KR20230054682A - Jak 저해제 및 라우레스-4를 함유하는 국소 제형 - Google Patents

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데이비드 더블유. 오스본
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아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 국소 제형에 라우레스-4를 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것으로, 라우레스-4는 피부를 가로질러 활성 성분의 침투를 증가시킨다. 특히 바람직한 실시예에서, 활성 성분은 SHR0302이다.

Description

JAK 저해제 및 라우레스-4를 함유하는 국소 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/057,503호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 전체 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 명세서에 개시된 주제는 일반적으로 라우레스-4를 함유하는 국소 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 현재 개시되고 청구된 국소 제형에서 라우레스-4가 침투 증강제(penetration enhancer)로서 작용한다는 놀라운 발견을 다룬다.
표피 장벽은 수분 균형 유지, 산화적 스트레스 감소, 미생물 및 항원과 같은 이물질로부터 보호 및 자외선 손상으로부터 보호를 포함하여 여러 기능을 가지고 있다. 전체 표피는 표피 장벽에 관여하나 각질층은 주로 이러한 기능의 많은 부분을 담당한다. 많은 국소 투여 약물은 최대 임상 효능을 달성하기 위해 각질층을 적당히 침투하는 능력이 없다. 이러한 경우, 이러한 약물의 피부 침투 프로파일의 조절 및 피부 장벽 조작이 필요하다. 피부 침투 향상은 화학적, 물리적 또는 적당한 제형을 이용하여 달성될 수 있다.
피부 침투 향상은 약물 및 비히클 특성의 최적화 및/또는 각질층의 변형에 의해 기계적으로 달성된다 (H.A.E. Benson "Transdermal Drug Delivery Penetration Enhancement Techniques" Current Drug Delivery 2, 23-33, 2005). 약물 및 비히클 특성의 최적화는 500 달톤보다 300 달톤에 가까운 분자량을 갖는 약리학적 부류에서 가장 강력한 활성제의 선택을 포함한다. 너무 친수성인 활성제 (logPoctanol/water <2.5)에 대한 전구약물(prodrug)의 합성, 또는 각질층으로의 분배를 촉진하기 위해 하전된 활성제와 이온-쌍의 형성은 약물 및 비히클 특성을 최적화하기 위한 전략의 추가 예이다. 이온 쌍을 형성하기 위한 유사한 전략은 공융 (eutectic) 시스템의 개발, 시클로덱스트린과 같은 물질을 이용한 약물의 복합화 또는 리포좀, 소포(vesicles) 또는 나노기술 제형과 같은 복합 비히클의 제형을 포함한다. 국소 약물 및 비히클 특성을 최적화하기 위한 가장 초기에 인식된 전략 중 하나는 용매, 특히 프로필렌 글리콜 (PG)을 사용하여 제형에 용해된 활성제의 농도의 균형을 맞추는 동시에 약물의 화학적 잠재력, 즉, 열역학적 구동력을 최대화하는 것이었다.
프로필렌 글리콜 (PG), N-메틸피롤리돈 (NMP), 에탄올 및 디메틸 설폭시드 (DMSO)와 같은 용매는 각질층으로의 침투 및 각질층을 가로질러 생존가능한 표피로의 투과 둘다를 향상시키기 위해 약물-비히클 특성을 최적화하기 위해 오랫동안 사용되어 왔다. 2005년부터, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE)는 미국 식품의약국에 의해 안전하고 효과적인 것으로 확립한 국소 처방 제품의 약물-비히클 특성을 최적화하는 용매 목록에 추가되었다. 또한, 이러한 용매가 각질층에 쉽게 투과하여 변형된다는 것이 오랫동안 인식되어 왔다. 약물의 피부 침투/투과를 향상시키기 위해 용매를 효과적으로 사용할 수 있지만, 피부를 통과하는 약물의 양을 최대화하기 위해 용매를 지방 알콜, 지방산 또는 비이온성 계면활성제와 같은 지방산 에스터 보조제와 혼합해야 한다.
이 상승적 피부 침투는 1976년에 PG (미국 특허 3,934,013, Poulsen, 1976년 1월 20일 발행), 2011년에 NMP (WO 2011/07629 A2, Petersson, 2011년 6월 30일 공개), 및 1973년에 DMSO (미국 특허 3,711,602A, Herschler, 1973년 1월 16일 발행)에 대해 기재되었다. 2018년에 발표된 기사 (DW Osborne and J Musakhanian, AAPS Pharm SciTech. 19(8):3512-3533 (2018) DOI: 10.1208/s12249-018-1196-8)는 지방 알콜, 지방산, 또는 지방산 에스터 보조제와 결합하였을 때 DEGEE의 피부 침투 향상 문헌에 대한 포괄적인 검토를 제공하였다.
발표된 피부 침투 증강제 자료의 검토 동안, in vitro 투과 시험 (in vitro permeation testing, IVPT) 실험 인공물(artifact)이 종종 피부 침투 향상으로 오인되었다는 것이 명백해졌다. 이 인공물은 무한 용량의 액체 또는 반고체를 이용하여 절제된 피부가 in vitro 확산 세포 (일반적으로 프란츠 수직 확산 세포)에 장착될 때 발생한다. 우리의 목적을 위해, 우리는 피부의 1 cm2 표면적당 20 μl 이상의 제형으로 무한 용량을 정의한다. 인공물은 실험의 시간 경과 (일반적으로 24 내지 48시간) 동안 각질층으로부터 장벽 지질을 추출하는 적용 용량에 의해 야기된다. 따라서, 피부 표면에 너무 많은 제품의 적용으로 인해 조직의 장벽 특성이 감소된다. 이는 때때로 20 내지 100배로 과장되는 제형에 대해 보고된 피부 침투 향상 인자를 야기한다. 이 인공물의 크기는 IVPT 확산 세포에 인간 피부 (일반적으로 ~500 미크론의 두께로 피부절단됨)를 장착하는 것과 비교하여 절제된 설치류 또는 토끼 피부에 무한 용량이 적용될 때 더 증가된다. 무한 용량으로 적용될 때, 국소 용매 및 지방산 에스터 계면활성제는 IVPT 유량 값(flux values)을 크게 과장할 수 있는 국소 부형제이다. 임상적으로 관련이 없는 용량 (>20 μl)이 이 인공물을 야기할 수 있지만, 용매 또는 계면활성제를 함유하는 액체 또는 반고체 제형의 100 μl/cm2 또는 그 이상의 용량은 피부 장벽 지질을 신속하고 효율적으로 추출하며 in vitro 확산 세포의 수용체 용액에서 활성제의 모양을 과장할 것이다.
