CN116693458A - 环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途 - Google Patents

环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途，具体涉及式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，及其药物组合物和它们在治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病中的用途。

Description

环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途
本申请要求2022年3月3日提交的中国专利申请202210202713.0的优先权。
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及对布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)及其C481突变具有抑制作用的高选择性取代的环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)属于细胞质酪氨酸激酶的Tec家族，该Tec家族是人类中非受体激酶的第二大家族。它在造血系统的所有细胞谱系(除T细胞以外)中表达，并且它定位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。编码Btk的基因中的失活突变导致人类中X连锁的无丙种球蛋白血症(XLA)和小鼠中X连锁的免疫缺陷(XID)。这两种疾病的特征在于B细胞发育和功能的重大缺陷，表明Btk对B细胞发育和功能的至关重要的作用。此外，B细胞中Btk的组成型激活导致自身反应性血浆细胞的积累。临床前研究表明，Btk缺陷小鼠对发展胶原诱导的关节炎有抵抗力。此外，对美罗华(Rituxan)(一种耗尽成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化)中的关键作用。此外，Btk的异常激活在B细胞淋巴瘤的发病机理中起重要作用，表明Btk的抑制可用于治疗血液恶性肿瘤。
共价Btk抑制剂依鲁替尼被美国食品和药品管理局批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)和慢性移植抗宿主病(cGVHD)。尽管具有优异的疗效和一般耐受性，但是报告了通常不会在Btk缺陷患者中观察到的不良事件(如出血、皮疹和腹泻)。
这些依鲁替尼相关的不良反应被认为主要与依鲁替尼的脱靶效应有关，该脱靶效应证明抑制EGFR和Tec。靶向EGFR会诱导重大的皮肤毒性和胃肠道不良反应，因为EGFR信号传导级联反应涉及皮肤和胃肠道系统的生物学。Btk和Tec两者都属于Tec家族激酶。血小板表达Btk和Tec，其服务于糖蛋白VI(GPVI)信号传导的下游。Tec补偿鼠类血小板中GPVI下游信号传导中Btk的缺失。依鲁替尼对Tec激酶的抑制干扰血小板聚集并且可能促成观察到的出血。因此需要具有高Btk抑制和低EGFR和Tec抑制的BTK抑制剂以减少或避免出血、皮疹和腹泻。
依鲁替尼还不可逆地结合白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶(ITK)。ITK在抗体依赖性NK细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcR刺激的自然杀伤NK细胞功能中起关键作用。ADCC是抗CD20抗体如利妥昔单抗联合化疗是当今B细胞恶性肿瘤治疗的标准，所以希望有一种Btk抑制剂对Btk的选择性高于ITK。
不可逆地和共价可逆的BTK抑制剂特异性靶向Btk内的半胱氨酸残疾C481。在用依鲁替尼治疗后，出现了初级和次级耐药的情况。BTK如C481S、C481Y、C481Y、C481R、C481F内的突变已证明明确干扰药物结合。据预测，当临床试验以外的临床使用随着时间推移，观察到的耐药性的发生率将增加。
因此，本发明的目的是提供具有不同结合模式的BTK抑制剂，更特别是可逆抑制剂。此外，本发明旨在提供Btk抑制剂，其对Btk抑制相比于EGFR、Tec和ITK抑制具有高选择性。
发明概述
本发明提供了一种新的环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其对BTK和C481突变BTK的激酶具有更好地抑制活性和选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动力学性质，能够治疗Btk激酶介导的疾病或病症。
对此，本发明采用以下技术方案：
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
环A为
其中X1-X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X3为N原子或C原子；
X4为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O、S、NH或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y3为N、CD或CH；
Z1为C(O)NH2；
Z2为NH2；
或者Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成
其中X6为N、CD、CH或C-OH；
X7为N、CD或CH；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D、OH或NH2；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-或-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)-一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成C1-4亚烷基；
R4为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4’为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rs为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rt为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2、3或4；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-7元杂环基和C1-4亚烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有本发明化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂，以及任选地，其它治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及本发明化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物在制备用于治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述突变的BTK激酶选自BTK C481S，BTK C481F，BTK C481Y，BTK C481R，BTK C481T，BTK C481G或BTK C481W；优选地，所述突变的BTK激酶为BTK C481S。
在另一个方面，本发明涉及一种在受试者中治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者本发明药物组合物；优选地，所述突变的BTK激酶选自BTK C481S，BTK C481F，BTK C481Y，BTK C481R，BTKC481T，BTK C481G或BTK C481W；优选地，所述突变的BTK激酶为BTK C481S。
在另一个方面，本发明涉及本发明化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物，其用于治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病；优选地，所述突变的BTK激酶选自BTK C481S，BTKC481F，BTK C481Y，BTK C481R，BTK C481T，BTK C481G或BTK C481W；优选地，所述突变的BTK激酶为BTK C481S。
在更具体的方面，本发明所述的BTK介导的疾病选自：过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
在更具体的方面，本发明所述的BTK介导的疾病是B细胞增殖性疾病，选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性未分化型白血病、间变性大细胞淋巴瘤、前淋巴细胞性白血病、青少年粒-单核细胞白血病、成人T细胞白血病、具有三系骨髓增生异常病症急性髓系白血病、混合谱系白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、边缘区淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在更具体的方面，本发明所述的BTK介导的疾病是多发性骨髓瘤。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C3-7环烷基是优选的，C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3至7元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasμLfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disμLfuranyl)和唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、/>二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二/>烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并/>唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
“氘代”或“D代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括各式的子集)，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
环A为
其中X1-X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X3为N原子或C原子；
X4为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O、S、NH或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y3为N、CD或CH；
Z1为C(O)NH2；
Z2为NH2；
或者Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成
其中X6为N、CD、CH或C-OH；
X7为N、CD或CH；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D、OH或NH2；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-或-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)-一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成C1-4亚烷基；
R4为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4’为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rs为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rt为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2、3或4；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-7元杂环基和C1-4亚烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
环A和X1-X5
在一个实施方案中，环A为在另一个实施方案中，环A为/>
在一个具体实施方案中，X1为N；在另一个具体实施方案中，X1为CD或CH。在一个具体实施方案中，X2为N原子；在另一个具体实施方案中，X2为C原子。在一个具体实施方案中，X3为N原子；在另一个具体实施方案中，X3为C原子。在一个具体实施方案中，X4为N原子；在另一个具体实施方案中，X4为C原子。在一个具体实施方案中，X5为N原子；在另一个具体实施方案中，X5为C原子。
在一个更具体的实施方案中，环A为 优选为/>
在一个更具体的实施方案中，环A为 优选为/>
Y1
在一个实施方案中，Y1为O；在另一个实施方案中，Y1为S；在另一个实施方案中，Y1为NH；在另一个实施方案中，Y1为C(RY1)2。
在一个具体实施方案中，Y1为C(RY1)2，并且其中RY1独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，Y1为C(RY1)2，并且其中RY1独立地为H、D或卤素，优选Y1为CH2。
Y2
在一个实施方案中，Y2为键；在另一个实施方案中，Y2为C(RY2)2；在另一个实施方案中，Y2为C(RY2)2C(RY2)2。
在一个具体实施方案中，Y2为C(RY2)2，并且其中RY2独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，Y2为C(RY2)2，并且其中RY2独立地为H、D或卤素，优选Y2为CH2。
在一个具体实施方案中，Y2为C(RY2)2C(RY2)2，并且其中RY2独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，Y2为C(RY2)2C(RY2)2，并且其中RY2独立地为H、D或卤素，优选Y2为CH2CH2。
Y3
在一个实施方案中，Y3为N；在另一个实施方案中，Y3为CD；在另一个实施方案中，Y3为CH。
Z1和Z2
在一个实施方案中，Z1为C(O)NH2，且Z2为NH2；在另一个实施方案中，Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成
在一个具体实施方案中，Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成并且X6为N；在另一个具体实施方案中，Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成/>并且X6为CD或CH；在另一个具体实施方案中，Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成/>并且X6为C-OH；在另一个具体实施方案中，Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成/>并且X7为N；在另一个具体实施方案中，Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成/>并且X7为CD或CH。
R1和R1’
在一个实施方案中，R1为H；在另一个实施方案中，R1为D；在另一个实施方案中，R1为卤素；在另一个实施方案中，R1为OH。
在一个实施方案中，R1’为H；在另一个实施方案中，R1’为D；在另一个实施方案中，R1’为卤素。
R2和R2’
在一个实施方案中，R2为H；在另一个实施方案中，R2为D；在另一个实施方案中，R2为OH；在另一个实施方案中，R2为NH2。
在一个实施方案中，R2’为H；在另一个实施方案中，R2’为D；在另一个实施方案中，R2’为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R2’为C1-6卤代烷基。
R3和R3’
在一个实施方案中，R3为H；在另一个实施方案中，R3为D；在另一个实施方案中，R3为OH；在另一个实施方案中，R3为CH2ORa，并且其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R3为CH2OH；
在一个实施方案中，R3’为H；在另一个实施方案中，R3’为D；在另一个实施方案中，R3’为卤素；在另一个实施方案中，R3’为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R3’为C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R3’为C3-6环烷基；在另一个实施方案中，R3’为3-7元杂环基。
在一个具体实施方案中，R2为OH且R3为H；在另一个具体实施方案中，R2为H且R3为OH；在另一个具体实施方案中，R2为H且R3为CH2OH。
在另一个具体实施方案中，-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-一起形成-CH＝CH-；在另一个具体实施方案中，-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)-一起形成-CH＝CH-。
在另一个具体实施方案中，R1和R2连接形成C1-4亚烷基，优选亚甲基。
R4和R4’
在一个实施方案中，R4为H；在另一个实施方案中，R4为D；在另一个实施方案中，R4为卤素；在另一个实施方案中，R4为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R4为C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R4’为H；在另一个实施方案中，R4’为D；在另一个实施方案中，R4’为卤素；在另一个实施方案中，R4’为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R4’为C1-6卤代烷基。
R和R’
在一个实施方案中，R为卤素，优选F。
在一个实施方案中，R’为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R’为C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R’为甲基。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，环A、Y1-Y3、Z1-Z2、R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’、R和R’的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
本申请具体涉及以下技术方案：
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
环A为
其中X1-X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X3为N原子或C原子；
X4为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O、S、NH或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y3为N、CD或CH；
Z1为C(O)NH2；
Z2为NH2；
或者Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成
其中X6为N、CD、CH或C-OH；
X7为N、CD或CH；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D、OH或NH2；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-或-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)-一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成C1-4亚烷基；
R4为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4’为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rs为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rt为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2、3或4；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-7元杂环基和C1-4亚烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
2.技术方案1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中环A为优选为/> 更优选为
3.技术方案1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中环A为优选为更优选为/>
4.技术方案1-3中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y1为O。
5.技术方案1-3中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y1为C(RY1)2，优选CH2。
6.技术方案1-5中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y2为键。
7.技术方案1-5中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y2为C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2，优选CH2或CH2CH2。
8.技术方案1-7中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y3为CH。
9.技术方案1-8中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2为OH且R3为H，或者R2为H且R3为OH，或者R2为H且R3为CH2OH。
10.技术方案1-9中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R为F。
11.技术方案1-10中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R’为甲基。
12.技术方案1-11中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其具有以下通式：
/>
其中各基团如技术方案1-11中任一项所定义。
13.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
14.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II-1)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
15.技术方案14的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为F；
R’为甲基；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
16.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(III)化合物：
其中，
X2为N、CD或CH；
X5为N、CD或CH；
X6为N、CD、CH或C-OH；
X7为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
17.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(III-1)化合物：
其中，
X2为N、CD或CH；
X5为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
18.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(III-2)化合物：
其中，
X2为N、CD或CH；
X5为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
19.技术方案18的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X2为N；
X5为N；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为F；
R’为甲基；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
20.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(IV)化合物：
其中，
X1-X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X3为N原子或C原子；
X4为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
21.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(IV-1)化合物：
其中，
X1、X2和X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
22.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(IV-2)化合物：
其中，
X1、X2和X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
23.技术方案22的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1、X2和X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为F；
R’为甲基；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
24.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(V)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
25.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VI)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
26.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VI-1)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
27.技术方案26的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N、CD或CH；
X6为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键或C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R为F；
R’为甲基；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
28.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VII)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
