TW202106311A - 一種cd73抑制劑，其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種具有式(Ⅰ)結構的CD73抑制劑，其製備方法和應用。本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療至少部分由CD73媒介的癌症或腫瘤、自身免疫性疾病及失調、代謝性疾病的藥物，特別是治療黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的藥物，有望開發成新一代CD73抑制劑藥物。
Description
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種CD73抑制劑，其製備方法和應用。
CD73又被稱為胞外-5'-核苷酸酶(Ecto-5'-nucleotidase, eNT)，是一個70 kDa的蛋白分子。在正常的情況下會在血管內皮細胞和一部分的血細胞上表現。它透過糖基磷脂醯肌醇(GPI)錨定於細胞膜表面，和CD39一起調節三磷酸腺苷(ATP)的代謝。其中，CD39 (又被稱為膜外二三磷酸核苷水解酶-1, NTPDase 1)可以催化ATP生成單磷酸腺苷(AMP)，只產生少量的雙磷酸腺苷(ADP)而CD73的主要功能催化胞外的核苷酸(比如5’ AMP)轉化為他們相應的核苷(比如腺苷)。
CD73所催化產生的核苷，特別是腺苷，被認為是很多種不同生理功能的內部調節分子。腺苷能調節心血管系統、中樞神經神經系統、呼吸系統、腎臟、脂肪細胞、血小板以及免疫系統。在免疫系統中，胞外腺苷能對很多種不同的免疫細胞產生作用，並媒介抗發炎反應。在很多組織裡，腺苷還能促進纖維化的過程。
在很多腫瘤細胞中都發現了CD73的表現，包括白血病，膀胱癌，神經膠質瘤，神經膠質母細胞瘤，卵巢癌，黑色素瘤，前列腺癌，甲狀腺癌，食道癌和乳腺癌。同時，在免疫抑制細胞(包括調節性T 細胞Treg和髓系抑制細胞MDSC)的表面也發現了CD73的表現。CD73的高度表現也已經被發現在包括乳腺癌和黑色素瘤在內的多種腫瘤的血管生成，浸潤，對於化療的抗性，腫瘤的轉移以及癌症病人的較短生存期相關。
基於機制的研究表明，惡性腫瘤細胞在化療和其他壓力作用下，會釋放大量的ATP，並會被迅速轉化為腺苷，在腫瘤微環境裡積累。由於細胞死亡或者胞內壓力帶來的胞外ATP的釋放會活化免疫反應，但是ATP的代謝物腺苷卻有免疫抑制的活性。其中很重要的一點就是腫瘤內的腺苷透過活化腺苷受體(比如A2A)，來抑制浸潤的效應T淋巴細胞，從而促進腫瘤的發展。因此，腫瘤組織中胞外腺苷的積累是腫瘤免疫逃脫的重要機制。
用干擾RNA降低CD73表現或者在腫瘤細胞裡過度表現CD73都能夠調節腫瘤的生長和遷移；CD73剔除的小鼠會更不容易產生器官移植的排斥以及自發性的腫瘤；用遺傳學的手段刪除A2A受體的基因能誘導依賴於T細胞的腫瘤排斥。而在小鼠模型裡，用能和小鼠CD73結合的抗體治療能抑制乳腺腫瘤的生長和遷移。
因此，標靶CD73代表了一種潛在的治療策略，能增強抗腫瘤治療的藥效，並為限制腫瘤的進一步發展提供了新的治療策略。同時，標靶CD73還可以被用來治療被腺苷所媒介的其他疾病，比如增強免疫反應，增強免疫效果，增強發炎反應以及治療包括神經性失調，神經退行性以及中樞神經疫病在內的，例如抑鬱症，帕金森氏症，睡眠障礙，纖維化和其他免疫發炎疾病。
因此，研發標靶CD73的可作為良好藥物候選物將可以滿足治療癌症和其他相關疾病中標靶藥物的需求，並帶來安全性好和專一性強的優點。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有如下式(Ⅰ)結構的CD73抑制劑、其製備方法和應用。本發明系列化合物具有對CD73酵素活性具有很強的抑制作用，可廣泛應用於製備治療至少部分由CD73媒介的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、代謝性疾病的藥物，特別是治療黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤的藥物，有望開發成新一代CD73抑制劑藥物。在此基礎上，完成了本發明。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽：
其中，“
”是雙鍵或單鍵；
X1
為N或CR17
；
X2
、X3
各自獨立地為N或C；
X4
、X5
各自獨立地為N或CR18
；
Y為CH2
、NH、O或S；
m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；條件是m+n不超過5；
R1
選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-SF5
、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
，或者，當m≥2時，其中兩個R1
與其直接相連的部分形成4-10員環烷基、4-10員芳基、4-10員雜環基或者4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R2
、R3
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-NR22
R23
，或者，R2
與R3
和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，或者，R2
和R3
其中之一與R1
和其直接相連的基團一起形成4-10員環烷基或4-10員雜環基，另一選自氫、氘、鹵素或C1-10
烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R4
選自氫、氘、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
或-C0-8
-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R5
選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-SF5
、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R6
、R7
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R8
、R9
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
或-C0-8
-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R13
、R14
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-NR22
R23
，或者，R13
與R14
和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R15
、R16
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
，或者，R15
與R16
和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R17
、R18
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、-SF5
、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
每個R19
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、或-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10
芳基、C5-10
芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R20
各自獨立地選自氫、氘、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-10
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10
芳基、C5-10
芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R21
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10
烷基、C1-10
烷氧基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10
芳基、C5-10
芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10
芳基、C5-10
芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R22
、R23
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10
烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10
芳基、C5-10
芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10
烷醯基的取代基所取代；
或者，R22
、R23
和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10
烷基、C1-10
烷氧基、C3-10
環烷基、C3-10
環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10
芳基、C5-10
芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10
烷醯基的取代基所取代；每個r各自獨立為0、1或2。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R15
、R16
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
或-C0-4
-NR22
R23
，或者，R15
與R16
和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
或-C0-4
-NR22
R23
的取代基所取代，其中，R20
、R22
、R23
如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，R15
、R16
各自獨立地選自氫、氘、氟、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基或二甲基胺基，或者，R15
與R16
和其直接相連的碳原子一起形成3-4員環烷基或4-5員雜環基。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，R13
、R14
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
或-C0-4
-NR22
R23
，或者，R13
與R14
和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
或-C0-4
-NR22
R23
的取代基所取代，其中，R20
、R22
、R23
如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R13
、R14
各自獨立地選自氫、氘、氟、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基或二甲基胺基，或者，R13
與R14
和其直接相連的碳原子一起形成3-4員環烷基或4-5員雜環基。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R17
、R18
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、-SF5
、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代，其中，R19
、R20
、R21
、R22
、R23
、r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R6
、R7
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
或-C0-4
-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
R8
、R9
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
或-C0-4
-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代，其中，R19
、R20
、R21
、R22
、R23
、r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
或-C0-4
-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代，其中，R19
、R20
、R21
、R22
、R23
、r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R2
、R3
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
或-C0-4
-NR22
R23
，或者，R2
與R3
和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，或者，R2
和R3
其中之一與R1
和其直接相連的基團一起形成4-10員環烷基或4-10員雜環基，另一選自氫、氘、氟或C1-4
烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
或-C0-4
-NR22
R23
的取代基所取代，其中，R1
、R20
、R22
、R23
如式(I)化合物所述；
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R2
、R3
各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、羥甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基、甲基胺基或二甲基胺基，或者，R2
與R3
和其直接相連的碳原子一起形成3-4員環烷基或4-5員雜環基，或者，R2
和R3
其中之一與R1
和其直接相連的基團一起形成4-6員環烷基或4-6員雜環基，另一選自氫、氘或甲基；其中，R1
如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R4
選自氫、氘、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
或-C0-4
-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代，其中，R19
、R20
、R21
、R22
、R23
、r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中R1
選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、-C0-4
-SF5
、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
，或者，當m≥2時，其中兩個R1
與其直接相連的部分形成4-8員環烷基、5-8員芳基、4-8員雜環基或者5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-8
環烷基、3-8員雜環基、C5-8
芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4
-S(O)r
R19
、-C0-4
-O-R20
、-C0-4
-C(O)OR20
、-C0-4
-C(O)R21
、-C0-4
-O-C(O)R21
、-C0-4
-NR22
R23
、-C0-4
-C(=NR22
)R21
、-C0-4
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、-C0-4
-C(O)NR22
R23
或-C0-4
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代，其中，R19
、R20
、R21
、R22
、R23
、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物、式(Ⅱb)化合物或式(Ⅱc)化合物結構：
，
其中，每個X1
各自獨立地為N或CH；每個X4
各自獨立地為N或CH；每個Y各自獨立地為CH2
或O；
每個R1
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、-SF5
、-S(O)r
R19
、-O-R20
、-C(O)OR20
、-C(O)R21
、-O-C(O)R21
或-NR22
R23
，或者，當m≥2時，其中兩個R1
與其直接相連的部分形成5-6員環烷基、5-6員芳基、5-6員雜環基或者5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r
R19
、-O-R20
、-C(O)OR20
、-C(O)R21
、-O-C(O)R21
或-NR22
R23
的取代基所取代；
R2
選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、羥甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基、甲基胺基或二甲基胺基；
每個R4
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r
R19
、-O-R20
、-C(O)OR20
、-C(O)R21
、-O-C(O)R21
或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R5
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-SF5
、甲硫基、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、-C(=NR22
)R21
、-N(R22
)-C(=NR23
)R21
、胺基羰基、二甲胺基羰基或乙醯胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、甲硫基、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基羰基、二甲胺基羰基或乙醯胺基的取代基所取代；
每個R6
、R7
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代；
每個R8
、R9
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、環丙基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代；
每個R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、-C(O)OR20
、-C(O)R21
或-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
鏈烯基、C1-4
鏈炔基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r
R19
、-O-R20
、-C(O)OR20
、-C(O)R21
、-O-C(O)R21
、-NR22
R23
、-C(O)NR22
R23
或-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代；
每個R19
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基、C2-6
鏈烯基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基或-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6
芳基、C5-6
芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R20
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6
芳基、C5-6
芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R21
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6
芳基、C5-6
芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6
芳基、C5-6
芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22
