JP5572715B2 - N−7置換プリン及びピラゾロピリミジン化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
米国仮出願第61/085309号はmTOR活性を有するあるクラスのN-複素環縮合ピリミジン化合物を開示している。
素環又は5員から9員のヘテロアリール環を形成し;ここで、R4、R5及びR6は0から3のRD置換基で更に置換され、RDはハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmからなる群から独立して選択され;ここで、Rj及びRkは水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ヘテロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C1−9ヘテロアリールから選択され;Rmは各発生時に、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及びC1−9ヘテロアリールから独立して選択され;X3はC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;ここで、DとDが結合している原子に隣接した原子に結合したRA置換基は場合によっては組み合わされて、0から4のRD置換基で置換され、更に置換されていてもよい5員から6員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、示された数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する(すなわち、C1-8は1〜8の炭素原子を意味する)。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が含まれる。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和のアルキル基を意味する。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」、「カルボサイクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以上の二重結合を有さない炭化水素環(例えば、C3-6シクロアルキル)を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボサイクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式C5-12アルカン等を含むことも意味する。ここで使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボサイクリック」なる用語は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアント(変形体)を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「キラル」とは、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
ここで使用される場合、「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関して異なっている化合物を意味する。
素環又は5員から9員のヘテロアリール環を形成し;ここで、R4、R5及びR6は0から3のRD置換基で更に置換され、RDはハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmからなる群から独立して選択され;ここで、Rj及びRkは水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ヘテロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C1−9ヘテロアリールから選択され;Rmは各発生時に、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及びC1−9ヘテロアリールから独立して選択され;X3はC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;ここで、DとDが結合している原子に隣接した原子に結合したRA置換基は場合によっては組み合わされて、0から4のRD置換基で置換され、更に置換されていてもよい5員から6員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
他の実施態様では、式Iの化合物において、Dは-NR4C(O)NR5R6又は-NR5R6であり、R4は水素であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールからなる群から選択される置換されていてもよい基であり、R5及びR6は、同じ窒素原子に結合したとき、場合によっては組み合わされて、環頂点としてN、O及びSから選択される1から3の原子を含む5員から7員の複素環又は5員から9員のヘテロアリール環を形成し、0から3のRD置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Dは-NR5R6であり、ここで、R5は水素又はC1-3アルキルであり、R6は置換されていてもよいC6-10アリール、C1-9ヘテロアリール又はC3-7ヘテロシクロアルキルである。この実施態様のある態様では、Dは-NR5R6であり、ここで、R5は水素又はC1-3アルキルであり、R6は
からなる群から選択される置換されていてもよいC3-7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C3-7ヘテロシクロアルキル環中の一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合した水素原子は、場合によってはF、Cl、Br、I、-NRjRk、-ORj及びRsからなる群から選択されるRD置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Dは、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
この実施態様のある態様では、R6はエチルである。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される置換されていてもよい5員から6員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
からなる群から選択される。
以下の実施例セクションに示されるように、当業者が本発明の化合物及びかかる化合物を調製するために使用される関連した中間体を調製することができる様々な合成経路が存在する。次のスキームは本発明の化合物及び重要な中間体の調製のための幾つかの一般的な方法を例証する。別の定義が示されない限り、以下のスキーム中で使用される略語は次の意味を持つ:R、R'、R"、R'"=各発生時において独立して未置換又は置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで、非干渉基であるために必要に応じて保護されているもの、LG=脱離基(例えば、ハライド、トシレート)、Cyc=炭素環又は又は複素環、H(Ar)=アリール又はヘテロアリール環、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、THF=テトラヒドロフラン、X=O、NP、CH2、CHR、CRR、P=保護基(例えばBOC)、及びn=1から6。
