CN114380820A

CN114380820A - 一种杂并环衍生物及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN114380820A
Application number: CN202111212904.7A
Authority: CN
Inventors: 张晨; 何平; 叶飞; 黄清平; 宁文涛; 廖鹏飞; 李瑶; 倪佳; 严庞科
Original assignee: Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2020-10-22
Filing date: 2021-10-20
Publication date: 2022-04-22

Abstract

本发明涉及一种通式(I)或(IA)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

Description

一种杂并环衍生物及其在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种通式(I)或(IA)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用

背景技术

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。

基于BTK靶点开发的的小分子靶向药物，为包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤等B细胞类肿瘤的治疗提供了一条全新的途径。目前针对该靶点已批准上市的药物包括依鲁替尼、Acalabrutinib和泽布替尼等均为不可逆抑制剂，其BTK结合位点往往发生C481S突变，导致药物活性下降从而产生耐药性。因此，开发更多的BTK抑制剂，克服C481S突变产生的耐药性问题，对突变型和野生型BTK都有较好的抑制作用，同时也需提高BTK的选择性，避免其他毒副作用。

发明内容

本发明的目的就是提供一种能够抑制BTK的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

在一些实施方案中，X₁或X₂各自独立的选自CR^X或N；

在一些实施方案中，X₂选自CR^X，X₁选自CR^X或N；

在一些实施方案中，X₂选自CR^X，X₁选自N；

在一些实施方案中，X₂选自CR^X，X₁选自CR^X；

在一些实施方案中，R^X选自H、OH、卤素、C_1-6烷基或-NR^1aR^1b，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、-NR^1aR^1b、C_1-6烷氧基或C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^X选自H、OH、卤素、C_1-4烷基或-NR^1aR^1b，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-NR^1aR^1b、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基烷基或C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^X选自H、F、甲基或乙基，所述的甲基或乙基任选进一步被0、1、2或3个选自H、F、OH、氰基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^X选自H；

在一些实施方案中，R¹选自H或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R¹选自C_1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-6碳环基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R¹选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF₃、NH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、羟甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R¹选自R³；

在一些实施方案中，R³选自C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R³选自C_1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R³选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF₃、NH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、羟甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R¹选自

在一些实施方案中，R³选自

在一些实施方案中，环C选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环C选自C_3-7单环碳环基、C_4-12并环碳环基、C_5-12螺环碳环基、C_5-12元桥环碳环基、3至7元单环杂环基、4至12元并环杂环基、5至12元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环C选自C_3-6单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-11螺环碳环基、C_5-12元桥环碳环基、3至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环C选自环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、

在一些实施方案中，R^1A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1A各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、

的取代基所取代，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基或

任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^3A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_3-12碳环基或4至12元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^3A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^3A各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、

在一些实施方案中，R^1A或R^3A各自独立的选自H、F、Cl、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、甲氧基、乙氧基、

所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、

在一些实施方案中，R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a、R^1b与其直接连接的原子形成4至12元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-10螺环碳环基、C_5-10桥环碳环基、4至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至10元螺环杂环基、5至10元桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a、R^1b与其直接连接的原子形成4至6元单环杂环基、5至11元的螺环杂环基、4至10元的并环杂环基或5至10元的桥环杂环基，所述的杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基或碳环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a或R^1b各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^1c选自H、C_1-6烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、NH₂、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1c选自H、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、NH₂、C_3-6碳环基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1c选自H、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、NH₂、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1c选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、NH₂、＝O、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^1c选自C_3-12碳环基、4至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的碳环基、芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1c选自C_3-6单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-10螺环碳环基、C_5-10桥环碳环基、4至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至10元螺环杂环基、5至10元桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-10碳环基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1c选自4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基任选被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1c选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基，所述的环丙基、环戊基、环丁基、环己基或苯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、NH₂、＝O、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，环A选自C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环A选自苯基或5-6元杂芳基，所述的苯基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代；

在一些实施方案中，环A选自取代或者未取代的以下取代基之一：

当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代；

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，R^a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基烷基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基或环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

在一些实施方案中，Q选自-O-、-NR^q-、-C(＝O)NR^q-或-NR^qC(＝O)-，左侧与环B直接连接；

在一些实施方案中，Q选自-O-或-C(＝O)NR^q，左侧与环B直接连接；

在一些实施方案中，Q选自-O-；

在一些实施方案中，Q选自-C(＝O)NR^q，左侧与环B直接连接；

在一些实施方案中，R^q选自H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^q选自H、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^q选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、

在一些实施方案中，R^q为H；

在一些实施方案中，M选自键或C_1-4亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0、1、2、3或4个R^m1取代；

在一些实施方案中，M选自键或亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3或4个R^m1取代；

在一些实施方案中，M选自键或亚甲基、亚乙基或亚丙基；

在一些实施方案中，M选自亚甲基；

在一些实施方案中，M选自键；

在一些实施方案中，R^m1各自独立的选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基；

在一些实施方案中，R^m1各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基；

在一些实施方案中，R^m1各自独立的选自H、F、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基或CF₃；

在一些实施方案中，环B选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环B选自C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环B选自苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、萘啶基、苯并嘧啶基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、

在一些实施方案中，环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；

在一些实施方案中，环B选自苯基或吡啶基；

在一些实施方案中，R²各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R²各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R²各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、＝O、氰基、NH₂、CF₃、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R²各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

在一些实施方案中，R²各自独立的选自H、F或甲氧基；

在一些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，p选自0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，p选自0、1、2或3；

在一些实施方案中，p选自0、1或2；

条件是环C不为

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

本发明提供一种通式(IA)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

在一些实施方案中，环C选自5-12元含N杂芳基，所述含N杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)N原子，还含有0至3个(例如0、1、2或3个)选自O或S的杂原子；

在一些实施方案中，环C选自5-10元含N杂芳基，所述含N杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)N原子；

在一些实施方案中，环C选自吡咯环、吡唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、苯并吡咯环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并吡啶环、苯并嘧啶环、苯并吡嗪环、苯并哒嗪环、吡咯并吡咯环、吡咯并吡唑环、吡咯并咪唑环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环、吡咯并吡嗪环、吡咯并哒嗪环、咪唑并吡唑环、咪唑并咪唑环、咪唑并吡啶环、咪唑并嘧啶环、咪唑并吡嗪环、咪唑并哒嗪环、吡唑并吡唑环、吡唑并吡啶环、吡唑并嘧啶环、吡唑并吡嗪环、吡唑并哒嗪环、吡啶并吡啶环、吡啶并嘧啶环、吡啶并吡嗪环、吡啶并哒嗪环、嘧啶并嘧啶环、嘧啶并吡嗪环、嘧啶并哒嗪环、吡嗪并吡嗪环、吡嗪并哒嗪环、哒嗪并哒嗪环；

在一些实施方案中，环C选自

X选自CR¹或N；

在一些实施方案中，环C选自

在一些实施方案中，R¹各自独立地选自H、卤素或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-12碳环基、C_1-6烷氧基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R¹各自独立地选自H或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R¹各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基丁基、异丁基或叔丁基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF₃、CONH₂、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R¹选自

在一些实施方案中，环D选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环D选自C_3-7单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-11螺环碳环基、C_5-10元桥环碳环基、3至7元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至10元的桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环D选自C_3-6单环碳环基、3至6元单环杂环基、3元碳环并4元碳环基、3元碳环并5元碳环基、3元碳环并6元碳环基、3元碳环螺4元碳环基、3元碳环螺5元碳环基、3元碳环螺6元碳环基、4元碳环并4元碳环基、4元碳环并5元碳环基、4元碳环并6元碳环基、4元碳环螺4元碳环基、4元碳环螺5元碳环基、4元碳环螺6元碳环基、5元碳环并5元碳环基、5元碳环并6元碳环基、5元碳环螺5元碳环基、5元碳环螺6元碳环基、6元碳环并6元碳环基、6元碳环螺6元碳环基、3元碳环并4元杂环基、3元碳环并5元杂环基、3元碳环并6元杂环基、3元碳环螺4元杂环基、3元碳环螺5元杂环基、3元碳环螺6元杂环基、4元碳环并4元杂环基、4元碳环并5元杂环基、4元碳环并6元杂环基、4元碳环螺4元杂环基、4元碳环螺5元杂环基、4元碳环螺6元杂环基、5元碳环并4元杂环基、5元碳环并5元杂环基、5元碳环并6元杂环基、5元碳环螺4元杂环基、5元碳环螺5元杂环基、5元碳环螺6元杂环基、6元碳环并4元杂环基、6元碳环并5元杂环基、6元碳环并6元杂环基、6元碳环螺4元杂环基、6元碳环螺5元杂环基、6元碳环螺6元杂环基、3元杂环并4元杂环基、3元杂环并5元杂环基、3元杂环并6元杂环基、3元杂环螺4元杂环基、3元杂环螺5元杂环基、3元杂环螺6元杂环基、4元杂环并4元杂环基、4元杂环并5元杂环基、4元杂环并6元杂环基、4元杂环螺4元杂环基、4元杂环螺5元杂环基、4元杂环螺6元杂环基、5元杂环并5元杂环基、5元杂环并6元杂环基、5元杂环螺5元杂环基、5元杂环螺6元杂环基、6元杂环并6元杂环基、6元杂环螺6元杂环基、C_7-10元桥环碳环基或7至10元的杂桥环基；

