JP6075736B2 - ピロール−6員ヘテロアリール環誘導体、その合成法およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
ヤヌスキナーゼ(JAK)はチロシンキナーゼの一種であり、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2の4つのメンバーを含んでいる。JAKは様々なサイトカインの情報伝達で重要な役割を果たしている。JAK1、JAK2およびTYK2は種々の組織や細胞に広く存在しているのに対し、JAK3は主としてリンパ細胞に見られる。JAK3はサイトカイン受容体の共通のγ鎖(Fcγ)に特異的に非共有結合的に結合することができ、一方JAK1はβ鎖に結合し、これらの両者はIL−2、IL−4、IL−7、IL−9、およびIL−15サイトカインにより活性化される。JAK2は赤血球分化の増進やSTAT5の活性化などの、エリスロポエチン(EPO)シグナル伝達経路で重要な役割を果たす。
シグナル伝達性転写因子(STAT)は細胞質タンパクのグループであり、標的遺伝子の制御領域でDNAに結合することができる。JAKの下流の基質として、STATは、外部シグナルの刺激の下、それ自身チロシンリン酸化を通じて活性化し、次いで核に伝達され、遺伝子転写を調節することができる。
サイトカインは関連受容体と結合してレセプターの二量化が起こり、レセプターと結合しているJAKは相互に非常に近接し、相互のチロシン残基のリン酸化によって活性化される。活性化したJAKは受容体自体のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それにより受容体複合体に結合するSTATに対応する「ドッキング部位」を形成する。STATのSH2領域が受容体のホスホチロシン残基に結合し、C末端チロシン残基のリン酸化がJAKの働きの下で成し遂げられる。2つのリン酸化されたSTAT分子が相互に相互作用して相同性/異種性二量体を形成し、これが受容体分子を細胞核に残して、標的遺伝子のプロモーター領域に結合し、遺伝子の転写と発現を調節する。
JAK3欠乏は齧歯動物およびヒトの両者において重症複合免疫不全(SCID)フェノタイプと関係している。JAK3−/−哺乳類のSCIDフェノタイプおよびJAK3のリンパ系細胞特異的発現は2つの有利な特性であり、JAK3が免疫抑制薬のターゲットとなる。JAK3欠乏症のマウスのT細胞はIL−2に応答することができず、そしてJAK1欠乏症のマウスのT細胞はIL−2に弱い応答を有している。IL−2はT細胞調節において決定的な役割を果たしており、例えば、抗体がIL−2受容体の細胞外部分に結合した時、それらは効果的に移植拒絶反応を防止できる。
さらに動物実験は、JAK3はBおよびTリンパ球の成熟において重要な役割を果たすのみならず、T細胞の機能の維持に必須である。この新しいメカニズムを通じた免疫活性の調節は移植拒絶反応や自己免疫疾患などのT細胞増殖性疾患の治療に有用である。
JAK2サブタイプとして、JAK2キナーゼ−JAK2 V617F(突然変異がJAK2キナーゼ活性の異常を引き起こす)、体細胞機能獲得型変異が、古典的なフィラデルフィア染色体(Ph)が陰性の骨髄増殖性腫瘍で見つかり、原発性血小板増加症、真性多血症(polythemia vera)、および原発性骨髄線維症が含まれるため、人々はこれらの疾患のJAK2をターゲットとした治療法の開発に強い関心を持った。幾つかの研究で、骨髄線維症を患う患者においてJAK2キナーゼ変異が50%以上の患者の生体内で生じ、そして貧血、脾腫、および急性骨髄性白血病(AML)への形質転換のリスクなどの疾患関連の症状がJAK2遺伝子変異から生じた増加した活性および機能亢進したJAK−STSTシグナル伝達経路と関連していることが見いだされた。一方、JAK2活性は様々な固形腫瘍や血液腫瘍(グリオブラストーマ、乳がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、AMI等)において異常に亢進している。それゆえ、骨髄増殖性腫瘍および白血病治療のためのJAK2の選択的阻害剤の開発は大きな医療価値と市場の可能性(数十億ドルと見積もられている)を持っている。近年、NOVARTISとの共同でINCYTEによって開発されたルクソリチニブ(INCB-018424)と呼ばれるJAK2の選択的阻害剤がFDAにより承認されて、市場に登場して成功している。(非特許文献5:Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa, M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363:1117-1127)。
一連のJAK阻害剤が特許文献1〜4(WO2001042246、WO2002000661、WO2009054941およびWO2011013785)等を含む幾つかの特許出願に開示されている。
免疫疾患に対する機能を有する一連のJAKキナーゼ阻害剤は開示されているが、より優れた効果を有する新しい化合物を開発する必要がある。継続した努力の結果、本発明は式(I)の化合物を提供し、そしてそのような構造を持つ化合物は優れた効果と作用を示すことを見い出した。
Lは結合またはアルキル;
R1は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17および-S(O)mR15から成る群から選ばれ、そして該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15および-NHS(O)mR15から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R2またはR4は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選ばれ;
RまたはR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選ばれ;
R5またはR6は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびアリールから成る群から選ばれ、そして該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R7、R8、R9またはR10のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、R7およびR8もしくはR9およびR10が一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R11、R12、R13またはR14のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、R11およびR12もしくはR13およびR14が一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R15は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18および-NHS(O)mR18から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R16またはR17は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R18は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
R19またはR20は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2であり;
sは0、1または2であり;そして
tは0、1または2である)
の化合物を提供する。
R15は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)(O)R18、-NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;好ましくは、R11はアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ任意にアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)OR18, -NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R16またはR17は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され;該ヘテロアリールは任意にアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニルおよび-OR18から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R18は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され;
R19またはR20は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択され;そして
nは0、1または2である。
またはそれらの互変異性体、メソマー(mesomer)、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩。
R1は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17 および -S(O)mR15から成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15 および -NHS(O)mR15から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R2は水素およびアルキルから成る群から選択され;
R5またはR6はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R7、R8、R9またはR10のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選択され;または、R7およびR8またはR9およびR10は一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R11、R12、R13またはR14のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選択されるか、またはR11およびR12またはR13およびR14は一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R15は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18 および -NHS(O)mR18から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R16またはR17は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R18は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
R19またはR20は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2であり;
sは0、1または2であり;そして
tは0、1または2である。
該アルカリ条件は有機塩基および無機塩基により提供し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ;
式中、Xはハロゲンであり、A、L、R、R1〜R14、p、q、sおよびtは式(I)で定義した通りであり;好ましくは、R1はtert-ブトキシカルボニルである。
式中、R1がt-ブトキシカルボニルのとき、t-ブトキシカルボニルはさらに任意に式(I)の化合物から取り除いて式(IC)の化合物またはその薬学的に許容される塩を得;
反応溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、n−ブタノール、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンまたはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられ;
該アルカリ条件は有機塩基および無機塩基により提供し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ;
式中、A、L、R、R1〜R14、p、q、sおよびtは式(I)で定義した通りである。
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下の意味を有する。
「アルキル」は、C1−C20の直鎖または分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは、アルキル基は1~12の炭素原子を有するアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n−ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、n−ノニル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、n−デシル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は1~6個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n−ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は結合可能なポイントで置換してよいが、好ましくは置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。
「ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基をいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」は、−OH基をいう。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「アミノ」は、−NH2基をいう。
「シアノ」は、−CN基をいう。
「ニトロ」は、−NO2基をいう。
「オキソ基」は、=O基をいう。
「カルボキシル」は、−C(O)OH基をいう。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換された複素環基およびアルキルで置換されていない複素環基の場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の1以上の水素原子、好ましくは5まで、より好ましくは1〜3の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は化学的に可能な位置に存在することは言うまでもない。当業者は経験や理論により過剰な努力を払うことなく置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子(オレフィンなど)の組合せは不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の化学成分の1以上の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることであり、これが活性成分の吸収に貢献して、生物活性を示すことになる。
「薬学的に許容される塩」は、塩が哺乳類に用いたときに安全で有効であって、対応する生物活性を持っているような、本発明化合物の塩をいう。
N、m、およびR15〜R17は、式(I)の化合物で定義した通りである。
発明の目的を達成するために、本発明は、これに限定されないが、以下の技術的解決法を適用する:
本発明の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であり、以下の工程を含み:
アルカリ条件は有機塩基または無機塩基により供給し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ;