부분적으로, 이 인공물이 1980년대와 1990년대의 피부 침투 증강제 문헌에서 매우 널리 퍼졌기 때문에, FDA 피부과 부서는 약 2010년 이전의 국소 제품 등록을 위한 지원 자료로 IVPT 결과를 받아들이지 않았다. 2012년 1월에, 미국 식품의약국의 주요 과학자 4명이 "국소 피부과 제품의 일반 개발: 제형 개발, 공정 개발, 및 국소 피부과 제품의 시험(Generic Development of Topical Dermatologic Products: Formulation Development, Process Development, and Testing of Topical Dermatologic Products)"이라는 제목의 논문을 발표하였다. 그 중요한 간행물에서, 저자는 "... 유한 용량 기법 (즉, ~3 내지 5 mg/cm2)은 국소 약물 제품의 임상 상황을 더 잘 나타내기 때문에 무한 용량 설계보다 더 관련이 있는 것으로 간주된다. 절제된 인간 피부를 이용한 in vitro 투과 연구에서 생성된 자료는 in vivo 생체이용률 및 생물학적동등성(bioequivalence)에 대한 좋은 예측을 제공하며 임상적 생물학적동등성 연구에 대한 실질적인 대용물을 제공한다"라고 명시한다.
1997년 간행물에서, 기술 문헌에 인용된 피부 침투 증강제인 라우레스-4 (Brij 30으로 열거됨)는 2번 인용되었다 [Shen 1976 인용 (WW Shen et.al. J.Pharm Sci 65(12)1780-1783 (1976) doi.org/10.1002/jps.2600651222) 및 Aungst 1986 인용 (BJ Aungst et.al. International journal of pharmaceutics 33(1-3) 225-234 (1986) doi.org/10.1016/0378-5173(86)90057-8)]. Shen 등은 10% (w/w) 살리실산과 10% (w/w) 디메틸 설폭시드 (DMSO)를 함유하는 백색 바셀린(white petrolatum) USP 연고 기제(ointment base)에 포함된 15개의 별도의 비이온성 계면활성제 (10% w/w)를 시험하였다. 경피 흡수는 6.4 x 12.7 cm2 피부 면적에 5.0 그램의 연고의 적용 후 8시간 동안 일정한 간격으로 뉴질랜드 백색 토끼의 혈중 살리실레이트 수준에서 측정되었다. 살리실산의 경피흡수는 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올레이트, 폴록사머 231, 폴록사머 182, 폴리옥시에틸렌 4 라우릴 에테르 (라우레스-4), 폴리옥시에틸렌 2 올레일 에테르, 또는 폴리옥실 8 스테아레이트를 디메틸설폭시드, 살리실산 및 백색 바셀린을 함유한 연고에 첨가하였을 때, 유의하게 증가하였다. Shen은 토끼 피부에 무한 투여 후 in vivo 시험을 사용하였다는 점에 유의해야 한다.
Aungst 등은 프로필렌 글리콜 (PG)에 10% 보조제를 첨가하여 침투 증강제로서 다양한 화학물질을 스크리닝하였다. 지방산 및 지방 알콜은 날록손 유량 (naloxone flux)의 매우 효과적인 촉진제였다. 최대 유량은 산 (라우르산의 경우 235.2 μg/cm2-hr) 및 알콜 (라우릴 알콜의 경우 45.8 μg/cm2-hr) 시리즈 둘 다에서 C12 포화 보조제, 및 C18 불포화 산 (리놀렌산 18:2의 경우 103.0 μg/cm2-hr) 및 알콜 (리놀레닐 알콜의 경우 116.3 μg/cm2-hr) 보조제를 사용하였을 때였다. 기타 효과적인 피부 침투 증강제는 펠라르곤산(pelargonic acid) (201.9 + 65.4 μg/cm2-hr), 카프르산(capric acid) (187.9 + 67.5 μg/cm2-hr), 프로필렌 글리콜 라우레이트 (43.8 + 5.5 μg/cm2-hr) 및 라우레스-4 (34.5 + 8.3 μg/cm2-hr)를 포함하였다. 이 절제된 인간 피부 실험은 무한 투여 (278 μl/cm2)를 사용하여 PG로부터 날록손의 in vitro 유량을 증가시키는 능력에 대해 64개의 보조제를 비교하였다. PG 단독 대조군 (첨가된 보조제 없음)은 1.6 + 0.4 μg/cm2-hr의 날록손 유량 값을 가졌다.
