BR112014014325A2 - derivado de pirrol do tipo anel heteroarílico de seis membros, método de preparação do mesmo, e usos médicos do mesmo - Google Patents

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Abstract

derivados de pirrol do tipo anel heteroarílico de seis membros, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a um derivado de anel heteroarílico de seis membros do pirrol, ao método de preparação do mesmo, aos usos médicos do mesmo. especificamente, a presente invenção refere-se a um novo derivado de anel heteroarílico de seis membros do pirrol representado pela fórmula (i), ao método de preparação do mesmo, a uma composição médica compreendendo o derivado, e a um agente terapêutico usando o mesmo, e, em particular, aos usos como inibir da jak e como imunossupressor. os substituintes na fórmula (i) têm as definições dadas no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-
VADOS DE PIRROL DO TIPO ANEL HETEROARÍLICO DE SEIS MEMBROS, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA". Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de pirrol do tipo anel heteroarílico de seis membros, ao método de preparação do mesmo, a uma composição médica compreendendo o derivado do mesmo, e a um agente terapêutico usando o mesmo, e, em particular, aos usos farmacêuticos tais como um inibidor da JAK e na preparação de um imunossupressor. Antecedentes da Invenção
[002] Muitas quinases proteicas constituem uma grande família de quinases, que controlam a transdução de vários sinais nas células por catálise. Muitas doenças estão relacionadas com respostas intra- celulares anormais induzidas pela regulação da quinase proteica, in- cluindo doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, cânceres e doenças cardiovasculares.
[003] A quinase Janus (JAK) é um tipo de tirosina quinases, inclu- indo quatro membros de JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. As JAKs desem- penham um papel importante na transdução de sinais de uma varieda- de de citocinas. As JAK1, JAK2 e TYK2 existem em abundância em vários tecidos e células, ao passo que a JAK3 é encontrada principal- mente em linfócitos. A JAK3 pode ser ligada de forma especificamente não covalente à cadeia γ comum (Fcγ) do receptor de citocinas, ao passo que a JAK1 é ligada a uma cadeia beta, ambas sendo ativadas pelos citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. A JAK2 desempenha um papel importante via de sinalização da eritropoietina (EPO), incluindo a promoção da diferenciação de células sanguíneas vermelhas e a ati-
vação de STAT5.
[004] Transdutor de sinais e ativador de transcrição (STAT) é um grupo de proteínas citoplasmáticas que podem ser ligados ao DNA na região reguladora do gene alvo. Como substratos a jusante de JAKs, STATs podem ser ativados através da fosforilação da própria tirosina sob a estimulação de sinal externo, então eles podem ser tranferidos para o núcleo e regular a transcrição de genes.
[005] A citocina é ligada ao receptor associado, resultando na dimerização do receptor, as JAKs acopladas ao receptor estão próxi- mas uma da outra e são ativadas pela fosforilação de resíduos tirosina interativos. As JAKs ativadas catalisam a fosforilação de resíduos tiro- sina do próprio receptor, fomando assim os "sítios de docagem" cor- respondentes para ligação ao STATs ao complexo receptor. Os domí- nios SH2 dos STATs são ligados a resíduos fosfotirosina do receptor, e a fosforilação dos resíduos tirosina C-terminal é obtida pelo papel das JAKs. Duas moléculas de STAT fosforiladas interagem uma com a outra para formar os dímeros homólogos/heterólogos, que deixam as moléculas de receptor no núcleo da célula, ligam-se a regiões promo- toras do gene-alvo e regulam a transcrição e expressão do gene.
[006] Muitas respostas imunológicas anormais, tais como doen- ças autoimunes incluindo alergias, asma, rejeição de transplante (alo- gênico), artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, distúrbios mieloproliferativos, e malignidades hematológicas incluindo leucemia e linfoma, suas modulações estão associadas à via de sinalização de JAK / STAT.