式中、Xはハロゲン、A、R、L、R1〜R14、p、q、sおよびtは式(I)で定義した通りであり;好ましくは、R1はtert-ブトキシカルボニルであり;好ましくは、Lは結合である。
反応溶媒は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、n−ブタノール、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンまたはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられ;
アルカリ条件は有機塩基および無機塩基により提供し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ;
式中、A、R、L、R1〜R14、p、q、sおよびtは式(I)で定義した通りであり;好ましくは、Lは結合である。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。実験方法の特定の条件が本発明の実施例で特定されていない場合、それらは一般に原料物質や生成物の製造業者の慣用している条件やっ推奨する条件と一致している。そして特定の出所を示していない試薬は、市販の慣用的な試薬である。
化合物の構造は、NMRおよび/またはMSで同定した。NMRケミカルシフト(δ)は10−6(ppm)で示した。NMRはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いた。
MSはFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計で測定した(製造:テルモ、型:Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLCはAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー(Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)で行った。
キナーゼ阻害の平均比率およびIC50値はマイクロプレートリーダー(BMG社、ドイツ)で測定した。
薄層シリカゲルは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCで使用したプレートの寸法は0.15−0.2mmで、生成物の生成用の薄層クロマトグラフィーで使用したプレートの寸法は0.4mm−0.5mmであった。
カラムクロマトグラフィーは、一般に担体としてYantai Huanghai 200−300メッシュシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、先行技術における慣用的な合成法により製造するか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc または Dari chemical Companyなどから購入できる。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下に置かれる。
用語「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコが1Lのアルゴンまたは窒素が入った風船を備えていることをいう。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが1Lの水素が入った風船を備えていることをいう。
高圧水素添加反応は、Parr 3916EKX 水素添加装置およびclear blue QL-500 水素発生器またはHC2-SS水素添加装置を用いて行った。
水素添加反応において、反応系は一般に真空にして水素で満たし、この操作を3回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860マイクロ波反応器を用いて行った。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応で用いた溶液は水溶液である。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応における反応温度は室温である。
室温は最も適当な反応温度で、20℃−30℃である。
反応のプロセスは薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、展開溶媒の系としては:(A)ジクロロメタンとメタノールの系、(B)n−ヘキサンと酢酸エチルの系、(C)石油エーテルと酢酸エチルの系、(D)アセトンが挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては、:(A)ジクロロメタンとメタノールの系、(B)n−ヘキサンと酢酸エチルの系、(C)ジクロロメタンとアセトンの系が挙げられ、溶媒の容積比は化合物の極性により調節し、そして時々、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酢酸などの酸性試薬も添加した。
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 2(1H)-カルボキシレート
ヨウ化第一銅(770mg,4mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶解した。−78℃に冷却後、臭化メチルマグネシウムの3Mジエチルエーテル溶液(30mL,6.7mmol)を反応混合液に添加した。30分間反応後、反応混合液を−35℃に暖めて、tert-ブチル5-オキソ-3,3a,4,5-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1aのテトラヒドロフラン溶液10mL(500 mg, 2.24 mmol)を滴下した。30分間反応後、反応混合液を室温に暖めて、次いで飽和塩化アンモニウム溶液10mLを添加して反応をクエンチした。反応混合液は酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1b(500 mg、褐色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1b(200 mg、0.84mmol)をメタノール5mLに溶解し、次いで37%メチルアミン―エタノール溶液2mLおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(532mg,2.5mmol)を添加した。16時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液10mLを添加して反応をクエンチした。反応混合液は酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題生成物(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1cを褐色グリースとして得た(130mg、収率61.0%)。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d (60 mg, 0.39mmol)を水5mLに溶解し、3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1c(100mg,0.39mmol)および炭酸カリウム(322mg,2.34mmol)を添加した。100℃で16時間反応後、反応混合液は酢酸エチルで抽出した(10mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1を白色固体として得た(840mg、収率28.8%)。
MS m/z (ESI): 372.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 5.57-5.52 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.88-0.86 (m, 2H)
N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(エチルスルホニル)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1(1g,2.7mmol)を6M塩化水素のメタノール溶液15mLに溶解した。12時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩2aを得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.2 [M+1]
N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(エチルスルホニル)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩2a(100mg,0.37mmol)およびトリエチルアミン(112mg,1.11mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、エチルスルホニルクロリド(95mg,0.74mmol)を滴下した。16時間反応後、反応混合液に水20mLを加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(エチルスルホニル)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2を白色固体として得た(28mg、収率21.5%)。
MS m/z (ESI): 364.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 3H)
3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
MS m/z (ESI): 339.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H)
2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル
MS m/z (ESI): 311.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 3H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5a (9 g、40 mmol)をジクロロメタン150mLに溶解し、メチルスルホニルクロリド(4.70mL,60mmol)およびトリエチルアミン(11.20mL,80mmol)を0℃で添加した。室温で2時間反応後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mLを加えた。水相と有機相を分離した。有機相は飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題生成物(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5bを黄色液体として得た(12.00g、収率98.4%)。
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5b(60mg,0.2mmol)をメタノール10mLに溶解し、メチルアミン5mLを添加した。40℃で16時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5c(60mg、褐色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 241.5 [M+1]
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5c(200mg,0.8mmol)および4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d (127mg, 0.8mmol)をn−ブタノール5mLに溶解し、トリエチルアミン(168mg,1.6mmol)を添加した。100℃で48時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、水10mLおよび酢酸エチル10mLを添加した。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用HPLCで精製して、表題生成物(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート5を白色固体として得た(5mg、収率5.0%)。
MS m/z (ESI): 358.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.27-3.23 (m,5H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート5(1.5g,4.2mmolo)を1M塩化水素メタノール溶液20mLに溶解した。16時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a(1.5g、褐色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 258.1 [M+1]
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a(100mg,0.3mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、2−グリコール酸(26mg,0.3mmol)、トリエチルアミン(103mg,1.02mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(194 mg, 0.45 mmol)を添加した。16時間反応後、反応混合液に水10mLを加えた。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用HPLCで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン6を白色固体として得た(10mg、収率9.7%)。
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H)
2-メチル-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-2-オール
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.14-713 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.84 (d, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.33-1.18 (m, 6H)
3-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
MS m/z (ESI): 325.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H)
(3aR,5s,6aS)-N-イソプロピル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
MS m/z (ESI): 343.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 5H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 6H)
