MXPA02000984A

MXPA02000984A - Oxazinocarbazoles para el tratamiento de enfermedades del snc.

Info

Publication number: MXPA02000984A
Application number: MXPA02000984A
Authority: MX
Inventors: E Tenbrink Ruth
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-07-30
Also published as: CO5031298A1; JP2003506328A; ZA200110539B; CA2376927A1; PT1200447E; BR0012791A; US6448397B1; ATE251167T1; US6821970B2; TWI222450B; KR20020015079A; AU767282B2; DK1200447T3; EP1200447B1; US20020169317A1; EP1200447A1; WO2001009142A1; AR024963A1; DE60005685T2; ES2208371T3

Abstract

La presente invencion proporciona derivados de oxazinocarbazoles que tienen un anillo que une las posicion s 8 (C-8) y 9 (C-9) y mas especificamente, proporciona compuestos de formula (I), para los que se describen R1, R2, R3 y R4. (ver formula). Estos compuestos son ligandos 5-HT y tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que se requiere la modulacion de la actividad de 5-HT.

Description

OXAZINOCARBAZOLES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SNC CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención aporta derivados de oxazinocarbazol que tienen un anillo que une las posiciones 8 (C-8) y 9 (C-9), de manera más específica, proporciona los compuestos de fórmula (I) que se describen más adelante. Estos compuestos son ligandos 5-HT y tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que se desea una modulación de la actividad de 5-HT.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades del sistema nervioso central son influenciadas por los sistemas de neurotransmisores adrenérgico, dopaminérgico y serotonérgico. Por ejemplo, se ha encontrado que la serotonina está implicada en varias enfermedades y condiciones que se originan en el sistema nervioso central . Estas incluyen enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, la alimentación, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, la depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados del organismo, R.W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmisión, 221 (1982) ; D.J.Boullin, Serotonm in mental Abnormalities 1:316(1978); Pl 30 Í??Á.? J * ,í-^ ..t n—SÉt ~ ^^u?^ mtíi?Éá J.Barchas, et al., Serotonin and Behavior (1973). La serotonina, también desempeña una importante función en los sistemas periféricos, por ejemplo, el sistema gastrointestinal, en el que se ha descubierto que es mediadora de una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos . Como consecuencia de la amplia distribución de serotonina en el organismo, existe un gran interés por los medicamentos que influyen en los sistemas serotonérgicos . En particular, los agonistas y antagonistas específicos de receptores, resultan interesantes para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, entre los que se incluyen ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y enfermedad de Huntington) y el vómito inducido por la quimioterapia, M.D. Gershon, et al., The Pheripheral Actions of 5-Hydroxytriptamine, 246(1989); P.R. Saxena, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990) . Las principales clases de receptores de serotonina (5-HT17) incluyen de catorce a dieciocho receptores separados que se han clasificado formalmente. Ver Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990,14, 35; y D. Hoyer, et al., Pharmacol . Rev. 1994, 46, Pl 30 t.i.i.i JJJ t f .t **. . . 157-203. La información recién descubierta relacionada con la identidad del subtipo, distribución, estructura y función, sugiere que es posible identificar nuevos agentes específicos del subtipo, que tienen perfiles terapéuticos mejorados (por ejemplo, menos efectos secundarios). Por ejemplo, el receptor 5-HT6 se identificó en 1993 (Monsma et al., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327 y Ruat, M. et al. Biochem. Biophys . Res . Com. 1993, 193, 269- 276). Varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos se unen al receptor 5-HT6 con bastante afinidad y esta unión puede ser un factor en su perfil de actividades (Roth et al., J. Pharm. Exp . Therapeut . 1994, 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp . Opin . Ther. Patents 1998, 8, 1217- 1224; Bourson et al., Brit. J. Pharm . 1998, 125, 1562-1566; Boes et al., Mol . Pharmacol . 1998, 54, 577-583; Sleight et al., .Brit. J". Pharmacol . 1998, 124, 556-562). Además, el receptor 5-HT6 se vincula con el estrés generalizado y los estados de ansiedad (Yoshioka et al., Life Sciences 1998, 17/18, 1473-1477). Todos estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan con el receptor 5-HT6 tendrán utilidad en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos de la presente invención son ligandos 5-HT (por ejemplo, agonistas o antagonistas específicos de receptor) . Por lo tanto, son útiles para el Pl 30 l :i- í .l.?L*¿ J tratamiento de enfermedades en las que es conveniente la modulación la actividad del 5-HT. Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de psicosis, parafrenia, depresión psticótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofrénicos, ansiedad, migraña, farmacodependencia, trastornos convulsivos, trastornos de la personalidad, síndrome de estrés postraumático, alcoholismo, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos del sueño. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento de los síntomas, psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de la esquizofrenia y los efectos secundarios motores extrapiramidales de otros medicamentos antipsicóticos . Esta última acción permite el uso de dosis mayores de antipsicóticos y por lo tanto se obtendrá mayor eficacia antipsicótica como resultado de la disminución de efectos secundarios. Los compuestos de esta invención también tienen utilidad en la modulación de los hábitos de alimentación y por lo tanto son útiles para tratar el peso excesivo y la morbilidad y mortalidad asociadas al mismo.

PRESENTACIÓN DE INFORMACIÓN La Publicación Internacional No. W097/45427 expone derivados de piridocarbazol que tienen un efecto inhibidor muy selectivo de la GMP cíclico-fosfodiestearasa .

La Publicación Internacional No. W095/11245 expone derivados tetracíclicos del indol que tienen antagonismo selectivo contra los receptores 5-HT3 intestinales y son útiles para prevenir o tratar trastornos de las vías digestivas, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable y la diarrea. Los resúmenes de SU-256776-S, SU-252342-S y SU-255278-S dan a conocer 1, 2-dihidropirazinocarbazoles útiles como intermediarios en la síntesis de compuestos biológicamente activos. La Solicitud de Patente Europea EP377238 expone derivados condensados del indol [3 , 2-c] lactama que tienen actividad antagonista en los receptores 5-HT. Los compuestos se pueden emplear en el tratamiento de trastornos del sistema gastrointestinal, trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema respiratorio y para el alivio o prevención de los síntomas de abstinencia relacionados con el abuso en el consumo de drogas . La Solicitud de Patente Europea EP 344015 expone cetonas tetracíclicas en las que un sistema de anillo ciciohexanona está fusionado con un sistema indol y se utilizan en el tratamiento de trastornos psicóticos, ansiedad, náusea, y vómito. La Solicitud de Patente Europea EP 297651 expone P1430 tm¡¡¡*m¿i¿ cetonas tetracíclicas en las que un sistema de anillo ciciohexanona está unido a un sistema indol, que tienen utilidad como antagonistas de los receptores de serotonina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R? es (a) H, (b) halo, o (c) alquilo C^; R2 es (a) H, (b) halo, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF3, P1430 ( f ) -O- ( alqui lo C^6 ) , ( g) alquilo C^ , (h) cicloalquilo C3 6 , ( i ) -NR5R6 , ( j ) -CONR5R6 , (k) -S02NR5R6 , ( 1 ) -COOR7 , o (m) fenilo, opcionalmente sustituido con halo, OH, -O-alquiloíC^) o alquilo C^; R3 es (a) - (CH2)m-NR8R9 en donde la cadena -(CH2)m- puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C16 o cicloalquilo C36; R, es (a) arilo, o (b) heteroarilo; arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más R10; heteroarilo es un radical de un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(X) o un radical de un anillo aromático bicíclico ortofusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(X) ; en donde X está ausente o es H o alquilo C1_1; en P1430 donde los átomos de carbono del heteroarilo se pueden sustituir con uno o más R10; R5 y R6 independientemente son (a) H, (b) alquilo C?_6 , o (c) cicloalquilo C3_6; R7 es (a) alquilo C^, o (b) fenil- (alquilo C1-3) , en donde el fenilo puede estar sustituido con R10; R8 y R9 independientemente son (a) H, (b) alquilo C^6 , (c) cicloalquilo C3^6, (a) (sic) alquilo C24 sustituido con -OH, O (alquilo CJ, -O (alquilo R11R12 o -C02R5, (e) -CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea CHO y el otro hidrógeno, (f) - (CH2) p-fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con halo o (<?) R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y P1430 N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R, Y esta ausente o es R, R10 es (a) halo, (b) -OH (c) -CN, (d) -CF3, (e) -O-alquiloíC , (f) alquilo C^, (g) cicloalquilo C36, (h) -NR5R6, (i) -CONR5R6, (j) -S02NR5R6, (k) -C00R7, o (1) fenilo, opcionalmente sustituido con halo, OH, -O-alquiloíC,,,) o alquilo C^; Rn Ri2 independientemente son: (a) H, o (b) alquilo C14; R13 es: (a) alquilo C: 6, (b) cicloalquilo C36, ((cc)) aallqquuiilloo CC2,_4, ssuussttiittuuiiddoo con -OH, -0- P1430 alquilo (Cx_4) , -O-alquilo (C.. -NR10RU o -C02R5, (d) -OH, o (e) oxo (=0) ; R14 es: (a) H, (b) alquilo C1_6, (c) cicloalquilo C3_6, (d) alquilo C2_4 sustituido con -OH, -0-alquilo(C1.4) , -0-alquilo (C1-4) -NR10RU, o -C02R5, (e) -C00R7, (f) -OH, o (g) oxo (=0) ; y m es 2 , 3 ó 4. La presente invención además aporta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la composición de preferencia comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además proporciona un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, en la que está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de una función de 5-HT, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente P1430 eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además proporciona un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, en la que está implicado un receptor 5-HT6 y se desea la modulación de una función de 5-HT6, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades o trastornos para los que puede tener actividad un compuesto de fórmula I, incluyen en forma no exclusiva los siguientes: obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, delirios, enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada), trastorno de pánico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario, problemas inducidos por el estrés en los sistemas urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por estrés), Pl 30 trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, migraña, dolores de cabeza " cluster" , disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo en humanos) , trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, trastorno de ajuste, trastorno mental y de aprendizaje asociado con el envejecimiento, anorexia nerviosa, apatía, trastorno por déficit de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastornos del comportamiento (entre los que se incluye la agitación en condiciones relacionadas con disminución de la cognición (por ejemplo, demencia, retardo mental o delirio) ) , trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastornos conductuales, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos por inhalación, trastornos por intoxicación, trastornos del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o disquinesia tardía) , trastorno de oposición desafiante, neuropatía periférica, trastornos por estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno psicótico (trastornos breves y de larga duración, trastorno psicótico debido a una condición médica, trastorno psicótico NOS) , trastorno del estado de ánimo (trastorno depresivo mayor o trastorno bipolar con características psicóticas), trastornos afectivo P1430 estacional, trastornos del sueño, trastorno de desarrollo específico, trastornos de agitación, síndrome "poop out" de por inhibición de captación selectiva de serotonina (SSRI) o trastornos Tic (por ejemplo, síndrome de Tourette) . La presente invención proporciona además un método para tratar ansiedad, depresión o trastornos relacionados con el estrés, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento y utilizarlo en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. La presente invención proporciona además un método para modular la función del receptor 5-HT, que comprende poner en contacto al receptor { in vi tro o in vivo) con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona intermediarios y procesos novedosos para preparar compuestos de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención en general se denominan según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar abreviaturas muy conocidas para la persona con experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . El contenido de átomos de carbono de las diferentes unidades que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la unidad, es decir, los prefijos C£ . indican una unidad que tiene del entero "i" al entero "j" de átomos de carbono. Así, por ejemplo, alquilo C1-7 se refiere a un alquilo que tiene de uno a siete átomos de carbono inclusive. Los valores específicos y preferidos enunciados más adelante para radicales, sustituyentes e intervalos, sólo tienen propósitos ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para radicales y sustituyentes. Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se indique de otro modo. El término halo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo . El término, alquilo se refiere tanto a grupos de cadena recta como ramificados, pero la referencia a un P1430 radical individual como "propilo" abarca sólo el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada se menciona específicamente como "isopropilo". Específicamente, un alquilo C?_7 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo. Cicloalquilo C3_6 se refiere a un cicloalquilo que tiene de tres a seis átomos de carbono. Específicamente, un cicloalquilo C36 puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Arilo se refiere a un radical fenilo o naftilo.