Y1为O；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或者-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成-CH2-；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和-CH2-中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
29.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VII-1)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R3’为H或D；
或者R1和R2连接形成-CH2-；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-CH2-中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
30.技术方案29的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H或D；
R3为H、D、OH或CH2OH；
R3’为H或D；
或者R1和R2连接形成-CH2-；
R为F；
R’为甲基；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2OH。
31.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VII)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
Y1为C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-一起形成-CH＝CH-；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
32.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VII-2)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
Y1为C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H或D；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-一起形成-CH＝CH-；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
33.技术方案32的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N；
Y1为C(RY1)2；其中RY1独立地为H或D；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H或D；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-一起形成-CH＝CH-；
R为F；
R’为甲基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
34.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VIII)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
Y1为O或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-或-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)-一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成C1-4亚烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-7元杂环基和C1-4亚烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
35.技术方案34的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N、CD或CH；
Y1为O；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或者-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成-CH2-；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
36.技术方案34的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N、CD或CH；
Y1为C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D或卤素；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D或卤素；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D或OH；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-一起形成-CH＝CH-；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
37.技术方案12的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(VIII-1)化合物：
其中，
X1为N、CD或CH；
Y1为O、CHD、CD2或CH2；
R2为H、D或OH；
R3为H、D或CH2OH；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其中，上述基团中的C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3不同时为H。
38.技术方案37的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X1为N；
Y1为O、CHD、CD2或CH2；
R2为H、D或OH；
R3为H、D或CH2OH；
R为F；
R’为甲基；
条件是R2和R3不同时为H。
39.化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物为：
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40.药物组合物，其含有技术方案1-39中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂，以及任选地，其它治疗剂。
41.技术方案1-39中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或技术方案40的药物组合物在制备用于治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述突变的BTK激酶选自BTK C481S，BTK C481F，BTK C481Y，BTK C481R，BTK C481T，BTK C481G或BTK C481W；优选地，所述突变的BTK激酶为BTK C481S。
42.一种在受试者中治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药技术方案1-39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者技术方案40的药物组合物；优选地，所述突变的BTK激酶选自BTK C481S，BTK C481F，BTK C481Y，BTK C481R，BTKC481T，BTK C481G或BTK C481W；优选地，所述突变的BTK激酶为BTK C481S。
43.技术方案1-39中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或技术方案40的药物组合物，其用于治疗和/或预防野生的和/或突变的BTK激酶介导的疾病；优选地，所述突变的BTK激酶选自BTK C481S，BTK C481F，BTK C481Y，BTK C481R，BTK C481T，BTK C481G或BTK C481W；优选地，所述突变的BTK激酶为BTK C481S。
44.技术方案41的用途或技术方案42的方法或技术方案43的化合物或组合物的用途，其中所述BTK介导的疾病选自：过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
45.技术方案41的用途或技术方案42的方法或技术方案43的化合物或组合物的用途，其中所述BTK介导的疾病是B细胞增殖性疾病，选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性未分化型白血病、间变性大细胞淋巴瘤、前淋巴细胞性白血病、青少年粒-单核细胞白血病、成人T细胞白血病、具有三系骨髓增生异常病症急性髓系白血病、混合谱系白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、边缘区淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
46.技术方案41的用途或技术方案42的方法或技术方案43的化合物或组合物的用途，其中所述BTK介导的疾病是多发性骨髓瘤。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
“互变异构体”是指某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，成为两种异构体处在动态平衡中，而这两种异构体，称为互变异构体。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(晶型或多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
在另一方面，提供了本发明公开的式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物在作为药物中的用途。
本发明化合物表现出有效和选择性的BTK抑制。例如，本发明化合物对野生型BTK和由包括BTK激酶抑制剂耐药突变的BTK基因编码的BTK激酶表现出纳摩尔效力，该突变包括例如C481S，C481F，C481Y，C481R，C481T，C481G或C481W，优选地，该突变为C481S。在一些实施方案中，对C481S的抑制类似于对于野生型BTK所观察到的抑制。
在一些实施方案中，本发明化合物选择性靶向BTK激酶。例如，相对于另一种激酶或非激酶靶标，本发明化合物可以选择性靶向BTK激酶。在一些实施方案中，相对于BRK，CSK，ERBB4，FYN，MEK1，MEK2，TEC，TXK，YES1，BMX，BLK，EGFR，ITK，SRC，JAK1，JAK2和JAK3中的一种或多种激酶，本发明化合物可以选择性靶向BTK激酶。
在一些实施方案中，相对于另一种激酶，本发明化合物对于BTK激酶表现出至少30倍的选择性。例如，相对于另一种激酶，本发明化合物对于BTK激酶表现出至少40倍的选择性；至少50倍的选择性；至少60倍的选择性；至少70倍的选择性；至少80倍的选择性；至少90倍的选择性；至少100倍的选择性；至少200倍的选择性；至少300倍的选择性；至少400倍的选择性；至少500倍的选择性；至少600倍的选择性；至少700倍的选择性；至少800倍的选择性；至少900倍的选择性；或至少1000倍的选择性。在一些实施方案中，相对于另一种激酶，本发明化合物对于BTK激酶表现出至少100倍的选择性。在一些实施方案中，在细胞测定(例如，本文提供的细胞测定)中测量相对于另一种激酶而言的对于BTK激酶的选择性。
本发明化合物可用于治疗BTK激酶抑制剂治疗的疾病和病症，例如与BTK相关的疾病和病症，例如增殖性疾病，例如癌症，包括血液学癌症和实体瘤，和炎性病症、免疫性疾病或纤维化。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，与BTK相关的癌症)是血液学癌症。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，与BTK相关的癌症)是实体瘤。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，与BTK相关的癌症)是B细胞恶性肿瘤。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，与BTK相关的癌症)是霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤(例如，脾边缘区淋巴瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤)，伯基特(Burkitt)淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤)，原发性中枢神经系统淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，B细胞幼淋巴细胞白血病，前体B细胞淋巴母细胞白血病，毛细胞白血病，急性髓系细胞白血病，慢性髓系白血病，多发性骨髓瘤，浆细胞骨髓瘤，浆细胞瘤，骨癌，骨转移，乳癌，胃-食道癌，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，头颈癌或神经胶细胞瘤。
在一些实施方案中，血液学癌症选自白血病，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤或骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓系细胞白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)，慢性髓系白血病(CML)，慢性粒单核细胞白血病(CMML)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，急性未分化型白血病(AΜL)，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，前淋巴细胞性白血病(PML)，青少年粒-单核细胞白血病(JMML)，成人T细胞白血病(ALL)，具有三系骨髓增生异常病症急性髓系白血病(AML/TMDS)，混合谱系白血病(MLL)，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增殖性疾病(MPD)，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤(例如，脾边缘区淋巴瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤)，伯基特(Burkitt)淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤)，原发性中枢神经系统淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，前体B细胞淋巴母细胞白血病，毛细胞白血病，粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤，浆细胞骨髓瘤，浆细胞瘤，和多发性骨髓瘤。血液学癌症的其它实例包括骨髓增生异常病症(MPD)，例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一些实施方案中，血液学癌症是套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，或边缘区淋巴瘤。
在一些实施方案中，实体瘤选自骨癌，骨转移，乳癌，胃-食道癌，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，头颈癌。
在一些实施方案中，免疫性疾病选自关节炎，多发性硬化症，骨质疏松症，肠易激综合征，炎性肠病，克罗恩氏病，狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，幼年型关节炎，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，干燥综合征，格林-巴利综合征，急性播散性脑脊髓炎，艾迪生病，眼阵挛综合征，强制性脊柱炎，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，乳糜泻，古德帕斯丘综合征，特发性血小板减少性紫癜，视神经炎，硬皮病，原发性胆汁性肝硬化，莱特尔综合征，高安氏动脉炎，温自身免疫性溶血性贫血，韦格纳肉芽肿病，银屑病，普遍性秃头症，贝切特氏病，慢性疲劳，自主神经异常，子宫内膜异位症，间质性膀胱炎，神经性肌强直，硬皮病和外阴痛，哮喘，阑尾炎，睑缘炎，细支气管炎，支气管炎，粘液囊炎，宫颈炎，胆管炎，胆囊炎，结肠炎，结膜炎，结肠炎，膀胱炎，泪腺炎，皮炎，皮肌炎，脑炎，心内膜炎，子宫内膜炎，肠炎，小肠结肠炎，上髁炎，附睾炎，筋膜炎，纤维组织炎，胃炎，胃肠炎，肝炎，炎性肠炎，化脓性炎，喉炎，乳腺炎，脑膜炎，脊髓炎，心肌炎，肌炎，肾炎，卵巢炎，睾丸炎，骨炎，耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，静脉炎，肺炎，肺病，直肠炎，前列腺炎，肾盂肾炎，鼻炎，输卵管炎，鼻窦炎，口炎，滑膜炎，肌腱炎，扁桃体炎，葡萄膜炎，阴道炎，血管炎，外阴炎移植物抗宿主病，移植，输血，过敏性反应，变态反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中，炎性疾病选自关节炎，哮喘，阑尾炎，睑缘炎，细支气管炎，支气管炎，粘液囊炎，宫颈炎，胆管炎，胆囊炎，结肠炎，结膜炎，膀胱炎，泪腺炎，皮炎，皮肌炎，脑炎，心内膜炎，子宫内膜炎，肠炎，小肠结肠炎，上髁炎，附睾炎，筋膜炎纤维炎，胃炎，胃肠炎，肝炎，化脓性汗腺炎，喉炎，乳腺炎，脑膜炎，骨髓炎心肌炎，肌炎，肾炎，卵巢炎，睾丸炎，骨炎，耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，静脉炎，肺炎，肺病，直肠炎，前列腺炎，肾盂肾炎，鼻炎，输卵管炎，鼻窦炎，口炎，滑膜炎，肌腱炎，扁桃体炎，葡萄膜炎，阴道炎，血管炎和外阴炎。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病选自狼疮和干燥综合征，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，幼年型关节炎，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，舍格伦综合征，格林-巴利综合征，急性播散性脑脊髓炎，艾迪生病，眼阵挛-肌阵挛综合征，强直性脊柱炎，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，乳糜泻，古德帕斯丘氏综合征，特发性血小板减少性紫癜，视神经炎，硬皮病，原发性胆汁性肝硬化，莱特尔氏综合征，高安氏动脉炎，溶血性贫血，韦格纳肉芽肿病，银屑病，普遍性秃头症，白塞氏病，慢性疲劳，自主神经异常，子宫内膜异位，间质性膀胱炎，神经性肌强直，硬皮病和外阴痛。
在一些实施方案中，异种免疫性疾病选自移植物抗宿主病，移植，输血，过敏症，变态反应，I型超敏反应，变应性结膜炎，变应性鼻炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中，纤维化选自肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，常见间质性肺炎(UIP)，间质性肺病，隐源性纤维化肺泡炎(CFA)，闭塞性细支气管炎，支气管扩张症，脂肪性肝病，脂肪变性(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，胆汁性淤积性肝病(例如，原发性胆汁肝硬化(PBC))，肝硬化，酒精引起的肝纤维化，胆管损伤，胆汁纤维化，胆汁淤积或胆管病变。
在本发明的治疗方法中，“有效量”打算指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)以及常规因素(例如药物递送的模式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重、和治疗医师的判断)来确定。示例性剂量是在每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位(例如，BID、TID、QID)。
在患者的疾病发生改善后，可调整剂量以便预防性或维持性治疗。例如，可根据症状将给药剂量或给药频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的量。当然，如果症状已减轻到适当程度，那么可停止治疗。然而，任一症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。
药物组合
本文所述的本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗剂针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种负效应，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。
组合药剂包括那些已知或观察到在治疗本文所述疾病和病症中有效的额外活性成份，包括那些有效针对与疾病相关的另一靶标。举例来说，本发明的组合物和制剂、以及治疗方法可进一步包含其它药物或医药，例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或状况的活性剂。对于癌症适应症来说，其它所述药剂包括(但不限于)激酶抑制剂，例如EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼、吉非替尼(gefitinib))；Raf抑制剂(例如，维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如，舒尼替尼(sunitinib))；标准化学治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说，适宜组合药剂包括消炎剂，例如NSAID。本发明的药物组合物可另外包含一或多种所述活性剂，并且治疗方法可另外包含给药有效量的一或多种所述活性剂。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
本文所用的缩写具有以下含义：
TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷
Dess-Martin氧化剂：1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
CAN：Ce(NH4)2(NO3)6
DIAD：偶氮二羧酸异丙酯
PPTS或PyTs：吡啶对甲苯磺酸盐
Pd(OAc)2：乙酸钯
Xphos：2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(OAc)2：醋酸钯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
OTf2：三氟甲磺酸酐
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
MsCl：甲磺酰氯
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
T3P：1-丙基磷酸环酐
MTBE：甲基叔丁基醚
TPP：三苯基膦
中间体化合物A-12-((4-溴苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物2-((4-溴苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入甲苯(100mL)、THF(20mL)和丙二氰(化合物2,6.3mL，100.3mmol)，搅拌溶清，冷却到-10℃，加入4-溴苯甲酰氯(20g，91.1mmol)，搅拌10分钟，缓慢滴加入DIPEA(31.8mL，182.3mmol)，半小时滴完，控制内温不超过-10℃，滴毕，缓慢升温到室温并保温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(200mL)和1M盐酸水溶液(200mL)，搅拌10分钟，分出有机相，1M盐酸洗涤(100mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物加入石油醚/乙酸乙酯(100mL，20/1)中，搅拌20分钟，过滤，石油醚洗涤，空气中晾干得灰色固体20g，收率88.1％。LC-MS(APCI):m/z＝249.0(M+1)+.
步骤2中间体化合物A-1的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的250mL三口烧瓶中加入氢化钠(2.48g，61.84mmol，质量分数60％分散于硅油中)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水THF(40mL)，搅拌分散，滴加入2-((4-溴苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈(14g，56.2mmol)的无水THF(40mL)溶液，冰水浴下搅拌反应30分钟，滴加入硫酸二甲酯(16.0mL，168.6mmol)，滴毕，升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入饱和食盐水(80mL)淬灭反应，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体7.3g，收率49.4％。LC-MS(APCI):m/z＝231.0(M+1)+.
中间体化合物A-2 5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环己烷)-1H-吡唑-4-甲腈的 制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷-1-醇的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL两口烧瓶中加入环己烷-1,3-二醇(3g，25.86mmol)、咪唑(2.64g，1.5eq，38.79mmol)和DMF(50mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，分批加入化合物TBDMSCl(4.7g，1.2eq，31.03mmol)，加完缓慢升温到室温并保温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)和1M盐酸水溶液(200mL)，搅拌10分钟，分出有机相，1M盐酸洗涤(100mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，拌样过柱得5g无色油状物，收率84％。
步骤2化合物2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)亚环己基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
往配有磁力搅拌的100mL两口烧瓶中加入3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷-1-醇(1.79g，7.82mmol)和MeOH(20mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，加入化合物NH2NHBoc(1.55g，1.5eq，11.73mmol)，加完自然升至室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水相再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，干燥旋干。残留物过硅胶柱得目标产物1.67g，收率62％。LC-MS(APCI):m/z＝344.0(M+1)+.
