CN103415520B - 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的吡啶并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为JAK抑制剂和免疫抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为JAK抑制剂和在制备免疫抑制剂的药物的用途。
背景技术
众多蛋白激酶所构成一个大的激酶家族，其通过催化作用控制细胞内各种信号转导。许多疾病与蛋白激酶调节作用所引发的细胞内应答异常相关，包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经系统和神经退行性疾病、癌症和心血管疾病等。
Janus激酶(JAK)是一类酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAKs在多种细胞因子的信号传导过程中发挥重要作用。JAK1、JAK2及TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3主要分布于淋巴细胞中。JAK3能与细胞因子受体共有的γ链(Fcγ)特异性非共价结合，JAK1则与beta链相结合，两者共同为为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15细胞因子所激活。JAK2在促红细胞生成素(EPO)信号通路中起到重要作用，包括促红细胞分化和激活STAT5。
信号转导和转录激活子(SignalTransducerandActivatorofTranscription，STAT)是一组能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白。作为JAKs的下游底物，STATs可以在外界信号的刺激下，发生酪氨酸磷酸化从而被激活，随后转入细胞核调节基因的转录。
细胞因子与其受体结合，引起受体分子的二聚化，与受体偶联的JAKs相互接近并通过交互的酪氨酸残基磷酸化作用而活化。活化的JAKs催化受体本身的酪氨酸残基磷酸化，形成相应的STATs与受体复合物结合的“停泊位点”。STATs通过其SH2结构域与受体分子上的磷酸酪氨酸残基结合，并在JAKs的作用下实现其C端酪氨酸残基的磷酸化。两个磷酸化的STAT分子相互作用形成同/异源二聚体离开受体分子进入细胞核，与目的基因的启动子区域结合，调节基因的转录和表达。
许多异常的免疫应答，如过敏、哮喘、(异体)移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等自身免疫性疾病，骨髓增生失调，白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，它们的调节都与JAK/STAT信号通路有关。
不论是在啮齿类动物还是在人体内，JAK3缺乏都与免疫缺陷(SCID)表型有关。JAK3-/-哺乳动物的SCID表型以及JAK3淋巴细胞特异性表达，这两个有利特性使JAK3成为一个免疫抑制剂靶点。JAK3缺陷小鼠的T细胞无法对IL-2作出应答，JAK1缺陷小鼠的胸腺细胞对IL-2应答减弱。IL-2起调节T细胞的关键作用，当抗体与IL-2受体胞外部分结合后，可有效预防移植排斥。
进一步的动物研究表明，JAK3不仅在B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，其对于维持T细胞功能也是必不可少的。利用这种新机制调节免疫活性，可用于治疗T细胞增殖紊乱，如移植排斥和自身免疫性疾病。
JAK蛋白激酶抑制剂，尤其是JAK3蛋白激酶抑制剂，能够阻止T细胞的活化，并防止移植手术后的移植排斥。这些药物对于其他自身免疫疾病亦能产生疗效。JAK3还参与了多种生物学过程。例如，IL-4和IL-9诱导的小鼠肥大细胞的存活和增殖已被证明取决于JAK3-和γ链-信号传导(Suzukietal.，2000，Blood96：2172-2180)。JAK3在IgE受体介导的肥大细胞退化反应中也起着重要的作用中(Malaviyaetal.，1999，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，抑制JAK3激酶活性已被证明可预防I型超敏反应，包括过敏反应(Malaviyaetal.，1999，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。抑制JAK3同样也导致移植排斥中的免疫抑制(Kirken，2001，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶也涉及以下疾病的机理，如早、晚期类风湿性关节炎；家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症；白血病；蕈样真菌病和细胞生长异常。作为一个重要的蛋白激酶，JAK3也可调节淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能。JAK3抑制剂将有望用于治疗或预防涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能相关的多种疾病。
对于JAK2亚型，研究者在经典的费城染色体(PH)的突变阴性的骨髓增殖性肿瘤类疾病(包括原发性血小板增多症，真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化)中发现了体细胞获得性功能突变型的JAK2激酶-JAK2V617F(突变使JAK2激酶活性异常)，使人们对这些疾病的JAK2的靶向治疗的发展产生了浓厚的兴趣。研究发现，在患有骨髓纤维化类疾病病人人群中，大于50％的患者体内JAK2激酶产生突变，且疾病相关症状如贫血，脾肿大及向急性髓细胞型白血病(acutemyeloidleukemia，AML)转化的风险的增加均与JAK2基因变异导致的活性增加和JAK-STAT信号通路的异常活跃有密切关系。同时，JAK2活性在多种实体和血液肿瘤疾病中(胶质母细胞瘤，乳腺癌，多发性骨髓瘤，前列腺癌，AML等)异常升高。因此，开发JAK2选择性的抑制剂对于骨髓增生性肿瘤和白血病的治疗有很大的医疗价值和市场潜力(预计可达数十亿美元，最近，INCYTE公司和NOVARTIS合作开发的jak2选择性抑制剂Ruxolitinib(INCB-018424)-已被FDA批准成功上市)。(SafetyandEfficacyofINCB018424，aJAK1andJAK2Inhibitor，inMyelofibrosis.SrdanVerstovsek，M.D.，Ph.D.，HagopKantarjian，M.D.，RubenA.Mesa，M.D，etal.NEnglJMed2010；363：1117-1127)。
目前公开了一系列的JAK抑制剂的专利申请，其中包括WO2001042246、WO2002000661、WO2009054941和WO2011013785等。
尽管目前已公开了一系列的免疫作用的疾病的JAK激酶抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及它们的互变异构体、、消旋体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。本发明提供一种通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
A为CH或N；
L为键或烷基；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17或-S(O)mR15，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15或-NHS(O)mR15的取代基所取代；
R2或R4各自独立选自氢原子或烷基；
R或R3各自独立选自氢原子、卤素或烷基；
R5或R6各自独立地选自氢原子、烷基或芳基，其中所述的烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R7、R8、R9或R10选自氢原子、烷基、羟烷基或卤素，或者，R7与R8，或R9与R10一起形成氧代基；
R11、R12、R13或R14选自氢原子、烷基或卤素，或者，R11与R12，或R13与R14一起形成氧代基；
R15选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18或-NHS(O)mR18的取代基所取代；
R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟烷基、炔基、芳基、杂芳基、羧酸基、羧酸酯基或-OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、羟烷基、芳基或杂芳基；
R19或R20各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
s为0、1或2；且
t为0、1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1～R10、p或q的定义如通式(I)所定义。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1、R3、R5～R10、p或q的定义如通式(I)所定义。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(IV-a)或(IV-b)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1、R3或R5～R10的定义如通式(I)所定义。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(V-a)或(V-b)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：R1、R5～R10或L的定义如通式(I)所定义。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(VI-a)或(VI-b)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1或R5～R12的定义如通式(I)所述。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(VII-a)或(VII-b)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R1、R5、R6、R11、R12、L或t的定义如通式(I)所述。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中L为键或烷基，优选为键；所述的烷基优选为-CH2-或-CH(CH3)-。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1选自烷基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-或-S(O)2R15，其中所述的烷基、或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或-(CH2)nC(O)OR15的取代基所取代；
R15选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)(O)R18、-NHS(O)2R18或-NR19R20的取代基所取代；优选为R11选自烷基或环烷基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、氰基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)OR18、-NHS(O)2R18或-NR19R20的取代基所取代；
R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基、环烷基、羟烷基、炔基或-OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、烷基或羟烷基；
R19或R20各自独立地选自氢原子或烷基；且
n为0、1或2。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R5或R6各自独立地选自氢原子或烷基，优选为氢原子或甲基。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢原子、烷基或羟烷基，优选为氢原子、甲基或羟甲基，更优选为氢原子。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R11、R12、R13或R14各自独立地为氢原子。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R11与R12或R13与R14一起形成氧代基。
在本发明的又一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A为N。
本发明的化合物包括其所有构象异构体，例如顺式和反式异构体；以及其所有旋光异构体和立体异构体及其混合物。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构体与非对映异构体。本发明涉及本发明化合物的用途，和可以采用和含有它们的所有药物组合物和治疗方法。在这点上，本发明包括Z型和E型。通式(I)化合物还可以存在互变体。本发明涉及所有这类互变体及其混合物的用途。
本发明的典型化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐。
本发明还提供一种通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式：
可作为制备通式(I)所示的化合物的中间体，其中：
L为键或烷基；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17或-S(O)mR15，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15或-NHS(O)mR15的取代基所取代；
R2选自氢原子或烷基；
R5或R6各自独立地选自氢原子、烷基或芳基，其中所述的烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
R7、R8、R9或R10选自氢原子、烷基、羟烷基或卤素，或者，R7与R8，或R9与R10一起形成氧代基；
R11、R12、R13或R14选自氢原子、烷基或卤素，或者，R11与R12，或R13与R14一起形成氧代基；
R15选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18或-NHS(O)mR18的取代基所取代；
R16或R17各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟烷基、炔基、芳基、杂芳基、羧酸基、羧酸酯基或-OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、羟烷基、芳基或杂芳基；
R19或R20各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
s为0、1或2；且
t为0、1或2。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
其中：X为卤素，A、L、R、R1～R14、p、q、s或t的定义如通式(I)中所述；优选R1为叔丁氧基羰基。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其或其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IC)化合物或其可药用的盐与羧酸、酰氯、磺酰氯、羧酸酯、环氧乙烷衍生物或卤代物在碱性条件下在溶剂中进行反应，得到通式(I)化合物；
其中：当R1为叔丁氧基羰基时，通式(I)化合物任选进一步脱去叔丁氧基羰基，得到通式(IC)化合物或其可药用的盐；
反应溶剂包括但不限于：四氢呋喃、乙醇、甲醇、正丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
其中：A、L、R、R1～R14、p、q、s或t的定义如通式(I)中所述。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备抑制JAK激酶的药物中的用途；所述的JAK激酶优选自JAK1、JAK2或JAK3。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备抑制JAK激酶的药物中的用途，其中所述的药物任选含有另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备抑制JAK激酶的药物中的用途，其中所述的药物用于治疗或预防下列障碍或疾病：免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，包括例如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、自体免疫性甲状腺疾病等；皮肤病，包括例如牛皮癣、皮疹、特应性皮炎等；变应性病症，包括例如哮喘、鼻炎等；病毒性疾病，包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒等；I型糖尿病与糖尿病并发症；阿尔茨海默病；干眼病；骨髓纤维化；血小板增多症；红细胞增多症或白血病；癌症，包括例如实体瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮肤癌(如皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤)等。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制JAK激酶的药物中的用途，其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂，用于治疗或预防下列障碍或疾病：免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，包括例如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、自体免疫性甲状腺疾病等；皮肤病，包括例如牛皮癣、皮疹、特应性皮炎等；变应性病症，包括例如哮喘、鼻炎等；病毒性疾病，包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒等；I型糖尿病与糖尿病并发症；阿尔茨海默病；干眼病；骨髓纤维化；血小板增多症；红细胞增多症或白血病；癌症，包括例如实体瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮肤癌(如皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤)等。其中所述的哺乳动物为人。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐或包含其的药物组合物，其作为抑制JAK激酶的药物。所述的JAK激酶优选自JAK1、JAK2或JAK3。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐或包含其的药物组合物，其进一步与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂联合应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防下列障碍或疾病：免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，包括例如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、自体免疫性甲状腺疾病等；皮肤病，包括例如牛皮癣、皮疹、特应性皮炎等；变应性病症，包括例如哮喘、鼻炎等；病毒性疾病，包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒等；I型糖尿病与糖尿病并发症；阿尔茨海默病、干眼病、骨髓纤维化、血小板增多症、红细胞增多症或白血病；癌症，包括例如实体瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮肤癌(如皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤)等。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐或包含其的药物组合物，其进一步与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂联合应用，用于治疗或预防下列障碍或疾病：免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，包括例如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、自体免疫性甲状腺疾病等；皮肤病，包括例如牛皮癣、皮疹、特应性皮炎等；变应性病症，包括例如哮喘、鼻炎等；病毒性疾病，包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒等；I型糖尿病与糖尿病并发症；阿尔茨海默病、干眼病、骨髓纤维化、血小板增多症、红细胞增多症或白血病；癌症，包括例如实体瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮肤癌(如皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤)等。