Opcionalmente, el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes halo, OH, CN, CF3, -O-alquilo (C^) , alquilo C^ 6, cicloalquilo C36, NR5R6, CONR5R6, S02NR5R6, COOR7 o fenilo que a su vez puede estar sustituido con halo, OH, -0-alquilo (C^ o alquilo Ct_6 . Heteroarilo se refiere a un radical de un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(X) o un radical de un anillo aromático bicíclico ortofusionado de nueve o diez miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(X) ; en donde X está ausente o es H o alquilo C14; en donde los átomos de carbono del heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes halo, OH, CN, CF3, -O-alquilo (C^ , alquilo C^, cicloalquilo C3_6, NR5R6, CONR5R6, S02NR5R6, COOR7 o fenilo que a su vez puede estar sustituido con halo, OH, -O-alquilo (C?_4) o alquilo C?_6 . Específicamente, el heteroarilo puede ser piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, imidazol o tiazol. Las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son sales de adición útiles para administrar los compuestos de esta invención e incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietil sulfonato, fumarato, sal del ácido metansulfónico, etc. En particular, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser maleato, sal del ácido metansulfónico, etc. Mamífero se refiere a humanos y animales. Un valor específico para R1 incluye H, halo o alquilo C^. Un valor específico para R1 incluye H o cloro. Un valor específico para R2 incluye H, halo, -OH, -CN, -CF3, -O-alquiloíC , alquilo C^, cicloalquilo C36, -NR5R6, -CONR5R6, -S02NR5R6, -COOR7 o fenilo que puede estar sustituido con halo, -OH, -O-alquilo (C^ o alquilo C1_6 ; en donde R5 y R6 son H, alquilo Cx_6 o cicloalquilo C3_6; en donde R7 es alquilo C16 o fenil- (alquilo C13) en donde el fenilo P1430 puede estar sustituido con R2. Un valor específico para R2 incluye H, halo o alquilo Cx 6. Un valor específico para R2 incluye H, cloro, fluoro o metilo. Un valor específico para R2 incluye H o metilo. Un valor específico para R3 incluye - (CH2) m-NR8R9, en donde la cadena -(CH2)m- puede estar sustituida con uno o más sustituyentes alquilo C^Cj. o cicloalquilo C3_6; en donde R8 y Rg independientemente son H, alquilo C16, cicloalquilo C36, alquilo C24 sustituido con OH, -O-alquilo (C1_4) , -0-alquilo (Cx_4) -NR10R?:? o -C02R5, -COH (siempre que sólo uno de R8 y R9 sean CHO y el otro sea hidrógeno), - (CH2)m-fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con halo o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico opcionalmente están sustituidos con uno o dos R13; en donde Y está ausente o es R14; en donde R10 y RX1 independientemente son H o alquilo C? 4; R13 es alquilo Cx 6, cicloalquilo C36, alquilo C24 sustituido con -OH, -O-alquilo (C^ , -O-alquilo (C14) -NR^R^ o -C02R5, -OH u oxo(=0); R14 es H, alquilo Cx_6 , cicloalquilo C3_ P1430 6, alquilo C2_4 sustituido con -OH, -O-alquilo , -0- o -C02R5, -C00R7, -OH u oxo (=0). Un valor específico para R3 incluye - (CH2) 2-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son H, alquilo C1_i , alquilo C2_4 sustituido con -OH, -CHO (siempre que sólo uno de R8 y R9 sean -CHO y el otro sea hidrógeno) o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o azetidinilo, en donde uno de los átomos de nitrógeno en el anillo piperazinilo está sustituido con H, alquilo C1_4 o -O-alquilo (C^ . Un valor específico para R3 incluye - (CH2) 2-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son H, metilo, etilo, etanol, isopropilo o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman 1-piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, 1-piperazincarboxilato de 4-ter-butilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o -CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea -CHO y el otro sea hidrógeno. Un valor específico para R4 incluye arilo, en donde el arilo es tal como se definió antes. Un valor específico para R4 incluye fenilo sustituido o sin sustituir. Un valor específico para R4 incluye heteroarilo. Un valor específico para R4 incluye piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, P1430 quinolinilo, tiofenilo, furanilo o pirrolilo. Un valor específico para R4 es fenilo. Ejemplos de la presente invención incluyen: a) (S) -(+)-[ ( l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, b) (R)- (-)- [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, c) N,N-dietil-2-[ (l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, d) [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, e) N-isopropil-N-{2-[ (l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} amina, f) N-etil-2-[ (l-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, g) 2-[ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il ) oxi ] etilformamida, h) N-metil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, i) 2- [ (8-cloro-l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, j) 2- [ (5-metil-l-fenil-l,2- P1430 dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, k) N-etil-2- [ (5-metil-l-fenil-l, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, 1) 4-{2-[ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} -1-piperazincarboxilato de terbutilo, m) l-feni1-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3,4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperazinil) etil éter, n) 2- (4-metil-l-piperazinil) etil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il éter, o) 2- (4-morfolinil)etil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter, p) l-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperidinil) etil éter, q) 2- ({2- [ (l-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} amino) -1-etanol, r) N,N-dimetil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina s) 2- [ (5-metil-l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, t) N,N-dietil-N-{4- [ (l-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] butil} amina, P1430 u) N,N-dietil-N-{3-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7- i1 ) oxi ] propi1 } amina, v) [ (2-{ [ ( IR) -l-fenil-l,2-dihidro[ 1,4] oxazino [2,3,4- jk] carbazol-7-il] oxi} etil) amino] etanol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención tienen un centro quiral, por lo tanto, se pueden aislar formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Debe comprenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, los cuales poseen las propiedades útiles que aquí se describen. Son muy conocidos en la técnica los métodos para preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de cristalización, por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas, por síntesis quiral o por separación cromatográfica (por ejemplo, mediante el uso de una fase estacionaria quiral)) y para determinar la actividad de 5-HT6 utilizando las pruebas estándar que aquí se describen o utilizando otras pruebas similares que son muy conocidas en la técnica. Los siguientes esquemas describen la preparación P1430 de los compuestos de la presente invención. Todas las materias primas se encuentran disponibles comercialmente o se preparan mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que resultarían muy conocidos para una persona con experiencia ordinaria en química orgánica. Las variables utilizadas en los esquemas son iguales a las que se definieron antes o según se definen en las reivindicaciones. El diagrama A expone varios métodos de preparar benzoxazina 6. El nitrofenol 1 puede alquilarse con una alfa halo cetona 2 por medio de una base como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, hidruro de sodio e hidróxido de sodio, en disolventes como DMF, THF, acetona, diclorometano o acetonitrilo para obtener el nitro éter 3. La reducción del grupo nitro de 3 con agentes reductores como hidrógeno y paladio en carbón o cloruro de estaño (II) u otro agente reductor (ver, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry, 3a. Ed. , John Wiley and Sons: Nueva York, 1985) da la imina oxazina 5, la cual con un tratamiento posterior con agentes reductores como hidrógeno y paladio en carbón o borohidruro de sodio en disolventes como etanol, metanol y agua, da la benzoxazina 6. Como alternativa, la imina oxazina 5 se prepara a partir de amino fenol 4 y alfa halo cetona 2 en presencia de un catalizador de transferencia de P1430 fase, diclorometano y carbonato de potasio acuoso (ver Sabitha y Rao, Synthetic Communications 1987, 17, 341). La benzoxazina 6 contiene un centro quiral. Los enantiómeros individuales se pueden obtener por varios métodos. Un método es la cromatografía en una fase estacionaria quiral para obtener los enantiómeros individuales (ver Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S. ed. , American Chemical Society, Washington, D.C. 1991 y Chiral Separations by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M. , ed. , Ellis Norwood Limited: Chicester: 1989). Otro método para obtener los enantiómeros, es a través de la reducción de la imina oxazina 5 con agentes reductores quirales que se utilizan ya sea estequiométrica o catalíticamente. Otro método para utilizar una cantidad estequiométrica de un agente reductor quiral es preparar el agente reductor a partir de borohidruro de sodio y un L o D aminoácido protegido en N (ver Atarashi, et al., J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 329 y Yamada et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans . I 1983, 265) . Por ejemplo, si se utiliza CBZ-L-prolina en el reactivo preparado según estas referencias, se obtiene (+) -benzoxazina 6 como enantiómero principal. Otro método para preparar la benzoxazina 6 en forma quiral es a través del uso de un catalizador quiral en presencia de un agente reductor como el que dan a conocer Noyori et al. (J. Am .

P1430 Chem . Soc . 1996, 118, 4916), Buchwaid et al. {J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 6784 y Ang. Chem . Int . Ed . Engl . 1998, 37, 1103) y otros. Las estructuras 6, 7, 8 y 9 son los enantiómeros racémicos o individuales en el diagrama A y los diagramas de reacciones posteriores. Para fines de ilustración sólo se representa la forma racémica. Después la benzoxazina 6 se agita en un disolvente ácido como TFA, ácido acético o ácido sulfúrico acuoso. Se adiciona un nitrito, por ejemplo, nitrito de sodio, nitrito de isoamilo, nitrito de t-butilo o nitrito de n-butilo para obtener N-nitrosoamina 7. La N-nitrosoamina 7 se reduce con hidruro de aluminio y litio en éter o THF para obtener la hidrazina 8, que puede hacerse reaccionar con ciclohexan-1, 3-diona en condiciones de indol de Fisher para dar el oxotetrahidrooxazinocarbazol 9 (ver, Sundberg, R.J.; índoles, Academic Press: Londres; 1996 y en Hughes, D.L. Progress in the Fisher índole Reaction: A Review. Org. Preparar. Proceed. Int . 1993, 25, 609-632) . Cuando 9 es racémico, es conveniente separarlo en sus enantiómeros por medio de cromatografía en columna, empacada con una fase estacionaria quiral utilizando un eluyente como isopropanol/hexano . (ver Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S. ed. , American Chemical Society, Washington, D.C. : 1991 y Chiral Separations by P1430 HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M. , ed. , Ellis Norwood Limited: Chicester: 1989). Los diagramas B, C y D representan sólo el racemato, pero los métodos que se muestran también se aplican a los enantiómeros individuales. En el diagrama B, el fenol 12 se puede preparar a partir de la estructura 9 en un solo paso, utilizando níquel Raney en disolventes como cumeno, mesitileno, 1,2,3-trimetilbenceno, 1 , 2 , 4-trimetilbenceno, decalina y éter difenílico a temperaturas entre 130 y 270°C para obtener directamente el fenol 12. Un segundo método consiste en calentar 9 en 2- (etoxietoxi) etanol a una temperatura de aproximadamente entre 160 y 210°C en presencia de Pd sobre carbón o Darco o una mezcla de los mismos (ver patente Europea EP839806) . Como alternativa, la estructura 9 primero se trata con un haluro de cobre (II) , de preferencia CuCl2 o CuBr2, ya sea en su forma anhidra o hidratada, en disolventes como etilen glicol, etilen glicol/dioxano, etilen glicol/THF, DMF, acetonitrilo, acetato de etilo, cloroformo, ácido acético o ácido acético/agua a temperaturas entre 40°C y 120°C para obtener halo cetonas 10 y 11. Como referencia a esta reacción, ver Matsumoto, M. ; Ishida, Y.; Watanabe, N. Heterocycles 1985, 23, 165-170. Una mezcla de mono y dihalo cetonas 10 y 11, respectivamente, por lo general se obtiene con reactivos P1430 halogenantes, por ejemplo, los haluros de cobre. Las halocetonas 10 y 11 se pueden separar por cromatografía en gel de sílice y llevarse a 12 y 13 o se pueden llevar hacia atrás como una mezcla en el siguiente paso y separarse en ese momento. Las halo cetonas 10 y 11 (por separado o juntas) se tratan entonces con cloruro de litio o bromuro de litio (se prefieren el LiCl o LiBr anhidros, pero también se pueden utilizar las formas hidratadas) en presencia de carbonato de litio; o con carbonato de potasio con o sin la adición de sales de haluro de litio, en un disolvente como DMF a 100-270°C para obtener los fenoles 12 y 13. Como alternativa, 9 se puede alquilar por medio de un agente alquilante, por ejemplo, yoduro de metilo en presencia de una base como NaH, KO-t-Bu o LDA en disolventes como THF a una temperatura que varía de aproximadamente -78°C a la temperatura ambiente para dar 10, que puede convertirse en 12 utilizando los métodos que se describen para la conversión directa de 9 a 12. Los fenoles 12 y 13 se pueden alquilar con varios agentes alquilantes para obtener las oxazino aminas 16, 17, 19, 20 y 24 en forma directa o después de varios pasos. El método que se utilice dependerá del tipo de amina que se desea obtener y de la disponibilidad de los agentes alquilantes y las aminas. Tal como se muestra en el diagrama B, los fenoles P1430 12 y 13 se alquilan con cloruros de dialquilaminoalquilos en presencia de bases como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de sodio en disolventes como DMF, acetonitrilo o acetona a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120°C y se utilizan métodos muy conocidos para las personas con experiencia en la técnica, para obtener oxazino aminas 16 y 17. Como alternativa, los fenoles 12 y 13 se alquilan con cloro o bromoalquilnitrilo en presencia de bases, por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de sodio en disolventes como DMF, acetonitrilo o acetona para obtener los nitrilos 14 y 15. La reducción del nitrilo con borano en THF o el complejo borano-sulfuro de metilo en THF a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80°C da lugar a las oxazino aminas 16 y 17. El diagrama C expone otra derivación de grupos funcionales de las oxazino aminas 16 (ó 17) por varios métodos. Un método es la acilación con agentes acilantes como formato de etilo, anhídrido acético y lo semejante para obtener acil oxazinocarbazol 18. El grupo carbonilo del acil oxazinocarbazol 18 se reduce a un grupo alquilo por medio de reactivos como borano en THF o complejo borano-sulfuro de metilo en THF a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80°C para obtener alquilamino oxazinocarbazol 19. Otro método es la reducción por medio P1430 de hidruro de aluminio y litio en disolventes tipo éter para llevar a cabo la reducción de 18 al alquilamino oxazinocarbazol 19. Otro método para la preparación del oxazinocarbazol 19 es la aminación reductora de 16 con una cantidad equivalente de un aldehido o cetona, en presencia de agentes reductores como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en disolventes como diclorometano, dicloroetano y THF a una temperatura entre 0 y 80°C o de Pd/C en atmósfera de hidrógeno en disolventes como metanol, etanol o acetato de etilo para obtener 19. Un tercer método para obtener 19 es la alquilación de la oxazino amina 16 con haluros, mesilatos o tosilatos de alquilo, en presencia de una base, en disolventes como THF, acetonitrilo, diclorometano, DMF y lo semejante, mediante métodos muy conocidos para los expertos en la técnica. En el diagrama C, Q es hidrógeno, alquilo o arilo. Z es hidrógeno o alquilo, X es halo o sulfonato. Cuando se desea el dialquilamino oxazinocarbazol 20, se adiciona un segundo equivalente del mismo o de otro aldehido o agente alquilante al alquilamino oxazinocarbazol 19 en las condiciones que se describieron antes. Como alternativa, se puede utilizar un exceso de agente alquilante, de aldehido o de cetona si se parte de 16 para obtener directamente 20. El diagrama D describe otros dos métodos para P1430 preparar mono o dialquilamino oxazinas 24. El fenol 12 (ó 13) se alquila con haluros de halo alquilo en presencia de bases como carbonato de potasio, carbonato de cesio y NaH en disolventes, por ejemplo, DMF, acetonitrilo, THF, diclorometano y acetona a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120°C para obtener el haluro de oxazina 21. La halo oxazina 21 se trata luego con una amina en presencia de una base como el carbonato de potasio, TEA, DIEA en disolventes como DMF, acetonitrilo, THF, diclorometano o acetona a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120°C para obtener una amino oxazina 24. Otra ruta para la amino oxazina 24 es por medio de la alquilación del fenol 12 haluro de hidroxialquilo para obtener oxazina alcohol 22. El grupo alcohol se convierte en un grupo saliente con haluro de metan sulfonilo o haluro de toluen sulfonilo para obtener oxazina sulfonato 23. El grupo O-sulfonato se desplaza luego por medio de aminas para obtener la amino oxazina 24. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener por medio de procedimientos estándar muy conocidos en la técnica, por ejemplo, al mezclar un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma conveniente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica y contienen excipientes también muy conocidos. Un compendio de estos métodos y de ingredientes, reconocido en general es Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martín (Mark Publ. Co . , 15th. Ed. , 1975). Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía parenteral (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular) , tópica, oral o rectal. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y utilizarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, troches, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deberán contener al menos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar y en forma conveniente puede estar entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosis unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en esas composiciones terapéuticamente útiles, es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz . Las tabletas, troches, pildoras, cápsulas y lo semejante, también pueden contener lo siguiente: P1430 aglutinantes como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; un agente desintegrador como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo semejante; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame o se puede adicionar un agente saborizante como hierbabuena, aceite de gaulteria o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener además de los materiales mencionados antes, un vehículo líquido, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilen glicol. Pueden estar presentes otros materiales como recubrimientos o los que de algún modo modifican la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propil parabenos como conservadores, un colorante y saborizantes como sabores cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material que se utilice para preparar cualquier forma de dosis unitaria deberá ser farmacéuticamente aceptable y prácticamente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.