步骤3化合物2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌100mL三口烧瓶中加入2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)亚环己基)肼-1-羧酸叔丁酯(1.67g，4.87mmol)和MeOH(30mL)，搅拌溶清，加入醋酸(1.0eq，302mg)，搅拌20分钟，再冰浴降温至0℃，分批加入NaBH3CN(2.0eq，604mg)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。TLC显示反应完全，加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水相再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，干燥旋干。残留物过硅胶柱得目标产物1.6g，收率95％。LC-MS(APCI):m/z＝346.0(M+1)+.
步骤4化合物3-肼基环己烷-1-醇盐酸盐的合成
将2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)肼-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.62mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴冷却下缓慢滴加10mL 5M的盐酸异丙醇，加完室温搅拌2h，TLC监测无原料后直接旋干，抽干用于下一步反应。
步骤5中间体化合物A-2的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL两口烧瓶中加入上一步所得3-肼基环己烷-1-醇盐酸盐、中间体化合物A-1(378mg，1.45mmol)和无水乙醇(20mL)，搅拌下，加入三乙胺(586mg，5.8mmol)，氮气氛围下升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压蒸除溶剂，加入饱和食盐水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得棕色固体300mg，LC-MS(APCI):m/z＝361.0(M+1)+.
中间体化合物A-3反式-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)-3-碘-1H-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物顺式-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷-1-醇的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL两口烧瓶中依次加入顺式-环己烷-1,3-二醇(3.0g，25.86mmol)、咪唑(2.64g，1.5eq，38.79mmol)和DMF(40mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，分批加入化合物TBDMSCl(4.7g，31.03mmol)，加完缓慢升温到室温并保温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)和1M盐酸水溶液(200mL)，搅拌10分钟，分出有机相，1M盐酸洗涤(100mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，拌样过柱得无色油状物5.0g，收率84％。
步骤2中间体化合物A-3的合成
依次往配有磁力搅拌的100mL两口烧瓶中加入顺式-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷-1-醇(1.16g，5.02mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.19g，4.57mmol)和THF(20mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，加入Ph3P(2.39g，9.13mmol)，然后缓慢滴加DIAD(1.84g，9.13mmol)，加完自然升至室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水相再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，干燥旋干。残留物过硅胶柱得白色固体2.3g，收率96.8％。
中间体化合物A-4 5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)(二苯基)(叔丁基)硅烷的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL两口烧瓶中加入(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(3g，26.32mmol)、咪唑(2.7g，39.48mmol)和DMF(40mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，分批加入化合物TBDPSCl(4.7g，28.95mmol)，加完缓慢升温到室温并保温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸水溶液(50mL)，搅拌10分钟，分出有机相，1M盐酸洗涤(30mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物过硅胶柱柱得无色油状物7.4g，收率80％。
步骤2化合物6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇的合成
向配有磁力搅拌及冷凝管的100mL双口烧瓶中依次加入化合物((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)(二苯基)(叔丁基)硅烷(4g，11.33mmol)和无水THF(20mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气置换3次，冰浴下缓慢滴加BH3-THF溶液(23mL，1M)，滴毕，室温搅拌过夜。冰浴冷却，缓慢加入4M的NaOH水溶液(4M，12mL)，再滴加H2O2溶液(质量分数：33％，20mL)，加完升至50℃搅拌反应1.5h。冷却到室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得无水油状物1.8g，收率43.1％，LC-MS(APCI):m/z＝371.2(M+1)+。
步骤3化合物6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮的合成
依次往配有磁力搅拌的100mL两口烧瓶中加入6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1.5g，4.0mmol)和DCM(20mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，分批加入化合物Dess-Martin氧化剂(3.43g，8.0mmol)，加完自然升至室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水相DCM萃取(40mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物过硅胶柱得无水油状物1.35g，收率90.4％。LC-MS(APCI):m/z＝369.2(M+1)+。
步骤4化合物2-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
往配有磁力搅拌的100mL两口烧瓶中依次加入6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.35g，3.66mmol)和MeOH(20mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，加入化合物NH2NHBoc(724mg，5.49mmol)，加完自然升至室温搅拌过夜。减压蒸除有机溶剂，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体1.15g，收率65％。LC-MS(APCI):m/z＝483.0(M+1)+.
步骤5化合物2-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌100mL三口烧瓶中依次加入2-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)肼-1-羧酸叔丁酯(2.45g，5.07mmol)和MeOH(30mL)，搅拌溶清，加入醋酸(314mg，5.07mmol)，搅拌20分钟，再冰浴降温至0℃，分批加入NaBH3CN(628mg，10.14mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水液(30mL)淬灭反应，减压蒸除有机溶剂，DCM萃取(30mLx3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物过硅胶柱得白色固体2.3g，收率95％。LC-MS(APCI):m/z＝485.0(M+1)+.
步骤6化合物(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)肼的盐酸盐的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中依次加入2-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)肼-1-羧酸叔丁酯(2.3g，4.74mmol)和二氯甲烷(10mL)，搅拌溶清，加入氯化氢异丙醇溶液(20mL，5M)，加完室温搅拌2小时，减压浓缩至干，用于下一步。
步骤7中间体化合物A-4的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL两口烧瓶中加入中间体化合物A-1(1.24g，4.74mmol)、上一步所得(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)肼的盐酸盐和无水乙醇(20mL)，搅拌下，加入三乙胺(1.44g，14.22mmol)，氮气氛围下升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压蒸除溶剂，加入饱和食盐水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体1.1g，收率61.6％，LC-MS(APCI):m/z＝377.1(M+1)+.
中间体化合物A-5 3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷-1-醇的制 备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-氧代环己烷-1-羧酸的合成
依次向配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入3-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(1g，5.88mmol)、THF(10mL)和H2O(10mL)，搅拌溶清，加入LiOH(0.42g，17.64mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除有机溶剂，缓慢滴加入稀盐酸水溶液(1M)，调pH～2，析出大量固体，过滤，蒸馏水洗涤(10mL)，滤饼真空干燥得白色固体，800mg，收率86.1％。
步骤2化合物N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-氧代环己烷-1-甲酰胺的合成
依次向配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺的盐酸盐(904mg，5.23mmol)、3-氧代环己烷-1-羧酸(800mg，5.23mmol)和二氯甲烷(20mL)，冰水浴冷却，氮气氛下加入DIPEA(1.69g，13.08mmol)、EDCI(1.3eq，6.80mmol)和DMAP(124mg，1.05mmol)，拆去冰浴，室温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，搅拌3分钟，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得类白色固体996mg，收率74.3％。LC-MS(APCI):m/z＝268.2(M+1)+。
步骤3化合物3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷-1-酮的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL双口烧瓶中加入N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-氧代环己烷-1-甲酰胺(100mg，0.373mmol)、吡啶(88mg，1.12mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰水浴冷却，氮气氛下滴加三氟甲磺酸酐(316mg，1.12mmol)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应3小时。加入水(30mL)淬灭反应，搅拌5分钟，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，稀盐酸洗涤(1M，10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得类白色固体32mg，收率34.3％，LC-MS(APCI):m/z＝250.1(M+1)+。
步骤4化合物3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基-1-醇的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷-1-酮(530mg，2.12mmol)和MeOH(20mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却，缓慢加入NaBH4(4.24mmol，161mg)，加毕，冰浴下继续搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，搅拌5分钟，减压蒸除有机溶剂，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色435mg，收率82.1％，LC-MS(APCI):m/z＝250.1(M+1)+。
步骤5化合物3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基-1-醇的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基-1-醇(435mg，1.73mmol)和乙腈(10mL)，冰浴冷却，缓慢加入NBS(323.3mg，1.82mmol)，加毕，拆去冰浴，室温搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，搅拌3分钟，加入乙酸乙酯(20mL)，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色465mg，收率81.1％，LC-MS(APCI):m/z＝369.1(M+1)+。
步骤6中间体化合物A-5的合成
依次向配有磁力搅拌的100mL封管中加入3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基-1-醇(465mg，1.4mmol)和乙二醇单甲醚(5mL)，搅拌溶清，加入氨水(10mL)，密封，升温至70℃并保温搅拌反应过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体400mg，收率92.0％，LC-MS(APCI):m/z＝311.1(M+1)+。
中间体化合物A-63-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-甲基环己 烷-1-醇的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-醇的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL三口烧瓶中加入3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷-1-醇(2g，8.69mmol)，三苯基膦(6g，22.90mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2g，7.66mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水THF(20mL)，搅拌分散，滴加入DIAD(3g，14.85mmol)，滴毕，升温到室温，保温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机相，乙酸乙酯萃取(2x50mL)，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液滴加4M盐酸二氧六环溶液，室温搅拌30min，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得白色固体2.1g，收率76.36％。LC-MS(APCI):m/z＝360.1(M+1)+.
步骤2化合物3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL三口烧瓶中加入3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-醇(2.1g，5.85mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水THF(10mL)，搅拌分散，滴加入dess-martin氧化剂(4.98g，11.74mmol)的DCM(30mL)溶液，冰水浴下搅拌反应30分钟，升温到室温，保温搅拌反应过夜。加入饱和Na2S2O3(50mL)淬灭反应，分出有机相，水相DCM萃取(2x50mL)，合并有机相，饱和NaHCO3洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体1g，收率47.89％。LC-MS(APCI):m/z＝358.2(M+1)+.
步骤3中间体化合物A-6的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL三口烧瓶中加入化合物3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮(1g，2.80mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水THF(20mL)，搅拌分散，滴加入3M的CH3MgBr(2.8mL，8.42mmol)溶液，冰水浴下搅拌反应30分钟，升温到室温，保温搅拌反应2小时。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得白色固体924mg，收率88.56％。LC-MS(APCI):m/z＝374.3(M+1)+.
中间体化合物A-7 4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-醇 的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-碘-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL三口烧瓶中加入4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(2.9g，18.35mmol)，三苯基膦(12g，45.80mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4g，15.32mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水THF(20mL)，搅拌分散，滴加入DIAD(6.19g，30.64mmol)，滴毕，升温到室温，保温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分出有机相，乙酸乙酯萃取(2x50mL)，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得白色固体3.32g，收率54.07％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)+.
步骤2化合物4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口烧瓶中加入化合物3-碘-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.6g，89.78mmol)，室温下加入丙酮(40mL)和水(40mL)，加入PyTs(4.62g，183.84mmol)，搅拌分散，抽真空并氮气置换3次，升温到65℃，保温搅拌反应过夜。冷却至室温加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得白色固体2.8g，收率87.50％。LC-MS(APCI):m/z＝358.5(M+1)+.
步骤3中间体化合物A-7的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL三口烧瓶中加入4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮(1g，2.80mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水MeOH(10mL)，搅拌分散，加入NaBH4(43mg，1.12mmol)，冰水浴下搅拌反应30分钟，升温到室温，保温搅拌反应1小时。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得白色固体620mg，收率61.65％。LC-MS(APCI):m/z＝360.3(M+1)+.
中间体化合物A-8 3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊烷-1-醇 的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物甲磺酸3-羟基环戊烷基酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL两口烧瓶中加入环戊烷-1,3-二醇(1g，9.80mmol)，三乙胺(1.98g，19.60mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下加入无水DCM(10mL)，搅拌分散，滴加入MsCl(1.12g，9.82mmol)滴毕，升温到室温，保温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机相，乙酸乙酯萃取(2x50mL)，饱和碳酸钠洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得化合物粗品1.25g，收率70.83％。
步骤2中间体化合物A-8的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(750mg，2.87mmol)，室温下加入DMF(10mL)，加入甲磺酸3-羟基环戊烷基酯(600mg，3.33mmol)，加入碳酸铯(2.3g，7.08mmol)，搅拌分散，抽真空并氮气置换3次，升温到100℃，保温搅拌反应过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得白色固体706mg，收率71.36％。LC-MS(APCI):m/z＝345.3(M+1)+.
中间体化合物A-9乙酸(反式-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环 戊-2-烯-1-基)酯的制备
采用以下合成路线
向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，7.03mmol)，乙酸(顺式-4-羟基环戊-2-烯-1-基)酯(1.53g，5.86mmol)，Ph3P(4.61g，17.58mmol)，THF(20ml)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下缓慢滴加DIAD(2.37g，11.72mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.98g，收率43.4％。LC-MS(APCI):m/z＝386.0(M+1)+.
中间体化合物A-10 4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基环己基)-1,6-二氢-7H-吡 唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL双口烧瓶中加入乙醇(50mL)、乙醇钠溶液(10.5g，20％wt)、草酸二乙酯(4.5g，30.1mmol)，抽真空并氮气置换3次，室温反应10分钟，冰浴下再将4-溴苯甲酮(5g，25mmol)的乙醇(20mL)溶液滴加至上述反应液，滴加完毕，室温反应4小时，向反应液中加入醋酸(1.81g，30.1mmol)，室温搅拌10分钟，淬灭反应，直接保留反应液投下一步反应。
步骤2化合物3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
直接向步骤1淬灭的反应液中滴加水合肼(1.25g,25mmol)，室温反应过夜。加入水(60mL)、乙醇(100mL)，室温搅拌10分钟，旋干乙醇，加入乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物7.0g，步骤1和步骤2合并收率94.4％。LC-MS(APCI):m/z＝296.1(M+1)+。
步骤3化合物3-(4-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的150mL双口烧瓶中加入无水乙腈(60mL)、3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7g，23.7mmol)，NIS(5.87g，26.1mmol)，CAN(1.3g,2.37mmol)，抽真空并氮气置换3次，升温至90℃，加入水(60mL)，乙酸乙酯(120mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物8.3g，收率为83％，LC-MS(APCI):m/z＝421.2(M+1)+。
步骤4化合物3-(4-溴苯基)-4-碘-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入无水THF(10mL)，3-(4-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，2.38mmol)，1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.47g，2.97mmol)，Ph3P(1.871g，7.14mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下滴加DIAD(0.962g，4.76mmol)，搅拌分散，冰水浴下搅拌反应10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体1.1g，收率82％。LC-MS(APCI):m/z＝560.0(M+1)+.
