CN116600786A - 含有jak抑制剂和月桂醇聚醚-4的局部制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种在局部制剂中包含月桂醇聚醚‑4的方法和组合物，其中月桂醇聚醚‑4增加了活性成分穿过皮肤的渗透。在特别优选的实施方案中，活性成分是SHR0302。

Description

含有JAK抑制剂和月桂醇聚醚-4的局部制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月28日申请的美国临时申请第63/057,503号的优先权，其公开内容整体援引加入本文。
技术领域
本文公开的主题总体上涉及含有月桂醇聚醚-4(laureth-4)的局部制剂。具体地，本公开解决了以下令人惊讶的发现：月桂醇-4在当前公开和要求保护的局部制剂中充当渗透增强剂(penetration enhancer)。
背景技术
表皮屏障具有多种功能，包括维持水平衡、降低氧化应激、防御外来物质(诸如微生物和抗原)和防御紫外线损伤。整个表皮都参与表皮屏障，但角质层主要负责许多这些功能中。许多局部给药的药物不具有充分渗透角质层以达到最大临床功效的能力。在这些情况下，这些药物的皮肤渗透属性的调节和皮肤屏障操纵是必要的。皮肤渗透增强可以化学地、物理地或通过使用适当的制剂来实现。
通过优化药物和媒介物性质和/或改变角质层来机械地实现皮肤渗透增强(H.A.E.Benson“Transdermal Drug Delivery Penetration Enhancement Techniques”Current Drug Delivery 2,23-33,2005)。药物和媒介物性质的优化包括在具有更接近300道尔顿而不是500道尔顿的分子量的药理学类别中选择最有效的活性物。合成过于亲水的活性物(logP辛醇/水＜2.5)的前药或与带电活性物形成离子对以便于分配到角质层中是优化药物和媒介物性质的策略的额外实例。形成离子对的类似策略包括开发共晶系统，使用诸如环糊精的材料来络合药物，或者形成诸如脂质体、囊泡或纳米技术制剂的的复杂媒介物。用于优化局部药物和媒介物性质的最早认可的策略之一是使用溶剂，尤其是丙二醇(PG)，以平衡制剂中溶解的活性物的浓度，同时使药物的化学势(即，热力学驱动力)最大化。
长期以来使用诸如丙二醇(PG)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇和二甲亚砜(DMSO)的溶剂来优化药物-媒介物性质，以增强渗透到角质层中和渗透穿过角质层进入活性表皮。自2005年以来，已将二甘醇单乙醚(DEGEE)加入到由美国食品及药品管理局(US Food andDrug Administration)建立的将局部处方产品的药物-媒介物性质优化为安全且有效的溶剂列表中。还早已认识到，这些溶剂容易渗透并改变角质层。尽管溶剂可有效地用于增强药物的皮肤穿透/渗透，但为了使穿过皮肤的药物的量最大化，需要将溶剂与脂肪醇、脂肪酸或脂肪酸酯辅剂诸如非离子表面活性剂共混。
这种协同皮肤渗透针对PG在1976年(Poulsen的于1976年1月20日授权的美国专利3,934,013)、针对NMP在2011年(Petersson的于2011年6月30日公布的WO 2011/07629A2)，并且针对DMSO在1973年(Herschler的于1973年1月16日授权的美国专利3,711,602A)进行了描述。2018年出版的文章(DW Osborne and J Musakhanian,AAPS Pharm SciTech.19(8):3512-3533(2018)DOI:10.1208/s12249-018-1196-8)提供了当与脂肪醇、脂肪酸或脂肪酸酯辅剂组合时，对DEGEE的皮肤渗透增强文献的全面综述。
在研究公布的皮肤渗透增强剂数据过程中，显而易见的是，体外渗透测试(invitro permeation testing,IVPT)实验假象通常被误认为是皮肤渗透增强。当将切除的皮肤安装在具有无限剂量的液体或半固体的体外扩散池(通常为Franz垂直扩散池)上时，发生这种假象。出于我们的目的，我们将无限剂量定义为每1cm2皮肤表面积超过20μl制剂的任何剂量。假象是由所施加的剂量在实验的时程(通常24至48小时)中从角质层提取屏障脂质引起的。因此，由于向皮肤表面施加过多的产品，组织的屏障性能降低。这导致针对制剂报告的皮肤渗透增强因子被夸大，有时被夸大20至100倍。与将人皮肤(通常皮肤厚度约为500微米)安装在IVPT扩散池上相比，当将无限剂量施加到切除的啮齿动物或兔皮肤时，进一步增加该假象的幅度。当以无限剂量施加时，局部溶剂和脂肪酸酯表面活性剂是可以大大夸大IVPT通量值的局部赋形剂。尽管任何临床上不相关的剂量(>20μl)可以引起这种假象，但100μl/cm2或更多的含有溶剂或表面活性剂的液体或半固体制剂的剂量将快速且有效地提取皮肤屏障脂质，并且夸大体外扩散池的受体溶液中活性物的出现。
部分地，因为该假象在20世纪80年代和20世纪90年代的皮肤渗透增强剂文献中如此普遍，所以FDA皮肤病学部门在约2010年之前不接受IVPT结果作为用于局部产物注册的支持数据。在2012年1月，四位美国食品及药品管理局的关键科学家公开了标题为“GenericDevelopment of Topical Dermatologic Products:Formulation Development,ProcessDevelopment,and Testing of Topical Dermatologic Products”的论文。在该开创性出版物中，作者陈述“……有限剂量技术(即，约3至5mg/cm2)被认为比无限剂量设计更为相关，因为它更好地表示局部药物产品的临床情况……从使用切除的人皮肤的体外渗透研究中生成的数据给出了体内生物利用度和生物等效性的良好预测，并且提供了临床生物等效研究的实际替代物。