Los compuestos o composiciones también se pueden administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilen glicoles, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que están adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles infundibles o inyectables, opcionalmente encapsuladas en liposomas . En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio de dispersión líquido que comprende por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol, polietilen glicoles líquidos y lo semejante), aceites vegetales, esteres glicéricos no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez P1430 apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, al mantener el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de los microorganismos se puede conseguir a través de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y lo semejante. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar la cantidad requerida del compuesto activo en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enunciados antes, según sea el caso y a continuación esterilización del filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones estériles inyectables, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado a vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado, presente en las soluciones previamente filtradas en condiciones estériles.

P1430 Para administración tópica, los compuestos presentes se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, por lo general será conveniente administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser sólido o líquido . Los vehículos sólidos que se utilizan incluyen sólidos finamente divididos como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y lo semejante. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas agua-alcohol/glicol, en las cuales los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden adicionar coadyuvantes tipo fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para mejorar al máximo las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes empleadas para impregnar vendas y otros vendajes o se pueden rociar en el área afectada por medio de atomizadores tipo bomba o aerosol. También se pueden emplear espesantes como los polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y esteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, con vehículos líquidos P1430 para formar materiales susceptibles de esparcirse como pastas, geles, ungüentos, jabones y lo semejante, para aplicarse de manera directa sobre la piel del usuario. Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar comparando su actividad in vi tro en in vivo en modelos animales. Los métodos para extrapolación a humanos, de las dosis eficaces en ratones y otros animales, son muy conocidos en la técnica; por ejemplo, ver la Patente de los Estados Unidos No .4, 938 , 949. En forma conveniente, el compuesto se administra en forma de dosis unitaria; por ejemplo, con un contenido de aproximadamente entre 0.05 mg y 500 mg, de preferencia entre aproximadamente 0.1 mg y 250 mg, con preferencia superlativa entre aproximadamente 1 mg y 150 mg de ingrediente activo por dosis unitaria. La dosis deseada puede presentarse en forma conveniente en una dosis simple o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis se puede dividir además, por ejemplo, en varias administraciones bastante separadas. Las composiciones en forma conveniente se pueden administrar por vía oral, sublingual, transdérmica o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente entre 0.01 y 150 mg/kg, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 50 mg/kg y con preferencia P1430 superlativa entre aproximadamente 0.1 y 30 mg/kg de peso corporal del mamífero. Para la administración parenteral, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de aproximadamente entre 0.1 y 10%, con mayor preferencia entre aproximadamente 0,1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, por ejemplo, emulsificantes, antioxidantes o amortiguadores. El régimen exacto para la administración de los compuestos y composiciones expuestas aquí, necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto particular que se trata, del tipo de tratamiento y por supuesto del criterio del médico que atiende. En general, los compuestos de la invención son ligandos 5-HT. La capacidad de un compuesto de la invención para unirse o actuar como un receptor 5-HT o unirse o actuar de manera selectiva en un subtipo de receptor 5-HT específico puede determinarse utilizando pruebas in vi tro e in vivo que son conocidas en la técnica. La invención aporta compuestos de fórmula I, que actúan como agonistas o antagonistas de uno o más subtipos del receptor 5-HT.

PRUEBA DE UNIÓN AL RECEPTOR 5-HT6 Cultivo de células y preparación de membrana Se adquirieron células Hela que contienen el P1430 receptor 5-HT6 humano clonado, en el laboratorio del Dr. David R. Sibley, en el Instituto Nacional de Salud (ver Sibley, D.R., J. Neurochemistry, 66, 47-56, 1996). Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco con alto contenido de glucosa, complementado con L-glutamina, piruvato de sodio al 0.5%, penicilina-estreptomicina al 0.3%, G-418 al 0.025% y suero fetal de bovino Gibco al 5%, luego se recolectaron en confluencia, en solución salina amortiguada de fosfato en frío. Las células intactas recolectadas se lavaron una vez con solución salina amortiguada de fosfato en frío. Las células se aglomeraron y resuspendieron en 100 mL de Tris 50 mM frío, EDTA 5 mM y EGTA 5 mM, pH 7.4. La homogenización se llevó a cabo con un generador Vir Tishear, 4 ciclos durante 30 segundos, cada uno establecido a 50. Las células homogenizadas se centrifugaron a 700 RPM (1000 X g) durante 10 minutos y se eliminó el sobrenadante.

El aglomerado se resuspendió en 100 mL del amortiguador mencionado y se rehomogenizaron en 2 ciclos. Luego, las células rehomogenizadas se centrifugaron a 700 RPM (1000 X g) durante 10 minutos y se eliminó el sobrenadante. El sobrenadante combinado (200 mL) se centrifugó a 23,000 RPM (80,000 X g) durante 1 hora en un equipo Beckman Rotor (42.1 Ti) . El aglomerado de membrana se resuspendió en 50-8- (sic) mL de amortiguador de prueba que contenía HEPES 20 P1430 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4 y en alícuotas se almacenó en congelación a -70°C.

Prueba de unión al receptor 5-HT6 En la prueba de unión con radioligando se utilizó dietilamida del ácido [3H] -lisérgico (LSD). La prueba se llevó a cabo en placas de muestras de 96 pozos Wallac, mediante la adición de 11 µl de la muestra de prueba a la dilución apropiada (en la prueba se emplearon 11 concentraciones en serie de muestras que se corrieron por duplicado) , 11 µl de radioligando y 178 µl de una mezcla lavada de granulos de SPA recubiertos con WGA y membranas en amortiguador de unión. Las placas se agitaron aproximadamente durante 5 minutos y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, las placas se insertaron en casetes de conteo y se realizó la cuenta en un contador de centelleo Wallac MicroBeta Trilux.

Determinación de la constante de unión (Ki) Once diluciones en serie de los compuestos de prueba, se distribuyeron en placas de ensayo por medio del pipeteador PE/Cetus Pro/Pette. A estas diluciones se les adicionó el radioligando y la mezcla de membrana y granulos preparada como ya se mencionó. Los cpm de unión específica obtenidos se adaptaron a un modelo de unión en un sitio, P1430 mediante el GraphPad Prism versión 2.0. Los valores IC50 estimados se convirtieron a valores Ki por medio de la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. et al., Biochem. Pharmacol . , 22, 3099-108, 1973). Los valores Ki obtenidos en la prueba se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 Datos de la prueba de unión al receptor 5-HT6 P1430 Los compuestos y preparaciones de la presente invención se comprenderán mejor considerando los siguientes ejemplos, los cuales tienen fines ilustrativos y no limitativos del alcance de la invención.

EJEMPLOS DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS PREPARACIÓN 1 3-Fenil-2H-l, 4-benzoxazina A una mezcla de carbonato de potasio (72 g, 521 mmoles) en agua (360 ml) y CH2C12 (400 mL) se adiciona 2-aminofenol (10.05 g, 92.1 mmoles) e hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio (0.156 g, 0.46 mmoles). Con agitación vigorosa se adiciona gota a gota una solución de 2-bromoacetofenona (18.33 g, 92.1 mmoles) en CH2C12 (150 mL) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se deja en agitación durante la noche. Las fases se separan y la fase orgánica se lava 3 veces con agua (300 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El sólido resultante se recristaliza en alcohol absoluto (50 mL) y se obtienen 11.78 g (61%) de 3-fenil-2H-l, 4-benzoxazina; p.f. 108°-111°C. IR (desplazamiento) 1613, 1479, 1445, 1389, 1320, 1274, 1216, llll, 1078, 1064, 937, 885, 754, 736, 689 cm"1; 'H NMR (CDC13) d 5.08, 6.91, 7.01, 7.13, 7.47, 7.93. Análisis calculado para C14H NO : C, 80.36; H, 5.30; N, 6.69. Encontrado: C, 80.15; H, 5.34; N, 6.63.

P1 30 PREPARACIÓN 2a 3-Fenil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina A una pasta de 3-fenil-2H-l , 4-benzoxazina (17 g, 81.2 mmoles) en 100 mL de etanol absoluto se adiciona borohidruro de sodio (6.07 g, 162.4 mmoles) y agua (25 mL) .

La mezcla se calienta a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfría y se concentra, luego se reparte entre CH2C12 y agua.

La fase orgánica se lava dos veces con agua (200 ml) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. El aceite resultante se seca a vacío y se obtienen 15.95 g (93%) de 3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina . IR(liq) 1609, 1591, 1501, 1480, 1453, 1428, 1350, 1313, 1280, 1210, 1128, 1056, 1039, 744, 700 cm"1 ; lH RMN (CDC13) d 3.99, 4.28, 4.50, 6., 6.79, 6.85, 7.41. Análisis calculado para C14H13NO : C, 79.59; H, 6.20; N, 6.63.

Encontrado: C, 79.22; H, 6.27; N, 6.38.

PREPARACIÓN 2b (3R) -3-Fenil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina El producto de la PREPARACIÓN 2a (5.01 g, 23.7 mmoles) se disuelve en 25 ml de diclorometano a temperatura ambiente y se trata con N-metilmorfolina (2.3 g, 22.5 mmoles) . La solución resultante se agita y se enfría a -20°C. Una solución de cloruro de (S) -naproxeno (4.43 g, 17.8 mmoles) se adiciona gota a gota en 25 ml de P1430 diclorometano durante 15 minutos y la reacción se mantiene a una temperatura inferior a -17°C. La mezcla de reacción se agita a una temperatura entre -15°C y -20°C durante 1.5 horas y luego se inactiva mediante la adición de 25 ml de agua. La mezcla de dos fases se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con 25 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan dos veces con 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez cada uno con 25 ml de HCl 1 N, 25 ml de cloruro de sodio saturado y 25 ml de agua. La solución orgánica lavada se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y luego se concentra por destilación a vacío y se obtiene un aceite. El aceite se reconstituye con 25 ml de éter metil t-butílico y 4.8 ml de metanol. Luego, a una solución de clorotrimetilsilano (1.28 g, 11.9 mmoles) en 7.5 ml de éter metil t-butílico se le adiciona gota a gota la solución resultante para producir una pasta espesa. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra. La pasta aislada se lava dos veces con 10 ml de éter metil t-butílico y se seca durante la noche a vacío a 50°C y se obtienen 2.42 g del compuesto esperado (9.77 mmoles, 41%) como un polvo amarillo. Se lleva a cabo HPLC quiral utilizando una columna Chirlacel OD 250x 4.6 mm eluída a 0.5 ml/min con una mezcla de disolventes que consiste de 25% en volumen de isopropanol, 75% en volumen de n-heptano y 0.1% en volumen de dietilamina. El enantiómero (R) eluyó a 17.2 minutos y el enantiómero (S) eluyó a 24.6 minutos. Con este método la relación de enantiómeros para el compuesto enunciado aislado se determinó como 99.5:0.5 y dio un exceso enantiomérico de 99% para el producto.

PREPARACIÓN 3 4-Nitroso-3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina A una mezcla de 3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina (17 g, 80.5 mmoles) en éter etílico (100 ml) se adiciona ácido trifluoroacético (6.2 ml, 80.5 mmoles). La solución resultante se enfría a 5°C en un baño de hielo, al cual se ha adicionado gota a gota nitrito de n-butilo (9.4 ml, 80.5 mmoles) . La mezcla se agita durante 1 hora y se transfiere a un matraz de separación al que se le adiciona lentamente carbonato de potasio (2.6 g, 18.8 mmoles) en agua (200 ml) . Los sólidos se forman en la fase etérea. Las fases se separan y se adiciona éter etílico (100 ml) para disolver los sólidos. La fase etérea se lava dos veces con agua (200 ml) , se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El aceite resultante se enfría en el refrigerador durante la noche. Los sólidos formados a partir del aceite se mezclan en hexanos y se recolectan por P1430 filtración, se obtienen 15.7 g (81%) de 4-nitroso-3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina. IR (desplazamiento) 1493, 1467, 1438, 1321, 1305, 1288, 1243, 1230, 1151, 1118, 1062, 763, 754, 735, 728 cm"1; "H RMN (CDC1.) d 4.23, 4.56, 6.02, 7.1, 7.2, 7.3, 8.2.

Análisis calculado para C14H12N202 : C, 69 . 99 ; H, 5 . 03 ; N, 11.66. Encontrado: C, 69.86; H, 5.07; N, 11.57.

PREPARACIÓN 4 3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4-ilamina Una pasta de hidruro de litio y aluminio (4.9 g, 130.5 mmoles) en éter etílico (100 ml) se agita a la temperatura del baño de hielo en atmósfera de argón. Una solución de 4-nitroso-3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina en éter etílico (300 ml) se adiciona gota a gota durante 1 hora. La mezcla se retira del baño de hielo y se deja agitar durante 18 horas. Lentamente se adiciona agua (50 ml) que forma sólidos. Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con éter etílico. Los filtrados resultantes se combinan y se lavan tres veces con agua (200 ml), se secan en sulfato de magnesio y se concentran para obtener 8.7 g (61%) de 3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-ilamina . IR(liq.) 1585, 1491, 1462, 1453, 1351, 1309, 1283, 1267, 1243, 1215, 1046, 814, 750, 728, 702 cm"1; H RMN (CDCI3) d 3.25, d 4.27, 6.83, 6.92, 7.41. Análisis calculado para C14H14N20: C, 74.31; H, 6.24; N, 12.38. Encontrado: C, 74.48; H, 6.28; N, 11.77.

PREPARACIÓN 5 l-Fenil-1,2, 9, 10-tetrahidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona A una mezcla de 3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-ilamina (1.042 g, 4.6 mmoles) en tolueno (30 ml) se adiciona con agitación ciclohexan-1, 3-diona (0.538 g, 4.8 mmoles). La mezcla se calienta a 85°C durante 15 minutos y después se adiciona monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.874 g, 4.6 mmoles) y la temperatura se eleva a 110°C. La mezcla se somete a reflujo durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se reparte entre CH2Cl2/NaOH ÍN y la fase orgánica se lava con salmuera y se seca en sulfato de magnesio. La cromatografía en columna (100 g de gel de sílice) con acetona/hexano (25/75) como eluyente dio 0.475 g (34%) de l-fenil-1, 2,9, 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona. IR (desplazamiento) 1629, 1492, 1458, 1444, 1409, 1358, 1320, 1262, 1245, 1194, 1129, 784, 755, 736, 704 cm"1; 'H RMN (CDC13) d 2.1, 2.4, 2.5, 2.6, 4.5, 5.4, 6.8, 7.1, 7.2, 7.4, 7.8. Análisis calculado para C20H17NO2 : C, 79.18; P1430 H, 5.65; N, 4.62. Encontrado: C, 78.85; H, 5.83; N, 4.63.