换言之，本发明涉及一种抑制JAK激酶的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物。进一步，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物与另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂联合应用。
本发明还涉及一种治疗或预防免疫系统障碍或疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的免疫系统障碍或疾病选自免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，包括例如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、自体免疫性甲状腺疾病等；皮肤病，包括例如牛皮癣、皮疹、特应性皮炎等；变应性病症，包括例如哮喘、鼻炎等；病毒性疾病，包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒等；I型糖尿病与糖尿病并发症；阿尔茨海默病、干眼病、骨髓纤维化、血小板增多症、红细胞增多症或白血病；癌症，包括例如实体瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮肤癌(如皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤)等。
本发明还涉及一种治疗或预防免疫系统障碍或疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物，以及另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂，其中所述的免疫系统障碍或疾病选自免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(如异体抑制排斥和移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，包括例如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、自体免疫性甲状腺疾病等；皮肤病，包括例如牛皮癣、皮疹、特应性皮炎等；变应性病症，包括例如哮喘、鼻炎等；病毒性疾病，包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-带状疱疹病毒等；I型糖尿病与糖尿病并发症；阿尔茨海默病、干眼病、骨髓纤维化、血小板增多症、红细胞增多症或白血病；癌症，包括例如实体瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮肤癌(如皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤)等。
本发明的组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物也可以被配制成持续释放的剂型。
关于口服给药，药物组合物例如可以通过常规手段与可药用的赋型剂加以配制成片剂或胶囊，赋型剂例如粘合剂(例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶)、填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或者也可以为干燥产物，使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制剂可以利用可药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯)。
关于口腔含化给药，组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂。
本发明活性化合物可以被配制成通过注射进行肠胃外给药的剂型，包括使用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以存在为单位剂型，例如在安瓿或多容量容器内，并加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液剂型，并且可以含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
关于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物适宜以溶液或悬液的形式而从收到或者挤压或抽吸的泵式喷雾容器内释放出来，或者以喷雾剂的形式从加压容器或喷雾器内释放出来，释放利用一种舌和的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供计量释放的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在吸入器或吹入器内的胶囊或药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的化合物可以可药用的剂型单独给药，或者与另外一种或多种调哺乳动物免疫系统的实际或抗炎剂联合给药。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(如或)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(如)、硫唑嘌呤(如)、daclizumab(如)、OKT3(如)、AcGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡咯昔康和抗炎性类固醇(如泼尼松或地塞米松)。这些试剂可以作为相同或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照标准药学实践根据不同或相同的给药方案给药。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至8个碳原子或3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。杂环基优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15或-NHS(O)mR15。
“键”指用“-”表示的一个共价键。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧酸基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
对映异构体：
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
n，m和R15～R17的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，可以采用但不限于如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
其中：X为卤素，A、R、L、R1～R14、p、q、s或t的定义如通式(I)中所述；优选R1为叔丁氧基羰基；L优选为键。
本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
当R1为叔丁氧基羰基时，通式(I)化合物任选进一步脱去叔丁氧基羰基，得到通式(IC)化合物或其可药用的盐；通式(IC)化合物或其可药用的盐与羧酸、酰氯、磺酰氯、羧酸酯、环氧乙烷衍生物或卤代物在碱性条件下在溶剂中进行反应，得到通式(I)化合物；
反应溶剂包括但不限于：四氢呋喃、乙醇、甲醇、正丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
其中：A、R、L、R1～R14、p、q、s或t的定义如通式(I)中所述；L优选为键。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrganics，AldrichChemicalCompany，韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEMDiscover-S908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环 戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
第一步
(3aR，6aS/3aS，6aR)-3a-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将碘化亚铜(770mg，4mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冷至-78℃，滴加3M甲基溴化镁的乙醚溶液(30mL，6.7mmol)，滴毕反应30分钟，升温至-35℃，滴加10mL5-酮-3，3a，4，5-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1a(500mg，2.24mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕反应30分钟。升至室温，滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(3aR，6aS/3aS，6aR)-3a-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1b(500mg，褐色油状物)，不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将粗品(3aR，6aS/3aS，6aR)-3a-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1b(200mg，0.84mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2mL37％的甲基胺-乙醇溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(532mg，2.5mmol)，反应16小时。滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1c(130mg，褐色油状物)，产率：61.0％。
MSm/z(ESI)：255.2[M+1]
第三步
(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(60mg，0.39mmol)溶解于5mL水中，加入(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1c(100mg，0.39mmol)和碳酸钾(322mg，2.34mmol)，于100℃下反应16小时。用乙酸乙酯萃取反应液(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1(40mg，白色固体)，产率：28.8％。
MSm/z(ESI)：372.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(s，1H)，8.30(s，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)，5.57-5.52(m，1H)，3.56-3.49(m，3H)，3.37(s，3H)，3.27-3.25(m，1H)，2.25-2.21(m，2H)，1.89-1.87(m，2H)，1.67-1.65(m，2H)，1.49(s，9H)，0.88-0.86(m，2H)
实施例2
N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-2-(乙基磺酰基)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
第一步
N-甲基-N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1(1g，2.7mmol)溶解于15mL6M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐2a(1.2g，白色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：272.2[M+1]
第二步
N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-2-(乙基磺酰基)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将N-甲基-N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐2a(100mg，0.37mmol)和三乙胺(112mg，1.11mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加乙磺酰氯(95mg，0.74mmol)，反应16小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-2-(乙基磺酰基)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺2(28mg，白色固体)，产率：21.5％。
MSm/z(ESI)：364.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.21-7.20(m，1H)，5.51-5.49(m，1H)，4.02(m，2H)，3.75-3.58(m，6H)，3.38(s，3H)，3.22-3.16(m，2H)，2.06(s，3H)，1.97-1.95(m，1H)，1.43-1.41(m，3H)
实施例3
3-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢 环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-羰基丙腈
将N-甲基-N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐2a(50mg，0.18mmol)和二氰基乙酸乙酯(49mg，0.36mmol)溶解于3mL乙醇中，滴加1，4-二氮杂环辛烷(56mg，0.36mmol)，于40℃下反应16小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-羰基丙腈3(46mg，白色固体)，产率：56.8％。
MSm/z(ESI)：339.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，5.58-5.53(m，1H)，4.33(s，2H)，3.75-3.58(m，6H)，3.39(s，3H)，3.22-3.16(m，2H)，2.08(s，3H)，1.99-1.97(m，1H)
实施例4
2-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢 环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙腈
将N-甲基-N-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐2a(50mg，0.18mmol)溶于5mL乙腈中，加入碳酸钾(75mg，0.54mmol)，溴乙腈(24mg，0.2mmol)和5mL二氯甲烷，反应16小时。加入少量水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL)，饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙腈4(20mg，白色固体)，产率：35.1％。
MSm/z(ESI)：311.5[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.14(s，1H)，6.54(s，1H)，3.86-3.85(m，2H)，3.14-3.13(m，3H)，2.77-2.75(m，1H)，2.62-2.60(m，1H)，2.08-2.06(m，3H)，1.86-1.80(m，1H)，1.70-1.69(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)，1.30-1.18(m，2H)，0.86(s，3H)
实施例5
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲 酸叔丁酯
第一步
(3aR，5r，6aS)-5-(甲基磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5a(9g，40mmol)溶于150mL二氯甲烷中，在0℃下加入甲磺酰氯(4.70mL，60mmol)和三乙胺(11.20mL，80mmol)，室温下反应2小时。向反应液加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，5r，6aS)-5-(甲基磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5b(12.00g，黄色液体)，产率：98.4％。
第二步
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5r，6aS)-5-(甲基磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5b(60mg，0.2mmol)溶解于10mL甲醇中，加入5mL甲基胺，于40℃下反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(3aR，5s，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5c(60mg，褐色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：241.5[M+1]
第三步
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5s，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5c(200mg，0.8mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(127mg，0.8mmol)溶解于5mL正丁醇中，滴加三乙胺(168mg，1.6mmol)，于100℃下反应48小时。减压浓缩反应液，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5(5mg，白色固体)，产率：5.0％。
MSm/z(ESI)：358.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，8.31(s，1H)，7.50(s，1H)，6.55(s，1H)，5.58-5.54(m，1H)，3.65-3.62(m，2H)，3.27-3.23(m，5H)，2.86-2.81(m，2H)，2.06-2.02(m，2H)，1.93-1.91(m，2H)，1.49(s，6H)
实施例6
2-羟基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-基)乙酮
第一步