R23
的取代基所取代；
每個R22
、R23
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C2-4
鏈炔基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4
烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6
芳基、C5-6
芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4
烷醯基的取代基所取代；
或者，R22
、R23
和其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6
芳基、C5-6
芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4
烷醯基的取代基所取代；
每個q獨立地為0、1、2或3；
每個m獨立地為0、1、2或3；
每個r獨立地為0、1或2。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，每個R1
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、-SF5
、-S(O)r
R19
、-O-R20
、-C(O)OR20
、-C(O)R21
、-O-C(O)R21
或-NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、=O、-O-R20
、-C(O)OR20
或-C(O)R21
的取代基所取代；
每個R4
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基、C2-4
鏈烯基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、=O、-O-R20
、-C(O)OR20
或-C(O)R21
的取代基所取代；
每個R5
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-SF5
、甲硫基、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基羰基、二甲胺基羰基或乙醯胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、=O、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基或乙醯氧基的取代基所取代；
每個R6
、R7
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代；
每個R8
、R9
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代；
每個R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、C5-6
芳基、5-6員雜芳基、-C(O)OR20
、-C(O)R21
或-C(O)NR22
R23
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4
烷基、鹵取代C1-4
烷基、氘取代C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基、=O、-S(O)r
R19
、-O-R20
、-C(O)OR20
、-C(O)R21
或-O-C(O)R21
的取代基所取代；
每個R19
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基或C3-6
環烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基或C3-6
環烷基的取代基所取代；
每個R20
各自獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基或C3-6
環烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基或C3-6
環烷基的取代基所取代；
每個R21
各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基或C3-6
環烷基的取代基所取代；
每個R22
、R23
各自獨立地各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、3-6員雜環基或C1-4
烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷氧基、3-6員雜環基或C1-4
烷醯基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲa1)化合物或式(Ⅲa2)化合物結構：
，
其中，每個R1
各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6
環烷基或3-6員雜環基；
每個R2
各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基或羥甲基；
每個R4
各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-4
鏈烯基或C3-6
環烷基；
每個R5
各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-6
鏈烯基、C2-6
鏈炔基或C3-6
環烷基；
每個R6
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基；
每個R8
各自獨立地選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基；
每個R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基；
每個m獨立地為0、1、2或3。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb)化合物結構：
，
其中，X1
為N或CH；
其中，R1
選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6
環烷基或3-6員雜環基；
R4
選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-4
鏈烯基或C3-6
環烷基；
R5
選自氫、氘、氟、氯、氰基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-6
鏈烯基、C2-6
鏈炔基或C3-6
環烷基；
R7
選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基；
R9
選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基；
R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基；
m為0、1、2或3。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲc)化合物結構：
，
其中，X1
為N或CH；
R1
選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6
環烷基或3-6員雜環基；
R4
選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-4
鏈烯基或C3-6
環烷基；
R5
選自氫、氘、氟、氯、氰基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-6
鏈烯基、C2-6
鏈炔基或C3-6
環烷基；
R6
選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基；
R8
選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基；
R10
、R11
、R12
各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基；
m為0、1、2或3。
作為最優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
。
本發明第二方面提供式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
其中，Pg為羥基保護基，優選自烷醯基或矽烷基保護基；X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、Y、R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、R11
、R12
、R13
、R14
、R15
、R16
、m、n如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種藥物組合物，其包括前述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽在製備治療至少部分由CD73媒介的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、代謝性疾病藥物中的應用。
作為優選的方案，所述的癌症或腫瘤選自前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤和基底細胞癌)、間皮內襯癌、白血細胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌，肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎臟癌、骨癌、腦瘤、膠質母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、絨毛膜癌、表皮基底細胞癌、睪丸精原細胞瘤。
作為進一步優選的方案，所述的癌症或腫瘤選自黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤。
作為優選的方案，所述的免疫相關疾病及失調選自類風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默氏症、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏症、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症。
本發明第五方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽用作治療至少部分由CD73媒介的癌症或腫瘤、自身免疫性疾病及失調、代謝性疾病的藥物。
本發明第六方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽用作治療前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤和基底細胞癌)、間皮內襯癌、白血細胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、結締組織癌、小細胞肺癌(肺癌和非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎臟癌、骨癌、腦瘤、膠質母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、絨毛膜癌、表皮基底細胞癌、睪丸精原細胞瘤、類風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默氏症、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏症、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症的藥物。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，例如，“C1-10
烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。“C0-8
”是指C0-8
烷基，“C0-4
” 是指C0-4
烷基，C0
是指碳原子為0， “C1-4
” 是指C1-4
烷基，烷基定義如前所述。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，“C3-10
環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，分為單環環烷基、多環環烷基，其中：
單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π 電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r
(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。例如，“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-10員雜環基”指包含3至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r
(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
。
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(優選1、2、3或4個)環可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r
( 其中r是整數0 、1、2) 的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
。
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r
( 其中r是整數0、1、2) 的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“芳基”指全碳單環或稠合多環 (也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π 電子體系的多環 (即其帶有相鄰對碳原子的環) 基團，例如，“C5-10
芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“雜芳基”指包含一個或多個(優選1、2、3或4個)雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2) 的雜原子，例如，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
。
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，例如，C2-10
鏈烯基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如，C2-10
鏈炔基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10
烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10
環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“3-10員雜環氧基”指和-O-(未取代的3-10員雜環基)，其中3-10員雜環基的定義如上所述，3-10員雜環氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“C5-10
芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10
芳基)，其中C5-10
芳基的定義如上所述，C5-10
芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“5-10員雜芳氧基”指和-O-(未取代的5-10員雜芳基)，其中5-10員雜芳基的定義如上所述，5-10員雜芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10
烷基、C2-10
鏈烯基、C2-10
鏈炔基、鹵取代C1-10
烷基、氘取代C1-10
烷基、C3-10
環烷基、3-10員雜環基、C5-10
芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8
-S(O)r
R19
、-C0-8
-O-R20
、-C0-8
-C(O)OR20
、-C0-8
-C(O)R21
、-C0-8
-O-C(O)R21
、-C0-8
-NR22
R23
、-C0-8
-C(=NR22
)R21
、-C0-8
-N(R22
) -C(=NR23
)R21
、-C0-8
-C(O)NR22
R23
或-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
的取代基所取代。
“C1-8
烷醯基”指C1-8
烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-7
-C(O)-”，例如，“C1
-C(O)-”是指乙醯基；“C2
-C(O)-” 是指丙醯基；“C3
-C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“-C0-8
-S(O)r
R19
”指-S(O)r
R19
中的硫原子連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-O-R20
”指-O-R20
中的氧原子連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-C(O)OR20
”指-C(O)OR20
中的羰基連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-C(O)R21
”指-C(O)R21
中的羰基連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-O-C(O)R21
”指-O-C(O)R21
中的氧原子連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-NR22
R23
”指-NR22
R23
中的氮原子連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-C(=NR22
)R21
”指-C(=NR22
)R21
中的羰基連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-N(R22
)-C(=NR23
)R21
”指-N(R22
)-C(=NR23
)R21
中的羰基連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-C(O)NR22
R23
”指-C(O)NR22
R23
中的羰基連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“-C0-8
-N(R22
)-C(O)R21
”指-N(R22
)-C(O)R21
中的氮原子連接在C0-8
烷基上，其中C0
烷基是指鍵，C1-8
烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-10
烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-10
烷氧基” 烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“MeOH”是指甲醇。“DMF”是指N,N-二甲基甲醯胺。“DCE”是指1,2-二氯乙烷。“THF”是指四氫呋喃。“PE”是指石油醚。“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。“DCM”是指二氯甲烷。“LiOH”是指氫氧化鋰。“NaOH”是指氫氧化鈉。“NaNO2
”是指亞硝酸鈉。“CuI”是指碘化亞銅。“Na2
SO4
是指硫酸鈉。”“HOAc”是指醋酸。“NH4
Oac”是指醋酸銨。“Et3
N”是指三乙胺。“NH4
Cl”是指氯化銨。“TFA”是指三氟乙酸。“m-CPBA”是指間氯過氧苯甲酸。“Pd(PPh3
)4
”是指四(三苯基膦)鈀。“Pd(PPh3
)2
Cl2