PREPARACIÓN 6 Resolución de l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona Se disuelve l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 ( 8H) -ona (0.600 g) en un volumen mínimo de cloroformo y se adiciona isopropanol para obtener un volumen final de 15 ml . La solución se inyecta en una columna 5 x 50 de Chirlacel OD de 20 mieras (Chiral Technologies) que se mantiene a 30°C. La muestra se eluye con isopropanol al 30% en heptano V/V a 75 ml/min mientras se monitorea a 245 nm utilizando un HPLC Merck/Sepracor ST-140 con capacidad para compensación y reciclado de picos de ciclo cerrado. Aproximadamente, se recolecta el 70% del frente del pico ancho que eluyó entre 25 y 32 minutos y aproximadamente el 40% de la cola del segundo pico que eluyó entre 29 y 37 minutos. Se reciclan las porciones centrales de estos picos que se traslapan y la resolución completa se obtiene en el segundo paso. Las fracciones que son apropiadas se mezclan y el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio. Los residuos se analizan en una columna Chirlacel OD-H 0.46 x 25 cm, a temperatura ambiente utilizando isopropanol al 25% en heptano a 0.5 ml/min y la detección se realiza a 244 nm. El enantiómero que eluye primero (0.297 g, Rc = 21.7 min) dio P1430 97% ee. La cromatografía en gel de sílice con acetona/hexano (20/80) dio 0.296 g de (R) - (-) -1-Fenil-1,2,9, 10-tetrahidro [1 , 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 ( 8H) -ona; [ ]D = -81° (CH2C12) . El enantiómero que eluye al último (0.261 g, Rt = 26.8 min) dio >99% ee. La cromatografía en gel de sílice con acetona/hexano (20/80) dio 0.254 g de (S) - (+) -1-Fenil-l, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona; [a]D =+84° (CH2C12) .

PREPARACIÓN 7 (S) - (+) -1-Fenil-l , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-ol A una mezcla de (S) - (+) -l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7 (8H) -ona (0.397 g, 1.31 mmoles), cloruro cúprico dihidratado (0.513 g, 3.01 mmoles) y ácido acético/agua (1:1,4 ml) se calienta a 120°C durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se reparte entre diclorometano, agua y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se filtran en sulfato de sodio, se concentran y se almacenan durante el fin de semana en el refrigerador. Luego, la mezcla se agita entre 130° y 140°C con carbonato de litio (0.106 g, 1.44 mmoles), cloruro de litio ( 0.061 g, 1.44 mmoles) y DMF (3 ml) . Después de enfriar, la mezcla se reparte entre diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro de P1430 amonio. Las fases orgánicas se secan en sulfato de sodio, se concentran, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (60 ml) utilizando acetato de etilo/hexano (10/90) y se obtienen 0.184 g (47% en las dos etapas) de (S) - (+) -1-fenil-l, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3, 4-jk] carbazol-7-ol. [a]D = +98° (MeOH) .

PREPARACIÓN 8 (S) - (+) -2- [ (l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo Una mezcla de (S) - (+) -l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (0.161 g, 0.534 mmoles), bromoacetonitrilo (0.074 ml , 1.07 mmoles), carbonato de potasio (0.148 g, 1.07 mmoles) y DMF (2 ml) se agita a 70°C durante 4 horas. Luego se adicionan bromoacetonitrilo (0.074 ml) y carbonato de potasio (0.074 g) y la mezcla se agita durante la noche. Luego se adicionan bromoacetonitrilo y carbonato de potasio (0.074 ml y 0.074 g, respectivamente) y la temperatura se aumenta a 90°C. La mezcla se calienta a esa temperatura durante 5.5 h y luego se deja enfriar y se agita durante la noche, después la mezcla se reparte entre acetato de etilo, cloruro de amonio acuoso y salmuera. Las fases orgánicas se secan en sulfato de magnesio, se concentran y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (40 ml) utilizando primero CH2C12/hexano (1:1) para eluir la materia prima sin P1430 reaccionar y luego con acetato de etilo/CH2Cl2/hexano (5:45:50) para obtener 0.113 g de (S) - (+) -2- [ (l-f enil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo . [ ]D = 118° (CH2C12) . Análisis calculado para C22H16N202: C, 77.63; H. 4.74; N, 8.23. Encontrado: C, 77.36; H. 4.99; N, 8.23.

EJEMPLO 1 (S)-(+)-[ (l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina Una mezcla de (S) - (+) -2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo (0.928 g, 0.273 mmoles), complejo borano-sulfuro de metilo (0.10 ml, 1.09 mmoles) y THF seco (2 ml) se agita a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, con cuidado se adiciona metanol para inactivar el exceso de borano. La mezcla se lleva a sequedad a vacío y otra vez se adiciona metanol y después se elimina. Se adicionan diclorometano y metanol al P1430 residuo y se adicionan aproximadamente 10 gotas de HCl concentrado. La mezcla se agita durante 1 hora y luego se lleva a sequedad a vacío. El residuo se reparte entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Las fases orgánicas se secan en sulfato de sodio y se concentran. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (17 ml) utilizando metanol /diclorometano/hidróxido de amonio (2/98/0.1%) y se obtienen 0.0774 g (82%) de (S)-(+)-[(l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-i1 ) oxi ] etanamina . [a]D = +95°; XH RMN (CDC1J d 1.57, 3.28, 4.26, 4.50-4.66, 5.52, 6.45, 6.65, 6.96, 7.16, 7.34, 7.85. Análisis calculado para C22H20N2O2 : C, 76.72; H, 5.85; N, 8.13. Encontrado: C, 76.16; H, 6.12; N, 7.90.

PREPARACIÓN 9 (R) - ( - ) -1-Fenil-l , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-ol A una mezcla de (R) - (- ) -l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (17.3 g, 57.3 mmoles) y DMF seco (60 ml) , se le adiciona cloruro cúprico dihidratado (17.7 g, 131.8 mmoles) y cloruro de litio anhidro (9.6 g, 229 mmoles) . La mezcla se calienta a 60°C durante 40 horas. Luego la mezcla se vierte en agua (600 ml) y se forman sólidos. Los sólidos se disuelven en acetato de etilo (50 ml) y se filtran para eliminar los P1430 sólidos inorgánicos. Los filtrados se concentran a sequedad y los sólidos resultantes se disuelven en DMF (60 ml) , a estos se les adiciona bromuro de litio (12.4 g, 143 mmoles) y carbonato de litio (10.6 g, 143 mmoles). La mezcla se calienta a 120°C durante 6 h, se enfría y después se reparte entre agua y CH2C12 y las fases orgánicas se lavan tres veces con agua (200 ml) . La cromatografía en columna (600 ml de sílice) se lleva a cabo utilizando EtOAc/hexanos (20/80) como eluyente. Luego el material se somete otra vez a cromatografía (600 ml de sílice) utilizando EtOAc/hexano (20/80) como eluyente y se obtienen 6.0 g (35%) de (R)-(-)-1-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-ol ; [a]25D = -121° (c 0.73, cloruro de metileno). "H RMN (CDC13) d 4.5, 4.6, 5., 6.4, 6.6, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.8. Análisis calculado para C20H15NO2 : C, 79.71; H, 5.02; N, 4.65. Encontrado: C, 78.82; H, 5.14; N, 4.50.

PREPARACIÓN 10 (R) - ( - ) -2- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo A una mezcla de (R) - (-) -1-fenil-l, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (5.9 g, 19.6 mmoles) en DMF (50 ml) se le adiciona carbonato de potasio (8.1 g, 58.7 mmoles) y bromoacetonitrilo (4.1 ml, 58.7 inmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se reparte entre agua y Et20. La fase P1430 orgánica se lava dos veces con agua (200 ml) , se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (800 ml de sílice) utilizando CH2C12 como eluyente dio 5.94 g (89%) de (R) - (-) -2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo . [a]25D = -115° (c 0.84, cloruro de metileno); IR (desplazamiento) 1586, 1497, 1456, 1452, 1321, 1311, 1262, 1237, 1177, 1152, 1041, 789, 738, 718, 700 cm"1; XH RMN (CDC13) d 4.5, 4.6, 5.0, 5.5, 6.5, 6.7, 7.0, 7.2, 7.3, 7.8. Análisis calculado para C22H16N202 : C, 77.63; H, 4.74; N, 8.23. Encontrado: C, 76.75; H, 4.72; N, 8.10.

EJEMPLO 2 (R)-(-)- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina y su sal del ácido metansulfónico A una mezcla de (R) - (-) -2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo P1430 (5.94 g, 17.45 mmoles) en THF (100 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (4.97 mL, 52.35 mmoles). La mezcla se somete a reflujo a 85°C durante 24 h. La mezcla se retira del calor y lentamente se adiciona metanol hasta que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan a vacío. Se adiciona metanol (10 mL) y después se elimina a vacío. Luego el residuo se disuelve en CH2C12/CH30H (1:2, 75 mL) . Se adiciona HCl concentrado (10 mL) y la mezcla se calienta a 65°C durante 2.5 h. La mezcla se retira del calor y se neutraliza con carbonato de potasio acuoso. Después la mezcla se reparte entre agua y CH2Cl2 y la fase orgánica se lava dos veces con agua (200 mL) y se seca en sulfato de sodio anhidro, luego se concentra. Por cromatografía en columna (450 mL de sílice) utilizando CH30H/CH2C12 (8:92) como eluyente, se obtiene 5.85 g (97%) de (R) -(-)-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina que se convierte a la sal del ácido metansulfónico y se obtienen 4.25 g (55%) de metansulfonato de (R) -(-)-[ (1-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina . p.f. 236°C; [a]25D = -37°C (c 0.96, DMSO); IR (desplazamiento) 2991, 2939, 1589, 1456, 1451, 1265, 1241, 1223, 1202, 1183, 1152, 1043, 791, 735, 701 cm"1; XH RMN (DMSO-dJ d 2.69, 3.47, 4.4, 4.5, 5.5, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, P1430 7.1, Í7.2 , 7.8. Análisis calculado para C22H20N2O2. CH403S : C, 62.71,1 H, 5.49; N, 6.36; S, 7.28. Encontrado: C, 62.42; H, 5.50; 'N, 6.27.

PREPARACIÓN 12 8-Cloro-l-fenil-1 , 2 , 9 , 10-tetraliidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona Una mezcla de l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7 (8H)-ona (0.441 g, 1. 5 mmoles), CuCl12 anhidro (0.430 mmoles, 3.20 mmoles), LiCl anhidro (0.308 g, 7.27 mmoles) y DMF (3 mL) se agita a 65°C 'durante 50 h. Después de enfriar, la mezcla se almacena en el refrigerador durante la noche y luego se repartfe entre CH2C12 y salmuera. Las fases orgánicas se secan en sulfato de sodio y se llevan a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (60 mL) utilizando acetato de ettlo/CH2Cl2/hexano como eluyente (5:45:50) dio 0.349 g (71%) de 8-Cloro-l-fenil-l,2,9,10-tetrafyidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (mezcla de di^sterómeros) . Isómero 1: R£ (EtOAc/CH2C12/hexano) (5:45:50): 0.33; EM (ESI+)m/z 338 (M+H)+; XH RMN (CDC1 d 2.44, 3.00, 4.50-4.63, 5.42, 6.82, 7.04, 7.21, 7.37, 7.78. Isómero 2: R£ (EtJOAc/CH2Cl2/hexano) (5:45:50): 0.21; EM (ESI+)m/z 338 (M+H)+; 'H RMN d 2.30-2.75, 4.45-4.60, 5.40, 6.82, 7.13, 7.21, 7.41, 7.77.

P1430 PREPARACIÓN 13 1-Fenil-l , 2-dihidro [1 , 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-ol Método A: Una mezcla de 8-cloro-l-fenil-1, 2 , 9, 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (0.235 g, 0.697 mmoles), LiCl anhidro (0.0355 g, 0.837 mmoles), Li2C03 (0.0618 g, 0.837 mmoles) y DMF (1.8 mL) se agita a 140°C durante 3.5 h. Después de enfriar, la mezcla se reparte entre CH2C12 y agua. Las fases orgánicas se secan en sulfato de sodio, se concentran y se pasan por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (10/90) y se obtienen 0.143 g (68%) de l-Fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-ol . Método B: A l-fenil-1 , 2 , 9 , 10-tetrahidro [ 1 , 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (4.0 g, 13.19 mmoles) en acetato de etilo/acetonitrilo (30 mL/15 mL) se le adiciona ácido trifluoroacético (2 mL) y cloruro cúprico anhidro (3.56 g, 26.4 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo a 80°C durante 1.5 h. La mezcla se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo (50 mL) y se filtra para eliminar los sólidos inorgánicos. Los filtrados se lavan con solución saturada de carbonato de potasio y después con agua, se secan en sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se disuelve en DMF (15 mL) al cual se le adiciona bromuro de litio (2.4 g, 27.7 mmoles) y carbonato de litio P1430 (2.04 g, 27.7 mmoles). La mezcla se calienta a 120°C durante 4.5 h, luego se reparte entre agua y CH2C12, la fase orgánica se lava dos veces con salmuera (30 mL) . La cromatografía en columna (200 g de gel de sílice) utilizando EtOAc/hexanos (20/80) como eluyente dio 1.05 g (26%) de l-fenil-l,2-dihidro[l, 4]oxazino[2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol. XH RMN (CDC1 d 4.5, 4.6, 5.5, 6.4, 6.6, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.8. Método C: Se decanta el agua del níquel Raney húmedo (2.5 g) y se adiciona tolueno y el agua adicional se elimina a vacío. Se adicionan más tolueno y decalina (4 mL) al níquel Raney que todavía está húmedo y otra vez se elimina el tolueno. Se adiciona l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (0.180 g, 0.593 mmoles) y la mezcla se calienta a 180°C (se presenta eliminación adicional de tolueno/agua) . Después de 3 h, la mezcla se enfría. Se adiciona diclorometano y el níquel Raney se elimina por filtración. El filtrado se concentra a vacío hasta que los sólidos se precipitan. Se adiciona hexano y la mezcla se almacena en el refrigerador durante la noche . Luego, los sólidos se recolectan por filtración (se lava con hexano) y se pasan por cromatografía en gel de sílice (30 mL) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) para obtener 0.119 g (66%) de 1- P1430 fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol . "H RMN (CDC13) d 4.50-4.65, 5.36, 5.51, 6.41, 6.56, 6.97, 7.09, 7.20, 7.35, 7.84. Análisis calculado para C20H15NO2 : C, 79.71; H, 5.02; N, 4.65. Encontrado: C, 79.33; H, 5.10; N, 4.63. Método D: Una mezcla de l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 ( 8H) -ona (0.0586 g, 0.193 mmoles) y Pd/C al 10% (0.058 g) en 2- (etoxietoxi) etanol (1 mL) se calienta a 190-200°C durante 4 h y luego se enfría y se reparte entre diclorometano y agua. Las fases orgánicas se secan en sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra, el residuo se pasa por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) como eluyente y se obtienen 0.0274 g de l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-ol . XH RMN (CDC1,) d 4.57, 5.37, 5.50, 6.42, 6.56, 6.98, 7.09, 7.17, 7.35, 7.84.