在1997年出版物技术文献中引用的皮肤渗透增强剂(Skin Penetrationenhancers Cited in the Technical Literature)》中，月桂醇聚醚-4(列为Brij 30)具有两个引用：Shen 1976引用(WW Shen等人，J.Pharm Sci 65(12)1780-1783(1976)doi.org/10.1002/jps.2600651222)和Aungst 1986引用(BJ Aungst等人，International journalof pharmaceutics 33(1-3)225-234(1986)doi.org/10.1016/0378-5173(86)90057-8)。Shen等人测试了15种单独的非离子表面活性剂(10％w/w)，所述非离子表面活性剂被掺入到含有10％(w/w)水杨酸与10％(w/w)二甲亚砜(DMSO)的白矿脂USP软膏剂基质中。在将5.0克软膏剂施加到6.4x 12.7cm2的皮肤区域之后，以8小时的规则间隔通过新西兰白兔中的血液水杨酸盐水平测定经皮吸收。当将脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、聚氧乙烯4月桂基醚(月桂醇聚醚-4)、聚氧乙烯2油基醚或聚氧乙烯8硬脂酸酯添加到含有二甲亚砜、水杨酸和白矿脂的软膏剂中时，水杨酸的经皮吸收显著增加。应当注意，Shen在对兔皮肤进行无限剂量之后，使用体内测试。
Aungst等人通过将10％辅剂添加到丙二醇(PG)中来筛选各种化学品作为渗透增强剂。脂肪酸和脂肪醇是纳洛酮通量的非常有效的促进剂。最大通量是在酸(对于月桂酸为235.2μg/cm2-hr)和醇(对于月桂醇为45.8μg/cm2-hr)系列中的C12饱和辅剂，以及对于C18不饱和酸(对于亚麻酸18:2为103.0μg/cm2-hr)和醇(对于亚麻醇为116.3μg/cm2-hr)辅剂。其它有效的皮肤渗透增强剂包括壬酸(201.9+65.4μg/cm2-hr)、癸酸(187.9+67.5μg/cm2-hr)、丙二醇月桂酸酯(43.8+5.5μg/cm2-hr)和月桂醇聚醚-4(34.5+8.3μg/cm2-hr)。该切除的人皮肤实验使用无限剂量(278μl/cm2)来比较64种辅剂增加来自PG的纳洛酮的体外通量的能力。单独的PG对照(没有添加辅剂)具有1.6+0.4μg/cm2-hr的纳洛酮通量值。
在自Shen首次公布月桂醇聚醚-4增加了兔中水杨酸的经皮吸收的44年中，FDA批准了月桂醇聚醚-4的一种光动力学药物/装置组合产品和三种局部药物产品。三种局部药物产品均不使用月桂醇聚醚-4作为皮肤渗透增强剂。LAC-HYDRIN乳膏剂(1.1％月桂醇聚醚-4)和LAC-HYDRIN乳剂(1.3％月桂醇聚醚-4)治疗干性皮肤(干燥病)，并且不被设计成促进递送经过角质层——用于治疗干性皮肤的目标组织。第三批准的产品是VELTIN凝胶(3％月桂醇聚醚-4)，一种组合克林霉素磷酸酯和维甲酸以治疗痤疮的双活性凝胶。在该产品中使用月桂醇聚醚-4和丙二醇，以将维甲酸的溶解度提高到0.025％。克林霉素磷酸酯在不添加月桂醇聚醚-4作为增溶剂的情况下容易溶于水。由于VELTIN凝胶标签中的清楚警告：克林霉素的全身性吸收可能引起可能导致死亡的严重结肠炎，因此配制人员不会向局部用克林霉素中添加皮肤渗透增强剂。
发明概述
根据本发明的一个实施方案，令人惊讶地发现，将月桂醇聚醚-4添加到新型JAK抑制剂SHR0302的局部制剂中显著增加了SHR0302的皮肤渗透。在一些情况下，与不含月桂醇聚醚-4的局部制剂相比，增加是皮肤渗透增加5倍至30倍。
在本发明的某些实施方案中，提供了包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂的局部药物组合物。在优选实施方案中，JAK抑制剂是SHR0302(也称为ARQ-250)。
药物组合物可以包含约0.1至约1.0％w/w的量的JAK抑制剂。药物组合物可以包含约0.5至约5％w/w的量的月桂醇聚醚-4。药物组合物可进一步包含二甲亚砜。另外，药物组合物可包含抗氧化剂、防腐剂、乳化剂、保湿剂或增稠剂。
局部药物组合物可以选自水包油乳剂、油包水乳剂、微乳剂、纳米乳剂、泡沫剂、喷雾剂、亲水性软膏剂或疏水性软膏剂。
局部药物组合物可进一步包含皮质类固醇、噻吗洛尔(timolol)、氨甲蝶呤(methotrexate)或环孢菌素(cyclosporine)。
相对于不含月桂醇聚醚-4的局部药物制剂，局部药物组合物可以将皮肤渗透增强5倍至30倍，如通过体外渗透测试测量的。
在本发明的某些实施方案中，提供了治疗有此需要的个体中的炎性皮肤疾病、病症或病况的方法。所述方法包括向个体局部给药包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂的药物组合物。
炎性皮肤疾病、病症或病况可以是特应性皮炎、酒渣鼻、银屑病、脂溢性皮炎、白癜风、湿疹或斑秃中的一种。
可以向个体每天给药药物组合物一次或多次。