在一些实施方案中，环D选自环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、

在一些实施方案中，R^1A各自独立地选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3-12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1A各自独立地选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1A各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、

任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^1A各自独立地选自H、F、Cl、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、甲氧基、乙氧基、

所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、

在一些实施方案中，R^1a、R^1b各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至12元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

或者R^1a、R^1b和与二者直接连接的原子形成3至12元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-12碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a、R^1b各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-7单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-11螺环碳环基、C_5-10元桥环碳环基、3至7元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至10元的桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

或者R^1a、R^1b和与二者直接连接的原子形成4至6元单环杂环基、5至11元的螺环杂环基、4至10元的并环杂环基或5至10元的桥环杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a、R^1b各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基或碳环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^1a或R^1b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R²各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

或者两个R²和与二者直接连接的原子形成3至12元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R²各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环基，所述的烷基、环烷基、或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

或者两个R²和与二者直接连接的原子形成4至6元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R²各自独立地选自H、甲基或乙基；

在一些实施方案中，环A选自C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环A选自苯基或5至6元杂芳基，所述的苯基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)R^a取代；

当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代；

在一些实施方案中，环A选自取代或者未取代的结构：

在一些实施方案中，R^a各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^a各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R^a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、羟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

在一些实施方案中，Q选自-O-、-S-、-NR^q-或-C(＝O)NR^q-，左侧与环B直接连接；

在一些实施方案中，Q选自-C(＝O)NR^q-，左侧与环B直接连接；

在一些实施方案中，R^q选自H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^q选自H、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^q选自H；

在一些实施方案中，M选自键或C_1-4亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)R^m1取代；

在一些实施方案中，M选自键或亚甲基或亚乙基，所述的亚甲基或亚乙基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)R^m1取代；

在一些实施方案中，M选自键、亚甲基或亚乙基；

在一些实施方案中，R^m1各自独立地选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基；

在一些实施方案中，R^m1各自独立地选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基；

在一些实施方案中，环B选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环B选自C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，环B选自苯基；

在一些实施方案中，R³各自独立地选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、CONH₂、-NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R³各自独立地选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、NH₂、CONH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、＝O、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、CF₃、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CF₃、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

在一些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，p选自0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，p选自0、1或2；

在一些实施方案中，q选自0、1、2、3或4。

作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

X₁或X₂各自独立的选自CR^X或N；

R^X选自H、OH、卤素、C_1-6烷基或-NR^1aR^1b，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、-NR^1aR^1b、C_1-6烷氧基或C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R¹选自H或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或R¹选自

环C选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R^1a、R^1b与其直接连接的原子形成4至12元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

环A选自C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基烷基的取代基所取代；

Q选自-O-、-NR^q-、-C(＝O)NR^q-或-NR^qC(＝O)-，左侧与环B直接连接；

R^q选自H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

M选自键或C_1-4亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0、1、2、3或4个R^m1取代；

R^m1各自独立的选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基；

环B选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R²各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

n选自0、1、2、3或4；

p选自0、1、2、3或4。

作为本发明的第二种实施方案，下述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

X₁选自CR^X或N；

R³选自C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或R³选自

R^3A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_3-12碳环基或4至12元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1c选自H、C_1-6烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、NH₂、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R^1c选自C_3-12碳环基、4至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的碳环基、芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

n选自0、1、2、3或4；

条件是环C不为

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

其余定义与本发明第一种实施方案相同。

作为本发明的第三种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

环C选自C_3-7单环碳环基、C_4-12并环碳环基、C_5-12螺环碳环基、C_5-12元桥环碳环基、3至7元单环杂环基、4至12元并环杂环基、5至12元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^3A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-10螺环碳环基、C_5-10桥环碳环基、4至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至10元螺环杂环基、5至10元桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R^1a、R^1b与其直接连接的原子形成4至6元单环杂环基、5至11元的螺环杂环基、4至10元的并环杂环基或5至10元的桥环杂环基，所述的杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1c选自H、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、NH₂、C_3-6碳环基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R^1c选自C_3-6单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-10螺环碳环基、C_5-10桥环碳环基、4至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至10元螺环杂环基、5至10元桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、＝O、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-10碳环基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^X选自H、OH、卤素、C_1-4烷基或-NR^1aR^1b，所述的烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-NR^1aR^1b、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

环A选自苯基或5-6元杂芳基，所述的苯基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基或环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R^q选自H、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

环B选自C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R²各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

条件是环C不为

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

其余定义与本发明第一种或第二种实施方案中任意一种相同。

作为本发明的第四种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代；

环C选自C_3-6单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-11螺环碳环基、C_5-12元桥环碳环基、3至6元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基或碳环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1c选自H、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、卤素、＝O、NH₂、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或R^1c选自4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基任选被0、1、2、3或4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^X选自H、F、甲基或乙基，所述的甲基或乙基任选进一步被0、1、2或3个选自H、F、OH、氰基的取代基所取代；

R²各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、＝O、氰基、NH₂、CF₃、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

条件是环C不为

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案中任意一种相同。

作为本发明的第五种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

环C选自环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、

R^1A各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、

R^3A各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、

R^1a或R^1b各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

R^1c选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、NH₂、＝O、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

或R^1c选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基，所述的环丙基、环戊基、环丁基、环己基或苯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、NH₂、＝O、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基的取代基所取代；

R^q选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案中任意一种相同。

作为本发明的第六种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

R^X选自H；

R¹或R³各自独立的选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF₃、NH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、羟甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；

或R¹选自

或R³选自

R^1A或R^3A各自独立的选自H、F、Cl、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、甲氧基、乙氧基、

所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、

环A选自取代或者未取代的以下取代基之一：

当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R^q选自H；

环B选自苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、萘啶基、苯并嘧啶基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、

R²各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

p选自0、1或2；

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案中任意一种相同。

作为本发明的第七种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

R^X选自H；

或R¹选自

或R³选自

所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、

环A为

R^q为H；

环B选自苯基或吡啶基；

R²各自独立的选自H、F或甲氧基；

p选自0、1或2；

条件是R^3A不为OH或羟基取代的烷基；

条件是R³不为

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案中任意一种相同。

作为本发明的第八种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(Ia)选自(IIa)或(IIb)，通式(Ib)为(IIc),

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种或第七种实施方案中任意一种相同。

作为本发明的第八种实施方案，前述通式(IA)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

环C选自5-12元含N杂芳基，所述含N杂芳基含有1至4个N原子，还含有0至3个选自O或S的杂原子；

R¹各自独立地选自H、卤素或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-12碳环基、C_1-6烷氧基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R¹选自

环D选自C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1A各自独立地选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3-12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1a、R^1b各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至12元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R^1a、R^1b和与二者直接连接的原子形成3至12元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-12碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R²各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-12碳环基、3至12元杂环基、C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基或C_1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者两个R²和与二者直接连接的原子形成3至12元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

环A选自C_6-12芳基或5至12元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

Q选自-O-、-S-、-NR^q-或-C(＝O)NR^q-，左侧与环B直接连接；

R^q选自H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

M选自键或C_1-4亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至4个R^m1取代；

R^m1各自独立地选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6烷氧基；

R³各自独立地选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、CONH₂、-NR^1aR^1b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-10碳环基、C_1-6烷氧基或3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

n选自0、1、2、3或4；

p选自0、1、2、3或4；

q选自0、1、2、3或4。

作为本发明的第九种实施方案，下述通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

X选自CR¹或N；

其余定义与本发明第八种实施方案相同。

作为本发明的第十种实施方案，前述通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

R¹各自独立地选自H或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R¹选自

环D选自C_3-7单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-11螺环碳环基、C_5-10元桥环碳环基、3至7元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至10元的桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1A各自独立地选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1a、R^1b各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-7单环碳环基、C_4-10并环碳环基、C_5-11螺环碳环基、C_5-10元桥环碳环基、3至7元单环杂环基、4至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至10元的桥环杂环基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者R^1a、R^1b和与二者直接连接的原子形成4至6元单环杂环基、5至11元的螺环杂环基、4至10元的并环杂环基或5至10元的桥环杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R²各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环基，所述的烷基、环烷基、或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或者两个R²和与二者直接连接的原子形成4至6元的杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

环A选自苯基或5至6元杂芳基，所述的苯基或杂芳基任选进一步被0至4个R^a取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

Q选自-C(＝O)NR^q-，左侧与环B直接连接；

R^q选自H、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

M选自键、亚甲基或亚乙基，所述的亚甲基或亚乙基任选进一步被0至4个R^m1取代；

R^m1各自独立地选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基；

R³各自独立地选自H、卤素、OH、＝O、氰基、COOH、NH₂、CONH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或4至7元杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、C_1-4烷氧基或3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

