida-des de pré-pulso e isso por analisado por um fator ANOVA com mediçõesrepetidas (modelo de bloco randomizado de uma via). Isso foi seguido de umteste post-hoc de LSD (foi feita a comparação entre controle de veículo/ a-gente de desintegração e controle de veículo no estudo do composto 1 sozi-nho). O critério para a amplitude de alterações tanto em amplitude de so-bressalto como de PPI foi ajustado em P<0.05.

Resultados e Exame

O composto I (3-17 mg/kg) atenuou significativamente (Figura 2)uma deficiência em PPI, induzida por anfetamina [F(4,34)=5.913, P=O.0010]a todas as doses testadas, sem ter um efeito significativo sobre resposta asobressalto sozinho [F(4,34)=1.175, P=0.3394].

Quando testado contra uma deficiência induzida por DOI, ocomposto I (3-30 mg/kg) atenuou significativamente a desintegração em a-cesso [F(5,60)=5.612, P=0.0002], a uma dose de at 17 mg/kg (figura 3).Houve uma redução significativa na intensidade do sobressalto[F(5,69)=3.423, P=0.0080) nos animais que receberam a dose de 10 e 17mg/kg do composto I, em relação a um controle de veículo/DOI. Contra adose mais alta do teste de MK-801 (0.15 mg/kg), o composto I (3-30 mg/kg)não mostrou capacidade de atenuar significativamente a desintegração emacesso, induzida por MK-801 [F(5,79)=21.078, P<0.001], a qualquer dosetestada (figura 4), mas reduziu significativamente o aumento em sobressaltoproduzido por MK-801 [F(5,79)=15.456, P<0.001], a todas as doses testadas.

Exemplo 3

Avaliação do Efeito sobre Compulsão/Impulsividade

O composto I,

<formula>formula see original document page 35</formula>

foi usado para exemplificar o efeito de compostos da presente invenção so-bre compulsão/impulsividade usando o teste de Polidipsia Induzida por Pro-grama em ratos. O obbjetivo desse estudo era caracterizar o efeito do Com-posto I (1-10 mg/kg, ip) sobre polidipsia induzida por programa em ratos. Ocomposto 1 produziu diminuições dependentes de dose em bebida adjuntiva,após administração por ip de um MED de 3 mg/kg e um valor de ED50 de3.16 mg/kg, ip (95% Cl: 2.03-4.92 mg/kg, ip; figura 5). Esses resultados su-gerem que o composto I pode ser um tratamento eficiente para distúrbiosobsessivos-compulsivos e distúrbios de impulsividade.

IntroduçãoO composto I é um agonista completo potente no receptor de 5-HT2C (Ki=3nM; EC5o=8 nM). O composto I representa um método terapêuticonovo para o tratamento de esquizofrenia e depressão. Adicionalmente, di-versas linhas de evidência sugerem que os agonistas de 5-HT2C podem sertratamentos eficientes para distúrbios obsessivos-compulsivos. Por exemplo,agonistas de 5-HT2c mostraram ser eficientes em modelos animais de com-protamento compulsivo, tal como polidipsia induzida por programa (SIP),coçadura induzida por 8-OH-DPAT em macacos-esquilos, enterro de pedrase ingestão excessiva de alimentos apetitosos. Adicionalmente, camundon-gos knockout de 5-HT2c apresentaram comportamentos do tipo compulsivo.

Os presentes estudos foram realizados para avaliar os efeitos docomposto I em um modelo de SIP em ratos. SIP éum modelo de um distúr-bio obsessivo-compulsivo. Nesse modelo, uma pelota de ração é fornecidauma vez por minuto, por um período de duas horas. Uma garrafa de águaestá disponível na câmara. Sob esse programa, a ingestão de água é enor-memente aumentada em relação a animais que recebem 120 pelotas de ra-ção no início de uma sessão e que têm duas horas para comer e beber. Es-sa manifestação excessiva de um comportamento normal (beber) conferevalidade de significado aparente ao modelo. Além disso, como os animaisnão são privados de água, a bebida adjuntiva não serve para uma funçãofisiológica. O mais importante é que drogas clinicamente eficientes para otratamento de distúrbios obsessivos-compulsivos diminuem a bebida adjunti-va.