Shen이 라우레스-4가 토끼에서 살리실산의 경피 흡수를 증가시켰음을 처음 발표한 이후 44년 동안, 라우레스-4를 함유하는 1개의 광역학 약물/장치 조합 제품과 3개의 국소 약물 제품이 FDA의 승인을 받았다. 3개의 국소 약물 제품 중 어느 것도 피부 투과 증강제로서 라우레스-4를 사용하지 않았다. LAC-HYDRIN 크림 (1.1% 라우레스-4) 및 LAC-HYDRIN 로션 (1.3% 라우레스-4)은 건성 피부 (건조증 (xerosis))를 치료하며, 건성 피부의 치료를 위한 표적 조직인 각질층을 지나 전달을 촉진하도록 설계되지 않았다. 세 번째로 승인된 제품은 여드름 치료를 위한 클린다마이신 포스페이트(clindamycin phosphate)와 트레티노인(tretinoin)을 조합한 이중-활성 젤인 VELTIN 젤 (3% 라우레스-4)이다. 이 제품에서 라우레스-4와 프로필렌 글리콜을 사용하여 트레티노인의 용해도를 0.025%로 증가시킨다. 클린다마이신 포스페이트는 가용화제로서 라우레스-4의 첨가 없이 물에 쉽게 용해된다. 클린다마이신의 전신 흡수가 사망에 이를 수 있는 중증의 대장염(colitis)을 야기할 수 있다는 VELTIN 젤 표지의 명확한 경고로 인해, 제조사(formulator)는 국소 클린다마이신에 피부 침투 증강제를 첨가하지 않을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 놀랍게도 신규한 JAK 저해제 SHR0302의 국소 제형에 라우레스-4의 첨가가 SHR0302의 피부 투과를 상당히 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 일부 경우에, 증가는 라우레스-4가 없는 국소 제형에 비해 피부 투과에서 5배 내지 30배 증가이다.
본 발명의 특정 실시예에서, JAK 저해제, 라우레스-4, 및 용매를 포함하는 국소 약학 조성물이 제공된다. 바람직한 실시예에서, JAK 저해제는 SHR0302 (ARQ-250으로도 알려짐)이다.
약학 조성물은 약 0.1 내지 약 1.0% w/w의 양으로 JAK 저해제를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 5% w/w의 양으로 라우레스-4를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 디메틸 설폭시드를 더 포함할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 항산화제, 보존제, 유화제, 보습제, 또는 증점제를 포함할 수 있다.
국소 약학 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼, 유중수(water-in-oil) 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 발포체(foam), 스프레이, 친수성 연고, 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
국소 약학 조성물은 코르티코스테로이드, 티몰롤, 메토트렉세이트, 또는 시클로스포린을 더 포함할 수 있다.
국소 약학 조성물은 in vitro 투과 시험에 의해 측정된 라우레스-4가 없는 국소 약학 제형에 비해 피부 투과를 5배 내지 30배 향상시킬 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 염증성 피부 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 필요로 하는 피험자에서 염증성 피부 질환, 장애, 또는 질병의 치료 방법이 제공된다. 방법은 JAK 저해제, 라우레스-4, 및 용매를 포함하는 약학 조성물을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다.
염증성 피부 질환, 장애 또는 질병은 아토피성 피부염, 주사비(rosacea), 건선, 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 백반증(vitiligo), 습진, 또는 원형 탈모증(alopecia areata) 중 하나일 수 있다.
약학 조성물은 1일 1회 이상 피험자에게 투여될 수 있다.
방법은 JAK 저해제인 SHR0302의 투여를 포함할 수 있다. JAK 저해제는 약 0.1 내지 약 1.0% w/w의 양으로 약학 조성물에 존재할 수 있다. 라우레스-4는 약 0.5 내지 약 5% w/w의 양으로 약학 조성물에 존재할 수 있다. 투여 방법은 디메틸 설폭시드를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 코르티코스테로이드, 티몰롤, 메토트렉세이트, 또는 시클로스포린을 더 포함한다.
피험자에게 투여하는 방법은 in vitro 투과 시험에 의해 측정된 라우레스-4가 없는 국소 약학 제형에 비해 5배 내지 30배 향상되는 국소 약학 조성물의 피부 침투를 야기할 수 있다.
특정 실시예에서, 피험자에서 국소 약학 제형의 피부 침투를 향상시키는 방법이 제공된다. 방법은 JAK 저해제, 라우레스-4 및 용매를 포함하는 제형을 제조하는 단계를 포함한다. 방법에서, 국소 약학 조성물의 피부 침투는 라우레스-4가 없는 국소 약학 제형에 비해 5배 내지 30배 향상된다.
이하, 본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 다양할 수 있으므로 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예를 기재하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 달리 명시되지 않는 한 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. 동일한 용어가 간행물, 특허 또는 특허 출원 및 본 명세서에 참조로 포함된 본 발명에서 정의되는 경우, 본 발명의 정의는 제어 정의를 나타낸다. 특정 유형의 화합물, 화학 등을 기재하기 위해 참조된 간행물, 특허 및 특허 출원의 경우, 이러한 화합물, 화학 등에 관련된 부분은 본 명세서에 참조로 포함된 문헌의 부분이다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의하라. 따라서, 예를 들어, "활성 성분"은 단일 성분 및 2 이상의 상이한 성분을 포함하며, "용매"는 단일 용매 및 2 이상의 상이한 용매 또는 용매의 복합 혼합물을 나타내고, "설페이트 염"은 단일 설페이트 염 및 2 이상의 상이한 설페이트 염을 포함한다.
용어 "ARQ-250" 또는 "SHR0320"은 달리 명시되지 않는 한 (3aR,5S,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드, 및 이의 염을 나타낸다.
수치(numerical value)와 관련하여 사용되는 용어 "약"은 표시된 수치보다 5% 더 작은 하한을 가지며 표시된 수치보다 5% 더 큰 상한을 갖는 범위 내의 수치를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 인간 또는 동물에게 투여하기에 안전함을 의미한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 성분은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md.에 의해 발행된 미국 약전 또는 동물, 특히 인간에 사용하기 위한 기타 일반적으로 인정된 약전에 등재된 성분이다.