上に提供された化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグ)の一又は複数に加え、ヒト及び動物におけるmTOR活性を調節するための組成物は、典型的には薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含むであろう。
他の態様では、本発明は、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグで、mTORキナーゼの活性を阻害するものを提供する。一実施態様では、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、mTORC1とmTORC2の活性を阻害する。他の実施態様では、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、mTORC1の活性を阻害する。他の実施態様では、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、mTORC2の活性を阻害する。ある実施態様では、式Iの化合物は、mTORC2に対しmTORC1の活性を阻害することにおいて1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×、10×、11×、12×、13×、14×、15×、16×、17×、18×、19×、20×、25×、30×、40×、50×、60×、70×、80×、90×、100×、200×、300×、400×、500×、600×、700×、800×、900x又は1000x以上選択的である。ある実施態様では、式Iの化合物は、mTORC1に対しmTORC2の活性を阻害することにおいて1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×、10×、11×、12×、13×、14×、15×、16×、17×、18×、19×、20×、25×、30×、40×、50×、60×、70×、80×、90×、100×、200×、300×、400×、500×、600×、700×、800×、900x又は1000x以上選択的である。ある実施態様では、本発明の化合物は、関連したPI3脂質キナーゼに対しmTORC1及び/又はmTORC2の活性を阻害することにおいてより選択的である。ある実施態様では、式Iの化合物は、PI3脂質キナーゼに対しmTORキナーゼ(例えばmTORC1、mTORC2)の活性を阻害することにおいて1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×、10×、11×、12×、13×、14×、15×、16×、17×、18×、19×、20×、25×、30×、40×、50×、60×、70×、80×、90×、100×、200×、300×、400×、500×、600×、700×、800×、900x又は1000x以上選択的である。一態様では、本発明の化合物は、驚いたことに、関連PI3脂質キナーゼ、例えばPI3K-αよりもmTORキナーゼの阻害に対して優れた選択性を示す。例えば、N-7置換プリン化合物(S)-1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレアは関連PI3キナーゼ(PI3K-α)よりもmTORキナーゼに対して357×より選択的であり、N-1置換ピラゾロピリミジン化合物(S)-1-エチル-3-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレアは関連PI3キナーゼ(PI3K-α)よりもmTORキナーゼに対して1250×選択的である一方、異性体化合物(S)-1-エチル-3-(4-(9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)ウレアは関連PI3キナーゼ(PI3K-α)よりもmTORキナーゼに対して29×選択的である。N-7置換プリン化合物(S)-1-エチル-3-(4-(7-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレアは関連PI3キナーゼ(PI3K-α)よりもmTORキナーゼに対して250×選択的である一方、異性体化合物(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)ウレアは関連PI3キナーゼ(PI3K-α)よりもmTORキナーゼに対して45×選択的である。
3,7ジメチル-1H-プリン2,6(3H,7H)ジオン(テオブロミン)からの2,6-ジクロロ-7-メチル-7H-プリンの合成(a-2):
2,6ジクロロ-7-メチル-7H-プリンを、Australian Journal of Chemistry, 1981, 34, 1729においてStanovik, B.等によって開示されたN,N,ジエチルアニリンを変更して、Uretskaya, G.Ya., Rybinka, E.I.及びMen'shikov, G.P. Zh. Obshch. Ki., 1960, 30, 327 の手順に従って、10%収率でテオブロミン(a-1)から調製した。1H NMRは市販の2,6ジクロロプリンの塩基及びヨードメタンでのアルキル化によって調製された材料と全ての点において同一であった。例えば、Feng等(国際公開第2004/087053号)によって報告された手順は塩基としての60%のNaHを、溶媒としてジメチルホルムアミド(DMF)を、またヨードメタンを用いてN-7/N-9メチル化産物の1:1混合物を得、これをシリカクロマトグラフィーによって分離した。Lewi等(国際公開第2005/028479A2号)によって報告された手順は塩基として炭酸カリウムを、溶媒としてアセトニトリル(室温70h)を、またヨードメタンを用い、シリカクロマトグラフィー(60%収率N9Me/30%収率N-7メチル化)後に2:1の分離収率のメチル化プリンを得た。同様に、アセトンは溶媒としてアセトニトリルに置換し得、炭酸カリウム及びヨードメタンとの24時間の還流後、N9/N7の3:1混合物が得られる。N-7メチル化産物をシリカクロマトグラフィー後に16.3%の精製収率で分離した。Chi-Huey Wong等の報告書(Bioorg & Med Chem 13(2005) 4622-4626を参照)は塩基としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド(1MのTHF溶液)とヨードメタンを使用して、同様に3:1の比のN-9/N-7メチル化プリンを付与し、これをシリカクロマトグラフィーによって分離することができた。1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.79(s、1H、H8)、4.06(s、3H、N7Me)。
1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-モルホリノ-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(b-2)の合成:
4-(2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)モルホリン(b-1)の調製: 攪拌子及び隔壁を装備したオーブン乾燥の15mLの圧力管を窒素下で冷却し、123.1mg(0.61mmol)の2,6ジクロロ-7-メチル-7H-プリンを投入し、無水エタノール/DMF(0.5mL/0.3mL、0.76M)に溶解させた。N,Nジイソプロピルエチルアミン(0.130mL、0.73mmol)をシリンジによって加えた後、モルホリン(0.064mL、0.73mmol)を加えた。圧力管に窒素を流し、隔壁をテフロン(商標)スクリューキャップに置き換えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。LCMS(方法A)は、aと一つの主要なuv活性生成物(保持時間1.17分)を示し、それは(b)に対して正しいM+H+を示した。20%MeOH/EAでの薄層クロマトグラフ(TLC)は一つの主要なuv活性生成物を確認した。反応混合物を、30mLの50/50Et2O/EAを含むフラスコ中に注ぎ、圧力管を2×10mLの50/50Et2O/EAと、ついで10mLのEAですすいだ。分液漏斗に移し、50%のブラインで1×、ブラインで1×洗浄した。組み合わせた水性層を更に50/50Et2O/EA(ジエチルエーテル:酢酸エチル)(2×20mL)で再抽出し、有機抽出物を組み合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、高真空下で乾燥させて、119.3mgの粗生成物(77.6%)を得、これを次工程に直接取り上げた。1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.44(s、1H)、3.96(s、3H)、3.80−3.71(m、4H)、3.53−3.44(m、4H)。LC/MS-m/z+254.5(M+H)+。
(S)-1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(c-2)の合成:
(S)-4-(2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(c-1)の調製: 化合物(c-1)を、(S)-3-メチルモルホリンをモルホリンの代わりに使用し、1.0mL/0.6mLのエタノール/DMFプラス穏やかな加熱が(a-2)の溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例2に対して記載されたようにして調製した。ひとたび溶解されれば、反応混合物は室温への冷却時に均一のままであった。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及び(S)-3-メチルモルホリンを室温で加えた。処理後、中間体化合物(c-1)を白色泡状物質として85%の収率で得、次工程に直接取り上げた。1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.44(s、1H)、4.04(dd、J=6.7、3.3Hz、1H)、3.96(s、3H)、3.84(dt、J=10.8、2.8Hz、1H)、3.76(dd、J=11.3、2.8Hz、1H)、3.68−3.49(m、3H)、3.40−3.37(m、1H)、1.20(d、J=6.6Hz、3H)。LC/MS-m/z+268.1(M+H)+。
(R)-1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(d-2)の合成:
(R)-4-(2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(d-1)の調製は、(R)-3-メチルモルホリンをモルホリンの代わりに使用し、2.0mL/0.75mLのエタノール/DMFプラス穏やかな加熱が(a-1)の溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例2に記載されたようにして調製した。ひとたび溶解されれば、反応混合物は室温への冷却時に均一のままであった。ジイソプロピルアミン及び(R)-3-メチルモルホリンを室温で加え、反応を50℃に36時間加熱した。処理後、中間体化合物(d-1)をロウ状の褐色固形物として68%の収率で得、次工程に直接取り上げた。1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.44(s、1H)、4.04(dd、J=6.7、3.3Hz、1H)、3.96(s、3H)、3.84(dt、J=10.8、2.8Hz、1H)、3.76(dd、J=11.3、2.8Hz、1H)、3.68−3.49(m、3H)、3.40−3.37(m、1H)、1.20(d、J=6.6Hz、3H)。LC/MS-m/z+268.1(M+H)+。
(S)-1-エチル-3-(4-(6-(3-エチルモルホリノ)-7-メチル-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(e-2)の合成:
(S)-4-(2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)-3-エチルモルホリン(e-1)の調製は、(S)-3-エチルモルホリンHCl塩をモルホリンの代わりに使用し、穏やかな加熱を要したエタノール/DMFの3.5/1混合物が(a-2)の溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例2に記載されたようにして調製した。ひとたび溶解されれば、反応混合物は室温への冷却時に均一のままであった。ジイソプロピルアミン及び(S)-3-エチルモルホリンHClを室温で加え、反応を20時間攪拌した。60℃への24時間の更なる加熱が(e-1)への完全な転換に必要であった。処理後、中間体化合物(e-1)を褐色固形物として87%の収率で得、次工程に直接取り上げた。1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.43(s、1H)、4.03(m、1H)、3.94(s、3H)、3.78(m、3H)、3.62(m、1H)、3.52(dd、J=7.3、18.4Hz、2H)、1.79(m、2H)、0.79(t、J=7.4Hz、3H)。LC/MS-m/z+282.5(M+H)+。
1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(f-2)の調製:
4-(2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)-1,4-オキサゼパンの調製: 化合物(f-1)を、1,4オキサゼパンをモルホリンの代わりに使用し、穏やかな加熱を要したエタノール/DMFの3/1混合物がaの溶解をなすのに必要であった点を変更して、実施例2に記載されたようにして調製した。反応混合物を室温で72時間攪拌し、実施例2に記載されたようにして処理した。粗生成物を更にシリカクロマトグラフィー(ISCO、0-30%MeOH/EA)によって精製して、(f-1)を40%の精製収率で得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86(s、1H)、3.96(s、3H)、3.92−3.87(m、2H)、3.86−3.78(m、6H)、2.15−2.05(m、2H)。LC/MS-m/z+268.3(M+H)+。
(S)-1-エチル-3-(4-(7-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(g-3)の調製
2,6-ジクロロ-7-エチル-7H-プリン(g-1)の調製: 化合物(g-1)を、塩基としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1Mmの溶液)とヨードエタンを使用し、Chi-Huey Wong等 Bioorg. & Med. Chem. 13(2005) 4622-4626によって記載された手順を使用して、処理後に2,6-ジクロロ-7-エチル-7H-プリンを6.5%の収率で得、シリカ(ISCO、10−100%EA/ヘキサン)で位置異性体を分離した。1H NMR(500MHz、DMSO d6)8.91(s、1H)、4.49(q、J=7.2Hz、2H)、1.46(t、J=7.2Hz、3H)。LC/MS-m/z+217.2(M+H)+。
(S)-1-(4-(8-ブチル-7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチルウレア(h-2)の調製:
(S)-4-(8-ブチル-2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(h-1)の調製: 化合物(h-1)を、窒素下で無水THF(1.6mL)中に(S)-4-(2-クロロ-7-メチル-7H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(c-1、52.3mg.0.195mmol)を溶解させ、ドライアイスアセトン冷却浴で-78℃に冷却し、-78℃でnBuLi(ヘキサン中0.23mLの2.5Mのn-ブチルリチウム溶液,0.58mmol)をゆっくりと滴下して加えることによって調製した。-78℃で2時間激しく攪拌した後、過剰のアセトンを用いて反応をクエンチし、所望の第三級アルコールを得た。反応を室温まで温め、溶媒を除去してロウ状固形物を得た。LCMSは保持時間2.30分(方法C)の主要なuv活性生成物の存在を示し、C-8ブチル付加産物と一致した324.1のM+H+を示した。粗生成物をRP HPLCによって精製して95%純度で24mg(20%)の(b)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO d6)3.93−3.80(m+s、5H)、3.66(m、1H)、3.54(dd、J=11.4、3.8Hz、1H)、3.52−4.42(m、1H)、3.21(m、1H)、2.86(dd、J=8.2、6.6Hz、2H)、1.81−1.69(m、2H)、1.42(dq、J=14.7、7.4Hz、2H)、1.13(d、J=6.5Hz、3H)、0.94(t、J=7.4Hz,3H)。LC/MS-m/z+324.1(M+H)+。
(S)-1-エチル-3-(4-(8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア(i-2)の調製:
THF中の0.52MのLDAの調製: 窒素雰囲気下で攪拌子を備えたオーブン乾燥の100mLの丸底フラスコにジイソプロピルアミン(2.0mL、1.43gm、14.1mmol),無水DriSolv THF(26.4mL、〜25ppmのBHTで安定化されている)を投入し、0℃に冷却した。THF中2.5MのnBuLi(6.0mL、15mmol、1.06当量)を0℃で滴下して加えた。氷浴から除去し、室温まで温め、室温で2.5時間窒素下で攪拌した。LDAを典型的には調製直後に使用したが、一週間の期間、冷蔵庫に保存できた。
(S)-3-エチルモルホリン臭化水素酸塩(j-1)の合成:
工程1:(S)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-メチルベンゼン-スルホンアミド(j-2)の調製:
(2S)-2-アミノブタン-1-オール(2.1mL、22mmol)及びトリエチルアミン(3.8mL、27mmol)塩化メチレン(30mL、500mmol)に溶解させ、溶液を0℃で5分攪拌した。ついで、塩化p-トルエンスルホニル(4.3g、22mmol)を加え、混合物を、室温まで温めながら攪拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した。水性相を1×50mLのDCMで抽出した。組み合わせた有機相を1NのHCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固形物を得た。粗物質をエーテル/ヘキサンで結晶化させて、(S)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-エチルベンゼンスルホンアミド(j-2)を白色固形物として得た:1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.69(d、J=8.2Hz、2H)、7.38(t、J=9.0Hz、3H)、4.62(t、J=5.6Hz、1H)、3.24(dd、J=10.3、5.2Hz、1H)、3.18−3.02(m、1H)、2.92(dd、J=7.9、4.2Hz、1H)、1.61-1.39(m、1H)、1.19(dd、J=14.5、7.1Hz、1H)、0.63(t、J=7.4Hz、3H);LC-MS:m/z=244(M+H)。
(S)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-4-メチルベンゼン-スルホンアミド(800mg、3mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.92mL、6.6mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間、攪拌した。ジクロロメタン(10mL)に溶解させたトリフルオロメタンスルホン酸ジフェニル(ビニル)スルホニウム(1.25g、3.45mmol)を5分かけて滴下して加えた。混合物を、室温まで一晩温めながら攪拌した。飽和水性NH4Clを加え、相を分離させた。水性相を2×30mLのDCMで抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾過物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(100%Hexから60%EtOAc/Hex)で精製して、(S)-3-エチル-4-トシルモルホリン(j-3)を白色固形物として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.71(d、J=8.3Hz、2H)、7.30(t、J=8.3Hz、2H)、3.77−3.60(m、3H)、3.60−3.44(m、2H)、3.44−3.19(m、3H)、2.43(s、3H)、1.67(dtd、J=28.6、14.0、7.4Hz、2H)、1.31−1.12(m、2H)、0.97−0.84(m、3H);LC-MS:m/z=270(M+H)。
(S)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-メチルモルホリン(k-1)の合成:
工程1:1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(k-2)の調製:
この化合物を、国際公開第2008/071650号に記載された方法に従って調製した。100℃で還流したアセトニトリル(35.6mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.27g、9.06mmol)の攪拌溶液に1時間かけて少しずつN,N-カルボニルジミダゾール(1.91g、11.78mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物をN2下で18時間100℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルでよくすすいで、高真空で乾燥させて移相し、1.38g(91.5%)の白色固形物を得た。1H NMR(DMSO-d6、500MHz)δppm11.04(ブロードd、2H)、7.34(s、1H)、4.04(s、3H)。
N,N-ジエチルアニリン(14mL)中の1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン(k-2、500.0mg、2.97mmol)の不均一混合物に塩化ホスホリル(20mL)を加え、反応混合物をN2下で18時間130℃で攪拌した。反応を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。水性相を酢酸エチル(3×)で抽出し、組み合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC、ヘプタン中勾配0から60%のDCM)で精製した。エーテル-ヘプタンからの結晶化により所望の生成物が固形物(435.8mg、72.2%)として得られた。1H NMR(CDCl3、500MHz)δppm8.17(s、1H)、4.41(s、3H);LC-MSm/z(方法B2)=203/205[M+H]+、RT=1.55分。