N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5(1.5g，4.2mmol)溶解于20mL1M氯化氢的甲醇溶液中，反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(1.5g，褐色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：258.1[M+1]
第二步
2-羟基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.3mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入2-羟基乙酸(26mg，0.3mmol)，三乙胺(103mg，1.02mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(194mg，0.45mmol)，反应16小时。向反应液中加入10mL水，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物2-羟基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮6(10mg，白色固体)，产率：9.7％。
MSm/z(ESI)：316.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.11(s，1H)，6.53(s，1H)，5.47-5.44(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.24-3.22(m，2H)，3.15(s，3H)，2.80-2.75(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)
实施例7
2-甲基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-基)丙基-2-醇
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2，2-二甲基环氧乙烷(42mg，0.58mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基-2-醇7(50mg，浅黄色固体)，产率：39.1％。
MSm/z(ESI)：330.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，8.11(s，1H)，7.14-713(m，1H)，6.60(s，1H)，5.46(s，1H)，5.12(s，1H)，3.86(m，2H)，3.18(s，4H)，3.07-3.01(m，3H)，2.84(d，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.68(s，2H)，1.33-1.18(m，6H)
实施例8
3-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)-3-羰基丙腈
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL正丁醇中，加入2-氰基乙酸乙酯(77mg，0.68mmol)和二氮双杂环(103mg，0.68mmol)，40℃下反应15小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入50mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物3-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-羰基丙腈8(15mg，浅黄色固体)，产率：13.6％。
MSm/z(ESI)：325.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.79(s，1H)，8.28(s，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.55-6.54(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.49(s，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.27(s，3H)，3.08-2.91(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.96-1.94(m，2H)
实施例9
(3aR，5s，6aS)-N-异丙基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-甲酰胺
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.39mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，滴加三乙胺(39mg，0.39mmol)，反应30分钟，加入2-异氰酰丙烷(33mg，0.39mmol)，反应16小时。向反应液中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物(3aR，5s，6aS)-N-异丙基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺9(15mg，白色固体)，产率：11.3％。
MSm/z(ESI)：343.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.18(s，1H)，8.31(s，1H)，7.06(s，1H)，6.54(s，1H)，5.63-5.58(m，1H)，4.06-4.01(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，3.26-3.21(m，5H)，2.92-2.88(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.89-1.74(m，6H)
实施例10
(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环 戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
第一步
(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将粗品(3aR，6aS/3aS，6aR)-3a-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1b(1g，4.2mmol)溶解于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(320mg，8.4mmol)，反应1小时。将反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10a(900mg，无色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将粗品(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10a(1g，4.2mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.27g，12.6mmol)，于0℃下滴加5mL甲磺酰氯(700mg，6.2mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕升至室温反应16小时。将反应液倒入10mL水中，分液，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10b(1.2g，淡黄色油状物)，产率：92.3％。
第三步
(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-甲基-5-(甲磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10b(500mg，1.6mmol)溶解于10mL1M甲胺的甲醇溶液中，于40℃下反应16小时。于40℃下减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10c(350mg，淡黄色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应
第四步
(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将粗品(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10c(350mg，1.37mmol)溶解于10mL正丁醇中，加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(320mg，2.06mmol)和三乙胺(410mg，4.13mmol)，于100℃下反应16小时。冷至室温，将反应液倒入50mL水中，加入20mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10(20mg，淡黄色固体)，产率：3.9％。
MSm/z(ESI)：372.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.09(s，1H)，7.10(s，1H)，6.53(s，1H)，5.47-5.44(m，1H)，3.52(t，1H)，3.44(m，1H)，3.28(d，1H)，3.20(d，1H)，3.17(s，3H)，2.33-2.30(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.42(s，9H)，1.22(s，3H)
实施例11
1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙酮
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(200mg，0.68mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(206mg，2.04mmol)，反应30分钟，滴加乙酰氯(53mg，0.68mmol)，反应16小时。向反应液中加入10mL水，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮11(20mg，白色固体)，产率：9.8％。
MSm/z(ESI)：300.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.32(s，1H)，8.30(s，1H)，7.08(s，1H)，6.52(s，1H)，5.66-5.61(m，1H)，3.77-3.71(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.33(s，3H)，3.87-2.95(m，2H)，2.02-2.00(m，2H)，1.94-1.89(m，2H)
实施例12
2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙酸乙酯
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)溶解于5mL1，4-二氧六环中，反应30分钟，滴加2-溴乙酸乙酯(56mg，0.34mmol)，反应4小时。加入50mL二氯甲烷溶解残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯12(24mg，白色固体)，产率：21.4％。
MSm/z(ESI)：344.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，8.09(s，1H)，7.07-7.06(m，1H)，6.76-6.75(m，1H)，5.36-5.34(m，1H)，4.11(q，2H)，3.28(s，2H)，3.08(s，3H)，2.67-2.65(m，4H)，1.95-1.93(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.25-1.18(m，5H)
实施例13
环丙基((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-基)甲酮
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(69mg，0.68mmol)，反应30分钟，加入环丙基甲酰氯(39mg，0.37mmol)，反应3小时。加入50mL二氯甲烷溶解残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物环丙基((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮13(26mg，白色固体)，产率：23.6％。
MSm/z(ESI)：326.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.11-7.10(m，1H)，6.52-6.51(m，1H)，5.48-5.44(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.55-3.49(m，2H)，3.24-3.21(m，1H)，3.15(s，3H)，2.93-2.91(m，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.03-1.98(m，2H)，1.83-1.78(m，3H)，0.78-0.71(m，4H)
实施例14
2-羟基-1-((3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨 基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮
第一步
N-甲基-N-((3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯10(1.56g，4.2mmol)溶解于20mL1M氯化氢的甲醇溶液中，反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐14a(1.5g，褐色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
2-羟基-1-((3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮
将粗品N-甲基-N-((3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐14a(70mg，0.22mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(67mg，0.66mmol)，反应30分钟，加入2-羟基乙酸(25mg，0.33mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(210mg，0.33mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用HPLC制备得到标题产物2-羟基-1-((3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮14(11mg，淡黄色固体)，产率：13.9％。
MSm/z(ESI)：330.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(s，1H)，6.54(s，1H)，5.51(s，1H)，4.56(s，1H)，4.01-3.66(m，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.23(s，3H)，2.11(d，1H)，2.10-2.08(m，1H)，1.99-1.97(m，1H)，1.76-1.70(m，2H)，1.30-1.19(m，5H)
实施例15
N-((3aR，5s，6aS)-2-(环丙基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(78mg，0.7mmol)，反应30分钟，滴加环丙基磺酰氯(54mg，0.4mmol)，反应16小时。向反应液中加入10mL水，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物N-((3aR，5s，6aS)-2-(环丙基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺15(20mg，白色固体)，产率：14.3％。
MSm/z(ESI)：362.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.11(s，1H)，8.31(s，1H)，7.08(s，1H)，6.70(s，1H)，5.52(s，1H)，3.57(s，2H)，3.31-3.25(m，4H)，2.95-2.93(m，2H)，2.39-2.27(m，2H)，1.25-1.20(m，4H)，1.04-1.03(m，2H)，0.87-0.86(m，2H)
实施例16
2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(500mg，1.7mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.47mL，3.4mmol)，反应1小时，加入2-(叔丁氧基甲酰胺)乙酸(0.36g，2.04mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.76g，2.04mmol)，反应11小时。向反应液中加入100mL二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯16(320mg，淡黄色固体)，产率：45.5％。
MSm/z(ESI)：415.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.13-7.12(m，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.54(s，1H)，5.49-5.47(m，1H)，3.73-3.59(m，4H)，3.28-3.20(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91-2.90(m，1H)，2.79-2.78(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)，1.39(s，9H)
实施例17
(S)-2-羟基-1-((3aR，5R，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c] 吡咯-2(1H)-基)丙基-1-酮
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)，(S)-2-羟基丙酸(46mg，0.5mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-羟基-1-((3aR，5R，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基-1-酮17(13mg，淡黄色固体)，产率：11.6％。
MSm/z(ESI)：330.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.53(s，1H)，5.46-5.44(m，1H)，4.88-4.83(m，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.65-3.60(m，3H)，3.32-3.23(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.23-1.17(m，3H)
实施例18
2-甲氧基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c] 吡咯-2(1H)-基)乙酮
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(103mg，1.02mmol)，反应30分钟，滴加2-甲氧基乙酸(30mg，0.33mmol)，反应16小时。向反应液中加入10mL水，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物2-甲氧基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮18(20mg，白色固体)，产率：17.9％。