본 발명에 따른 "약학 조성물"은 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 상이한 활성 성분 및 희석제 및/또는 담체는 서로 혼합되거나, 또는 활성 성분이 부분적으로 또는 완전히 별개의 형태로 존재하는 조합 제제(combined preparation)의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조합물 또는 조합 제제의 예는 부품 키트(kit-of-parts)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피험자" "또는 환자"는 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다. 용어 "피험자" 또는 "환자"는 본 명세서에 기재된 화합물로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유류를 포함할 수 있다.
"치료량" 또는 "치료적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 주어진 치료제의 유효량은 제제의 특성, 투여 경로, 치료제를 수용할 피험자의 크기, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적인 경우의 유효량은 당해 기술분야에서 확립된 방법에 따라 통상의 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
약물 또는 조성물의 투여에 관한 용어 "국소"는 피부 또는 각막을 포함하는 신체 외부의 상피 표면에 이러한 약물 또는 조성물의 적용을 나타낸다. 이 적용의 경우, 입, 코 또는 귀와 같은 신체 개구부의 내부에 적용하는 것은 국소 적용으로 간주되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도 및/또는 기간의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 발달의 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화의 저해; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 예방; 및 (e) 이전에 장애(들)에 대해 증상이 있었던 환자에서 증상의 재발의 제한 또는 예방.
약어 "w/w"는 부피 또는 다른 양을 기준으로 하기보다는, "중량 대 중량" (즉, 백분율은 총 중량의 백분율을 나타냄)으로서 조성물 내 성분의 상대 농도를 나타낸다.
라우레스-4 (CAS 번호 5274-68-0)는 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 3,6,9,12-테트라옥사테트라코산-1-올, 라우릴 알콜 트리(옥시에틸렌) 에탄올, PEG-4 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 200 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르, 및 테트라에틸렌 글리콜 도데실 에테르로도 알려져 있다. 화합물은 분자식 C20H42O5를 가지며, 362.5 g/mol의 분자량을 가진다. 라우레스-4의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
라우레스-4는 화장품, 샴푸, 비누, 탈취제 및 보습 제품을 포함하여, 여러 개인 미용 및 위생 용품(personal care products)에서 계면활성제 및 유화제로 일반적으로 사용되는 합성 고분자이다. 지난 45년 동안, 라우레스-4는 과학 문헌에서 명목상 침투 증강제로만 알려져 왔다. 그러나, 본 발명에서, 라우레스-4는 놀랍게도 침투 증강제로서 작용한다. 특히, 놀랍게도 라우레스-4가 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다.
야누스 키나제 저해제 (JAK 저해제)는 JAK 계열 (예를 들어, JAK1, JAK2, JAK3 또는 Tyk2)에서 하나 이상의 효소의 활성을 저해하여 기능하는 화합물 부류이다. 이러한 화합물은 면역계 기능에서 중심적인 역할을 하는 JAK-STAT 신호전달 경로를 간섭함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 많은 염증성 사이토카인 및 기타 신호전달 분자는 JAK 경로, 특히 JAK1에 의존한다. 이전에 JAK1의 저해가 류마티스성 관절염, 건선, 크론병 및 습진을 포함하여, 다양한 염증성 질환을 치료하는 것으로 나타났음을 나타내었다. 염증성 피부병의 치료를 위한 JAK 저해제의 국소 제형의 개발에 특별한 관심이 있다.
바람직한 실시예에서, JAK1 저해제는 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 번호 제 9,527,851호에 개시된 것들이다. 특히 바람직한 실시예에서, JAK1 저해제는 (3aR,5S,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드이며, 이는 SHR0302 또는 ARQ-250으로도 알려져 있다. SHR0302의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00002
SHR0302는 JAK2 보다 JAK1에 대해 높은 선택성을 갖는 것으로 나타난 JAK 1의 강력한 소분자 저해제이므로, JAK2 저해와 관련된 빈혈, 혈소판 감소증 (thrombocytopenia), 및 호중구 감소증(neutropenia)과 같은 조혈 부작용을 야기하지 않고 염증성 질환을 치료할 가능성이 있다. SHR0302를 포함하는 국소 제형은 아토피성 피부염, 주사비, 건선, 지루성 피부염, 백반증, 습진 및 원형 탈모증을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 피부 질환, 장애 및 질병의 치료에 효과적일 수 있음이 고려된다.
또한, 다른 JAK 저해제도 염증성 피부 질환, 장애 및 질병의 치료에 유용할 수 있으므로, 본 발명의 국소 제형에 포함될 수 있음이 고려된다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 JAK 저해제의 예는 룩소리티닙(ruxolitinib), 토파시티닙 (tofacitinib), 오칼시티닙(ocalcitinib), 바리시티닙(baricitinib), 페피시티닙 (peficitinib), 페드라티닙(fedratinib), 우파다시티닙(upadacitinib), 필고티닙 (filgotinib), 세르둘라티닙(cerdulatinib), 간도티닙(gandotinib), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 모멜로티닙(momelotinib), 파크리티닙(pacritinib), 아브로시티닙(abrocitinib), 쿠커비타신(cucurbitacin) I, 데세르노티닙(decernotinib), 솔시티닙(solcitinib), CHZ868, CYT387, TG101348, AZD1480, R348, VX-509, GLPG0634, SKD2586148, AC-430, BMS-911543, 또는 PF-04965842를 포함한다.
본 발명의 국소 제형은 JAK 저해제, 라우레스-4 및 용매를 포함한다. 바람직한 실시예에서, JAK 저해제는 SHR0302이다. 바람직한 실시예에서, JAK 저해제는 약 0.01 내지 약 1.0% w/w, 약 0.05 내지 약 1.0% w/w, 약 0.1 내지 약 1.0% w/w, 약 0.1 내지 약 0.6% w/w, 또는 약 0.1 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 라우레스-4는 약 0.05 내지 약 8% w/w, 약 0.1 내지 약 6% w/w, 약 0.5 내지 약 5% w/w, 약 1.0 내지 약 4% w/w의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 국소 제형은 하기 형태 중 하나이다:
수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion): 제품은 소수성 성분의 이산상 (discrete phase), 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 염, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 수용성 또는 수팽윤성 고분자를 포함할 수 있다.