其余定义与本发明第八种或第九种实施方案相同。

作为本发明的第十一种实施方案，前述通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

环D选自C_3-6单环碳环基、3至6元单环杂环基、3元碳环并4元碳环基、3元碳环并5元碳环基、3元碳环并6元碳环基、3元碳环螺4元碳环基、3元碳环螺5元碳环基、3元碳环螺6元碳环基、4元碳环并4元碳环基、4元碳环并5元碳环基、4元碳环并6元碳环基、4元碳环螺4元碳环基、4元碳环螺5元碳环基、4元碳环螺6元碳环基、5元碳环并5元碳环基、5元碳环并6元碳环基、5元碳环螺5元碳环基、5元碳环螺6元碳环基、6元碳环并6元碳环基、6元碳环螺6元碳环基、3元碳环并4元杂环基、3元碳环并5元杂环基、3元碳环并6元杂环基、3元碳环螺4元杂环基、3元碳环螺5元杂环基、3元碳环螺6元杂环基、4元碳环并4元杂环基、4元碳环并5元杂环基、4元碳环并6元杂环基、4元碳环螺4元杂环基、4元碳环螺5元杂环基、4元碳环螺6元杂环基、5元碳环并4元杂环基、5元碳环并5元杂环基、5元碳环并6元杂环基、5元碳环螺4元杂环基、5元碳环螺5元杂环基、5元碳环螺6元杂环基、6元碳环并4元杂环基、6元碳环并5元杂环基、6元碳环并6元杂环基、6元碳环螺4元杂环基、6元碳环螺5元杂环基、6元碳环螺6元杂环基、3元杂环并4元杂环基、3元杂环并5元杂环基、3元杂环并6元杂环基、3元杂环螺4元杂环基、3元杂环螺5元杂环基、3元杂环螺6元杂环基、4元杂环并4元杂环基、4元杂环并5元杂环基、4元杂环并6元杂环基、4元杂环螺4元杂环基、4元杂环螺5元杂环基、4元杂环螺6元杂环基、5元杂环并5元杂环基、5元杂环并6元杂环基、5元杂环螺5元杂环基、5元杂环螺6元杂环基、6元杂环并6元杂环基、6元杂环螺6元杂环基、C_7-10元桥环碳环基或7至10元的杂桥环基；

环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基任选进一步被0至4个R^a取代；

R^1a、R^1b各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基或碳环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

其余定义与本发明第八种、第九种或第十种实施方案相同。

作为本发明的第十二种实施方案，前述通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

环D选自环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、

R^1A各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、四氢呋喃基、氧杂环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、

R^1a或R^1b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、苯基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

R²各自独立地选自H、甲基或乙基；

M选自键、亚甲基或亚乙基；

R^a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或甲氧基的取代基所取代；

R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、COOH、CONH₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被被0、1、2、3或4个选自H、F、OH、＝O、氰基、NH₂、COOH、CONH₂、CF₃、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

其余定义与本发明第八种、第九种、第十种或第十一种实施方案相同。

作为本发明的第十三种实施方案，前述通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

R¹各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基丁基、异丁基或叔丁基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、＝O、CF₃、CONH₂、NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉基的取代基所取代；

或者R¹选自

R^1A各自独立地选自H、F、Cl、氰基、OH、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(＝O)N(CH₃)₂、-NHC(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、甲氧基、乙氧基、

所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、

环A选自取代或者未取代的以下取代基之一：

当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个R^a取代；

R^a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、羟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R^q选自H；

R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CF₃、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

p选自0、1或2；

其余定义与本发明第八种、第九种、第十种、第十一种或第十二种实施方案相同。

作为本发明的第十四种实施方案，下述通式(I-1-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

其余定义与本发明第八种、第九种、第十种、第十一种、第十二种或第十三种实施方案相同。

本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：

本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选用于制备治疗肿瘤、中枢神经系统疾病和自身免疫性疾病药物中的应用。

本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.

通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.

合成方法一：

通式(I-1)与通式(I-2)通过取代反应或者偶联反应得到对应通式(I-3)；

化合物(I-3)通过取代反应或者偶联反应得到对应通式(I-4)；

通式(I-4)通过还原反应得到对应通式(I-5)；

通式(I-5)与三光气或羰基二咪唑等化合物反应得到对应通式(I-6)；

通式(I-6)脱除R^B后得到对应通式(I-7)；

通式(I-7)化合物与通式(I-8)化合物通过偶联反应或者取代反应得到对应的通式(I)。

合成方法二：

通式(I-7)化合物与DMF-DMA反应得到对应通式(I-9)亚胺化合物。

通式(I-9)化合物与通式(I-8)化合物通过偶联反应或者取代反应后，再脱除胺上的保护基后，得到对应的通式(I)的化合物。

R^A选自Cl、Br、I、OTf等；

R^B选自苄基、二甲氧基苄基等；

R^C选自B(OH)₂，硼酸酯基，烷基取代的锡基等；

其余基团的定义与上述通式(I)中任意一种实施方案中相同。

合成方法三：

通式(I-1a)化合物与碳酸二乙酯通过取代等反应得到对应通式(I-1b)化合物。

通式(I-1b)化合物经取代反应得到通式(I-1c)的化合物。

通式(I-1c)通过亲核取代反应得到对应的通式(I-1d)的化合物。

通式(I-1d)化合物经关环反应得到对应的通式(I-1e)的化合物。

通式(I-1e)的化合物与通式(I-1f)的化合物经偶联或取代反应得到对应的通式(I-1g)的化合物。

通式(I-1g)的化合物经取代反应得到对应的通式(I-1h)的化合物。

通式(I-1h)的化合物经水解反应得到对应的通式(I-1i)的化合物。

通式(I-1i)的化合物经缩合反应得到对应的通式(I-1)的化合物。

R^A和R^C各自独立选自H、Cl、Br、I、OTf、B(OH)₂，硼酸酯基，烷基取代的锡基等；

R^B选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OMs等；

其余基团的定义与上述通式(I-1)中任意一种实施方案中相同。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

当取代基的键

交叉连接在一个环上的两个原子间时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，代表取代基可以在环上任意位置(包括N原子)取代。例如，结构单元

表示可在氮杂环戊基上的任意一个位置(包括N原子)发生取代，当取代在N时，即为

“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。

“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。

“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH₂)_v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的亚烷基，其定义与本定义一致。

“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。

“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。

“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义与本定义一致。

“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷氧基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。

“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、

所述的碳环可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的碳环或碳环基，其定义与本定义一致。

“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、

所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：

当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、-OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的螺环，其定义与本定义一致。

“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)_n或O的杂原子(其中n为0、1、2)。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：

当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、-OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环，其定义与本定义一致。

“桥环”是指任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)_n或O杂原子或基团(其中n为0、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个。非限定性实例包括

和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、-OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环，其定义与本定义一致。

“碳螺环”、“螺环碳环基“、“螺碳环基“或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基“、“螺碳环基“或者“碳螺环基”，其定义与本定义一致。“碳并环”、“并环碳环基“、“并碳环基“或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基“、“并碳环基“或者“碳并环基”，其定义与本定义一致。

“碳桥环”、“桥环碳环基“、“桥碳环基“或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基“、“桥碳环基“或者“碳桥环基”，其定义与本定义一致。

“杂单环”、“单环杂环基“或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基“或“杂单环基”，其定义与本定义一致。

“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基“或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基“或“杂并环基”，其定义与本定义一致。

“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基“或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基“或“杂螺环基”，其定义与本定义一致。

“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基“或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基“或“杂桥环基”，其定义与本定义一致。

“芳基”或“芳环”是指具有单环或稠合环的一价芳香族烃基，通常有6至12个碳原子，且可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的芳基或芳环，其定义与本定义一致。

“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n杂原子或基团(其中n为0、1、2)，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含

当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、-OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。

“含有1至4个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。

“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。

X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4至7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

具体实施方式

为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。

以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；

本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；

Tf：三氟甲磺酰基；

Boc：叔丁氧基羰基；

Ts：对甲苯磺酰基；

Cbz：苄氧羰基；

TMS：三甲基硅基；

X-phos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯。

实施例1：

1-氨基-2-环戊基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物1)

1-amino-2-cyclopentyl-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-1H-imidazole-5-carboxamide

第一步：乙基3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸酯(1B)

ethyl 3-(4-bromophenyl)-3-oxopropanoate

将叔丁醇钾(16.92g，150.78mmol)悬浮于130mL碳酸二乙酯中，将悬浮物在60℃下搅拌10min，将4-溴苯乙酮(1A)(15g，75.36mmol)溶解于碳酸二乙酯溶液21mL，并将4-溴苯乙酮的碳酸二乙酯溶液逐滴加入到悬浮物中，并在60℃下继续反应3h。冷却至室温，缓慢加入2N的盐酸300mL，并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(80mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(1B)，棕色液体(17.4g，产率85.54％)。