PREPARACIÓN 14 2- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo A una mezcla de l-fenil-1,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (1.05 g, 3.49 mmoles) en DMF (15 mL) se le adiciona carbonato de potasio (2.4 g, 17.4 mmoles) y bromoacetonitrilo (1.2 mL, 17.4 mmoles) . La mezcla se calienta a 85°C durante 1.5 h. La P1430 mezcla se enfría y se reparte entre agua y Et.O . La fase orgánica se lava dos veces con agua (200 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (60 g de gel de sílice) utilizando CH2C12 como eluyente dio 1.1 g (92%) de 2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo . p.f. 61°C; IR (desplazamiento) 1587, 1496, 1460, 1452, 1432, 1321, 1311, 1262, 1237, 1152, 1042, 790, 738, 718, 700 cm"1; XH RMN (CDC1 d 4.5, 4.6, 5.0, 5.5, 6.5, 6.7, 7.0, 7.2, 7.3, 7.8.

EJEMPLO 3 N,N-Dietil-2-[ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina y su sal de ácido maleico A una mezcla de l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (0.048 g, 0.159 mmoles), carbonato de potasio (0.044 g, 0.318 mmoles) y DMF P1430 (1.0 mL) a 100°C se le adiciona en alícuotas clorhidrato del cloruro de dietilaminoetilo (0.033 g, 0.191 mmoles) durante 1 h. Después de 5.5 h, se le adicionan otra vez 0.011 g de clorhidrato del cloruro de dietilaminoetilo y una hora más tarde se le adicionan unos pocos cristales de yoduro de sodio. Después de calentar durante diez horas, la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente el resto de la noche. Se adicionan otra vez carbonato de potasio (0.022 g) y clorhidrato del cloruro de dietilaminoetilo (0.017 g) y la mezcla se agita a 100°C durante 1.5 h. La porción mayor de DMF se destila y el residuo se reparte entre diclorometano y agua. Las fases orgánicas se secan en sulfato de sodio y se concentran. El residuo se pasa por cromatografía en gel de sílice (17 mL) utilizando EtOAc/diclorometano (de 30/70 a 60/40) y se obtienen 0.040 g de N,N-Dietil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina . EM ( ESI+ ) m/ z 401 (M+H)+; "H RMN (CDC1J d 1.13, 2.73, 3.10, 4.31, 4.58, 5.51, 6.44, 6.65, 6.95, 7.15, 7.34, 7.88 La sal del ácido maleico se prepara utilizando ácido maleico y se cristaliza de EtOH; se obtiene la sal maleato de N,N-dietil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina. p.f. 105-107°C. Análisis calculado para P1430 C26H26N202. C4H404 : C, 69.75; H, 6.24; N, 5.42. Encontrado: C, 69.32; H, 6.37; N, 5.28.

EJEMPLO 4 [ (1-Fenil-l, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina y su sal del ácido metansulfónico A una solución de 2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo (0.380 g, 1.12 mmoles) en THF seco (5 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.317 mL, 3.35 inmoles). La mezcla se agita a 75°C durante 3 h; después de enfriar, se adiciona metanol con cuidado para inactivar el complejo borano-sulfuro de metilo que está en exceso. Cuando termina el desprendimiento de gas, la mezcla se concentra a sequedad, se adiciona metanol otra vez y la mezcla se deja en agitación toda la noche. Se adiciona más metanol y suficiente CH2C12 para disolver los sólidos y después se adiciona HCL concentrado (0.1 mL) . La mezcla se agita P1430 durante 2 h, luego se concentra y se reparte entre CH2Cl2 y bicarbonato de sodio acuoso. Las fases orgánicas se llevan a sequedad (sulfato de sodio) y se obtienen 307 g (80%) de [ (1-fenil-l, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7- i1) oxi] etanamina . XH NMR CDC13) d 1.6, 3., 4.26, 4.50-4.66, 5.52, 6.45, 6.65, 6.96, 7.16 m, 7.34, 7.85. La adición de ácido metansulfónico (0.0857 g, 0.891 mmoles) a una solución del compuesto anterior en cloruro de metileno, después de cristalizar en metanol dio 0.328 g de la sal metansulfonato de [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il ) oxi ] etanamina . Análisis calculado para C22H20N2O2.CH403S : C, 62.71; H, 5.49; N, 6.36. Encontrado: C, 62.63; H, 5.56; N, 6.29.

EJEMPLO 5 N-isopropil-N-{2- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}amina y su sal con ácido maleico P1430 A una solución de 2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-i1) oxi] acetonitrilo (0.497 g, 1.4 mmoles) en THF seco se adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.42 mL, 4.38 mmoles). La mezcla se agita a 80°C durante 1.75 h y luego se deja enfriar. Con cuidado se adiciona metanol para descomponer el exceso de borano. La solución se lleva a sequedad a vacío y se repite la adición y eliminación de metanol. Se adicionan acetona (12 mL) y HCL 0.5 N (6 mL) y el residuo y la mezcla se agitan a 65-70°C durante 15 minutos. La acetona se elimina a vacío y el residuo se reparte entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuosos. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio, se concentra y se pasa por cromatografía en gel de sílice (100 mL) utilizando como eluyente metanol/diclorometano (2/98), se obtienen 0.278 g de [(1-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina y 0.24 g de material que después de hacerse reaccionar otra vez con borano-sulfuro de metilo, permanece casi sin cambios al pasarse por TLC. La cromatografía en gel de sílice (60 mL) utilizando metanol/diclorometano/hidróxido de amonio (2/98/0.1%) dio 0.068 g de N- {2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1 , 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} -2-propanamina . 'H NMR (CDC13) d 1.8, 1.17, 3.01, 3.221, 4.35, 4.49-4.65, 5.51, 6.44, 6.66, 6.97, 7.16, 7.34, 7.82.

P1430 La sal del ácido maleico se prepara con ácido maleico (0.0204 g de ácido maleico cristalizado de diclorometano/metanol/hexano) y se obtiene la sal maleato de N-{2-[ ( l-fenil-l,2-dihidro[ 1,4] oxazino [2,3,4- jk] carbazol-7-il) oxi] etil} -2-propanamina . Análisis calculado para C25H26N202. C4H404 : C, 69.31; H, 6.02; N, 5.57. Encontrado: C, 69.30; H, 6.16; N, 5.65.

PREPARACIÓN 15 N- {2- [ (l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}acetamida A una mezcla de [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina (0.58 g, 1.68 mmoles) en DMF (10 mL) se le adiciona anhídrido acético (0.17 g, 1.68 mmoles) y DMAP (0.082 g, 85 inmoles) . La mezcla se calienta a 85°C durante 45 minutos, luego se reparte entre agua y éter. La fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca en sulfato de magnesio y P1430 se concentra. La cromatografía en columna (70g de gel de sílice) utilizando CH2Cl2/acetona (80/20) como eluyente dio 0.46 g (71%) de N- {2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} acetamida . XH NMR (CDC13) 8 2., 3.9, 4.3, 4.5, 4.6, 5.5, 6.5, 6.6, 7.0, 7.2, 7.3, 7.8.

EJEMPLO 6 N-etil-2- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina y su sal del ácido maleico A una mezcla de N- {2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil }acetamida (0.46 g, 1.19 mmoles) en THF seco (10 mL) , se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.34 mL, 3.6 mmoles) . La mezcla se somete a reflujo en atmósfera de argón a 85°C durante 18 h. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente lentamente se adiciona metanol hasta P1430 que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan y se adiciona metanol (20 mL) que también se elimina después. El residuo se disuelve en metanol (20 L) , CH2C12 (3 mL) y HCL concentrado (3 mL) y luego se calienta a 65°C durante 45 minutos. La mezcla se neutraliza con carbonato de potasio acuoso y se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (50 g de gel de sílice) utilizando CH3OH/CH2Cl2 (4/96) como eluyente dio 0.268 g (61%) de un aceite incoloro, N-etil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina . La conversión a la sal del ácido maleico dio 0.1993 g (34%) del maleato de N-etil-2- [ ( l-fenil-1, 2 -dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina; p.f. 105°C. IR(desplazamiento) 1634, 1609, 1585, 1496, 1452, 1379, 1350, 1261, 1240, 1152, 1042, 865, 790, 739 cm"1; "H NMR (CDC13) d 1.4, 3.3, 3.6, 4.5, 4.6, 6.1, 6.4, 6., 6.9, 7.1, 7.3, 7.8. Análisis calculado para C24H24N202. C4H404 : C, 68.84; H, 5.78; N, 5.73. Encontrado: C, 68.50; H, 5.88; N, 5.66.

EJEMPLO 7 2-[ (l-f enil-1 , 2-dihidro [ 1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etilf ormamida P1430 A una mezcla de [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina (0.7423 g, 2.16 mmoles) en CH2C12 (10 mL) se le adiciona formato de etilo (2 mL) . La mezcla se calienta durante 2 h a 60°C, se retira del calor y se concentra. La cromatografía en columna (80 g de gel de sílice) utilizando CH30H/CH2C12 (4/96) dio 0.769 g (96%) de 2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il ) oxi ] etilformamida . IR (desplazamiento) 1668, 1637, 1585, 1496, 1451, 1379, 1323, 1311, 1264, 1240, 1151, 1042, 790, 739, 700 cm" - "H NMR (CDC13) 6 3.9, 4.3, 4.5, 4.6, 5.5, 6.5, 6.6, 7, 7.2, 7.3, 7.8, 8.3. Análisis calculado para C23H20N2O3 : C, 74.18; H, 5.41; N, 7.52. Encontrado: C, 73.32; H, 5.67; N, 7.03.

EJEMPLO 8 N-metil-2- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina P1430 y su sal del ácido maleico A una mezcla de 2- [ (l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etilformamida (0.769 g, 2.06 mmoles) en THF seco (10 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.59 mL, 6.2 mmoles) . La mezcla se somete a reflujo a 85°C en atmósfera de argón durante 19.5 h. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y lentamente se adiciona metanol hasta que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan a vacío y se adiciona metanol (10 mL) que después se elimina. La mezcla se disuelve en metanol (15 mL) , CH2C12 (5 mL) y HCL concentrado (4 mL) , luego se calienta a 65°C durante 1.5 h. Luego la mezcla se neutraliza con carbonato de potasio acuoso y se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (80 g de gel de sílice) utilizando CH2Cl2/hexano/CH3OH (80/17/3) como eluyente dio N-metil-2- P1430 [ (l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina (0.536 g, 73%). "H NMR (CDC13) d 2.61, 3.19, 4.35, 4.57, 5.52, 6.44, 6.66, 6.96, 7.16, 7.33, 7.81. Luego, el compuesto se convierte a la sal del ácido maleico y se obtienen 0.4718 g (48%) de la sal maleato de N-metil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina . "H NMR (CDCI3) d 2.9, 3.6, 4.5, 4.6, 5.5, 6.1, 6.4, 6.5, 6.9, 7.1, 7.3, 7.8. Análisis calculado para C23H22N202. C4H404 : C, 68.34; H, 5.52; N, 5.90. Encontrado: C, 68.32; H, 5.47; N, 5.90.

PREPARACIÓN 16 8 , 8-dicloro-l-fenil-1 , 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona A una mezcla de l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro[l, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (0.5681 g, 1.87 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) y acetonitrilo (10 mL) se le adiciona ácido trifluoroacético (2 mL) . Se adiciona cloruro cúprico anhidro (1.26 g, 9.36 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo a 95°C durante 2 h. Después de 5 h, se adiciona más cloruro cúprico (0.63 g, 4.68 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante una hora más. Luego, la mezcla se vierte en CH2C12 (150 mL) y se filtra.

P1430 Los filtrados se lavan con carbonato de potasio acuoso. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con agua (200 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (70 g de gel de sílice) utilizando acetato de etilo/CH2Cl2/hexano (5:45:50) dio 0.428 g (61%) de 8 , 8-dicloro-l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona. p.f. 104°C. "H NMR (CDC13) d 2.6, 2.8, 2.9, 4.5, 4.6, 5.4, 6.8, 7.1, 7.2, 7.4, 7.8. Análisis calculado para C20H15Cl2NO2 : C, 64.53; H, 4.06; N, 3.76; Cl, 19.05. Encontrado: C, 64.47; H, 4.13; N, 3.73.

PREPARACIÓN 17 8-Cloro-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-ol A una mezcla de 8 , 8-dicloro-l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (0.4072 g, 1.09 mmoles) en DMF (5 mL) se le adiciona carbonato de litio (0.242 g, 3.27 mmoles) y cloruro de litio (0.143 g, 3.39 mmoles) . La mezcla se calienta en atmósfera de argón a 120°C durante 1 h y luego se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava dos veces con agua (20 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (50 g de gel de sílice) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) como eluyente, dio 0.2876 g (78%) de 8-cloro-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol- P1430 7-ol. XH NMR (CDClj) d 4.5, 4.6, 5.5, 6.1, 6.3, 7.0, 7.2, 7.4, 7.9.

PREPARACIÓN 18 2- [ ( 8-cloro-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo A una mezcla de 8-cloro-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (0.286 g, 0.851 mmoles) en DMF (5.0 mL) se le adiciona carbonato de potasio (0.59 g, 4.25 mmoles) y bromoacetonitrilo (0.3 mL, 4.25 mmoles) . La mezcla se calienta a 85°C durante 1 h, luego se enfría y se reparte entre agua y Et20. La fase orgánica se lava tres veces con agua (50 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (60 g de gel de sílice) utilizando CH2Cl2/hexano (1/1) dio 0.2876 g (90%) de 2- [ (8-cloro-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo . XH NMR (CDC13) d 4.5, 4.6, 5.1, 5.5, 6.5, 7.0, 7.2, 7.4, 7.8.

