KR20020015079A

KR20020015079A - 중추신경계 질병 치료용 옥사지노카르바졸

Info

Publication number: KR20020015079A
Application number: KR1020027001118A
Authority: KR
Inventors: 루쓰 이. 텐브링크
Original assignee: 로렌스 티. 마이젠헬더; 파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-02-27
Also published as: AU767282B2; MXPA02000984A; EP1200447B1; PT1200447E; DE60005685D1; ES2208371T3; CN1165539C; DK1200447T3; CO5031298A1; US6821970B2; PE20010548A1; CN1361781A; AR024963A1; CA2376927A1; JP2003506328A; BR0012791A; US6448397B1; ZA200110539B; AU6219700A; TWI222450B

Abstract

본 발명은 고리 연결 위치 8(C-8) 및 위치 9(N-9)을 갖는 옥사지노카르바졸 유도체를 제공하며, 더욱 구체적으로는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이들 화합물들은 5-HT 리간드이고, 5-HT 활성 조절이 요구되는 질병의 치료에 유용하다.

<화학식 I>

상기 식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

중추신경계 질병 치료용 옥사지노카르바졸 {Oxazinocarbazoles for the Treatment of CNS Diseases}

많은 중추신경계 질병이 아드레날린, 도파민 및 세로토닌 신경전달계에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 세로토닌은 중추신경계에서 일어나는 여러가지 질병 및 질환과 관련되어 있다. 이는 수면, 섭식, 통증 인식, 체온 조절, 혈압 조절, 우울, 불안, 정신분열증 및 기타 신체 상태와 관련된 질병 및 질환을 포함한다. [R.W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D.J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316 (1978); J. Barchas 등, Serotonin and Behavior, (1973)]. 세로토닌은 또한 각종 수축, 분비 및 전기생리적 영향을 조정하는 것으로 밝혀진 위장계와 같은 말초계에서 중요한 역할을 한다.

신체 내에서 세로토닌의 광범위한 분포 때문에 세로토닌계에 영향을 주는 약물에 큰 관심이 있다. 특히, 수용체 특이적 작용제 및 길항제는 불안감, 우울증, 고혈압, 편두통, 비만, 강박성장애, 정신분열증, 자폐증, 신경퇴행성장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병) 및 화학요법 유도 구토증을 비롯한 광범위한 장애의 치료에 이롭다. [M.D. Gershon 등, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R. Saxena 등, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990)].

세로토닌 수용체 (5-HT_1-7)의 주요한 분류에는 형식상 분류된 14 내지 18개의 각종 수용체가 포함된다. 문헌 [Glennon 등, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; 및 D. Hoyer 등, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203] 참조. 아형 동일성, 분포, 구조 및 기능에 관해 최근에 밝혀진 정보는 치료 프로파일이 향상된 (예를 들어, 부작용 감소) 신규 아형 특이성 약제를 확인할 수 있음을 시사한다.

예를 들어, 5-HT₆수용체는 1993년에 확인되었다 [Monsma 외, Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327 및 Ruat, M. 등, Biochem. Biophys. Res. Com. 1993, 193, 269-276]. 여러 항우울제 및 비정형 항정신병약은 5-HT₆수용체에 높은 친화성으로 결합하고, 이 결합은 그의 활성 프로파일의 한 요인일 수 있다 [Roth 등, J. Pharm. Exp. Therapeut. 1994, 268, 1403-1410; Sleight 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224; Bourson 등, Brit. J. Pharm. 1998, 125, 1562-1566; Boess 등, Mol. Pharmacol. 1998, 54, 577-583; Sleight 등, Brit. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562]. 또한, 5-HT₆수용체는 범 스트레스 및 불안 상태와 관련되어 있다 [Yoshioka 등, Life Sciences 1998, 17/18, 1473-1477]. 이들연구 및 관찰결과는 5-HT₆수용체를 길항하는 화합물이 중추신경계 장애의 치료에 유용할 것이라고 시사한다.

본 발명의 화합물은 5-HT 리간드 (예를 들어, 수용체 특이적 작용제 또는 길항제)이다. 따라서, 이들은 5-HT 활성 조절이 요구되는 질병의 치료에 유용하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 정신병, 망상분열증, 정신병성 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열형장애, 불안증, 편두통, 약물 중독, 경련성장애, 인격장애, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황장애, 강박성장애 또는 수면장애에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 정신병성, 정동성(情動性), 영양성이고, 정신분열병의 정신운동성 증상 및 다른 항정신병약의 추체외로 운동 부작용의 치료에 유용하다. 이 마지막 작용은 부작용을 감소시켜 고용량의 항정신병약을 사용할 수 있게 하여 항정신병 효능을 더 크게 한다. 본 발명의 화합물은 또한 섭식 행동의 조절에 유용하므로 과잉 체중의 치료에 유용하고, 관련 이환율 및 사망률을 감소시킨다.

<개시 정보>

국제 공개 WO 97/45427호에는 고선택성 시클릭 GMP-포스포디에스테라제 억제 효과를 갖는 피리도카르바졸 유도체가 개시되어 있다.

국제 공개 WO 95/11245호에는 위장관 5-HT₃수용체에 대한 선택적 길항작용을 갖는 테트라시클릭 인돌 유도체가 개시되어 있으며, 이는 과민성 대장증후군 및 설사와 같은 소화기관 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.

SU-256776-S, SU-252342-S 및 SU-255278-S의 요약문에는 생물학적 활성 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 1,2-디히드로피라지노 카르바졸이 개시되어 있다.

유럽 특허 출원 EP 377238호에는 5-HT 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 환형 인돌로 [3,2-c] 락탐 유도체가 개시되어 있다. 이 화합물은 위장계 장애, 중추신경계 장애, 심혈관계 장애, 호흡기계 장애의 치료, 및 약물 남용으로 유도된 금단 증상의 완화 또는 에방에 사용될 수 있다.

유럽 특허 출원 EP 344015호에는 정신병장애, 불안증, 오심 및 구토의 치료에 유용한, 시클로헥사논 고리 시스템이 인돌 시스템에 융합된 테트라시클릭 케톤이 개시되어 있다.

유럽 특허 출원 EP 297651호에는 세로토닌 수용체의 길항제로서 유용한, 시클로헥사논 고리 시스템이 인돌 시스템에 결합된 테트라시클릭 케톤이 개시되어 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

R₁은 (a) H, (b) 할로, 또는 (c) C_1-6알킬이고,

R₂는 (a) H, (b) 할로, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF₃, (f) -O(C_1-6)알킬, (g) C_1-6알킬, (h) C_3-6시클로알킬, (i) -NR₅R₆, (j) -CONR₅R₆, (k) -SO₂NR₅R₆, (l) -COOR₇, 또는 (m) 임의로 할로, OH, O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 치환된 페닐이고,

R₃은 (a) -(CH₂)_m-NR₈R₉(여기서, -(CH₂)_m-쇄는 1 또는 2개의 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 치환될 수 있음)이고,

R₄는 (a) 아릴, 또는 (b) 헤테로아릴이고,

여기서, 아릴은 임의로 1개 이상의 R₁₀으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,

헤테로아릴은 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리의 라디칼이거나, 또는 산소, 황 및 N(X) (식 중, X는 없거나, H 또는 C_1-4알킬임)로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 오르토-융합 바이시클릭 방향족 고리의 라디칼이고, 헤테로아릴의 탄소 원자는 1개 이상의 R₁₀으로 치환될 수 있으며,

R₅및 R₆은 독립적으로 (a) H, (b) C_1-6알킬, 또는 (c) C_3-6시클로알킬이고,

R₇은 (a) C_1-6알킬, 또는 (b) (C_1-3알킬)-페닐 (여기서, 페닐은 R₁₀으로 치환될 수 있음)이고,

R₈및 R₉는 독립적으로 (a) H, (b) C_1-6알킬, (c) C_3-6시클로알킬, (d) -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₁R₁₂또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, (e) -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임), (f) -(CH₂)_m-페닐 (여기서, 페닐은 할로로 치환될 수 있음)이거나, 또는 (g) R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소, 황 및 N(Y) (식 중, Y는 없거나 또는 R₁₄임)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가지며, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 1 또는 2개의 R₁₃으로 치환되고,

R₁₀은 (a) 할로, (b) -OH, (c) -CN, (d) -CF₃, (e) -O(C_1-6)알킬, (f) C_1-6알킬, (g) C_3-6시클로알킬, (h) -NR₅R₆, (i) -CONR₅R₆, (j) -SO₂NR₅R₆, (k) -COOR₇, 또는 (l) 임의로 할로, OH, O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 치환된 페닐이고,

R₁₁및 R₁₂는 독립적으로 (c) H, 또는 (d) C_1-4알킬이고,

R₁₃은 (a) C_1-6알킬, (b) C_3-6시클로알킬, (c) -OH, -O(C_1-4)알킬, -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, (d) -OH, 또는 (e) 옥소(=O)이고,

R₁₄는 (a) H, (b) C_1-6알킬, (c) C_3-6시클로알킬, (d) -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, (e) -COOR₇, (f) -OH, 또는 (g) 옥소(=O)이고,

m은 2, 3 또는 4이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 5-HT 수용체가 관련되고 5-HT 기능 조절이 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 5-HT₆수용체가 관련되고 5-HT₆기능 조절이 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물이 활성을 가질 수 있는 질병 또는 장애로는 비만증, 우울증, 정신분열증, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 스트레스 관련 질병 (예를 들어, 범불안장애), 공황장애, 공포증, 강박성장애,외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스성 비뇨기, 위장관 또는 심혈관계 문제 (예를 들어, 스트레스성 요실금), 신경퇴행성장애, 자폐증, 화학치료 유도 구토증, 고혈압, 편두통, 군발성 두통, 포유동물 (예를 들어, 인간)의 성기능장애, 중독성장애 및 금단 증상, 적응장애, 노화 관련 학습 및 정신장애, 신경성 식욕부진, 무감동, 일반적인 의학적 질병으로 인한 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 행동장애 (인식 감소 (예를 들어, 치매, 정신 지체 또는 헛소리)와 관련된 질환에서의 흥분을 포함함), 양극성장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행실장애, 순환성 기분장애, 기분저하장애, 섬유조직염 및 다른 신체형장애, 범불안장애, 흡입장애, 중독장애, 운동장애 (예를 들어, 헌팅톤병 또는 지연성 운동장애), 반항성 도전장애, 말초 신경증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분장애, 정신증장애 (단기간 및 장기간 지속되는 장애, 의학적 질환으로 인한 정신병장애, 정신병장애 NOS), 기분장애 (정신병적 특성을 갖는 주요우울장애 또는 양극성장애), 계절성 정동장애, 수면장애, 특정 발달 장애, 흥분장애, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "풉 아웃(poop out)" 증후군 또는 틱 장애 (예를 들어, 투레트(Tourette) 증후군)를 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 불안증, 우울증 또는 스트레스 관련 질병의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 중추신경계 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 억제 유효량과 5-HT 수용체를 (시험관내 또는 생체내에서) 접촉시키는 것을 포함하는, 5-HT 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 신규 중간체 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라 명명된다. 당업자에게 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "h"는 시간, "rt"는 실온을 뜻함).