MSm/z(ESI)：330.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(s，1H)，8.30(s，1H)，7.06(s，1H)，6.54(s，1H)，5.66-5.58(m，1H)，4.07(s，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.50-3.46(m，4H)，3.45-3.36(m，1H)，3.26(s，3H)，2.97-2.86(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.95-1.93(m，2H)
实施例19
(R)-2-羟基-1-((3aR，5S，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c] 吡咯-2(1H)-基)丙基-1-酮
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入(R)-2-羟基丙酸(46mg，0.5mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-羟基-1-((3aR，5S，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基-1-酮19(6mg，黄色固体)，产率：5.4％。
MSm/z(ESI)：330.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.09-8.08(m，1H)，7.12-7.11(m，1H)，6.53(s，1H)，5.47-5.45(m，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.31-4.27(m，1H)，3.67-3.60(m，3H)，3.32-3.24(m，1H)，3.22-3.15(m，3H)，2.89-2.79(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.23-1.17(m，3H)
实施例20
2-氨基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-基)乙酮
将2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯16(261mg，0.63mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，滴加2mL三氟乙酸，反应1小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，向水相中滴加1M氢氧化钠溶液调pH值为9，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氨基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮20(145mg，淡黄色固体)，产率：73.2％。
MSm/z(ESI)：315.5[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.93(s，1H)，8.30(s，2H)，8.13(s，1H)，7.21-7.20(m，1H)，6.63-6.62(m，1H)，5.49-5.45(m，1H)，3.83-3.65(m，4H)，3.40-3.35(m，2H)，3.20(s，3H)，2.93-2.83(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)
实施例21
N-(2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-基)-2-羰基乙基)甲磺酰胺
将2-氨基-1-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮20(60mg，0.19mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(38mg，0.38mmol)，冰浴下向反应液中滴加甲磺酰氯(24mg，0.29mmol)，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-羰基乙基)甲磺酰胺21(8mg，淡黄色固体)，产率：11.3％。
MSm/z(ESI)：393.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.55-6.53(m，1H)，5.50-5.46(m，1H)，3.88-3.82(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.32-3.25(m，2H)，3.15(s，3H)，2.96(s，3H)，2.93-2.73(m，2H)，1.99-1.94(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)
实施例22
4-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)-4-羰基丁腈
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)，3-氰基丙酸(37mg，0.37mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(194mg，0.5mmol)，反应24小时。加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-羰基丁腈22(6mg，白色固体)，产率：5.2％。
MSm/z(ESI)：339.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.12-7.11(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，3.69-3.57(m，2H)，3.36-3.35(m，6H)，3.24-3.21(m，1H)，3.16-3.15(m，3H)，2.65-2.64(m，3H)，1.25-1.24(m，3H)
实施例23
2-羟基-1-((3aR，5r，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-基)乙酮
第一步
(3aR，5r，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯23a(1.0g，4.44mmol)溶解于20mL2M甲基胺中，反应1小时。分批加入氰基硼氢化钠(420mg，6.66mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，加入50mL二氯甲烷溶解残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(3aR，5r，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯23b(1.23g，黄色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：241.3[M+1]
第二步
(3aR，5r，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将粗品(3aR，5r，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯23b(1.06g，4.41mmol)溶解于20mL正丁醇中，加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(670mg，4.41mmol)和碳酸钾(1.22g，8.82mmol)，于110℃下反应24小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5r，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯23c(830mg，淡黄色固体)，产率：52.9％。
MSm/z(ESI)：358.2[M+1]
第三步
N-甲基-N-((3aR，5r，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aR，5r，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯23c(830mg，2.32mmol)溶解于10mL6M氯化氢的甲醇溶液中，反应16小时。减压浓缩反应液，用20mL无水乙醚淋洗，真空干燥，得到标题产物N-甲基-N-((3aR，5r，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐23d(630mg，灰色固体)，产率：92.6％。
第四步
2-羟基-1-((3aR，5r，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮
将N-甲基-N-((3aR，5r，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐23d(100mg，0.34mmol)溶解于5mL正丁醇中，加入2-羟基乙酸甲酯(61mg，0.68mmol)和1，8-二氮杂二环-双环[5，4，0]-7-十一烯(103mg，0.68mmol)，于60℃下反应10小时，升至100℃下反应10小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-羟基-1-((3aR，5r，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮23(8mg，灰白色固体)，产率：7.5％。
MSm/z(ESI)：316.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(s，1H)，6.58(s，1H)，5.32-5.30(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.16(s，3H)，2.75-2.63(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)
实施例24
2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙酸甲酯
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)和2-溴乙酸甲酯(54mg，0.35mmol)，反应16小时。加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸甲酯24(6mg，白色固体)，产率：5.4％。
MSm/z(ESI)：330.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.61(s，1H)，8.27-8.26(m，1H)，7.10-7.09(m，1H)，6.91(s，1H)，5.49-5.46(m，1H)，3.78(s，3H)，3.40-3.33(m，2H)，3.23(s，3H)，2.90-2.83(m，4H)，2.57-2.55(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.47-1.46(m，1H)
实施例25
2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙酸甲酯
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)和氯甲酸异丙酯(46mg，0.37mmol)，反应16小时。加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸甲酯24(6mg，白色固体)，产率：5.1％。
MSm/z(ESI)：344.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.61(s，1H)，8.34(s，1H)，7.10-7.09(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)，5.64-5.60(m，1H)，5.01-4.95(m，1H)，3.32-3.30(m，4H)，2.91-2.90(m，1H)，2.11-2.03(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.31-1.30(m，10H)
实施例26
2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)乙腈
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)和溴乙腈(41mg，0.34mmol)，反应24小时。加入少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙腈26(10mg，白色固体)，产率：9.9％。
MSm/z(ESI)：297.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H)，8.33-8.32(m，1H)，7.10-7.09(m，1H)，6.72-6.71(m，1H)，5.50-5.43(m，1H)，3.22(s，3H)，2.87-2.86(m，4H)，2.73-2.66(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)，1.85-1.80(m，4H)
实施例27
3-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)丙腈
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)和3-溴丙腈(46mg，0.34mmol)，反应24小时。加入少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈27(10mg，白色固体)，产率：9.4％。
MSm/z(ESI)：311.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.77(s，1H)，8.35-8.34(m，1H)，7.12-7.11(m，1H)，6.75-6.74(m，1H)，5.50-5.41(m，1H)，3.22(s，3H)，2.83-2.80(m，4H)，2.63-2.59(m，4H)，1.98-1.81(m，4H)，1.81-1.78(m，2H)
实施例28、29
N-((3aR，5s，6aS)-2-(4，6-二氯嘧啶-2-基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺
N-((3aR，5s，6aS)-2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(55mg，0.2mmol)溶解于5mL乙醇中，滴加三乙胺(52mg，0.5mmol)，反应30分钟，加入2，4，6-三氯嘧啶(32mg，0.2mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，用HPLC制备分别得到标题产物N-((3aR，5s，6aS)-2-(4，6-二氯嘧啶-2-基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺28(10mg，白色固体)，产率：20.0％；N-((3aR，5s，6aS)-2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺29(20mg，白色固体)，产率：40.0％。
MSm/z(ESI)：404.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.81(s，1H)，8.28(s，1H)，7.01(s，1H)，6.57(s，1H)，6.50(d，1H)，5.64-5.60(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.25(s，3H)，3.04-2.96(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.99-1.95(m，2H)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.97(s，1H)，8.28(s，1H)，7.04(s，1H)，6.52(d，1H)，6.26(d，1H)，5.69-5.65(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.68-3.64(m，2H)，3.28-3.24(m，4H)，3.06-3.01(m，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.98-1.95(m，2H)
实施例30
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲 酸甲酯
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(100mg，0.34mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，冰浴下加入氯甲酸甲酯(44mg，0.47mmol)和三乙胺(59mg，0.58mmol)，室温下反应16小时。向反应液中加入少量饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸甲酯30(50mg，白色固体)，产率：41.0％。
MSm/z(ESI)：316.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，8.26(s，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，5.60-5.56(m，1H)，3.72(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.32-3.25(m，2H)，3.24(s，3H)，2.91-2.85(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)
实施例31
2-羟基-1-((1R，5S，6s)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3-基)乙酮
第一步
(1R，5S，6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R，5S，6r)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基甲醇31a(10g，88.4mmol)溶解于二氧六环和水(V∶V＝3∶2)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(4.2g，106mmol)和二碳酸二叔丁酯(28.9g，132.6mmol)，反应10小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S，6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31b(16.9g，淡黄色液体)，产率：89.9％。
第二步
(1R，5S)-6-甲酸基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将草酰氯(2.41mL，28.1mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，于-78℃下滴加二甲基亚砜(4.32mL，60.8mmol)，滴毕反应30分钟后加入(1R，5S，6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31b(5.0g，23.4mmol)，加毕反应1小时后滴加三乙胺(16.23mL，117mmol)，滴毕于室温下反应30分钟。向反应液中加入200mL二氯甲烷、50mL水、50mL1M的盐酸和50mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-甲酸基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31c(4.12g，淡黄色液体)，产率：82.4％。