EJEMPLO 9 2- [ ( 8-cloro-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina y su sal de ácido maleico P1430 A una mezcla de 2- [ (8-cloro-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo (0.2838 g, 0.757 mmoles) en THF seco (10 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.22 mL, 2.27 mmoles). La mezcla se somete a reflujo en atmósfera de argón a 82 °C durante 18 h. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente y lentamente se adiciona metanol hasta que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan a vacío y otra vez se adiciona metanol (5 mL) y después se elimina. El residuo se disuelve en metanol (10 mL) , CH2C12 (5 mL) y HCL concentrado (3 mL) y se calienta a 60°C durante 1 h. La mezcla se neutraliza con carbonato de potasio acuoso y se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (50 g de gel de sílice) utilizando CH30H/CH2C12 (4/96) como eluyente dio 0.080 g (28%) de 2-[ (8-cloro-l-feni1-1, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3,4-jk]carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina; p.f. 127-128°C.

P1430 "H NMR (DMSO-d6) 5 3.4, 4.3, 4.7, 6.0, 6.0, 6.96, 7.04, 7.19, 7.3, 7.4, 7.8, 8.2. Análisis calculado para C26H25Cl1N2O6.0.25(C2H6O1) : C, 62.85; H, 4.88; N, 5.53; Cl, 7.13. Encontrado: C, 62.6; H, 4.92; N, 5.45. La conversión a la sal del ácido maleico dio 0.0275 g (7.3%) de la sal maleato de 2- [ (8-cloro-l-f enil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina; p.f. 171°C; XH NMR (CDC13) d 2.79, 3.66, 4.39, 4.5, 4.55, 5.38, 6.39, 6.91, 7.15, 7.36, 7.70, 8.17.

PREPARACIÓN 19A 7-Metil-3-fenil-2H-l , 4-benzoxazina A carbonato de potasio (63.89 g, 462 mmoles) en agua (300 mL) y CH2C12 (200 mL) se le adiciona 6-amino-m-cresol (10.0 g, 81.2 mmoles) e hidrógenosulfato de tetra-n-butilamonio (0.139 g, 0.41 mmoles). Con agitación vigorosa se adiciona lentamente una solución de 2-bromoacetofenona (16.16 g, 81.2 mmoles), durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se deja en agitación durante la noche. Luego las fases se separan y la fase orgánica se lava con NaOH ÍN (500 mL) y agua (2 x 300 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (400 g de gel de sílice) utilizando acetato de etilo/hexano (20/80) como eluyente dio 8.96 g (49%) de 7-metil-3-fenil- 2H-1 , 4-benzoxazina . lH NMR (CDC13) d 2.34, 5.06, 6.74, 6.82, 7.32, P1430 7.47, 7.92. Análisis calculado para C15H13NO: C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27. Encontrado: C, 80.76; H, 5.88; N, 6.21.

PREPARACIÓN 19B 7-Metil-3-fenil-2H-l , 4-benzoxazina A una pasta de 7-metil-3-fenil-2H-l, 4-benzoxazina (37.23 g, 167 mmoles) en etanol absoluto (200 mL) se le adiciona borohidruro de sodio (12.62 g, 333 mmoles) . La mezcla se somete a reflujo a 95°C durante 1.5 h. Luego, la mezcla se concentra y se reparte entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se lava dos veces con agua (500 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El sólido resultante se seca y se obtienen 22.53 g (60%) de 7-metil-3-fenil-2H-l, 4-benzoxazina . IR (desplazamiento) 3349, 3338, 1514, 1456, 1351, 1319, 1296, 1279, 1229, 1154, 1135, 870, 811, 758, 701 cm"1; ?E NMR (CDC13) d 2.25, 3.97, 4.26, 4.47, 6.62, 6.69, 7.41. Análisis calculado para C15H15NO : C, 79.97; H, 6.71; N, 6.22. Encontrado: C, 79.96; H, 6.79; N, 6.20.

PREPARACIÓN 20 7-Metil-4-nitroso-3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazina A una mezcla de 7-metil-3-fenil-2H-l, 4-benzoxazina (22.5 g, 99.87 mmoles) en éter etílico (300 mL) se le adiciona ácido trifluoroacético (7.7 mL, 99.87 mmoles) . La solución resultante se enfría a 5°C en un baño P1430 de hielo y se adiciona gota a gota nitrito de n-butilo (12.26 mL, 99.87 mmoles). La mezcla se agita durante 1 Indurante la reacción se forma sólidos. Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con éter. Los filtrados se reparten entre éter y agua y las fases orgánicas se lavan tres veces con agua (500 mL) , se secan en sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Los sólidos combinados dieron 23.22 g (97%) de 7-metil-4-nitroso-3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazina . IR (desplazamiento) 1499, 1445, 1360, 1326, 1306, 1256, 1232, 1156, 1143, 1134, 1068, 1058, 820, 739, 697 cm" y "H NMR (CDC13) d 2.36, 4.21, 4.54, 6.02, 6.87, 6.91, 7.17, 7.26, 8.06. Análisis calculado para C15H14N202 : C, 70.85; H, 5.55; N, 11.02. Encontrado: C, 70.96; H, 5.65; N, 11.01.

PREPARACIÓN 21 7-Metil-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4-amina Una pasta de hidruro de aluminio y litio (6.9 g, 183 mmoles) en éter etílico (300 mL) se agita en baño de hielo en atmósfera de argón. Una solución de 7-metil-4-nitroso-3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina (23.22 g, 91.3 mmoles) en éter etílico (250 mL) y se adiciona gota a gota THF seco (40 mL) durante 1.5 h. La mezcla se retira del baño de hielo y se deja en agitación durante 18 h. Lentamente se adiciona agua (50 mL) y se forman sólidos.

P1430 Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con éter etílico. Los filtrados resultantes se combinan y se lavan tres veces con agua (400 mL) , se secan en sulfato de magnesio y se concentran a sequedad para obtener un sólido. Los sólidos se mezclan con hexano, se recolectan y se secan para dar 16.5 g (69%) de 7-metil-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-amina . IR (desplazamiento) 2912, 1579, 1505, 1455, 1318, 1305, 1243, 1233, 1163, 1050, 892, 835, 804, 759, 702 cm"1; 'H NMR (CDC13) d 2.26, 4.25, 6.65, 6.72, 7.28, 7.37.

Análisis calculado para C15H16N20 : C , 74 . 97 ; H, 6 . 71 ; N, 11.66. Encontrado: C, 75.11; H, 6.70; N, 11.53.

PREPARACIÓN 22 5-Metil-l-fenil-1 , 2 , 9 , 10-tetrahidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona A una mezcla de 7-metil-3-fenil-2 , 3-dihidro-4H- 1, 4-benzoxazin-4-amina (5.95 g, 24.8 mmoles) en tolueno (175 mL) se le adiciona mientras se agita 1,3-ciclohexandiona (2.86 g, 25.5 mmoles). La mezcla se calienta a 95°C durante 20 minutos y entonces se adiciona monohidrato del ácido p-toluensulfónico (4.71 g, 24.8 mmoles) y la temperatura se eleva a 106°C durante 1 h. La mezcla se somete a reflujo durante 12 h, luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se reparte entre CH2C12 y NaOH ÍN. La fase orgánica se lava con P1430 salmuera, se seca en sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. La cromatografía en columna (100 g de gel de sílice) utilizando acetona/hexano (25/75) como eluyente dio 4.06 g (51%) de 5-metil-l-fenil-1, 2 , 9 , 10-tetrahidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona; p.f. 171°C. IR (desplazamiento) 2943, 1644, 1640, 1481, 1456, 1397, 1323, 1307, 1265, 1191, 1123, 1017, 836, 763, 704 cm" y- "H NMR (CDC1,) d 2.07, 2.42, 2.47, 2.54, 2.62, 4.45, 4.54, 5.37, 6.63, 7.05, 7.36, 7.6. Análisis calculado para C21H19N02 : C, 79.47; H, 6.03; N, 4.41. Encontrado C, 78.72; H, 6.23; N, 5.02.

PREPARACIÓN 23 5-Metil-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-ol A 5-metil-l-fenil-l,2,9,10-tetrahidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7 (8H) -ona (9.0 g, 28.4 inmoles) en acetato de etilo/acetonitrilo (150 mL/50ml) se le adiciona ácido trifluoroacético (4 mL) y cloruro cúprico anhidro (9.7 g, 56.7 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo a 90°C durante 7 h. La mezcla se vierte en cloruro de metileno (500 L) y se filtra para eliminar los sólidos inorgánicos. Los filtrados se lavan con solución saturada de carbonato de potasio y después con agua, se secan en sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se P1430 disuelve en DMF (20 mL) al cual se le adiciona bromuro de litio (4.2 g, 56.7 mmoles) y carbonato de litio (4.9 g, 56.7 mmoles) . La mezcla se calienta a 119°C durante 5 h, luego se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava dos veces con salmuera (30 mL) . La cromatografía en columna (200 g de gel de sílice) utilizando EtOAc/hexanos (20/80) como eluyente dio 1.3 g (14.5%) de 5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol . IR (desplazamiento) 3407, 1489, 1463, 1446, 1382, 1332, 1296, 1275, 1132, 1117, 1024, 841, 752, 744, 704 cm"1; XH NMR (CDC13) d 2.55, 4.47, 4.58, 6.37, 6.53, 6.81, 7.03, 7.17, 7.34, 7.63. Análisis calculado para C21H17N02 : C, 79.98; H, 5.43; N, 4.44. Encontrado: C, 79.22; H, 5.50; N, 4.34.

PREPARACIÓN 24 2- [( 5-metil-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo A una mezcla de 5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (1.3 g, 4.12 mmoles) en DMF (15 mL) se le adiciona carbonato de potasio (2.8 g, 20.6 mmoles) y bromoacetonitrilo (1.4 mL, 20.6 mmoles). La mezcla se calienta a 85°C durante 1.5 h. La mezcla se enfría y se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava dos veces con agua (200 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en Pl 30 columna (100 g de gel de sílice) utilizando acetato de etilo/hexanos (20/80) como eluyente dio 0.665 g (46%) de 2- [ ( 5-metil-l-feni1-1, 2-dihidro [ 1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo IR (desplazamiento) 1594, 1488, 1465, 1448, 1333, 1313, 1274, 1259, 1238, 1177, 1162, 1139, 1025, 749, 701 cm"1; XH NMR (CDC1 d 4.49, 4.61, 5.03, 5.53, 6.54, 6.70, 6.98, 7.17, 7.36, 7.82. Análisis calculado para C23H18N202 : C, 77.95; H, 5.12; N, 7.90. Encontrado: C, 77.34; H, 5.19; N, 7.61.

EJEMPLO 10 2- [ (5-Metil-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina A una mezcla de 2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo (0.66 g, 1.86 mmoles) en THF seco (120 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.53 mL, 5.6 mmoles). La mezcla se somete a reflujo a 85°C durante 18 h. La mezcla P1430 se retira del calor y lentamente se adiciona metanol hasta que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan a vacío y otra vez se adiciona metanol (5 mL) que también se elimina. El residuo se disuelve en CH2Cl2/CH3OH (1:2 15 mL) . Se adiciona HCL concentrado (2 mL) y la mezcla se calienta a 65°C durante 1 h. La mezcla se retira del calor y se neutraliza con carbonato de potasio acuoso, luego se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (70 g de gel de sílice) utilizando CH3OH/CH2Cl2 (4:96) como eluyente, dio 0.444g (67%) de 2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina . IR (desplazamiento) 1593, 1576, 1487, 1448, 1335, 1313, 1261, 1162, 1138, 1129, 1022, 838, 779, 750, 702 cm"1; XH NMR (CDC13) d 3.30, 4.25, 4.46, 4.57, 5.48, 6.42, 6.59, 6.93, 7.15, 7.32, 7.83. Análisis calculado para C23H22N202 : C, 77.07; H, 6.19; N, 7.82. Encontrado: C, 76.62; H, 6.29; N, 7.68.

PREPARACIÓN 25 N-{2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} acetamida P1430 A una mezcla de 2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina (0.442 g, 1.23 mmoles) en DMF (10 mL) se le adiciona anhídrido acético (0.126 g, 1.23 mmoles) y DMAP (0.08 g, 0.66 mmoles). La mezcla se calienta a 95°C durante 1 h y después de enfriarla se reparte entre agua y éter. La fase orgánica se lava con agua tres veces (60 mL) , se seca en sulfato de magnesio y se concentra para dar 0.49 g (99%) de N-{2-[ ( 5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} acetamida. IR (desplazamiento) 1662, 1655, 1646, 1593, 1574, 1551, 1506, 1487, 1448, 1335, 1312, 1258, 1138, 750, 703 cm"1; XH NMR (CDCl3) d 2.03, 3.87, 4.32, 4.50, 4.61, 5.52, 6.46, 6.62, 6.97, 7.18, 7.33, 7.79. Análisis calculado para C25H24N203: C, 74.98; H, 6.04; N, 6.99. Encontrado: C, 74.56; H, 6.06; N, 6.80.

EJEMPLO 11 N-Etil-2- [ (5-metil-l-fenil-l, 2- P1430 dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina y su sal de ácido maleico A una mezcla de N- {2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} acetamida (0.212 g, 0.53 mmoles) en THF (10 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.15 mL, 1.6 mmoles). La mezcla se somete a reflujo a 85°C durante 16 horas. Después de enfriar, lentamente se adiciona metanol hasta que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan a vacío y otra vez se adiciona metanol (5 mL) que luego se elimina. El residuo se disuelve en CH2C12/CH30H (1:5, 15 mL) . Se adiciona HCl concentrado y la mezcla se calienta a 65°C durante 1 hora. La mezcla se retira del calor, se neutraliza con carbonato de potasio acuoso y luego se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en columna (70 g, de gel de sílice) utilizando CH OH/CH Cl (5:95) como eluyente dio P1430 0.148 g (70%) de N-Etil-2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina (TLC: MeOH/CH2Cl2, 5/95, R£ = 0.38); la conversión a la sal del ácido maleico y recristalización en etanol absoluto dio 0.0223 g de la sal maleato de N-Etil-2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina . IR (desplazamiento) 1593, 1573, 1485, 1457, 1448, 1351, 1337, 1318, 1257, 1140, 1130, 1031, 866, 748, 721 cm" l; XH RMN (CDC13) d 1.42, 2.5, 3.3, 3.59, 4.43, 4.53, 5.43, 6.41, 6.51, 6.79, 7.09, 7.31, 7.55. Agua (KF) : 0.24%. Análisis calculado para C25H26N202 :C4H404.0.24% de agua: C, 69.14; H, 6.03; N, 5.56. Encontrado: C, 68.84; H, 6.12; N, 5.47.