”是指“雙三苯基磷二氯化鈀。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合，也即包括取代的或未取代的兩種情形。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“立體異構體”，其英文名稱為stereoisomer，是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，它可分為順反異構體、對映異構體兩種，也可分為對映異構體和非對映異構體兩大類。由於單鍵的旋轉而引起的立體異構體稱為構象異構體(conformational stereo-isomer)，有時也稱為旋轉異構體(rotamer)。因鍵長、鍵角、分子內有雙鍵、有環等原因引起的立體異構體稱為構型異構體(configuration stereo-isomer)，構型異構體又分為兩類。其中因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體成為幾何異構體(geometric isomer)，也稱為順反異構體(cis-trans isomer)，分為Z、E兩種構型。例如：順-2-丁烯和反-2-丁烯是一對幾何異構體，因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同旋光性能的立體異構體稱為旋光異構體(optical isomer)，分為R、S構型。在本發明中所述“立體異構體”如未特別指明，可理解為包含上述對映異構體、構型異構體和構象異構體中的一種或幾種。
“藥學上可接受鹽”在本發明中是指藥學上可接受的酸加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，這些鹽可透過本專業已知的方法製備。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但絕非限制本發明，本發明也並非僅侷限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是透過核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位來提供。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6
)，氘代甲醇(CD3
OD)和氘代氯仿(CDCl3
)，內部標準為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產物採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛圍下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。一、中間物的製備 中間物 1 (R)-1-(3-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺的製備 
第一步： (3-(1- 乙氧基乙烯基 ) 苯基 ) 五氟 -λ6
- 硫烷的合成 
將(3-溴苯基)五氟-λ6
-硫烷(1.0 g, 3.53 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.4 g, 3.89 mmol)和雙三苯基膦二氯化鈀(248 mg, 0.353 mmol)，加熱到80℃攪拌18小時。反應結束後，直接用於下一步反應。第二步： 1-(3-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 酮的合成 
將鹽酸二氧六環溶液(4N, 2 mL)滴加入以上的反應液中，0℃下攪拌2小時。反應結束後，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，透過管柱層析分離[洗提液：乙酸乙酯/石油醚=0~10%]得到1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(670 mg，產率77%)。第三步： (R)-2- 甲基 -N-(1-(3-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 亞乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(670 mg, 2.72 mmol)，(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(396 mg, 3.27 mmol)，鈦酸四乙酯(3.76 g, 5.44 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，然後加熱到70℃攪拌2小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，透過管柱層析分離[洗提液：乙酸乙酯/石油醚=0~30%]得到(R)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(789 mg，產率83%)。MS m/z (ESI): 350 [M+H]+
。第四步： (R)-2- 甲基 -N-((R)-1-(3-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將(R)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(400 mg, 1.15 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL，含水量20%)中，冷卻至-50o
C，加入硼氫化鈉(130 mg, 3.44 mmol)，然後保溫攪拌1小時，再在室溫下攪拌1小時。反應結束後，反應液用二氯甲烷稀釋，過濾掉不溶物，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，然後管柱層析分離[洗提液：乙酸乙酯/石油醚=0~80%]得到(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，產率74%)。MS m/z (ESI): 352 [M+H]+
。第五步： (R)-1-(3-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺的合成 
將(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg, 0.85 mmol)溶於鹽酸二氧六環溶液(4N, 5 mL)，室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液濃縮至乾得到(R)-1-(3-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺的鹽酸鹽(270 mg)，直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 248 [M+H]+
。中間物 2-4 的製備參照中間物 1
中間物 5 (S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺的製備 
第一步： 2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯醯胺的合成 
| 中間物編號 | 結構式 | 化學名稱 | MS [M+H]+ .m/z (ESI) : |
| 2 |  | (S)-1-(4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙烷-1-胺 | 248 |
| 3 |  | (R)-1-(4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙烷-1-胺 | 248 |
| 4 |  | (S)-1-(3-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙烷-1-胺 | 248 |
將2-氟-4-(五氟-l6-硫烷基)苯甲酸(2 g, 7.6 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基糖醛正離子六氟磷酸酯(4.32 g, 11.3 mmol)，甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.08 g, 11.3 mmol)和三乙胺(1.53 g, 15.2 mmol)，室溫攪拌16小時，反應結束後，用水淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將反應液濃縮至乾，然後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(30%)]得到2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯醯胺(1.8 g，產率76%)。MS m/z (ESI): 309.8 [M+H]+
。第二步： 1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 酮的合成 
將2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯醯胺(1.8 g, 5.8 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)，冰浴下加入甲基溴化鎂溶液(12 mL, 12 mmol)，攪拌1小時，反應結束後，用氯化銨飽和溶液淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將反應液濃縮至乾，然後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(5%)]得到1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(1.2 g，產率78%)。第三步： (S,E)-N-(1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(700 mg, 2.65 mmol)，(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(417 mg, 3.44 mmol)，鈦酸四乙酯(2 mL)溶於四氫呋喃(30 mL)，然後加熱到50℃攪拌5小時。反應結束後，反應液用飽和碳酸鈉溶液淬滅，過濾，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，透過管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(30%)]得到(S,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，產率72%)。MS m/z (ESI): 367 [M+H]+
。第四步： (S)-N-((S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將(S,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg, 1.91 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，冷卻至-50℃，加入硼氫化鈉(195 mg, 5.73 mmol)，然後保溫攪拌半小時。反應結束後，反應液用飽和食鹽水淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，然後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (60%)]得到(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，產率99%)。MS m/z (ESI): 370 [M+H]+
。第五步： (S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺的合成 
將(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg, 1.89 mmol)溶於鹽酸二氧六環溶液(2N, 30 mL)，室溫下攪拌4小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾得到(S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(600 mg，產率95%)。MS m/z (ESI): 266 [M+H]+
。中間物 6 (R)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺的製備 
第一步： (R,E)-N-(1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 亞乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(500 mg, 1.89 mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(291 mg, 2.46 mmol)，鈦酸四乙酯(2 mL)溶於四氫呋喃(30 mL)，然後加熱到50℃攪拌5小時。反應結束後，反應液用飽和碳酸鈉溶液淬滅，過濾，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，透過管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (30%)]得到(R,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (450 mg，產率65%)。MS m/z (ESI): 368 [M+H]+
。第二步： (R)-N-((R)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將(R,E)-N-(1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (450 mg, 1.22 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，冷卻至-50℃，加入硼氫化鈉(125 mg, 3.67 mmol)，然後保溫攪拌半小時。反應結束後，反應液用飽和食鹽水淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，然後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (60%)]得到(R)-N-((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(380 mg，產率84%)。MS m/z (ESI): 370 [M+H]+
。第三步： (R)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺的合成 
將(R)-N-((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(380 mg, 1.03 mmol)溶於鹽酸二氧六環溶液(2N, 30 mL)，室溫下攪拌4小時，反應結束後，將反應液濃縮至乾得到(R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(300 mg，產率96%)。MS m/z (ESI): 266 [M+H]+
。中間物 7 (2-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 甲胺鹽酸鹽的製備 
第一步： (2-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 肼鹽酸鹽的合成 
五氟(2-氟苯基)-λ6
-硫烷(3.0 g，13.5 mmol)溶於二甲基亞碸(15 mL)，加入水合肼(30 mL)，100℃密封管反應20小時。反應液冷卻至室溫，加入1 N氫氧化鈉水溶液(150 mL)和飽和水(150 mL)，甲基叔丁基醚萃取(2 * 100 mL)，飽和食鹽水洗滌(3 * 100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液加入鹽酸二氧六環溶液(4 N，5 mL，20 mmol)，室溫攪拌20分鐘，濃縮至乾得到(2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)肼鹽酸鹽(3.5 g，產率96%)。MS m/z (ESI): 235 [M+H]+
。第二步： 2-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯胺鹽酸鹽的合成 
(2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)肼鹽酸鹽溶於甲醇(50 mL)，加入雷尼鎳，反應液在氫氣條件下室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗滌濾餅(20 mL)，濾液加入鹽酸二氧六環溶液(4 N，5 mL，20 mmol)，室溫攪拌20分鐘，濃縮至乾得到2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯胺鹽酸鹽(3.7 g粗產物)，直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 220 [M+H]+
。第三步：五氟 (2- 碘苯基 )-λ6
- 硫烷的合成 
2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯胺鹽酸鹽(3.7 g粗產物)溶於四氟硼酸溶液(30 mL)，加熱至溶解完全。反應液冷卻至0℃(冰浴)，冰浴冷卻攪拌下滴入亞硝酸鈉溶液(2.0 g，29 mmol，10 mL水)，滴完後繼續冰浴攪拌30分鐘。緩慢加入碘化鉀溶液(7.2 g，43.4 mmol，15 mL水)，滴完後撤去冰浴，室溫攪拌反應30分鐘。反應液用乙酸乙酯萃取(2 * 100 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液和硫代硫酸鈉溶液(2 *100 mL)洗滌。有機相濃縮，殘留物管柱層析[洗提液：石油醚/乙酸乙酯=0~5%]分離得到五氟(2-碘苯基)-λ6
-硫烷(3.3 g，兩步產率77%)。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.15 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd,J
= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J
= 7.6 Hz, 1H)。第四步： 2-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯甲腈的合成 
五氟(2-碘苯基)-λ6
-硫烷(1.85 g，5.6 mmol)和氰化亞銅(2.0 g，22.4 mmol)的N-甲基吡咯烷酮混合液(12 mL)在微波100℃反應2.5小時。反應液加入乙酸乙酯(100 mL)，濃氨水(15 mL)和水(100 mL)，室溫攪拌10分鐘，分液。有機層用飽和食鹽水洗滌(100 mL)，濃縮，殘留物管柱層析[洗提液：石油醚/乙酸乙酯=0~10%]分離得到2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯甲腈(0.94 g，產率73%)。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H)。第五步： (2-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 甲胺鹽酸鹽的合成 
2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯甲腈(1.88 g，8.2 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，加入硼烷四氫呋喃錯合物溶液(1 N，50 mL，50 mmol)，反應液回流反應20小時，補加硼烷四氫呋喃錯合物溶液(1 N，50 mL，50 mmol)，繼續回流反應20小時。反應液冷卻至室溫，緩慢加入甲醇(30 mL)和鹽酸二氧六環溶液(4N，4 mL，16 mmol)，加完後繼續回流反應1小時，濃縮旋轉蒸發。殘留物加入正戊烷(50 mL)，室溫攪拌半小時，抽氣過濾，濾餅用正戊烷(20 mL)洗滌，乾燥得(2-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)甲胺鹽酸鹽(2.22g)，直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 234 [M+H]+
。中間物 8 (R)-5- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺的製備 
第一步： (R)-N-((R)-5- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