(S)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-エチルモルホリン(l-1)の合成:
この化合物を、(S)-エチル-モルホリン臭化水素酸塩を出発物質として使用して、(S)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-メチルモルホリンと類似の方式で調製した。1H NMR(CDCl3、500MHz)δppm8.00(s、1H)、4.15から4.07(m、4H)、3.92(dd、J=11.8Hz、3.8Hz、1H)、3.88(d、J=1.9Hz、2H)、3.82から3.71(m、1H)、3.67から3.56(m、2H)、2.03から1.82(m、2H)、0.90(t、J=7.4Hz、3H);LC-MSm/z(方法A)=282[M+H]+、RT=1.95分。
(1S,4S)-5-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-7-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(m-1)の調製:
この化合物を、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を出発物質として使用して、(S)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-メチルモルホリンと類似の形で調製した。1H NMR(CDCl3、500MHz)δppm7.96(s、1H)、5.15(s、1H)、4.76(s、1H)、4.20(s、3H)、4.13(d、J=8.1Hz、1H)、3.97(ddd、J=7.0Hz、4.7Hz、1.5Hz、2H)、3.69(d、J=9.5Hz、1H)、2.09から1.94(m、2H);LC-MSm/z(方法A)=266.1[M+H]+、RT=1.37分。
(S)-4-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-エチルモルホリン(n-1)の調製:
工程1:1,3-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(n-2)の調製:
0℃の発煙硝酸(1.26mL、29.97mmol、2.0当量)に30分かけて滴下して発煙硫酸(9.76mL、104.90mmol、7.0当量)をゆっくりと添加した。内部温度を60℃以下に維持しながら1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(2.10g、14.98mmol)をついで少しずつ加えた。反応混合物をN2下で4時間60℃で攪拌した後、室温(RT)まで冷却した。反応混合物を氷に注いだ。氷が解けたところで、反応混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の化合物を白色固形物(2.67g、96.1%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、500MHz)δppm3.87(s、3H)、2.39(s、3H);TLC(15%MeOH/DCM):Rf=0.12。
無水ジクロロメタン(DCM)(25mL)及びDMF(0.5mL)中の1,3-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.08g、5.84mmol)に10分かけて塩化オキサリル(0.74mL、8.77mmol、1.5当量)を滴下して加えた。反応混合物をN2下で17時間室温で攪拌した。揮発性溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質を無水THF(20mL)及びアセトン(10mL)に溶解させた。濃縮した水性水酸化アンモニウム(5.0mL、128.4mmol、22当量)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と、水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で濃縮した。エーテル-ヘプタンからの倍散により所望の生成物を白色固形物(550.0mg、51.5%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、500MHz)δppm8.39(ブロードs、1H)、8.21(ブロードs、1H)、3.77(s、3H)、2.42(s、3H)。
無水エタノール(100mL)及び酢酸エチル(100mL)中の1,3-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(730mg、3.96mmol)の溶液にカーボン担持10wt%Pd(100.0mg)を加えた。反応混合物を真空で排気しH2(3×)をパージし、ついで50psiで5時間H2下で攪拌した。ついで、反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC、ジクロロメタン中0から30%のメタノール勾配)で精製して所望の生成物(597.0mg、97.7%)を固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δppm7.26(br s、2H)、4.03(br s、2H)、3.84(s、3H)、2.02(s、3H);LC-MSm/z(方法A)=155.2[M+H]+、RT=0.35分。
この化合物は、出発物質として4-アミノ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを使用して、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオンと類似した形で調製した。1H NMR((DMSO-d6、400MHz)δppm11.02(s、2H)、3.97(s、3H)、2.20(s、3H)。
この化合物は、出発物質として1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオンを使用して、5,7-ジクロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジンと類似した形で調製した。1H NMR(CDCl3、400MHz)δppm4.32(s、3H)、2.60(s、3H);LC-MSm/z(方法B2)=217.2/219.2[M+H]+、RT=1.688分。
(S)-1-エチル-3-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア(o-1)の合成:
攪拌子を装備した5mLのマイクロ波容器中に(S)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-メチルモルホリン(91.5mg、0.34mmol)、[4-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸・ピナコールエステル(121.0mg、0.42mmol、1.22当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.5mg、0.022mmol、0.062当量)、炭酸ナトリウム(55.4mg、0.52mmol、1.53当量)、及び酢酸カリウム(54.7mg、0.56mmol、1.63当量)を入れた。脱ガスしたアセトニトリル(3.5mL)と水(1.2mL)を加えた。マイクロ波バイアルにキャップをし、反応混合物を15分間マイクロ波照射(300ワット、120℃)下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。有機層を水とブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残留物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固形物(102.6mg、75.9%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δppm8.62(s、1H)、8.24(d、J=8.7Hz、2H)、8.20(s、1H)、7.50(d、J=8.8Hz、2H)、6.16(t、J=5.5Hz、1H)、4.25から4.11(m、4H)、3.96から3.83(m、2H)、3.73(t、J=11.2Hz、1H)、3.69から3.59(m、2H)、3.50(d、J=13.3Hz、1H)、3.19から3.06(m、2H)、1.27(d、J=6.5Hz、3H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)。LC-MSm/z(方法C1)=396.2[M+H]+、RT=3.31分。
(S)-1-エチル-3-(4-(7-(3-エチルモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア(p-1)の合成:
表題化合物を実施例15に対して記載した手順に従って調製した。(S)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-エチルモルホリンを使用し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δppm8.60(s、1H)、8.23(d、J=8.7Hz、2H)、8.18(s、1H)、7.49(d、J=8.7Hz、2H)、6.16(t、J=5.5Hz、1H)、4.19から4.07(m、4H)、3.92から3.80(m、3H)、3.75から3.54(m、3H)、3.19から3.07(m、2H)、1.91から1.79(m、2H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)、0.83(t、J=7.4Hz、3H);LC-MSm/z(方法C2)=410.2[M+H]+、RT=9.11分。
1-(4-(7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-エチルウレア(q-1)の合成:
表題化合物を実施例15に対して記載した手順に従って調製した。(1S,4S)-5-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-7-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δppm8.62(s、1H)、8.22(d、J=8.7Hz、2H)、8.11(s、1H)、7.47(d、J=8.7Hz、2H)、6.16(t、J=5.5Hz、1H)、5.21(s、1H)、4.73(s、1H)、4.19(s、3H)、4.09(d、J=9.6Hz、1H)、4.02(d、J=7.6Hz、1H)、3.91(d、J=7.6Hz、1H)、3.63(d、J=9.8Hz、1H)、3.15から3.07(m、2H)、1.94(dd、J=25.8Hz、9.8Hz、2H)、1.07(t J=7.1Hz、3H)。LC-MSm/z(方法C)=394.2[M+H]+、RT=3.07分。
(S)-1-エチル-3-(4-(7-(3-エチルモルホリノ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア(r-1)の合成:
表題化合物を実施例15に対して記載した手順に従って調製した。(S)-4-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-エチルモルホリンを使用し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δppm8.60(s、1H)、8.24(d、J=8.7Hz、2H)、7.49(d、J=8.7Hz、2H)、6.14(t、J=5.5Hz、1H)、4.09(ブロードs、1H)、4.03(s、3H)、3.92から3.79(m、3H)、3.73から3.54(m、3H)、3.20から3.05(m、2H)、2.48(s、3H)、1.90から1.76(m、2H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)、0.82(t、J=7.4Hz、3H);LC-MSm/z(方法C)=424.2[M+H]+、RT=3.65分。
(S)-1-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)ウレア(s-1)の合成:
工程1:(S)-3-メチル-4-(1-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)モルホリン(s-2)の調製:
この化合物は、(S)-1-エチル-3-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレアと類似の方法で、4-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用して調製した。1H NMR(CDCl3、400MHz)δppm8.62(d、J=9.0Hz、2H)、8.32(d、J=9.0Hz、2H)、8.22(s、1H)、4.27から4.17(m、4H)、4.08から3.95(m、2H)、3.93から3.82(m、1H)、3.79から3.67(m、2H)、3.60から3.50(m、1H)、1.38(d、J=6.6Hz、3H)。
無水THF(15mL)に溶解させた(S)-3-メチル-4-(1-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)モルホリン(122.4mg、0.345mmol)の溶液を連続流水素化装置(H-Cube:10%Pd/Cカートリッジ、1.0mL/分流量)に供した。粗物質を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Si-PPC、ヘプタン中0から100%のEtOAc勾配)で精製して所望の生成物を黄色泡状物(92.0mg、82.1%)として得た。LC-MSm/z(方法A)=325.4[M+H]+、RT=1.34分。
(S)-1-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ-[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ウレア(t-1)の合成:
この化合物は、(S)-1-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)ウレアと類似の方法で、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩を出発物質として使用して調製した。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δppm8.96(s、1H)、8.25(d、J=8.8Hz、2H)、8.21(s、1H)、7.51(d、J=8.8Hz、2H)、6.42(t、J=5.9Hz、1H)、4.25から4.13(m、4H)、3.96から3.83(m、2H)、3.78から3.79(m、1H)、3.79から3.60(m、2H)、3.60から3.47(m、3H)、3.37から3.30(m、5H)、1.27(d、J=6.5Hz、3H);LC-MSm/z(方法C1)=474.2[M+H]+、RT=3.13分
化合物の生物学的評価:
a.インビトロmTORキナーゼアッセイ
mTOR酵素のキナーゼ活性を、ATP、MnCl2、及び蛍光標識mTOR基質、例えばGFP-4E-BP1(Invitrogen,製品#PR8808A)を含む反応混合物中で精製された組換え酵素(mTOR(1360-2549)+GBL、社内で調製)をインキュベートすることにより評価する。反応は、テルビウム標識されたホスホ特異的抗体、例えばTb標識された抗p4E-BP1 T37/T46、(Invitrogen,製品#PR8835A)、EDTA、及びTR-FRETバッファー溶液(Invitrogen,製品#PR3756B)の添加により、停止させる。リン酸化基質と標識抗体がホスホ特異的結合のために近接している場合に生じる、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)により、生成物形成が検出される。パーキンエルマーエンビジョンプレートリーダーを使用し、TR-FRETシグナルの増加として、酵素活性が測定される。次のプロトコルを使用し、384ウェルプロキシプレート(Proxiplate)プラス(Perkin Elmer. 製品#6008269)においてアッセイが実施される。
本アッセイでは、上皮増殖因子(EGF)で刺激されたヒト前立腺腺癌誘導化PC-3(ATCC CRL-1435)細胞におけるAKTセリン-473リン酸化の試験化合物の阻害を測定する。
PC-3細胞株を、5%のCO2加湿インキュベータにおいて、37℃で、10%のFBS、2mMgのグルタミン、10mMのHEPES、pH7.4が補填されたRPMI1640培地に維持する。
細胞を、384ウェルプレートにおいて50μlの増殖培地で7000細胞/ウェルで播種する。24時間後、増殖培地を除去し、FBSを含まないRPMI1640と置き換える。細胞を、10の濃度の試験化合物又はコントロールにDMSO単独(最終DMSO濃度0.5%)で処理し、37℃で30分、インキュベートする。ついで、100ng/mlのEGF(最終濃度)で細胞を10分刺激する。刺激細胞と非刺激細胞間のシグナル比を観察するために、1カラムのコントロールはEGFで刺激されない。10分後、化合物と刺激培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を含む25μlの溶解バッファーで置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こさせるために洗浄剤を含む。完全に細胞を破壊した後、20μlの溶菌液を、トリス緩衝生理食塩水中の3%のウシ血清アルブミンで予めブロックされたAKT(MesoScale Discovery(MSD)製品K211CAD-2)に対する抗体で被覆されたMesoScale Discovery 384ウェル4-スポットプレートに移す。MSDプレートに溶菌液を移した後、溶菌液中のAKTを、4℃で16時間、シェーカーにおいてインキュベートすることにより、被覆抗体に捕捉させる。捕捉工程後、プレートを洗浄し、ついでスルホ-タグとコンジュゲートされたS473リン酸化AKTに対する抗体と共に2時間インキュベートする。このタグは、MSDプレートの基部にある電極に近接した場合にシグナルを与える。捕捉タンパク質へのタグ付き抗体の結合により、MSDリーダーでの検出が可能となる。
表1に記載の化合物101−108は、(uMで)それぞれN/A、0.632、N/A、0.069、N/A、0.511、N/A及び3.5のEC50活性レベルを有している。
式Iの化合物の効能を、次のプロトコルを用いた細胞増殖アッセイによって測定した:
1. 培地中に約104の細胞を含む細胞培養物(PC3又はMDAMB361.1)の20μlのアリコートを、384ウェルの不透明壁のプレートの各ウェルに沈着させた。
2. 培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した;細胞は一晩静置した。
3. 化合物を実験ウェルに加え、3日間インキュベートした。
4. プレートを室温に約30分間平衡化した。
5. 各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のCellTiter-Glo試薬を加えた。
6. 内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘発した。
7. プレートを室温で20分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8. 発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフで報告した。
結合アッセイ: 最初の偏光実験を、アナリストHT96-384(Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー(10mMのトリス(pH7.5)、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、0.05%のChaps、及び1mMのDTT)中の20ug/mLの最終濃度で開始するp110αPI3Kの1:3段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を、10mMのPIP2(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)最終濃度まで加えることによって調製した。室温での30分のインキュベーション時間後、それぞれ100nM及び5nMの最終濃度のGRP-1及びPIP3-TAMRAプローブ(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)を加えることによって反応を止めた。384ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア(λex=530nm;λem=590nm)について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraphソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用してデータを4パラメータ式にフィットさせることによってEC50値を得た。この実験は阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度をまた確立する。
PIP2(10mMの最終濃度)と合わせた0.04mg/mLのp110αPI3K(最終濃度)を、偏光バッファー中の25mMの最終濃度のATP(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)中のアンタゴニストの1:3段階希釈物を含むウェルに加えることによって、阻害剤IC50値を決定した。室温で30分のインキュベーション時間後、それぞれ100nM及び5nMの最終濃度のGRP-1及びPIP3-TAMRAプローブ(Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.)を加えることによって反応を止めた。384ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア(λex=530nm;λem=590nm)について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Assay Explorerソフトウェア(MDL, San Ramon, CA.)でデータを4パラメータ式にフィットすることによってIC50値を得た。
Claims (19)
- 式I:
[上式中、Y1及びY2はそれぞれ独立してN又はC(R1)であるが、Y1及びY2は両方ともNであることはなく又は両方ともC(R1)であることはなく、ここで、R1は水素、又は、OHで置換されていてもよいC 1−6 アルキルであり;