각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 그 잔기에서 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 명시하는 접두사에 의해 나타나며, 예를 들어 접두사 C_i-j는 탄소 원자가 정수 "i" 내지 정수 "j"개 함유된 잔기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 C_1-7알킬은 탄소 원자가 1 내지 7개 함유된 알킬을 의미한다.

라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기에 나열된 구체적이고 바람직한 값들은 단지 예사하기 위한 것이며, 다른 정의값, 또는 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.

다른 언급이 없는 경우 하기 정의를 사용한다.

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.

알킬은 직쇄 및 분지쇄 모두를 의미하나, "프로필"과 같은 개별적인 라디칼은 직쇄 라디칼만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로언급된다. 구체적으로, C_1-7알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있다.

C_3-6시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 구체적으로, C_3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.

아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 임의로, 아릴은 1개 이상의 할로, OH, CN, CF₃, O(C_1-6)알킬, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, NR₅R₆, CONR₅R₆, SO₂NR₅R₆, COOR₇, 또는 할로, OH, O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 또한 치환될 수 있는 페닐로 치환된다.

헤테로아릴은 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리의 라디칼이거나, 또는 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 오르토-융합 바이시클릭 방향족 고리의 라디칼이고, 여기서 X는 없거나, H 또는 C_1-4알킬이고, 헤테로아릴의 탄소 원자는 1개 이상의 할로, OH, CN, CF₃, O(C_1-6)알킬, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, NR₅R₆, CONR₅R₆, SO₂NR₅R₆, COOR₇, 또는 할로, OH, O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 또한 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있다. 구체적으로, 헤테로아릴은 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸일 수 있다.

제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물을 투여하는데 유용한 산부가 염을 의미하며, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 메실산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 2-히드록시에틸 술폰산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염 등이 포함된다. 구체적으로, 제약상 허용되는 염은 말레산염, 메탄술폰산염 등일 수 있다.

포유동물은 인간 및 동물을 의미한다.

R₁은 구체적으로 H, 할로 또는 C_1-6알킬을 포함한다.

R₁은 구체적으로 H 또는 클로로를 포함한다.

R₂는 구체적으로 H, 할로, -OH, -CN, -CF₃, -O(C_1-6)알킬, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, -NR₅R₆, -CONR₅R₆, -SO₂NR₅R₆, -COOR₇, 또는 할로, -OH, -O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐을 포함하고, 여기서, R₅및 R₆은 H, C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이고, R₇은 C_1-6알킬 또는 (C_1-3알킬)-페닐 (여기서, 페닐은 R₂로 치환될 수 있음)이다.

R₂는 구체적으로 H, 할로 또는 C_1-6알킬을 포함한다.

R₂는 구체적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 메틸을 포함한다.

R₂는 구체적으로 H 또는 메틸을 포함한다.

R₃은 구체적으로 -(CH₂)_m-NR₈R₉을 포함하고, 여기서 -(CH₂)_m-쇄는 1개 이상의 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 치환될 수 있고, R₈및 R₉는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 -CHO이고 다른 하나는 수소임), -(CH₂)_m-페닐 (여기서, 페닐은 할로로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소, 황 및 N(Y) (여기서, Y는 없거나 또는 R₁₄임)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가지며, 여기서 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 1 또는 2개의 R₁₃으로 치환되고, R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬이고, R₁₃은 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, -OH 또는 옥소(=O)이고, R₁₄는 H, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, -COOR₇, -OH, 또는 옥소(=O)이다.

R₃은 구체적으로 -(CH₂)₂-NR₈R₉을 포함하고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH로 치환된 C_2-4알킬, -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 여기서, 피페라지닐 고리상의 질소중 하나가 H, C_1-4알킬 또는 -CO₂(C_1-4알킬)로 치환된다.

R₃은 구체적으로 -(CH₂)₂-NR₈R₉을 포함하고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 에탄올, 이소프로필이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리딘을 형성하거나, 또는 -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 -CHO이고 다른 하나는 수소임)이다.

R₄는 구체적으로 아릴을 포함하고, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

R₄는 구체적으로 치환 또는 비치환 페닐을 포함한다.

R₄는 구체적으로 헤테로아릴을 포함한다.

R₄는 구체적으로 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 피롤릴을 포함한다.

R₄는 구체적으로 페닐을 포함한다.

본 발명의 예로는

a) (S)-(+)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

b) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

c) N,N-디에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

d) [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

e) N-이소프로필-N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아민,

f) N-에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

g) 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸포름아미드,

h) N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

i) 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

j) 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

k) N-에틸-2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

l) tert-부틸 4-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트,

m) 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페라지닐)에틸 에테르,

n) 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르,

o) 2-(4-모르폴리닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르,

p) 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페리디닐)에틸 에테르,

q) 2-({2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올,

r) N,N-디메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

s) 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

t) N,N-디에틸-N-{4-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]부틸}아민,

u) N,N-디에틸-N-{3-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]프로필}아민,

v) [(2-{[(1R)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일]옥시}에틸)아미노]에탄올, 또는

그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.

키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성형 또는 라세미형으로 단리될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 몇몇의 화합물들은 다형을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미형, 광학 활성형, 다형, 호변이성질체형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다. 광학 활성형의 제조 방법 (예를 들어, 재결정 기술에 의한 라세미형의 분해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 및 본 명세서에 기재된 표준 시험법, 당업계에 공지된 다른 유사 시험법을 사용하여 5-HT₆활성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.

하기 반응식에는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 모든 출발 물질은 시판되고 있거나, 이 반응식에 기재된 방법 또는 유기 화학분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응식에서 사용된 변수들은 상기 정의한 바와 같거나 청구범위에서 정의한 바와 같다.

반응식 A에는 벤즈옥사진 (6)의 여러 제조 방법이 개시되어 있다. DMF, THF, 아세톤, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 용매중의 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 수소화나트륨 및 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 니트로페놀 (1)을 알파 할로 케톤 (2)으로 알킬화하여 니트로 에테르 (3)을 얻을 수 있다. 화합물 (3)의 니트로기를 수소 및 탄소상의 팔라듐 또는 염화주석(II)과 같은 환원제 또는 다른 환원제 (예를 들어, 문헌 [March J. Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons: New York: 1985] 참조)에 의해 환원시켜 옥사진 이민 (5)를 얻고, 이를 에탄올, 메탄올 및 물과 같은 용매중의 수소 및 탄소상의 팔라듐 또는 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 더 처리시 벤즈옥사진 (6)을 얻는다. 별법으로, 옥사진 이민 (5)는 상전이 촉매, 디클로로메탄 및 수성 탄산칼륨의 존재하에 아미노 페놀 (4) 및 알파 할로 케톤 (2)로부터 제조된다 (문헌 [Sabitha and Rao, Synthetic Communications 1987, 17, 341] 참조).

벤즈옥사진 (6)은 키랄 중심을 포함한다. 각각의 거울상이성질체는 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 방법은 각각의 거울상이성질체를 얻기 위한 키랄 정지상의 크로마토그래피이다 (문헌 [Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S., ed., American Chemical Society, Washington, D.C.: 1991, 및 Chiral Separations by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M., ed., Ellis Norwood Limited: Chicester: 1989] 참조). 거울상이성질체의 다른 제조 방법은 화학양론적 또는 촉매적으로 사용되는 키랄 환원제에의해 옥사진 이민 (5)를 환원시키는 것이다. 화학양론적 양의 키랄 환원제를 사용하는 한 방법은 수소화붕소나트륨 및 N-보호 L- 또는 D-아미노산으로부터 환원제를 제조한다 (문헌 [Atarashi 등, J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 329 및 Yamada 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 265] 참조). 예를 들어, 이들 참고 문헌에 따라 제조된 시약중의 CBZ-L-프롤린을 사용하여 주된 거울상이성질체로서 (+)-벤즈옥사진 (6)을 얻는다. 키랄 형태의 벤즈옥사진 (6)의 다른 제조 방법은 노요리(Noyori) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916], 부치왈드(Buchwald) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6784 및 Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1103] 및 다른 문헌에 기재된 환원제의 존재하에 키랄 촉매를 사용한다. 화합물 (6), (7), (8) 및 (9)는 반응식 A 및 후반응식에서 라세미체 또는 각각의 거울상이성질체이다. 예시하기 위하여 라세미형만을 기재하였다.

다음, 벤즈옥사진 (6)을 TFA, 아세트산 또는 수성 황산과 같은 산성 용매에서 교반하였다. 아질산나트륨, 이소아밀아질산염, t-부틸아질산염 또는 n-부틸아질산염과 같은 아질산염을 가하여 N-니트로소아민 (7)을 얻는다. N-니트로소아민 (7)을 에테르 또는 THF중의 수소화암모늄리튬으로 환원시켜 히드라진 (8)을 얻고, 이를 피셔 인돌 조건하에 시클로헥산-1,3-디온과 반응시켜 옥소테트라히드로옥사지노카르바졸 (9)를 얻을 수 있다 (문헌 [Sundberg, R.J.; Indoles, Academic Press: London; 1996, and in Hughes, D.L. Progress in the Fischer Indole Reaction: A Review. Org. Prep. Proceed. Int. 1993, 25, 609-632] 참조). 화합물 (9)가 라시미체인 경우, 이소프라놀/헥산과 같은 용리액을 사용하여 키랄 정지상으로 충전된 컬럼상의 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성질체를 편리하게 분리한다 (문헌 [Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S., ed., American Chemical Society, Washington, D.C.: 1991, 및 Chiral Separations by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M., ed., Ellis Norwood Limited: Chicester: 1989] 참조).