Materiais e Métodos

Animais: Ratos machos Sprague-Dawley, com peso de 275-325g foram alojados individualmente em gaiolas suspensas de arame. Cadagaiola estava equipada com uma ponta de tubo ligada a um sistema de for-necimento de água automático, que permite acesso livre a água a qualquermomento. Os pesos corporais foram reduzidos gradualmente pra 85% dospesos de linha de base, restringindo a alimentação pós-sessão.

Métodos: Os ratos foram colocados em uma câmara operante(Med Associates), equipada com um distribuidor de pelotas, um recipiente deração, uma luz de habitação e uma garrafa de água com 100 ml de água. Asluzes de habitação foram ligadas na câmara e uma pelota de ração (Bioser-ve, 45 mg) foi fornecida em um horário de tempo fixo de 60 s, de modo queuma pelota foi fornecida a cada minuto, durante uma sessão de teste de 2horas. Ao final da sessão, foi medida a ingestão de água.

Experiências para controlar horário e ingestão de água de linhade base foram realizados colocando 120 pelotas no recipiente de ração noinício de uma sessão experimental de 2 horas. As luzes da habitação foramligadas, mas não foram fornecidas pelotas de ração adicionais. Ao final dasessão, foi medida a ingestão de água.

Administração do Composto O composto I foi dissolvido emsolução salina de 0.9% e foi administrado por ip em um volume de 1 ml/kgimediatamente, na sessão experimental de 2 horas. Os cálculos da dosebasearam-se no componente ativo.

Avaliação dos Resultados Os dados foram analisados usandoum ANOVA de uma via. Testes post-hoc comparando veículo a doses decomposto I foram realizados usando contrastes em um modelo de quadra-dos mínimos. Um valor de ED50 (dose que diminui a ingestão polidípsica pa-ra 50% dos valores de veículo) foi calculado usando modelos de regressãonão lineares.

RESULTADOS

Após a administração de solução salina, os ratos beberam54.0±4.6 ml de água durante a sessão experimental de 2 horas, durante aqual uma pelota de ração foi fornecida uma vez por minuto. O composto I (1-10 mg/kg, ip) produzir diminuições dependentes de dose em ingestão deágua excessiva no procedimento de polidipsia induzida por programa(F(3,39)=28.53; p<0.001). Testes post-hoc revelaram que 3mg/kg (-43%;p=0.0003) e 10 mg/kg (-87%; p<0.0001) produziram reduções expressivasna ingestão de água excessiva. O valor de ED50 doi de 3.16 mg/kg, ip (95%Cl: 2.03 - 4.92 mg/kg, ip). À dose mais alta, 3 de 10 ratos não comeram to-das as suas pelotas de ração durante a sessãod e 2 horas.

O presente exemplo demonstra que o composto I produz redu-ções dependentes de dose em bebida adjuntiva, após administração por ipcom um MED de 3 mg/kg e um valor de ED50 de 3.16 mg/kg, ip (95% Cl:2.03 - 4.92 mg/kg, ip). Os efeitos do tipo anti-OCD do composto I sobre SIPocorreram após uma administração aguda. Em contraste, os efeitos de inibi-dores de reabsorção de serotonina requerem uma administração crônicanesse modelo.

Exemplo 4

Avaliação do Efeito sobre Níveis de Acetilcolina

O composto I,

<formula>formula see original document page 38</formula>

foi usado para exemplificar o efeito de compostos da presente invenção so-bre acetilcolina e glutamato no cérebro de ratos, usando microdiálise in vivoe para avaliar os efeitos pró-cognitivos do Composto I no reconhecimento deum objeto novo por ratos (NOR).