LCMS m/z＝271.1[M+1]⁺

第二步：乙基2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸酯(1C)

ethyl 2-bromo-3-(4-bromophenyl)-3-oxopropanoate

将化合物(1B)(17.4g，64.44mmol)溶解于二氯甲烷120mL中，分别加入对甲苯磺酸的一水合物(2.44g，12.9mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(11.47g，64.44mmol)，加完后室温反应3h。缓慢加入二氯甲烷120mL稀释反应液，并用饱和NaHCO₃的水溶液(100mL×1)洗涤一次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)得到化合物(1C)，浅黄色液体(15.3g，产率68.24％)。

LCMS m/z＝349.0[M+1]⁺

第三步：乙基3-(4-溴苯基)-2-(环戊烷羰基氧基)-3-氧代丙酸酯(1D)

ethyl 3-(4-bromophenyl)-2-(cyclopentanecarbonyloxy)-3-oxopropanoate

将化合物(1C)(2.4g，6.89mmol)溶解于乙腈20mL中，分别加入环戊酸(1.18g，10.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.78g，13.79mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(1D)，无色液体(1.6g，产率60.83％)。

LCMS m/z＝383.1[M+1]⁺

第四步：乙基4-(4-溴苯基)-2-环戊基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1E)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-cyclopentyl-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(1D)(1.6g，4.18mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(6.45g，83.6mmol)，加完后140℃下反应8h，将反应液冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(1E)，白色固体(0.9g，产率59.36％)。

LCMS m/z＝363.1[M+1]⁺

第五步：乙基2-环戊基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺]甲基}苯基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1F)

ethyl2-cyclopentyl-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(1E)(0.9g，2.48mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(合成方法参见WO2017103611)(1.07g，3.72mmol)，碳酸铯(1.61g，4.96mmol)，X-phos(0.23g，0.496mmol)和醋酸钯(0.11g，0.496mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(1F)，白色固体(0.65g，产率56.52％)

LCMS m/z＝466.1[M+1]⁺

第六步：乙基1-氨基-2-环戊基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺]甲基}苯基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1G)

ethyl1-amino-2-cyclopentyl-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(1F)(0.65g，1.40mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.8mL，2.80mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.49g，2.10mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(1G)，白色固体(0.35g，产率52.23％)

LCMS m/z＝481.2[M+1]⁺

第七步：1-氨基-2-环戊基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺]甲基}苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(1H)

1-amino-2-cyclopentyl-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid

将化合物(1G)(0.35g，0.73mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.15g，3.65mmol)，室温下反应3h，减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(1H)，白色固体(0.28g，产率85.36％)

LCMS m/z＝453.1[M+1]⁺

第八步：1-氨基-2-环戊基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物1)

将化合物(1H)(0.28g，0.62mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.707g，1.86mmol)，DIPEA(0.16g，1.24mmol)，氯化铵(0.33g，6.2mmol)，室温下反应16h，反应结束后，加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物1(0.12g，产率43.01％)。

LCMS m/z＝452.2[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32–8.23(m,1H),7.95(dd,1H),7.59–7.53(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.19–7.11(m,1H),6.94(dd,1H),5.90–5.73(m,1H),5.64(br.s,2H),5.41–5.25(m,1H),4.69(d,2H),3.93(s,3H),3.55–3.43(m,1H),2.14–2.03(m,2H),2.02–1.80(m,4H),1.74–1.61(m,2H),.

实施例2：1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺]甲基}苯基)-2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物2)

1-amino-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(propan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide

第一步：乙基3-(4-溴苯基)-2-[(2-甲基丙酰基)氧]-3-氧代丙酸酯(2A)

ethyl 3-(4-bromophenyl)-2-[(2-methylpropanoyl)oxy]-3-oxopropanoate

将化合物(1C)(2.4g，6.89mmol)溶解于乙腈20mL中，分别加入异丁酸(0.91g，10.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.78g，13.79mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(2A),无色液体(1.44g，产率58.77％)。LCMS m/z＝357.1[M+1]⁺

第二步：乙基4-(4-溴苯基)-2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(2B)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-(propan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(2A)(1.44g，4.04mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(6.23g，80.8mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(2B)，无色油状物(0.75g，产率55.97％)。

LCMS m/z＝337.1[M+1]⁺

第三步：乙基4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(2C)

ethyl4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(propan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(2B)(0.75g，2.23mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(967mg，3.35mmol)，碳酸铯(1.45g，4.46mmol)，X-phos(0.21g，0.446mmol)和醋酸钯(0.10g，0.446mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，反应结束后，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(2C)，白色固体(0.45g，产率45.96％)

LCMS m/z＝440.0[M+1]⁺

第四步：乙基1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(2D)

ethyl1-amino-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(propan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(2C)(0.45g，1.02mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.1mL，2.04mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.475g，2.04mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(2D)，白色固体(0.28g，产率60.21％)

LCMS m/z＝455.1[M+1]⁺

第五步：1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸(2E)

1-amino-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(propan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid

将化合物(2D)(0.28g，0.61mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.13g，3.05mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(2E)，白色固体(0.22g，产率83.96％)LCMS m/z＝427.1[M+1]⁺

第六步：1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺]甲基}苯基)-2-(丙基-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物2)

将化合物(2E)(0.11g，0.26mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.29g，0.77mmol)，DIPEA(0.07g，0.52mmol)，氯化铵(0.2g，2.6mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物2(0.25g，产率22.93％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32–8.23(m,1H),7.94(dd,1H),7.58–7.51(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.19–7.12(m,1H),6.94(dd,1H),5.78–5.62(m,1H),5.56(m,2H),5.41–5.26(m,1H),4.69(d,2H),3.93(s,3H),3.47–3.35(m,1H),1.35(d,6H).

LCMS m/z＝426.1[M+1]⁺

实施例3：1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰基]甲基}苯基)-2-(1，1，1-三氟异丙基-2-基)-1H-咪唑基-5-甲酰胺(化合物3)

1-amino-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide

第一步：乙基3-(4-溴丙基)-3-氧-2-[(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)氧]丙酸酯(3A)

ethyl 3-(4-bromophenyl)-3-oxo-2-[(3，3，3-trifluoro-2-methylpropanoyl)oxy]propanoate

将化合物(1C)(2.4g，6.89mmol)溶解于乙腈20mL中，分别加入3，3，3-三氟-2-甲基丙酸(1.46g，10.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.78g，13.79mmol)，加完后室温下反应16h，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(3A)，无色液体(1.2g，产率69.76％)。

LCMS m/z＝411.0[M+1]⁺

第二步：乙基4-(4-溴苯基)-2-(1，1，1-三氟异丙基-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(3B)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-(1，1，1-trifluoropropan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(3A)(1.2g，2.92mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(4.5g，58.5mmol)，加完后140℃下反应8h，反应结束后，将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(3B)，无色液体(0.65g，产率57.01％)。

LCMS m/z＝391.1[M+1]⁺

第三步：乙基4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(1，1，1-三氟异丙基-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(3C)

ethyl 4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(1，1，1-trifluoropropan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(3B)(0.65g，1.66mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(719mg，2.49mmol)，碳酸铯(1.62g，4.99mmol)，X-phos(0.16g，0.332mmol)和醋酸钯(0.074g，0.332mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h。将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(3C)，白色固体(0.51g，产率62.11％)。

LCMS m/z＝494.2[M+1]⁺

第四步：乙基1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(1，1，1-三氟异丙基-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(3D)

ethyl 1-amino-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(1，1，1-trifluoropropan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(3C)(0.51g，1.03mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.1mL，2.06mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.48g，2.06mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(3D)，白色固体(0.24g，产率45.71％)。

LCMS m/z＝509.1[M+1]⁺

第五步：1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(1，1，1-三氟异丙基-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸(3E)

1-amino-4-(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid

将化合物(3D)(0.24g，0.47mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.1g，2.36mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(3E)，白色固体(0.19g，产率84.07％)。LCMS m/z＝481.1[M+1]⁺

第六步：1-氨基-4-(4-{[(5-氟-2-甲氧苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)-2-(1，1，1-三氟异丙基-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物3)

将化合物(3E)(0.19g，0.39mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.29g，0.78mmol)，DIPEA(0.1g，0.78mmol)，氯化铵(0.21g，3.9mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物3(30mg，产率15.87％)。

LCMS m/z＝480.2[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35–8.23(m,1H),7.94(dd,1H),7.60–7.52(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.20–7.12(m,1H),6.95(dd,1H),5.86–5.59(m,3H),5.51–5.36(m,1H),4.70(d,2H),4.32–4.18(m,1H),3.94(s,3H),1.64(d,3H).

实施例4：1-氨基-2-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物4)

1-amino-2-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxamide.

第一步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙-2-基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(4A)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-ylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate.