반응식 B, C 및 D에는 라세미체만이 기재되어 있으나, 상기 방법은 각각의 거울상이성질체에도 적용된다.

반응식 B에서, 페놀 (12)는 130 내지 270℃의 온도에서 쿠멘, 메시틸렌, 1,2,3-트리메틸벤젠, 1,2,4-트리메틸벤젠, 데칼린 및 디페닐 에테르와 같은 용매중의 라니 니켈을 사용하여 단일 단계로 화합물 (9)로부터 직접 제조될 수 있다. 제2 방법은 화합물 (9)를 2-(에톡시에톡시)에탄올중에서 약 160 내지 210℃에서 탄소상 Pd 또는 Darco, 또는 그의 혼합물의 존재하에 가열시킨다 (유럽 특허 EP 839806호 참조). 별법으로, 화합물 (9)를 먼저 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜/디옥산, 에틸렌 글리콜/THF, DMF, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 아세트산 또는 아세트산/물과 같은 용매중의 무수 또는 수화 형태의 할로겐화구리(II), 바람직하게는 CuCl₂또는 CuBr₂로 40 내지 120℃의 온도에서 처리하여 할로 케톤 (10) 및 (11)을 얻는다. 이 반응에 대하여 문헌 [Matsumoto, M.; Ishida, Y.; Watanabe, N. Heterocycles 1985, 23, 165-170]을 참고한다. 모노할로케톤 (10)및 디할로케톤 (11)의 혼합물은 통상 할로겐화구리와 같은 할로겐화제로 얻는다. 할로 케톤 (10) 및 (11)은 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 분리되어 화합물 (12) 및 (13)로의 반응을 행할 수 있거나, 또는 다음 단계에서 혼합물로서 반응을 행하고 이때에 분리될 수 있다. 그 후, 할로 케톤 (10) 및 (11) (분리되었거나 혼합물임)은 DMF와 같은 용매중에서 100 내지 270℃에서 탄산리튬의 존재하에 염화리튬 또는 브롬화리튬 (무수 LiCl 또는 LiBr이 바람직하나, 또한 수화 형태가 사용될 수 있음)으로, 또는 할로겐화리튬 염이 첨가되거나 첨가되지 않은 탄산칼륨으로 처리되어 페놀 (12) 및 (13)을 얻는다. 별법으로, 화합물 (9)는 THF와 같은 용매중에서 NaH, KO-t-Bu 또는 LDA와 같은 염기의 존재하에 약 -78℃ 내지 실온의 온도에서 요오드화메틸과 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화되어 화합물 (10)을 얻을 수 있으며, 이는 화합물 (9)에서 화합물 (12)로 직접 전환시키는 방법을 이용하여 화합물 (12)로 전환될 수 있다.

페놀 (12) 및 (13)은 각종 알킬화제로 알킬화되어 직접 또는 여러 단계를 거쳐 옥사지노아민 (16), (17), (19), (20) 및 (24)를 얻을 수 있다. 사용되는 방법은 원하는 아민의 종류 및 알킬화제 및 아민의 유용성에 따라 선택될 것이다.

반응식 B에 나타내는 바와 같이, 페놀 (12) 및 (13)은 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 실온 내지 120℃에서 DMF, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매중의 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 디알킬아미노알킬클로라이드에 의해 알킬화되어 옥사지노아민 (16) 및 (17)을 얻는다. 별법으로, 페놀 (12) 및 (13)은 DMF, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매중의 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 클로로 또는 브로모알킬니트릴에 의해 알킬화되어 니트릴 (14) 및 (15)를 얻는다. 상기 니트릴은 실온 내지 80℃에서 THF중의 보란 또는 THF중의 보란-메틸 술파이드 착체에 의해 환원되어 옥사지노 아민 (16) 및 (17)을 얻는다.

반응식 C에는 여러 방법에 의한 옥사지노아민 (16) 또는 (17)의 추가 관능화가 개시되어 있다. 한 방법은 에틸 포르메이트, 아세트산 무수물 등과 같은 아실화제에 의해 아실화시켜 아실 옥사지노카르바졸 (18)을 얻는 것이다. 아실 옥사지노카르바졸 (18)의 카르보닐기는 실온 내지 80℃에서 THF중의 보란 또는 THF중의 보란-메틸 술파이드 착체와 같은 시약을 사용하여 알킬기로 환원되어 알킬아미노 옥사지노카르바졸 (19)를 얻는 것이다. 다른 방법은 화합물 (18)을 알킬아미노 옥사지노카르바놀 (19)로 환원시키는 작용을 하는 에테르성 용매중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 환원시킨다. 옥사지노카르바졸 (19)의 다른 제조 방법은 0 내지 80℃에서 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 THF와 같은 용매중의 시아노수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 존재하에, 또는 수소 대기하에 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 Pd/C의 존재하에 화합물 (16)을 알데히드 또는 케톤 당량으로 환원적 아민화시켜 화합물 (19)를 얻는다. 제3 방법은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, DMF 등과 같은 용매중의 염기의 존재하에 옥사지노 아민 (16)을 할로겐화알킬 또는 메실레이트 또는 토실레이트에 의해 알킬화시켜 화합물 (19)를 얻는다. 반응식 C에서, Q는 수소, 알킬 또는 아릴이고, Z는 수소 또는 알킬이고, X는 할로또는 술포네이트이다.

디알킬아미노 옥사지노카르바졸 (20)이 요구되는 경우, 상기 조건을 사용하여 동일하거나 상이한 알데히드 또는 알킬화제 1/2 당량을 알킬아미노 옥사지노카르바졸 (19)에 가한다. 별법으로, 화합물 (16)과 과량의 알킬화제 또는 알데히드 또는 케톤을 출발물질로 사용하여 화합물 (20)을 직접 얻을 수 있다.

반응식 D에는 모노 또는 디알킬아미노 옥사진 (24)의 두가지 다른 제조 방법이 기재되어 있다. 페놀 (12) 또는 (13)은 DMF, 아세토니트릴, THF, 디클로로메탄 및 아세톤과 같은 용매중의 탄산칼륨, 탄산세슘 및 NaH와 같은 염기의 존재하에 실온 내지 120℃에서 할로 알킬 할라이드에 의해 알킬화되어 옥사진 할라이드 (21)을 얻는다. 그 후, 할로 옥사진 (21)은 DMF, 아세토니트릴, THF, 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 용매중의 탄산칼륨, TEA, DIEA와 같은 염기의 존재하에 실온 내지 120℃에서 아민으로 처리되어 아미노 옥사진 (24)를 얻는다. 아미노 옥사진 (24)를 얻는 다른 방법에서는, 페놀 (12)를 히드록시알킬 할라이드에 의해 알킬화시켜 옥사진 알콜 (22)를 얻는다. 상기 알콜기는 메탄 술포닐 할라이드 또는 톨루엔 술포닐 할라이드에 의해 이탈기로 전환되어 옥사진 술포네이트 (23)을 얻는다. 그 후, O-술포네이트기는 아민에 의해 치환되어 아미노 옥사진 (24)를 얻는다.

제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 적합한 산과 본 발명의 화합물을 혼합시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 편리하게 적합한 부형제와 함께 화합물을 함유하는 제약 조성물로 투여할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며 당업계에 공지된 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 방법 및 성분에 대해 일반적으로 알려져 있는 개론서는 마틴(E.W. Martin)의 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사에 의해), 국소, 경구 또는 직장으로 투여할 수 있다.

경구 치료 투여에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 혼합될 수 있으며 섭취가능한(ingestible) 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물의 0.1％ 이상을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며 편리하게는 정해진 투여 단위형 중량의 약 2 내지 약 60％일 수 있다. 이러한 치료에 유용한 조성물중의 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준이 얻어지는 양이다.

정제, 트로키제, 환제, 캡슐 등은 또한 하기를 함유할 수 있다: 트래거캔스 고무, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 동록유 또는 체리향과 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에도 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 각종 다른 물질들이 코팅물로서 존재할 수 있고, 그렇지 않으면 고상 단위 투여형의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 색소, 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 제약적으로 허용되어야 하고, 사용하는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.

화합물 또는 조성물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 그의 염은 임의로 무독성 계면활성제와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물 성장 억제용 방부제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 제약 투여형에는 무균 수용액 또는 분산액, 또는 임의로 리포솜에 캡슐화된, 무균의 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제에 적합한 활성 성분을 포함하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최후 투여형은 제조 및 저장 조건 하에서 무균상태이고, 액성이며 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성유, 무독성 글리세릴 에스테르 및 그의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 리포솜을 형성하거나, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀,소르브산, 티메로살 등에 의해 억제될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어 슈가, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수 지연제의 조성물, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 사용하여 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가능하게 할 수 있다.

무균의 주사가능한 용액은 요구량의 활성 화합물을 적절한 용매 내에서 상기한 여러가지 다른 성분들과 혼입시킨 다음, 필요한 경우 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 무균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이를 통해 미리 무균 여과된 용액중에 존재하는 활성 성분 및 임의의 요구되는 다른 성분의 분말을 얻는다.

국소 투여에서, 본 발명의 화합물은 순수한 형태, 즉 액상으로 사용될 수 있다. 하지만, 고상 또는 액상일 수 있는 피부학상 허용되는 담체와 함께 화합물을 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.

유용한 고상 담체로는 활석, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분 고체를 들 수 있다. 유용한 액상 담체로는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 혼합물을 들 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 임의로 무독성 계면활성제에 의해 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항균제와 같은 보조제는 정해진 용도의 특성이 최적화되도록 첨가될 수 있다. 생성된 액상 조성물은 흡수성 패드에 사용되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 적시는 데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 치료 부위에 분사될 수 있다. 또한, 합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방알콜, 개질 셀룰로오스 또는 개질 무기물과 같은 증점제는 액상 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 사용하기 위한 도포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 시험관내 활성과 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 유효량을 인간으로 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조).