O composto I é um agonista seletivo do receptor de 5-HT2c, queé eficiente em modelos animais com previsão de atividade do tipo antide-pressivo e antipsicótico. Além disso, já foi mencionado previamente que ocomposto I aumenta glutamato no córtex prefrontal mediai, sugerindo umefeito pró-cognitivo potencial. Para determinar se o composto I pode causaroutras alterações neuroquímicas compatíveis com efeitos pró-cognitivos, oComposto I foi testado em relação aos seus efeitos sobre acetilcolina e glu-tamato no córtex prefrontal mediai de ratos que se movem livremente. Ocomposto I também foi testado na tarefa de reconhecimento de objeto novopelo rato (NOR), a fim de determinar se ele modificada a função cognitivaem um modelo de roedor de aprendizagem e memória.

MATERIAIS E MÉTODOS

Animais: Ratos Sprgue-Dawley machos, adultos (Charles River,Wilington, MA), pesando 280-350 g no momento da cirurgia, foram usadospara todos os testes de microdiálise. Ratos Long-Evans machos,k adultos(Charles River, Wilmington, MA), pesando 180-220 g foram usados para es-tudos de NOR. Os ratos foram alojados individualmente para estudos dememória de reconhecimento. Todos os animais tinham acesso livre a raçãoe água e foram alojados em grupos na instalação aprovada por AALAC, quefoi mantida em um ciclo de luz-escuridão de 12 h (luzes ligadas às 06:00 h)por pelo menos 1 semana, antes da cirurgia ou teste de comportamento.Todos os estudos in vivo foram realizados de acordo com o 'Guia para Cui-dado e Uso de Animais de Laboratório1, tal como adotado e promulgado peloInstituto Nacional de Saúde (Pub. 85-23, 1985). Os animais usados na mi-crodiálise estão relacionados na tabela 4.1. Os animais usados em NOR es-tão relacionados na tabela 4.2.

Tabela 0-1: Sistemas de Teste para Microdiálise

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Cirurgia Estereotáxica Após a indução de anestesia com halo-tano de 3% (Fluothane; Zenca, Cheshire, UK), os animais foram fixados emuma armação estereotáxica com barras de orelha e incisivo (David Kopf,Tujunga, CA). A anestesia foi mantida por administração contínua de halota-rio (1-2%), enquanto uma cânula de guia de microdiálise (CMA/12, CMA Mi-crodialysis, Estocolmo, Suécia) foi implantada acima do córtex prefrontalmediai (AP: 3.2 mm ML: -0.6 mm DV: -3.8 mm). A cânula de guia foi fixadano crânio usando acrílico dental (Plastics one, Roanoke, VA, USA) e doispequenos parafusos de aço inoxidável (Plastics one, Roanoke, VA, USA).

Após a cirurgia, os animais foram alojados individualmente em gaiolas dePlexiglas (45 cm2), com livre acesso a ração e água. No dia seguinte, os ra-tos foram usados em testes de microdiálise.

Microdiálise Sondas de microdiálise (CMA 12/02; CMA Microdi-alysis, Estocolmo, Suécia) foram equilibradas de acordo com as especifica-ções do fabricante. As sondas de microdiálise foram difundidas com fluidocérebro-espinhal artificial (aCSF: 125 mM NaCI, 3 mM KCI, 0.8 mM MgCI2,1.85 mM CaCI2, 1.54 mM Na2HPO4 and 0.225 mM NaH2PO4; pH 7.4), antesda inserção na cânula de guia. A sonda de microdiálise foi então inserida pormeio da cânula de guia no hipocampo dorsal ou córtex prefrontal mediai edifundidas com aCSF, a uma quantidade de corrente de 0.5 μΙ/min. Após ainserção da sonda, foi dado um período de 3 h de estabilização, antes de seriniciada a tomada de amostras do produto de diálise. As amostras foram co-letadas a cada 40 min para análise de acetilcolina e imediatamente congela-das sobre gelo seco, após a coleta. Depois de terem sido coletadas amos-tras de linha de base (2 h), os ratos receberam uma dose do composto I ouveículo (t=0). Após a administração da dose, as amostras de diálise foramcoletadas por 200 min. Ao final do teste, os animais foram sacrificados e acolocação da sonda foi verificada histologicamente. Dados de animais comcolocação de sonda incorreta foram descartados.