该方法可以包括给药JAK抑制剂SHR0302。所述JAK抑制剂可以约0.1至约1.0％w/w的量存在于药物组合物中。月桂醇聚醚-4可以约0.5至约5％w/w的量存在于药物组合物中。给药方法可以包括给药包含二甲亚砜的药物组合物。此外，所述药物组合物进一步包含皮质类固醇、噻吗洛尔、氨甲蝶呤或环孢菌素。
向个体给药的方法可以导致局部药物组合物的皮肤渗透，该局部药物组合物的皮肤渗透相对于不含月桂醇聚醚-4的局部药物制剂增强5倍至30倍，如通过体外渗透测试测量的。
在某些实施方案中，提供了用于增强局部药物制剂在个体中的皮肤渗透的方法。该方法包括制备包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂的制剂。在该方法中，局部药物组合物的皮肤渗透相对于不含月桂醇聚醚-4的局部药物制剂增强5倍至30倍。
附图说明
并入本文并形成本公开的部分的附图帮助说明本发明的各种实施方案，并且与说明书一起进一步用以描述本发明以使得相关领域的技术人员能够制作和使用本文中所公开的实施方案。
图1示出了比较含和不含月桂醇聚醚-4的示例性SHR0302制剂的IVPT结果。x轴描绘时间(以小时计)且y轴描绘受体溶液中的ng/mL累积SHR0302。结果表明，添加月桂醇聚醚-4显著增强了包含SHR0302和DMSO的制剂中的皮肤渗透效果。
图2示出了比较包含不同浓度的黄原胶和月桂醇聚醚-4的三种示例性SHR0302制剂的IVPT结果。x轴描绘时间(以小时计)且y轴描绘受体溶液中的ng/mL累积SHR0302。结果表明，添加月桂醇聚醚-4显著增强了包含SHR0302和NMP的制剂中的皮肤渗透效果。
图3示出了比较含和不含月桂醇聚醚-4的示例性SHR0302制剂的IVPT结果。x轴描绘时间(以小时计)且y轴描绘受体溶液中的ng/mL累积SHR0302。结果表明，添加月桂醇聚醚-4显著增强了包含SHR0302的制剂中的皮肤渗透效果。
图4示出了比较含和不含月桂醇聚醚-4的示例性SHR0302制剂的IVPT结果。x轴描绘时间(以小时计)且y轴描绘受体溶液中的ng/mL累积SHR0302。结果表明，添加月桂醇聚醚-4显著增强了包含SHR0302的制剂中的皮肤渗透效果。
图5示出了比较含和不含月桂醇聚醚-4的示例性SHR0302制剂的IVPT结果。x轴描绘时间(以小时计)且y轴描绘受体溶液中的ng/mL累积SHR0302。结果表明，添加月桂醇聚醚-4显著增强了包含SHR0302的制剂中的皮肤渗透效果。
图6示出了比较含和不含月桂醇聚醚-4的示例性SHR0302制剂的IVPT结果。x轴描绘时间(以小时计)且y轴描绘受体溶液中的ng/mL累积SHR0302。结果表明，添加月桂醇聚醚-4显著增强了包含SHR0302的制剂中的皮肤渗透效果。
发明详述
在下面详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂，因为这些可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求限定。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学的术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
除非另有说明，否则本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此均整体援引加入。在同一术语在援引加入本文中的出版物、专利或专利申请和本公开中定义的情况下，以本公开中的定义为准。对于被引用以描述特定类型的化合物、化学等的出版物、专利和专利申请，与此类化合物、化学等有关的部分是援引加入本文的文献的部分。
注意，如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，“活性成分”包括单一成分和两种或更多种不同成分，“溶剂”是指单一溶剂和两种或更多种不同溶剂或溶剂的复杂混合物，并且“硫酸盐”包括单一硫酸盐以及两种或更多种不同硫酸盐。
除非另有说明，否则术语“ARQ-250”或“SHR0320”是指(3aR,5S,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺及其盐。
当与数值结合使用时，术语“约”意味着涵盖具有比指示数值小5％的下限且具有比指示数值大5％的上限的范围内的数值。
“药学上可接受的”意指对人类或动物的给药通常是安全的。优选地，药学上可接受的组分是由联邦或州政府的管理机构批准的或由United States PharmacopeialConvention,Inc.,Rockville Md.出版的美国药典或其它用于动物且更特别地用于人的一般公认的药典中列出的组分。
本发明的“药物组合物”可以其中不同的活性成分和稀释剂和/或载体彼此混合的组合物的形式存在，或者可以采用其中活性成分以部分或完全不同的形式存在的组合制剂的形式。这种组合或组合制剂的实例是药盒(kit-of-parts)。
如本文所用，术语“个体”或“患者”最优选地指人类。术语“个体”或“患者”可以包括可以受益于本文所述的化合物的任何哺乳动物。
“治疗量”或“治疗有效量”是足以实现预期目的的治疗剂的量。给定治疗剂的有效量会随着诸如药剂的性质、给药途径、接受治疗剂的个体的大小以及给药的目的等因素而变化。在每个单独的情况下的有效量可以由本领域技术人员根据本领域中确立的方法凭经验确定。
对于药物或组合物的给药的术语“局部”是指将这样的药物或组合物给药到身体外部的上皮表面，包括皮肤或角膜。对于本申请，施用到身体开口(诸如嘴、鼻或耳)的内部不被认为是局部施用。