第三步
(1R，5S，6s)-6-((甲基氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-甲酸基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31c(3.05g，14.4mmol)溶解于20mL甲基胺的甲醇溶液，反应24小时，冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(1.09g，17.3mmol)，室温下反应2小时。加入15mL饱和氯化钠溶液和15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(1R，5S，6s)-6-((甲基氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31d(3.95g，无色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：227.46[M+1]
第四步
(1R，5S，6s)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(2.21g，14.4mmol)溶解于30mL正丁醇中，加入(1R，5S，6s)-6-((甲基氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31d(3.25g，14.4mmol)和碳酸钾(3.97g，28.8mmol)，于120℃下反应24小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯和20mL水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S，6s)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31e(1.82g，白色固体)，产率：36.8％。MSm/z(ESI)：344.2[M+1]
第五步
N-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将(1R，5S，6s)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯31e(1.72g，5.01mmol)溶解于20mL1M氯化氢的甲醇溶液，反应14小时。减压浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和乙醚的混合溶液(V∶V＝1∶1)洗涤，真空干燥，得到标题产物N-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺31f(1.17g，灰白色固体)，产率：95.9％。MSm/z(ESI)：244.46[M+1]
第六步
2-羟基-1-((1R，5S，6s)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基)乙酮
将N-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺31f(100mg，0.36mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(111mg，1.1mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(204mg，0.54mmol)，反应30分钟，加入2-羟基乙酸(30mg，0.39mmol)，反应16小时。加入少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-羟基-1-((1R，5S，6s)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基)乙酮31(5mg，黄色固体)，产率：4.7％。
MSm/z(ESI)：300.45[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.64(s，1H)，8.27(s，1H)，7.12-7.11(m，1H)，6.61-6.60(m，1H)，5.34-5.33(m，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.83-3.81(m，2H)，3.49(s，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.31-1.28(m，1H)，1.00-0.89(m，2H)
实施例32
2-((1R，5S，6r)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷-3-基)乙腈
将N-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺31f(100mg，0.36mmol)溶解于5mL乙腈中，加入三乙胺(109mg，1.1mmol)和溴乙腈(47.5mg，0.4mmol)，反应16小时。加入少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((1R，5S，6r)-6-((甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基)乙腈32(15mg，白色固体)，产率：14.9％。
MSm/z(ESI)：283.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.64(s，1H)，8.31(s，1H)，7.09-7.08(m，1H)，6.64-6.63(m，1H)，3.76-3.74(m，2H)，3.63(s，2H)，3.47(s，3H)，3.00-2.98(m，2H)，2.75-2.73(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.33-1.30(m，1H)
实施例33
N-(((1R，5S，6s)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-N-甲基-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将N-((1R，5S，6r)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺31f(100mg，0.36mmol)溶解于5mL乙醇中，加入三乙胺(108mg，1.07mmol)和2，4-二氯嘧啶(26.6mg，0.17mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(((1R，5S，6s)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺33(5mg，白色固体)，产率：7.9％。
MSm/z(ESI)：356.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.46(s，1H)，8.25(s，1H)，7.97(s，1H)，7.07(s，1H)，6.59(s，1H)，6.13(s，1H)，4.03-4.01(m，1H)，3.84-3.81(m，2H)，3.49-3.47(m，3H)，3.42(s，3H)，1.96-1.94(m，2H)，1.07-1.05(m，1H)
实施例34
(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基))六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯
将3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-胺34a(500mg，3.82mmol)和氯甲酸苯酯34b(600mg，3.82mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.8mL，5.73mmol)，滴毕反应16小时。向反应液中加入30mL水稀释，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯34c(200mg，白色固体)，产率：20.8％。
MSm/z(ESI)：252.0[M+1]
第二步
(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(120mg，0.47mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯34c(117mg，0.47mmol)，滴加三乙胺(0.13mL，0.94mmol)，滴毕于60℃下反应5小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基))六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺34(50mg，白色固体)，产率：25.9％。
MSm/z(ESI)：412.9[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(m，2H)，8.08(s，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.53-6.51(m，1H)，5.48-5.44(m，1H)，3.90(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.16(s，3H)，2.90-2.88(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)
实施例35
1-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶 -2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
第一步
(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮
将(4aS，7aS)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6(2H，4H)-二酮35a(3g，19.60mmol，采用公知的方法“Tetrahedron：Asymmetry，1997，8(17)，2893-2904”制备而得)和N-甲基苄胺35b(2.37g，19.60mmol)溶解于5mL甲醇中，滴加2滴醋酸，搅拌反应3小时。加入氰基硼氢化钠(1.80g，29.40mmol)，反应12小时。过滤，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮35c(1.99g，黄色固体)，产率：39.8％。
MSm/z(ESI)：259.2[M+1]
第二步
(4aS，7aS)-N-苯基-N-甲基八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-胺
将(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮35c(3.90g，15.11mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，冰浴下，分批加入四氢锂铝(3g，78.60mmol)，搅拌反应48小时。向反应液中加入10mL冰水，过滤，用50mL二氯甲烷冲洗，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4aS，7aS)-N-苯基-N-甲基八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-胺35d(3.69g，白色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：245.2[M+1]
第三步
(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将(4aS，7aS)-N-苯基-N-甲基八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-胺35d(3.69g，15.11mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(4.94g，22.60mmol)和三乙胺(3.81g，37.75mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯35e(3.28g，淡黄色固体)，产率：63％。
MSm/z(ESI)：345.3[M+1]
第四步
(4aS，7aS)-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯35e(2g，5.81mmol)溶解于150mL甲醇中，加入氢氧化钯/碳(500mg，25％)，氢气置换三次，搅拌反应72小时。过滤，用20mL甲醇冲洗，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4aS，7aS)-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯35f(1.72g，无色粘稠液体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：255.2[M+1]
第五步
(4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(1.78g，11.65mmol)溶解于50mL1，4-二氧六环中，加入(4aS，7aS)-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯35f(2.96g，11.65mmol)和碳酸钾(3.22g，23.30mmol)，于110℃下反应48小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯35g(1.34g，白色固体)，产率：31％。
MSm/z(ESI)：372.2[M+1]
第六步
N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯35g(1.34g，3.61mmol)溶解于15mL6M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩反应液，加入20mL水，滴加10％氢氧化钠溶液至反应液PH为9～10，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐35h(1g，白色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：272.2[M+1]
第七步
1-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
将N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐35h(100mg，0.37mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入无水乙酸(22mg，0.37mmol)，三乙胺(112mg，1.10mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)和1-羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)，反应12小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物1-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮35(7mg，白色固体)，产率：5％。
MSm/z(ESI)：314.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.08(s，1H)，6.56(s，1H)，5.43-5.45(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，3.27-3.55(m，6H)，2.28-2.30(m，2H)，1.91-1.96(m，6H)，1.58-1.60(m，3H)
实施例36
(4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶 -2(3H)-羧酸甲酯
将N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐35h(100mg，0.37mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下加入氯甲酸甲酯(35mg，0.37mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)，室温下反应12小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H)-羧酸甲酯36(20mg，白色固体)，产率：16.5％。
MSm/z(ESI)：330.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.57(s，1H)，8.24(s，1H)，7.05(s，1H)，6.56(s，1H)，5.38-5.39(m，1H)，3.70(s，3H)，3.61-3.62(m，2H)，3.39-3.40(m，1H)，3.23-3.27(m，4H)，2.20-2.23(m，2H)，2.05-2.09(m，1H)，1.83-1.84(m，2H)，1.52-1.57(m，3H)
实施例37
2-羟基-1-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶 -2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
将N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐35h(80mg，0.30mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-羟基乙酸(22mg，0.30mmol)，三乙胺(89mg，0.89mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)和1-羟基苯并三唑(60mg，0.44mmol)，反应12小时。减压浓缩反应液，用HPLC制备得到标题产物2-羟基-1-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮37(8mg，白色固体)，产率：8.2％。
MSm/z(ESI)：330.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.07(s，1H)，6.56(s，1H)，5.40-5.44(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，3.34-3.39(m，2H)，3.27(s，3H)，3.18-3.22(m，1H)，2.30-2.32(m，2H)，1.95-2.13(m，3H)，1.66-1.68(m，1H)，1.52-1.57(m，2H)
实施例38
(4aS，7aR)-N-(3-甲氢基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基) 六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H)-甲酰胺
将N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐35h(80mg，0.30mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯34c(75mg，0.30mmol)，滴加三乙胺(0.06mL，0.44mmol)，滴毕于60℃下反应3小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，7aR)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-(基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H)-甲酰胺38(30mg，白色固体)，产率：23.8％。