Análise de Acetilcolina Os níveis de acetilcolina em produtos de diáliseforam determinados usando LC/MS/MS. Foram usados as seguintes condi-ções e equipamentos:

Instrumento: Waters Micro espectrômetro de massa, ligado com Agilent HP1100

Coluna: Supelco LC-SCX, 2.1 χ 150 mm, 5 mM

Fase móvel: A: 60/20/20 de H20/tampão/ACN; B: 20/80 tampão/ACN

Tampão: 79.5 mM de acetato de amônio, 63.5 mM de formato de amônio,pH 4.0

Modo de ionização: (+) ESI

MRM: Acetilcolina (ACh): 146 => 87 Cone = 20 CID = 15 eVIso-ACh: 146 => 87 Cone = 20 CID = 15 eV

(3-carboxipropiltrimetilamônio)

IS: b-metil-ACh: 160 => 101 Cone = 20, CID = 15 eVDados de acetilcolina foram quantificados, usando área de picocontra um padrão interno, e adquiridos usando o software Masslynx (Micro-mass, Beverly, MA, USA). A média de concentração das amostras de linhade base foi calculada e indicada como 0%. Todos os valores das amostrasforam expressos como mudança percentual desse valor de linha de basemédio, pré-injeção (% de mudança da linha de base). Dados neuroquímicos,excluindo valores pré-injeção, foram analisados por uma análise de variaçãode duas vias (ANVOA), com medições repetidas (tempo). Todas as análisesestatísticas foram realizadas usando SAS (v.1.03) dentro do Excel® (Micro-soft).

Análise por Cromatografia de Líquido de Alto Desempenho (HPLC)

Produto de diálise (10 μΙ) foi coletado e analisado em relação aconcentrações de glutamato extracelulares. Os métodos de HPLC foram rea-Iizados usando os seguintes métodos: 10 μΙ de produto de diálise contendoglutamato foram separados por HPLC. Essas unidades consistiram em duasbombas Jasco PU-980 (Jasco Ltd., Eessex, U.K.) como gradiente, um verifi-cador de amostras automático sentinel BAS (BAS) e um fluorômetro JascoPF-920, com comprimento de onda de excitação de 448 nm. A missão decomprimento de ondas foi de 485 nm. A fase móvel A foi tampão de acetatode 0.05 M (pH 6.5), com 20% de metanol (V;V) e a fase móvel B foi um tam-pão de acetato de 0.05 M (pH 6.5), com 80% de metanol (V:V). O gradienteconsistiu em uma transição linear de fase móvel A de 80% para 0% em 18minutos. A coluna foi deixada reequilibrar-se por 10 min, antes de cada inje-ção. Cada amostra foi diluída 1:1 com solução de Krebs normal, contendo2.5 μΜ de ácido alfa-aminoadípico (<AA; concentração final 1.25 μΜ; padrãointerno). As amostras contendo <AA foram derivadas com naftaleno 2,3-dicarboxaldeído (NDA). As amostras ou padrões foram misturadas com 30mM de tampão de ácido bórico (pH 9.5) contendo 20 μΜ d cianeto e 30 μΜde NDA em metanol (1:1:0.25; amostra:borato:NDA) e foram deixadas reagirpor 10 minutos a 10°C, antes da detecção fluorométrica. Os dados foramadquiridos usando o pacote de software Atlas (Labsystems, Gulph Mills1 Pa)para o PC.

Análise Estatística de Resultados

As concentrações fmol de glutamato durante as amostras delinha de base tiveram a média calculada e esse valor foi indicado como100%. Valores de amostras subseqüentes foram expressos como uma per-centagem desse valor de linha de para de pré-injeção (% do controle). Da-dos neuroquímicos, excluindo valores pré-injeção, foram analisados por umaanálise de variação de duas vias (ANVOA), com medições repetidas (tem-po). Análises post-hoc foram feitas usando o ajustamento de Bnferro-ni/Dunns para comparações múltiplas. Todos os cálculos estatísticos foramrealizados usando a aplicação do software Statview Abacus Concepts Inc.,Berkeley, CA) para o PC.