將5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5.0 g, 33.3 mmol)溶於無水四氫呋喃(100 mL)中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.07 g, 66.6 mmol)和鈦酸四異丙酯(37.86 g, 133.2 mmol)，反應液在氮氣氛圍下加熱回流24 h，反應完成後冷卻至0℃，分批次加入硼氫化鈉(5.04 g, 133.2 mmol)，在0℃下攪拌3小時，直至中間物反應完全後滴加飽和食鹽水淬滅反應。反應體系過濾後濾液濃縮，粗產物透過矽膠管柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯=70/30]得到(R)-N-((R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.4 g，產率：28%)，MS m/z (ESI): 256 [M+H]+
。第二步： (R)-5- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺合成 
將(R)-N-((R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.4 g, 9.40 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，攪拌下加入鹽酸甲醇溶液(4 M, 10 mL)，室溫下繼續攪拌1小時。濃縮反應體系後加入水(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分出水相後凍乾得到(R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(1.6 g，產率：91%)，MS m/z (ESI): 135 [M+H-NH3
]+
。中間物 9-12 的製備參照中間物 8 的製備
中間物 13 (S)-5- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺的製備 
第一步： (S)-N-((S)-5- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺的合成 
| 中間物編號 | 結構式 | 化學名稱 | MS .m/z (ESI) : |
| 9 |  | (R)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 150, [M+H-H2 ]+ |
| 10 |  | (R)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 153, [M+H-NH3 ]+ |
| 11 |  | (R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 166, [M+H-H2 ]+ |
| 12 |  | (R)-5-三氟甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 185, [M+H-NH3 ]+ |
將5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5.0 g, 33.3 mmol)溶於無水四氫呋喃(100 mL)中，加入(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.07 g, 66.6 mmol)和鈦酸四異丙酯(37.86 g, 133.2 mmol)，反應液在氮氣氛圍下加熱回流24 h，反應完成後冷卻至0℃，分批次加入硼氫化鈉(5.04 g, 133.2 mmol)，在0℃下攪拌3小時，直至中間物反應完全後滴加飽和食鹽水淬滅反應。反應體系過濾後濾液濃縮，粗產物透過矽膠管柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(70/30)]得到(S)-N-((S)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.4 g，產率：28%)，MS m/z (ESI): 256 [M+H]+
。第二步： (S)-5- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺合成 
將(S)-N-((S)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.4 g, 9.40 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，攪拌下加入鹽酸甲醇溶液(4 M, 10 mL)，室溫下繼續攪拌1小時。濃縮反應體系後加入水(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分出水相後凍乾得到(S)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(1.5 g，產率：85%)，MS m/z (ESI): 135 [M+H-NH3
]+
。中間物 14-17 的製備參照中間物 13
中間物 18 (R)-N- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺的製備 
第一步： (R)-N-Boc-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺的合成 
| 中間物編號 | 結構式 | 化學名稱 | MS ,m/z (ESI) : |
| 14 |  | (S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 150, [M+H-H2 ]+ |
| 15 |  | (S)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 153,[M+H-NH3 ]+ |
| 16 |  | (S)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 166, [M+H-H2 ]+ |
| 17 |  | (S)-5-三氟甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 185,[M+H-NH3 ]+ |
將(R)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(1.0 g, 5.89 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，加入三乙胺(1.79 g, 17.68 mmol)和Boc酸酐(1.42 g, 6.48 mmol)，室溫攪拌過夜。反應完成後直接濃縮反應體系，粗產物透過管柱層析[洗提液：乙酸乙酯/石油醚(5/95)]分離得到(R)-N-Boc-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(1.38 g，產率100%)。第二步：叔丁基 (R)-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸酯的合成 
將(R)-N-Boc-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(1.38 g, 5.89 mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中，0 ℃下加入氫化鈉(60%, 355 mg, 8.87 mmol)，在0 ℃下攪拌三十分鐘後加入碘甲烷(2.52 g, 17.74 mmol)，反應升至室溫繼續攪拌三個小時。反應用水(50 mL)淬滅後乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。有機相合併後用水洗，乾燥，濃縮，粗產物透過管柱層析[洗提液：乙酸乙酯/石油醚(10/90)]分離得到叔丁基(R)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸酯(1.3 g，產率89%)。第三步： (R)-N- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺的合成 
將叔丁基(R)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸酯(1.3 g, 5.26 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，加入濃鹽酸(5 mL)，室溫下攪拌三小時後減壓除去大部分乙腈，水相凍乾得到(R)-N-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(950 mg，產率98%)，MS m/z (ESI): 148 [M+H]+
。中間物 19 的製備參照中間物 18
中間物 20 7-((3aR,4R,6aS)-4-( 叔 - 丁氧基甲基 )-2,2- 二甲基 -3a,6a- 二氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 二噁唑 -6- 基 )-2,4- 二氯吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪的製備 
第一步： (3aR,6R,6aR)-6-( 叔 - 丁氧基甲基 )-2,2- 二甲基四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 二噁唑 -4- 酮的合成 
| 中間物編號 | 結構式 | 化學名稱 | MS ,m/z (ESI) : |
| 19 |  | (S)-N-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 | 148, [M+H]+ |
在氮氣保護下將仲丁基鋰(74.6 mL, 97 mmol)於-70℃滴加到叔丁醇鉀(10.9 g, 97 mmol)的甲基叔丁基醚溶液(400 mL)。-70℃攪拌3小時後，加入溴化鋰(16.82 g, 190 mmol)的四氫呋喃溶液(100 mL)。將反應液升高溫度到-15℃攪拌30分鐘。再次將反應液降低溫度到-70℃，加入溴化亞銅二甲硫醚複合物 (9.98 g, 48 mmol)的二異丙基硫醚溶液(70 mL)，攪拌10分鐘後加入(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮(5 g, 32 mmol)的四氫呋喃溶液(50 mL)，將反應液溫度升高到-30℃攪拌30分鐘，反應結束後，用甲醇和乙酸(1:1)混合溶液50 mL)淬滅，倒入氯化銨和3%氨水(1:1)混合溶液，移除水層，有機層用氯化銨飽和溶液和3%氨水(1:1)混合溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(15%)]得到(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮(6.8 g，產率85%)。第二步： (3aR,6R,6aR)-6-( 叔 - 丁氧基甲基 )-4-(2,4- 二氯吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 )-2,2- 二甲基四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 二噁唑 -4- 醇的合成 
在氮氣保護下將正丁基鋰(22.8 mL, 56.9 mmol)於-70o
C滴加到2,4-二氯-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13.7 g, 43.8 mmol)的四氫呋喃溶液(300 mL)。-70℃攪拌2小時後，加入(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-酮(10.6 g, 43.8 mmol)的四氫呋喃溶液(40 mL)，繼續-70℃攪拌1小時。反應結束後，用氯化銨飽和溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機層濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(15%)]得到(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-(2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-醇(12 g，產率64%)。MS m/z (ESI): 430 [M+H]+
。第三步： 7-((3aR,4R,6aS)-4-( 叔 - 丁氧基甲基 )-2,2- 二甲基 -3a,6a- 二氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 二噁唑 -6- 基 )-2,4- 二氯吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪的合成 
將伯吉斯試劑(14.3 g, 56 mmol)加入(3aR,6R,6aR)-6-(叔-丁氧基甲基)-4-(2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-4-醇(12 g, 28 mmol)的四氫呋喃溶液(200 mL)，然後加熱到50℃攪拌4小時。反應結束後，濃縮至乾，透過管柱層析分離[石油醚~石油醚/乙酸乙酯(15%)]得到7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(7 g，產率61%)。MS m/z (ESI):412 [M+H]+
。中間物 21 (2R,3R,4R,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4,6- 二氯 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯的製備 
第一步：乙基 5- 胺基 -1-(4- 甲氧苄基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸酯的合成 
(4-甲氧苄基)肼鹽酸鹽(100.0 g，0.53 mol)溶於無水乙醇(1.6 L)，加入三乙胺(81.0 g，0.80 mol)。反應液室溫攪拌30分鐘，加入(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(98.0 g，0.58 mol)。反應混合物回流攪拌過夜，濃縮除去乙醇。固體殘餘物加入水(500 mL)，乙酸乙酯萃取(2*500 mL)，合併有機相，飽和食鹽水(300 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽氣過濾，濾液濃縮得到乙基5-胺基-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(135.0 g，產率92%)。MS m/z (ESI): 276 [M+H]+
。第二步：乙基 1-(4- 甲氧苄基 )-4,6- 二羰基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 羧酸酯的合成 
乙醇鈉(84.0 g, 1.24 mmol)溶於乙醇(600 mL)並冷卻至0℃(冰浴)。加入丙二酸二乙酯(198 g，1.24 mol)，撤去冰浴，室溫下攪拌20分鐘。加入乙基5-胺基-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(85 g，0.31 mol)，反應混合液回流攪拌4天。減壓濃縮除去乙醇，殘留物加入水(1.5 L)，乙酸中和至pH~5，白色固體抽氣過濾，水洗滌(500 mL)，真空乾燥得乙基1-(4-甲氧苄基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸酯(100.8 g，產率95%)。MS m/z (ESI): 344 [M+H]+
。第三步： 1-(4- 甲氧苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4,6- 二醇的合成 
乙基1-(4-甲氧苄基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸酯(100.8 g， 0.29 mol)溶於25%NaOH水溶液(700 mL)，回流反應15小時。反應液冷卻至0℃，加水稀釋(1 L)，乙酸緩慢中和至pH~5，白色固體抽氣過濾，水洗滌(1 L)，濾餅真空乾燥得1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(78.0 g，產率98%)。MS m/z (ESI): 272 [M+H]+
。第四步： 4,6- 二氯 -1-(4- 甲氧苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶的合成 
1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(30.0 g，110 mmol)和苯基膦醯二氯(62.7 mL，442 mmol)在170℃下攪拌反應7小時。反應液冷卻至室溫，二氯甲烷(200 mL)稀釋，混合液緩慢倒入劇烈攪拌的冰水混合液中，濃氨水中和至pH~7，二氯甲烷(2*300 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。殘留物管柱層析[石油醚/乙酸乙酯=0~8%]得到4,6-二氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(18.3 g，產率 53%)。MS m/z (ESI): 308/310 [M+H]+
。第五步： 4,6- 二氯 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶的合成 
4,6-二氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(28.0 g，90.9 mmol)溶於三氟乙酸(84 mL)，在60℃下攪拌反應17小時。反應濃縮，殘留物加入乙酸乙酯(500 mL)稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥並抽氣過濾。濾液濃縮，殘留物管柱層析[洗提液：石油醚/乙酸乙酯=0~8%]分離得到4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15.3 g，產率90%)。MS m/z (ESI): 188/190 [M+H]+
。第六步： (2R,3R,4R,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4,6- 二氯 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯的合成 
4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.0 g，16.0 mmol)溶於六甲基二矽氮烷(30 mL)，加入硫酸銨(421 mg，3.2 mmol)並在150℃攪拌反應3.5小時，減壓旋轉乾燥除去六甲基二矽氮烷。殘留物溶於乙腈(60 mL)，加入(2S,3R,4R,5R)-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2,3,4-三基三乙酸酯(5.59 g，17.6 mmol)。反應液並冷卻至0℃ (冰浴)，緩慢滴加三氟甲磺酸三甲基矽脂(4.33 mL，24.0 mmol)，滴完後緩慢升至室溫並攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘留物加入乙酸乙酯(150 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(150 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2*100 mL)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽氣過濾。濾液濃縮，殘留物管柱層析[洗提液：石油醚/乙酸乙酯 = 0~15%]得(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(4.98 g，產率70%)。MS m/z (ESI): 446/448 [M+H]+
。中間物 22 (2R,3R,4R,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4,6- 二氯 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯的製備 
第一步： (2R,3R,4R,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4,6- 二氯 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯的合成 
將4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (2.5 g, 13.2 mmol)溶於六甲基二矽胺(15 mL)，加入催化量的硫酸銨(20 mg, 0.15 mmol)然後加熱到回流(135℃)持續3個小時。然後將反應液旋轉乾燥，再加入乙腈(30 mL)以及(2S,3R,4R,5R)-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2,3,4-三基三乙酸酯(5.06 g，15.9 mmol)，冷卻至0℃，加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(2.7 mL)，然後升至室溫攪拌24小時。反應結束後，用飽和食鹽水淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮之後管柱層析得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(5.0 g， 84%)。MS m/z (ESI): 447 [M+H]+