MSm/z(ESI)：429.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63(s，1H)，11.61(s，1H)，8.08(s，1H)，7.12(d，1H)，6.58(d，1H)，5.26-4.30(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69-3.73(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，3.38-3.40(m，2H)，3.17(s，3H)，2.20-2.23(m，2H)，1.82-1.92(m，3H)，1.60-1.65(m，2H)，1.40-1.48(m，1H)
实施例39
3-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯烷[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶 -2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-氧代丙腈
将N-甲基-N-((4aS，7aR)-八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐35h(100mg，0.37mmol)溶解于5mL正丁醇中，加入2-氰基乙酸乙酯(83mg，0.74mmol)和二氮双杂环(113mg，0.74mmol)，50℃下反应15小时。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物3-((4aS，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯烷[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-环戊二烯[c]吡啶-2(3H，4H，4aH，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-氧代丙腈39(35mg，浅粉色固体)，产率：28.0％。
MSm/z(ESI)：339.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.6(s，1H)，8.09(s，1H)，7.13(s，1H)，6.58(s，1H)，5.27-5.29(m，1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.60-3.63(m，1H)，3.43-3.48(m，2H)，3.18(s，3H)，2.08-2.10(m，2H)，1.81-1.88(m，3H)，1.23-1.43(m，4H)
实施例40、41
(4aR，6R，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶 -3(2H)-酮
(4aR，6S，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶 -3(2H)-酮
第一步
(4aS，7aS)-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮
将(4aS，7aS)-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-3，6(2H，4H)-二酮35a(1g，6.54mmol，采用公知的方法“Tetrahedron：Asymmetry，1997，8(17)，2893-2904”制备而得)和甲胺盐酸盐(200mg，6.54mmol)溶解于20mL甲醇中，滴加2滴醋酸，搅拌反应1小时。加入氰基硼氢化钠(600mg，9.68mmol)，反应12小时。过滤，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(4aS，7aS)-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮40a(1g，褐色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：169.2[M+1]
第二步
(4aR，6R，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-3(2H)-酮
(4aR，6S，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-3(2H)-酮
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(910g，5.95mmol)溶解于30mL水中，加入(4aS，7aS)-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮40a(1g，5.95mmol)和碳酸钾(1.6g，11.59mmol)，于100℃下反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用手性HPLC制备得到标题产物(4aR，6R，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-3(2H)-酮40(15mg，白色固体)，产率：0.9％；(4aR，6S，7aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-3(2H)-酮41(15mg，白色固体)，产率：0.9％。
MSm/z(ESI)：286.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.06(s，1H)，6.98(s，1H)，6.53(s，1H)，5.24-5.27(m，1H)，3.41-3.44(m，1H)，3.21(s，3H)，3.10-3.13(m，1H)，2.56-2.58(m，1H)，2.50-2.52(m，2H)，2.30-2.31(m，1H)，2.07-2.09(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.06(s，1H)，6.98(s，1H)，6.53(s，1H)，5.24-5.27(m，1H)，3.41-3.44(m，1H)，3.21(s，3H)，3.10-3.13(m，1H)，2.56-2.58(m，1H)，2.50-2.52(m，2H)，2.30-2.31(m，1H)，2.07-2.09(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)
实施例42
(4aR，6R，7aR)-2-甲基-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c] 吡啶-3(2H)-酮
第一步
(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)-2-甲基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮
冰浴下，将(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮35c(400mg，1.55mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(56mg，2.33mmol)，搅拌反应30min，加入碘甲烷(241mg，1.71mmol)，反应12小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)-2-甲基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮42a(500mg，无色液体)，不经纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：273.2[M+1]
第二步
(4aS，7aS)-2-甲基-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮
将(4aS，7aS)-6-(苯基(甲基)氨基)-2-甲基-六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮42a(500g，1.84mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钯/碳(125mg，25％)，氢气置换三次，搅拌反应6小时。过滤，用10mL甲醇冲洗，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4aS，7aS)-2-甲基-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮42b(300mg，无色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：183.2[M+1]
第三步
(4aR，6R，7aR)-2-甲基-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-3(2H)-酮
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(168mg，1.10mmol)溶解于20mL水中，加入(4aS，7aS)-2-甲基-6-(甲氨基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-3(2H)-酮42b(200mg，1.10mmol)和碳酸钾(303mg，2.20mmol)，于100℃下反应48小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物(4aR，6R，7aR)-2-甲基-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-环戊二烯[c]吡啶-3(2H)-酮42(8mg，白色固体)，产率：5％。
MSm/z(ESI)：300.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.61(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(s，1H)，6.56(s，1H)，5.10-5.15(m，1H)，3.40-3.44(m，1H)，3.15-3.16(m，1H)，3.11(s，3H)，2.89(s，3H)，2.40-2.44(m，3H)，2.14-2.16(m，1H)，1.90-1.92(m，2H)，1.35-1.47(m，2H)
实施例43、45
2-羟基-1-((3aS，5R，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚 -2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
2-羟基-1-((3aS，5S，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚 -2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
第一步
(3aR，7aS)-5-(甲氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，7aS)-5-羰基六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯43a(3.77g，15.75mmol，采用公知的方法“JournaloftheAmericanChemicalSociety，2000，122(44)，10743-10753”制备而得)和甲胺醇溶液(0.73g，23.63mmol)溶解于50mL甲醇中，70℃搅拌反应2小时。加入氰基硼氢化钠(2g，31.51mmol)，70℃继续反应1小时。向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(3aR，7aS)-5-(甲氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯43b(3.2g，褐色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：255.2[M+1]
第二步
(3aS，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(1.93g，12.58mmol)溶解于50mL正丁醇中，加入(3aR，7aS)-5-(甲氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯43b(3.20g，12.58mmol)和碳酸钾(3.47g，25.16mmol)，于110℃下反应12小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯43c(2.5g，白色固体)，产率：53.2％。
MSm/z(ESI)：372.2[M+1]
第三步
N-甲基-N-((3aS，7aR)-八氢-1H-异吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aS，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯43c(2g，5.38mmol)溶解于15mL6M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((3aS，7aR)-八氢-1H-异吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐43d(1.1g，白色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：272.3[M+1]
第四步
2-羟基-1-((3aS，5R，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
2-羟基-1-((3aS，5S，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮
将N-甲基-N-((3aS，7aR)-八氢-1H-异吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐43d(100mg，0.37mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-羟基乙酸(33mg，0.44mmol)，三乙胺(120mg，1.11mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.21g，0.55mmol)，反应12小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-羟基-1-((3aS，5R，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮43(10mg，白色固体)，产率：8.3％；2-羟基-1-((3aS，5S，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)乙酮45(5mg，白色固体)，产率：4.2％。
MSm/z(ESI)：330.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)：δ8.12(s，1H)，7.06(d，1H)，6.58(d，1H)，4.96-4.99(m，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.18-4.24(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.48(s，3H)，3.26(d，2H)，2.72-2.74(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，1.96-1.98(m，1H)，1.83-1.87(m，2H)，1.69-1.72(m，1H)，1.44-1.52(m，1H)，1.23-1.33(m，3H)
1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)：δ8.10(s，1H)，7.11(d，1H)，6.66(d，1H)，4.71-4.75(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，4.10-4.22(m，2H)，3.43-3.57(m，1H)，3.48(s，3H)，3.26(d，2H)，2.50-2.54(m，1H)，2.44-2.48(m，1H)，1.96-1.98(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.28-1.33(m，4H)
实施例44
3-((3aS，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚 -2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-氧代丙腈
将N-甲基-N-((3aS，7aR)-八氢-1H-异吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐43d(110mg，0.41mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-氰基乙酸(42mg，0.49mmol)，三乙胺(82mg，0.82mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(231mg，0.61mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((3aS，7aR)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-氧代丙腈44(13mg，白色固体)，产率：9.5％。
MSm/z(ESI)：339.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，9.01(s，1H)，7.79(d，1H)，7.30(d，1H)，5.65-4.69(m，1H)，4.17-4.43(m，6H)，4.02(s，3H)，3.31-3.34(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.24-2.32(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)
实施例46
2-羟基-1-((4aS，8aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢异喹啉-2(1H)-基) 乙酮
第一步
(4aR，8aS)-6-(甲氨基)八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(4aR，8aS)-6-羰基八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯46a(2.50g，9.87mmol，采用公知的方法“JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactions1：OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999)，1995，20，2535-2542”制备而得)和甲胺醇溶液(0.92g，29.61mmol)溶解于50mL甲醇中，70℃搅拌反应2小时。加入氰基硼氢化钠(1.24g，19.74mmol)，70℃继续反应2小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4aR，8aS)-6-(甲氨基)八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯46b(2g，褐色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
(4aS，8aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(1.14g，7.45mmol)溶解于50mL1，4-二氧六环中，加入(4aR，8aS)-6-(甲氨基)八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯46b(2g，7.45mmol)和碳酸钾(2g，14.90mmol)，于100℃下反应24小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4aS，8aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯46c(1.4g，灰白色固体)，产率：48.3％。