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1b(1g,4.2mmol)をメタノール10mLに溶解し、ナトリウムボロハイドライド(320mg,8.4mmol)を添加した。1時間反応後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせて、水(5mL×3)および飽和食塩水(5mL×3)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10a(900mg、無色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10a(1g,4.2mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン(1.27g,12.6mmol)を添加した。メチルスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液5mL(700mg,6.2mmol)を0℃で反応混合液中に滴下した。16時間反応後、反応混合液を水10mL中に注いだ。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL×3)および飽和食塩水(10mL×3)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題生成物(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10bを淡黄色グリースとして得た(1.2g、収率92.3%)。
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10b(500mg,1.6mmol)を1Mメチルアミンのメタノール溶液10mLに溶解した。40℃で16時間反応後、反応混合液を40℃で減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10c(350mg、淡黄色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10c(350mg,1.37mmol)をn−ブタノール10mLに溶解し、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(320mg,2.06mmol)およびトリエチルアミン(410mg,4.13mmol)を添加した。100℃で16時間反応後、反応混合液は室温に冷やし、水50mL中に注いで酢酸エチル20mLを加えた。水相と有機相を分離した。水相は酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を合わせて、水(5mL×3)および飽和食塩水(5mL×3)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10を淡黄色グリースとして得た(20mg、収率3.9%)。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)
1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
MS m/z (ESI): 300.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.87-2.95(m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H)
エチル 2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート
MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H)
シクロプロピル((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
MS m/z (ESI): 326.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 3H), 0.78-0.71 (m, 4H)
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10(1.56g,4.2mmol)を1M塩化水素メタノール溶液20mLに溶解した。16時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物N-メチル-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩14a(1.5g、褐色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩14a(70mg,0.22mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリエチルアミン(67mg,0.66mmol)を添加した。0.5時間反応後、反応混合液に2−グリコール酸(25mg,0.33mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(210mg,0.33mmol)を添加した。16時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、分取用HPLCで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン14を淡黄色固体として得た(11mg、収率13.9%)。
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.01-3.66 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 5H)
N-((3aR,5s,6aS)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
MS m/z (ESI): 362.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.57(s, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 4H), 1.04-1.03 (m, 2H), 0.87-0.86 (m, 2H)
tert-ブチル(2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
(S)-2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H)
2-メトキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H)
(R)-2-ヒドロキシ-1-((3aR,5S,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H)
2-アミノ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
MS m/z (ESI): 315.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H)
N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)メタンスルホンアミド
MS m/z (ESI): 393.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.73 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.78 -1.75 (m, 2H)
4-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-4-オキソブタンニトリル
MS m/z (ESI): 339.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 6H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 3H), 2.65-2.64 (m, 3H), 1.25-1.24(m, 3H)
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23a(1.0g,4.44mmol)を2Mメチルアミン20mLに溶解した。1時間反応後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(420mg,6.66mmol)を数回に分けて加えた。1時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン50mLを加えて残渣を溶解し、次いで飽和食塩水で洗浄した(20mL)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23b(1.23g、黄色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 241.3 [M+1]
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23b(1.06g,4.41mmol)をn−ブタノール20mLに溶解し、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(670mg,4.41mmol)および炭酸カリウム(1.22g,8.82mmol)を添加した。110℃で24時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23cを淡黄色固体として得た(830mg、収率52.9%)。
MS m/z (ESI): 358.2 [M+1]
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23c(830mg,2.32mmol)を6M塩化水素のメタノール溶液10mLに溶解した。16時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮して、無水ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、真空で乾燥して表題生成物N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩23dを灰色固体として得た(630mg、収率92.6%)。
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩23d(100mg,0.34mmol)をn−ブタノール5mLに溶解し、2−ヒドロキシ酢酸メチル(61mg,0.68mmol)および1,8-ジアザビシクロ-ビシクロ[5,4,0]-7-ヘンデセン(103mg,0.68mmol)を添加した。60℃で10時間反応後、反応混合液を10時間60℃に加温した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン23を灰色固体として得た(8mg、収率7.5%)。
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H)
メチル2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 1H)
(3aR,5s,6aS)-イソプロピル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 10H)
2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル
MS m/z (ESI): 297.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H)
3-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパンニトリル
MS m/z (ESI): 311.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.50-5.41 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 2H)
N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
MS m/z (ESI): 404.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H)
(3aR,5s,6aS)-メチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
MS m/z (ESI): 316.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)
2-ヒドロキシ-1-((1R,5S,6s)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン
(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメタノール31a(10g,88.4mmol)をジオキサンと水の混合溶媒(V/V=3/2)に溶解し、水酸化ナトリウム(4.2g,106mmol)および二炭酸ジ‐tert‐ブチル(28.9g,132.6mmol)を添加した。10時間反応後、反応混合液に水50mLを加えた。反応混合液は酢酸エチルで抽出した(150mL×3)。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31bを淡黄色液体として得た(16.9g、収率89.9%)。
(1R,5S)-tert-ブチル6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
塩化オキサリル(2.41mL,28.1mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、−78℃でジメチルスルホキシド(4.32mL,60.8mmol)を滴下した。30分間反応後、反応混合液に(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31b(5.0g,23.4mmol)を加えた。1時間反応後、反応混合液にトリエチルアミン(16.23mL,117mmol)を添加した。室温で30分間反応後、ジクロロメタン200mL、水50mL、1M塩酸50mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを反応混合液に添加した。水相と有機相を分離し、有機相は飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1R,5S)-tert-ブチル6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31cを淡黄色液体として得た(4.12g、収率82.4%)。
(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチルアミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
(1R,5S)-tert-ブチル6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31c(3.05g,14.4mmol)をメチルアミンのメタノール溶液20mLに溶解した。24時間反応後、反応混合液に氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.09g、17.3mmol)を数回に分けて添加した。室温で2時間反応後、反応混合液に飽和食塩水15mLおよび水15mLを加えた。反応混合液は酢酸エチルで抽出した(30mL×5)。有機相を合わせ、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題生成物(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチルアミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31d(3.95g)を無色グリースとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 227.46 [M+1]