PREPARACIÓN 26 7- (2-cloroetoxi ) -l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol A una mezcla de l-fenil-1,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbaz-7-ol (3.0 g, 9.96 inmoles) y carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmoles) en DMF (70 mL) seco, se le adiciona l-bromo-2-cloroetano (4.0 mL, 50 mmoles). La mezcla se calienta a 85°C durante 8.25 h. Luego, la mezcla se reparte entre agua y Et20. La fase orgánica se separa y se lava tres veces con agua (100 mL) , se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se P1430 concentra. La cromatografía en columna (200 mL de sílice) utilizando CH2C12/hexanos (1/1) como eluyente dio 3.4 g (94%) de 7-(2-cloroetoxi)-l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol . IR (desplazamiento) 1637, 1585, 1496, 1450, 1431, 1323, 1311, 1265, 1239, 1151, 1041, 790, 738, 718, 700 cm"1; XH RMN (CDC13) d 4.04, 4.55, 4.64, 5.5, 6.5, 6.6, 7.0, 7.2, 7.4, 7.9.

EJEMPLO 12 4- {2- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}-l-piperazincarboxilato de ter-butilo )3 A una mezcla de 7- (2-cloroetoxi) -l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol (0.453 g, 1.24 mmoles) en DMF seco (6 mL) se le adiciona 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (0.232 g, 1.24 mmoles), yoduro de sodio (0.018 g, 0.124 mmoles) y carbonato de potasio (0.342 g, 2.48 mmoles) . La mezcla se calienta a P1430 85°C durante 20 h. Luego, la mezcla se enfría y se reparte entre Et20 y agua. La fase orgánica se lava dos veces con agua (200 mL) , se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL de sílice) utilizando CH2Cl2/CH3OH (98/2) dio 0.487 g (76%) de 4-{2- [ ( 1-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7- il) oxi] etil} -1-piperazincarboxilato de ter-butilo; p.f. 72 °C; IR (desplazamiento) 1693, 1585, 1496, 1452, 1428, 1365, 1310, 1263, 1241, 1175, 1159, 1151, 1129, 790, 738 cm"1; lH RMN (CDC13) d 1.5, 2.7, 3.1, 3.5, 4.4, 4.5, 4.6, 5.5, 6.5, 6.6, 7.0, 7.2, 7.4, 7.9. Análisis calculado para C31H35N304: C, 72.49; H, 6.87; N, 8.18. Encontrado: C, 72.15; H, 6.90; N, 8.14.

EJEMPLO 13 1-Feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3,4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperazinil) etil éter una mezcla de 4- { 2 - [ ( l-fenil-1 , 2- P1430 dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}-l-piperazincarboxilato de ter-butilo (0.406 g, 0.79 mmoles) en CH2C12 (2 mL) se le adiciona ácido trifluoroacético (2mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, luego se reparte entre CH2C12 y agua. La fase orgánica se lava dos veces con carbonato de potasio saturado, se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL de sílice) utilizando CH30H/CH2C12 (8/92) con 2 gotas por 100 mL de NH40H dio 0.133 g (35%) de l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperazinil) etil éter; p.f. 72°C. IR (desplazamiento) 2936, 2817, 1585, 1497, 1451, 1431, 1322, 1310, 1265, 1240, 1151, 790, 738, 718, 700 cm"1; XH RMN (CDC1,) d 2.8, 3.0, 4.4, 4.4, 4.5, 4.6, 5.5, 6.4, 6.6, 7.0, 7.2, 7.4, 7.9. Agua (KF) , 1.64%. Análisis calculado para C26H27N302 : 1.64% H20 : C, 74.28; H, 6.66; N, 9.99. Encontrado: C, 73.94; H, 6.77; N, 9.82.

EJEMPLO 14 2- (4-Metil-l-piperazinil) etil l-fenil-1,2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter P1430 A una mezcla de 7- (2-cloroetoxi) -1-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol (0.412 g, 1.13 mmoles) en DMF seco (10 mL) se le adiciona N-metil piperazina (0.125 mL, 1.13 mmoles), yoduro de sodio (0.17 g, 1.13 mmoles) y carbonato de potasio (0.312 g, 2.26 mmoles) . La mezcla se calienta a 85°C durante 20 h. Luego, la mezcla se enfría y se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se separa y se lava dos veces con agua (200 mL) , se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL de sílice) utilizando CH30H/CH2C12 (8/92) con 2 gotas por 100 mL de NH4OH dio 0.156 g (32%) de 2- (4-metil-l-piperazinil) etil l-fenil-1,2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4- k] carbazol-7-il éter; p.f. 57°C. IR (desplazamiento) 2934, 2793, 1585, 1496, 1451, 1323, 1311, 1283, 1264, 1240, 1177, 1167, 1150, 790, 737 cm"1; 'H RMN (CDC13) d 2.35, 2.6, 2.8, 3.1, 4.4, 4.5, 4.6, 5.5, 6.4, 6.6, 7.0, 7.2, 7.4, 7.9. Agua (KF) , 1.33%. Análisis calculado para C27H29N302«1.33% H20 : C, 74.84; H, Pl 30 6.89; N, 9.70. Encontrado: C, 74.90; H, 6.93; N, 9.58.

EJEMPLO 15 2- (4-Morfolinil) etil l-fenil-1,2-dihidro [1, 4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il éter A una mezcla de 7- (2-cloroetoxi) -l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol (0.278 g, 0.764 mmoles) en DMF seco (10 mL) se le adiciona morfolina (0.133 g, 1.53 mmoles), yoduro de sodio (0.114 g, 0.764 mmoles) y carbonato de potasio (0.211 g, 1.53 mmoles) . La mezcla se calienta a 100°C durante 6 h. La mezcla se retira del calor y se agita a temperatura ambiente durante tres días. Luego, la mezcla se reparte entre agua y Et20. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con agua (50 mL) y luego se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL de sílice) utilizando CH2Cl2/acetona/hexanos (7:2:1) dio 0.192 g (61%) de 2- (4-morfolinil)etil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter.

P1430 IR (desplazamiento) 1585, 1497, 1451, 1350, 1323, 1311, 1265, 1240, 1151, 1116, 1040, 790, 738, 718, 699 cm"1; lH RMN (CDC13) d 2.7, 3.1, 3.8, 4.4, 4.5, 4.6, 5.5, 6.5, 6.6, 7.0, 7.2, 7.4, 7.9. Análisis calculado para C26H26N203 : C, 75.34; H, 6.32; N, 6.76. Encontrado: C, 74.94; H, 6.31; N, 6.69.

EJEMPLO 16 1-Fenil-l, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperidinil) etil éter y su sal del ácido metansulfónico A una mezcla de 7- (2-cloroetoxi) -l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol (0.28g, 0.769 mmoles) en DMF seco (6 mL) se le adiciona yoduro de sodio (0.09 g, 0.6 mmoles), carbonato de potasio (0.207 g, 1.5 mmoles) y piperidina (0.13 g, 1.5 mmoles). La mezcla se calienta a 70°C durante 6 horas y luego se mantiene a temperatura ambiente durante 18 h. Luego la mezcla se distribuye entre P1430 agua y éter. La fase etérea se lava tres veces con agua (80 mL) . La fase orgánica se seca en sulfato de sodio y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL) de gel de sílice utilizando metanol al 1% en CH2C12 como eluyente dio l-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il 2- (1-piperidinil) etil éter (TLC: acetona/hexano, 20/80, R£ = 0.42) que se convierte a la sal del ácido metansulfónico y se obtienen 0.134 g (34%) de l-fenil-1,2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperidinil) etil éter. IR (desplazamiento) 1585, 1497, 1451, 1323, 1311, 1260, 1239, 1225, 1198, 1179, 1151, 1038, 790, 768, 740 cm" - "H NMR (CDC13) d 1.7, 2.0, 2.9, 3.0, 3.7, 3.8, 4.5, 4.6, 4.8, 5.5, 6.5, 6.7, 7.0, 7.2, 7.4, 7.7. Análisis calculado para C27H28N202.CH403S»2.92% H20 : C, 64.19; H, 6.48; N, 5.35. Encontrado: C, 64.01; H, 6.52; N, 5.29.

EJEMPLO 17 2-({2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}amino) -1-etanol P1430 A una mezcla de 7- (2-cloroetoxi) -l-fenil-1, 2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol (0.273 g, 0.751 mmoles) en DMF seco (10 mL) se le adiciona yoduro de sodio (0.113 g, 0.751 mmoles), carbonato de potasio (0.207 g, 1.5 mmoles) y etanolamina (0.046 g, 0.751 mmoles). La mezcla se calienta a 85°C durante 17 h. Luego la temperatura se eleva a 90°C y la mezcla se deja agitar otras 5 h. Después la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se distribuye entre agua y éter. La fase orgánica se lava dos veces con agua (50 mL) , se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL de gel de sílice) utilizando 5% de metanol en CH2C12 dio 0.123 g (42%) de 2-({2-[-[ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} amino) -1-etanol . IR (desplazamiento) 1584, 1495, 1451, 1351, 1324, 1310, 1267, 1242, 1153, 1086, 1041, 791, 742, 720, 702 cm"1; "H RMN (CDC1,) d 3.0, 3.3, 3.7, 4.4, 4.5, 4.6, 5.5, 6.5, 6.7, 7.0, 7.2, 7.4, 7.8. Agua (KF) , 0.96%. Análisis P1430 calculado para C24H24N2O3»0.96% H20: C, 73.49; H, 6.27; N, 7.14. Encontrado: C, 73.61; H, 6.32; N, 7.10.

EJEMPLO 18 N,N-dimetil-2- [ (l-f enil-1, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina A una mezcla de 2-cloroetil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il éter (0.248 g, 0.68 inmoles) en DMF seco (10 mL) se le adiciona carbonato de potasio (0.376 g, 2.7 mmoles), yoduro de sodio (0.101 g, 0.68 mmoles) y dimetilamina 2M en THF (0.68 mL, 1.36 mmoles) . La mezcla se agita durante 48 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla se reparte entre agua y Et20. La fase orgánica se lava tres veces con agua (100 mL) , se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (50 mL de sílice) utilizando CH2C12 y CH3OH/CH2Cl2 (95/5) como eluyentes y luego secando a vacío las fracciones apropiadas, dio 0.020 g (8%) de N,N-dimetil-2- [ (l-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7- Pl 30 il) oxi] -1-etanamina; p.f. 117-118°C. "H RMN (CDCI3) d 2.82, 3.43, 4.47, 4.60, 4.49, 6.45, 6.61, 6.94, 7.11, 7.32, 7.75.

EJEMPLO 19 2- [ (5-Metil-l-fenil-1 , 2-dihidrofl, 4] oxazino [2, 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina A una mezcla de 2- [ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] acetonitrilo (0.66 g, 1.86 mmoles) en THF seco (120 mL) se le adiciona complejo borano-sulfuro de metilo (0.53 mL, 5.6 mmoles). La mezcla se somete a reflujo a 85°C durante 18 h. La mezcla se retira del calor y lentamente se adiciona metanol hasta que cesa el desprendimiento de gas. Los disolventes se eliminan a vacío y otra vez se adiciona metanol (5 mL) que también se elimina. El residuo se disuelve en CH2C12/CH30H (1:2 15 mL) . Se adiciona HCl concentrado (2 mL) y la mezcla se calienta a 65°C durante 1 h. La mezcla se retira del calor y se neutraliza con carbonato de potasio acuoso, luego se reparte entre agua y CH Cl . La fase orgánica se Pl 30 lava con agua, se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (70 g de gel de sílice) utilizando CH3OH/CH2Cl2 (4:96) como eluyente dio 0.444 g (67%) del compuesto enunciado; IR (desplazamiento) 1593, 1576, 1487, 1448, 1335, 1313, 1261, 1162, 1138, 1129, 1022, 838, 779, 750, 702 cm"1; *H RMN (CDC13) d 3.30, 4.25, 4.46, 4.57, 5.48, 6.42, 6.59, 6.93, 7.15, 7.32, 7.83. Análisis calculado para C23H22N202 : C, 77.07; H, 6.19; N, 7.82. Encontrado: C, 76.62; H, 6.29; N, 7.68.

PREPARACIÓN 27 4-Clorobutil-l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter A una mezcla de l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (0.5 g, 1.66 mmoles) en DMF seco (5 mL) se le adiciona carbonato de potasio (1.15 g, 8.3 inmoles) y l-bromo-4-clorobutano (1.4 g, 8.3 mmoles) . La mezcla se calienta a 85°C en atmósfera de argón durante 4 h. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se adiciona agua (50 mL) . La mezcla se transfiere a un matraz de separación y se reparte entre agua y éter. La fase etérea se lava con agua (50 mL) y después se seca en sulfato de sodio anhidro. Los filtrados etéreos se concentran. La cromatografía en columna (50 mL de sílice) utilizando hexanos y después hexanos/cloruro de P1430 metileno (1:1), dio 0.373 g (57%) del compuesto enunciado. XH RMN (CDC1,) d 2.16, 3.58, 3.71, 4.28, 4.50, 4.60, 5.52, 6.43, 6.62, 6.95, 7.16, 7.34, 7.84.

EJEMPLO 20 N, N-Dietil-N- {4- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] butil}amina A una mezcla de 4-clorobutil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il éter (0.36 g, 0.9 mmoles) en DMF seco (10 mL) se le adiciona carbonato de potasio (0.63 g, 4.6 mmoles), dietilamina (0.48 mL, 4.6 mmoles) y yoduro de sodio (0.135 g, 0.9 mmoles) . La mezcla se calienta a 50°C durante 20 h. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y éter. La fase etérea se lava dos veces con agua (50 mL) , luego se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (60 mL de sílice) utilizando metanol al 5% en cloruro de metileno como eluyente, dio 0.127 g (33%) del compuesto enunciado.

P1430 IR (liq.) 2967, 2933, 1587, 1496, 1458, 1451, 1431, 1323, 1311, 1264, 1239, 1152, 1042, 790, 737 cm"1; *H RMN (CDC13) d 1.11, 1.87, 1.99, 2.68, 4.24, 4.50, 4.60, 5.51, 6.42, 6.62, 6.94, 7.17, 7.34, 7.85. Análisis calculado para C28H32N202 : C, 78.47; H, 7.53; N, 6.54. Encontrado: C, 78.27; H, 7.68; N, 6.47.

PREPARACIÓN 28 4-cloropropil l-fenil-1,2-dihidrofl, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il éter A una mezcla de l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (0.82 g, 2.7 mmoles) en DMF seco (12 mL) se le adiciona l-bromo-3-cloropropano (1.28 g, 8.1 mmoles) y carbonato de potasio (1.12 g, 8.1 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 6 h. Luego, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después otras 6 h a 80°C. La mezcla se reparte entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lava 3 veces con agua (100 mL) . Después la fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra. La cromatografía en columna (60 mL de sílice) utilizando hexanos/CH2C12 (1:1) como eluyente, dio un aceite que se volvió a pasar por cromatografía (60 mL de sílice) utilizando hexanos/CH2C12 (60/40) como eluyente y se obtuvieron 0.454 g (44%) del compuesto enunciado. IR (desplazamiento) 1585, 1497, 1451, 1349, 1323, P1430 1311, 1263, 1239, 1178, 1150, 1040, 790, 737, 718, 699 cm"1; XH RMN (CDClj) d 2.44, 3.54, 3.90, 4.29, 4.39, 4.5, 4.6, 5.5, 6.4, 6.65, 6.95, 7.16, 7.34, 7.79. Análisis calculado para C23H20ClNO2: C, 73.11; H, 5.34; N, 3.71; Cl, 9.38. Encontrado: C, 70.92; H, 5.32; N, 3.55.