。二、具體實施例化合物的製備 實施例 1 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-(((R)-1-(4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的製備 
第一步： (2R,3R,4R,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(6- 氯 -4-(((R)-1-(4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯的合成 
將(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(200 mg, 0.55 mmol)和(R)-1-(4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺 (140 mg, 0.46 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)然後加入N,N-二異丙基乙胺(217 mg, 1.68 mmol)，加熱到60℃攪拌2個小時，反應結束後濃縮至乾得到((2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯，直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 658 [M+H]+
。第二步： (2R,3R,4S,5R)-2-(6- 氯 -4-(((R)-1-(4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-5-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二醇的合成 
將((2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(0.30 g, 0.45 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入過量的甲醇鈉固體，室溫反應3小時，然後加入千分之一的甲酸水溶液(200 mL)淬滅反應，凍乾後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈 (0~100)]得到(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(120 mg，產率49%)。MS m/z (ESI): 532 [M+H]+
。第三步： (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-(((R)-1-(4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的合成 
將(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-((1-(4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(60 mg, 0.12 mmol)溶於磷酸三甲酯(2.5 mL)，在0℃下滴加亞甲基雙氯化磷(112 mg, 0.48 mmol)的磷酸三甲酯(0.5mL)溶液，加完後保溫反應3小時，加入少量冰塊淬滅反應，然後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈(5:1)]得到(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸(30 mg，產率18%)。MS m/z (ESI): 690 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, D2
O) δ 8.14 (s, 1H), 7.81–7.60 (m, 2H), 7.57–7.35 (m, 2H), 6.21-5.88 (m, 1H), 5.44-5.16 (m, 1H), 4.99-4.76 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 2.13 (t, J = 20.1 Hz, 2H), 1.73-1.30 (m, 3H).實施例 2-4 化合物參照實施例 1 的合成方法的製備：
上述製備得到的實施例化合物核磁資料如下：
實施例 5 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-(((S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的製備 
第一步： (2R,3R,4R,5R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-5-(6- 氯 -4-(((S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯的合成 
| 實施例 | 結構式 | 名稱 | [M+H] + |
| 2 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 690 |
| 3 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 708 |
| 4 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 708 |
| 實施例 | NMR |
| 2 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ 8.32 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.02 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.44 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J=4.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.09 (dp, J=13.2, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J=12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J=20.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H). |
| 3 | 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.56 - 5.54 (m, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.08 (t, J=18.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J=5.2 Hz, 3H). |
| 4 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 6.09 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.63 (m, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 1H), 2.24 (t, J=20.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J=7.6 Hz, 3H). |
將(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(730 mg, 1.65 mmol)和(S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙烷-1-胺(600 mg, 1.98 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(15 mL)然後加入N,N-二異丙基乙胺(608 mg, 4.95 mmol)，加熱到90℃攪拌40個小時，反應結束後，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(40%)]得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(360 mg，產率32%)。MS m/z (ESI): 675 [M+H]+
。第二步： (2R,3R,4S,5R)-2-(6- 氯 -4-(((S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二醇的合成 
將(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(0.32 g, 0.48 mmol)溶於甲醇(20 mL)，加入碳酸鉀(0.19 g, 1.44 mmol)，室溫反應1小時，然後加入千分之一的甲酸水溶液(200 mL)淬滅反應，凍乾後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈(0~70%)]得到 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇 (240 mg，產率91%)。MS m/z (ESI): 549 [M+H]+
。第三步： (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-(((S)-1-(2- 氟 -4-( 五氟 -λ6
- 硫烷基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的合成 
將(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(240 mg, 0.44 mmol) 溶於磷酸三甲酯 (3 mL)，在0℃下滴加亞甲基雙氯化磷(436 mg, 1.75 mmol) 的磷酸三甲酯(0.5 mL)溶液，加完後保溫反應1小時，加入少量冰塊淬滅反應，然後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈(5:1)]得到(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6
-硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 (90 mg，產率29%)。MS m/z (ESI): 707 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
+D2
O) δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.4,1.6 Hz,1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.12 (t, J= 20.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3H).實施例 6-22 化合物參照實施例 5 的合成方法的製備：
上述製備得到的實施例化合物核磁資料如下：
實施例 23 (((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的製備 
第一步： (2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-5-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二醇的合成 
| 實施例 | 結構式 | 名稱 | [M+H] + |
| 6 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 689 |
| 7 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 689 |
| 8 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(3-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 689 |
| 9 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(3-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 689 |
| 10 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-((2-(五氟-λ6 -硫烷基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 675 |
| 11 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-1-(2-氟-4-(五氟-λ6 -硫烷基)苯基)乙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 707 |
| 12 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 575 |
| 13 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 575 |
| 14 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 589 |
| 15 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 589 |
| 16 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 593 |
| 17 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 593 |
| 18 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 609 |
| 19 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 643 |
| 20 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 643 |
| 21 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 611 |
| 22 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((R)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 611 |
| 實施例 | NMR |
| 6 | 1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.21 (s, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 2H), 6.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.88 – 4.83 (m, 2H), 4.49 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J=4.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.06 (t, J=19.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J=6.2 Hz, 3H). |
| 7 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.74 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 – 4.03 (m, 1H), 2.30 (td, J=20.3, 3.1 Hz, 2H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H). |
| 8 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.96 – 4.88 (m, 1H), 4.78 – 4.73 (m, 1H), 4.64 – 4.55 (m, 1H), 4.20 (q, J=5.2 Hz, 1H), 4.14 – 4.01 (m, 2H), 2.21 (t, J=19.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H). |
| 9 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.42 (t, J=21.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H). |
| 10 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.63 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 3H), 2.29 (s, J = 20.8 Hz, 2H). |
| 11 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2 O ) δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J=10.4, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.07 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.03 - 6.00 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.58 - 4.57 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.87 (m, 1H), 3.76 -3.74 (m, 1H), 1.93 (t, J=19.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H). |
| 12 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 4.16 – 4.07 (m, 1H), 3.15 – 3.03 (m, 1H), 3.03 – 2.90 (m, 1H), 2.73 – 2.57 (m, 1H), 2.35 (t, J=20.6 Hz, 2H), 2.04 (dq, J=15.0, 7.8 Hz, 1H). |
| 13 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.39 – 7.09 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.31-4.38 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.15 – 3.03 (m, 1H), 3.03 – 2.87 (m, 1H), 2.73 – 2.57 (m, 1H), 2.38 (t, J=20.6 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H) |
| 14 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.39 – 7.12 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.14 – 3.01 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.26 – 2.04 (m, 3H). |
| 15 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.91 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25 – 4.15 (m, 1H), 4.15 – 4.01 (m, 2H), 3.17 – 2.97 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.70 – 2.58 (m, 1H), 2.23 – 2.05 (m, 3H). |