본 발명의 화합물은, 예를 들어 단위 투여형 당 활성 성분 약 0.05 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 이롭게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 가장 이롭게는 약 1 ㎎ 내지 약 150 ㎎을 함유하는 단위 투여형으로 편리하게 투여된다. 요구되는 투여는 편리하게 단일 투여, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상으로 소량씩 분할 투여될 수 있다. 분할 투여 그 자체는 대략적으로 여러번 분리된 투여로 더 나눌 수 있다.

조성물은 편리하게 포유동물 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 150 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 ㎎의 투여 수준으로 경구, 설하, 경피 또는 비경구로 투여될 수 있다.

비경구 투여에서 본 발명의 화합물은 수용액 중에 약 0.1 내지 약 10％, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7％의 농도로 존재한다. 용액은 유화제, 산화방지제 또는 완충제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다.

본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 투여를 위한 정확한양생법(regimen)은 물론 치료받을 환자 개개인, 치료 유형 및 담당 의사의 판단에 따를 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물들은 5-HT 리간드이다. 5-HT 수용체에 결합하거나 작용하는 본 발명의 화합물의 능력 또는 특정 5-HT 수용체 아형에 결합하거나 작용하는 능력은 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 결합한다"란 용어는 화합물이 1종 이상의 다른 5-HT 아형보다 주어진 5-HT 아형에 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상 더 쉽게 결합하는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1종 이상의 5-HT 수용체 아형에 선택적으로 결합한다.

또한, 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명은 1종 이상의 5-HT 수용체 아형의 작용제 또는 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

<5-HT₆수용체 결합 분석>

<세포 성장 및 막 제조>

클로닝된 인간 5-HT₆수용체를 포함하는 헬라(Hela) 세포를 미국국립보건원(National Institute of Health)의 시블리(David R. Sibley) 박사 실험실로부터 얻었다 (시블리의 문헌 [J. Neurochemistry, 66, 47-56, 1996] 참조). 세포를 L-글루타민, 0.5％ 피루브산나트륨, 0.3％ 페니실린-스트렙토마이신, 0.025％ G-418 및 5％ Gibco 소태아 혈청이 보충된 고농도 글루코스의 둘베코(Dulbecco) 개질된 이글(Eagle) 배지에서 성장시킨 후, 융합되었을 때 인산 완충된 냉식염수에 수확하였다.

수확한 무손상 세포를 인산 완충된 냉식염수에서 1회 세척하였다. 세포를 펠렛화하고 pH 7.4의 차가운 50 mM 트리스, 5 mM EDTA 및 5 mM EGTA의 100 ㎖에 재현탁시켰다. 비르 티쉬어 제너레이터(Vir Tishear generator, 50을 셋팅하여 각각 30초 동안 4주기)에 의해 균질화하였다. 균질화된 세포를 700 RPM (1000×g)으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 펠렛을 상기 완충액 100 ㎖에 재현탁시키고, 2 주기 동안 재균질화하였다. 그 후, 재균질화된 세포를 700 RPM (1000×g)으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 합한 상등액 (200 ㎖)을 베크만 로터(Beckman Rotor, 42.1 Ti)에서 23,000 RPM (80,000×g)으로 1시간 동안 원심분리하였다. HEPES 20 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 150 Mm, EDTA 1 mM를 포함하는 pH 7.4의 분석 완충액 50-8-㎖에 막 펠렛을 재현탁시키고, -70℃에서 분획으로 냉동 저장하였다.

<5-HT₆수용체 결합 분석>

방사성리간드 결합 분석은 [³H]-리세르그산 디에틸아미드 (LSD)를 사용하였다. 적절히 희석된 시험 샘플 11 ㎕(2배씩 희석된 샘플 11개의 농도 연속물를 사용함), 방사성리간드 11 ㎕, 결합 완충액중의 WGA-코팅된 SPA 비드 및 막의 세척된 혼합물 178 ㎕를 왈라크(Wallac) 96 웰 샘플 플레이트에 가하여 분석하였다. 플레이트를 약 5분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 카운팅 카세트에 로딩하고, 왈라크 마이크로베타 트리룩스 섬광계수기로 카운팅하였다.

<결합 상수 (Ki) 측정>

PE/Cetus Pro/Pette 피펫을 이용하여 시험 화합물의 11개 연속 희석물을 분석 플레이트에 분포시켰다. 이들 희석물 다음으로 방사성리간드을 분포시키고, 비드-막 혼합물을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 얻어진 특이적으로 결합된 cpm을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 2.0을 이용하여 원-사이트 결합 모델에 맞추었다. 측정된 IC₅₀값을 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation, Cheng, Y.C. 등, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-108, 1973)을 이용하여 Ki 값으로 전환시켰다. 상기 분석으로부터 얻은 Ki 값을 하기 표 1에 나타내었다.

본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

<제조예 1>

3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진

물(360 ㎖) 및 CH₂Cl₂(400 ㎖)중의 탄산칼륨 (72 g, 521 m㏖)에 2-아미노페놀 (10.05 g, 92.1 m㏖) 및 테트라-n-부틸 수소황산암모늄 (0.156 g, 0.46 m㏖)을 가하였다. 격렬하게 교반하면서 CH₂Cl₂(150 ㎖)중의 2-브로모아세토페논 (18.33 g, 92.1 m㏖) 용액을 45분 동안 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (300 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 생성된 고체를 진한 에탄올 (50 ㎖)로부터 재결정하여 융점 108-111℃의 3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 11.78 g (61％)를 얻었다.

<제조예 2a>

3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진

진한 에탄올 100 ㎖중의 3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 (17 g, 81.2 m㏖) 슬러리에 수소화붕소나트륨 (6.07 g, 162.4 m㏖) 및 물 (25 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨 후, CH₂Cl₂및 물에 분배하였다. 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 오일을 고진공하에 건조시켜 3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 15.95 g (93％)를 얻었다.

<제조예 2b>

(3R)-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진

제조예 2a의 생성물 (5.01 g, 23.7 m㏖)을 주변 온도에서 디클로로메탄 25 ㎖에 용해시키고, N-메틸모르폴린 (2.3 g, 22.5 m㏖)으로 처리하였다. 생성된 용액을 교반하고, -20℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 -17℃ 미만으로 유지하면서 디클로로메탄 25 ㎖중의 (S)-나프록센 클로라이드 (4.43 g, 17.8 m㏖) 용액을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물 25 ㎖를 가하여 켄칭하였다. 2상의 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 25 ㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 25 ㎖로 2회 세척하고, 1N HCl 25 ㎖, 포화 염화나트륨 25 ㎖ 및 물 25 ㎖로 각각 1회 세척하였다. 세척한 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공 증류하여 오일로 농축시켰다. 오일을 메틸 t-부틸 에테르 25 ㎖ 및 메탄올 4.8 ㎖로 재구성하였다. 메틸 t-부틸 에테르 용액 7.5 ㎖중의 클로로트리메틸실란 (1.28 g, 11.9 m㏖) 용액을 적가하여 농후한 슬러리를 생성시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 단리된 케이크를 메틸 t-부틸 에테르 10 ㎖로 2회 세척하고, 밤새 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 2.42 g (9.77 m㏖, 41％)을 황색 분말로서 얻었다.

25 부피％ 이소프로판올, 75 부피％ n-헵탄 및 0.1 부피％ 디에틸아민으로 구성된 용매 혼합물로 0.5 ㎖/분으로 용리하여 키랄셀 OD 250×4.6 ㎜ 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC를 행하였다. (R)-거울상이성질체는 17.2분에 용리되고, (S)-거울상이성질체는 24.6분에 용리되었다. 이 방법을 이용하여 단리된 표제 화합물의 거울상이성질체의 비를 측정한 결과, 99.5:0.5로 생성물에 대하여 99％ 이상의 거울상이성질체를 얻었다.

<제조예 3>

4-니트로소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진

에틸 에테르 (100 ㎖)중의 3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 (17 g, 80.5 m㏖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (6.2 ㎖, 80.5 m㏖)을 가하였다. 생성된 용액을 빙조에서 5℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸아질산염 (9.4 ㎖, 80.5 m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 분별 깔대기로 옮기고, 여기에 물 (200 ㎖)중의 탄산칼륨 (2.6 g, 18.8 m㏖)을 천천히 가하였다. 에테르 층에 고체가 형성되었다. 층을 분리하고, 에틸 에테르 (100 ㎖)를 가하여 고체를 용해시켰다. 에테르 층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 냉장고에서 밤새 냉각시켰다. 오일로부터 형성된 고체를 헥산으로 연마하고, 여과에 의해 수집하여 4-니트로소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 15.7 g (81％)을 얻었다.

<제조예 4>

3-페닐-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일아민

에틸 에테르 (100 ㎖)중의 수소화알루미늄리튬 (4.9 g, 130.5 m㏖) 슬러리를 빙조 온도에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 에틸 에테르 (300 ㎖)중의 4-니트로소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 용액을 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 천천히 가하여 고체를 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 여과물을 합하고, 물 (200 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 3-페닐-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일아민 8.7 g (61％)을 얻었다.

<제조예 5>

1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온

교반하면서 톨루엔 (30 ㎖)중의 3-페닐-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일아민 (1.042 g, 4.6 m㏖)의 혼합물에 시클로헥산-1,3-디온 (0.538 g, 4.8 m㏖)을가하였다. 혼합물을 15분 동안 85℃로 가열하였으며, 이때 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.874 g, 4.6 m㏖)을 가하였고, 온도를 110℃로 승온하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/1N NaOH에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용리액으로서 아세톤/헥산 (25/75)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카겔)하여 1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 0.475 g (34％)을 얻었다.