(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d (2.21g,14.4mmol)をn−ブタノール320mLに溶解し、(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチルアミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31d(3.25g,14.4mmol)および炭酸カリウム(3.97g,28.8mmol)を添加した。120℃で24時間反応後、反応混合液に酢酸エチル150mLおよび水20mLを加えた。水相と有機相を分離し、有機相は飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31eを白色固体として得た(1.82g、収率36.8%)。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31e(1.72g,5.01mmol)を1M塩化水素メタノール溶液20mLに溶解した。14時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣はジクロロメタンとジエチルエーテルの混合溶媒(V/V=1/1)で洗浄し、真空で乾燥して表題生成物N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩31fを灰色固体として得た(1.17g、収率95.9%)。
MS m/z (ESI): 244.46 [M+1]
2-ヒドロキシ-1-((1R,5S,6s)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン
N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩31f(100mg,0.36mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、トリエチルアミン(111mg,1.1mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(204mg,0.54mmol)を添加した。30分間反応後、反応混合液に2−グリコール酸(30mg,0.39mmol)を加えた。16時間反応後、反応混合液に少量の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した(10mL×3)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((1R,5S,6s)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン31を黄色固体として得た(5mg、収率4.7%)。
MS m/z (ESI): 300.45 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.64(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 5.34-5.33 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.53-1.45(m, 2H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.00-0.89 (m, 2H)
2-((1R,5S,6r)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセトニトリル
MS m/z (ESI): 283.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 1H)
N-(((1R,5S,6s)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
MS m/z (ESI): 356.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H)
(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート
3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン34a(500mg,3.82mmol)およびクロロギ酸フェニル34b(600mg,3.82mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、トリエチルアミン(0.8mL,5.73mmol)を添加した。16時間反応後、反応混合液に水30mLを加えて溶液を希釈した。水相と有機相を分離し、水相はジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート34cを白色固体として得た(200mg、収率20.8%)。
MS m/z (ESI): 252.0 [M+1]
(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a(120mg,0.47mmol)をテトラヒドロフラン15mLに溶解し、フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート34c(117mg,0.47mmol)および3−トリエチルアミン(0.13mL,0.94mmol)を添加した。60℃で5時間反応後、反応混合液に水30mLを加え、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド34を白色固体として得た(50mg、収率25.9%)。
MS m/z (ESI): 412.9 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.06-7.05(m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.90-2.88(m, 2H), 2.02-1.99(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H)
1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6(2H,4H)-ジオン35a(3g,19.60mmol、公知方法「Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904」から合成)およびN−メチル‐1‐フェニルメタナミン35b(2.37g,19.60mmol)をメタノール5mLに溶解し、酢酸を2滴添加した。3時間撹拌し反応させた後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.80g、29.40mmol)を添加した。12時間反応後、反応混合液をろ過し、減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン35cを黄色固体として得た(1.99g、収率39.8%)。
MS m/z (ESI): 259.2 [M+1]
(4aR,7aS)-N-ベンジル-N-メチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン35c(3.90g,15.11mmol)をテトラヒドロフラン150mLに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(3g,78.60mmol)を数回に分けて添加した。48時間撹拌した後、反応混合液に氷水10mLを加えた。反応混合液をろ過し、ジクロロメタン(50mL)で洗浄して減圧下に濃縮し、表題粗生成物(4aR,7aS)-N-ベンジル-N-メチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン35d(3.69g、白色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 245.2 [M+1]
(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート
(4aR,7aS)-N-ベンジル-N-メチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン35d(3.69g,15.11mmol)をジクロロメタン50mLに溶解し、二炭酸ジ‐tert‐ブチル(4.94g,22.60mmol)およびエチルアミン(3.81g,37.75mmol)を添加した。12時間撹拌した後、反応混合液に水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出した(30mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35eを淡黄色固体として得た(3.28g、収率63%)。
MS m/z (ESI): 345.3 [M+1]
(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート
(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35e(2g,5.81mmol)をメタノール150mLに溶解し、水酸化パラジウム/炭素(500mg、25%)を添加した。反応器を水素で3回パージした後、反応混合液を72時間撹拌し、次いでろ過し、メタノール(20mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、表題粗生成物(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35f(1.72g)を無色の粘状な液体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
(4aS,7aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)- カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(1.78g,11.65mmol)を1,4−ジオキサン50mLに溶解し、(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35f(2.96g,11.65mmol)および炭酸カリウム(3.22g,23.30mmol)を添加した。110℃で48時間反応した後、反応混合液は減圧下濃縮し、水50mLを加えて、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の(4aS,7aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)- カルボキシレート35gを白色固体として得た(1.34g、収率31%)。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(4aS,7aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)- カルボキシレート35g(1.34g,3.61mmol)を6M塩化水素メタノール溶液15mLに溶解し、12時間反応した後、反応混合液は減圧下濃縮し、水20mLおよび10%水酸化ナトリウム溶液を反応混合液のpHが9と10の間になるまでを加えた。反応混合液をジクロロメタンで抽出した(20mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題の粗N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h(1g、白色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.2 [M+1]
1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h(100mg,0.37mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、無水酢酸(22mg,0.37mmol)、トリエチルアミン(112mg,1.10mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(106mg,0.55mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(74mg,0.55mmol)を添加した。12時間反応した後、水10mLを反応混合液に加えた。反応混合液をジクロロメタンで抽出した(20mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用HPLCで精製して表題生成物1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン35を白色固体として得た(7mg、収率5%)。
MS m/z (ESI): 314.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.43-5.45 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.27-3.55 (m, 6H),2.28-2.30 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 6H), 1.58-1.60 (m, 3H)
(4aS,7aR)-メチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 10.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.62 (m, 2H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.83-1.84 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 3H)
2-ヒドロキシ-1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH-イル)エタノン
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.18-3.22(m, 1H), 2.30-2.32 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H)
(4aS,7aR)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキサミド
MS m/z (ESI): 429.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.26-4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 1H)
3-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
MS m/z (ESI): 339.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.23-1.43 (m, 4H)
(4aR,6R,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aR,6S,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6(2H,4H)-ジオン35a(1g,6.54mmol、公知方法「Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904」により合成)およびメチルアミン塩酸塩(200mg,6.54mmol)をメタノール20mLに溶解し、酢酸を2滴添加した。1時間撹拌し反応させた後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(600mg、9.68mmol)を添加した。12時間反応後、反応混合液をろ過し、減圧下濃縮して、表題生成物(4aS,7aS)-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン40a(1g)を褐色グリースとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 169.2 [M+1]