[007] Uma deficiência em JAK3 está associada a um fenótipo i- munológico de imunodeficiência combinado (SCID) severo tanto em roedores quanto em seres humanos. O fenótipo SCID de mamíferos JAK3-/- e a expressão específica em células linfoides de JAK3 são du- as propriedades vantajosas, que resultam no fato de JAK3 constituir um alvo para um supressor imune. As células T de camundongos com deficiência em JAK3 não conseguem responder à IL-2, e células T de camundongos com deficiência em JAK1 apresentam uma resposta fraca à IL-2. A IL-2 desempenha um papel crítico na modulação de cé- lulas T, por exemplo, quando o anticorpo é ligado à parte extracelular do receptor de IL-2, elas podem prevenir de forma eficaz a rejeição de transplante.
[008] Outros estudos em animais indicaram que a JAK3 não só desempenha um papel crítico na maturação de linfócitos B e T como também são essenciais para manter a função das células T. A modu- lação da atividade imune através deste novo mecanismo pode ser útila para o tratamento de distúrbios proliferativos de células T tais como rejeição de transplante e doenças autoimunes.
[009] Inibidores das quinases JAK, particularmente inibidores da quinase JAK3 poderiam impedir a ativação de células T e prevenir a rejeição de enxerto depois do transplante e também poderiam propor- cionar benefícios terapêuticos para outros distúrbios autoimunes. A JAK3 também está envolvida em muitos processos biológicos, por e- xemplo, a proliferação e sobrevivência de mastócitos murinos induzi- das pela IL-4 e IL-9 mostraram-se dependentes da sinalização da JAK3 e da cadeia gama (Suzuki et al., 2000, Blood 96:2172-2180). A JAK3 também desempenha um papel importante em reações de de- gradação de mastócitos mediadas pelo receptor de IgE, e a inibição da JAK3 também leva à imunossupressão na rejeição de transplante. A JAK3 desempenha um papel essencial nas respostas de degradação de mastócitos mediadas pelo receptor de IgE (Malaviya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), e também foi de- monstrado que a inibição da quinase JAK3 previne a hipersensibilida- de tipo I, incluindo anafilaxia (Malaviya et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Também foi mostrado que a inibição da JAK3 re-
sulta em imunossupressão para rejeição de aloenxerto (Kirken, 2001, Transpl. Proc. 33:3268-3270). As quinases JAK3 também estão envol- vidas no mecanismo dessas doenças, tal como nas fases inicial e tar- dia da artrite reumatoide; esclerose lateral amiotrófica familiar; leuce- mia; fungoides de micose e crescimento celular anormal. Como uma quinase proteica importante, a JAK3 pode ajustar a função de linfóci- tos, macrófagos e mastócitos. Espera-se que inibidores da JAK3 se- jam envolvidos no tratamento ou na prevenção de doenças relaciona- das com a função de linfócitos, macrófagos, ou mastócitos.
[0010] Para subtipos da JAK2, quinase JAK2 - JAK2 V617F (a mu- tação provoca atividade anormal da quinase JAK2), foi encontrada uma mutação de ganho de função em células somáticas em neoplas- mos mieloproliferativos negativos para o cromossoma Philadelphia (Ph) clássico, que inclui trombocitose primária, politemia verdadeira, e mielofibrose primária, de modo que as pessoas têm um grande inte- resse no desenvolvimento de terapias vetorizadas para JAK2 para es- sas doenças. Alguns estudos verificaram que em pacientes sofrendo de fibrose da medula, a mutação na quinase JAK2 foi produzida em mais de 50% dos pacientes in vivo, e sintomas relacionados com a doença tais como anemia, esplenomegalia, e o risco de transformação em leucemia mieloide aguda (AML) foram associados à atividade au- mentada e à via de sinalização da JAK-STAT hiperativa resultando da mutação do gene de JAK2. Enquanto isso, a atividade da JAK2 foi aumentada de forma anormal em uma variedade de tumores sólidos e tumores hematológicos (glioblastoma, câncer de mama, mieloma múl- tiplo, câncer de próstata, AML, etc.). Por conseguinte, o desenvolvi- mento de um inibidor seletivo de JAK2 para a terapia de neoplasmos mieloproliferativos e leucemia têm um grande valor médico e potencial de mercado (estima-se que este seja de bilhões de dólares). Recen- temente, um inibidor seletivo da JAK2 chamado Ruxolitinib (INCB-
018424), desenvolvido pela INCYTE em cooperação com a NOVAR- TIS, fora aprovado pelo FDA e foi lançado no mercado com sucesso). (Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa, M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363:1117-1127).