<제조예 6>

1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온의 분해

1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.600 g)을 클로로포름 최소량에 용해시키고, 이소프로판올을 가하여 최종 부피를 15 ㎖로 하였다. 용액을 30℃에서 유지되는 20 ㎛ 키랄셀 OD (키랄 테크놀로지스)의 5×50 ㎝ 컬럼에 주입하였다. 닫힌 루프 피크 쉐이빙 및 리사이클링 능력을 가진 Merck/Sepracor ST-140 HPLC를 이용하여 245 ㎚에서 모니터링하면서 샘플을 헵탄중의 30 부피/부피％ 이소프로판올로 75 ㎖/분의 속도로 용리시켰다. 25 내지 32분에서 용리된 광범위 피크의 정면 부분의 약 70％를 수집하고, 29 내지 37분에용리된 제2 피크의 꼬리의 약 40％를 수집하였다. 이들 겹친 피크의 중심 부분을 리사이클링시키고, 두번째 통과에서 완전한 분해를 얻었다. 적절한 분획을 모으고, 용매를 로터리 증발기로 제거하였다. 잔류물을 244 ㎚에서 검출하면서 0.5 ㎖/분 속도의 헵탄중의 25％ 이소프로판올을 사용하여 0.46×25 ㎝ 키랄셀 OD-H 컬럼상에서 주변 온도에서 분석하였다. 초기 용리된 거울상이성질체 (0.297 g, R_t=21.7 분)은 97.6％ ee로 분석되었다. 아세톤/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피하여 (R)-(-)-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 0.296 g을 얻었다 ([α]_D=-81°(CH₂Cl₂)). 후에 용리된 거울상이성질체 (0.261 g, R_t=26.8 분)은 >99％ ee로 분석되었다. 아세톤/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피하여 (S)-(+)-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 0.254 g을 얻었다 ([α]_D=+84°(CH₂Cl₂)).

<제조예 7>

(S)-(+)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올

(S)-(+)-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.397 g, 1.31 m㏖), 염화구리 이수화물 (0.513 g, 3.01 m㏖) 및 아세트산/물 (1:1, 4 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄, 물 및 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨을 통해 여과시키고, 농축시키고 동결기에서 1주일 동안 저장하였다. 그 후, 혼합물을 탄산리튬 (0.106 g, 1.44 m㏖), 염화리튬 (0.061 g, 1.44 m㏖) 및 DMF (3 ㎖)와 함께 130-140℃에서 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 염화암모늄에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (10/90)을 사용하여 실리카겔 (60 ㎖)상의 크로마토그래피하여 (S)-(+)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 0.184 g (두 단계에서 47％)을 얻었다 ([α]_D=+98°(MeOH)).

<제조예 8>

(S)-(+)-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올)옥시]아세토니트릴

(S)-(+)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (0.161 g, 0.534 m㏖), 브로모아세토니트릴 (0.074 ㎖, 1.07 m㏖), 탄산칼륨 (0.148 g, 1.07 m㏖) 및 DMF (2 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 브로모아세토니트릴 (0.074 ㎖) 및 탄산칼륨 (0.074 g)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 브로모아세토니트릴 및 탄산칼륨 (각각 0.074 ㎖ 및 0.074 g)을 가하고, 온도를 90℃로 승온시켰다. 혼합물을 이 온도에서 5.5시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 밤새 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 염화암모늄 및 염수에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 미반응 출발 물질을 용리하기 위하여 먼저 CH₂Cl₂/헥산 (1:1)을 사용한 후,에틸 아세테이트/CH₂Cl₂/헥산 (5:45:50)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 (40 ㎖)상의 크로마토그래피하여 (S)-(+)-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올)옥시]아세토니트릴 0.113 g을 얻었다.

<실시예 1>

(S)-(+)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민

(S)-(+)-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (0.928 g, 0.273 m㏖), 보란-메틸 술파이드 착체 (0.10 ㎖, 1.09 m㏖) 및 건조 THF (2 ㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 메탄올을 조심스럽게 가하여 과량의 보란을 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 건조시키고, 메탄올을 다시 가하고 제거하였다. 디클로로메탄 및 메탄올을 잔류물에 가하고, 진한 HCl 약 10적을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄 (2/98/0.1％)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 (17 ㎖)상의 크로마토그래피하여 (S)-(+)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 0.0774 g (82％)을 얻었다.

<제조예 9>

(R)-(-)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올

건조 DMF (60 ㎖)중의 (R)-(-)-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (17.3 g, 57.3 m㏖)에 무수 염화구리 (17.7 g, 131.8 m㏖) 및 무수 염화리튬 (9.6 g, 229 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물 (600 ㎖)에 쏟아 부어 고체를 형성시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시키고, 여과시켜 무기 고체를 제거하였다. 여액을 농축시켜 건조시키고, 생성된 고체를 DMF (60 ㎖)에 용해시키고, 여기에 브롬화리튬 (12.4 g, 143 m㏖) 및 탄산리튬 (10.6 g, 143 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하고, 유기층을 물 (200 ㎖)로 3회 세척하였다. 용리액으로서 EtOAc/헥산 (20/80)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (600 ㎖ 실리카)하였다. 그 후, 용리액으로서 EtOAc/헥산 (20/80)을 사용하여 물질을 재크로마토그래피 (600 ㎖ 실리카)하여 (R)-(-)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 6.0 g (35%)을 얻었다 ([□]²⁵ _D=-121°(c 0.73, 메틸렌클로라이드)).

<제조예 10>

(R)-(-)-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴

DMF (50 ㎖)중의 (R)-(-)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (5.9 g, 19.6 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (8.1 g, 58.7 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (4.1 ㎖, 58.7 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 Et₂O에 분배하였다. 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (800 ㎖ 실리카)하여 (R)-(-)-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 5.94 g (89％)을 얻었다.

<실시예 2>

(R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 및 그의 메탄술폰산 염

THF (100 ㎖)중의 (R)-(-)-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (5.94 g, 17.45 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (4.97 ㎖, 52.35 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 환류하였다. 혼합물을 가열하는 것을 중지하고, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 그 후, 메탄올 (10 ㎖)을 가하고, 진공하에 제거하였다. 그 후, 잔류물을 CH₂Cl₂/CH₃OH (1:2, 75 ㎖)에 용해시켰다. 진한 HCl (10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 가열하는 것을 중지하고, 수성 탄산칼륨으로 중화하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 CH₂Cl₂에 분배하고, 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(8:92)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (450 ㎖ 실리카)하여 (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 5.85 g (97％)을 얻었으며, 이를 메탄술폰산 염으로 전환하여, (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 메탄술폰산 염 4.25 g (55％)을 얻었다.

<제조예 12>

8-클로로-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온

1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.441 g, 1.45 m㏖), 무수 CuCl₂(0.430 m㏖, 3.20 m㏖), 무수 LiCl (0.308 g, 7.27 m㏖) 및 DMF (3 ㎖)의 혼합물을 65℃에서 50시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 냉장고에 밤새 저장한 후, CH₂Cl₂및 염수에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 방치하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트/CH₂Cl₂/헥산 (5:45:50)을 사용하여 실리카겔 (60 ㎖)상의 크로마토그래피하여 8-클로로-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온(부분입체이성질체의 혼합물) 0.349 g (71％)을 얻었다.

<제조예 13>

1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올

방법 A: 8-클로로-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.235 g, 0.697 m㏖), 무수 LiCl (0.0355 g, 0.837 m㏖), Li₂CO₃(0.0618 g, 0.837 m㏖) 및 DMF (1.8 ㎖)의 혼합물을 140℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂및 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, EtOAc/헥산 (10/90)을 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 0.143 g (68％)을 얻었다.

방법 B: 에틸 아세테이트/아세토니트릴 (30 ㎖/15 ㎖)중의 1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (4.0 g, 13.19 m㏖)에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 및 무수 염화구리 (3.56 g, 26.4 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시키고, 여과하여 무기 고체를 제거하였다. 여액을 포화 탄산칼륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (15 ㎖)에 용해시키고, 브롬화리튬 (2.4 g, 27.7 m㏖) 및 탄산리튬 (2.04 g, 27.7 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 가열한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하고, 유기층을 염수 (30 ㎖)로 2회 세척하였다. 용리액으로서 EtOAc/헥산 (20/80)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔)하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 1.05 g (26％)을 얻었다.

방법 C: 물을 습윤 라니 니켈 (2.5 g)로부터 기울여 따라내고, 톨루엔을 가하고, 추가의 물을 진공하에 공비증류하여 제거하였다. 톨루엔 및 데칼린 (4 ㎖)을 습윤 라니 니켈에 가하고, 다시 톨루엔을 공비증류하여 제거하였다. 1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.180 g, 0.593 m㏖)을 가하고, 혼합물을 180℃(추가의 톨루엔/물 공비증류가 일어나는 온도)에서 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시켰다. 디클로로메탄을 가하고, 라니 니켈을 여과에 의해 제거하였다. 고체가 침전 석출되기 시작할 때까지 여액을 진공하에 농축시켰다. 헥산을 가하고, 혼합물을 냉장고에서 밤새 저장하였다. 그 후, 고체를 여과(헥산으로 세척함)에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카겔 (30 ㎖)상의 크로마토그래피하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 0.119 g (66％)을 얻었다.

방법 D: 2-(에톡시에톡시)에탄올 (1 ㎖)중의 1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.0586 g, 0.193 m㏖) 및 10％ Pd/C (0.058 g)의 혼합물을 190-200℃에서 4시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(20/80)을 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 0.0274 g을 얻었다.

<제조예 14>

2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴

DMF (15 ㎖)중의 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (1.05 g, 3.49 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.4 g, 17.4 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (1.2 ㎖, 17.4 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 Et₂O에 분배하였다. 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₂Cl₂을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60 g 실리카겔)하여 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 1.1 g (92％)을 얻었다.

<실시예 3>

N,N-디에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 및 그의 말레산 염

1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (0.048 g, 0.159 m㏖), 탄산칼륨 (0.044 g, 0.318 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖)의 혼합물에 100℃에서 분획의 디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.033 g, 0.191 m㏖)을 1시간 동안 가하였다. 5.5시간 후, 추가의 디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 0.011 g을 가하고, 1시간 후 요오드화나트륨 결정을 조금 가하였다. 10시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (0.022 g) 및 디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.017 g)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. DMF 대부분을 증류제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/디클로로메탄 (30/70 내지 60/40)을 사용하여 실리카겔 (17 ㎖)상의 크로마토그래피하여 N,N-디에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 0.040 g을 얻었다.