R2は、水素、又は、C 1−6 アルキルであり;
R3は、5員から12員の単環又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、R3基は、メチル、又は、エチルで置換されていてもよく;
A1、A2、A3及びA4は、C(H)であり;そして
Dは、-NR4C(O)NR5R6、又は、-NR5R6 であるメンバーであり、ここで、R4は水素であり、R5及びR6は水素、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 2−7 ヘテロシクロアルキル、C 6−10 アリール、及びC 1−9 ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される置換されていてもよい基であり、R5及びR6は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わされて、環頂点としてN、O及びSから選択される1から3のヘテロ原子を含み、0−3のRD置換基で置換された5員から7員の複素環又は5員から9員のヘテロアリール環を形成し;ここで、RDは-S(O) 2 R m であり;ここで、RmはC 1−6 アルキルである]の化合物。 - R3が、モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、ピペリジン-1-イル及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルからなる群から選択され、ここで、R3基は、メチル、又は、エチルで置換されていてもよい、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- R3が、モルホリン-4-イル、3(R)-メチル-モルホリン-4-イル、3(S)-メチル-モルホリン-4-イル、3(R)-エチル-モルホリン-4-イル、3(S)-エチル-モルホリン-4-イル、3(R)-イソプロピル-モルホリン-4-イル、3(S)-イソプロピル-モルホリン-4-イル、3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、ピペリジン-1-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イル及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルからなる群から選択される、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- Dが、-NR5R6であり、ここで、R5及びR6は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される置換されていてもよい5員のヘテロアリール環を形成する、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- Dが-NR4C(O)NR5R6であり、ここで、R4は水素であり;R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 ヘテロシクロアルキル、5員から6員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基である、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- R5及びR6の一つが水素である請求項7に記載の化合物。
- R4及びR5がそれぞれ水素であり、R6はC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択される置換されていてもよい基である、請求項7又は8に記載の化合物。
- R6がエチルである、請求項7から10の何れか一項に記載の化合物。
- R4が水素であり、R5が水素又はC1-3アルキルであり、R6が、置換されていてもよいイソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、イソキサゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-オキセパニル、3-オキセパニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される置換されていてもよい基である、請求項7に記載の化合物。
- R6が、F、Cl、Br、I、-CN、-NRjRk及び-ORjから選択される0から3の置換基で独立して置換される請求項12に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-ヒドロキシプロパ-2-イル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ジメチルアミノメチル及びヘキシルからなる群から選択される、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項1から14の何れか一項に記載の化合物。
- 化合物が、1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-モルホリノ-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;(R)-1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(6-(3-エチルモルホリノ)-7-メチル-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;1-エチル-3-(4-(7-メチル-6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(7-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-(4-(8-ブチル-7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチルウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-7H-プリン-2-イル)フェニル)ウレア;1-(4-(7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-エチルウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(7-(3-エチルモルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-エチル-3-(4-(7-(3-エチルモルホリノ)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;(S)-1-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)ウレア;及び(S)-1-(4-(1-メチル-7-(3-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ウレアからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から16の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
- 癌の治療のための医薬の製造における請求項1から16の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療に使用される請求項1から16の何れか一項に記載の化合物。
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