| 16 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (td, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.32 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.28 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J=4.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.32 – 4.17 (m, 2H), 4.14 (dt, J=11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J=16.3, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.96 (dt, J=16.1, 7.9 Hz, 1H), 2.75 – 2.62 (m, 1H), 2.39 (t, J=20.8 Hz, 2H), 2.15 – 2.01 (m, 1H). |
| 17 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J=17.9, 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.33 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.32 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5.2, 3.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 11.0, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 4.25 – 4.08 (m, 2H), 3.05 (ddd, J=16.1, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.93 (dt, J=15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.70 (dtd, J=11.9, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (t, J=21.0 Hz, 2H), 2.07 (dq, J=12.9, 8.0 Hz, 1H). |
| 18 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.17 (s, 1H),7.31 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21(d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.31 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.74–4.67 (m, 1H), 4.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.32– 4.08 (m, 3H), 3.13 – 3.01 (m, 1H), 3.02 – 2.89 (m, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.38 (t, J=20.8 Hz ,2H), 2.13–1.99 (m, 1H). |
| 19 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (q, J=8.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.16 – 3.09 (m, 1H), 3.09 – 2.97 (m, 2H), 2.31 (t, J=19.5 Hz, 2H), 2.10 (dd, J=12.8, 7.9 Hz, 1H). |
| 20 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.32 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.39 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.76 – 4.69 (m, 1H), 4.57 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.30 – 4.18 (m, 2H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.22 – 3.10 (m, 1H), 3.10 – 2.97 (m, 1H), 2.80 – 2.67 (m, 1H), 2.40 (t, J=20.8 Hz, 2H), 2.15 – 2.01 (m, 1H). |
| 21 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.15 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.72 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.57 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.18 (td, J=15.0, 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.98 (dq, J=15.7, 5.6 Hz, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.36 (t, J=20.4 Hz, 2H), 2.17 (ddt, J=12.5, 8.0, 4.0 Hz, 1H). |
| 22 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.32 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J4.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.23 (dp, J=12.6, 4.5 Hz, 2H), 4.13 (dt, J=10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=13.5, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 2.94 (dt, J=16.0, 7.9 Hz, 1H), 2.70 (dtd, J=12.2, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (t, J=20.7 Hz, 2H), 2.14 – 2.00 (m, 1H). |
將(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(0.48 g, 1.06 mmol) 溶於二氧六環/水(8 mL/2 mL)，氮氣下加入碳酸鉀(0.44 g, 3.18 mmol)、四三苯基膦鈀(0.37 g, 0.32 mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(0.40 g, 3.18 mmol)，密封後微波130℃反應3小時，反應液加入乙酸乙酯(30 mL)，依次用水、飽和食鹽水洗滌、硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，然後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈 (0~100%)]得到(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(255 mg，產率53%)。MS m/z (ESI): 433 [M+H]+
。第二步： (((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的合成 
將(2R,3R,4S,5R)-2-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(255 mg, 0.59 mmol)溶於磷酸三甲酯(3.0 mL)，在0℃下滴加亞甲基雙氯化磷(515 mg, 2.06 mmol)的磷酸三甲酯(2.0 mL)溶液，加完後保溫反應1小時，加入少量冰塊淬滅反應並保溫攪拌10分鐘，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH≥8室溫攪拌5小時，然後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈 (5:1)]得到(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸(136.5 mg，產率35%)。MS m/z (ESI): 591 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, D2
O) δ 8.15 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J=9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J=4.9 Hz, 1H), 4.07 (hept, J=5.4 Hz, 2H), 3.24 – 3.11 (m, 1H), 3.04 – 2.93 (m, 1H), 2.64 (dq, J=15.4, 8.1, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 2.05 (t, J=19.6 Hz, 2H).實施例 24 化合物參照實施例 23 的合成方法的製備：
上述製備得到的實施例化合物的核磁資料如下：
實施例 25 (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2- 氯 -4-(((R)-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 )-2,3- 二羥基環戊基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的製備 
第一步： 7-((3aR,4R,6aS)-4-( 叔 - 丁氧基甲基 )-2,2- 二甲基 -3a,6a- 二氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 二噁唑 -6- 基 )-2- 氯 -N-((R)-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺的合成 
| 實施例 | 結構式 | 名稱 | [M+H] + |
| 24 |  | (((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(((R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 573 |
| 實施例 | NMR | [M+H] + |
| 24 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.34 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.59 – 4.52 (m, 1H), 4.25 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.18 – 4.00 (m, 2H), 3.20 – 3.08 (m, 1H), 3.00 (dt, J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.79 – 2.72 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 – 2.06 (m, 3H). | 573 |
將7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 (500 mg, 1.21 mmol) 和 (R)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺 (326 mg, 2.42 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)然後加入N,N-二異丙基乙胺(446 mg, 3.63 mmol)，室溫攪拌4個小時，反應結束後，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相濃縮後管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(20%)]得到7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2-氯-N-((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(670 mg，產率91%)。MS m/z (ESI): 509 [M+H]+
。第二步： (1R,2S,5R)-5-( 叔 - 丁氧基甲基 )-3-(2- 氯 -4-(((R)-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 環戊 -3- 烯 -1,2- 二醇的合成 
將7-((3aR,4R,6aS)-4-(叔-丁氧基甲基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]二噁唑-6-基)-2-氯-N-((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (670 mg, 1.31 mmol)溶於90%醋酸(40 mL)，加熱到60℃攪拌16個小時，反應結束後，濃縮後管柱層析分離[洗提液：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(10%)]得到(1R,2S,5R)-5-(叔-丁氧基甲基)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環戊-3-烯-1,2-二醇(600 mg，產率97%)。MS m/z (ESI): 469 [M+H]+
。第三步： (1S,2R,3R,5S)-3-( 叔 - 丁氧基甲基 )-5-(2- 氯 -4-(((R)-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 環戊烷 -1,2- 二醇的合成 
將(1R,2S,5R)-5-(叔-丁氧基甲基)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環戊-3-烯-1,2-二醇(600 mg, 1.28 mmol)和克拉布特里催化劑(100 mg)溶於二氯甲烷(100 mL)，然後室溫氫化攪拌16個小時，反應結束後，濃縮並管柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(50%)]得到 (1S,2R,3R,5S)-3-(叔-丁氧基甲基)-5-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環戊烷-1,2-二醇(500 mg，產率83%)。MS m/z (ESI): 471 [M+H]+
。第四步： (1R,2S,3S,5R)-3-(2- 氯 -4-(((R)-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 )-5-( 羥甲基 ) 環戊烷 -1,2- 二醇的合成 
將(1S,2R,3R,5S)-3-(叔-丁氧基甲基)-5-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環戊烷-1,2-二醇(500 mg, 1.06 mmol)溶於乙腈(4 mL)，加入鹽酸二氧六環溶液(4 mL, 1N)，室溫反應1小時，然後濃縮並反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈 (0~50%)]得到 (1R,2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇 (200 mg，產率46%)。MS m/z (ESI): 415 [M+H]+
。第五步： (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2- 氯 -4-(((R)-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 )-2,3- 二羥基環戊基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷基 ) 甲基 ) 膦酸的合成 
將(1R,2S,3S,5R)-3-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(200 mg, 0.48 mmol)溶於磷酸三甲酯(3 mL)，在0℃下滴加亞甲基雙氯化磷(481mg, 1.93 mmol)的磷酸三甲酯(0.5 mL)溶液，加完後保溫反應1小時，加入少量冰塊淬滅反應，然後反相管柱層析分離[C18
柱，洗提液:水~水/乙腈(5:1)]得到 (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸(65 mg，產率24%)。MS m/z (ESI): 573 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
+D2
O) δ 7.31 - 7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.56 -2.51 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.30 -1.27 (m, 1H).實施例 26-39 化合物參照實施例 25 的合成方法的製備：
上述製備得到的實施例化合物的核磁資料如下：
生物學測試評價 一、 CD73 體外酵素活性評價
| 實施例 | 結構式 | 名稱 | [M+H] + |
| 26 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 573 |
| 27 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 591 |
| 28 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 591 |
| 29 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 591 |
| 30 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 591 |
| 31 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 609 |
| 32 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 609 |
| 33 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 609 |
| 34 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 609 |
| 35 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 641 |
| 36 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 641 |
| 37 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((S)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 607 |
| 38 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 607 |
| 39 |  | (((((1R,2R,3S,4S)-4-(2-氯-4-(((R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,3-二羥基環戊基)甲氧基)(羥基)磷基)甲基)膦酸 | 641 |
| 實施例 | NMR |