步骤5化合物3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-4-碘-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.1g，1.97mmol)和DMF(10mL)，搅拌溶清，加入氰化亚铜(0.26g，2.9mmol)，Pd2(dba)3(0.18g，0.19mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.19mmol)抽真空并氮气置换3次，氮气氛下升温至100摄氏度搅拌反应过夜。室温下，加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.73g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝460.0(M+1)+.
步骤6化合物3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(4-氧代环己烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(735mg，1.60mmol)和丙酮(5mL)水(5mL)，PPTS(805mg，3.21mmol)搅拌溶清，氮气氛下升温到90℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.583g，收率87.74％。LC-MS(APCI):m/z＝416.0(M+1)+.
步骤7化合物3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(4-羟基环己烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(4-氧代环己烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(583mg，1.40mmol)和无水乙醇(10mL)，冰水浴搅拌下，加入硼氢化钠(23mg，0.6mmol)，回温到室温搅拌反应30分钟。减压蒸除溶剂，加入水(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.492g，收率83.99％。LC-MS(APCI):m/z＝418.0(M+1)+.
步骤8中间体化合物A-10的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(4-羟基环己烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(492mg，1.18mmol)和乙醇(25mL)，搅拌溶清，加入水合肼(8.5mL)，氮气氛下升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(30mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.171g(极性偏小)和0.116g(极性偏大)，收率60.36％。LC-MS(APCI):m/z＝404.0(M+1)+.
中间体化合物A-11 4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环戊烷基)-1,6-二氢-7H- 吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊烷-1-醇的合成
依次往配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入THF(20mL)和1,3-环戊二醇(1.1g，10.78mmol)，咪唑(1.1g，16.18mmol)，搅拌溶清，冷却到0℃，加入TBDPSCl(2.97g，10.8mmol)，搅拌10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(50mL x3)和水(50mL)萃取，分出有机相，水洗涤(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)过柱，得到无色透明油状物1.5g，收率40.9％。LC-MS(APCI):m/z＝341.2(M+1)+.
步骤2化合物3-(4-溴苯基)-1-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入无水THF(20mL)，3-(4-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.5g，3.57mmol)，3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊烷-1-醇(1.21g，3.56mmol)，Ph3P(2.8g，10.68mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下滴加DIAD(1.44g，7.13mmol)，搅拌分散，冰水浴下搅拌反应10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体2.3g，收率87％。LC-MS(APCI):m/z＝743.0(M+1)+.
步骤3化合物3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环戊烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-1-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.3g，3.09mmol)和盐酸异丙醇溶液(5mol/L，10mL)，室温搅拌反应0.5小时，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体1.28g，收率82.5％。LC-MS(APCI):m/z＝504.0(M+1)+.
步骤4化合物3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环戊烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.284g，2.55mmol)和DMF(15mL)，搅拌溶清，加入氰化亚铜(0.343g，3.83mmol)，Pd2(dba)3(0.234g，0.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.208g，0.26mmol)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下升温至100摄氏度搅拌反应过夜。室温下，加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.77g，收率75％。LC-MS(APCI):m/z＝404.0(M+1)+.
步骤4中间体化合物A-11的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，2.48mmol)和乙醇(43mL)，搅拌溶清，加入水合肼(14mL)，氮气氛下升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.52g，收率54％。LC-MS(APCI):m/z＝390.0(M+1)+.
中间体化合物A-12 4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-(4-溴苯基)-1-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌150mL三口烧瓶中加入无水四氢呋喃(60mL)、6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1g,2.7mmol)、3-(4-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.25g,3.0mmol)、三苯基膦(1.06g,4.0mmol),抽真空并氮气置换3次，冰浴下降温，滴加DIAD(0.82g,4.0mmol)，加料完毕，室温反应过夜。加入水(60mL)、乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得无色透明油状物1g，收率47.9％。LC-MS(APCI):m/z＝773.1(M+1)+。
步骤2化合物3-(4-溴苯基)-1-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL三口烧瓶中加入DMF(30mL)、3-(4-溴苯基)-1-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g,1.3mmol)、CuCN(0.173g,1.43mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.106g,0.13mmol)、Pd2(dba)3(0.118g,0.13mmol)，抽真空并氮气置换3次，升温至100℃，保温反应过夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(120mLx3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体600mg,收率为69％，LC-MS(APCI):m/z＝672.2(M+1)+。
步骤3化合物3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-1-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(600mg,0.90mmol)、盐酸异丙醇溶液(5mL,2mol/L)，室温反应过夜。浓缩，旋干异丙醇，用饱和碳酸氢钠水溶液将浓缩液调节至PH为8，加入水(20mL)、二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体300mg，收率77％，LC-MS(APCI):m/z＝434.2(M+1)+。
步骤4中间体化合物A-12的合成
依次向配有磁力搅拌的10mL微波管中加入乙醇(8mL)、3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg,0.7mmol)、水合肼(2mL,含量80％)，升温至80℃，保温反应过夜，直接浓缩并过硅胶柱得白色固体90mg,收率31％，LC-MS(APCI):m/z＝421.1(M+1)+。
中间体化合物A-13 4-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环己烷基)-1,6-二氢-7H- 吡唑并[3,4-d]哒嗪-7-酮的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己烷-1-醇的合成依次往配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入THF(20mL)和1,3-环己二醇(1.25g，10.78mmol)，咪唑(1.1g，16.18mmol)，搅拌溶清，冷却到0℃，加入TBDPSCl(2.97g，10.8mmol)，搅拌10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(50mL x3)和水(50mL)萃取，分出有机相，水洗涤(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)过柱，得到无色透明油状物1.5g，收率39.2％。LC-MS(APCI):m/z＝355.2(M+1)+.
步骤2化合物3-(4-溴苯基)-1-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入无水THF(20mL)，3-(4-溴苯基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.5g，3.57mmol)，3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己烷-1-醇(1.26g，3.56mmol)，Ph3P(2.8g，10.68mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下滴加DIAD(1.44g，7.13mmol)，搅拌分散，冰水浴下搅拌反应10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体2.0g，收率75.7％。LC-MS(APCI):m/z＝741.1(M+1)+.
步骤3化合物3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环己烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-1-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环己烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.5g，2.02mmol)和盐酸异丙醇溶液(5mol/L 10mL)，室温搅拌反应0.5小时，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水液(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.8g，收率76.5％。LC-MS(APCI):m/z＝519.0(M+1)+.
步骤4化合物3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环己烷基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.64g，1.26mmol)和DMF(8mL)，搅拌溶清，加入氰化亚铜(0.17g，1.94mmol)，Pd2(dba)3(0.12g，0.13mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.13mmol)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下升温至100摄氏度搅拌反应过夜。室温下，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.40g，收率75.9％。LC-MS(APCI):m/z＝418.0(M+1)+.
步骤5中间体化合物A-13的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口烧瓶中加入3-(4-溴苯基)-4-氰基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.4g，0.95mmol)和乙醇(20mL)，搅拌溶清，加入水合肼(8mL)，氮气氛下升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(30mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.22g，收率57.5％。LC-MS(APCI):m/z＝403.0(M+1)+.
中间体化合物A-14乙酸(顺式-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环 戊-2-烯-1-基)酯的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物反式-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊-2-烯-1-醇的合成
向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入中间体A-9(1.5g，3.896mmol)、甲醇(200mL)和水(10mL)，搅拌溶清，加入碳酸钾(1.61g，11.688mmol)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下80℃搅拌反应12小时。冷却到室温，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体1.0g，收率74.8％。LC-MS(APCI):m/z＝344.0(M+1)+。
步骤2中间体A-14的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中加入反式-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊-2-烯-1-醇(1.0g，2.915mmol)和THF(20mL)，搅拌溶清，加入冰乙酸(210.0mg，3.498mmol)和三苯基膦(2.291g，8.745mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却，滴加DIAD(1.178g，5.830mmol)，加毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应12小时。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体400mg，收率35.6％。LC-MS(APCI):m/z＝386.0(M+1)+。
中间体化合物A-15 5-(4-溴苯基)-7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基) 四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物(Z)-2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)乙腈的合成
依次向配有磁力搅拌的500mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(170mL)和NaH(2.1g，52.5mmol，60％)，充放氮气三次，冷却到0℃，滴加氰甲基磷酸二乙酯(9.3g，52.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴加完毕，0℃反应30分钟，滴加6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(17.0g，47.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，0℃反应30分钟，升温到室温，反应过夜。加入乙酸乙酯(200mL x3)和水(100mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物13.5g，收率72％。LC-MS(APCI):m/z＝392(M+1)+。
步骤2化合物2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入乙酸乙酯(100mL)、醋酸(1mL)、(Z)-2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)乙腈(13.5g，34.5mmol)和Pd/C(1.35g，10％)，抽真空并且用氢气置换三次，室温反应过夜。直接滤除Pd/C，浓缩反应液，浓缩后过硅胶柱得黄色油状物7.5g。收率56％。LC-MS(APCI):m/z＝394(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ(ppm):7.63-7.60(m,4H),7.45-7.40(m,6H),3.67-3.61(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.70-2.62(m,2H),1.95-1.90(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.51-1.43(m,2H),0.98(s,9H)。
步骤3化合物2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-3-氧代丙腈的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入四氢呋喃(100mL)和2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙腈(6.2g，15.8mmol)，氮气置换三次，降温至-78℃，滴加LDA的四氢呋喃溶液(7.9mL，15.8mmol，2mol/L)，滴加完毕，-78℃反应30分钟，滴加甲酸乙酯(2.3g，31.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，-78℃反应30分钟，升温到室温，反应过夜。加入盐酸(1mol/L)调节pH＝3，加入乙酸乙酯(150mL x3)和水(70mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物2.6g，收率40％。LC-MS(APCI):m/z＝422(M+1)+。
步骤4化合物(Z)-3-((4-溴苯基)(氰甲基)氨基)-2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯腈的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入甲苯(15mL)、2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-3-氧代丙腈(359mg，0.85mmol)、2-((4-溴苯基)氨基)乙腈(150mg，0.85mmol)和对甲苯磺酸(13.5mg，0.085mmol)，装置分水器，回流反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至7-8，加入乙酸乙酯(30mL x3)和水(15mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物粗产物526mg。LC-MS(APCI):m/z＝614(M+1)+。
步骤5化合物3-氨基-1-(4-溴苯基)-4-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯-2-腈的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入叔丁醇(15mL)、(Z)-3-((4-溴苯基)(氰甲基)氨基)-2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯腈(523mg，0.85mmol)和叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.9mL，0.9mmol，1mol/L)，升温至80℃，反应30分钟。冷却至室温，加入盐酸溶液(1mol/L)，调节至pH＝7，加入乙酸乙酯(30mL x3)和水(15mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物粗产物50mg，收率9.5％，LC-MS(APCI):m/z＝614(M+1)+。
步骤6中间体化合物A-15的合成
依次向配有磁子的微波反应管(10mL)中加入DME(5mL)、3-氨基-1-(4-溴苯基)-4-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯-2-腈(50mg，0.081mmol)和乙酸甲脒(42mg，0.41mmol)，鼓足氮气，夹紧微波反应管盖子，置于微波反应器中，140℃，反应1小时。降温至室温，直接浓缩并过硅胶柱得白色固体55mg，收率100％，LC-MS(APCI):m/z＝641(M+1)+。
中间体化合物A-16 6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
采用以下合成路线
依次向配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入异丙醇(50mL)、4,6-二氯-5-硝基嘧啶(8g，41.6mmol)、NH(PMB)2(10.68g，41.6mmol)和三乙胺(5.44g，54mmol)，升温至95℃，反应4小时。直接浓缩并过硅胶柱得黄色油状物16.4g。收率96％，LC-MS(APCI):m/z＝415(M+1)+。