(4aR,6R,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aR,6S,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(910g,5.95mmol)を水30mLに溶解し、(4aS,7aS)-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン40a(1g,5.95mmol)および炭酸カリウム(1.6g,11.59mmol)を添加した。100℃で12時間反応した後、反応混合液は減圧下濃縮し、水50mLを加えて、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、キラル分取用HPLCで精製して、表題生成物(4aR,6R,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン40(15mg、収率0.9%)を白色固体として、(4aR,6S,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン41(15mg、収率0.9%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 286.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H)
(4aR,6R,7aR)-2-メチル-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
氷浴中、(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン35c(400mg,1.55mmol)をテトラヒドロフラン10mLに溶解し、水素化ナトリウム(56mg,2.33mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合液にヨウ化メチル(241mg,1.71mmol)を加えた。12時間反応した後、反応混合液に水50mLを加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42a(500mg)を無色液体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 273.2 [M+1]
(4aS,7aS)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42a(500g,1.84mmol)をメタノール10mLに溶解し、水酸化パラジウム/炭素(125mg、25%)を添加した。反応器を水素で3回パージした後、反応混合液を6時間撹拌し、次いでろ過し、メタノール(10mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、表題粗生成物(4aS,7aS)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42b(300mg)を無色グリースとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 183.2 [M+1]
(4aR,6R,7aR)-2-メチル-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(168mg,1.10mmol)を水20mLに溶解し、(4aS,7aS)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42b(200mg,1.10mmol)および炭酸カリウム(303mg,2.20mmol)を添加した。100℃で48時間反応した後、反応混合液に水30mLを加えて、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用HPLCで精製して、表題生成物(4aR,6R,7aR)-2-メチル-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42を白色固体として得た(8mg、収率5%)。
MS m/z (ESI): 300.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.15-3.16 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 3H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H)
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5S,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
(3aR,7aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート
(3aR,7aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43a(3.77g,15.75mmol、公知方法「Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(44), 10743-10753」により合成)およびメチルアミンアルコール溶液(0.73g,23.63mmol)をメタノール50mLに溶解した。70℃で2時間撹拌した後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2g、31.51mmol)を添加した。70℃で1時間反応後、反応混合液に水100mLを加えて、ジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題生成物(3aR,7aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43b(3.2g、褐色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
(3aS,7aR)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(1.93g,12.58mmol)をn−ブタノール50mLに溶解し、(3aR,7aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43b(3.20g,12.58mmol)および炭酸カリウム(3.47g,25.16mmol)を添加した。110℃で12時間反応した後、反応混合液に水100mLを加えて、酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aS,7aR)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43cを白色固体として得た(2.5g、収率53.2%)。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aS,7aR)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43c(2g,5.38mmol)を6M塩化水素メタノール溶液15mLに溶解した。12時間反応した後、反応混合液を減圧下に濃縮して、表題生成物N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩43d(1.1g、白色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.3 [M+1]
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5S,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩43d(100mg,0.37mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、2-グリコール酸(33mg,0.44mmol)、トリエチルアミン(120mg,1.11mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(0.21g,0.55mmol)を添加した。12時間反応後、反応混合液に水30mLを加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン43(10mg、収率8.3%)を白色固体として、2-ヒドロキシ-1-((3aS,5S,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン45(5mg、収率4.2%)を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 3H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.10 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 4H)
3-((3aS,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
MS m/z (ESI): 339.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.65-4.69 (m, 1H), 4.17-4.43 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H)
2-ヒドロキシ-1-((4aS,8aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
(4aR,8aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
(4aR,8aS)-tert-ブチル6-オキソオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46a(2.50g,9.87mmol,公知方法「Journal of the American Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, 20, 2535-2542」により製造)およびメチルアミンアルコール溶液(0.92g,29.61mmol)をメタノール50mLに溶解した。70℃で2時間撹拌した後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.24g、19.74mmol)を添加した。70℃で2時間反応後、反応混合液に水50mLを加えて、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(4aR,8aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46b(2g、褐色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(4aS,8aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)- カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(1.14g,7.45mmol)を1,4-ジオキサン50mLに溶解し、(4aR,8aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46b(2g,7.45mmol)および炭酸カリウム(2g,14.90mmol)を添加した。100℃で24時間反応した後、反応混合液に水100mLを加えて、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(4aS,8aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46cを灰色がかった白色固体として得た(1.4g、収率48.3%)。
MS m/z (ESI): 386.0 [M+1]
(4aS,8aR)-N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)デカヒドロイソキノリン-6-アミン塩酸塩
(4aS,8aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46c(300mg,0.78mmol)を6M塩化水素メタノール溶液15mLに溶解した。12時間反応した後、反応混合液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(4aS,8aR)-N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)デカヒドロイソキノリン-6-アミン塩酸塩46d(220mg、灰色がかった白色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 286.2 [M+1]
2-ヒドロキシ-1-((4aS,8aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
(4aS,8aR)-N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)デカヒドロイソキノリン-6-アミン塩酸塩46d(100mg,0.35mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、グリコール酸(32mg,0.42mmol)、トリエチルアミン(106mg,1.05mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(100mg,0.53mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(69mg,0.53mmol)を添加した。12時間反応した後、水30mLを反応混合液に加え、ジクロロメタンで抽出した(30mL×2)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((4aS,8aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン46を白色固体として得た(15mg、収率12.5%)。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.32 (m, 4H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 4H)
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)- 2-ヒドロキシ-エタノン
(3aR,6aS)-ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5(1H)-オン47a(16.80g,0.13mol,公知方法「Patent EP2246347」により製造)を氷冷下、ジクロロメタン200mLに溶解し、トリエチルアミン(16.2mL,0.16mol)を添加して、クロロギ酸ベンジル(25.22g,0.15mol)を滴下した。反応混合液は室温に暖めた。3時間反応後、反応混合液に水200mLを加え、ジクロロメタンで抽出した(100mL×2)。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aR,6aS)-ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47bを白色固体として得た(18.5g、収率54.9%)。
MS m/z (ESI): 260.1 [M+1]