말레산을 사용하여 말레산 염을 제조하고, EtOH로부터 재결정화하여 N,N-디에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레산염을 얻었다.

<실시예 4>

[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 및 그의 메탄술폰산 염

건조 THF (5 ㎖)중의 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (0.380 g, 1.12 m㏖) 용액에 보란-메틸 술파이드 착체 (0.317 ㎖, 3.35 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각한 후, 메탄올을 조심스럽게 가하여 과량의 보란-메틸 술파이드 착체를 켄칭하였다. 기체 발생이 멈추면, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 메탄올을 다시 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 메탄올 및 고체를 용해시키기에 충분한 양의 CH₂Cl₂를 가한 후, 진한 HCl (0.1 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 농축시키고, CH₂Cl₂및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 (황산나트륨으로) 건조시켜 [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 0.307 g (80％)을 얻었다.

메탄올로부터 결정화한 후, 상기의 메틸렌 클로라이드 용액에 메탄술폰산 (0.0857 g, 0.891 m㏖)을 가하여 [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 메탄술폰산염 0.328 g을 얻었다.

<실시예 5>

N-이소프로필-N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아민 및 그의 말레산 염

건조 THF중의 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (0.497 g, 1.46 m㏖) 용액에 보란-메틸 술파이드 착체 (0.42 ㎖, 4.38 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.75시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 메탄올을 조심스럽게 가하여 과량의 보란을 분해하였다. 용액을 진공에서 건조시키고, 메탄올을 가하고 제거하는 것을 반복하였다. 아세톤 (12 ㎖) 및 0.5N HCl (6 ㎖)를 잔류물에 가하고, 혼합물을 65-70℃에서 15분 동안 교반하였다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (2/98)을 사용하여 실리카겔 (100 ㎖)상의 크로마토그래피하여 [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 0.278 g을 얻었으며, 보란-메틸 술파이드로 재처리한 후, 물질 0.24 g이 변하지 않고 다량 남아있었다 (TLC). 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄 (2/98/0.1％)을 사용하여 실리카겔 (60 ㎖)상의 크로마토그래피하여 N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-2-프로판아민 0.068 g을 얻었다.

말레산 (말레산 0.0204 g, 디클로로메탄/메탄올/헥산으로부터 결정화함)을 사용하여 말레산 염을 제조하여 N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-2-프로판아민 말레산 염을 얻었다.

<제조예 15>

N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아세트아미드

DMF (10 ㎖)중의 [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 (0.58 g, 1.68 m㏖)의 혼합물에 아세트산 무수물 (0.17 g, 1.68 m㏖) 및 DMAP (0.01 g, 0.082 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 45분 동안 가열한 후, 물 및 에테르에 분배하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₂Cl₂/아세톤 (80/20)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (70 g 실리카겔)하여 N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아세트아미드 0.46 g (71％)을 얻었다.

<실시예 6>

N-에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 및 그의 말레산 염

건조 THF (10 ㎖)중의 N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아세트아미드 (0.46 g, 1.19 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.34 ㎖, 3.6 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 85℃에서 18시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 제거하고, 메탄올 (20 ㎖)을 가한 후, 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ㎖), CH₂Cl₂(3 ㎖) 및 진한 HCl (3 ㎖)에 용해시킨 후, 65℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(4/96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카겔)하여 N-에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 0.268 g (61％)을 무색 오일로서 얻었다. 말레산염으로 전환시켜 N-에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레산 염 0.1993 g (34％)(mp 105℃)을 얻었다.

<실시예 7>

2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸포름아미드

CH₂Cl₂(10 ㎖)중의 [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 (0.7423 g, 2.16 m㏖)의 혼합물에 에틸포르메이트 (2 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하고, 가열을 중단하고, 농축시켰다. CH₃OH/CH₂Cl₂(4/96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카겔)하여 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸포름아미드 0.769 g (96％)을 얻었다.

<실시예 8>

N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 및 그의 말레산 염

건조 THF (10 ㎖)중의 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸포름아미드 (0.769 g, 2.06 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.59 ㎖, 6.2 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 아르곤 대기하에 19.5시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (10 ㎖)을 가한 후, 제거하였다. 혼합물을 메탄올 (15 ㎖), CH₂Cl₂(5 ㎖) 및 진한 HCl (4 ㎖)에 용해시킨 후, 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고, 물/CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂/헥산/CH₃OH (80/17/3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카겔)하여 N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 (0.536 g, 73％)을 얻었다.

그 후, 상기 화합물을 말레산 염으로 전환시켜 N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레산 염 0.4718 g (48％)을 얻었다.

<제조예 16>

8,8-디클로로-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온

에틸 아세테이트 (10 ㎖) 및 아세토니트릴 (10 ㎖)중의 1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.5681 g, 1.87 m㏖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 무수 염화구리 (1.26 g, 9.36 m㏖)를 가하고, 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 환류 가열하였다. 5시간 후, 추가의 무수 염화구리 (0.63 g, 4.68 m㏖)를 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 CH₂Cl₂(150 ㎖)에 쏟아 붓고 여과하였다. 여액을 수성 탄산칼륨으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트/CH₂Cl₂/헥산 (5:45:50)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (70 g 실리카겔)하여 8,8-디클로로-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 0.428 g (61％)을 얻었다.

<제조예 17>

8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올

DMF (5 ㎖)중의 8,8-디클로로-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (0.4072 g, 1.09 m㏖)의 혼합물에 탄산리튬 (0.242 g, 3.27 m㏖) 및 염화리튬 (0.143 g, 3.39 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 120℃에서 1시간 동안 가열한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물 (20 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카겔)하여 8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 0.2876 g (78％)을 얻었다.

<제조예 18>

2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴

DMF (5.0 ㎖)중의 8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (0.286 g, 0.851 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.59 g, 4.25 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (0.3 ㎖, 4.25 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 물 및 Et₂O에 분배하였다. 유기층을 물 (50 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 CH₂Cl₂/헥산 (1/1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60 g 실리카겔)하여 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 0.2876 g (90％)을 얻었다.

<실시예 9>

2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 및 그의 말레산 염

건조 THF (10 ㎖)중의 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (0.2838 g, 0.757 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.22 ㎖, 2.27 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 82℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (5 ㎖)을 가하고, 다시 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (10 ㎖), CH₂Cl₂(5 ㎖) 및 진한 HCl (3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(4/96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카겔)하여 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민(mp 127-128℃) 0.080 g (28％)을 얻었다.

말레산 염으로 전환시켜 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레산 염 0.0275 g (7.3％)을 얻었다.

<제조예 19A>

7-메틸-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진

물 (300 ㎖) 및 CH₂Cl₂(200 ㎖)중의 탄산칼륨 (63.89 g, 462 m㏖)에 6-아미노-m-크레졸 (10.0 g, 81.2 m㏖) 및 테트라-n-부틸 수소황산암모늄 (0.139 g, 0.41 m㏖)을 가하였다. 격렬하게 교반하면서, 2-브로모아세토페논 (16.16 g, 81.2 m㏖) 용액을 45분 동안 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 층을 분리하고, 유기층을 1N NaOH (500 ㎖) 및 물 (2×300 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (400 g 실리카겔)하여 7-메틸-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 8.96 g (49％)을 얻었다.

<제조예 19B>

7-메틸-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진

진한 에탄올 (200 ㎖)중의 7-메틸-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 (37.23 g, 167 m㏖)의 슬러리에 수소화붕소나트륨 (12.62 g, 333 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 95℃에서 1.5시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, CH₂Cl₂및 물에 분배하였다. 유기층을 물 (500 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 건조시켜 7-메틸-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 22.53 g (60％)을 얻었다.

<제조예 20>

7-메틸-4-니트로소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진

에틸 에테르 (300 ㎖)중의 7-메틸-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 (22.5 g, 99.87 m㏖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (7.7 ㎖, 99.87 m㏖)을 가하였다. 생성된 용액을 빙조에서 5℃로 냉각시키고, n-부틸아질산염 (12.26 ㎖, 99.87 m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였더니 반응중에 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 에테르 및 물에 분배하고, 유기층을 물 (500 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 고체를 합하여 7-메틸-4-니트로소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진23.22 g (97％)을 얻었다.

<제조예 21>

7-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-아민

에틸 에테르 (300 ㎖)중의 수소화알루미늄리튬 (6.9 g, 183 m㏖)의 슬러리를 빙조에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 에틸 에테르 (250 ㎖) 및 건조 THF (40 ㎖)중의 7-메틸-4-니트로소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진 (23.22 g, 91.3 m㏖)의 용액을 1.5시간 동안 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 제거하고, 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 천천히 가하여 고체를 생성시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 여액을 합하고, 물 (400 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 헥산에서 슬러리화하고, 수집하고 건조시켜 7-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-아민 16.5 g (69％)을 얻었다.

<제조예 22>

5-메틸-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온

교반하면서 톨루엔 (175 ㎖)중의 7-메틸-3-페닐-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-아민 (5.95 g, 24.8 m㏖)의 혼합물에 1,3-시클로헥산디온 (2.86 g, 25.5 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 95℃로 가열하고, 이때 p-톨루엔술폰산 일수화물 (4.71 g, 24.8 m㏖)을 가하였으며, 온도를 1시간 동안 106℃로 승온시켰다. 혼합물을 12시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/1N NaOH에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 용리액으로서 아세톤/헥산 (25/75)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카겔)하여 5-메틸-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (mp 171℃) 4.06 g (51％)을 얻었다.

<제조예 23>

5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올

에틸 아세테이트/아세토니트릴 (150 ㎖/50 ㎖)중의 5-메틸-1-페닐-1,2,9,10-테트라히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7(8H)-온 (9.0 g, 28.4 m㏖)에 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 및 무수 염화구리 (9.7 g, 56.7 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (500 ㎖)에 쏟아 붓고, 여과하여 무기 고체를 제거하였다. 여액을 포화 탄산칼륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (20 ㎖)에 용해시키고, 브롬화리튬 (4.2 g, 56.7 m㏖) 및 탄산리튬 (4.9 g, 56.7 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 119℃에서 5시간 동안 가열한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 염수 (30 ㎖)로 2회 세척하였다. 용리액으로서 EtOAc/헥산 (20/80)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔)하여 5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 1.3 g (14.5%)을 얻었다.