유중수 에멀젼(water-in-oil emulsion): 조성물은 소수성 성분의 연속상, 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 및 염 또는 기타 성분을 포함하는 수성상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 유용성(oil-soluble) 또는 유팽윤성(oil-swellable) 고분자 및 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다.
친수성 또는 소수성 연고(hydrophilic or hydrophobic ointment): 조성물은 소수성 기제 (예를 들어, 바셀린, 증점된 또는 겔화된 수불용성유 등)와 함께 제형화되며, 임의로 소량의 수용성 상을 가진다. 친수성 연고는 일반적으로 하나 이상의 계면활성제 또는 습윤제를 함유한다.
마이크로에멀젼: 이들은 오일, 물 및 계면활성제 (자주 공계면활성제와 조합)를 함유하는 투명하고 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 시스템이다. 마이크로에멀젼은 물 연속, 오일 연속 또는 이중연속(bicontinuous) 혼합물일 수 있다. 또한, 제형은 임의로 최대 60 중량%의 물을 함유할 수 있다. 일부 조성물에서는 더 높은 수준이 적합할 수 있다.
나노에멀젼: 이들은 물, 오일 및 유화제를 함유하는 등방성 분산 시스템이다. 시스템은 수성 시스템에 분산된 유성 시스템, 또는 나노미터 크기의 액적 또는 유상을 형성하는 유성 시스템에 분산된 수성 시스템일 수 있다. 나노에멀젼은 종종 마이크로에멀젼보다 친유성 활성 성분에 대해 더 높은 로딩 용량을 가진다. 또한, 소수성 및 친수성 활성 성분은 나노에멀젼으로 제형화될 수 있다. 나노에멀젼은 고압 균질화, 미세유동화, 및 상전이 온도(phase-inversion temperature)를 포함하여, 당해 기술분야에 알려진 임의의 적당한 방법에 의해 형성될 수 있다.
에어로졸 발포체 또는 스프레이: 제품은 유화 왁스 또는 소수성 성분의 이산상 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼을 함유한 알콜/용매 기반 용액일 수 있다. 이러한 용매 또는 에멀젼 발포체 농축물은 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 수용성 또는 수팽윤성 고분자 및 제형과 포장지 사이의 호환성을 개선하기 위한 부식 저해제를 포함할 수 있다. 탄화수소, 히드로클로로플루오로카본 (HCFC) 또는 클로로플루오로카본 (CFC) 에어로졸 분사제(propellant)는 발포체 또는 스프레이 제품이 적용을 위해 분배될 때까지 압력을 유지하도록 설계된 포장의 용매 또는 에멀젼 발포체 농축액에 첨가될 수 있다.
용매
본 발명에 따른 조성물은 제형에 함유된 기타 부형제의 피부 투과 또는 활성을 변형시키는 하나 이상의 용매 또는 공-용매를 포함할 수 있다. 용매는 아세톤, 에탄올, 벤질 알콜, 부틸 알콜, 디에틸 세바케이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 설폭시드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, N-메틸 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 SD 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
계면활성제
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 계면활성제 또는 공-계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 단쇄 알콜, 알칸 디올 및 트리올, 알킬 포스페이트 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 스테아릴 에테르 (상표명 Brij S2, Brij S20, Brij 721, Brij 38, Brij 52, Brij 56, 및 Brij W1로 판매되는 것 포함), 피롤리딘 유도체, 담즙산 염(bile salts), 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
보습제
본 발명에 따른 조성물은 수화 수준을 증가시키기 위해 하나 이상의 보습제를 포함할 수 있다. 보습제는 습윤제(humectants)를 포함하는 친수성 물질일 수 있거나 또는 연화제(emollients)를 포함하는 소수성 물질일 수 있다. 적당한 보습제는 1,2,6-헥산트리올, 2-에틸-1,6-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 200-8000, 부틸 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스터 왁스, 세틸 팔미테이트, 코코아 버터, 코코넛유, 시클로메티콘, 디메티콘, 도코사놀, 엘라스토머, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 지방산, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알콜, 라놀린, 광유(mineral oil), 리모넨(limonene), 중쇄 트리글리세리드, 멘톨, 미리스틸 알콜, 옥틸도데칸올, 올레산, 올레일 알콜, 올레일 올레에이트, 올리브유, 파라핀, 낙화생유(peanut oil), 바셀린, 플라스티베이스(Plastibase)-50W, 폴리프로필렌 글리콜 스테아릴 에테르, 및 스테아릴 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
고분자 및 증점제
특정 적용의 경우, 가용성, 팽윤성, 또는 불용성 유기 고분자 증점제, 예를 들어 천연 및 합성 고분자, 또는 무기 증점제, 예를 들어 아크릴레이트 공중합체, 카보머 1382, 카보머 공중합체 유형 B, 카보머 동종중합체(homopolymer) 유형 A, 카보머 동종중합체 유형 B, 카보머 동종중합체 유형 C, 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카복시 비닐 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 카라기난, 구아 검, 잔탄 검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 왁스, 및 메틸셀룰로오스로 증점된 제품을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다.