(3aS,4R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS)-ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47b(5g,19.28mmol)を−78℃でテトラヒドロフランに溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(19.7mL,19.67mmol)を滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、反応混合液にヨウ化メチル(3.01g,21.21mmol)を添加した。反応混合液は室温まで暖めた。2時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム液20mLを加え、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aS,4R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47cを黄色粘液として得た(1.08g、収率20.5%)。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+1]
(3aS,4R,5R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aS,4R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47c(1.08g,3.95mmol)をメチルアミンアルコール溶液30mLに溶解した。50℃で24時間撹拌した後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(500mg、7.90mmol)を数回に分けて添加した。50℃で24時間反応後、反応混合液は減圧下に濃縮し、水50mLを加えて、ジクロロメタンで抽出した(50mL×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(3aS,4R,5R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47d(0.95g、淡黄色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 289.2 [M+1]
(3aS,4R,5S,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d(176mg,1.14mmol)を水15mLに溶解し、(3aS,4R,5R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47d(300mg,1.04mmol)および炭酸カリウム(287mg,2.08mmol)を添加した。100℃で24時間反応した後、反応混合液に水10mLを加えて、ジクロロメタンで抽出した(20mL×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aS,4R,5S,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47eを黄色固体として得た(0.21g、収率49.9%)。
MS m/z (ESI): 406.3 [M+1]
N-メチル-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aS,4R,5S,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47e(280mg,0.69mmol)をメタノール20mLに溶解し、水酸化パラジウム/炭素(10mg、4%)を添加した。反応器を水素で3回パージした後、反応混合液を2時間撹拌し、次いでろ過し、メタノール(10mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、表題粗生成物N-メチル-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩47f(160mg、黄色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.3 [M+1]
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)- 2-ヒドロキシ-エタノン
N-メチル-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩47f(160mg,0.59mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、2-グリコール酸(54mg,0.71mmol)、トリエチルアミン(119mg,1.18mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(169mg,0.88mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(119mg,0.88mmol)を添加した。15時間反応した後、反応混合液を減圧下濃縮し、水(20mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した(30mL×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、キラル分取用HPLCで精製して表題生成物1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)- 2-ヒドロキシ-エタノン47を白色固体として得た(32mg、収率16.5%)。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.6 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.94-4.96 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 3H), 1.50-1.51 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 0.86-0.89 (m, 3H)
(3aR,5s,6aS)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
フェニル(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート
3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン48a(1.29g,9.98mmol、公知方法「Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1971, 36, 4091-4098」により製造)を氷冷下テトラヒドロフラン50mLに溶解し、無水炭酸カリウム(1.79g,12.80mmol)を添加して、クロロギ酸フェニル34b(1.72g,10.98mmol)を滴下した。反応混合液は室温まで暖めた。12時間反応後、反応混合液をろ過し、減圧下に濃縮して、表題粗生成物フェニル(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート48b(2.14g、黄色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 250.2 [M+1]
(3aR,5s,6aS)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a(120mg,0.47mmol)をテトラヒドロフラン50mLに溶解し、フェニル(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート48b(2.14g,8.58mmol)を加え、トリエチルアミン(2.4mL,17.17mmol)を滴下した。60℃で12時間反応後、反応混合液に水30mLを加え、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド48を白色固体として得た(1.25g、収率81.7%)。
MS m/z (ESI): 413.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.55-6.5 (m, 1H), 5.56-5.38 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
(3aR,5s,6aS)-N-(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
チオシアン酸ナトリウム(527mg,6.50mmol)をメタノール20mLに溶解して−20℃に置き、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩(603mg,5mmol)およびトリエチルアミン(0.8mL,5.74mmol)を添加した。45分間撹拌後、トリエチルアミン(0.7mL,5.02mmol)および8%次亜塩素酸ナトリウム溶液(4.2mL,5mmol)を反応混合液中に滴下した。−20℃で2時間反応後、反応混合液を室温に加温した。12時間反応後、反応混合液を減圧下に濃縮し、水35mLを加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、表題粗生成物3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン49a(243mg、白色固体)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 142.2 [M+1]
フェニル(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート
3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン49a(212mg,1.50mmol)を氷冷下テトラヒドロフラン5mLに溶解し、無水炭酸カリウム(270mg,1.95mmol)を添加して、クロロギ酸フェニル34b(246mg,1.58mmol)を滴下し、次いで反応混合液を室温まで暖めた。12時間反応後、反応混合液はろ過し、減圧下に濃縮して、表題粗生成物フェニル(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート49b(350mg、無色グリース)を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 262.3 [M+1]
(3aR,5s,6aS)-N-(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a(344mg,1.34mmol)をテトラヒドロフラン6mLに溶解し、フェニル(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート49b(350mg,1.34mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.6mL,4.02mmol)を滴下した。50℃で12時間反応後、反応混合液に水20mLを加え、ジクロロメタンで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド49を黄色固体として得た(120mg、収率21.1%)。
MS m/z (ESI): 425.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.89 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 4H)
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
メチル5-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキサミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a(90mg,0.35mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、メチル5-((フェノキシカルボニル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート50a(97mg,0.35mmol、公知方法「特許出願WO2004103980」により製造)を添加し、トリエチルアミン(105mg,1.04mmol)を滴下した。100℃で12時間反応後、反応混合液に水10mLを加え、反応混合液をジクロロメタンで抽出した(10mL×3)。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物メチル5-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキサミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート50bを白色固体として得た(99.5mg、収率65.0%)。
MS m/z (ESI): 443.4 [M+1]
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
メチル5-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキサミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート50b(95mg,0.21mmol)をエタノール3mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(49mg,1.29mmol)を数回に分けて添加した。2時間反応後、反応混合液は減圧下濃縮し、水10mLを加えて、ジクロロメタンで抽出した(10mL×2)。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド50を白色固体として得た(10mg、収率11.2%)。
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.50-6.54 (m, 1H), 5.37-5.50 (m, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H)
生物学的試験
試験例1.JAK1キナーゼ阻害に対する本発明化合物の活性測定試験
本発明化合物のJAK1キナーゼ阻害に対するin vitro活性は次の方法で測定した。
下記に記載のin vitroキナーゼアッセイ法は、JAK1キナーゼの活性阻害に対する試験化合物の活性測定に用いられる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、水で薄め、試験で必要な一連の濃度勾配にする。JAK1基質(cell signaling technology, Catalog Number: 1305s)およびATP(2mM)溶液を水で希釈して、最終濃度の20μM ATPおよび1.2μM基質溶液を得る。JAK1キナーゼ(Invitrogen, Catalog Number: pv4774)の正確な量を4×緩衝液(ユーザーにより調製、50 mM HEPES、pH 7.3、125 mM NaCl、24 mM MgCl2、1.25 mM DTTを含有)と混合して8ng/μLの最終濃度にする。マイクロプレート[DELFIA(登録商標)Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, Catalog Number: AAAND-0005)]の各ウエルにATP/基質混合物17.5μL、試験化合物水溶液5μL(コントロールおよびブランクは5μLの純水のみ添加)、および上記で調製したキナーゼ溶液7.5μL(コントロールは4×緩衝液のみ添加)を添加した。各ウエルを十分にかき混ぜ、次いで室温(27℃)で50分間インキュベートし、3回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、さらにHRP標識抗体[Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catalog Number: 5465)]を添加して、1時間インキュベートした。マイクロプレートを3回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、次いでTMB(Sigma, Catalog Number: T4444)を加えて5〜15分間発色させた。停止液(1N硫酸液)を加えて反応を止めた。吸光度は450nmの波長でnovostar マイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物のIC50値は、異なる濃度におけるJAK1キナーゼ活性の阻害に対する試験化合物のデータにより計算できる。