将化合物(1C)(1.3g，3.78mmol)溶解于乙腈20mL中，分别依次加入双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(0.7g，4.54mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.17g，9.07mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(4A),无色液体(1.5g，产率：78％)。

LCMS m/z＝423.1[M+1]⁺

第二步：2-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(4B)

ethyl 2-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-4-(4-bromophenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(4A)(1.5g，3.54mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(5.46g，70.87mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(4B)，无色油状物(0.89g，产率：62％)。

LCMS m/z＝403.1[M+1]⁺

第三步：2-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(4C)

ethyl 2-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(4B)(0.89g，2.23mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(967mg，3.35mmol)，碳酸铯(1.45g，4.46mmol)，X-phos(0.21g，0.446mmol)和醋酸钯(0.10g，0.446mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，反应结束后，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(4C)，白色固体(0.69g，产率：62％)

LCMS m/z＝506.2[M+1]⁺

第四步：1-氨基-2-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(4D)

Ethyl 1-amino-2-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(4C)(0.69g，1.37mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.8mL，2.73mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.637g，2.73mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(4D)，白色固体(0.2g，产率：28％)

LCMS m/z＝521.2[M+1]⁺

第五步：1-氨基-2-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸(4E)

1-amino-2-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid.

将化合物(4D)(0.2g，0.38mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.081g，1.92mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(4E)，白色固体(0.2g，产率：99％)

LCMS m/z＝493.2[M+1]⁺

第六步：1-氨基-2-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物4)

将化合物(4E)(0.2g，0.4mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.456g，1.2mmol)，DIPEA(0.1g，0.8mmol)，氯化铵(0.214g，4mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到白色固体化合物4(0.15g，产率：75％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(t,1H),7.61(d,2H),7.56(s,1H),7.50(dd,1H),7.46(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.18(dd,1H),5.82(s,2H),4.49(d,2H),3.89(s,3H),2.13–1.93(m,6H),1.70–1.51(m,7H).

LCMS m/z＝492.2[M+1]⁺

实施例5：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物5)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide.

第一步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙-2-基四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯(5A)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylate.

将化合物(1C)(3.0g，8.62mmol)溶解于乙腈40mL中，分别依次加入四氢-2H-吡喃-3-羧酸(1.5g，11.21mmol)，N，N-二异丙基乙胺(3.7mL，22.4mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(5A),无色液体(3.36g，产率：98％)。

LCMS m/z＝399.1[M+1]⁺

第二步：4-(4-溴苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(5B)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(5A)(3.36g，8.42mmol)溶解于邻二甲苯80mL中，加入乙酸铵(13g，168.4mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(5B)，无色油状物(2.1g，产率：66％)。

LCMS m/z＝379.1[M+1]⁺

第三步：4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(5C)

Ethyl 4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(5B)(0.7g，1.85mmol)溶解于1，4-二氧六环30mL和水4mL中，分别加入中间体1(1143mg，3.7mmol)，碳酸铯(1.2g，3.7mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.15g，0.185mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，反应结束后，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(5C)，白色固体(0.6g，产率：67％)

LCMS m/z＝482.2[M+1]⁺

第四步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(5D)

ethyl 1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(5C)(0.6g，1.25mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.5mL，2.5mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.58g，2.5mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(5D)，白色固体(0.35g，产率：56％)

LCMS m/z＝497.2[M+1]⁺

第五步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(5E)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid.

将化合物(5D)(0.35g，0.7mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.15g，3.5mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(5E)，白色固体(0.25g，产率：76％)

LCMS m/z＝469.2[M+1]⁺

第六步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物5)

将化合物(5E)(0.25g，0.53mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.62g，1.626mmol)，DIPEA(0.18mL，1.08mmol)，氯化铵(0.29g，5.43mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到白色固体化合物5(0.12g，产率：48％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(t,1H),7.74(s,1H),7.64(d,2H),7.50(dd,2H),7.38–7.25(m,3H),7.18(dd,1H),6.03(s,2H),4.50(d,2H),3.98(dd,1H),3.87(d,4H),3.50–3.32(m,2H),3.22(ddd,1H),2.01(d,1H),1.83(ddd,1H),1.74–1.54(m,2H).

LCMS m/z＝468.2[M+1]⁺

实施例6：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物6)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1S,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxamide.

第一步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙-2-基(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸乙酯(6A)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl(1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylat e.

将化合物(1C)(3.14g，9.02mmol)溶解于乙腈40mL中，分别依次加入(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(1.4g，13.5mmol)，N，N-二异丙基乙胺(3.5g，27.06mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(6A),无色液体(3.2g，产率：95％)。

LCMS m/z＝373.0[M+1]⁺

第二步：4-(4-溴苯基)-2-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(6B)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-((1S,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(6A)(3.2g，8.57mmol)溶解于邻二甲苯80mL中，加入乙酸铵(13.2g，171.4mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(6B)，无色油状物(2.2g，产率：73％)。

LCMS m/z＝353.0[M+1]⁺

第三步：4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(6C)

ethyl4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1S,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(6B)(0.8g，2.27mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(967mg，3.35mmol)，碳酸铯(1.45g，4.46mmol)，X-phos(0.21g，0.446mmol)和醋酸钯(0.10g，0.446mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，反应结束后，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(6C)，白色固体(0.42g，产率：39％)

LCMS m/z＝456.2[M+1]⁺

第四步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(6D)

ethyl1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1S,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(6C)(0.42g，0.92mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(1.85mL，1.85mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.43g，1.85mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(6D)，白色固体(0.22g，产率：51％)

LCMS m/z＝471.2[M+1]⁺

第五步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸(6E)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1S,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid.

将化合物(6D)(0.22g，0.47mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.098g，2.34mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(6E)，白色固体(0.2g，产率：97％)

LCMS m/z＝443.2[M+1]⁺

第六步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物6)

将化合物(6E)(0.2g，0.457mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺15mL，加入HATU(0.521g，1.371mmol)，DIPEA(0.15mL，0.914mmol)，氯化铵(0.245g，4.57mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到白色固体化合物6(0.085g，产率：71％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(t,1H),7.82(s,1H),7.66(d,2H),7.50(dd,2H),7.37–7.26(m,3H),7.17(dd,1H),6.12(s,2H),4.96(dtd,1H),4.50(d,2H),3.89(s,3H),2.42–2.29(m,1H),1.77(dtd,1H),1.38–1.16(m,1H).

LCMS m/z＝442.2[M+1]⁺

实施例7：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-(顺-4-羟基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物7)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide.

第一步：顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-羧酸(7B)

cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid.

将化合物顺-4-羟基环己烷-1-羧酸(5.0g，34.68mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺20mL中，加入咪唑(4.77g，69.36mmol)。溶解后氮气保护，置于冰浴10min，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.75g，38.15mmol)，加完后体系自动升至室温，反应12h。待原料反应完全后，加入冰水猝灭反应，然后用100mL乙酸乙酯稀释，有机相用水50mLx3洗，然后用饱和食盐水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到7A粗产品9g，直接用于下一步反应。

LCMS m/z＝259.2[M+1]⁺

第二步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙-2-基顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-羧酸乙酯(7C)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-ylcis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate.

将化合物(1C)(6.0g，17.2mmol)溶解于乙腈100mL中，分别依次加入粗品7A(9g)，N，N-二异丙基乙胺(11.3mL，68.8mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(7C),无色液体(6.6g，产率：73％)。

LCMS m/z＝527.1[M+1]⁺

第三步：4-(4-溴苯基)-2-(顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(7D)

ethyl4-(4-bromophenyl)-2-(cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(7C)(6.6g，12.5mmol)溶解于邻二甲苯100mL中，加入乙酸铵(9.67g，125.5mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(7D)，无色油状物(2.25g，产率：46％)。

LCMS m/z＝507.2[M+1]⁺

第四步：2-(顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(7E)

ethyl2-(cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(7D)(2.25g，4.45mmol)溶解于1，4-二氧六环100mL和水10mL中，分别加入中间体1(1.5g，4.9mmol)，碳酸铯(2.9g，8.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.36g，0.445mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，反应结束后，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(7E)，白色固体(1.01g，产率：37％)

LCMS m/z＝610.3[M+1]⁺

第五步：1-氨基-2-(顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(7F)

ethyl1-amino-2-(cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(7E)(0.5g，0.82mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(1.64mL，1.64mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.38g，1.64mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(7F)，白色固体(0.26g，产率：51％)

LCMS m/z＝625.3[M+1]⁺

第六步：1-氨基-2-(顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸(7G)

1-amino-2-(cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid.

将化合物(7F)(0.26g，0.42mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.09g，2.08mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(7G)，白色固体(0.2g，产率：80％)

LCMS m/z＝597.3[M+1]⁺

第七步：1-氨基-2-(顺-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(7H)

1-amino-2-(cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxamide.

将化合物(7G)(0.2g，0.35mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.4g，1.04mmol)，DIPEA(0.12mL，0.7mmol)，氯化铵(0.19g，3.5mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到白色固体化合物7H(0.14g，产率：70％)。

LCMS m/z＝596.3[M+1]⁺

第八步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-(顺-4-羟基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物7)

将化合物(7H)(0.14g，0.24mmol)溶解于甲醇中9mL，然后室温下加入三氟乙酸3mL，反应12h。待原料反应完全后，体系置于冰浴下10min，然后加入DIPEA调节PH至碱性，减压旋干。直接送反相制备，得到白色固体化合物7(9mg，产率：8％)。

LCMS m/z＝482.2[M+1]⁺

实施例8：

化合物8：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((顺式)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((cis)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxamide.