추가 성분
본 발명에 따른 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 충전제, 담체 및 부형제와 같은 추가 성분과 함께 제형화될 수 있다. 안정성 또는 심미성을 개선시키기 위해, 소포제(antifoaming agents), 보존제 (예를 들어, p-히드록시벤조산 에스터, 벤질 알콜, 페닐수은 염(phenylmercury salts), 클로로크레졸(chlorocresol), 메틸파라벤, 프로필파라벤), 항산화제 (예를 들어, BHT, BHA, 아스코르브산, 토코페롤, 시트르산, 프로필 갈레이트, 메타중아황산 나트륨 (sodium metabisulfite)), 격리제(sequestering agents), 안정화제, 완충제, pH 조절제 (바람직하게는, 글루코노라톤(gluconolatone), 시트르산, 락트산 및 알파 히드록시산을 포함하나 이에 한정되지 않는, 산성 pH를 야기하는 제제), 피부 침투 증강제, 피부 보호제 (바셀린, 파라핀 왁스, 디메티콘, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 세틸 알콜, 칼륨 세틸 포스페이트, 세틸 베헤네이트 및 베헨산(behenic acid)을 포함하나 이에 한정되지 않음), 킬레이트제, 필름 형성제, 현탁제 (예를 들어, 잔탄 검), 염료, 안료, 희석제, 증량제(bulking agents), 방향제, 에어로졸 생성제 및 기타 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 성분이 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료받는 질병에 따라 추가 활성제와 함께 제형화될 수 있다. 조합 국소 약물 제품을 위한 예시적인 추가 활성제는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 클로베타솔(clobetasol), 베타메타손(betamethasone), 할로베타솔(halobetasol) 또는 트리암시놀론(triamcinolone)), 베타 아드레날린성 길항제 (beta andrenergic antagonists) (예를 들어, 티몰롤), 칼시뉴린 저해제 (예를 들어, 타크로리무스(tacrolimus) 또는 피메크로리무스(pimecrolimus)), 메토트렉세이트 또는 시클로스포린을 포함한다.
투여 및 투여량
본 발명에 따른 조성물은 피부 (국소), 경피, 및 점막을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적당한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 국소적으로 투여된다. 조성물은 1개월에 1회 이상, 1주에 1회 이상, 또는 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
본 명세서에 개시된 라우레스-4를 함유하는 국소 제형은 개선된 피부 투과를 야기할 수 있다. 일부 경우에, 증가는 in vitro 투과 시험 (IVPT)에 의해 측정된 라우레스-4가 없는 동일한 국소 제형에 비해 피부 투과에서 5배 내지 30배 증가이다. 바람직한 실시예에서, 라우레스-4 제품을 함유하는 국소 제형은 라우레스-4가 없는 동일한 국소 제형에 비해 피부 침투에서 5배 이상, 8배 이상, 10배 이상, 15배 이상, 또는 20배 이상 증가한다.
본 명세서에 포함되고 본 발명의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 다양한 실시예를 설명하는데 도움을 주며, 설명과 함께, 추가로 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 본 명세서에 개시된 실시예를 이용할 수 있도록 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 라우레스-4가 있는 및 없는 예시적인 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과를 나타낸다. x-축은 시간(time) (시간(hours))을 나타내며, y-축은 ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302를 나타낸다. 결과는 라우레스-4의 첨가가 SHR0302 및 DMSO를 함유하는 제형에서 피부 침투 효과를 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다.
도 2는 다양한 농도의 잔탄 검 및 라우레스-4를 포함하는 3개의 예시적인 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과를 나타낸다. x-축은 시간 (시간)을 나타내며, y-축은 ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302를 나타낸다. 결과는 라우레스-4의 첨가가 SHR0302 및 NMP를 함유하는 제형에서 피부 침투 효과를 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다.
도 3은 라우레스-4가 있는 및 없는 예시적인 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과를 나타낸다. x-축은 시간 (시간)을 나타내며, y-축은 ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302를 나타낸다. 결과는 라우레스-4의 첨가가 SHR0302를 함유하는 제형에서 피부 침투 효과를 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다.
도 4는 라우레스-4가 있는 및 없는 예시적인 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과를 나타낸다. x-축은 시간 (시간)을 나타내며, y-축은 ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302를 나타낸다. 결과는 라우레스-4의 첨가가 SHR0302를 함유하는 제형에서 피부 침투 효과를 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다.
도 5는 라우레스-4가 있는 및 없는 예시적인 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과를 나타낸다. x-축은 시간 (시간)을 나타내며, y-축은 ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302를 나타낸다. 결과는 라우레스-4의 첨가가 SHR0302를 함유하는 제형에서 피부 침투 효과를 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다.
도 6은 라우레스-4가 있는 및 없는 예시적인 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과를 나타낸다. x-축은 시간 (시간)을 나타내며, y-축은 ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302를 나타낸다. 결과는 라우레스-4의 첨가가 SHR0302를 함유하는 제형에서 피부 침투 효과를 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
다양한 실시예가 본 명세서에 기재되어 있지만, 이들은 단지 예로서 제시된 것이며, 이에 제한된 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 폭과 범위는 상기 기재된 예시적인 실시예에 의해 제한되어서는 안 된다. 또한, 상기 기재된 요소의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본 명세서에 달리 나타내거나 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
실험예 1
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00003
실험예 2
500 미크론의 표적 두께로 피부절단한 절제된 인간 사체 피부를 사용한 원형 (prototype) SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도 조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 3.0 ml의 물 내 4% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫(positive displacement pipett)을 이용하여, 5 마이크로리터의 크림을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (피부의 평방 센티미터당 10 mg). LC/MS/MS를 이용하여 수용체 용액에서 활성제의 모양 (4회 반복의 평균)을 결정하였다.
이 실험의 결과 (ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302로 보고됨)는 표 1 및 도 1에 나타내었다. DMSO를 함유한 국소 제형에 라우레스-4의 첨가는 라우레스-4가 없는 거의 동일한 제형과 비교하였을 때 피부 침투에서 놀랍고 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 라우레스-4의 효능을 입증한다.
제형 # 1 hr 3 hr 6 hr 12 hr 24 hr 표피 24hr 진피 24hr
1 0.0 0.3 4.7 36.5 182.5 71.3 125.6
2 0.0 8.1 79.4 423.3 1340.6 52.9 435.5
실험예 3
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00004
실험예 4
500 미크론의 표적 두께로 피부절단한 절제된 인간 사체 피부를 사용한 원형 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도 조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 3.0 ml의 물 내 4% BSA로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 크림을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (피부의 평방 센티미터당 10 mg). LC/MS/MS를 이용하여 수용체 용액에서 활성제의 모양 (4회 반복의 평균)을 결정하였다.