<제조예 24>

2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴

DMF (15 ㎖)중의 5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (1.3 g, 4.12 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.8 g, 20.6 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (1.4 ㎖, 20.6 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카겔)하여2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 0.665 g (46％)을 얻었다.

<실시예 10>

2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민

건조 THF (120 ㎖)중의 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (0.66 g, 1.86 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.53 ㎖, 5.6 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 가열시키는 것을 중단하고, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (5 ㎖)을 가하고, 다시 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂/CH₃OH (1:2, 15 ㎖)에 용해시켰다. 진한 HCl (2 ㎖)를 가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 가열시키는 것을 중단하고, 수성 탄산칼륨으로 중화한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(4:96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (70 g 실리카겔)하여 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 0.444 g (67％)을 얻었다.

<제조예 25>

N-{2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아세트아미드

DMF (10 ㎖)중의 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 (0.0442 g, 1.23 m㏖)의 혼합물에 아세트산 무수물 (0.126 g, 1.23 m㏖) 및 DMAP (0.08 g, 0.66 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열한 후, 냉각한 다음에 물 및 에테르에 분배하였다. 유기층을 물 (60 ㎖)로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 N-{2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아세트아미드0.49 g (99％)을 얻었다.

<실시예 11>

N-에틸-2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 및 그의 말레산 염

THF (10 ㎖)중의 N-{2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아세트아미드 (0.212 g, 0.53 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.15 ㎖, 1.6 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (5 ㎖)을 가한 다음 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂/CH₃OH (1:5, 15 ㎖)에 용해시켰다. 진한 HCl을 가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 가열시키는 것을 중단하고, 수성 탄산칼륨으로 중화한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (70 g 실리카겔)하여 N-에틸-2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 (TLC: MeOH/CH₂Cl₂, 5/95, R_f=0.38) 0.148 g (70%)을 얻고, 말레산염으로 전환하고 진한 에탄올로부터 재결정화하여 N-에틸-2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레산 염 0.0223 g을 얻었다.

<제조예 26>

7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸

건조 DMF (70 ㎖)중의 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (3.0 g, 9.96 m㏖) 및 탄산칼륨 (6.9 g, 50 m㏖)의 혼합물에 1-브로모-2-클로로에탄 (4.0 ㎖, 50 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 8.25시간 동안 85℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 Et₂O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (100 ㎖)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 용리액으로서 CH₂Cl₂/헥산 (1/1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (200 ㎖ 실리카)하여 7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸 3.4 g (94％)을 얻었다.

<실시예 12>

tert-부틸 4-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트

건조 DMF (6 ㎖)중의 7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸 (0.453 g, 1.24 m㏖)의 혼합물에 tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.232 g, 1.24 m㏖), 요오드화나트륨 (0.018 g, 0.124 m㏖) 및 탄산칼륨 (0.342 g, 2.48 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, Et₂O 및 물에 분배하였다. 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂/CH₃OH (98/2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카)하여 tert-부틸 4-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트(mp 72℃) 0.487 g (76％)을 얻었다.

<실시예 13>

1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페라지닐)에틸 에테르

CH₂Cl₂(2 ㎖)중의 tert-부틸 4-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.406 g, 0.79 m㏖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂및 물에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산칼륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₃OH/CH₂Cl₂(8/92, 100 ㎖당 NH₄OH 2적 함유)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카)하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페라지닐)에틸 에테르(mp 72℃) 0.133 g (35％)을 얻었다.

<실시예 14>

2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르

건조 DMF (10 ㎖)중의 7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸 (0.412 g, 1.13 m㏖)의 혼합물에 N-메틸 피페라진 (0.125 ㎖, 1.13 m㏖), 요오드화나트륨 (0.17 g, 1.13 m㏖) 및 탄산칼륨 (0.312 g, 2.26 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (200 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₃OH/CH₂Cl₂(8/92, 100 ㎖당 NH₄OH 2적 함유)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카)하여 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일에테르(mp 57℃) 0.156 g (32％)을 얻었다.

<실시예 15>

2-(4-모르폴리닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르

건조 DMF (10 ㎖)중의 7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸 (0.278 g, 0.764 m㏖)의 혼합물에 모르폴린 (0.133 g, 1.53 m㏖), 요오드화나트륨 (0.114 g, 0.764 m㏖) 및 탄산칼륨 (0.211 g, 1.53 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 가열시키는 것을 중단하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 Et₂O에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (50 ㎖)로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂/아세톤/헥산 (7:2:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카)하여 2-(4-모르폴리닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르 0.192 g (61％)을 얻었다.

<실시예 16>

1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페리디닐)에틸 에테르 및 그의 메탄술폰산 염

건조 DMF (6 ㎖)중의 7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸 (0.28 g, 0.769 m㏖)의 혼합물에 요오드화나트륨 (0.09 g, 0.6 m㏖), 탄산칼륨 (0.207 g, 1.5 m㏖) 및 피페리딘 (0.13 g, 1.5 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 에테르에 분배하였다. 에테르 층을 물 (80 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₂Cl₂중의 1％ 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카겔)하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페리디닐)에틸에테르 (TLC: 아세톤/헥산, 20/80, R_f=0.42)를 얻었으며, 이를 메탄술폰산염으로 전환하여 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페리디닐)에틸 에테르 0.134 g (34％)을 얻었다.

<실시예 17>

2-({2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올

건조 DMF (10 ㎖)중의 7-(2-클로로에톡시)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸 (0.273 g, 0.751 m㏖)의 혼합물에 요오드화나트륨 (0.113 g, 0.751 m㏖), 탄산칼륨 (0.207 g, 1.5 m㏖) 및 에탄올아민 (0.046 g, 0.751 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 가열하였다. 그 후, 온도를 90℃로 승온시키고, 혼합물을 추가 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에테르에 분배하였다. 유기층을 물 (50 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂Cl₂중의 5％ 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카겔)하여 2-({2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올 0.123 g (42％)을 얻었다.

<실시예 18>

N,N-디메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민

건조 DMF (10 ㎖)중의 2-클로로에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르 (0.248 g, 0.68 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.376 g, 2.7 m㏖), 요오드화나트륨 (0.101 g, 0.68 m㏖), 및 THF중의 2M 디메틸아민 (0.68 ㎖, 1.36 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 Et₂O에 분배하였다. 유기층을 물 (100 ㎖)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₂Cl₂다음, CH₃OH/CH₂Cl₂(95/5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50㎖ 실리카)한 후, 진공하에 적절한 분획을 건조시켜 N,N-디메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 (mp 117-118℃) 0.020 g (8％)을 얻었다.

<실시예 19>

건조 THF (120 ㎖)중의 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]아세토니트릴 (0.66 g, 1.86 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.53 ㎖, 5.6 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 가열하는 것을 중단하고, 기체 발생이 멈출때까지 메탄올을 천천히 가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (5 ㎖)을 가하고, 다시 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂/CH₃OH (1:2, 15 ㎖)에 용해시켰다. 진한 HCl (2 ㎖)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 가열하는 것을 중단하고, 수성 탄산칼륨으로 중화한 후, 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(4:96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (70 g 실리카겔)하여 표제 화합물 0.444 g (67％)을 얻었다.

<제조예 27>

4-클로로부틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르

건조 DMF (5 ㎖)중의 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (0.5 g, 1.66 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.15 g, 8.3 m㏖) 및 1-브로모-4-클로로부탄 (1.4 g, 8.3 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 아르곤하에 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 분별깔대기로 옮기고, 물 및 에테르에 분배하였다. 에테르 층을 물 (50 ㎖)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후, 에테르 여액을 농축시켰다. 헥산 다음, 헥산/메틸렌 클로라이드 (1:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 ㎖ 실리카)하여 표제 화합물 0.373 g (57％)을 얻었다.

<실시예 20>

N,N-디에틸-N-{4-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]부틸}아민

건조 DMF (10 ㎖)중의 4-클로로부틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르 (0.36 g, 0.9 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.63 g, 4.6 m㏖), 디에틸아민 (0.48 ㎖, 4.6 m㏖) 및 요오드화나트륨 (0.135 g, 0.9 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에테르에 분배하였다. 에테르 층을 물 (50 ㎖)로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중의 5％ 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60 ㎖ 실리카)하여 표제 화합물 0.127 g (33％)을 얻었다.

<제조예 28>

3-클로로프로필 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르

건조 DMF (12 ㎖)중의 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (0.82 g, 2.7 m㏖)의혼합물에 1-브로모-3-클로로프로판 (1.28 g, 8.1 m㏖) 및 탄산칼륨 (1.12 g, 8.1 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 추가 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 유기층을 물 (100 ㎖)로 3회 세척하였다. 그 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 헥산/CH₂Cl₂(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60 ㎖ 실리카)하여 오일을 얻었으며, 이를 용리액으로서 헥산/CH₂Cl₂(60/40)을 사용하여 재크로마토그래피 (60 ㎖ 실리카)하여 표제 화합물 0.454 g (44％)을 얻었다.

<실시예 21>

N,N-디에틸-N-{3-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]프로필}아민

건조 DMF (10 ㎖)중의 3-클로로프로필 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르 (0.45 g, 1.2 m㏖)의 혼합물에 디에틸아민 (1.2 ㎖, 12 m㏖) 및 요오드화나트륨 (0.18 g, 1.2 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세척한 후, 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 CH₃OH/CH₂Cl₂(3/97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60 ㎖ 실리카겔)하여 표제 화합물 0.216 g (43％)을 얻었다.

<제조예 29>

2-클로로에틸 (1R)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르

DMF (90 ㎖)중의 (1R)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-올 (3.67 g, 12.19 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (8.4 g, 60.9 m㏖) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (5.0 ㎖, 60.9 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 85℃로 가열하였다. 그 후, 온도를 95℃로 승온하고, 4시간 동안 가열하였다. 기계적으로 교반하고, 반응물을 추가 1.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 Et₂O에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산/CH₂Cl₂(60/40)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔)하여 표제 화합물 2.4 g (54％)을 얻었다.