| 26 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ7.29 - 7.14 (m, 4H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 6.60 - 6.59 (m, 1H), 5.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.57 -2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 -1.36 (m, 1H), 1.22 -1.19 (m, 1H) |
| 27 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.29 (dd, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.97 – 6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.91 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.24 – 4.18 (m, 1H), 4.15 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.77 – 3.66 (m, 1H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 3.02 – 2.89 (m, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.51 – 2.36 (m, 4H), 2.18 – 2.04 (m, 1H), 1.67 – 1.55 (m, 1H). |
| 28 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.78 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.02 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.57 -2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 2.09 -2.04 (m, 1H), 1.30 -1.23 (m, 1H) |
| 29 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.25 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.04 – 6.90 (m, 2H), 6.88 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.91 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dd,J =7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.75 – 3.64 (m, 1H), 3.10 – 3.00 (m, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 1H), 2.72 – 2.61 (m, 1H), 2.48 – 2.34 (m, 4H), 2.15 – 2.03 (m, 1H), 1.65 – 1.50 (m, 1H). |
| 30 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.25 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1H), 7.02 – 6.91 (m, 2H), 6.88 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 6.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=15.9, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=15.8, 8.2 Hz, 1H), 2.62 – 2.70 (m, 1H), 2.55 – 2.28 (m, 4H), 2.09 (dq, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.65 – 1.53 (m, 1H). |
| 31 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.05 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.89 (m, 3H), 3.60 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.04 – 2.91 (m, 1H), 2.87 – 2.73 (m, 1H), 2.62 – 2.49 (m, 1H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 2.21 (t, J=20.2 Hz, 2H), 2.07 – 1.92 (m, 1H), 1.52 – 1.40 (m, 1H). |
| 32 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ7.37 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.77 - 5.75 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.52 -2.50 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 3H), 2.12 -2.07 (m, 1H), 1.29 -1.22 (m, 1H) |
| 33 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.15 – 5.93 (m, 1H), 4.19 (dd, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.79 – 3.62 (m, 1H), 3.18 (ddd, J=15.6, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.03 – 2.87 (m, 1H), 2.65 (dtd, J=13.8, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 2.55 – 2.31 (m, 4H), 2.13 (ddt, J=14.2, 8.9, 5.9 Hz, 1H), 1.63 – 1.47 (m, 1H). |
| 34 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.04 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.73 – 3.63 (m, 1H), 3.23 – 3.12 (m, 1H), 3.01 – 2.89 (m, 1H), 2.72 – 2.59 (m, 1H), 2.43 (t, J=20.6 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.63 – 1.50 (m, 1H). |
| 35 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.97 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J=5.7, Hz, 2H), 4.05 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.72 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.22 – 3.12 (m, 1H), 3.01 (dt, J=16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.69 (dtd, J=12.1, 8.0, 3.7 Hz, 1H), 2.48 – 2.28 (m, 4H), 2.12 (dq, J=13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.64 – 1.52 (m, 1H). |
| 36 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.95 - 5.91 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.68 -2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.37 -1.29 (m, 1H) |
| 37 | 1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (q, J=8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.10 – 4.06 (m, 1H), 3.96 – 3.87 (m, 1H), 3.84 – 3.76 (m, 1H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 1H), 3.03 – 2.94 (m, 1H), 2.91 – 2.82 (m, 1H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.37 – 2.29 (m, 2H), 1.93 (t, J=19.7 Hz, 3H). |
| 38 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 3H), 3.70 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.15 – 3.03 (m, 1H), 2.99 – 2.87 (m, 1H), 2.69 – 2.59 (m, 1H), 2.43 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.24 (m, 2H), 2.14 – 2.02 (m, 1H), 1.62 – 1.50 (m, 1H). |
| 39 | 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 2H), 6.87 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.75 – 3.65 (m, 1H), 3.20 – 3.11 (m, 1H), 3.07 – 2.96 (m, 1H), 2.74 – 2.65 (m, 1H), 2.49 – 2.34 (m, 4H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.63 – 1.51 (m, 1H). |
本發明採用體外合成的可溶性狀態的CD73的孔雀綠測試來測定化合物對CD73抑制活性的特性。實驗過程如下：
1、本實驗的酵素反應在384井培養盤中進行，濃度為36 ng/mL的CD73 (R&D systems #5795-EN-010)和不同濃度的化合物以及50 μM的AMP在40 μL的反應體系中(25 mM Tris pH 7.5, 5 mM MgCl2
, 0.005% Tween-20) 25℃下培育反應30分鐘；
2、然後透過每井添加10 μL孔雀綠溶液(malachite green solution, Sigma)來終止反應；
3、根據試劑生產廠商的說明書來測定所產生的非有機磷酸(inorganic phosphate)的濃度；
4、透過產物的濃度計算CD73酵素活性，然後採用非線性迴歸分析本發明化合物不同濃度下的抑制百分比來測定IC50
值。本發明實施例化合物的實驗結果如表1。二、細胞表面的 CD73 酵素活性評價 (Cell Titer Glo (CTG) 實驗 )
本發明採用內源性表現CD73的人乳腺癌細胞MDA-MB-231來評價化合物對細胞表面表現的CD73酵素活性的抑制作用。所用細胞來源於中科院細胞庫。實驗過程如下：
1、測試前將20000/井的MDA-MB231細胞接種到96井培養盤中；
2、在RPMI1640, 10%胎牛血清(Gibco, 10099-141)，置於37℃，5% CO2
培養箱中培養培養過夜(測試時應用無血清的RPMI培養基清洗細胞3次)；
3、將50 μL的包含不同濃度稀釋的化合物的無血清培養基加入到細胞中，培育15分鐘；
4、加入25 μL 1.2 mM AMP，在37℃培育2小時，從細胞中取出25 μL的上清液和25 μL 100 μM的ATP混合，然後透過CTG (Promega，#G7573)的方法測定AMP在樣品中的濃度；
5、然後透過對反應之後細胞培養上清液裡基質AMP位準減少比例的定量測定來評價本發明實施例化合物和陽性化合物對於細胞表面CD73酵素活性的抑制作用；
6、最後使用Graphpad Prism中四參數曲線擬合來測定導致半數最大酵素活性抑制的化合物濃度(IC50
)。本發明實施例化合物的實驗結果如表1。表 1 ：生物學測試結果
| 實施例 編號 | 酵素學活性 IC50 (nM) | 細胞活性 IC50 (nM) | 實施例 編號 | 酵素學活性 IC50 (nM) | 細胞活性 IC50 (nM) |
| 實施例1 | 6.8 | 0.373 | 實施例21 | 0.21 | 0.21 |
| 實施例2 | 20.6 | 0.73 | 實施例22 | 0.26 | 0.151 |
| 實施例3 | 1.6 | 0.722 | 實施例23 | 0.89 | 0.245 |
| 實施例4 | 23.4 | 0.9 | 實施例24 | 1.26 | 0.256 |
| 實施例5 | 36.5 | 0.49 | 實施例25 | 5.5 | 0.55 |
| 實施例6 | 2.4 | 0.302 | 實施例26 | NT | 3.182 |
| 實施例7 | 15.1 | 1.61 | 實施例27 | 82.6 | 2.54 |
| 實施例8 | 2.0 | 0.59 | 實施例28 | 3.95 | 0.252 |
| 實施例9 | 4.8 | 1.45 | 實施例29 | 15.0 | 0.71 |
| 實施例10 | 3.1 | 0.21 | 實施例30 | 3.4 | 0.19 |
| 實施例11 | 31.6 | 0.99 | 實施例31 | 48.6 | 0.95 |
| 實施例12 | 0.26 | 0.26 | 實施例32 | 4.08 | 0.27 |
| 實施例13 | 0.42 | 0.13 | 實施例33 | 27.9 | 2.4 |
| 實施例14 | 0.16 | 0.45 | 實施例34 | 1.01 | 0.22 |
| 實施例15 | 0.97 | 0.121 | 實施例35 | 354.2 | 5.73 |
| 實施例16 | 0.34 | 0.176 | 實施例36 | 21.7 | 0.63 |
| 實施例17 | 0.32 | 0.14 | 實施例37 | >1000 | 59.97 |
| 實施例18 | 1.67 | 0.24 | 實施例38 | 7.8 | 0.266 |
| 實施例19 | 11.81 | 0.54 | 實施例39 | 63.0 | 0.743 |
| 實施例20 | 0.71 | 0.27 | WO2017120508實施例127 | 3.37 | 0.508 |
| 備註 | “NT”是“Not Tested”縮寫，指暫未檢測。 |
從具體實施例化合物活性資料來看，本發明系列化合物對CD73酵素學和細胞活性具有很強的抑制作用。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Claims (22)
- 式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽：， 其中，“
”是雙鍵或單鍵； X1 為N或CR17 ； X2 、X3 各自獨立地為N或C； X4 、X5 各自獨立地為N或CR18 ； Y為CH2 、NH、O或S； m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；條件是m+n不超過5； R1 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，或者，當m≥2時，其中兩個R1 與其直接相連的部分形成4-10員環烷基、4-10員芳基、4-10員雜環基或者4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R2 、R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -NR22 R23 ，或者，R2 與R3 和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，或者，R2 和R3 其中之一與R1 和其直接相連的基團一起形成4-10員環烷基或4-10員雜環基，另一選自氫、氘、鹵素或C1-10 烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 或-C0-8 -C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R5 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-SF5 、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R6 、R7 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R8 、R9 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 或-C0-8 -C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -NR22 R23 ，或者，R13 與R14 和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R15 、R16 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，或者，R15 與R16 和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R17 、R18 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-SF5 、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R19 、-C0-8 -O-R20 、-C0-8 -C(O)OR20 、-C0-8 -C(O)R21 、-C0-8 -O-C(O)R21 、-C0-8 -NR22 R23 、-C0-8 -C(=NR22 )R21 、-C0-8 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-8 -C(O)NR22 R23 或-C0-8 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R19 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R20 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R21 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R22 、R23 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 或者，R22 、R23 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 每個r獨立為0、1或2。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R15 、R16 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 或-C0-4 -NR22 R23 ，或者，R15 與R16 和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 或-C0-4 -NR22 R23 的取代基所取代，其中，R20 、R22 、R23 如請求項1所述； 優選的，R15 、R16 各自獨立地選自氫、氘、氟、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基或二甲基胺基，或者，R15 與R16 和其直接相連的碳原子一起形成3-4員環烷基或4-5員雜環基。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 或-C0-4 -NR22 R23 ，或者，R13 與R14 和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 或-C0-4 -NR22 R23 的取代基所取代，其中，R20 、R22 、R23 如請求項1所述； 優選的，R13 、R14 各自獨立地選自氫、氘、氟、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基或二甲基胺基，或者，R13 與R14 和其直接相連的碳原子一起形成3-4員環烷基或4-5員雜環基。