中间体化合物A-17 6-氨基-7-(4-溴苯基)-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧 基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物3-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入1,4-二氧六环(80mL)、中间体化合物A-16(8.2g，19.8mmol)、3-氨基环己醇(2.28g，19.8mmol)和三乙胺(4.0g，39.6mmol)，升温至50℃，反应过夜。加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物8.88g，收率91％，LC-MS(APCI):m/z＝494(M+1)+。
步骤2化合物N4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-N6,N6-双(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4,6-二胺的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入THF(100mL)、3-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇(7.27g，14.7mmol)和咪唑(1.5g，22.1mmol)搅拌溶清，冷却到0℃，加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.45g，16.2mmol)，搅拌10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(150mL x3)和水(75mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物10.35g，收率96％。LC-MS(APCI):m/z＝732(M+1)+。
步骤3化合物N4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-N6,N6-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-4,5,6-三胺的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入乙酸乙酯(100mL)、N4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-N6,N6-双(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4,6-二胺(10.35g，14.1mmol)、锌粉(9.2g，141mmol)和氯化铵的水溶液(4.54g，84.9mmol，3.0mol/L)，室温反应过夜。过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物8.9g，收率90％，LC-MS(APCI):m/z＝702(M+1)+。
步骤4化合物6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入DCM(100mL)、N4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-N6,N6-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-4,5,6-三胺(5g，7.1mmol)、DIPEA(2.0g，15.7mmol)和三光气(2.1g，7.1mmol，3.0mol/L)，室温反应过夜。加入乙酸乙酯(100mL x3)和水(100mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物2.035g，收率40.1％。LC-MS(APCI):m/z＝728(M+1)+。
步骤5化合物6-氨基-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入DCM(3mL)、6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(200mg，0.27mmol)和TFA(3mL)，升温至50℃，反应4小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯(30mL x3)和水(15mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物80mg，收率59.8％。LC-MS(APCI):m/z＝488(M+1)+。
步骤6中间体化合物A-17的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入DCM(15mL)、6-氨基-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(80mg，0.16mmol)、4-溴苯硼酸(43mg，0.21mmol)、醋酸铜(15mg，0.08mmol)、TEMPO(28mg，0.176mmol)和TEA(66mg，0.64mmol)，抽真空并氧气置换3次，室温反应过夜。直接浓缩并过硅胶柱得黄色油状物15mg，收率为15％，LC-MS(APCI):m/z＝642(M+1)+。
中间体化合物A-18化合物(1R,4R)-4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-氧代-7,8- 二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酸乙酯的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物(1R,4R)-4-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入1,4-二氧六环(100mL)、中间体化合物A-16(8.2g，19.8mmol)、(1R,4R)-4-氨基环己烷-1-甲酸乙酯盐酸盐(2.38g，19.8mmol)和三乙胺(6.0g，59.4mmol)，升温至50℃，反应过夜。加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物10.67g，收率98％，LC-MS(APCI):m/z＝550(M+1)+。
步骤2化合物(1R,4R)-4-((5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入乙酸乙酯(100mL)、(1R,4R)-4-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸乙酯(10.67g，19.4mmol)、锌粉(12.7g，194mmol)和氯化铵的水溶液(6.3g，117mmol，3.0mol/L)，室温反应过夜。过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物8.7g，收率86％，LC-MS(APCI):m/z＝520(M+1)+。
步骤3中间体化合物A-18的合成
依次向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入DCM(100mL)、(1R,4R)-4-((5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸乙酯(8.7g，16.7mmol)、DIPEA(4.9g，36.9mmol)和三光气(4.97g，16.7mmol，3.0mol/L)，室温反应过夜。加入乙酸乙酯(100mL x3)和水(100mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物7.7g，收率84％。LC-MS(APCI):m/z＝546(M+1)+。
中间体化合物A-19化合物1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)-3-碘- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物2-环庚烯-1-醇的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入2-环庚烯-1-酮(2.0g，18.16mmol)和MeOH(20mL)，搅拌溶清，加入CeCl3-7H2O(7.44g，19.98mmol)，0℃下搅拌均匀，分批加入NaBH4(755.7mg，19.98mmol)，室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，减压旋蒸除去有机溶剂，加水(20mL)和乙酸乙酯萃取(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得无色油状液体1.02g，收率50.1％。LC-MS(APCI):m/z＝113.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.80-5.72(m,2H),4.42-4.40(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.72-1.53(m,4H),1.42-1.32(m,1H)。
步骤2化合物叔丁基(环庚-2-烯-1-基氧基)二甲基硅烷的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入2-环庚烯-1-醇(1.0g，8.90mmol)和DCM(10mL)，搅拌溶清，加入咪唑(908.9mg，13.35mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.48g，9.79mmol)，室温下搅拌2小时。加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得无色油状液体1.7g，收率84.5％。LC-MS(APCI):m/z＝227.0(M+1)+。
步骤3化合物3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚烷-1-醇的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入叔丁基(环庚-2-烯-1-基氧基)二甲基硅烷(1.65g，7.3mmol)和BH3-THF(1M，14.6mL，14.6mmol)，室温下搅拌过夜。加入NaOH水溶液(3M，14.6mL，43.8mmol)和H2O2水溶液(6.6mL，58.4mmol)，55℃下搅拌1小时。冷却到室温，加饱和食盐水(20mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得无色油状液体1.0g，收率56.1％。LC-MS(APCI):m/z＝245.0(M+1)+。
步骤4中间体化合物A-19的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚烷-1-醇(1.0g，4.1mmol)、4-氨基-3-碘-1H-吡咯并[3,4,b]嘧啶(1.07g，4.1mmol)、TPP(2.15g，8.2mmol)和THF(15mL)，0℃下搅拌均匀，缓慢滴加DIAD(1.44mL，8.2mmol)，室温下搅拌6小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体480mg，收率24.0％。LC-MS(APCI):m/z＝488.0(M+1)+。
中间体化合物A-20化合物5-溴-7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四 氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二苯基硅烷的合成
依次向配有磁力搅拌的500mL三口烧瓶中加入THF(200mL)、(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(20g，17.5mmol)和咪唑(17.9g，26.3mmol)，搅拌溶清，冷却到0℃，加入叔丁基二苯基氯硅烷(53.0g，19.3mmol)，搅拌10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(200mL x3)和水(100mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物60g，收率97％。LC-MS(APCI):m/z＝353(M+1)+。
步骤2化合物6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇的合成
依次向配有磁力搅拌的1000mL三口烧瓶中加入THF(200mL)和叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二苯基硅烷(60g，170mmol)，充放氮气三次，冷却到0℃，滴加BH3四氢呋喃溶液(255mL，255mmol，1.0mol/L)，滴加完毕，室温反应过夜。降温至0℃，滴加氢氧化钠的水溶液(151mL，302mmol，2mol/L)和双氧水溶液(42mL，414mmol，30％)的混合溶液。滴加完毕，室温搅拌0.5小时，升温至55℃，反应1小时。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭反应，加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水(600mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物45g，收率71.5％。LC-MS(APCI):m/z＝371(M+1)+。
步骤3化合物6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮的合成
依次向配有磁力搅拌的500mL三口烧瓶中加入DCM(200mL)和6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(45g，122mmol)，搅拌溶清，氮气置换三次，冷却到0℃，分批次加入Dess-martin氧化剂(56.7g，133mmol)，搅拌10分钟，缓慢升温到室温并保温搅拌反应1小时。加入DCM(200mL x3)和水(100mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物24.6g，收率55％。LC-MS(APCI):m/z＝369(M+1)+。
步骤4化合物6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯的合成
依次向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入THF(70mL)和6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(5.8g，16.3mmol)，OTf2(7.22g,18.4mmol)，氮气置换三次，降温至-78℃，滴加KHMDS(17.9mL，17.9mmol，1mol/L)，滴加完毕，保温反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液(126mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物3.7g，收率45％。LC-MS(APCI):m/z＝501(M+1)+。
步骤5化合物叔丁基二苯基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷的合成
依次向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入1,4-二氧六环(50mL)、6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(3.7g，7.4mmol)、双联硼酸频那醇酯(2.25g，8.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.6g，0.74mmol)和乙酸钾(2.17g，22.2mmol)，氮气置换三次，升温至95℃，保温反应过夜。加入乙酸乙酯(100mL x3)和水(50mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物2.2g,收率63％。LC-MS(APCI):m/z＝479(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ(ppm):7.63-7.60(m,4H),7.48-7.40(m,6H),6.09(s,1H),4.20(s,2H),3.71-3.67(m,3H),2.26-2.24(m,2H),0.98(s,9H)。
步骤6化合物7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成
依次向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入1,4-二氧六环(30mL)、水(7.5mL)、叔丁基二苯基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(2.2g，4.6mmol)、4-氨基-7-溴吡咯[2,1-F][1,2,4]三嗪(0.817g，3.8mmol)、四三苯基膦钯(0.22g，0.19mmol)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)，氮气置换三次，升温至100℃。反应4小时。加入乙酸乙酯(80mL x3)和水(50mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物1.47g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝485(M+1)+。
步骤7化合物7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入甲醇(10mL)、7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，2.0mmol)和Pd/C(500mg，10％)，抽真空并且用氢气置换三次，室温反应过夜。直接滤除Pd/C，浓缩反应液，得到粗产物0.8g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝487(M+1)+。
步骤8中间体化合物A-20的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入DMF(10mL)和7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.4g，0.8mmol)，充放氮气三次，降温至-50℃，加入二溴海因(0.26g，0.9mmol)，缓慢升温到0℃并保温搅拌反应1小时。加入乙酸乙酯(50mL x3)和水(15mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物0.4g，收率87％。LC-MS(APCI):m/z＝565(M+1)+。
中间体化合物B-1(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸的制备
采用以下合成路线
依次往配有磁力搅拌和冷凝管的500mL单口烧瓶中加入四氢呋喃(120mL)，(4-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐(12g，64.1mmol)和5-氟-2-甲氧基苯甲酸(10.9g，64.1mmol)，搅拌溶清，搅拌下加入T3P的乙酸乙酯溶液(1.7mol/L)(75.5mL,128.3mmol)和DIEA(33g，256mmol)，抽真空并氮气置换3次，升温到70℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压浓缩，加入水(120mL)和二氯甲烷(200mL)，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(200mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入二氯甲烷(100mL),搅拌60分钟，过滤，少量二氯甲烷洗涤，固体再用真空泵抽干，得白色固体17.6g，收率90.7％。
中间体化合物B-2(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)三氟硼酸钾的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物5-氟-2-甲氧基苯甲酰氯的合成
向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入5-氟-2-甲氧基苯甲酸(2.6g，15mmol)和无水二氯甲烷(30mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却，氮气氛下滴加入草酰氯(3.8g，30mmol)和无水DMF(110mgm，1.5mmol)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂及未反应完全的草酰氯，待用。
步骤3中间体化合物B-2的合成
向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.63g，16.5mmol)和无水THF(30mL)，氮气氛下冷却到-78℃，滴加入KHMDS(16.5mL，1M THF溶液)，保温搅拌30分钟，升温到室温并搅拌反应30分钟，加入无水甲醇(2.11g，66mmol)，室温搅拌1小时，滤除不溶性固体，不超过30℃蒸除滤液溶剂，加入无水THF(20mL)再蒸除滤液溶剂，重复两遍，然后溶于无水THF(20mL)中，缓慢滴加入上述5-氟-2-甲氧基苯甲酰氯的THF溶液(20mL)，滴毕，氮气氛下室温搅拌反应过夜。蒸除溶剂，溶于甲醇(30mL)中，加入氟化氢钾水溶液(6.4g，82.5mmol，20mL)，室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，加入甲苯(50mL)再蒸除溶剂，重复两遍，残留物MTBE洗涤，过滤，热的甲醇/丙酮(1/3，100mL)溶液洗涤滤饼，滤液浓缩至干，加入MTBE打浆，析出固体过滤，烘干得白色固体3.5g，收率80.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):7.75(br s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.17-7.14(m,1H),3.87(s,3H),2.13-2.10(m,2H)。
实施例1化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯酰氨基)甲基)苯基)-1-(3-羟基 环已烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
在微波管中加入中间体化合物A-2(150mg，0.414mmol)、中间体化合物B-2(144mg，0.497mmol)、Cs2CO3(325mg，1.242mmol)、Xphos(20mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)、THF(10mL)和水(1mL)，通入氮气置换2分钟，微波升至100℃反应1.5小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.16g，收率83.3％。LC-MS(APCI):m/z＝465.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26-8.24(m,1H),7.98-7.95(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.13(m,1H),6.95-6.92(m,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.32(br s,2H),3.99-3.96(m,1H),3.93(s,3H),3.83-3.80(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.43-1.36(m,2H).