[0011] Uma série de inibidores de JAK já foram divulgados por al- guns pedidos de patente, que incluem WO2001042246, WO2002000661, WO2009054941 e WO2011013785 etc.
[0012] Embora uma série de inibidores de JAK tendo função para doenças de imunidade já tenham sido divulgados, continua havendo a necessidade de desenvolver novos compostos com uma eficácia me- lhor. Depois de constantes esforços, a presente invenção oferece compostos de fórmula (I), e descobre que os compostos tendo tal es- trutura apresentam efeitos e ações excelentes. Sumário da Invenção
[0013] A presente invenção destina-se a oferecer um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tautôme- ros, racematos, mesômeros, racematos, enantiômeros, e diastereôme- ros do mesmo, e misturas do mesmo, e um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, assim como metabólitos, precursores metabólicos ou pró-drogas do mesmo. A presente invenção oferece um composto de fórmula (I) tendo a seguinte estrutura: 13 14 R R 1 5 R 7 R () N R s 12
R 8 ( )p R ( ) R11 t 2 L ( )q 6 R 10 R
N 9 R
R R A 3
R
N N 4 (I)
R em que:
[0014] A é CH ou N;
[0015] L é uma ligação ou alquila;
[0016] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- quila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n C(O)OR15, - OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, - OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 e -S(O)mR15, em que a alquila, ciclo- alquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcio- nalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, - C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 e -NHS(O)mR15;
[0017] R2 ou R4 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio e alquilaila;
[0018] R ou R3 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquilaila;
[0019] R5 ou R6 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e arila, em que o alquila ou arila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e halogênio;
[0020] seja R7, R8, R9 ou R10 são, cada um deles, independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hi- droxialquila e halogênio, ou, R7 e R8 ou R9 e R10 são tomados juntos para formar um grupo oxo;
[0021] seja R11, R12, R13 ou R14 são, cada um deles, independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halogênio, ou, R11 e R12 ou R13 e R14 são tomados juntos para formar um grupo oxo;
[0022] R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila,
em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, ca- da um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, - NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 e -NHS(O)mR18;
[0023] R16 ou R17 são, cada um deles, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heteroci- clila, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcionalmente substituí- dos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, alcóxi, cicloalquila, heterocicli- la, hidroxialquila, alquinila, arila, heteroarila, carboxila, alcoxicarbonila e -OR18;
[0024] R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- quila, cicloalquila, heterociclila, hidroxialquila, arila e heteroarila;
[0025] R19 ou R20 são, cada um deles, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0026] m é 0, 1 ou 2;
[0027] n é 0, 1 ou 2;
[0028] p é 0, 1 ou 2;
[0029] q é 0, 1 ou 2;
[0030] s é 0, 1 ou 2; e
[0031] t é 0, 1 ou 2;
[0032] Em uma modalidade preferida da invenção, o composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, dias- tereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado dentre um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: 5 1 7 R R
R N R ( )p 8 6 2 ( )q R R L 9 10
N R R R A 3
R
N N 4 R ( II ) em que A, L, R, R1 a R10, p e q têm as definições dadas para a fórmula (I).
[0033] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo é selecionado dentre um composto de fórmula (III) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: 5 1 7 R R
R N
R 8 ( )p 6 ( )q R
L N 10
R R 9 R A 3
R N N
H ( III ) em que A, L, R, R1, R3, R5 a R10, p e q têm as definições dadas para a fórmula (I).