MSm/z(ESI)：386.0[M+1]
第三步
(4aS，8aR)-N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)十氢异喹啉-6-胺盐酸盐
将(4aS，8aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯46c(300mg，0.78mmol)溶解于15mL6M氯化氢的甲醇溶液中，反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(4aS，8aR)-N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)十氢异喹啉-6-胺盐酸盐46d(220mg，灰白色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：286.2[M+1]
第四步
2-羟基-1-((4aS，8aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮
将(4aS，8aR)-N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)十氢异喹啉-6-胺盐酸盐46d(100mg，0.35mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2-羟基乙酸(32mg，0.42mmol)，三乙胺(106mg，1.05mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.53mmol)和1-羟基苯并三唑(69mg，0.53mmol)，反应12小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-羟基-1-((4aS，8aR)-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮46(15mg，白色固体)，产率：12.5％。
MSm/z(ESI)：344.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.87(s，1H)，8.28(s，1H)，7.06(d，1H)，6.55(d，1H)，4.90-4.95(m，1H)，4.18(s，2H)，3.48-3.51(m，1H)，3.30(s，3H)，3.12-3.32(m，4H)，1.82-1.85(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.58-1.61(m，2H)，1.21-1.29(m，4H)
实施例47
1-[(3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a- 六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-2-基-2-羟基-乙酮
第一步
(3aR，6aS)-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
冰浴下，将(3aR，6aS)-六氢环戊并[c]吡咯-5(1H)-酮47a(16.80g，0.13mol，采用公知的方法“专利EP2246347”制备而得)溶解于200mL二氯甲烷中，加入三乙胺(16.2mL，0.16mol)，滴加氯甲酸苄酯(25.22g，0.15mol)，升至室温反应3小时。向反应液中加入200mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47b(18.5g，白色固体)，产率：54.9％。
MSm/z(ESI)：260.1[M+1]
第二步
(3aS，4R，6aS)-4-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
-78℃下，将(3aR，6aS)-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47b(5g，19.28mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(19.7mL，19.67mmol)，-78℃下搅拌反应1小时，加入碘甲烷(3.01g，21.21mmol)，升至室温反应2小时。向反应液中加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6aS)-4-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47c(1.08g，浅黄色粘稠物)，产率：20.5％。
MSm/z(ESI)：274.1[M+1]
第三步
(3aS，4R，5R，6aS)-4-甲基-5-(甲氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将(3aS，4R，6aS)-4-甲基-5-羰基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47c(1.08g，3.95mmol)溶解于30mL甲胺醇溶液中，50℃搅拌反应24小时。分批加入氰基硼氢化钠(500mg，7.90mmol)，50℃继续反应24小时。减压浓缩反应液，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(3aS，4R，5R，6aS)-4-甲基-5-(甲氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47d(0.95g，浅黄色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：289.2[M+1]
第四步
(3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1d(176mg，1.14mmol)溶解于15mL水中，加入(3aS，4R，5R，6aS)-4-甲基-5-(甲氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47d(300mg，1.04mmol)和碳酸钾(287mg，2.08mmol)，于100℃下反应24小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47e(0.21g，浅黄色固体)，产率：49.9％。
MSm/z(ESI)：406.3[M+1]
第五步
N-甲基-N-((3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯47e(280mg，0.69mmol)溶解于20mL甲醇中，加入氢氧化钯/碳(10mg，4％)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。过滤，用10mL甲醇冲洗，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐47f(160mg，浅黄色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：272.3[M+1]
第六步
1-[(3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-2-基]-2-羟基-乙酮
将N-甲基-N-((3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐47f(160mg，0.59mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-羟基乙酸(54mg，0.71mmol)，三乙胺(119mg，1.18mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(169mg，0.88mmol)和1-羟基苯并三唑(119mg，0.88mmol)，反应15小时。减压浓缩反应液，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物1-[(3aS，4R，5S，6aS)-4-甲基-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯[c]吡咯-2-基]-2-羟基-乙酮47(32mg，白色固体)，产率：16.5％。
MSm/z(ESI)：330.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.6(s，1H)，8.08(s，1H)，7.13(s，1H)，6.61(s，1H)，4.94-4.96(m，1H)，4.47-4.50(m，1H)，4.00-4.07(m，2H)，3.61-3.63(m，1H)，3.41-3.51(m，2H)，3.37-3.39(m，1H)，3.13(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.08-2.18(m，3H)，1.50-1.51(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)，0.86-0.89(m，3H)
实施例48
(3aR，5S，6aS)-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺) 六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯
冰浴下，将3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-胺48a(1.29g，9.98mmol，采用公知的方法“CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications，1971，36，4091-4098”制备而得)溶解于50mL四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(1.79g，12.80mmol)，滴加氯甲酸苯酯34b(1.72g，10.98mmol)，升至室温反应12小时。过滤，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯48b(2.14g，黄色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：250.2[M+1]
第二步
(3aR，5S，6aS)-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将N-甲基-N-((3aR，5S，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(2.21g，8.58mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯48b(2.14g，8.58mmol)，滴加三乙胺(2.4mL，17.17mmol)，滴毕于60℃下反应12小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5S，6aS)-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺48(1.25g，白色固体)，产率：81.7％。
MSm/z(ESI)：413.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，11.52(s，1H)，8.08(s，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.55-6.5(m，1H)，5.56-5.38(m，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.48-3.36(m，2H)，3.16(s，3H)，2.90(m，2H)，2.74(q，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.8-1.7(m，2H)，1.25(t，3H)
实施例49
(3aR，5S，6aS)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基) 胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-胺
将硫氰化钠(527mg，6.50mmol)溶解于20mL甲醇中，置于-20℃下，加入环丙甲脒盐酸盐(603mg，5mmol)和三乙胺(0.8mL，5.74mmol)，搅拌反应45分钟，滴加三乙胺(0.7mL，5.02mmol)和8％次氯酸钠溶液(4.2mL，5mmol)，-20℃下反应2小时。升至室温反应12小时。减压浓缩反应液，向反应液中加入35mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-胺49a(243mg，白色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：142.2[M+1]
第二步
3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯
冰浴下，将3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-胺49a(212mg，1.50mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(270mg，1.95mmol)，滴加氯甲酸苯酯34b(246mg，1.58mmol)，升至室温反应12小时。过滤，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯49b(350mg，无色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：262.3[M+1]
第三步
(3aR，5S，6aS)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将N-甲基-N-((3aR，5S，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(344mg，1.34mmol)溶解于6mL四氢呋喃中，加入3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯49b(350mg，1.34mmol)，滴加三乙胺(0.6mL，4.02mmol)，滴毕于50℃下反应12小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5S，6aS)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺49(120mg，淡黄色固体)，产率：21.1％。
MSm/z(ESI)：425.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(d，2H)，8.07(s，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.53-6.52(m，1H)，5.47-5.43(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90-2.89(m，2H)，2.12-2.07(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，0.97-0.93(m，4H)
实施例50
(3aR，5S，6aS)-N-(3-(羟甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基) 胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
第一步
5-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺)八氢环戊并[c]吡咯-2-甲酰胺)-1，2，4-噻二唑-3-甲酸甲酯)
将N-甲基-N-((3aR，5S，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐6a(90mg，0.35mmol)溶解于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入5-((苯氧羰基)氨基)-1，2，4-噻二唑-3-甲酸甲酯50a(97mg，0.35mmol，采用公知的方法“专利WO2004103980”制备而得)，滴加三乙胺(105mg，1.04mmol)，滴毕于100℃下反应12小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺)八氢环戊并[c]吡咯-2-甲酰胺)-1，2，4-噻二唑-3-甲酸甲酯)50b(99.5mg，白色固体)，产率：65.0％。
MSm/z(ESI)：443.4[M+1]
第二步
(3aR，5S，6aS)-N-(3-(羟甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将5-((3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺)八氢环戊并[c]吡咯-2-甲酰胺)-1，2，4-噻二唑-3-甲酸甲酯)50b(95mg，0.21mmol)溶解于3mL乙醇中，分批加入硼氢化钠(49mg，1.29mmol)，反应2小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5S，6aS)-N-(3-(羟甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺50(10mg，白色固体)，产率：11.2％。
MSm/z(ESI)：415.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，8.08(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.50-6.54(m，1H)，5.37-5.50(m，1H)，4.70(br.s，1H)，4.26-4.34(m，2H)，3.55-3.66(m，2H)，3.21-3.29(m，2H)，3.14(s，3H)，2.74-2.85(m，2H)，1.92-2.05(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)
利用适当的反应物按照本发明化合物的合成方法，参照如实施例1和实施例2的操作步骤合成实施例51-156。
以下是实施例编号，结构和表征数据：
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对JAK1激酶的活性抑制的测定
体外JAK1激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对JAK1激酶的抑制活性。将测试化合物溶解于二甲基亚砜中，并根据试验需要用水稀释至各浓度梯度。配制底物(cellsignalingtechnology，货号：1305s)和ATP(2mM)反应液，用水稀释ATP和DTT得到中浓度为20μMATP和1.2μM底物溶液，将适量JAK1激酶(Invitrogen，货号：pv4774)与4×缓冲液(50mMHEPES，pH7.3，125mMNaCl，24mMMgCl2，1.25mMDTT自行配置)混合，终浓度8ng/μL。向每个反应微孔板[Streptavidin-coatedclearplate(PerkinElmer，货号：AAAND-0005)]中分别加入17.5μL配置好的ATP和底物混合液，5μL测验化合物水溶液(对照和空白中只加5μL纯水)及7.5μL上述酶溶液(对照中只加4×缓冲液)。各管充分混匀后，于室温(27℃)孵育50分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入HRP整合抗体[Phospho-TyrosineMousemAb(P-Tyr-100)(HRPConjugate，CellsignalingTechnology，货号：5465)]，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB(Sigma，货号T4444)，显色5～15分钟。加入终止液(1个当量硫酸溶液)终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于JAK1活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1本发明化合物对JAK1激酶的活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对JAK1激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例2、本发明化合物对JAK2激酶的活性抑制的测定