如本文所用，疾病或病症的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指完成以下中的一者或多者：(a)降低所述病症的严重程度和/或持续时间；(b)限制或预防被治疗的所述病症的症状特性的发展；(c)抑制被治疗的所述病症的症状特性的恶化；(d)限制或预防先前患有所述病症的患者中的所述病症的复发；以及(e)限制或预防先前对所述病症有症状的患者中的症状复发。
缩写“w/w”将组合物中组分的相对浓度表示为“重量比重量”(即，百分比指的是总重量的百分比)，而不是基于体积或其它量。
月桂醇聚醚-4(CAS号5274-68-0)也称为四甘醇单十二烷基醚、3,6,9,12-四氧杂二十四烷-1-醇、月桂醇三(氧乙烯)乙醇、PEG-4月桂基醚、聚乙二醇200月桂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚和四甘醇十二烷基醚。该化合物具有分子式C20H42O5并且具有362.5g/mol的分子量。月桂醇聚醚-4的结构如下：
月桂醇聚醚-4是一种合成聚合物，其通常用作几种个人护理产品中的表面活性剂和乳化剂，所述个人护理产品包括化妆品、洗发剂、肥皂、除臭剂和保湿产品。在过去的45年中，月桂醇聚醚-4在科学文献中仅以名义上的渗透增强剂而著称。然而，在本发明中，月桂醇聚醚-4令人惊讶地用作渗透增强剂。特别地，令人惊讶地发现，月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中充当皮肤渗透增强剂。
Janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)是通过抑制JAK家族中的一种或多种酶(例如，JAK1、JAK2、JAK3或Tyk2)的活性而起作用的一类化合物。这些化合物被认为是通过干扰JAX-STAT信号传导途径起作用，该信号传导途径在免疫系统功能中起着中心作用。许多炎性细胞因子和其它信号分子依赖于JAK途径，特别是JAK1途径。先前已经表明，已证明JAK1的抑制治疗一系列炎性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病和湿疹。特别感兴趣的是开发用于治疗炎性皮肤病症的JAK抑制剂的局部制剂。
在优选实施方案中，JAK1抑制剂是在援引加入本文的美国专利第9,527,851号中公开的那些。在特别优选的实施方案中，JAK1抑制剂是(3aR,5S,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺，其也称为SHR0302或ARQ-250。SHR0302的结构为：
SHR0302是JAK 1的有效小分子抑制剂，其已证明具有优于JAK2的对JAK1的高选择性，并因此具有治疗炎性疾病而不引起与JAK2抑制相关的造血不良反应(诸如贫血、血小板减少和中性粒细胞减少)的潜力。预期的是，含SHR0302的局部制剂可有效治疗炎性皮肤疾病、病症和病况，包括但不限于：特应性皮炎、酒渣鼻、银屑病、脂溢性皮炎、白癜风、湿疹和斑秃。
还可以预期，其他JAK抑制剂也可以用于治疗炎性皮肤疾病、病症和病况，并且因此可以掺入本发明的局部制剂中。可以掺入本发明制剂中的JAK抑制剂的实例包括：鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奥拉替尼(ocalcitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、培菲替尼(peficitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、赛度替尼(cerdulatinib)、盐酸巴多昔芬(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、阿布昔替尼(abrocitinib)、葫芦素I、地诺替尼(decernotinib)、索西替尼(solcitinib)、CHZ868、CYT387、TG101348、AZD1480、R348、VX-509、GLPG0634、SKD2586148、AC-430、BMS-911543或PF-04965842。
本发明的局部制剂包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂。在优选实施方案中，JAK抑制剂是SHR0302。在优选实施方案中，所述JAK抑制剂以约0.01至约1.0％w/w、约0.05至约1.0％w/w、约0.1至约1.0％w/w、约0.1至约0.6％w/w或约0.1至约0.5％w/w的量存在。在优选实施方案中，月桂醇聚醚-4以约0.05至约8％w/w、约0.1至约6％w/w、约0.5至约5％w/w、约1.0至约4％w/w的量存在。
优选地，本发明的局部制剂是以下形式中的一种：
水包油乳剂：该产品可以是包含疏水性组分的离散相和连续水相的乳剂，所述连续水相包含水和任选存在的一种或多种极性亲水性赋形剂以及溶剂、助溶剂、盐、表面活性剂、乳化剂和其他组分。这些乳剂可以包含有助于使乳剂稳定的水溶性聚合物或水溶胀性聚合物。
油包水乳剂：该组合物可以是包含疏水性组分的连续相和水相的乳剂，所述水相包含水和任选存在的一种或多种极性亲水性载体以及盐或其他组分。这些乳剂可以包含油溶性或油溶胀性聚合物以及一种或多种乳化剂，以有助于使乳剂稳定。