[0034] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é selecionado dentre um composto de fórmula ( IV-a ) ou ( IV-b ), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiôme- ro, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
5 R 7 R R 7 R
R N R N 8 8
R R 6 6
R R
L L 10 10
N N
R 9 R R R R9 R A 3 A 3
R R N N N
N H H ( IV-a ) ( IV-b ) em que A, L, R, R1, R3 e R5 a R10 têm as definições dadas para a fór- mula (I).
[0035] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é selecionado dentre um composto de fórmula (V-a) ou (V-b), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: 1 1
R R
N N 5 6 5 6
R R R R L L N N N N N N N H N
H ( V-a ) ( V-b ) em que R1, R5 a R10 e L têm as definições dadas para a fórmula (I).
[0036] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é selecionado dentre um composto de fórmula (VI-a) ou (VI-b) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
R 12 1 5 R 11 R 12 7 R N R 5 R 11 R ( )t 7 R N R 8 R ( )t R 8 6 R L R 6 9 10 L R
N R R
R N R 9
R R 10 A 3 R A 3
N R
N N H ( VI-a ) N ( VI-b )
H em que A, L, R, R1 e R5 a R12 têm as definições dadas para a fórmula (I).
[0037] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é selecionado dentre um composto de fórmula (VII-a) ou (VII-b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: 5 R 5
R 1 N R 1 L ( )t N R
R 6 12 L ( )t N 11 R R 6 N R 11 12
R R N N N N H N N
H ( VII-a ) ( VII-b ) em que R1, R5, R6, R11, R12, L e t têm as definições dadas para a fór- mula (I).
[0038] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que L é uma ligação ou alquila, de prefe- rência uma ligação; a referida alquila é de preferência -CH2- ou -CH (CH3)-.
[0039] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo que consis-
te em alquila, heteroarila, -(CH2)n C(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17 e -S(O)2R15, em que a referida alquila ou heteroarila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano e -(CH2)nC(O)OR15;
[0040] R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, ca- da um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)(O)R18, - NHS(O)2R18 e -NR19R20; de preferência, R11 é selecionado do grupo que consiste em alquila e cicloalquila, em que a referida alquila, ciclo- alquila ou heterociclila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alqui- la, hidroxila, ciano, amino, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, hete- roarila, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, - NHC(O)OR18, -NHS(O)2R18 e -NR19R20.
[0041] R16 ou R17 são, cada um deles, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e heteroarila; em que a referida heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, cicloalqui- la, hidroxialquila, alquinila e -OR18;
[0042] R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e hidroxialquila;
[0043] R19 ou R20 são, cada um deles, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquilaila;
[0044] e n é 0, 1 ou 2.
[0045] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô-
mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que R5 ou R6 são, cada um deles, indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e al- quila, de preferência hidrogênio ou metila.
[0046] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que R7, R8, R9 ou R10 são, cada um deles, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogê- nio, alquila e hidroxialquila, de preferência hidrogênio, metila ou hidro- ximetila, mais preferivelmente hidrogênio.
[0047] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que R11, R12, R13 ou R14 são cada um deles independentemente hidrogênio.
[0048] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que R11 e R12 ou R13 e R14 são tomados juntos para formar um grupo oxo.
[0049] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o com- posto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que A é N.
[0050] Os compostos da presente invenção incluem todos os isô- meros conformacionais, por exemplo isômeros cis- e isômeros trans-; e todos os seus isômeros óticos e estereoisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da presente invenção possuem centros assi- métricos, e por conseguinte existem isômeros enantioméricos e diaste-
reoméricos diferentes. A presente invenção refere-se ao uso dos com- postos da invenção e de composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção, e ao método terapêutico dos mesmos. Neste contexto, os compostos da presente invenção incluem isômeros Z- e isômeros E-. Os compostos de fórmula (I) podem existir como tautô- meros. A presente invenção refere-se ao uso de todos esses tautôme- ros e misturas dos mesmos.