步骤2化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯酰氨基)甲基)苯基)-1-(3-羟基环已烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加入N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(250mg，0.54mmol)、EtOH(20mL)和DMSO(4mL)，搅拌溶清，冰浴下加入NaOH(86mg，2.16mmol)，加完后，缓慢滴加入H2O2(10mL)，室温搅拌反应过夜。加入30mL水稀释，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体165mg，收率63.5％，LC-MS(APCI):m/z＝482.2(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30-8.28(m,1H),7.98-7.95(dd,J＝9.5Hz,J＝3.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),6.96-6.94(m,1H),5.45(br s,2H),4.71(d,J＝6.5Hz,2H),4.05-4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.83-3.80(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.88(m,3H),1.52-1.40(m,3H)。
实施例2化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯酰氨基)甲基)苯基)-1-(3-羟基 环已烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(异构体1)的制备
化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯酰氨基)甲基)苯基)-1-(3-羟基环已烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：甲醇：正己烷：乙醇＝10：75：15。
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物62mg，对应保留时间为12.797min。LC-MS(APCI):m/z＝482.2(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30-8.28(m,1H),7.98-7.95(dd,J＝9.5Hz,J＝3.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),6.96-6.94(m,1H),5.45(br s,2H),4.71(d,J＝6.5Hz,2H),4.05-4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.83-3.80(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.88(m,3H),1.52-1.40(m,3H)。
实施例3化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯酰氨基)甲基)苯基)-1-(3-羟基 环已烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(异构体2)的制备
化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯酰氨基)甲基)苯基)-1-(3-羟基环已烷基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：甲醇：正己烷：乙醇＝10：75：15。
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物61mg，对应保留时间为15.533min。LC-MS(APCI):m/z＝482.2(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30-8.28(m,1H),7.98-7.95(dd,J＝9.5Hz,J＝3.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),6.96-6.94(m,1H),5.45(br s,2H),4.71(d,J＝6.5Hz,2H),4.05-4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.83-3.80(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.88(m,3H),1.52-1.40(m,3H)。
实施例4化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
向装有磁子的10ml微波管中加入N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，0.43mmol)，醋酸甲脒(416.4mg，4.00mmol)和DME(1ml)，氮气氛下150℃微波反应2小时。冷却到室温，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体134mg，收率63.6％。LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(br s,2H),8.02-7.99(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.63(br s,2H),4.96-4.93(m,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.93-3.91(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.54-＝1.46(m,1H),0.92-0.89(m,1H)。
实施例5化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝45：45：10；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物5mg，对应保留时间为12.375min。LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(br s,2H),8.02-7.99(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.63(br s,2H),4.96-4.93(m,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.93-3.91(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.54-＝1.46(m,1H),0.92-0.89(m,1H)。
实施例6化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝45：45：10；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物5mg，对应保留时间为13.903min。LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(br s,2H),8.02-7.99(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.63(br s,2H),4.96-4.93(m,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.93-3.91(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.54-＝1.46(m,1H),0.92-0.89(m,1H)。
实施例7化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体3)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝45：45：10；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物42mg，对应保留时间为15.742min。LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(br s,2H),8.02-7.99(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.63(br s,2H),4.96-4.93(m,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.93-3.91(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.54-＝1.46(m,1H),0.92-0.89(m,1H)。
实施例8化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体4)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(120mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝45：45：10；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物45mg，对应保留时间为19.368min。LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(br s,2H),8.02-7.99(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.63(br s,2H),4.96-4.93(m,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.93-3.91(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.54-＝1.46(m,1H),0.92-0.89(m,1H)。
实施例9化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
向20mL微波管中加入中间体化合物A-3(1.0g，2.11mmol)、中间体化合物B-1(833mg，2.75mmol)、K2CO3(875mg，6.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，0.21mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)，通入氮气鼓泡置换2分钟，微波升至120℃反应0.5小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(5mL)和DCM(20mL)，分出有机相，水相DCM萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体1.0g，收率80.2％。LC-MS(APCI):m/z＝605.2(M+1)+。
步骤2化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中依次加入反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(0.5g，0.828mmol)和DCM(5mL)，搅拌溶清，冰浴下滴加氯化氢异丙醇溶液(5M，20mL)，氮气氛下室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，加入DCM(30mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)，搅拌2分钟，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱后得白色固体373mg，收率91.9％。LC-MS(APCI):m/z＝491.2(M+1)+。
实施例10化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(300mg)溶于甲醇(30mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝45：45：10；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物128mg，对应保留时间为12.877min。LC-MS(APCI):m/z＝491.2(M+1)+。
实施例11化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(300mg)溶于甲醇(30mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝45：45：10；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物125mg，对应保留时间为14.505min。LC-MS(APCI):m/z＝491.2(M+1)+。
实施例12化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(6- (羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
依次向20mL微波管中加入中间体化合物A-4(500mg，1.33mmol)、中间体化合物B-2(461mg，1.60mmol)、Cs2CO3(1.3g，3.99mmol)、Xphos(80mg，0.13mmol)、Pd(OAc)2(30mg，0.07mmol)、THF(10mL)和水(1mL)，通入氮气鼓泡置换2分钟，微波升至100℃反应1.5h。冷却到室温，减压蒸除有机溶剂，加入饱和食盐水(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体510mg，收率80.3％。LC-MS(APCI):m/z＝480.2(M+1)+。
步骤2化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(320mg，0.667mmol)、EtOH(20mL)和DMSO(4mL)，搅拌溶清，冰浴下加入NaOH(2.67mmol，107mg)，加完后，再缓慢滴加H2O2水液(5mL，质量分数33％)，缓慢升至室温并搅拌反应过夜。减压蒸除有机溶剂，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体221mg，收率66.3％，LC-MS(APCI):m/z＝498.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33-8.31(m,1H),7.97(dd,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.17(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.59(s,2H),5.27(s,2H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.96(s,3H),3.85(t,J＝10.4Hz,1H),3.58-3.56(m,2H),2.38-2.34(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.82-1.78(m,1H)。
实施例13化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(6- (羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(异构体1)的制备
化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；
流速：4mL/min；
流动相：甲醇：正己烷：乙醇＝2：63：35(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物78mg，对应保留时间为12.033min。LC-MS(APCI):m/z＝498.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33-8.31(m,1H),7.97(dd,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.17(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.59(s,2H),5.27(s,2H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.96(s,3H),3.85(t,J＝10.4Hz,1H),3.58-3.56(m,2H),2.38-2.34(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.82-1.78(m,1H)。
实施例14化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(6- (羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(异构体2)的制备
化合物5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；
流速：4mL/min；
流动相：甲醇：正己烷：乙醇＝2：63：35(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物73mg，对应保留时间为17.875min。LC-MS(APCI):m/z＝498.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33-8.31(m,1H),7.97(dd,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.17(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.59(s,2H),5.27(s,2H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.14-4.10(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.96(s,3H),3.85(t,J＝10.4Hz,1H),3.58-3.56(m,2H),2.38-2.34(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.82-1.78(m,1H)。
实施例15化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
依次向20mL微波管中加入N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(170mg，0.354mmol)和乙二醇二甲醚(5mL)，搅拌溶清，加入醋酸甲脒(368mg，3.54mmol)，120℃微波反应2小时。冷却到室温，减压蒸除溶剂，残留物中加入DCM(30mL)和水(20mL)，分出有机相，水相DCM萃取(20mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体125mg，收率69.6％。LC-MS(APCI):m/z＝507.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.35(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.73(brs,2H),4.98-4.91(m,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),4.18-4.15(m,1H),3.99(t,J＝11.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.70-3.58(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.71-1.66(m,1H)。
实施例16化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；
流速：4mL/min；
流动相：正己烷：甲醇：乙醇＝65：5：30(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物6mg，对应保留时间为21.672min。LC-MS(APCI):m/z＝507.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.35(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.73(br s,2H),4.98-4.91(m,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),4.18-4.15(m,1H),3.99(t,J＝11.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.70-3.58(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.71-1.66(m,1H)。
实施例17化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；
流速：4mL/min；
流动相：正己烷：甲醇：乙醇＝65：5：30(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物5mg，对应保留时间为25.023min。LC-MS(APCI):m/z＝507.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.35(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.73(br s,2H),4.98-4.91(m,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),4.18-4.15(m,1H),3.99(t,J＝11.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.70-3.58(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.71-1.66(m,1H)。
实施例18化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体3)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；
流速：4mL/min；
流动相：正己烷：甲醇：乙醇＝65：5：30(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物32mg，对应保留时间为27.823min。LC-MS(APCI):m/z＝507.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.35(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.73(br s,2H),4.98-4.91(m,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),4.18-4.15(m,1H),3.99(t,J＝11.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.70-3.58(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.71-1.66(m,1H)。
实施例19化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体4)的制备
化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；批号ADHOCE-VB150；部件号19325；
流速：4mL/min；
流动相：正己烷：甲醇：乙醇＝65：5：30(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物30mg，对应保留时间为42.518min。LC-MS(APCI):m/z＝507.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.35(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.73(br s,2H),4.98-4.91(m,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),4.18-4.15(m,1H),3.99(t,J＝11.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.70-3.58(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.71-1.66(m,1H)。
实施例20化合物N-(4-(8-氨基-3-(3-羟基环己烷基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基) 苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
依次向装有磁子的20mL微波管中加入化合物中间体化合物A-5(200mg，0.645mmol)、中间体化合物B-1(254mg，0.839mmol)、K2CO3(267mg，1.935mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg，0.06mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)，通入氮气置换2分钟，微波升至120℃反应0.5小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(5mL)和DCM(20mL)，分出有机相，水相DCM萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体0.27g，收率83.3％。LC-MS(APCI):m/z＝490.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(s,1H),7.96(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.13(m,2H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),5.16(br s,2H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.93-3.90(m,1H),3.26-3.24(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.90-1.83(m,4H),1.48-1.42(m,1H)。
实施例21化合物N-(4-(8-氨基-3-(3-羟基环己烷基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基) 苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
化合物N-(4-(8-氨基-3-(3-羟基环己烷基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：正己烷：乙醇＝60：40(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物75mg，对应保留时间为23.963min。LC-MS(APCI):m/z＝490.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(s,1H),7.96(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.13(m,2H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),5.16(br s,2H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.93-3.90(m,1H),3.26-3.24(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.90-1.83(m,4H),1.48-1.42(m,1H)。
实施例22化合物N-(4-(8-氨基-3-(3-羟基环己烷基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基) 苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
化合物N-(4-(8-氨基-3-(3-羟基环己烷基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：正己烷：乙醇＝60：40(0.1％三乙胺)；
收集对应的溜分，旋干得到目标化合物81mg，对应保留时间为27.885min。LC-MS(APCI):m/z＝490.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(s,1H),7.96(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.13(m,2H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),5.16(br s,2H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.93-3.90(m,1H),3.26-3.24(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.90-1.83(m,4H),1.48-1.42(m,1H)。
实施例23化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(极性小)；和
实施例24化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(极性大)的制备
采用以下合成路线
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入中间体化合物A-6(400mg，1.07mmol)，室温下加入1,4-二氧六环(8mL)和H2O(2mL)，加入四(三苯基膦)钯(123mg，0.106mmol)，碳酸钠(341mg，3.21mmol)，中间体化合物B-1(389.9mg，1.287mmol)，搅拌分散，抽真空并氮气置换3次，升温到100℃，保温搅拌反应过夜。加入水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得极性偏小的实施例23，白色固体105mg，收率19.5％，LC-MS(APCI):m/z＝505.5(M+1)+；得极性偏大的实施例24，白色固体98mg，收率18.2％，LC-MS(APCI):m/z＝505.5(M+1)+。
实施例25化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
实施例23(100mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝40：50：10；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物38mg，对应保留时间为16.013min。LC-MS(APCI):m/z＝505.5(M+1)+。
实施例26化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
实施例23(100mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝40：50：10；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物42mg，对应保留时间为20.367min。LC-MS(APCI):m/z＝505.5(M+1)+。
实施例27化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
实施例24(90mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝40：50：10；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物35mg，对应保留时间为13.253min。LC-MS(APCI):m/z＝505.5(M+1)+。
实施例28化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基-3-甲基环己烷基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
实施例24(100mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IC柱：CHIRALPAKR IC；4.6mm*250mmL*5μm；批号ICOOCE-VL054；部件号83325；
流速：4mL/min；
流动相：二氯甲烷：正己烷：乙醇＝40：50：10；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物32mg，对应保留时间为14.672min。LC-MS(APCI):m/z＝505.5(M+1)+。
实施例29化合物N-(4-(4-氨基-1-((1R,4R)-4-羟基环己基烷)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；和
实施例30化合物N-(4-(4-氨基-1-((1S,4S)-4-羟基环己基烷)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入中间体化合物A-7(500mg，1.39mmol)，室温下加入1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)，加入四(三苯基膦)钯(160mg，0.14mmol)，碳酸钠(442.8mg，4.17mmol)，中间体化合物B-1(633mg，2.08mmol)，搅拌分散，抽真空并氮气置换3次，升温到100℃，保温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得极性偏大的实施例29，白色固体232mg，收率34.09％，LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.16(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.47(br s,2H),4.83-4.80(m,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(s,1H),3.96(s,3H),2.54-2.51(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.90-1.80(m,4H)。
得极性偏小的实施例30，白色固体75mg，收率11.01％。LC-MS(APCI):m/z＝491.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.16(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.44(br s,2H),4.83-4.80(m,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(s,3H),3.83-3.81(m,1H),2.25-2.00(m,8H)。
实施例31化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(极性小)；和
实施例32化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(极性大)的制备
采用以下合成路线
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入中间体化合物A-8(500mg，1.44mmol)，室温下加入1,4-二氧六环(8mL)和H2O(2mL)，加入四(三苯基膦)钯(160mg，0.14mmol)，碳酸钠(445mg，4.20mmol)，中间体化合物B-1(640mg，2.11mmol)，搅拌分散，抽真空并氮气置换3次，升温到100℃，保温搅拌反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得极性偏小的实施例31，白色固体151mg，收率21.92％。LC-MS(APCI):m/z＝476.2(M+1)+.
得极性偏大的实施例32，白色固体45mg，收率6.58％。LC-MS(APCI):m/z＝476.2(M+1)+.
实施例33化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
实施例31(150mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mmI.D*250mmL*5μm；批号IGOOCE-BR054；部件号87325；
流速：4ml/min；
流动相：甲基叔丁基醚：甲醇：乙醇＝95：3：2；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物58mg，对应保留时间为30.460min。
实施例34化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
实施例31(150mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mmI.D*250mmL*5μm；批号IGOOCE-BR054；部件号87325；
流速：4ml/min；
流动相：甲基叔丁基醚：甲醇：乙醇＝95：3：2；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物52mg，对应保留时间为34.478min。
实施例35化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
实施例32(40mg)溶于甲醇(6mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mmI.D*250mmL*5μm；批号IGOOCE-BR054；部件号87325；
流速：4ml/min；
流动相：甲基叔丁基醚：甲醇：乙醇＝95：3：2；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物13mg，对应保留时间为24.480min。
实施例36化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
实施例32(40mg)溶于甲醇(6mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mmI.D*250mmL*5μm；批号IGOOCE-BR054；部件号87325；
流速：4ml/min；
流动相：甲基叔丁基醚：甲醇：乙醇＝95：3：2；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物15mg，对应保留时间为27.155min。
实施例37化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)，和；
实施例38化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
采用以下合成路线
向配有磁力搅拌和冷凝管的100ml三口瓶中加入中间体化合物A-9(0.98g，2.54mmol)，中间体化合物B-1(1.15g，3.81mmol)，碳酸钠(0.81g，7.62mmol)，Pd(pph3)4(146.8mg，0.127mmol)，1,4-二氧六环(20ml)和水(5ml)，氮气氛下100℃搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得极性偏小实施例37，白色固体71mg，收率5.8％，LC-MS(APCI):m/z＝475.0(M+1)+，1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.48(m,3H),7.35-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.90-5.88(m,1H),5.73(t,J＝10.4Hz,1H),5.25(d,J＝6.8Hz,1H),4.74-4.71(m,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.89(s,3H),2.82-2.79(m,1H)；得极性偏大实施例38，白色固体165mg，收率13.7％，LC-MS(APCI):m/z＝475.0(M+1)+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(t,J＝4.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(dd,J＝9.6Hz,J＝3.2Hz,1H),7.61-7.54(m,4H),7.20-7.16(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.28-6.24(m,2H),6.06-6.05(d,J＝4.4Hz,1H),5.34-5.33(m,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),3.98(s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.43-2.37(m,1H)。
实施例39化合物顺式-N-(4-(4-氨基-1-((1S,4S)-4-羟基环己烷基)-7-氧代-6, 7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，和；
实施例40化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-((1R,4R)-4-羟基环己烷基)-7-氧代-6, 7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
向10ml微波管中加入中间体化合物A-10(171mg，0.42mmol)和四氢呋喃(7mL)和水(0.7mL)，中间体化合物B-2(153mg，0.53mmol)，加入Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)和XPhos(20mg，0.04mmol)，碳酸铯(415mg，0.12mmol)，氮气置换，微波110摄氏度反应一小时。冷却到室温，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得极性偏小的顺式产物实施例39，白色固体32mg，收率14.0％，LC-MS(APCI):m/z＝510.0(M+1)+；得极性偏大的反式产物实施例40，白色固体75mg，收率35.0％，LC-MS(APCI):m/z＝510.0(M+1)+.