亲水性或疏水性软膏剂：该组合物是用疏水性基质(例如，矿脂、增稠或胶凝的水不溶性油等)配制，并任选地具有少量水溶性相。亲水性软膏剂通常含有一种或多种表面活性剂或润湿剂。
微乳剂：这些是透明的、热力学稳定的各向同性液体体系，所述体系含有通常与助表面活性剂组合的油、水和表面活性剂。微乳剂可以是水连续型混合物、油连续型混合物或双连续型混合物。所述制剂还可以任选地包含至多60重量％的水。在一些组合物中更高的水平可以是合适的。
纳米乳剂：这些是包含水、油和乳化剂的各向同性的分散体系。该体系可以是分散在水性体系中的油性体系，或分散在形成纳米尺寸的液滴或油性相的油性体系中的水性体系。纳米乳剂通常具有比微乳剂更高的对亲脂性活性成分的负载能力。疏水性和亲水性活性成分也可以在纳米乳剂中配制。纳米乳剂可通过本领域已知的任何合适的方法形成，包括高压均化、微流化和相转变温度。
气溶胶泡沫剂或喷雾剂：该产品可以是含有乳化蜡的醇/溶剂基溶液或者包含疏水性组分的离散相和连续水相的乳剂，所述连续水相包含水和任选存在的一种或多种极性亲水性赋形剂以及溶剂、助溶剂、表面活性剂、乳化剂和其他组分。这些溶剂或乳液泡沫浓缩物可以包含有助于使该乳液稳定的水溶性或水溶胀性聚合物和腐蚀抑制剂，以提高制剂与包装之间的相容性。可以向包装中的溶剂或乳液泡沫浓缩物中添加烃、氢氯氟烃(HCFC)或氯氟烃(CFC)气溶胶抛射剂，所述包装被设计成保持压力，直至泡沫剂产品或喷雾剂产品被分配用于施用。
溶剂
本发明的组合物可以包含一种或多种溶剂或助溶剂，所述溶剂或助溶剂改变皮肤渗透性或者制剂中所含的其他赋形剂的活性。溶剂包括但不限于丙酮、乙醇、苯甲醇、丁醇、癸二酸二乙酯、二甘醇单乙醚、己二酸二异丙酯、二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbide)、二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、丙二醇和SD醇。
表面活性剂
本发明的组合物可以包含一种或多种表面活性剂或助表面活性剂。表面活性剂包括但不限于短链醇、链烷二醇和三醇、烷基磷酸酯、聚乙二醇和二醇醚、聚乙烯硬脂醚(包括以商品名Brij S2、Brij S20、Brij 721、Brij 38、Brij 52、Brij 56和Brij W1出售的那些)、吡咯烷衍生物、胆汁盐、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
保湿剂
本发明的组合物可以包含一种或多种保湿剂以增加水合作用的水平。保湿剂可以是包含润湿剂的亲水性材料，或者其可以是包含润肤剂的疏水性材料。合适的保湿剂包括但不限于：1,2,6-己三醇、2-乙基-1,6-己二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇200-8000、硬脂酸丁酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、棕榈酸鲸蜡酯、可可脂、椰子油、环甲硅油、二甲聚硅氧烷、二十二醇、弹性体、羟基硬脂酸乙基己酯、脂肪酸、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸、异硬脂醇、羊毛脂、矿物油、柠檬烯、中链甘油三酯、薄荷醇、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、油酸、油醇、油酸油醇酯、橄榄油、石蜡、花生油、矿脂、Plastibase-50W、聚丙二醇硬脂醚和硬脂醇。
聚合物和增稠剂
对于某些应用，可能期望配制用可溶性、可溶胀性或不溶性有机聚合物增稠剂(诸如天然聚合物和合成聚合物)或无机增稠剂(诸如丙烯酸酯共聚物、卡波姆1382、卡波姆共聚物B型、卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、卡波姆均聚物C型、丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、羧基乙烯基共聚物、羧甲基纤维素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶蜡和甲基纤维素)增稠的产品。
附加组分
本发明的组合物可以用化妆品和药物局部产品中常规发现的附加组分(诸如填充剂、载体和赋形剂)配制。可以向组合物中添加附加组分，所述附加组分包括但不限于消泡剂、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苯基汞盐、氯甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如，BHT、BHA、抗坏血酸、生育酚、柠檬酸、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠)、螯合剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂(优选导致酸性pH的试剂，包括但不限于葡萄糖酸内酯(gluconolatone)、柠檬酸、乳酸和α-羟基酸)、皮肤渗透增强剂、皮肤保护剂(包括但不限于矿脂、石蜡(paraffin wax)、二甲聚硅氧烷、单异硬脂酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、鲸蜡醇、鲸蜡醇磷酸酯钾、山嵛酸鲸蜡酯和山嵛酸)、鳌合剂、成膜剂、助悬剂(例如，黄原胶)、染料、颜料、稀释剂、膨胀剂(bulking agent)、香料、气溶胶产生剂、以及用于提高稳定性或美观性的其他赋形剂。