第一步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙-2-基(顺式)-2-氟环丙烷-1-甲酸乙酯(8A)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl(cis)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylate.

将化合物(1C)(1.5g，4.29mmol)溶解于乙腈40mL中，分别依次加入(顺式)-2-氟环丙烷-1-羧酸(0.58g，5.58mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.11g，8.58mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(8A),无色液体(1.2g，产率：74.96％)。

LCMS m/z＝373.0[M+1]⁺

第二步：4-(4-溴苯基)-2-((顺式)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(8B)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-((Cis)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(8A)(1.2g，3.22mmol)溶解于邻二甲苯80mL中，加入乙酸铵(2.5g，32.2mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(8B)，无色油状物(0.70g，产率：61.55％)。

LCMS m/z＝353.0[M+1]⁺

第三步：4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((顺式)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(8C)

Ethyl-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((Cis)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(8B)(0.6g，1.70mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入5-氟-2-甲氧基-N-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酰胺(1.05g，3.40mmol)，碳酸铯(1.11g，3.40mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.14g，0.17mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(8C)，白色固体(0.6g，产率77.49％)

LCMS m/z＝456.2[M+1]⁺

第四步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((顺式)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(8D)

ethyl1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((Cis)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylate.

将化合物(8C)(0.6g，1.32mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.64mL，2.64mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.46g，1.98mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(8D)，白色固体(0.5g，产率：80.51％)

LCMS m/z＝471.2[M+1]⁺

第五步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((顺式)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-羧酸(8E)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((Cis)-2-fluorocyclopropyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid.

将化合物(8D)(0.5g，1.06mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.13g，3.18mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(8E)，白色固体(0.4g，产率：85.29％)

LCMS m/z＝443.2[M+1]⁺

第六步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((顺式)-2-氟环丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物8)

将化合物(8E)(0.16g，0.36mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺15mL，加入HATU(0.27g，0.72mmol)，DIPEA(0.14g，1.08mmol)，氯化铵(0.19g，3.6mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到白色固体化合物8(0.11g，产率：69.22％)。

LCMS m/z＝442.1[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(t,1H),7.82(s,1H),7.66(d,2H),7.50(dd,2H),7.36–7.26(m,3H),7.17(dd,1H),6.12(s,2H),4.96(dd,1H),4.50(d,2H),3.89(s,3H),2.41–2.28(m,1H),1.77(dd,1H),1.26(ddd,1H).

实施例9：

3-氨基-2-(3,3-二氟环丁基)-5-[4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]咪唑-4-甲酰胺(化合物9)

3-amino-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-[4-[[(5-fluoro-2-methoxy-benzoyl)amino]methyl]phenyl]imidazole-4-carboxamide

第一步：[1-(4-溴苯甲酰基)-2-乙氧基-2-氧基乙基]3,3-二氟环丁烷甲酸盐(9A)

[1-(4-bromobenzoyl)-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]3,3-difluorocyclobutanecarboxylate

将化合物(1C)(2.4g，6.89mmol)溶解于乙腈20mL中，分别加入2,2-二氟环丁甲酸(1.25g，10.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.78g，13.79mmol)，加完后室温下反应16h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(9A),无色液体(2.4g，产率85.89％)。

LCMS m/z＝405.1[M+1]⁺

第二步：4-(4-溴苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(9B)

ethyl4-(4-bromophenyl)-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(9A)(1.49g，3.68mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(6.23g，80.8mmol)，加完后140℃下反应8h。将反应冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(9B)，无色油状物(0.80g，产率56.46％)。

LCMS m/z＝385.1[M+1]⁺

第三步：2-(3,3-二氟环丁基)-4-[4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(9C)

ethyl2-(3,3-difluorocyclobutyl)-4-[4-[[(5-fluoro-2-methoxy-benzoyl)amino]methyl]phenyl]-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(9B)(0.77g，2.02mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(967mg，3.35mmol)，碳酸铯(1.45g，4.46mmol)，X-phos(0.21g，0.446mmol)和醋酸钯(0.10g，0.446mmol)，加完后氮气保护100℃下反应3h，反应结束后，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(9C)，白色固体(0.45g，产率45.65％)

LCMS m/z＝488.2[M+1]⁺

第四步：乙基3-氨基-2-(3,3-二氟环丁基)-5-[4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]咪唑-4-羧酸酯(9D)

ethyl3-amino-2-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-[4-[[(5-fluoro-2-methoxy-benzoyl)amino]methyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate

将化合物(9C)(0.45g，0.92mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中15mL中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.1mL，2.04mmol)，加完后室温反应20min，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.475g，2.04mmol)，加完后室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后,残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(9D)，白色固体(0.28g，产率60.50％)

LCMS m/z＝503.1[M+1]⁺

第五步：3-氨基-2-(2,2-二氟环丁基)-5-[4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]咪唑-4-羧酸(9E)

3-amino-2-(2,2-difluorocyclobutyl)-5-[4-[[(5-fluoro-2-methoxy-benzoyl)amino]methyl]phenyl]imidazole-4-carboxylic acid

将化合物(9D)(0.28g，0.56mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.13g，3.05mmol)，室温下反应3h。减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(2E)，白色固体(0.20g，产率75.18％)LCMS m/z＝475.4[M+1]⁺

第六步：3-氨基-2-(2,2-二氟环丁基)-5-[4-[[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]咪唑-4-甲酰胺(化合物9)

3-amino-2-(2,2-difluorocyclobutyl)-5-[4-[[(5-fluoro-2-methoxy-benzoyl)amino]methyl]phenyl]imidazole-4-carboxamide

将化合物(9E)(0.11g，0.23mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺10mL，加入HATU(0.29g，0.77mmol)，DIPEA(0.07g，0.52mmol)，氯化铵(0.2g，2.6mmol)，室温下反应16h。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物9(0.025g，产率22.93％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),7.96(dd,1H),7.56(d,2H),7.44(d,2H),7.16(dd,1H),6.95(dd,1H),5.72(s,1H),5.51(s,2H),5.30(s,1H),4.71(d,2H),3.94(s,3H),3.73(d,1H),3.17–2.89(m,4H).

LCMS m/z＝474.1[M+1]⁺

实施例10：

1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物10)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1R,4R)-4-methoxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide

第一步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基(1R,4R)-4-甲氧基环己烷-1-羧酸酯(10B)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl(1R,4R)-4-methoxycyclohexane-1-carboxylate

将化合物(1C)(2.3g，6.61mmol)溶解于乙腈20mL中，分别加入(1R,4R)-4-甲氧基环己烷-1-羧酸(10A)(1.25g，7.93mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.71g，13.22mmol)，加完后室温下反应16小时。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(10B)，黄色油状(2.39g，产率85％)。

LCMS m/z＝425.0[M-H]^-

第二步：4-(4-溴苯基)-2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(10C)

ethyl 4-(4-bromophenyl)-2-((1R,4R)-4-methoxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(10B)(2.39g，5.61mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(8.65g，112.1mmol)，加完后140℃下反应8小时，将反应液冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(10C)，黄色油状(1.16g，产率51％)。

LCMS m/z＝407.1[M+H]⁺

第三步：4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(10D)

ethyl4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1R,4R)-4-methoxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(10C)(1.16g，2.86mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(合成方法参见WO2017103611)(1.24g，4.29mmol)，碳酸铯(1.86g，5.72mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.14g，0.29mmol)和醋酸钯(65mg，0.29mmol)，加完后氮气保护，100℃下反应3小时，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(10D)，褐色油状(1.31g，产率90％)

LCMS m/z＝510.2[M+H]⁺

第四步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(10E)

ethyl1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1R,4R)-4-methoxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(10D)(1.31g，2.57mmol)溶解于15mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(5.2mL，5.15mmol)，加完后室温反应20分钟，分批加入二苯基膦酰羟胺(0.899g，3.86mmol)，加完后室温下反应16小时。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(10E)，无色油状(0.74g，产率55％)

LCMS m/z＝525.2[M+H]⁺

第五步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-羧酸(10F)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1R,4R)-4-methoxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid

将化合物(10E)(0.74g，1.41mmol)溶解于无水乙醇10mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(0.178g，4.24mmol)，室温下反应3小时，减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(10F)，黄色固体(0.70g，产率90％)

LCMS m/z＝497.2[M+H]⁺

第六步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物10)

将化合物(10F)(308mg，0.62mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺10mL，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(0.707g，1.86mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.16g，1.24mmol)，氯化铵(0.33g，6.2mmol)，室温下反应16小时，反应结束后，加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物10(45mg，产率15％)。

LCMS m/z＝496.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62–7.57(m,3H),7.56–7.51(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.19–7.14(m,1H),4.67(s,2H),3.96(s,3H),3.41–3.34(m,4H),3.29–3.24(m,1H),2.30–2.22(m,2H),2.16–2.08(m,2H),1.82–1.70(m,2H),1.42–1.33(m,2H).