实施例41化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑 并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(极性小)；和
实施例42化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环戊烷基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑 并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(极性大)的制备
采用以下合成路线
向10ml微波管中加入中间体化合物A-11(156mg，0.4mmol)和四氢呋喃(7mL)和水(0.7mL)，中间体化合物B-2(184.5mg，0.63mmol)，加入Pd(OAc)2(9.5mg，0.04mmol)和XPhos(12.3mg，0.04mmol)，碳酸铯(416mg，0.12mmol)，氮气置换，微波110摄氏度反应一小时。冷却到室温，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得极性稍小的实施例41，白色固体65mg，收率32.8％,LC-MS(APCI):m/z＝496.0(M+1)+；得极性稍大的实施例42，白色固体58mg，收率29.3％,LC-MS(APCI):m/z＝496.0(M+1)+
实施例43化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氧代- 6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
依次向配有磁子的微波反应管(10-20mL)中加入THF(10mL)、水(1mL)、中间体化合物A-12(90mg，0.21mmol)、中间体化合物B-2(80mg，0.27mmol)、Xphos(10.2mg，0.021mmol)、醋酸钯(2.4mg，0.01mmol)和碳酸铯(209mg，0.64mmol)，鼓足氮气，夹紧微波反应管盖子，置于微波反应器中，110℃，反应1小时。降温至室温，直接浓缩并过硅胶柱得无白色固体32mg，收率29.2％，LC-MS(APCI):m/z＝523.2(M+1)+。
实施例44化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环己烷基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑 并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
向10ml微波管中加入中间体化合物A-13(156mg，0.4mmol)和四氢呋喃(7mL)和水(0.7mL)，中间体化合物B-2(184.5mg，0.63mmol)，加入Pd(OAc)2(9.5mg，0.04mmol)和XPhos(12.3mg，0.04mmol)，碳酸铯(416mg，0.12mmol)，氮气置换，微波110摄氏度反应一小时。冷却到室温，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x3)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体124mg，收率61.3％，LC-MS(APCI):m/z＝507.0(M+1)+.
实施例45化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氧代- 6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
实施例43(25mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：甲醇：甲基叔丁基醚＝8：92；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物2mg，对应保留时间为9.198min。
实施例46化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氧代- 6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
实施例43(25mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：甲醇：甲基叔丁基醚＝8：92；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物2mg，对应保留时间为9.342min。
实施例47化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氧代- 6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体3)的制备
实施例43(25mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：甲醇：甲基叔丁基醚＝8：92；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物8mg，对应保留时间为22.452min。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.76(s,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.48(m,3H),7.36-7.31(m,1H),7.20-7.17(m,1H),5.49-5.43(m,1H),5.07(s,2H),4.70(t,J＝6.0Hz,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.08-4.04(m,1H),3.89(s,3H),3.64(t,J＝10.8Hz,1H),3.44-2.35(m,3H),2.27-2.20(m,2H),1.85-1.82(m,1H),1.46-1.42(m,1H)。
实施例48化合物N-(4-(4-氨基-1-(6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-7-氧代- 6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体4)的制备
实施例43(25mg)溶于甲醇(10mL)中，采用如下条件进行手性制备：
IG柱：CHIRALPAKR IG；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：甲醇：甲基叔丁基醚＝8：92；
收集对应的馏分，旋干得目标化合物8mg，对应保留时间为27.243min。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.76(s,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.48(m,3H),7.36-7.31(m,1H),7.20-7.17(m,1H),5.49-5.43(m,1H),5.07(s,2H),4.70(t,J＝6.0Hz,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.08-4.04(m,1H),3.89(s,3H),3.64(t,J＝10.8Hz,1H),3.44-2.35(m,3H),2.27-2.20(m,2H),1.85-1.82(m,1H),1.46-1.42(m,1H)。
实施例49化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)，和；
实施例50化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
采用以下合成路线
/>
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入中间体A-14(400mg，1.039mmol)、中间体B-1(377.8mg，1.247mmol)、碳酸钠(330.4mg，3.117mmol)、四三苯基膦钯(120.1mg，0.104mmol)、1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下100℃搅拌反应12小时。冷却到室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得极性偏小的实施例49，为白色固体，20mg，LC-MS(APCI):m/z＝475.0(M+1)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6):8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.49(m,3H),7.37-7.32(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.92-5.90(m,1H),5.75(t,J＝10.4Hz,1H),5.27(d,J＝6.8Hz,1H),4.74-4.71(m,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.90(s,3H),2.84-2.81(m,1H),2.02-1.95(m,1H)。
得极性偏大的实施例50，为白色固体，80mg，LC-MS(APCI):m/z＝475.0(M+1)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6):8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.47(m,3H),7.35-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.10-6.05(m,2H),5.94-5.92(m,1H),4.99-4.97(m,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.98(s,3H),2.43-2.39(m,1H),2.17-2.13(m,1H)。
实施例51化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)，和；
实施例52化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
采用以下合成路线
/>
步骤1化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
依次向配有磁子的微波反应管(10-20mL)加入THF(10mL)、水(1mL)、中间体化合物A-15(55mg，0.081mmol)、中间体化合物B-2(30mg，0.106mmol)、Xphos(4mg，0.008mmol)、醋酸钯(1.83mg，0.008mmol)和碳酸铯(80mg，0.24mmol)，鼓足氮气，夹紧微波反应管盖子，置于微波反应器中，110℃，反应1小时。降温至室温，直接浓缩并过硅胶柱得无白色固体54mg，收率90％，LC-MS(APCI):m/z＝744(M+1)+。
步骤2实施例51化合物(异构体1)和实施例52化合物(异构体2)的合成
依次向配有磁力搅拌25mL单口烧瓶加入盐酸异丙醇溶液(5mol/L，5mL)和N-(4-(4-氨基-7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(54mg，0.072mmol)，室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯(20mL x3)和水(10mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得极性偏小的实施例51，10mg，收率27.4％，黄色固体，LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+，1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.88(t,J＝6.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.52-7.48(m,4H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.71(br s,2H),4.61(t,J＝6.4Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.12-4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.44-3.38(m,2H),3.35-3.33(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.39-1.32,(m,1H)。
得极性偏大的实施例52，8mg，收率22.0％，LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.89(t,J＝6.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.58(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.76(br s,2H),4.59-4.56(m,3H),4.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.75(dd,J＝10.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.41-3.34(m,3H),3.22-3.20(m,1H),2.02-1.96(m,2H),1.52-1.39(m,2H)。
实施例53化合物N-(4-(6-氨基-9-(3-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤- 7-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物N-(4-(6-氨基-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
依次向配有磁子的微波反应管(10-20mL)加入THF(10mL)、水(1mL)、中间体化合物A-17(15mg，0.023mmol)、中间体化合物B-2(9mg，0.03mmol)、Xphos(1.0mg，0.0023mmol)、醋酸钯(0.5mg，0.0023mmol)和碳酸铯(22.5mg，0.069mmol)，夹紧微波反应管盖子，置于微波反应器中，110℃，反应1小时。降温至室温，直接浓缩并过硅胶柱得无白色固体12mg，收率70％，LC-MS(APCI):m/z＝745(M+1)+。
步骤2实施例53化合物的合成
依次向配有磁力搅拌25mL单口烧瓶加入盐酸异丙醇溶液(5mol/L，5mL)和N-(4-(6-氨基-9-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(12mg，0.016mmol)，室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯(20mL x3)和水(10mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体5mg，收率61％。LC-MS(APCI):m/z＝507(M+1)+。
实施例54化合物N-(4-(6-氨基-9-((1R,4R)-4-(羟甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二 氢-7H-嘌呤-7-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物(1R,4R)-4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-7-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入DCM(15mL)、中间体化合物A-18(7.7g，14.1mmol)、中间体化合物B-1(5.5g，18.3mmol)、醋酸铜(1.28g，7.0mmol)、TEMPO(2.4g，15.5mmol)和TEA(5.7g，56.5mmol)，抽真空并氧气置换3次，室温反应过夜。直接浓缩并过硅胶柱黄色油状物1.13g，收率为10％，LC-MS(APCI):m/z＝803(M+1)+。
步骤2化合物(1R,4R)-4-(6-氨基-7-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酸乙酯的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入DCM(5mL)、(1R,4R)-4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-7-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酸乙酯(1.13g，1.4mmol)和TFA(5mL)，升温至50℃，反应4小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯(30mL x3)和水(15mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物0.34g，收率43.0％。LC-MS(APCI):m/z＝563(M+1)+。
步骤3实施例54化合物的合成
依次向配有磁力搅拌的25mL双口烧瓶中加入无水四氢呋喃(10mL)和(1R,4R)-4-(6-氨基-7-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)环己烷-1-甲酸乙酯(340mg，0.6mmol)，氮气置换三次，降温至0℃，加入氢化铝锂(91mg，2.4mmol)，0℃反应1小时。加入水(30mL)淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)洗涤，分出有机相，水相用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体165mg，收率52％，LC-MS(APCI):m/z＝521(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.89(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.54-7.49(m,3H),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.21-7.17(m,1H),5.57(br s,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),3.90(s,2H),3.28-3.24(m,2H),2.38-2.29(m,2H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.78(d,J＝10.4Hz,2H),1.45-1.42(m,1H),1.10-1.01(m,2H)。
实施例55化合物顺式-N-(4-(4-氨基-1-((1S,4S)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
/>
步骤1化合物顺式-(1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-1-甲酸乙酯的制备
依次向配有磁力搅拌的100mL三口烧瓶中加入化合物3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(2.0g，7.66mmol)、反式-4-羟基环己基甲酸乙酯(1.45g，8.43mmol)和干燥的THF(30mL)，搅拌溶清，加入Ph3P(4.01g，15.32mmol)，冷却到0℃，缓慢滴加DIAD(3.09g，15.32mmol)，加完室温下搅拌过夜。加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得目标产物2.5g，收率78.6％，LC-MS(APCI):m/z＝416.0(M+1)+。
步骤2化合物(1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-甲酸乙酯的合成
将顺式-(1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-1-甲酸乙酯(1g，2.41mmol)和硼酸(2.89mmol，876mg)溶于30mL DME/H2O(V/V＝3/1)中，加入K2CO3(7.23mmol，997mg)，再迅速加入Pd(PPh3)4(0.241mmol，278mg)和中间体化合物B-1(1.1g，3.62mmol)，氮气置换三次后，加热至100℃搅拌4小时，冷却到室温，加入二氯甲烷(40mL)和水(30mL)，搅拌分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得目标产物630mg，收率48.1％。LC-MS(APCI):m/z＝547.2(M+1)+。
步骤3实施例55化合物的合成
将化合物(1S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷-1-甲酸乙酯(300mg，0.548mmol)溶于20mL干燥的THF中，0℃下加入化合物LiAlH4(1.10mmol，42mg)，加完保持此温度搅拌2小时，冰水浴下加入十水硫酸钠(10g)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(20mL)，过滤，浓缩并过硅胶柱得目标产物110mg，收率39.7％，LC-MS(APCI):m/z＝505.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.48(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.76-4.74(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.52-4.46(m,1H),3.91(s,3H),3.47(d,J＝6.8Hz,2H),2.13-2.08(m,2H),1.82-1.73(m,5H),1.65-1.60(m,1H)。
实施例56化合物反式-N-(4-(4-氨基-1-((1R,4R)-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
/>
参照实施例55的合成路线，把原料反式-4-羟基环己基甲酸乙酯换顺式-4-羟基环己基甲酸乙酯，得反式构型的实施例56化合物，LC-MS(APCI):m/z＝505.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.48(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.51-4.45(m,1H),3.89(s,3H),3.38-3.25(m,2H),1.99-1.87(m,6H),1.43-1.41(m,1H),1.15-1.11(m,2H)。