本发明的组合物可以根据所治疗的疾病用附加活性剂配制。用于组合局部药物产品的示例性附加活性剂包括皮质类固醇(例如，氯倍他索、倍他米松、卤倍他索或曲安西龙)、β-肾上腺素(andrenergic)拮抗剂(例如，噻吗洛尔)、钙调磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司或吡美莫司)、氨甲蝶呤或环孢菌素。
给药和剂量
可以通过任何适合的给药途径给药本发明的组合物，所述给药途径包括但不限于皮肤(局部)、经皮和粘膜。在优选实施方案中，所述组合物是局部给药的。在优选的实施方案中，所述组合物是局部给药的。所述组合物可以每月给药一次或多次、每周给药一次或多次、或每天给药一次或多次。在优选的实施方案中，所述组合物每天给药一次、两次或三次。
本文公开的含月桂醇聚醚-4的局部制剂可导致改善的皮肤渗透。在一些情况下，与不含月桂醇聚醚-4的相同局部制剂相比，增加是皮肤渗透增加5倍至30倍，如通过体外渗透测试(IVPT)所测量的。在优选的实施方案中，与不含月桂醇聚醚-4的相同局部制剂相比，含月桂醇聚醚-4的局部制剂在皮肤渗透方面产生大于5倍、大于8倍、大于10倍、大于15倍或大于20倍的增加。
实施例
虽然本文已经描述了各种实施方案，但是应当理解，它们仅以示例的方式呈现，而非限制。因此，本公开的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制。此外，除非另外指出或上下文明显相互抵触，否则本公开包括在其所有可能变型内的上述元素的任何组合。
实验例1
制备了具有以下组成的制剂：
实验例2
比较原型SHR0302制剂的IVPT结果使用了用皮刀切至500微米目标厚度的切除的人尸体皮肤，所述人尸体皮肤从美国组织库冷冻接收并储存在-20℃下直到使用。将皮肤加载到具有0.503cm2(8mm直径)扩散区域和受体腔的垂直Franz池上，该受体腔装有在32℃下恒温的3.0ml的在含0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％牛血清白蛋白(BSA)。使用外置活塞式移液器(positive displacement pipette)，在每个Franz池上计量加入5微升乳膏(每平方厘米皮肤10mg)。使用LC/MS/MS确定受体溶液中活性物的出现(四次重复的平均值)。
该实验的结果(报道为受体溶液中ng/mL累积SHR0302)显示于表1中且描绘于图1中。与不含月桂醇聚醚-4的几乎相同的制剂相比，向含DMSO的局部制剂添加月桂醇聚醚-4显示出令人惊讶和出乎寻常的皮肤渗透增加。这些结果证明了月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中作为皮肤渗透增强剂的功效。
表1
制剂# 1hr 3hr 6hr 12hr 24hr 表皮24h 真皮24h
1 0.0 0.3 4.7 36.5 182.5 71.3 125.6
2 0.0 8.1 79.4 423.3 1340.6 52.9 435.5
实验例3
制备了具有以下组成的制剂：
/>
实验例4
比较原型SHR0302制剂的IVPT结果使用了用皮刀切至500微米目标厚度的切除的人尸体皮肤，所述人尸体皮肤从美国组织库冷冻接收并储存在-20℃下直到使用。将皮肤加载到具有0.503cm2(8mm直径)扩散区域和受体腔的垂直Franz池上，该受体腔装有在32℃下恒温的3.0ml的在含0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％ BSA。使用外置活塞式移液器，在每个Franz池上计量加入5微升乳膏(每平方厘米皮肤10mg)。使用LC/MS/MS确定受体溶液中活性物的出现(四次重复的平均值)。
该实验的结果(报道为受体溶液中ng/mL累积SHR0302)显示于表2中且描绘于图2中。与含极少量(minimal amounts)月桂醇聚醚-4的几乎相同的制剂相比，向含NMP的局部制剂添加月桂醇聚醚-4显示出令人惊讶和出乎寻常的皮肤渗透增加。这些结果证明了月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中作为皮肤渗透增强剂的功效。
表2
制剂# 1hr 3hr 6hr 12hr 24hr 表皮24hr 真皮24hr
3 0 0.5 3.5 41.1 156.4 15 63
4 0 0 0.1 2.7 18.4 33.1 15.0
5 0 0.6 4.8 42.8 201.2 25.9 62.3
实验例5
制备了具有以下组成的制剂：
实验例6
比较原型SHR0302制剂的IVPT结果使用了用皮刀切至500微米的目标厚度的切除的人尸体皮肤，所述人尸体皮肤从美国组织库冷冻接收并储存在-20℃下直到使用。将皮肤加载到具有0.503cm2(8mm直径)扩散区域和受体腔的垂直Franz池上，该受体腔装有在32℃下恒温的3.0ml的在含0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％牛血清白蛋白(BSA)。使用外置活塞式移液器，在每个Franz池上计量加入5微升乳膏(每平方厘米皮肤10mg)。使用LC/MS/MS确定受体溶液中活性物的出现(四次重复的平均值)。