Reconhecimento de Objetos Novos

O treinamento e os testes de reconhecimento de objetos novosforam realizados em um campo circular (diâmetro -70 cm, 30 cm de altura),construído de plástico e contendo forro. O campo foi circundado por cortinaspretas para ocultar indícios fora do campo e estava localizado em uma salafracamente iluminada (-10 Iux ao nível da área), na presença de ruído bran-co (-65 dB). O desempenho dos animais foi acompanhado por vídeo e moni-torado por um experimentador localizado fora da sala de teste. Objetos cons-truídos com Duplo (Lego) foram colocados no piso na área, em um de quatrolocais, espaçados uniformemente em torno do campo, a aproximadamente10 cm da borda do campo. Para evitar possíveis indícios olfativos, cópiasmúltiplas dos objetos foram usadas ao longo do estudo e foram limpadascom uma solução de 30% de etanol entre os animais. Os ratos não mostra-ram nenhuma preferência nem aversão a qualquer um dos objetos e gasta-ram uma quantidade de tempo equivalente explorando objetos, quando osdois foram apresentados simultaneamente (dados não mostrados).

A tarefa de reconhecimento visual foi dividida em 3 sessões -uma para habituar-se, um teste de amostras e um teste de escolha. Duranteo período para habituar-se, os animais foram colocados no campo contendo2 cubos amarelos idênticos (-10x10x10 cm) e deixou-se que explorassemo campo por dez minutos. Após habituar-se, os ratos foram devovidos à suagaiola de alojamento. Um dia depois do período de habituar-se, os animaisreceberam uma dose de droga e, após o intervalo de pré-tratamento, o testede amostra foi iniciado. Durante o teste de amostra, deixou-se que os ratosexplorassem o campo, que agora continham dois objetos idênticos, localiza-dos em pontos de compasso opostos, por 5 minutos. A quantidade de tempoexplorando os objetos foi registrada para o teste inteiro. A exploração foi de-finida como orientação em direção ao objeto com o nariz do rato a 2 cm doobjeto. Após o teste de amostra, os ratos foram devolvidos às suas gaiolasde alojamento para o intervalo de retenção de 48 horas e depois testados noteste de escolha em relação à memória de reconhecimento. O teste de esco-lha consistiu em uma exploração de 5 minutos do campo contendo tanto umobjeto familiar, previamente explorado, e um objeto novo, sendo que um in-vestigador novamente registrou o tempo de contato. A localização dos obje-tos, contrabalançada sobre grupos de tratamento, permaneceu constantepara cada animal durante o período de habituar-se, teste de amostra e testede escolha.

O efeito do tratamento sobre a exploração de objetos durante oteste de amostra foi examinado um ANOVA de uma via no tempo de contatototal, seguido de comparações, aos pares, médias, de grupo de LSD de Fi-sher. A quantidade de tempo para explorar os objetos novos e familiares aolongo dos grupos de tratamento foi analisada usando um ANOVA de medi-ções repetidas, seguido de comparações post-hoc de LSD de Fisher. Signifi-cativamente mais tempo explorando o objeto novo do que o objeto familiardurante o teste de escolha representa memória de reconhecimento intactapara esse grupo de tratamento. Controle de veículo e animais não tratadosnão mostraram diferenças significativas entre exploração de objeto familiar eobjeto novo, após um retardamento de 48 horas, não indicou nenhuma me-mória para o teste de amostra.

O composto I (0.3-10 mg/kg) foi administrado oralmente 60 mi-nutos antes do teste de amostra, para determinar se o mesmo pode aperfei-çoar a retenção na tarefa.

RESULTADOS E EXAME

Efeitos do Composto I sobre Acetilcolina no Córtex Prefrontal Mediai

A administração do composto I (17 mg/kg s.c.) produziu um au-mento significativo em acetilcolina no córtex prefrontal mediai (F1,14=12.03;P=0.004). O aumento máximo foi de 63 % com relação à linha de base (Figura 6).