实施例11：

1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物11)

1-amino-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-2-((1R,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide

第一步：(1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-羧酸(11B)

(1R,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid

将化合物(11A)(10g，69.44mmol)溶解于40mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入咪唑(9.45g，138.88mmol)，氮气保护下，逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(11.51g，76.39mmol)，加完后室温下反应16小时。加入1M盐酸溶液淬灭反应，调节PH至3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(11B)，黄色油状(10.76g，产率60％)。

LCMS m/z＝259.2[M+H]⁺

第二步：1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1,3-二氧代丙烷-2-基(1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-羧酸酯(11C)

1-(4-bromophenyl)-3-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl(1R,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate

将化合物(1C)(2.8g，8.04mmol)溶解于乙腈20mL中，分别加入化合物11B(3.11g，12.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2.08g，16.08mmol)，加完后室温下反应16小时。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:2-100:5)，得到化合物(10B)，黄色油状(2.55g，产率60％)。

LCMS m/z＝411.0[M-H]^-

第三步：4-(4-溴苯基)-2-((1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(11D)

ethyl4-(4-bromophenyl)-2-((1R,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(11C)(2.05g，3.89mmol)溶解于邻二甲苯30mL中，加入乙酸铵(6.0g，77.85mmol)，加完后140℃下反应8小时，将反应液冷却至室温，缓慢加入水80mL，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-2:1)，得到化合物(11D)，黄色油状(606mg，产率31％)。

LCMS m/z＝507.1[M+H]⁺

第四步：2-((1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(11E)

ethyl2-((1R,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(11D)(678mg，1.34mmol)溶解于1，4-二氧六环20mL和水3mL中，分别加入中间体1(合成方法参见WO2017103611)(828mg，2.68mmol)，碳酸铯(873mg，2.68mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(62mg，0.13mmol)和醋酸钯(30mg，0.13mmol)，加完后氮气保护，100℃下反应3小时，将反应冷却至室温，并用硅藻土进行过滤，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物(11E)，黄色油状(401mg，产率49％)

LCMS m/z＝610.3[M+H]⁺

第五步：乙基1-氨基-2-((1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸盐(11F)

ethyl1-amino-2-((1R,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate

将化合物(11E)(659mg，1.08mmol)溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下，0℃下缓慢滴入双三甲基硅基胺基锂(2.2mL，2.16mmol)，加完后室温反应20分钟，分批加入二苯基膦酰羟胺(378mg，1.62mmol)，加完后室温下反应16小时。加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1-1:1)得到化合物(10E)，无色油状(132mg，产率20％)

LCMS m/z＝625.3[M+H]⁺

第六步：1-氨基-2-((1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸(10F)

1-amino-2-((1R,4R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid

将化合物(11F)(132mg，0.21mmol)溶解于无水乙醇8mL和水3mL，加入氢氧化锂的一水合物(44mg，1.05mmol)，室温下反应3小时，减压浓缩除去溶剂，残留物用2N的盐酸调节pH为5，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后即得产物(10F)，黄色固体(100mg，产率80％)

LCMS m/z＝597.3[M+H]⁺

第七步：1-氨基-2-((1R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(11H)

1-amino-2-((1R,4R-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclohexyl)-4-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1H-imidazole-5-carboxamide

将化合物(10F)(100mg，0.17mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺10mL，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(194mg，0.51mmol)，N,N-二异丙基乙胺(44mg，0.34mmol)，氯化铵(184mg，3.4mmol)，室温下反应16小时，反应结束后，加入水30mL，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物10(20mg，产率20％)。

LCMS m/z＝596.2[M+H]⁺

第八步：1-氨基-4-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物11)

将化合物(11H)(20mg，0.034mmol)溶解于3mL甲醇，加入0.1mL三氟乙酸，反应结束后，加入水10mL，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取两次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水(30mL×2)洗两次，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，最后用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1-15:1)，得到化合物10(5mg，产率31％)。

LCMS m/z＝482.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(t,1H),7.90(d,2H),7.61(d,2H),7.50(dd,J＝,1H),7.41(d,2H),7.37–7.30(m,1H),7.18(dd,1H),4.53(d,2H),3.89(s,3H),3.69(brs,3H),3.48–3.41(m,1H),3.09(t,1H),1.99–1.89(m,4H),1.75–1.62(m,2H),1.32–1.25(m,2H).

中间体1i的合成：

(4-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酰胺基]甲基}苯基)硼酸(1i)

(4-{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)formamido]methyl}phenyl)boronic acid

将化合物5-氟-2-甲氧基苯甲酸(0.71g,4.10mmol)和4-氨甲基苯基硼酸盐酸盐(0.92g,4.92mmol),N-甲基咪唑(0.84g,10.25mmol)加入到15mL干燥DMF中，冰水浴下分批加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.87g,10.25mmol),自然升到室温搅拌1小时。反应液加水淬灭(50mL)，EA萃取(20mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到目标化合物1i(0.94g，产率：74.89％)。

LCMS m/z＝304.1[M+H]⁺

实施例11:N-(4-(4-氨基-1-环戊基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物1)的合成

N-(4-(4-amino-1-cyclopentyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide

第一步：2-氯-N-环戊基-3-硝基吡啶-4-胺(11c)

2-chloro-N-cyclopentyl-3-nitropyridin-4-amine

将2,4-二氯-3-硝基吡啶11a(3.00g，15.54mmol)，溶解在20mL二氯甲烷中，然后加入环戊胺11b(1.32g,15.54mmol)和三乙胺(3.23mL，23.31mmol)，室温下搅拌3小时。反应结束后，加入60mL水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物11c，黄色固体(1.171g，收率：31％)。

LCMS m/z＝242.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.03-7.98(m,1H),7.12(d,1H),6.95(d,1H),4.00–3.86(m,1H),2.01–1.88(m,2H),1.74–1.62(m,2H),1.60–1.46(m,4H).

第二步：N⁴-环戊基-N²，N²-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺(11e)

N⁴-cyclopentyl-N²,N²-bis(4-methoxybenzyl)-3-nitropyridine-2,4-diamine

将化合物11c(936mg，3.88mmol)，溶解在15mL异丙醇中，然后加入双(4-甲氧基苄基)胺11d(1.10g,4.27mmol)和三乙胺(0.7mL，5.04mmol)，回流搅拌过夜。反应结束后，加入60mL水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物11e，黄色油状物(1.77g，收率：99％)。

LCMS m/z＝463.3[M+H]⁺

第三步：N⁴-环戊基-N²，N²-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2,3,4-三胺(11f)

N⁴-cyclopentyl-N²,N²-bis(4-methoxybenzyl)pyridine-2,3,4-triamine

将化合物11e(2.375g，5.14mmol)，溶解在15mL冰醋酸和15mL水的混合溶剂中，然后加入铁粉(2.88g,51.4mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，随后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物11f，灰绿色固体(1.98g，收率：89％)。

LCMS m/z＝433.3[M+H]⁺

第四步：4-(二(4-甲氧基苄基)氨基)-1-环戊基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(11g)4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-1-cyclopentyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one

将化合物11f(1.857g，4.30mmol)，溶解在20mL乙腈中，然后加入N,N'-羰基二咪唑(1.055g,6.44mmol)，回流搅拌过夜。反应结束后，加入80mL水稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物11g，黄褐色固体(771mg，收率：39％)。

LCMS m/z＝459.2[M+H]⁺

第五步：4-氨基-1-环戊基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(11h)

4-amino-1-cyclopentyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one

将化合物11g(250mg，0.55mmol)，溶解在6mL二氯甲烷中，然后加入6mL三氟乙酸，50℃下搅拌反应4小时。反应结束后，冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9，随后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩得到目标化合物11h，白色固体(99mg，收率：83％)。

LCMS m/z＝219.2[M+H]⁺

第六步：N-(4-(4-氨基-1-环戊基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物11)

将化合物11h(99mg，0.45mmol)，溶解在5mL二氯甲烷中，然后依次加入(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸1i(273mg，0.90mmol)，醋酸铜(82mg，0.45mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(78mg，0.50mmol)，三乙胺(0.25mL,1.8mmol)，

分子筛150mg。置于空气氛围中，室温下搅拌反应6小时。反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经硅胶柱层析得到目标化合物11(28mg，收率：13％)。

LCMS m/z＝476.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(t,1H),7.75(d,1H),7.54–7.47(m,3H),7.43–7.40(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.19(dd,1H),6.74(d,1H),4.75–4.67(m,3H),4.59(d,2H),3.90(s,3H),2.07–1.85(m,6H),1.71–1.58(m,2H).