이 실험의 결과 (ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302로 보고됨)는 표 2 및 도 2에 나타내었다. NMP를 함유한 국소 제형에 라우레스-4의 첨가는 소량의 라우레스-4가 있는 거의 동일한 제형과 비교하였을 때 피부 침투에서 놀랍고 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 라우레스-4의 효능을 입증한다.
제형 # 1 hr 3 hr 6 hr 12 hr 24 hr 표피 24hr 진피 24hr
3 0 0.5 3.5 41.1 156.4 15 63
4 0 0 0.1 2.7 18.4 33.1 15.0
5 0 0.6 4.8 42.8 201.2 25.9 62.3
실험예 5
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00005
실험예 6
500 미크론의 표적 두께로 피부절단한 절제된 인간 사체 피부를 사용한 원형 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도 조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 3.0 ml의 물 내 4% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 크림을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (피부의 평방 센티미터당 10 mg). LC/MS/MS를 이용하여 수용체 용액에서 활성제의 모양 (4회 반복의 평균)을 결정하였다.
이 실험의 결과 (ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302로 보고됨)는 표 3 및 도 3에 나타내었다. 1:1:1 비의 DMSO:DMI:DEGEE를 함유한 국소 제형에 라우레스-4의 첨가는 라우레스-4가 없는 거의 동일한 제형과 비교하였을 때 피부 침투에서 놀랍고 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 라우레스-4의 효능을 입증한다.
제형 # 1 hr 3 hr 6 hr 12 hr 24 hr 표피 24hr 진피 24hr
6 0.0 0.0 0.0 1.1 4.6 22.8 10.0
7 0.0 0.0 3.5 62.6 95.0 155.2 115.1
실험예 7
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00006
실험예 8
500 미크론의 표적 두께로 피부절단한 절제된 인간 사체 피부를 사용한 원형 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도 조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 3.0 ml의 물 내 4% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 크림을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (피부의 평방 센티미터당 10 mg). LC/MS/MS를 이용하여 수용체 용액에서 활성제의 모양 (4회 반복의 평균)을 결정하였다.
이 실험의 결과 (ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302로 보고됨)는 표 4 및 도 4에 나타내었다. 1:1:1 비의 DMSO:DMI:DEGEE를 함유한 국소 제형에 라우레스-4의 첨가는 라우레스-4가 없는 거의 동일한 제형과 비교하였을 때 피부 침투에서 놀랍고 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 라우레스-4의 효능을 입증한다.
제형 # 1 hr 3 hr 6 hr 12 hr 24 hr 표피 24hr 진피 24hr
8 0.0 0.0 0.0 1.8 8.3 41.5 27.2
9 0.0 0.0 1.1 21.9 124.3 191.4 119.6
실험예 9
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00007
실험예 10
500 미크론의 표적 두께로 피부절단한 절제된 인간 사체 피부를 사용한 원형 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도 조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 3.0 ml의 물 내 4% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 크림을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (피부의 평방 센티미터당 10 mg). LC/MS/MS를 이용하여 수용체 용액에서 활성제의 모양 (4회 반복의 평균)을 결정하였다.
이 실험의 결과 (ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302로 보고됨)는 표 5 및 도 5에 나타내었다. DMSO를 함유한 국소 제형에 라우레스-4의 첨가는 라우레스-4가 없는 거의 동일한 제형과 비교하였을 때 피부 침투에서 놀랍고 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 라우레스-4의 효능을 입증한다.
제형 # 1 hr 3 hr 6 hr 12 hr 24 hr 표피 24hr 진피 24hr
10 0.0 0.0 0.0 4.2 23.6 495.5 98.6
11 0.0 1.8 20.7 187.6 625.3 191.8 226.8
실험예 11
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00008
실험예 12
500 미크론의 표적 두께로 피부절단한 절제된 인간 사체 피부를 사용한 원형 SHR0302 제형을 비교하는 IVPT 결과는 미국 조직 은행에서 냉동 수령하여 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 피부를 0.503 cm2 (직경 8 mm)의 확산 영역 및 32℃로 온도 조절된 0.01% 겐타마이신 설페이트를 함유하는 3.0 ml의 물 내 4% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 채워진 수용체 챔버를 갖는 수직 프란츠 세포에 로딩하였다. 양변위 피펫을 이용하여, 5 마이크로리터의 크림을 각 프란츠 세포에 투여하였다 (피부의 평방 센티미터당 10 mg). LC/MS/MS를 이용하여 수용체 용액에서 활성제의 모양 (4회 반복의 평균)을 결정하였다.
이 실험의 결과 (ng/mL 수용체 용액 내 누적 SHR0302로 보고됨)는 표 6 및 도 6에 나타내었다. DMSO를 함유한 국소 제형에 라우레스-4의 첨가는 라우레스-4가 없는 거의 동일한 제형과 비교하였을 때 피부 침투에서 놀랍고 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 국소 제형에서 피부 침투 증강제로서 라우레스-4의 효능을 입증한다.