A figura 7 mostra o efeito do composto I (17 mg/kg, s.c.) sobre níveis de glu-tamato extracelulares no mPFC do rato. Constatamos que a administraçãoaguda do agonista seletivo de 5-HT2C elevou significativamente (F(1,15)=4.76, P=O.0454) os níveis de glutamato (210%), em comparação comanimais tratados com veículo (figura 7).

Reconhecimento de Objetos Novos

O tratamento com 1 mg/kg do composto I resultou em um temposignificativamente maior gasto na exploração do objeto novo do que do obje-to familiar, demonstrando uma retenção maior da experiência de aprendiza-gem prévia (figura 8). Os animais tratados com veículo não mostraram ne-nhuma exploração preferencial dos dois objetos, sugerindo uma decadêncianatural em sua memória original para o objeto original. A manutenção deuma diferença significativa entre exploração de objetos novos e familiares nogrupo da dose de 1 mg/kg, similar ao que é observado em animais de con-trole depois de um retardamento curto (i.e., 1 hora), sugere uma retençãoaumentada da memória de reconhecimento. Não foi observado nenhum efei-to significativo do composto I sobre a exploração durante o teste de amostra,a essa dose (dados não mostrados).

CONCLUSÃO

O agonista de 5-HT2c, composto I, produz aumentos em acetil-colina e glutamato no córtex prefrontal mediai, uma área cerebral envolvidacom a função cognitiva. Esses dados indicam um perfil pró-cognitivo para ocomposto 1. Além disso, foi demonstrado que o composto I é ativo no mode-lo de reconhecimento de objeto novo do rato, usando uma deficiência indu-zida por tempo no desempenho da memória.

Exemplo 5

Eficiência do Composto I sobre Reações Impulsivas

Teste de Tempo de Reação em Série de 5 Escolhas ("5CSRT")

A tarefa de tempo de reação em série de 5 escolhas é um testede comportamento que é usado para medir a atenção e a impulsividade emratos. Os ratos são treinados para reagir corretamente à iluminações de a-bertura, reforçadas com recompensas de ração, até que atinjam >70% derespostas corretas durante uma sessão de linha de base de 30 minutos.

Quando os animais atingem os critérios da linha de base, um teste de dura-ção de estímulo variável (SR) e de intervalo entre os testes variável (ITI) po-de ser usado para manipular o desempenho de linha de base normal. Quan-do a SD é diminuída, o número de respostas corretas, uma medida de aten-ção, é diminuído significativamente. Quando o ITI é aumentado em relaçãoao usado durante o treinamento de linha de base, a impulsividade, tal comomedida por respostas prematuras, é aumentada. Compostos e manipulaçõesque aperfeiçoam a atenção, aperfeiçoam o desempenho e os que diminuema impulsividade, diminuem respostas prematuras.

5CSRT: O aparelho de teste consistiu em dez câmaras de alu-mínio de 25 χ 25 cm (Med Associactes Inc., St. Albans, VT). A parede trasei-ra de cada câmara estava curvada concavamente, contendo cinco aberturasacessíveis, cada uma com 2,5 cm quadrados, e 4 cm de profundidade, posi-cionada 2 cm acima do nível do piso. LEDs de 3 watts típicos, localizados nolado traseiro de cada abertura serviram como luzes de estímulo. Oposto àsaberturas, estava o distribuidor de cartucho, dentro do qual recompensas deração foram depositadas. As dez câmaras foram alojadas individualmentedentro de cabines moderadoras de som e foram ventiladas por ventiladorescom baixo nível de ruído, que também serviram para ocultar ruído de fundoexterno. Cada câmara foi iluminada por uma luz de alojamento de 3 W, mon-tada no centro do teto, ao longo de um pequeno alto-falante de utilidade ge-ral. O programa para cotnrolar o software foi desenvolvido por ConclusiveSolutions (UK).