实施例12：

N-(4-(4-氨基-2-氧-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物12)

N-(4-(4-amino-2-oxo-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide

N-(4-(4-氨基-2-氧-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺-P1(化合物12-1)

N-(4-(4-氨基-2-氧-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺-P2(化合物12-2)

第一步：2-氯-3-硝基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-4-胺(12c)

2-chloro-3-nitro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)pyridin-4-amine

将2,4-二氯-3-硝基吡啶1a(3.00g，15.54mmol)，溶解在20mL二氯甲烷中，然后加入2-氨基-1,1,1-三氟丙烷12b(1.76g,15.54mmol)和三乙胺(3.23mL，23.31mmol)，加热至回流搅拌3小时。反应结束后，加入60mL水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物11c，黄色固体(1.2g，收率：28％)。

LCMS m/z＝270.1[M+H]⁺

第二步：N²，N²-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N⁴-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2,4-二胺(12e)

N²,N²-bis(4-methoxybenzyl)-3-nitro-N⁴-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)pyridine-2,4-diamine

将化合物2c(1.2g，4.45mmol)，溶解在15mL异丙醇中，然后加入双(4-甲氧基苄基)胺1d(1.26g,4.89mmol)和三乙胺(0.67g，6.67mmol)，回流搅拌过夜。反应结束后，加入60mL水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物11e，黄色油状物(1.4g，收率：70％)。

LCMS m/z＝491.2[M+H]⁺

第三步：N²，N²-双(4-甲氧基苄基)-N⁴-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2,3,4-三胺(12f)

N²,N²-bis(4-methoxybenzyl)-N⁴-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)pyridine-2,3,4-triamine

将化合物12e(1.4g，2.85mmol)，溶解在15mL冰醋酸和15mL水的混合溶剂中，然后加入还原铁粉(1.6g,28.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，过滤，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为8-9，在用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，随后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物12f，灰绿色固体(1.1g，收率：85％)。

LCMS m/z＝461.2[M+H]⁺

第四步4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(12g)

4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one

将化合物12f(1.1g，2.39mmol)，溶解在20mL乙腈中，然后加入N,N'-羰基二咪唑(0.58g,3.58mmol)，回流搅拌过夜。反应结束后，加入80mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经柱层析纯化得到目标化合物12g，黄褐色固体(1.0g，收率：86％)。

LCMS m/z＝487.2[M+H]⁺

第五步：4-氨基-1-环戊基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(12h)

4-amino-1-cyclopentyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one

将化合物12g(650mg，1.33mmol)，溶解在6mL二氯甲烷中，然后加入6mL三氟乙酸，50℃下搅拌反应4小时。反应结束后，冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9，随后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩得到目标化合物12h，白色固体(260mg，收率：80％)。

LCMS m/z＝247.1[M+H]⁺

第六步：(Z)-N，N-二甲基-N'-(2-氧代-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-基)甲酰胺(12i)

(Z)-N,N-dimethyl-N'-(2-oxo-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)formimidamide

将化合物12h(100mg，0.40mmol)，溶解在6mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，然后加热到50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，直接减压浓缩，柱层析得到化合物12i，白色固体(104mg，收率：85％)。

LCMS m/z＝302.2[M+H]⁺

第七步：(E)-N-(4-(4-((((二甲氨基)亚甲基)氨基)-2-氧-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(12k)

(E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-2-oxo-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,2-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)benzyl)-5-fluoro-2-methoxybenzamide

将化合物12i(100mg，0.33mmol)，溶解在5mL二氯甲烷中，然后依次加入(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸1i(201mg，0.66mmol)，醋酸铜(66mg，0.33mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(78mg，0.50mmol)，三乙胺(133mg,1.32mmol)，

分子筛150mg。置于空气氛围中，室温下搅拌反应6小时。反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经硅胶柱层析得到目标化合物12k，淡黄色固体(83mg，收率：0.45％)。

LCMS m/z＝559.2[M+H]⁺

第八步：N-(4-(4-氨基-2-氧-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物12)

将原料12k(83mg，0.148mmol)溶于10mL 4N的盐酸二氧六环溶液中，加热至80℃反应4h，反应结束后，减压除去溶剂，残留物用30mL二氯甲烷溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9，随后用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩得到目标化合物12(43mg，收率：58％)。

LCMS m/z＝504.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39–8.29(m,1H),7.97(dd,1H),7.94–7.79(m,1H),7.59–7.52(m,2H),7.49–7.39(m,2H),7.21–7.13(m,1H),6.96(dd,1H),6.79–6.68(m,1H),5.31–5.14(m,1H),4.77(d,2H),4.53–4.37(m,2H),3.96(s,3H),1.78(d,3H).

化合物12经SFC制备分离纯化后得到异构体12-1(12mg,SFC制备保留时间为1.50min；手性HPLC保留时间为13.44min)和异构体12-2(13mg，SFC制备保留时间为2.19min，手性HPLC保留时间为14.85min).

手性HPLC分析方法：

样品溶于正己烷/异丙醇(90:10)中，

仪器：Shimadzu LC-20AT；手性柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×250mm,5μm

流动相：正己烷(含0.1％二乙胺)-异丙醇(80:20)；流速：1mL/min

柱温：35℃；检测波长：210nm；进样量：10μL

SFC制备分离条件：

仪器:MGⅡpreparative SFC

柱子:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm

流动相:Afor CO₂ and B for Ethanol，40％B洗脱。

流速:70mL/min

柱温:38℃

检测波长:220nm

经制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得化合物12-1和12-2。

化合物12-1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40–8.30(m,1H),7.97(dd,1H),7.91–7.78(m,1H),7.59–7.52(m,2H),7.49–7.38(m,2H),7.21–7.13(m,1H),6.96(dd,1H),6.81–6.73(m,1H),5.31–5.15(m,1H),4.77(d,2H),4.74–4.61(m,2H),3.96(s,3H),1.79(d,3H).

LCMS m/z＝504.1[M+H]⁺

化合物12-1的结构为上面式12-a和12-b之一；

化合物12-2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39–8.30(m,1H),7.97(dd,1H),7.91–7.79(m,1H),7.59–7.52(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.21–7.14(m,1H),6.96(dd,1H),6.80–6.72(m,1H),5.30–5.15(m,1H),4.77(d,2H),4.71–4.59(m,2H),3.96(s,3H),1.79(d,3H).

LCMS m/z＝504.1[M+H]⁺

化合物12-2的结构为上面式12-a和12-b之一；且与化合物12-1互为异构体，即，当化合物12-1结构为式12-a的结构时，化合物12-2结构为式12-b的结构；当化合物12-1结构为式12-b的结构时，化合物12-2结构为式12-a的结构。

实施例13：

4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物3)

4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one

将化合物2h(0.2g，0.81mmol)，溶解在5mL二氯甲烷中，然后依次加入(4-苯氧基苯基)硼酸(0.346g，1.62mmol)，醋酸铜(0.162mg，0.81mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(139mg，0.89mmol)，三乙胺(0.327g,3.24mmol)，

分子筛150mg,室温下搅拌反应6小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。经硅胶柱层析得到目标化合物13(35mg，收率：8.3％)。

LCMS m/z＝415.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(d,1H),7.54–7.41(m,4H),7.22(dd,1H),7.16(ddd,4H),7.03(d,1H),5.52(s,2H),5.34(dd,1H),1.78(d,3H).

生物测试例

1.体外BTK C481S激酶检测实验

激酶BTK C481S(Carna,Cat.No 08-547)配制成2.5×的激酶溶液，底物FAM-P2(GLBiochem,Cat.No.112394)与ATP((Sigma,Cat.No.A7699-1G)配制成2.5×的底物溶液。在384孔板中加入5μL不同浓度的化合物，加入10μL 2.5×的激酶溶液，室温孵育10分钟。加入10μL 2.5×的底物溶液，与28℃孵育适当时间后，加入30μL终止液终止反应，使用CaliperEZ reader2仪器检测。运用XLFit excel add-in version 5.4.0.8软件计算IC₅₀值。

本发明化合物生物测试结果如表1所示。

表1本发明化合物BTK C481S激酶的IC₅₀值表

化合物	BTK(C481S)激酶IC<sub>50</sub>值
		化合物1	≤30nM
化合物11	≤20nM
		化合物12	≤20nM

结论：本发明的化合物对BTK C481S激酶具有良好的抑制活性。

Claims

1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Ia)或(Ib)所示的化合物，

X₁选自CR^X或N；

R¹选自H或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或R¹选自

R³选自C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_3-12碳环基或3至12元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或R³选自

R^1A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1a、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^3A各自独立的选自H、卤素、氰基、＝O、-NR^1aR^1b、-OR^1a、-C(＝O)R^1c、-NR^1aC(＝O)R^1b、-NR^1aC(＝O)-NR^1aR^1b、-C(＝O)NR^1aR^1b、-NR^1aS(＝O)₂R^1b、-S(＝O)₂NR^1aR^1b、C_1-4烷基、C_3-6碳环基或4至6元杂环基的取代基所取代，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^q选自H、C_1-4烷基或C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R^1a、R^1b各自独立的选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基或碳环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^1c选自H、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、＝O、NH₂、C_3-6环烷基、3至6元杂环基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

或R^1c选自4至6元单环杂环基或C_3-6单环碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R²各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、OH、＝O、氰基、NH₂、CF₃、甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

n选自0、1、2、3或4；

p选自0、1、2、3或4；

条件是环C不为