제형 # 1 hr 3 hr 6 hr 12 hr 24 hr 표피 24hr 진피 24hr
12 11.6 272.4 1139.6 2674.4 6008.9 2587 1899
13 3.6 324.2 2168.5 7943.5 15,136.0 2133 3178
실험예 13
하기 조성물의 제형을 제조하였다:
Figure pct00009
제형 #7은 하기와 같이 제조하였다: 38.93 그램의 정제수를 주(main) 제조 용기에 채웠다. 0.50 그램의 무수 제1인산나트륨(sodium phosphate monobasic, anhydrous)을 주 제조 용기 내 물에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다. "파트 B(Part B)"로 표지된 별도의 용기에서, 10.04 그램의 디메틸 설폭시드, 10.16 그램의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P®) 및 10.14 그램의 디메틸 이소소르비드를 함께 혼합하였다. 2개의 보존제 (0.10 그램의 메틸파라벤 및 0.021 그램의 프로필파라벤) 및 0.62 그램의 JAK 저해제 SHR0302를 "파트 B"에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. "파트 B"로 표지된 용기의 전체 내용물을 주 제조 용기에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 폴리소르베이트 60 (10.15 그램)을 주 제조 용기에 첨가하고 혼합하여 흐릿한 점성 액체(hazy viscous liquid)를 형성하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스 (0.51 그램)를 주 제조 용기에 첨가하고 혼합하여 흐릿한 점성 액체를 형성하였다. "파트 E"로 표지된 별도의 용기에서, 10.15 그램의 백색 바셀린, 10.16 그램의 크로다포스™ CES 및 4.0 그램의 라우레스-4를 혼합하고, 66℃로 가열하였다. 주 제조 용기를 68℃로 가열하였다. 균질화기 (10,230 rpm으로 설정된 25 mm 헤드)를 이용하여, "파트 E"의 전체 내용물을 주 제조 용기에 첨가하고 5분 동안 균질화하였다. 디메티콘 (1.01 그램)을 주 제조 용기에 첨가하고 추가로 2분 동안 균질화하였다. 정제수 (0.76 그램)를 100%까지 배치로 적당량을 첨가하였다.
제형 #9는 하기와 같이 제조하였다: 38.63 그램의 정제수를 주 제조 용기에 채웠다. 글리세린 (5.1 그램) 및 0.50 그램의 무수 제1인산나트륨을 주 제조 용기 내 물에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 잔탄 검 (0.2 그램)을 주 제조 용기에 첨가하고 59분 동안 혼합하였다. "파트 D"로 표지된 별도의 용기에서, 10.08 그램의 디메틸 설폭시드, 10.10 그램의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P®), 10.06 그램의 디메틸 이소소르비드, 0.10 그램의 메틸파라벤, 0.20 그램의 프로필파라벤, 0.052 그램의 부틸화 히드록시톨루엔 및 0.062 그램의 JAK 저해제 SHR0302를 합하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. "파트 C"로 표지된 세 번째 별도의 용기에서, 5.15 그램의 폴리에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 5.06 그램의 폴리에틸렌 (21) 스테아릴 에테르, 5.06 그램의 PPG 15 스테아릴 에테르, 6.10 그램의 세토스테아릴 알콜 및 4.06 그램의 라우레스-4를 합하고, 72℃로 가열하였다. 주 제조 용기를 74℃로 가열하였다. 균질화기 (9800 rpm으로 설정된 25 mm 헤드)를 이용하여, "파트 C"의 전체 내용물을 주 제조 용기에 첨가하고 3분 동안 균질화하였다. 연속 균질화로, "파트 D"의 전체 내용물을 주 제조 용기에 천천히 첨가하였다. 총 균질화 시간은 5분이었다. 이 특정 배치에 대한 추가 정제수는 100%까지 배치로 적당량을 사용하지 않았다.
전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이 설명은 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 통상의 기술자는 기본 발명의 설명의 변형 및 대체가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. JAK 저해제, 라우레스-4, 및 용매를 포함하는 국소 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, JAK 저해제는 SHR0302인 것을 특징으로 하는, 국소 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, JAK 저해제는 0.1 내지 1.0% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 국소 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 라우레스-4는 0.5 내지 5% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 국소 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 디메틸 설폭시드를 더 포함하는, 국소 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 항산화제, 보존제, 유화제, 보습제, 또는 증점제를 더 포함하는, 국소 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼, 유중수 (water-in-oil) 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 발포체(foam), 스프레이, 친수성 연고, 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 국소 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 코르티코스테로이드, 티몰롤, 메토트렉세이트, 또는 시클로스포린을 더 포함하는, 국소 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 국소 약학 조성물의 피부 침투는 in vitro 투과 시험에 의해 측정된 라우레스-4가 없는 국소 약학 제형에 비해 5배 내지 30배 향상되는 것을 특징으로 하는, 국소 약학 조성물.
  10. JAK 저해제, 라우레스-4, 및 용매를 포함하는 약학 조성물을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 피부 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 필요로 하는 피험자에서 염증성 피부 질환, 장애, 또는 질병의 치료 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 염증성 피부 질환, 장애 또는 질병은 아토피성 피부염, 주사비(rosacea), 건선, 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 백반증 (vitiligo), 습진, 또는 원형 탈모증(alopecia areata)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 약학 조성물은 1일 1회 이상 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 10항에 있어서, JAK 저해제는 SHR0302인 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 10항에 있어서, JAK 저해제는 0.1 내지 1.0% w/w의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 10항에 있어서, 라우레스-4는 0.5 내지 5% w/w의 양으로 약학 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 10항에 있어서, 약학 조성물은 디메틸 설폭시드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 10항에 있어서, 약학 조성물은 코르티코스테로이드, 티몰롤, 메토트렉세이트, 또는 시클로스포린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제 10항에 있어서, 국소 약학 조성물의 피부 침투는 in vitro 투과 시험에 의해 측정된 라우레스-4가 없는 국소 약학 제형에 비해 5배 내지 30배 향상되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. JAK 저해제, 라우레스-4 및 용매를 포함하는 제형을 제조하는 단계를 포함하는, 피험자에서 국소 약학 제형의 피부 침투를 향상시키는 방법으로서,
    국소 약학 조성물의 피부 침투는 라우레스-4가 없는 국소 약학 제형에 비해 5배 내지 30배 향상되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제 19항에 있어서, JAK 저해제는 SHR0302인 것을 특징으로 하는, 방법.
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