体外JAK2激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对JAK2激酶的抑制活性。将测试化合物溶解于二甲基亚砜中，并根据试验需要用水稀释至各浓度梯度。配制底物(cellsignalingtechnology，货号：1305s)和ATP(2mM)反应液，用水稀释ATP和DTT得到中浓度为20μMATP和1.2μM底物溶液，将适量JAK2激酶(Invitrogen，货号：pv4210)与4×缓冲液(50mMHEPES，pH7.3，125mMNaCl，24mMMgCl2，1.25mMDTT自行配置)混合，终浓度8ng/μL。向每个反应微孔板[Streptavidin-coatedclearplate(PerkinElmer，cat：AAAND-0005)]中分别加入17.5μL配置好的ATP和底物混合溶液，5μL测试化合物水溶液(对照和空白中只加5μl纯水)及7.5μL上述酶溶液(对照中只加4×缓冲液)。各管充分混匀后，于室温(27℃)孵育50分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入HRP整合抗体[Phospho-TyrosineMousemAb(P-Tyr-100)(HRPConjugate，CellsignalingTechnology，货号：5465)]，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB(Sigma，货号T4444)，显色5～15分钟。加入终止液(1个当量硫酸溶液)终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于JAK2活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表2。
表2本发明化合物对JAK2激酶的活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对JAK2激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例3、本发明化合物对JAK3激酶的活性抑制的测定
体外JAK3激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对JAK3激酶的抑制活性，测试化合物溶解于二甲基亚砜中，并根据试验需要用水稀释至各浓度梯度。配制底物(cellsignalingtechnology，货号：1305s)和ATP反应液，用水稀释ATP和DTT得到中浓度为20μMATP(2mM)和1.2μM底物溶液，将适量JAK3激酶(Invitrogen，货号：pv3855)与4×缓冲液(50mMHEPES，pH7.3，125mMNaCl，24mMMgCl2，1.25mMDTT自行配置)混合，终浓度8ng/μL。向每个反应微孔板[Streptavidin-coatedclearplate(PerkinElmer，货号：AAAND-0005)]中分别加入17.5μL配置好的ATP和底物混合溶液，5μL测试化合物水溶液(对照和空白中只加5μL纯水)及7.5μL上述酶溶液(对照中只加4×缓冲液)。各管充分混匀后，于室温(27℃)孵育50分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入HRP整合抗体[Phospho-TyrosineMousemAb(P-Tyr-100)(HRPConjugate，CellsignalingTechnology，货号：5465)]，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB(Sigma，货号T4444)，显色5～15分钟。加入终止液(1个当量硫酸溶液)终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于JAK3活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表
表3本发明化合物对JAK3激酶的活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对JAK3激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例4、本发明化合物对人红系白血病细胞株TF-1的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对人红系白血病细胞株TF-1的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对白介素IL-4(所述IL-4介导JAK3通路)介导的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示，从而不但能够反应受试化合物对JAK2和JAK3激酶抑制作用，同时能反映化合物对该两种激酶的选择性。
此类试验的一般方案如下：首先将TF-1细胞(购于ATCC，number：CRL2003)以适宜细胞浓度8000个细胞/mL介质接种96孔培养板上，每孔加入10ng/mLIL-4(Invitrogen，CatalogNumber：PHC0044)。再用培养基配置10×系列浓度递度(10000、1000、100、10、1和0.1nM)受试化合物溶液，将配好的10×化合物溶液加入到上述准备好的含IL-4的96孔细胞板内，连续培养72个小时。72小时后，可用细胞计算试剂盒8(CellCountingKit-8，货号：CK04，购于Dojindo)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表4：
表4本发明化合物对TF-1细胞的增殖抑制的IC50
结论：本发明化合物对TF-1细胞由IL-4通路(JAK3/JAK2)介导的增殖有明显的抑制活性。
测试例5、本发明化合物对T细胞的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对T细胞的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对T细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。
试验方案如下：首先将PBMC细胞株(购于上海市血液中心)离心去上清计数，用培养基[RPMI-1640(Hyclone，货号SH30809.01B)+10％FetalBovineSerum(GIBCO，货号10099)+1％PenStrep(GIBCO，货号15140)]加Anti-HumanCD3functionalGradepurified(eBioscience，货号16-0037-81)200μg在5％二氧化碳培养箱37℃培养3天，细胞浓度为2×106/mL。3天后洗涤细胞三次，重悬，稀释为2×106/mL，加入重组人IL-2(Peprotech，货号200-02)10ng/mL继续培养3天，之后洗涤细胞3次，稀释为5×105/mL，每孔80μL接种于96孔培养板。药物初始浓度为1mM，用培养基稀释为10000、2500、625、156、39、9.8、2.4、0.6μM，取10μL分别加入相应的细胞孔，对照孔中加入10μL培养基，置于培养箱，1小时后加10μL培养基于阴性对照孔，其余加入IL-210ng/mL，继续培养箱培养72小时，3天后用ATPliteTMLuminescenceAssaySystem试剂盒(PerkinElmer货号6016947)进行检测。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表5：
表5本发明化合物对T细胞的增殖抑制的IC50
结论：本发明化合物均对T细胞具有明显的增殖抑制活性。
药代动力学评价
测试例6、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例6化合物、实施例17化合物、实施例22化合物、实施例34化合物、实施例35化合物、实施例40化合物、实施例48化合物、实施例49化合物、实施例99化合物、实施例114化合物、实施例121化合物、实施例125化合物、实施例128化合物和实施例148化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例6化合物、实施例17化合物、实施例22化合物、实施例34化合物、实施例35化合物、实施例40化合物、实施例48化合物、实施例49化合物、实施例99化合物、实施例114化合物、实施例121化合物、实施例125化合物、实施例128化合物和实施例148化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠56只，雌雄各半，平均分成14组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取一定量药物，加1.0mL二甲基亚砜配制成1.0mg/mL悬浊液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为10.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例6化合物、实施例17化合物、实施例22化合物、实施例34化合物、实施例35化合物、实施例40化合物、实施例48化合物、实施例49化合物、实施例99化合物、实施例114化合物、实施例121化合物、实施例125化合物、实施例128化合物和实施例148化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、10000转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆50μL，加入内标溶液50μL，甲醇100μL，涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，血浆样品取上清液10μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims (24)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A为CH或N；
L为键或C1-6烷基；
R1选自氢原子、C1-6烷基、5至10元杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17或-S(O)mR15，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基的取代基所取代；当R1为5至10元杂芳基时，所述的5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R2或R4各自独立选自氢原子或C1-6烷基；
R或R3各自独立选自氢原子或C1-6烷基；
R5或R6各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R7、R8、R9或R10选自氢原子、C1-6烷基或C1-6羟烷基，或者，R7与R8，或R9与R10一起形成氧代基；
R11、R12、R13或R14选自氢原子或C1-6烷基，或者，R11与R12，或R13与R14一起形成氧代基；
当R1为-(CH2)nC(O)OR15或-C(O)R15时，R15选自氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18或-NHS(O)mR18的取代基所取代；当R15为C3-8环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基时，所述的C3-8环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
当R1为-S(O)mR15时，R15选自氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素或羟基的取代基所取代；
R16选自氢原子或C1-6烷基；
R17选自氢原子、C1-6烷基或5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或-OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、C1-6烷基或C1-6羟烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
s为1或2；且
t为1或2；
所述的5至10元杂芳基包含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1～R10、p或q的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1、R3、R5～R10、p或q的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV-a)或(IV-b)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1、R3或R5～R10的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(V-a)或(V-b)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R1、R5、R6或L的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(VI-a)或(VI-b)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：A、L、R、R1、R3、R5～R12或t的定义如权利要求1中所述。
7.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(VII-a)或(VII-b)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R1、R5、R6、R11、R12、L或t的定义如权利要求1中所述。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中L为键。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1选自C1-6烷基、5至10元杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17或-S(O)2R15，其中所述的C1-6烷基或5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或氰基的取代基所取代；
R15、R16、R17、n如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R5或R6各自独立地选自氢原子或甲基。
11.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢原子、甲基或羟甲基。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R11、R12、R13或R14各自独立地为氢原子。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R11与R12或R13与R14一起形成氧代基。
14.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A为N。
15.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为：
16.一种通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式：
其中：
L为键或C1-6烷基；
R1选自氢原子、C1-6烷基、5至10元杂芳基、-(CH2)nC(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17-或-S(O)mR15，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基的取代基所取代；当R1为5至10元杂芳基时，所述的5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R2为C1-6烷基；
R5或R6各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
R7、R8、R9或R10选自氢原子、C1-6烷基或C1-6羟烷基，或者，R7与R8，或R9与R10一起形成氧代基；
R11、R12、R13或R14选自氢原子或C1-6烷基，或者，R11与R12，或R13与R14一起形成氧代基；
当R1为-(CH2)nC(O)OR15或-C(O)R15时，R15选自氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(O)R18、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18或-NHS(O)mR18的取代基所取代；当R15为C3-8环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基时，所述的C6-10芳基或5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
当R1为-S(O)mR15时，R15选自氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素或羟基的取代基所取代；
R16选自氢原子或C1-6烷基；
R17选自氢原子、C1-6烷基或5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或-OR18的取代基所取代；
R18选自氢原子、C1-6烷基或C1-6羟烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
s为1或2；且
t为1或2；
所述的5至10元杂芳基包含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
17.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物；
其中：X为卤素，A、L、R、R1～R14、p、q、s或t的定义如权利要求1中所述。
18.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IC)化合物或其可药用的盐与羧酸、酰氯、磺酰氯、羧酸酯、环氧乙烷衍生物或卤代物在碱性条件下在溶剂中进行反应，得到通式(I)化合物；
其中：A、L、R、R1～R14、p、q、s或t的定义如权利要求1中所述。
19.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～15中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐及可药用的载体。
20.根据权利要求1～15任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求19所述的药物组合物在制备抑制JAK激酶的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的JAK激酶选自JAK1、JAK2或JAK3。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述的药物任选含有另外一种或多种调节哺乳动物免疫系统的试剂、抗癌剂或抗炎剂。
23.根据权利要求20所述的用途，其中所述的药物用于治疗或预防下列障碍或疾病：器官移植排斥、自身免疫性疾病、皮肤病、变应性病症、病毒性疾病、I型糖尿病与糖尿病并发症、阿尔茨海默病、干眼病、骨髓纤维化、血小板增多症、红细胞增多症或癌症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；变应性病症为哮喘或鼻炎病；病毒性疾病为乙型肝炎、丙型肝炎或水痘-带状疱疹病毒；癌症为前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮肤T-细胞淋巴瘤或皮肤B-细胞淋巴瘤。
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