该实验的结果(报道为受体溶液中ng/mL累积SHR0302)显示于表3中且描绘于图3中。与不含月桂醇聚醚-4的几乎相同的制剂相比，向含1∶1∶1比率的DMSO∶DMI∶DEGEE的局部制剂添加月桂醇聚醚-4显示出令人惊讶和出乎寻常的皮肤渗透增加。这些结果证明了月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中作为皮肤渗透增强剂的功效。
表3
制剂# 1hr 3hr 6hr 12hr 24hr 表皮24hr 真皮24hr
6 0.0 0.0 0.0 1.1 4.6 22.8 10.0
7 0.0 0.0 3.5 62.6 95.0 155.2 115.1
实验例7
制备了具有以下组成的制剂：
实验例8
比较原型SHR0302制剂的IVPT结果使用了用皮刀切至500微米的目标厚度的切除的人尸体皮肤，所述人尸体皮肤从美国组织库冷冻接收并储存在-20℃下直到使用。将皮肤加载到具有0.503cm2(8mm直径)扩散区域和受体腔的垂直Franz池上，该受体腔装有在32℃下恒温的3.0ml的在含0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％牛血清白蛋白(BSA)。使用外置活塞式移液器，在每个Franz池上计量加入5微升乳膏(每平方厘米皮肤10mg)。使用LC/MS/MS确定受体溶液中活性物的出现(四次重复的平均值)。
该实验的结果(报道为受体溶液中ng/mL累积SHR0302)显示于表4中且描绘于图4中。与不含月桂醇聚醚-4的几乎相同的制剂相比，向含1∶1∶1比率的DMSO∶DMI∶DEGEE的局部制剂添加月桂醇聚醚-4显示出令人惊讶和出乎寻常的皮肤渗透增加。这些结果证明了月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中作为皮肤渗透增强剂的功效。
表4
制剂# 1hr 3hr 6hr 12hr 24hr 表皮24hr 真皮24hr
8 0.0 0.0 0.0 1.8 8.3 41.5 27.2
9 0.0 0.0 1.1 21.9 124.3 191.4 119.6
实验例9
制备了具有以下组成的制剂：
/>
实验例10
比较原型SHR0302制剂的IVPT结果使用了用皮刀切至500微米的目标厚度的切除的人尸体皮肤，所述人尸体皮肤从美国组织库冷冻接收并储存在-20℃下直到使用。将皮肤加载到具有0.503cm2(8mm直径)扩散区域和受体腔的垂直Franz池上，该受体腔装有在32℃下恒温的3.0ml的在含0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％牛血清白蛋白(BSA)。使用外置活塞式移液器，在每个Franz池上计量加入5微升乳膏(每平方厘米皮肤10mg)。使用LC/MS/MS确定受体溶液中活性物的出现(四次重复的平均值)。
该实验的结果(报道为受体溶液中ng/mL累积SHR0302)显示于表5中且描绘于图5中。与不含月桂醇聚醚-4的几乎相同的制剂相比，向含DMSO的局部制剂添加月桂醇聚醚-4显示出令人惊讶和出乎寻常的皮肤渗透增加。这些结果证明了月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中作为皮肤渗透增强剂的功效。
表5
实验例11
制备了具有以下组成的制剂：
实验例12
比较原型SHR0302制剂的IVPT结果使用了用皮刀切至500微米的目标厚度的切除的人尸体皮肤，所述人尸体皮肤从美国组织库冷冻接收并储存在-20℃下直到使用。将皮肤加载到具有0.503cm2(8mm直径)扩散区域和受体腔的垂直Franz池上，该受体腔装有在32℃下恒温的3.0ml的在含0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％牛血清白蛋白(BSA)。使用外置活塞式移液器，在每个Franz池上计量加入5微升乳膏(每平方厘米皮肤10mg)。使用LC/MS/MS确定受体溶液中活性物的出现(四次重复的平均值)。
该实验的结果(报道为受体溶液中ng/mL累积SHR0302)显示于表6中且描绘于图6中。与不含月桂醇聚醚-4的几乎相同的制剂相比，向含DMSO的局部制剂添加月桂醇聚醚-4显示出令人惊讶和出乎寻常的皮肤渗透增加。这些结果证明了月桂醇聚醚-4在本发明的局部制剂中作为皮肤渗透增强剂的功效。
表6
制剂# 1hr 3hr 6hr 12hr 24hr 表皮24hr 真皮24hr
12 11.6 272.4 1139.6 2674.4 6008.9 2587 1899
13 3.6 324.2 2168.5 7943.5 15,136.0 2133 3178
实施例13
制备了具有以下组成的制剂：
按如下制备制剂#7：将38.93克纯化水装入主制造容器中。将0.50克无水磷酸二氢钠添加到主制造容器中的水中并混合直至获得透明溶液。在标有“B部分”的单独容器中，将10.04克二甲亚砜、10.16克二甘醇单乙醚(Transcutol)和10.14克二甲基异山梨醇共混在一起。将两种防腐剂(0.10克的对羟基苯甲酸甲酯和0.021克的对羟基苯甲酸丙酯)和0.62克的JAK抑制剂SHR 0302添加到“B部分”中，并搅拌直至完全溶解。将标有“B部分”的容器的整个内容物添加到主制造容器中并混合直至获得透明溶液。向主制造容器中添加聚山梨醇酯60(10.15克)并混合以形成浑浊的粘性液体。将羟丙基纤维素(0.51克)添加到主制造容器中并混合以形成浑浊的粘性液体。在标有“E部分”的单独容器中，将10.15白矿脂、10.16克CrodafosTM CES和4.0克月桂醇聚醚-4合并并且加热至66℃。将主制造容器加热至68℃。使用均化器(25mm头部，设定为10,230rpm)，将“E部分”的整个内容物添加到主制造容器中并均化5分钟。将二甲聚硅氧烷(1.01克)添加到主制造容器中并均化另外2分钟。将纯化水(0.76克)添加至使批次加至100％的适量。