实施例57化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-羟基环庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物N-(4-(4-氨基-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入中间体化合物A-19(400mg，0.82mmol)、中间体化合物B-1(300mg，0.99mmol)、Pd(PPh3)4(95mg，0.082mmol)、Na2CO3(261mg，2.46mmol)、DMF(6mL)和H2O(2mL)，抽真空，N2置换3次，100℃下搅拌6小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体410mg，收率82.8％。LC-MS(APCI):m/z＝619.0(M+1)+。
步骤2实施例57化合物的合成
依次向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入N-(4-(4-氨基-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，0.32mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，4mL)，室温下搅拌1小时。冷却到0℃，加入饱和Na2CO3调节pH到10，加入乙酸乙酯萃取(10mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体120mg，收率74.4％。LC-MS(APCI):m/z＝505.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.49(m,3H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.18(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.32-2.22(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.98-1.90(m,3H),1.76-1.73(m,1H),1.63-1.53(m,3H)。
实施例58化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用以下合成路线
步骤1化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
依次向配有磁力搅拌的25mL三口烧瓶中加入1,4-二氧六环(20mL)、水(5mL)和中间体化合物A-20(0.4g，0.7mmol)、中间体化合物B-1(0.28mg，0.9mmol)、四三苯基膦钯(0.16g，0.14mmol)，碳酸钠(0.23g，2.0mmol)，充放氮气三次，升温至100℃。反应过夜。加入乙酸乙酯(80mL x3)和水(50mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色油状物0.43g，收率82％。LC-MS(APCI):m/z＝744(M+1)+。
步骤2实施例58化合物的合成
依次向配有磁力搅拌25mL单口烧瓶加入盐酸异丙醇溶液(5mL)、N-(4-(4-氨基-7-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(430mg，0.57mmol)、室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯(20mL x3)和水(10mL)萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体119mg，收率41％。LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+。
实施例59化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体1)的制备
实施例58(150mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：(乙酸乙酯：正己烷：乙醇＝18：72：10)+0.1％三乙胺；
得保留时间为28.923min的目标化合物，质量为31mg，LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(s,4H),7.36-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.77(s,1H),4.59(br s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),4.18(d,J＝11.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.81-3.78(m,1H),3.41-3.39(m,3H),2.01-1.87(m,3H),1.44-1.38(m,2H)。
实施例60化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体2)的制备
实施例58(150mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：(乙酸乙酯：正己烷：乙醇＝18：72：10)+0.1％三乙胺；
得峰时间为31.673min的目标化合物，质量为30mg，LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(s,4H),7.36-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.77(s,1H),4.59(br s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),4.13(d,J＝11.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.81-3.78(m,1H),3.41-3.39(m,3H),2.01-1.87(m,3H),1.44-1.38(m,2H)。
实施例61化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体3)的制备
实施例58(150mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：(乙酸乙酯：正己烷：乙醇＝18：72：10)+0.1％三乙胺；
得出峰时间为40.873min的目标化合物，质量为20mg，LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(s,4H),7.36-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.55(s,1H),4.66(br s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),4.13(d,J＝6.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.41-3.39(m,3H),2.13-1.10(m,1H),1.83-1.73(m,3H),1.38-1.35(m,1H)。
实施例62化合物N-(4-(4-氨基-7-(6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(异构体4)的制备
实施例58(150mg)溶于甲醇(15mL)中，采用如下条件进行手性制备：
AD-H柱：CHIRALPAKR AD-H；4.6mm*250mmL*5μm；
流速：4ml/min；
流动相：(乙酸乙酯：正己烷：乙醇＝18：72：10)+0.1％三乙胺；
得出峰时间为47.310min的目标化合物，质量为21mg，LC-MS(APCI):m/z＝506(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(s,4H),7.36-7.30(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.55(s,1H),4.64(br s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),4.10(d,J＝6.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.41-3.39(m,3H),2.13-1.10(m,1H),1.83-1.73(m,3H),1.38-1.35(m,1H)。
生物活性测试
(1)激酶活性抑制测试
本实验采用Cisbio公司提供的HTRF TK Kit(目录号62TK0PEC)试剂盒，检测化合物对BTK激酶和BTK C481S激酶的抑制活性和相对于EGFR、ITK和TEC激酶的选择性。
试剂和耗材:BTK激酶(Invitrogen,目录号PV3587)，BTK C481S(Carna,货号08-547)，ITK(Carna,货号08-181)，EGFR(Carna,货号08-115)，TEC(Carna,货号08-182)，HTRF-TK kit(Cisbio,货号62TK0PEC)，MgCl2(Sigma,货号M1028)，MnCl2(Sigma,货号M1787)，DTT(Sigma,货号D0632)，ATP(Sigma,货号A7699-1g)，DMSO(Sigma,货号D2650)，384孔板(PE,货号6008280)。
激酶活性分析：配制所需化合物，激酶检测体系中DMSO终浓度不超过1％。整个操作步骤均在冰上进行，总反应体积为10μL，按照化合物(4μL)、底物和ATP(4μL)、激酶(2μL)的顺序，依次加入384孔板中，震荡30秒，室温反应适当时间后，加入检测试剂，室温反应1小时后，酶标仪检测。具体步骤如下：
a)按照检测化合物的量计算激酶检测所需1×激酶缓冲液，按需配制；
b)配制2.5×工作浓度的化合物，将100倍化合物梯度浓度溶液分别稀释40×至所需浓度，混匀，每孔加4μL；
c)配制5×工作浓度的底物和ATP，加入384孔板前1:1混匀，每孔加4μL；
d)配制5×工作浓度的激酶，每孔加2μL；
e)微孔板振荡器上震荡30秒后，封板膜封板，室温反应适当时间；
f)配制4×工作浓度的链酶亲和素XL-665和TK抗体-穴状化合物，加入384孔板前1:1混匀，每孔加10μL；
g)室温反应1小时后读板；
h)只加底物和ATP及1％DMSO、不加激酶的为空白对照孔，只加底物和ATP、1％DMSO及激酶的为阳性对照孔。
读数：用BioTek Synerg Neo2酶标仪读取620nm(穴状化合物)和665nm(XL665)的数值，计算每孔665/620的比值，导出数据。
数据分析：用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％inhibition)
激酶抑制率(抑制率％)计算公式为：
抑制率％＝(1-(各浓度孔-空白孔)/(阳性对照孔-空白孔))*100％
实验结果表明：本发明化合物对野生型BTK激酶和耐药突变型BTK C481S激酶均具有强效的活性以及优于EGFR、ITK和TEC激酶的优异选择性。代表性实施例化合物的结果归纳于下表1中，其中，A表示IC50≤10nM，B表示IC50为10-50nM，C表示IC50为50-100nM，D表示IC50为100-1000nM，E表示IC50为1000-10000nM，F表示IC50>10000nM。
(2)细胞的生长抑制活性的测试
本实验采用Promega公司提供的发光法细胞活力检测试剂盒，它是一种均质法细胞活力检测方法，通过定量ATP来测定培养细胞(TMD-8细胞：人弥漫大B淋巴瘤细胞系，REC1细胞：人套细胞淋巴瘤细胞，DOHH2细胞：人滤泡性淋巴瘤细胞，Pfeiffer细胞：人弥漫性大细胞淋巴瘤细胞，Raji细胞：人Burkitt淋巴瘤细胞，RPMI-8226细胞：人多发性骨髓瘤细胞)的细胞活力。具体实验步骤如下：
a)收集处于对数生长期的细胞，制备细胞悬液并计数，计算细胞浓度。
b)将细胞悬液稀释至所需浓度后加入96孔板中间孔，边缘孔加入PBS。不加细胞只加培养液的孔作为空白对照。
c)除用于化合物分析的细胞板外，另准备一块96孔板作为T0板，加入3-6个空白孔和3-6个细胞孔，次日CTG检测细胞活力，作为细胞的T0活力值。
d)将细胞板放置37℃，5％ CO2培养箱中培养过夜。
e)次日加入梯度稀释的各浓度化合物，将细胞板放置37℃，5％ CO2培养箱中培养72h。不加化合物只加0.5％DMSO的孔作为细胞生长阳性对照。
f)按照厂家说明加入CTG试剂(CellTiter-Glo试剂盒)检测细胞活力值。
g)用Biotek cytation3.0酶标仪读板，导出数据。
h)用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值
Y：抑制率(％inhibition)
细胞抑制率(抑制率％)计算公式为：
抑制率％＝1-(Lum待测药-Lum溶媒对照)/(Lum细胞对照-Lum溶媒对照)×100％。
实验结果表明：本发明化合物对TMD-8细胞、REC1细胞、DOHH2细胞、Pfeiffer细胞、Raji细胞和RPMI-8226细胞具有更强效的活性。
(3)Phosphor-BTK(Y223)实验
本实验旨在简单、快速和直接地检测细胞中BTK的内源水平，具体实验步骤如下：
第一天：分别在96孔板内铺板NIH/3T3BTK WT细胞(7.5k/孔)、NIH/3T3BTK C481S细胞(10k/孔)，37℃,5％ CO2培养过夜。
第二天：
1.准备3倍终浓度梯度的化合物稀释液，取50μL加入到100μL细胞培养物中，0.5％DMSO作为细胞生长阳性对照。
2.37℃,5％ CO2培养0.5小时。
3.加入终浓度为1mM Na3VO4，37℃,5％ CO2培养2小时。
4.培养期间，准备如下试剂:
1x已添加裂解缓冲液:3vol ddH2O+1vol 4x裂解缓冲液+100x阻断试剂.
p-BTK(Y223)穴状化合物-抗体和p-BTK(Y223)d2-抗体工作液:将1体积的每种冻存抗体(-20℃保存)加入到19倍体积的检测缓冲液(4℃保存)中。
5.孵育结束后，去除培养基，加入50μL 1x已添加裂解缓冲液，室温，500rpm，作用30min。
6.将裂解液混匀，转移16μL至384孔板，1x已添加裂解缓冲液作为空白对照。
7.加入4μL预混的两种抗体工作液(穴状化合物Ab:d2Ab＝1:1)，封板。
8.室温孵育过夜。
第三天：
用Biotek cytation3.0酶标仪，在665nm和620nm读板，并计算每孔665/620nm比值。
数据分析:
用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的磷酸化BTK Y223IC50(半数磷酸化抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％inhibition)
细胞磷酸化抑制率(抑制率％)计算公式为：
抑制率％＝1-(各浓度孔-空白孔)/(阳性对照孔-空白孔)
上述Phosphor-BTK(Y223)实验结果总结如下表2，其中，A表示IC50≤25nM，B表示IC50为25-50nM，C表示IC50为50-100nM，D表示IC50为100-500nM：
/>
(4)代谢稳定性评价
代谢稳定性一般用来描述化合物被代谢的速度和程度，是影响药代动力学性质的主要因素之一。很多化合物都是CYP450酶和其它的药物代谢酶的底物，而肝微粒体是富含CYP450的体系，本实验的目的是通过将本发明化合物与人和SD大鼠肝微粒体分别孵育并运用LC-MS/MS检测化合物的剩余比例来进行体外代谢外稳定性的研究。
①溶液的配制
磷酸盐缓冲液(PBS)：取预先配好的KH2PO4(0.5M)溶液150mL和K2HPO4(0.5M)溶液700mL混合，再用K2HPO4(0.5M)溶液调节混合液pH值至7.4，作为5倍浓度PBS，存于4℃备用。使用前用超纯水稀释5倍，加入3.3mM氯化镁，得到磷酸盐缓冲液PBS(100mM)。
NADPH再生系统溶液：用5mL的PBS配制含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D的NADPH溶液。
内标终止液：用乙腈配制50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲作为内标工作液。
人肝微粒体溶液：取0.31mL人肝微粒体(25mg/mL)加入0.961mL PBS(pH7.4)中混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的人肝微粒体稀释液。
SD大鼠肝微粒体溶液：取0.31mL的SD大鼠肝微粒体(25mg/mL)加入0.961mL PBS(pH7.4)中混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的SD大鼠肝微粒体稀释液。
样品工作液：用DMSO配制本发明化合物粉末、阳性对照右美沙芬粉末和奥美拉唑粉末至10mM，作为样品储备液。再用70％乙腈-水稀释得到0.25mM样品工作液。
②样品孵育
取398μL的人肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的待测化合物、右美沙芬，混匀。
取398μL的SD大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL0.25mM的待测化合物、奥美拉唑，混匀。
每孔加入300μL预冷的终止液至96孔深孔板中，置于冰上，作为终止板。
将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。待测化合物反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。
分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。
将终止板于5000rpm，4℃条件下离心15min。取200μL上清液至预先加入200μL超纯水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析，进样10μL。
③样品分析方法
本实验采用LC-MS/MS系统检测待测化合物、右美沙芬、奥美拉唑及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。
④数据处理
样品以及内标的峰面积由质谱仪和Analyst软件获得，利用Graphpad prism7.0软件单指数式降解模型对化合物剩余量(R％)与时间作图可得底物消除速率常数K
Ct/C0＝exp(-K*t)
并根据以下公式计算半衰期T1/2和内在清除率CLint，其中V/M即等于1/C(蛋白)。
实验结果表明：本发明化合物具有优良的代谢稳定性。
(5)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验结果表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，
环A为
其中X1-X5所在的环为芳香环；
X1为N、CD或CH；
X2为N原子或C原子；
X3为N原子或C原子；
X4为N原子或C原子；
X5为N原子或C原子；
Y1为O、S、NH或C(RY1)2；其中RY1独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y2为键、C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2；其中RY2独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y3为N、CD或CH；
Z1为C(O)NH2；
Z2为NH2；
或者Z1、Z2和它们所连接的原子一起形成
其中X6为N、CD、CH或C-OH；
X7为N、CD或CH；
R1为H、D、卤素或OH；
R1’为H、D或卤素；
R2为H、D、OH或NH2；
R2’为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为H、D、OH或CH2ORa；其中Ra为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3’为H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基；
或者-C(R3)(R3’)-C(RY1)2-或-C(R1)(R1’)-C(R2)(R2’)-一起形成-CH＝CH-；
或者R1和R2连接形成C1-4亚烷基；
R4为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4’为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R为卤素；
R’为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rs为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rt为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2、3或4；
其中，上述基团中的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-7元杂环基和C1-4亚烷基中的一个或多个H可以被D取代，直至完全氘代；
条件是R2和R3中至少一个为OH或CH2ORa。
2.权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中环A为优选为/> 更优选为
3.权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中环A为优选为更优选为/>
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y1为O。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y1为C(RY1)2，优选CH2。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y2为键。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y2为C(RY2)2或C(RY2)2C(RY2)2，优选CH2或CH2CH2。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y3为CH。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2为OH且R3为H，或者R2为H且R3为OH，或者R2为H且R3为CH2OH。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R为F。
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