Treinamento de 5CSRT: Antes dos tratamentos com a droga,os ratos foram treinados para distinguir uma luz de estímulo visual breve,apresentada aleatoriamente em uma em uma das cinco localizações espaci-ais. No início de cada sessão de teste, a luz do alojamento foi iluminada efornecimento livre de uma unida pelota de ração foi distribuída ao cartuchode ração. Foi dada partida ao início do teste quando o rato abriu o cartuchopara apanhar essa pelota. Depois de um intervalo entre os testes fixo de 5segundos (ITI)1 a luz no lado traseiro de uma das cinco aberturas foi ilumina-da por 500 milissegundos. Uma única cutucada com o focinho nessa abertu-ra durante o período de iluminação (período do sinal), ou durante 5 segun-dos depois (prolongamento limitado) foi reforçada pelo fornecimento de umapelota de ração e uma resposta correta foi registrada. Uma resposta em umaabertura não iluminada durante o período do sinal (resposta incorreta) e fa-lhas em reagir dentro do período de prolongamento limitado (teste malogra-do) foram seguidos de um período de escuridão (intervalo) e nenhuma pelo-ta de ração foi fornecida. Respostas prematuras, definidas como cutacdasde focinho em aberturas durante o período de ITI1 antes da iluminação, rea-justaram o ITI. Quando os animais foram treinados para agir a um nível de75% de correção no procedimento padrão (500 milissegundos de duração daluz, 5 segundos de ITI), começou o teste no modelo de ITI, onde os animaisforam expostos a durações do intervalo variável entre os testes (ITI) (10, 7,5, e 4 segundos). Números iguais de cada um dos 4 ITIs foram apresenta-dos aleatoriamente durante a sessão de 100 testes. Um modelo dentro deindivíduos foi usado, de modo que todos os animai receberam todos os tra-tamentos em um regime totalmente contrabalançado. Todos os indivíduosreceberam tratamentos de drogas e o teste foi realizado duas vezes por se-mana, dando um mínimo de 2 dias de período de desgaste. Dias de treina-mento (estímulo de 500 ms/ITI de 5 segundos) foram intercalados a essesdias de tratamento, para restabelecer o desempenho da linha de base, atéque todos os indivíduos estivessem de volta a >75% de desempenho nopercentual de respostas corretas. Usando um modelo de dosagem de Latin-square, na qual cada rato receber cada dose do composto, os dados de ITIforam coletados sobre um período de teste de 10 dias.

Os resultados para o composto I são mostrados na figura 9. Ocomposto I produzir uma redução dependente de dose em respostas prema-turas, sob as condições de ITI mais longas (10 e 7 s), com uma dose de 1mg/kg, ip, produzindo uma redução estatisticamente significativa em respos-tas prematuras (p<0.05 vs veículo nas condições de ITI de 10 e 7 s).

CONCLUSÃO

O composto I reduz respostas prematuras na tarefa de tempo dereação em série de 5 escolhas, indicador de eficiência em distúrbios de im-pulsividade.

Claims (27)

1. Método para tratar um distúrbio cognitivo em um paciente, quecompreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutica-mente eficiente de um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 48</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:==== designa uma ligação simples ou dupla;η é 1 ou 2;m é O ou 1;R1 e R2 são, independentemente um do outro, halogênio, -CN, -R, -OR, -Ci.6perfluoralquila ou -OCi-6perfluoralquila;cada R é, independentemente, hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila;R3 e R4 são tomados em conjunto, com os átomos de carbono aos quais es-tão ligados, para formar um anel de 4-8 membros, saturado ou insaturado,sendo que o referido anel está opcionalmente substituído com 1-3 grupos,escolhidos independentemente de halogênio, -R ou OR; eR5 e R6 são, independentemente um do outro, -R,