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R17 、R18 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-SF5 、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，其中，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如請求項1所述。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R6 、R7 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 或-C0-4 -C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； R8 、R9 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 或-C0-4 -C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，其中，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如請求項1所述。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 或-C0-4 -C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，其中，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如請求項1所述。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R2 、R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 或-C0-4 -NR22 R23 ，或者，R2 與R3 和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，或者，R2 和R3 其中之一與R1 和其直接相連的基團一起形成4-10員環烷基或4-10員雜環基，另一選自氫、氘、氟或C1-4 烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 或-C0-4 -NR22 R23 的取代基所取代，其中，R1 、R20 、R22 、R23 如請求項1所述； 優選的，R2 、R3 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、羥甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基、甲基胺基或二甲基胺基，或者，R2 與R3 和其直接相連的碳原子一起形成3-4員環烷基或4-5員雜環基，或者，R2 和R3 其中之一與R1 和其直接相連的基團一起形成4-6員環烷基或4-6員雜環基，另一選自氫、氘或甲基；其中，R1 如請求項1所述。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R4 選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 或-C0-4 -C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，其中，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如請求項1所述。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R1 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -SF5 、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 ，或者，當m≥2時，其中兩個R1 與其直接相連的部分形成4-8員環烷基、5-8員芳基、4-8員雜環基或者5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R19 、-C0-4 -O-R20 、-C0-4 -C(O)OR20 、-C0-4 -C(O)R21 、-C0-4 -O-C(O)R21 、-C0-4 -NR22 R23 、-C0-4 -C(=NR22 )R21 、-C0-4 -N(R22 )-C(=NR23 )R21 、-C0-4 -C(O)NR22 R23 或-C0-4 -N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代，其中，R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、r如請求項1所述。
- 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物、式(Ⅱb)化合物或式(Ⅱc)化合物結構：， 其中，每個X1 各自獨立地為N或CH；每個X4 各自獨立地為N或CH；每個Y各自獨立地為CH2 或O； 每個R1 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、-SF5 、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 ，或者，當m≥2時，其中兩個R1 與其直接相連的部分形成5-6員環烷基、5-6員芳基、5-6員雜環基或者5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 的取代基所取代； R2 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、羥甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、胺基、甲基胺基或二甲基胺基； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R5 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-SF5 、甲硫基、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、-C(=NR22 )R21 、-N(R22 )-C(=NR23 )R21 、胺基羰基、二甲胺基羰基或乙醯胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、=O、甲硫基、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基羰基、二甲胺基羰基或乙醯胺基的取代基所取代； 每個R6 、R7 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代； 每個R8 、R9 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、環丙基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代； 每個R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、-C(O)OR20 、-C(O)R21 或-C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鏈烯基、C1-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 、-NR22 R23 、-C(O)NR22 R23 或-N(R22 )-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R19 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-6 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6 芳基、C5-6 芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R20 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6 芳基、C5-6 芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R21 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6 芳基、C5-6 芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6 芳基、C5-6 芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基或-NR22 R23 的取代基所取代； 每個R22 、R23 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6 芳基、C5-6 芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代； 或者，R22 、R23 和其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C5-6 芳基、C5-6 芳氧基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基或C1-4 烷醯基的取代基所取代； 每個q獨立地為0、1、2或3； 每個m獨立地為0、1、2或3； 每個r獨立地為0、1或2。
- 根據請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， 每個R1 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、-SF5 、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 、-O-C(O)R21 或-NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-O-R20 、-C(O)OR20 或-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基或5-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-O-R20 、-C(O)OR20 或-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R5 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-SF5 、甲硫基、甲磺醯基、異丙磺醯基、胺基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、胺基、二甲基胺基、胺基羰基、二甲胺基羰基或乙醯胺基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、-C(O)OH、甲氧羰基、乙氧羰基、甲醯基、乙醯基或乙醯氧基的取代基所取代； 每個R6 、R7 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代； 每個R8 、R9 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、羥基、甲氧基或乙醯氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基環丙基、三氟甲基、三氘甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基的取代基所取代； 每個R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、C5-6 芳基、5-6員雜芳基、-C(O)OR20 、-C(O)R21 或-C(O)NR22 R23 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、=O、-S(O)r R19 、-O-R20 、-C(O)OR20 、-C(O)R21 或-O-C(O)R21 的取代基所取代； 每個R19 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基或C3-6 環烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基的取代基所取代； 每個R20 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基或C3-6 環烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基的取代基所取代； 每個R21 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基的取代基所取代； 每個R22 、R23 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基或C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基或C1-4 烷醯基的取代基所取代。
- 根據請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，式(I)化合物具有如下式(Ⅲa1)化合物或式(Ⅲa2)化合物結構：， 其中，每個R1 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基； 每個R2 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基或羥甲基； 每個R4 各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-4 鏈烯基或C3-6 環烷基； 每個R5 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-6 鏈烯基、C2-6 鏈炔基或C3-6 環烷基； 每個R6 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基； 每個R8 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基； 每個R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基； 每個m獨立地為0、1、2或3。
- 根據請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb)化合物結構：， 其中，X1 為N或CH； 其中，R1 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基； R4 選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-4 鏈烯基或C3-6 環烷基； R5 選自氫、氘、氟、氯、氰基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-6 鏈烯基、C2-6 鏈炔基或C3-6 環烷基； R7 選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基； R9 選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基； R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基； m為0、1、2或3。
- 根據請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，式(I)化合物具有如下式(Ⅲc)化合物結構：， 其中，X1 為N或CH； R1 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基； R4 選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-4 鏈烯基或C3-6 環烷基； R5 選自氫、氘、氟、氯、氰基、疊氮基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C2-6 鏈烯基、C2-6 鏈炔基或C3-6 環烷基； R6 選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基； R8 選自氫、氘、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基； R10 、R11 、R12 各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基； m為0、1、2或3。
- 根據請求項1-14任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
。
- 一種請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：其中，Pg為羥基保護基，優選自烷醯基或矽烷基保護基；X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、m、n如請求項1所述。
- 一種藥物組成物，其包括請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
- 請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽在製備治療至少部分由CD73媒介的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及失調、代謝性疾病藥物中的應用。
- 根據請求項18所述的應用，其特徵在於，所述的癌症或腫瘤選自前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤和基底細胞癌)、間皮內襯癌、白血細胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌，肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎臟癌、骨癌、腦瘤、膠質母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、絨毛膜癌、表皮基底細胞癌、睪丸精原細胞瘤； 優選的，在製備治療黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西氏肉瘤中的應用。
- 根據請求項18所述的應用，其特徵在於，所述的免疫相關疾病及失調選自類風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默氏症、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏症、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症。
- 根據請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其用作治療至少部分由CD73媒介的癌症或腫瘤、自身免疫性疾病及失調、代謝性疾病的藥物。
- 根據請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體、前驅藥或其藥學上可接受鹽，其用作治療前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭癌、頸癌、皮膚癌(包括黑色素瘤和基底細胞癌)、間皮內襯癌、白血細胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、結締組織癌、小細胞肺癌(肺癌和非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎臟癌、骨癌、腦瘤、膠質母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤)、絨毛膜癌、表皮基底細胞癌、睪丸精原細胞瘤、類風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默氏症、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏症、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症的藥物。
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