<실시예 22>

[(2-{[(1R)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일]옥시}에틸)아미노]에탄올

DMF (20 ㎖)중의 2-클로로에틸 (1R)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르의 혼합물에 요오드화나트륨 (1.0 g, 6.7 m㏖), 탄산칼륨 (2.0 g, 14.5 m㏖) 및 에탄올아민 (0.42 ㎖, 7.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 CH₂Cl₂에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. CH₃OH/CH₂Cl₂(2/98)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60 ㎖ 실리카겔)한 후, CH₃OH/CH₂Cl₂/NH₄OH (4/96/0.1)로 재크로마토그래피하여 표제 화합물 0.62 g (24％)을 얻었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 (a) H, (b) 할로, 또는 (c) C_1-6알킬이고,

R₂는 (a) H, (b) 할로, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF₃, (f) -O(C_1-6)알킬, (g) C_1-6알킬, (h) C_3-6시클로알킬, (i) -NR₅R₆, (j) -CONR₅R₆, (k) -SO₂NR₅R₆, (l) -COOR₇, 또는 (m) 임의로 할로, OH, O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 치환된 페닐이고,

R₃은 (a) -(CH₂)_m-NR₈R₉(여기서, -(CH₂)_m-쇄는 1 또는 2개의 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 치환될 수 있음)이고,

R₄는 (a) 아릴, 또는 (b) 헤테로아릴이고,

여기서, 아릴은 임의로 1개 이상의 R₁₀으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,

헤테로아릴은 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리의 라디칼이거나, 또는 산소, 황 및 N(X) (식 중, X는 없거나, H 또는 C_1-4알킬임)로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 오르토-융합 바이시클릭 방향족 고리의 라디칼이고, 헤테로아릴의 탄소 원자는 1개 이상의 R₁₀으로 치환될 수 있으며,

R₅및 R₆은 독립적으로 (a) H, (b) C_1-6알킬, 또는 (c) C_3-6시클로알킬이고,

R₇은 (a) H, (b) C_1-6알킬, 또는 (c) (C_1-3알킬)-페닐 (여기서, 페닐은 R₁₀으로 치환될 수 있음)이고,

R₈및 R₉는 독립적으로 (a) H, (b) C_1-6알킬, (c) C_3-6시클로알킬, (d) -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₁R₁₂또는 -CO₂R₅치환된 C_2-4알킬, (e) -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임), (f) -(CH₂)_m-페닐 (여기서, 페닐은 할로로 치환될 수 있음)이거나, 또는 (g) R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 임의로 산소, 황 및 N(Y) (식 중, Y는 없거나 또는 R₁₄임)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가지며, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 1 또는 2개의 R₁₃으로 치환되고,

R₁₀은 (a) 할로, (b) -OH, (c) -CN, (d) -CF₃, (e) -O(C_1-6)알킬, (f) C_1-6알킬, (g) C_3-6시클로알킬, (h) -NR₅R₆, (i) -CONR₅R₆, (j) -SO₂NR₅R₆, (k) -COOR₇, 또는 (l) 임의로 할로, OH, O(C_1-4)알킬 또는 C_1-6알킬로 치환된 페닐이고,

R₁₁및 R₁₂는 독립적으로 (c) H, 또는 (d) C_1-4알킬이고,

R₁₃은 (a) C_1-6알킬, (b) C_3-6시클로알킬, (c) -OH, -O(C_1-4)알킬, -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, (d) -OH, 또는 (e) 옥소(=O)이고,

R₁₄는 (a) H, (b) C_1-6알킬, (c) C_3-6시클로알킬, (d) -OH, -O(C_1-4알킬), -O(C_1-4알킬)-NR₁₀R₁₁또는 -CO₂R₅로 치환된 C_2-4알킬, (e) -COOR₇, (f) -OH, 또는 (g) 옥소(=O)이고,

m은 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, R₁이 H, C_1-4알킬 또는 Cl인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 Cl인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 H, C_1-4알킬 또는 할로인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 H인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 Cl 또는 F인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 (CH₂)₂-NR₈R₉이고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 (a) H, (b) C_1-4알킬, (c) -OH로 치환된 C_2-4알킬, (d) -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 (e) 피페리딘, (f) 피롤리딘, (g) 모르폴린, (h) 티오모르폴린, 또는 (i) 질소중 하나가 H, C_1-4알킬 또는 CO₂(C_1-4알킬)로 치환된 피페라진을 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 -(CH₂)₂-NR₈R₉이고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 에탄올, 이소프로필이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트,4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리딘을 형성하거나, 또는 CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)인 화합물.
제1항에 있어서, R₄가 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, R₄가 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸인 화합물.
제3항에 있어서, R₂가 H 또는 CH₃인 화합물.
제13항에 있어서, R₄가 페닐인 화합물.
제14항에 있어서, R₄가 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸인 화합물.
제15항에 있어서, R₃이 (CH₂)₂-NR₈R₉이고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 (a) H, (b) C_1-4알킬, (c) -OH로 치환된 C_2-4알킬, (d) -CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 (e) 피페리딘, (f) 피롤리딘, (g) 모르폴린, (h) 티오모르폴린, 또는 (i) 질소중 하나가 H, C_1-4알킬 또는 CO₂(C_1-4알킬)로 치환된 피페라진을 형성하는 것인 화합물.
제15항에 있어서, R₃이 -(CH₂)₂-NR₈R₉이고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 에탄올, 이소프로필이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리딘을 형성하거나, 또는 CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)인 화합물.
제15항에 있어서, R₃이 -(CH₂)₃-NR₈R₉이고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 에탄올, 이소프로필이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리딘을 형성하거나, 또는 CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)인 화합물.
제15항에 있어서, R₃이 -(CH₂)₄-NR₈R₉이고, 여기서 R₈및 R₉는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 에탄올, 이소프로필이거나, 또는 R₈및 R₉는 이들이 결합된 질소와 함께 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리딘을 형성하거나, 또는 CHO (단, 이 경우 R₈및 R₉중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임)인 화합물.
제1항에 있어서,

a) (S)-(+)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

b) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

c) N,N-디에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

d) [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

e) N-이소프로필-N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아민,

f) N-에틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

g) 2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸포름아미드,

h) N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

i) 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

j) 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

k) N-에틸-2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

l) tert-부틸 4-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트,

m) 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페라지닐)에틸 에테르,

n) 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르,

o) 2-(4-모르폴리닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르,

p) 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 2-(1-피페리디닐)에틸 에테르,

q) 2-({2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올,

r) N,N-디메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

s) 2-[(5-메틸-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

t) N,N-디에틸-N-{4-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]부틸}아민,

u) N,N-디에틸-N-{3-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]프로필}아민,

v) [(2-{[(1R)-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일]옥시}에틸)아미노]에탄올,

또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서,

a) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

b) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 메탄술폰산 염,

c) [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

d) [(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 메탄술폰산 염,

e) N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민,

f) N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레에이트,

g) 2-[(8-클로로-1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 메탄술폰산 염,

h) 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일 에테르, 또는

i) 2-({2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올인 화합물.
제1항에 있어서,

a) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민,

b) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 메탄술폰산 염,

c) N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민, 또는

d) N-메틸-2-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]-1-에탄아민 말레에이트인 화합물.
제1항에 있어서,

a) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민, 또는

b) (R)-(-)-[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에탄아민 메탄술폰산 염인 화합물.
제1항의 화합물의 치료 유효량을 5-HT 수용체가 관련되고 5-HT 기능 조절이 요구되는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질병 또는 질환의 치료 방법.
제24항에 있어서, 수용체가 5-HT₆수용체인 방법.
제24항에 있어서, 질병 또는 질환이 불안증, 우울증, 정신분열증, 스트레스 관련 질병, 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 정신병, 망상분열증, 조증, 경련성장애, 인격장애, 편두통, 약물 중독, 알콜 중독, 비만증, 섭식장애 또는 수면장애인 방법.
제24항에 있어서, 질병 또는 질환이 정신병성, 정동성(情動性), 영양성이고, 정신분열증의 정신운동성 증상 및 다른 항정신병약의 추체외로 운동 부작용인 방법.
제24항에 있어서, 질병이 불안증, 비만증, 우울증 또는 스트레스 관련 질병인 방법.
제24항에 있어서, 질병이 비만증, 우울증, 정신분열증, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 스트레스 관련 질병 (예를 들어, 범불안장애), 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스성 비뇨기, 위장관 또는 심혈관계 문제 (예를 들어, 스트레스성 요실금), 신경퇴행성장애, 자폐증, 화학치료 유도 구토증, 고혈압, 편두통, 두통, 군발성 두통, 포유동물 (예를 들어, 인간)의 성기능장애, 중독성장애 및 금단 증상, 적응장애, 노화 관련 학습 및 정신장애, 신경성 식욕부진, 무감동, 일반적인 의학적 질병으로 인한 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 행동장애 (인식 감소 (예를 들어, 치매, 정신 지체 또는 헛소리)와 관련된 질환에서의 흥분을 포함함), 양극성장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행실장애, 순환성 기분장애, 기분저하장애, 섬유조직염 및 다른 신체형장애, 범불안장애, 흡입장애, 중독장애, 운동장애 (예를 들어, 헌팅톤병 또는 지연성 운동장애), 반항성 도전장애, 말초 신경증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분장애, 정신병장애 (단기간 및 장기간 지속되는 장애, 의학적 질환으로 인한 정신병장애, 정신병장애 NOS), 기분장애 (정신증적 특성을 갖는 주요우울장애 또는 양극성장애), 계절성 정동 장애, 수면장애, 특정 발달 장애, 흥분장애, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "풉 아웃(poop out)" 증후군 또는 투레트(Tourette) 증후군인 방법.
제1항의 화합물의 억제 유효량과 5-HT 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는, 5-HT 수용체 기능을 조절하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 화합물이 직장, 국소, 비강, 경구, 설하, 경피 또는 비경구로 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 상기 화합물이 포유 동물의 체중 ㎏당 1일 약 0.01 내지 약 150 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 상기 화합물이 포유 동물의 체중 ㎏당 1일 약 0.1 내지 약50 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 상기 화합물이 포유 동물의 체중 ㎏당 1일 약 1 내지 약 30 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 방법.