EJEMPLO 21 N,N-Dietil-N-{3- [ ( l-fenil-1 , 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] propil} amina A una mezcla de 3-cloropropil l-fenil-1,2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter (0.45 g, 1.2 mmoles) en DMF seco (10 mL) se le adiciona dietilamina (1.2 mL, 12 mmoles) y yoduro de sodio (0.18 g, 1.2 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla se reparte entre agua y CH2C12. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera (50 mL) y después con agua (100 mL) . La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna con gel de sílice (60 mL) utilizando CH30H/CH2C12 P1430 (3/97) como eluyente, dio 0.216 g (43%) del compuesto enunciado . IR(liq) 2968, 1587, 1578, 1496, 1459, 1451, 1431, 1324, 1312, 1265, 1240, 1179, 1152, 791, 738 cm"1; lH RMN (CDC13) d 1.12, 2.18, 2.66, 2.85, 4.25, 4.4, 4, 5.51, 6.4, 6.63, 6.94, 7.16, 7.32, 7.86. Análisis calculado para C27H30N2O2+0.27% H20: C, 78.02; H, 7.30; N, 6.74. Encontrado: C, 77.41; H, 7.34; N, 6.70.

PREPARACIÓN 29 2-Cloroetil ( IR) -l-fenil-1 , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il éter A una mezcla de (IR) -l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-ol (3.67 g, 12.19 mmoles) en DMF (90 mL) se le adiciona carbonato de potasio (8.4 g, 60.9 mmoles) y l-bromo-2-cloroetano (5.0 mL, 60.9 mmoles) . La mezcla se calienta a 85°C durante 24 h. Luego la temperatura se eleva a 95°C y se calienta durante 4 h. Se emplea agitación mecánica y la reacción se calienta por 1.5 horas más. Luego la mezcla se reparte entre agua y Et20. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (100 mL) . La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna con gel de sílice utilizando hexano/CH2Cl2 (60/40) dio 2.4 g (54%) del compuesto enunciado. IR (desplazamiento) 1637, 1585, 1497, 1450, 1431, P1430 1323, 1311, 1265, 1239, 1151, 1040, 790, 738, 718, 700 cm"1; [a]25D = -86° (c 0.85, cloruro de metileno). 'H RMN (CDC13) d 3.85, 4.02, 4.5, 4.6, 5.51, 6.45, 6.60, 7.16, 7.34, 7.91. Análisis calculado para C22H18C1N02 : C, 72.62; H, 4.99; N, 3.85. Encontrado: C, 69.28; H, 4.95; N, 3.55.

EJEMPLO 22 [ (2- { [ ( IR) -1-Fenil-l , 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il] oxi} etil) amino] etanol A una mezcla de 2-cloroetil (IR) -l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter en DMF (20 mL) se le adiciona yoduro de sodio (1.0 g, 6.7 mmoles), carbonato de potasio (2.0 g, 14.5 inmoles) y etanolamina (0.42 mL, 7.0 mmoles). La mezcla se calienta a 85°C durante 18 h. Luego la mezcla se reparte entre agua y CH2C12. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con agua (200 mL) . La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna con gel de sílice (60 mL) utilizando CH OH/CH Cl P1430 (2/98) seguida de otra cromatografía con CH3OH/CH2Cl2/NH4OH (4/96/0.1), dio 0.62 g (24%) del compuesto enunciado. IR (desplazamiento) 1585, 1496, 1451, 1348, 1323, 1311, 1265, 1239, 1151, 1070, 1041, 790, 738, 718, 699 cm"1; % de agua (KF) : 0.73. [a]25D = -78° (c 0.77, cloruro de metileno). 'H RMN (CDC1 d 2.97, 3.24, 3.71, 4.33, 4.49, 4.60, 5.51, 6.44, 6.63, 6.95, 7.16, 7.33, 7.80. Análisis calculado para C24H24N203 con 0.73% H20: C, 74.21; H, 6.23; N, 7.21. Encontrado: C, 73.51; H, 6.47; N, 7.04.

P1430 DIAGRAMA A halo halo R4 R4 T DIAGRAMA B P1430 DIAGRAMA C P1430 DIAGRAMA D 10 P1430

Claims

REIVINDICACIONES . 1. Un compuesto de fórmula I
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es (a) H, (b) halo, o (c) alquilo C^; R2 es (a) H, (b) halo, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF3, (f) -0- (alquilo C^) , (g) alquilo C1 6 , (h) cicloalquilo C35, (i) -NR5R6,
P1430 (j) -CONR5R6, (k) -S02NR5R6, (1) -COOR7, o (m) fenilo, opcionalmente sustituido con halo, OH, -O-alquilo (C^) o alquilo C^; R3 es (a) - (CH2)m-NR8R9 en donde la cadena -(CH2)m- puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C1.6 o cicloalquilo C3_6; Rd es (a) arilo, o (b) heteroarilo; arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más R10; heteroarilo es un radical de un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(X) o un radical de un anillo aromático bicíclico ortofusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(X); en donde X está ausente o es H o alquilo C^; en donde los átomos de carbono del heteroarilo se pueden sustituir con uno o más R10; Rs y R6 independientemente son (a) H,
P1430 (b) alquilo C^, o (c) cicloalquilo C ,; R7 es (a) alquilo C._6 , o (b) fenil- (alquilo Cx_3) , en donde el fenilo puede estar sustituido con R10; R8 y R9 independientemente son (a) H, (b) alquilo Cx_6, (c) cicloalquilo C3_6, (d) ) alquilo C2_4 sustituido con -OH, -O (alquilo C1-4) , -O (alquilo Cx_4) -NRX1R12 o -C02R5, (e) -CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea CHO y el otro hidrógeno, (f) - (CH2)m-fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con halo o (g) R8 Y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R13; Y está ausente o es R. 14„;' P1430 R10 es (a) halo, (b) -OH (c) -CN, (d) -CF3, (e) -O-alquilo (Cx_6) , (f) alquilo C^, (g) cicloalquilo C3_6, (h) -NR5R6, (i) -CONR5R6, (j) -S02NR5R6, (k) -COOR7, o (1) fenilo, opcionalmente sustituido con halo, -OH, -O-alquilo (C,_4) o alquilo C^; R?l y R12 independientemente son: (c) H, o (d) alquilo C^; R13 es: (a) alquilo C_6, (b) cicloalquilo C3_6, (c) alquilo C2_4 sustituido con -OH, -0-alquiloíC^) , -O-alquilo (Cx_4) -NR10R11 o -C02R5, (d) -OH, o (e) oxo (=0) ; R1? es:
P1430 (a) H, (b) alquilo C^, (c) cicloalquilo C3_6, (d) alquilo C2_4 sustituido con -OH, -0-alquilo (C1-4) , -O-alquilo (C^) -NR^R,,, o -C02R5, (e) -C00R7, (f) -OH, o (g) oxo (=0) ; y m es 2 , 3 ó 4. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo C14 o Cl . 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Rt es H. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R? es Cl . 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es H, alquilo C:_4 o halo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es H.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es CH3.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es Cl o F.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es (CH2) 2-NR8R9, en donde R8 y Rg independientemente Pl 30 son (a) H, (b) alquilo C^, (c) alquilo C2_4 sustituido con -OH, (d) CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea -CHO y el otro hidrógeno o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos formen: (e) piperidina, (f) pirrolidina, (g) morfolina, (h) tiomorfolina, o (i) piperazina, en donde uno de los nitrógenos está sustituido con H, alquilo C14 o C02 (alquilo C1-4) .
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es - (CH2) 2-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son H, metilo, etilo, etanol, isopropilo o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman 1-piperazinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 1-piperazincarboxilato de terbutilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea CHO y el otro hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R, es fenilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, imidazol o tiazol. P1430
13. Un compuesto según la reivindicación 3 , en donde R2 es H o CH3.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en donde R 4. es fenilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en donde R4 es piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, imidazol o tiazol.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en donde R3 es (CH2) 2-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son (a) H, (b) alquilo C1.1, (c) alquilo C24 sustituido con -OH, (d) CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea -CHO y el otro hidrógeno, R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos formen: (e) piperidina, (f) pirrolidina, (g) morfolina, (h) tiomorfolina, o (i) piperazina, en donde uno de los nitrógenos está sustituido con H, alquilo C1_4 o C02 (alquilo C^,) .
17. Un compuesto según la reivindicación 15, en donde R3 es - (CH2) 2-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son H, metilo, etilo, etanol, isopropilo o R8 y R9 junto con P1430 el nitrógeno al que están unidos forman 1-piperazinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 1-piperazincarboxilato de terbutilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea CHO y el otro hidrógeno.
18. Un compuesto según la reivindicación 15, en donde R3 es - (CH2) 3-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son H, metilo, etilo, etanol, isopropilo o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman 1-piperazinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 1-piperazincarboxilato de terbutilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea CHO y el otro hidrógeno .
19. Un compuesto según la reivindicación 15, en donde R3 es - (CH2) 4-NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente son H, metilo, etilo, etanol, isopropilo o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman 1-piperazinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 1-piperazincarboxilato de terbutilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, siempre que sólo uno de R8 y R9 sea CHO y el otro hidrógeno .
20. Un compuesto según la reivindicación 1, que es: a) (S) -(+)-[ ( l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, b) (R)- (-)- [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, c) N,N-dietil-2- [ (l-fenil-1 , 2- P1430 dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, d) [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, e) N-isopropil-N-{2- [ (1-fenil-l, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}amina, f) N-etil-2- [ ( l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, g) 2- [ (l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etilformamida, h) N-metil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, i) 2- [ (8-cloro-l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, j) 2- [ (5-metil-l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, k) N-etil-2-[ (5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, 1) 4-{2-[ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil} -1-piperazincarboxilato de terbutilo, P1430 m) 1-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperazinil) etil éter, n) 2- (4-metil-l-piperazinil) etil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il éter, o) 2-(4-morfolinil)etil l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il éter, p) l-fenil-1,2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3,4-jk] carbazol-7-il 2- (1-piperidinil) etil éter, q) 2-({2-[ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}amino) -1-etanol, r) N,N-dimetil-2- [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina s) 2- [ (5-metil-l-fenil-l,2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, t) N,N-dietil-N-{4-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] butil}amina, u) N,N-dietil-N-{3- [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] propil} amina, v) [ (2-{ [ (IR) -l-feni1-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il] oxi}etil) amino] etanol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, que es : P1430 a) (R)-(-)- [ (1-fenil-l, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, b) metansulfonato de (R) -(-)-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, c) [ (l-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, d) metansulfonato de [ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, e) N-metil-2-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, f) maleato de N-metil-2- [ (1-fenil-l, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, g) metansulfonato de 2- [ (8-cloro-l-fenil-l, 2-dihidro [1, 4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, h) 2- (4-metil-l-piperazinil) etil l-fenil-1,2-dihidro [1, 4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il éter, o i) 2-({2-[ (l-fenil-l,2-dihidro[l,4]oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etil}amino) -1-etanol .
22. Un compuesto según la reivindicación 1, que es : a) (R)- (-)- [ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, P1430 b) metansulfonato de (R) -(-)-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, c) N-metil-2-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2, 3, 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina, o d) maleato de N-metil-2- [ (1-fenil-l, 2-dihidro[l, 4] oxazino [2, 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] -1-etanamina .
23. Un compuesto según la reivindicación 1, que es: a) (R)- (-)-[ ( l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2,3,4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina, o b) metansulfonato de (R) -(-)-[ (l-fenil-1, 2-dihidro [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol-7-il) oxi] etanamina.
24. Un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, en la que está implicado el receptor 5-HT y se requiere una modulación de la función 5-HT, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto cualquiera de la reivindicación 1.
25. El método según la reivindicación 24, en donde el receptor es un receptor 5-HT6.
26. El método según la reivindicación 24, en donde la enfermedad o condición es ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedad relacionada con el estrés, P1430 trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario, psicosis, parafrenia, manía, trastornos convulsivos, trastornos de la personalidad, migraña, farmacodependencia, alcoholismo, obesidad, trastornos de la alimentación o trastornos del sueño.
27. El método según la reivindicación 24, en donde la enfermedad o condición son síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de la esquizofrenia y efectos secundarios motores extrapiramidales de otros medicamentos antipsicóticos.
28. El método según la reivindicación 24, en donde la enfermedad es ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés.
29. El método según la reivindicación 24, en donde la enfermedad es obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, delirios, enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada) , trastorno de pánico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario, problemas inducidos por el estrés en los sistemas urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por estrés), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, P1430 migraña, dolores de cabeza " cluster ", disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo en humanos) , trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, trastorno de ajuste, trastorno mental y de aprendizaje asociado con el envejecimiento, anorexia nerviosa, apatía, trastorno por déficit de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastornos del comportamiento (entre los que se incluye la agitación en condiciones relacionadas con disminución de la cognición (por ejemplo, demencia, retardo mental o delirio) ) , trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastornos conductuales, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos por inhalación, trastornos por intoxicación, trastornos del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o disquinesia tardía) , trastorno de oposición desafiante, neuropatía periférica, trastornos por estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno psicótico (trastornos breves y de larga duración, trastorno psicótico debido a una condición médica, trastorno psicótico NOS) , trastorno del estado de ánimo (trastorno depresivo mayor o trastorno bipolar con características psicóticas) , trastornos afectivo estacional, trastornos del sueño, trastorno de desarrollo específico, trastornos de P1430 agitación, síndrome "poop out " por inhibición de captación selectiva de serotonina (SSRI) o síndrome de Tourette.
30. Un método para modular la función del receptor 5-HT, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
31. El método según la reivindicación 14, en donde el compuesto se administra por vía rectal, tópica, nasal, oral, sublingual, transdérmica o parenteral.
32. El método según la reivindicación 24, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente entre 0.01 y 150 mg/kg de peso corporal del mamífero por día.
33. El método según la reivindicación 24, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente entre 0.1 y 50 mg/kg de peso corporal del mamífero por día.
34. El método según la reivindicación 24, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente entre 1 y 30 mg/kg de peso corporal del mamífero por día. P1430