按如下制备制剂#9：将38.63克纯化水装入主制造容器中。将甘油(5.1克)和0.50克无水磷酸二氢钠添加到主制造容器中的水中并混合直至获得透明溶液。将黄原胶(0.2克)添加到主制造容器中，并混合59分钟。在标有“D部分”的单独容器中，将10.08克二甲亚砜、10.10克二甘醇单乙醚(Transcutol )、10.06克二甲基异山梨醇、0.10克对羟基苯甲酸甲酯、0.020克对羟基苯甲酸丙酯、0.052克丁基化羟基甲苯和0.62克JAK抑制剂SHR0302合并和混合直至形成透明溶液。在标有“C部分”的单独容器中，将5.15克聚乙烯(2)硬脂基醚、5.06克聚乙烯(21)硬脂基醚、5.06克PPG 15硬脂基醚、6.10克鲸蜡硬脂醇和4.06克月桂醇聚醚-4合并并且加热至72℃。将主制造容器加热至74℃。使用均化器(25mm头部，设定为9800rpm)，将“C部分”的整个内容物添加到主制造容器中并均化3分钟。随着连续均化，将“D部分”的整个内容物缓慢地添加到主制造容器中。总均化时间为5分钟。该特定批次的附加纯化水不用于使批次加至100％的适量。
已经出于说明和描述的目的呈现了以上描述。此描述并不旨在将发明限制为所公开的精确形式。本领域普通技术人员将理解，可以对本发明的基本描述进行修改和替换。

Claims (20)

1.局部药物组合物，其包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂。
2.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述JAK抑制剂是SHR0302。
3.根据权利要求2所述的局部药物组合物，其中所述JAK抑制剂以约0.1至约1.0％w/w的量存在。
4.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述月桂醇聚醚-4以约0.5至约5％w/w的量存在。
5.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其进一步包含二甲亚砜。
6.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其进一步包含抗氧化剂、防腐剂、乳化剂、保湿剂或增稠剂。
7.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述组合物选自水包油乳剂、油包水乳剂、微乳剂、纳米乳剂、泡沫剂、喷雾剂、亲水性软膏剂或疏水性软膏剂。
8.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其进一步包含皮质类固醇、噻吗洛尔、氨甲蝶呤或环孢菌素。
9.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述局部药物组合物的皮肤渗透相对于不含月桂醇聚醚-4的局部药物制剂增强5倍至30倍，如通过体外渗透测试测量的。
10.治疗有此需要的个体中的炎性皮肤疾病、病症或病况的方法，其包括：
向所述个体局部给药包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病、病症或病况是特应性皮炎、酒渣鼻、银屑病、脂溢性皮炎、白癜风、湿疹或斑秃。
12.根据权利要求10所述的方法，其中向所述个体每天给药所述药物组合物一次或多次。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述JAK抑制剂是SHR0302。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述JAK抑制剂以约0.1至约1.0％w/w的量存在于所述药物组合物中。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述月桂醇聚醚-4以约0.5至约5％w/w的量存在于所述药物组合物中。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含二甲亚砜。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含皮质类固醇、噻吗洛尔、氨甲蝶呤或环孢菌素。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述局部药物组合物的皮肤渗透相对于不含月桂醇聚醚-4的局部药物制剂增强5倍至30倍，如通过体外渗透测试测量的。
19.增强局部药物制剂在个体中的皮肤渗透的方法，其包括：
制备包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚-4和溶剂的制剂，
其中所述局部药物组合物的皮肤渗透相对于不含月桂醇聚醚-4的局部药物制剂增强5倍至30倍。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述JAK抑制剂是SHR0302。
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