本発明化合物のJAK2キナーゼ阻害に対するin vitro活性は次の方法で測定した。
下記に記載のin vitroキナーゼアッセイ法は、JAK2キナーゼの活性阻害に対する試験化合物の活性測定に用いられる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、水で薄め、試験で必要な一連の濃度勾配にする。JAK2基質(cell signaling technology, Catalog Number: 1305s)およびATP(2mM)溶液を水で希釈して、最終濃度の20μM ATPおよび1.2μM基質溶液を得る。JAK2キナーゼ(Invitrogen, Catalog Number: pv4210)の正確な量を4×緩衝液(ユーザーにより調製、50 mM HEPES、pH 7.3、125 mM NaCl、24 mM MgCl2、1.25 mM DTTを含有)と混合して8ng/μLの最終濃度にする。マイクロプレート[DELFIA(登録商標)Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, Catalog Number: AAAND-0005)]の各ウエルにATP/基質混合物17.5μL、試験化合物水溶液5μL(コントロールおよびブランクは5μLの純水のみ添加)、および上記で調製したキナーゼ溶液7.5μL(コントロールは4×緩衝液のみ添加)を添加した。各ウエルを十分にかき混ぜ、次いで室温(27℃)で50分間インキュベートし、3回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、さらにHRP標識抗体[Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catalog Number: 5465)]を添加して、1時間インキュベートした。マイクロプレートを3回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、次いでTMB(Sigma, Catalog Number: T4444)を加えて5〜15分間発色させた。停止液(1N硫酸液)を加えて反応を止めた。吸光度は450nmの波長でnovostar マイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物のIC50値は、異なる濃度におけるJAK2キナーゼ活性の阻害に対する試験化合物のデータにより計算できる。
本発明化合物のJAK3キナーゼ阻害に対するin vitro活性は次の方法で測定した。
下記に記載のin vitroキナーゼアッセイ法は、JAK3キナーゼの活性阻害に対する試験化合物の活性測定に用いられる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、水で薄め、試験で必要な一連の濃度勾配にする。JAK3基質(cell signaling technology, Catalog Number: 1305s)およびATP(2mM)溶液を水で希釈して、最終濃度の20μM ATPおよび1.2μM基質溶液を得る。JAK3キナーゼ(Invitrogen, Catalog Number: pv3855)の正確な量を4×緩衝液(ユーザーにより調製、50 mM HEPES、pH 7.3、125 mM NaCl、24 mM MgCl2、1.25 mM DTTを含有)と混合して8ng/μLの最終濃度にする。マイクロプレート[DELFIA(登録商標) Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, Item : AAAND-0005)]の各ウエルにATP/基質混合物17.5μL、試験化合物水溶液5μL(コントロールおよびブランクは5μLの純水のみ添加)、および上記で調製したキナーゼ溶液7.5μL(コントロールは4×緩衝液のみ添加)を添加した。各ウエルを十分にかき混ぜ、次いで室温(27℃)で50分間インキュベートし、3回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、さらにHRP標識抗体[Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catalog Number: 5465)]を添加して、1時間インキュベートした。マイクロプレートを3回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、次いでTMB(Sigma, Catalog Number: T4444)を加えて5〜15分間発色させた。停止液(1N硫酸液)を加えて反応を止めた。吸光度は450nmの波長でnovostar マイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物のIC50値は、異なる濃度におけるJAK3キナーゼ活性の阻害に対する試験化合物のデータにより計算できる。
ヒト赤白血病細胞株TF−1についての本発明化合物の増殖抑制試験
次のin vitro試験は、ヒト赤白血病細胞株TF−1の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものである。
次のin vitro細胞アッセイ法は、IL−4(該IL−4はJAK3経路を媒介することができる)によって媒介される増殖の抑制に対し、試験化合物の活性を測定するのに使える。活性はIC50値により表され、これはJAK2およびJAK3キナーゼの阻害に対する試験化合物の活性を反映するのみならず、JAK2およびJAK3キナーゼに対する試験化合物の選択性をも反映している。
試験法の一般的手順は次の通りである:まず、TF−1細胞(ATCCから購入, Catalog number: CRL 2003)を適当な細胞濃度(8000細胞/mL培地)で96穴細胞培養プレートに播種し、各ウエルに10ng/mLのIL−4(Invitrogen, Catalog Number: PHC0044)を添加した。次いで10×一連の濃度勾配の試験化合物溶液(10000,1000,100,10,1および0.1nM)を調製し、次いで前記で調製した10×化合物溶液をIL−4を含んだ96穴細胞培養プレートに添加した。細胞プレートを連続して72時間培養した後、細胞増殖の抑制に対する試験化合物の活性をCell Counting Kit-8 (Dojindoから購入, Catalog Number: CK04)を用いて測定した。IC50値は試験化合物の種々の濃度での阻害比率のデータから計算した。
結論:JAK3/JAK2のIL−4経路に媒介されたTF−1細胞の増殖抑制に対して本発明化合物は有意な活性を有していた。
次のin vitro試験は、T細胞の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものである。
次のin vitro細胞アッセイ法は、T細胞の増殖抑制に対する試験化合物の活性を測定するのに使われる。活性はIC50値により表される。
試験法の一般的手順は次の通りである:まず、PBMC細胞株(Shanghai Blood Centerから購入)を遠心分離し、上澄みを除いてカウントした。細胞は次いで、培地[RPMI-1640 (Hyclone, Catalog Number: SH30809.01B)+10%ウシ胎児血清(GIBCO, Catalog Number: 10099)+1%Pen Strep (GIBCO, Catalog Number: 15140)]中で、200μgの精製品の抗ヒトCD3(eBioscience, Catalog Number: 16-0037-81)を加えて、5%二酸化炭素(CO2)インキュベーター中、37℃で3日間、それらが2×106/mLの細胞濃度に達するまでインキュベートした。さらに、細胞は3回洗浄し、再懸濁させ、2×106/mLに希釈し、次いで組み換えヒトIL−2(Peprotechから購入、Catalog Number: 200-02)を10ng/mLの濃度に添加して、もう3日間培養した。細胞は再度3回洗浄し、5×105/mLに希釈した。80μLの細胞を96穴細胞培養プレートの各ウエルに播種した。薬物は1mMの初期濃度であった。次いで、薬物は培養培地で10000,2500,625,156,39,9.8,2.4,0.6μMに希釈して、10μLの希釈薬物を対応するウエルに添加した。コントロールのウエルは10μLの培養培地を添加した。プレートはインキュベーターに置いた。1時間インキュベートしたのち、ネガティブコントロールのウエルには10μLの培養培地を加え、残りのウエルにはIL−2を10ng/mLの濃度に加えて、連続して72時間培養した。3日後、細胞増殖の抑制に対する試験化合物の活性をATPlite (登録商標)Luminescence Assay System kit(PerkinElmer, Catalog Number: 6016947)を用いて測定した。IC50値は試験化合物の種々の濃度での阻害比率のデータから計算した。
試験例6:本発明化合物の薬物動態試験
1.要約
試験動物としてラットを用いた。実施例6、実施例17、実施例22、実施例34、実施例35、実施例40、実施例48、実施例49、実施例99、実施例114、実施例121、実施例125、実施例128および実施例148の化合物をラットの胃内に投与し、LC/MS/MS法により異なる時点での薬物血漿濃度を測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで研究、評価した。
2.プロトコール
2.1サンプル
。実施例6、実施例17、実施例22、実施例34、実施例35、実施例40、実施例48、実施例49、実施例99、実施例114、実施例121、実施例125、実施例128および実施例148の化合物
2.2試験動物
56匹の健康な成体ラット、雄と雌半々、SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., COから購入、 Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2003-0002、14グループに分割、各群に4匹のラット
2.3試験化合物の調製
試験化合物の正確な量を量りジメチルスルホキシド1.0mLを加えて、1.0mg/mL懸濁液を調製した。
2.4投与
一晩の絶食の後、SDラットの胃内に10.0mg/kgの投与量および10mL/kgの投与容量で投与した。
3.方法
実施例6、実施例17、実施例22、実施例34、実施例35、実施例40、実施例48、実施例49、実施例99、実施例114、実施例121、実施例125、実施例128および実施例148の化合物をラットの胃内に投与した。血液サンプル(0.2mL)を眼窩洞(orbital sinus)から投与前および投与後0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0および36.0hに採取し、ヘパリン処理したチューブにいれて10分間10,000rpm、4℃で遠心分離を行い、結晶を分離した。血漿サンプルは−20℃で保存した。ラットは投与後2時間で餌を与えた。
異なる濃度での胃内投与後のラット血漿における試験化合物の含量測定:投与後の様々な時点で採取したラット血漿50μLに内部標準溶液50μLおよびメタノール100μLを加え、ボルテックスミキサーで3分間撹拌した。混合液は13,500rpmで10分間遠心分離した。上澄み液10μLを血漿サンプルから採取して、LC−MS/MSで分析した。
Claims (28)
- 式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩:
Lは結合またはアルキル;
R1は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17および-S(O)mR15から成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15および-NHS(O)mR15から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R2またはR4は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選ばれ;
RまたはR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選ばれ;
R5またはR6は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびアリールから成る群から選ばれ、そして該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R7、R8、R9またはR10のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、R7およびR8もしくはR9およびR10が一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R11、R12、R13またはR14のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、R11およびR12もしくはR13およびR14が一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R15は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18および-NHS(O)mR18から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R16またはR17は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R18は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
R19またはR20は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2であり;
sは0、1または2であり;そして
tは0、1または2である。 - Lが結合である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- R1がアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17および-S(O)2R15から成る群から選ばれ、該アルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび-(CH2)nC(O)OR15から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R15は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)(O)R18、-NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R16またはR17は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され;該ヘテロアリールは任意にアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニルおよび-OR18から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R18は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され;
R19またはR20は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択され;そして