2. Método de acordo com a reivindicação 1, sendo que === de-signa uma ligação simples.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo que:R1 é R, OR, halogênio, ciano ou -Ci-3perfluoralquila; eR2 é R, OR, halogênio, ciano ou -Ci-3perfluoralquila.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, sendo que pelo me-nos um de R1 e R2 é -OH.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, sendo que R3 e R4 da fórmula I são tomados em conjunto, com os átomosde carbono aos quais estão ligados, para formar um anel de 4-8 membros,saturado ou insaturado, sendo que o referido anel está opcionalmente subs-tituído com 1-3 grupos, selecionados, independentemente, de halogênio, -R,ou OR.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, sendo que o referido composto e da formula I-a ou I-b:<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, sendo que o referido composto e da formula I-c ou I-d:<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, sendo que o referidocomposto e da formula II ou III:<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 aou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, sendo que o referi-do composto é da fórmula IV ou V:<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, sendo que o referi-do composto é selecionado de:-2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//Jquinolina;-2-bromo-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4 ]diaze-pino[6,7,1 -//]quinolina;-2-chloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]quinolina;-2-chloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diaze-pino[6,7,1 -//Jquinolina;-2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -//jquinolina;-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jquinolina;-l-fluor^.õ.ej.Q.Sa.lO.H.^.^a-decaidrociclopentafclIl^lcliazepino [6,7,1-/y]quinolina;-1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepi-no[6,7,1-/y]quinolina;-1 -(trifluormetil)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepi-no[6,7,1-/y]quinolina;-1-fluor-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diaze-pino[6,7,1 -/y]quinolina;-1 -f luor-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -/y]quinolina;-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -/)] quino-lina;-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina;(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij] qui-nolina;(9a R, 14aS)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/y]quinolina; or(9a S, 14aff)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -/y]quinolina;-4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-c/e]fenantridina;-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,-hi]indol;-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,-7,1 -hi]indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1- hi]indol;(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,-7,1-hi]indol;-6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;-2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1I2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2R)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;rel-(4R,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(7bR,9R, 10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[1,4]diazepino[6,7, 1-hi]indol;(7bR, 10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol; e(7bS, 10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, sendo que o refe-rido composto é o sal de hidrocloreto.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-12, sendo que o distúrbio cognitivo é ADD ou ADHD.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, sendo que o ma-mífero é um paciente pediátrico.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-12, sendo que o distúrbio cognitivo é um distúrbio de aprendizagem.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, sendo que o dis-túrbio de aprendizagem é autismo, dislexia, Síndrome de Asperger, uma in-capacidade de aprendizagem específica, disgrafia, discalculia, dispraxia,deficiência de percepção visual, ou deficiência de percepção auditiva.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-12, sendo que o distúrbio é um distúrbio de impulsividade.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, sendo que o dis-túrbio de impulsividade é distúrbio de personalidade limítrofe, um distúrbiode comportamento destruidor, um distúrbios de controle de impulsos, ouSíndrome de Tourette.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-12, sendo que o distúrbio cognitivo é um vício comportamental ou distúrbiode compulsão.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, sendo que o víciocomportamental ou distúrbio de compulsão é jogo, compulsão por sexo, dis-túrbios de alimentação, compulsão por gastos, ódio/zanga, compulsão portrabalho, compulsão por exercícios, compulsão que envolve riscos, ou per-feccionismo.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-12, que compreende, ainda, administrar um agente terapêutico adicional,selecionado de um inibidor de acetilcolinesterase, galantamina, um agenteneuroprotetor, um agente terapêutico para tratar ADD/ADHD.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, sendo que o a -gente adicional é selecionado de hidrocloreto de donepezil, galantamina,memantina, metilfenidato, atomoxetina ou anfetamina/dextroanfetamina.

23. Método para tratar PMS ou PMDD, ou um ou mais sintomasassociados a PMS ou PMDD, em uma paciente, que compreende adminis-trar à referida paciente uma quantidade terapeuticamente eficiente de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, talcomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, sendo que o refe-rido sintoma é um ou mais de irritabilidade, humor depressivo, ansiedade,distúrbio do sono, dificuldade de concentração, rompantes de raiva, sensibi-lidade e intumescimento da mama.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, sendo que o refe-rido inibidor de reabsorção de serotonina seletivo é fluoxetina, venlafaxina,paroxetina, duloxetina ou sertralina.

26. Uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, tal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbiocognitivo em um paciente.

27. Uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, tal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, na preparação de um medicamento para tratar PMS ouPMDD, ou um ou mais sintomas associados a PMS ou PMDD, em uma pa-ciente.