nは0、1または2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。 - R5またはR6が、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- R 5 またはR 6 が、それぞれ独立して水素およびメチルから成る群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- R7、R8、R9またはR10は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される、請求項1〜4、6、8〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- R 7 、R 8 、R 9 またはR 10 は、それぞれ独立して水素、メチルおよびヒドロキシメチルから成る群から選択される、請求項1〜4、6、8〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- R11、R12、R13またはR14は、それぞれ独立して水素である、請求項1、6または7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- R11およびR12またはR13およびR14が一緒になってオキソ基を形成する、請求項1、6または7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- AがNである、請求項1〜4または6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの薬学的に許容される塩。
- 式(IB)の化合物、またはその互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体およびジアステレオマー:
R1 は-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17 および -S(O)mR15から成る群から選択され;
R2 はアルキルであり;
R5またはR6はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアリールから成る群から選択され;
R7、R8、R9またはR10のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選択され、または、R7およびR8またはR9およびR10は一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R11、R12、R13またはR14のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選択されるか、またはR11およびR12またはR13およびR14は一緒になってオキソ基を形成してもよく;
R15は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18 および -NHS(O)mR18から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R16またはR17は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく;
R18は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され;
R19またはR20は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
p、q、sまたはtは、それぞれ独立して0、1または2である。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩の治療上有効な量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- JAKキナーゼを阻害する、好ましくはJAK1、JAK2またはJAK3を阻害するための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩、または請求項21に記載の医薬組成物の使用。
- 薬剤が、任意にさらなる1以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤を含有していてもよい、請求項22に記載の使用。
- 薬剤が、次の疾患または病気:臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚疾患、アレルゲン性疾患、ウイルス疾患、1型糖尿病および糖尿病性合併症、アルツハイマー症、ドライアイ、骨髄線維症、血小板増加症、赤血球増加症または癌の治療または予防に有用である、請求項22または23に記載の使用。
- 臓器移植拒絶反応が同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応であり;自己免疫疾患がループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり;皮膚疾患が乾癬、発疹またはアトピー性皮膚炎であり;アレルゲン性疾患が喘息または鼻炎であり;ウイルス疾患がB型肝炎、C型肝炎または水痘・帯状疱疹ウイルスであり;癌が前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚T細胞リンパ腫または皮膚B細胞リンパ腫である、請求項24に記載の使用。
- JAKキナーゼを阻害する;好ましくはJAK1、JAK2またはJAK3を阻害するための薬剤として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩、または請求項21に記載の医薬組成物。
- 追加する1以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせる薬剤として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩、または請求項21に記載の医薬組成物。
- 次の疾患または病気:臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚疾患、アレルゲン性疾患、ウイルス疾患、1型糖尿病および糖尿病性合併症、アルツハイマー症、ドライアイ、骨髄線維症、血小板増加症、赤血球増加症または癌を治療または予防用の薬剤として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体(raceme)、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩、または請求項21に記載の医薬組成物であって、該器移植拒絶反応は同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応であり;自己免疫疾患はループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり;皮膚疾患は乾癬、発疹またはアトピー性皮膚炎であり;アレルゲン性疾患は喘息または鼻炎であり;ウイルス疾患はB型肝炎、C型肝炎または水痘・帯状疱疹ウイルスであり;癌は前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚T細胞リンパ腫または皮膚B細胞リンパ腫である。
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WO2021201126A1 (ja) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 富士フイルム株式会社 | アミド化合物又はその塩、医薬組成物、及び、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
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CN113698404B (zh) * | 2020-05-21 | 2023-06-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种低溶剂残留的六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺化合物及其制备方法 |
CN116600786A (zh) | 2020-07-28 | 2023-08-15 | 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 | 含有jak抑制剂和月桂醇聚醚-4的局部制剂 |
IL302419A (en) | 2020-10-29 | 2023-06-01 | Arcutis Biotherapeutics Inc | Methods for the treatment of clear wounds with improved efficiency |
IL302867A (en) | 2020-11-17 | 2023-07-01 | Arcutis Biotherapeutics Inc | Compositions and methods for deep administration of dermal drugs |
CN114591321A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 广州费米子科技有限责任公司 | 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途 |
US20240050433A1 (en) * | 2020-12-11 | 2024-02-15 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Application of jak inhibitor in kidney disease |
CN112933095A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-06-11 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 预防或治疗egfr功能异常相关的副作用的方法 |
WO2023016551A1 (zh) * | 2021-08-12 | 2023-02-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于治疗或预防抗宿主病的吡咯并六元杂芳物 |
WO2023029943A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 星药科技(北京)有限公司 | 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途 |
WO2023114832A1 (en) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Stable formulations of shr0302 |
WO2023151069A1 (zh) * | 2022-02-14 | 2023-08-17 | 湖南南新制药股份有限公司 | 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0278659A (ja) * | 1988-09-12 | 1990-03-19 | Shionogi & Co Ltd | アザビシクロアルカン類化合物 |
US5521193A (en) | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
HUP0102574A3 (en) * | 1998-06-19 | 2002-01-28 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
WO2001053273A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Warner-Lambert Company | 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents |
ATE323704T1 (de) * | 2000-06-26 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo¬2,3-däpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe |
DE602004019198D1 (de) | 2003-04-04 | 2009-03-12 | Novartis Ag | Chinolin-2-on-derivate zur behandlung von erkankungen der atemwege |
GB0307856D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004103980A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i |
US7381738B2 (en) * | 2004-02-19 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
EP1778688A1 (en) * | 2004-07-22 | 2007-05-02 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
AR054416A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
WO2006067614A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
MX2007009429A (es) * | 2005-02-03 | 2008-03-18 | Vertex Pharma | Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
EP2251341A1 (en) * | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
CN101230058A (zh) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
WO2009054941A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic compounds |
WO2009094866A1 (fr) | 2008-01-23 | 2009-08-06 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de dicycloazaalcane, leurs procédés de préparation et utilisations médicales |
TW200944523A (en) * | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
WO2010119984A1 (en) * | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | 3-aryl or heteroaryl-substituted indole derivative |
TWI466885B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
CN102020643A (zh) * | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2012058645A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors |
TW201249846A (en) * | 2011-03-17 | 2012-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
JP5786257B2 (ja) * | 2011-06-16 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の選択的ccr2拮抗薬 |
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