[0051] Um composto típico da presente invenção, ou um tautôme- ro, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo inclui, porém sem limitação, os seguintes: Exemplo Estrutura e Nome N°
O 1
N O N H
N N N eand enantiômeros do mesmo enantiomer thereof
H (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil-3a-metil-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopen- ta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
O O 2 S
N N H
N N N eand enantiômeros do mesmo enantiomer thereof
H N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(etilsulfonil)-3a-metila oc- ta-hidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina
O 3 N
N N H N
N N H eand enantiômeros do mesmo enantiomer thereof
Exemplo Estrutura e Nome N° 3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopen- ta[c]pirrol-2(1H)-il)-3- oxopropanonitrila 4 N
N N H N
N N H e and enantiômeros do mesmo enantiomer thereof 2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metil-5-(metila (7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopen- ta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrila
O 5
H O N N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- yl)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O 6
H OH N N H N N N
H 2-hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)etanona 7 H OH
N N H N N N
H 2-metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan- 2-ol
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 8 N
H N N H N N N
H 3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-3- oxopropanonitrila 9 O
H N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-isopropil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 10 O
N O N H
N N N eand enantiomer thereof enantiômeros do mesmo
H (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butila 3a-metil-5- (metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
O 11
H N N H N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 12 H
N O N H N N N
H etila 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato
O 13
H N N H N N N
H ciclopropil((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)metanona
O 14 OH
H N N N N
N H eand enantiomer thereof enantiômeros do mesmo 2-hidróxi-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-metil-5- (metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)etanona
O 15 H S
O N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-(ciclopropilsulfonil)octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 16 H
H N O N O N H N N N
H terc-butila (2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)-2-oxoetil)carbamato
O 17
H N OH N H N N N
H (S)-2-hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
O 18
H O N N H N N N
H 2-metóxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)etanona
O 19
H N OH N H N N N
H (R)-2-hidróxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 20 H NH2
N N H N N N
H 2-amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O 21 H
H N N S O O N H N N N
H N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- oxoetil)metanossulfonamida
O 22
H N N N H N N N
H 4-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-4- oxobutanonitrila
O 23 OH
H N N H N N N
H 2-hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)etanona
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 24 H
N O N H N N N
H metil 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato
O 25
H O N N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-isopropila 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 26 H
N N N H N N N
H 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)acetonitrila
N 27 H
N N H N N N
H 3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)propanonitrila
Exemplo Estrutura e Nome N° Cl 28
N H N Cl
N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-dicloropirimidin-2-il)octa-hidro- ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina Cl 29
N N H Cl
N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-dicloropirimidin-4-il)octa-hidro- ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
O 30
H O N N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-metila 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O 31 OH
N H H N N N N
H 2-hidróxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin- 4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona
Exemplo Estrutura e Nome N°
N 32
N H H N N N N
H 2-((1R,5S,6r)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetonitrila N Cl 33
N N H H N N N N
H N-(((1R,5S,6s)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il)metil)-N-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 34 O
O N N H N S N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 35 O
H N N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° 1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 36 O
O H N N H N N N
H (4aS,7aR)-metila 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- carboxilato 37 O
H N OH N H N N N
H 2-hidróxi-1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH-il)etanona
O 38 H
N H N N S N O N H N N N
H (4aS,7aR)-N-(3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin- 2(3H)-carboxamida
Exemplo Estrutura e Nome N° 39 O
H N CN N H N N N
H 3-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)-3- oxopropanonitrila 40 H
H N O N H N N N
H (4aR,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 41 H
H N O N H N N N
H (4aR,6S,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42
H N O N H N N N
H (4aR,6R,7aR)-2-metil-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
Exemplo Estrutura e Nome N°
H 43 O
N N OH H N N N
H 2-hidróxi-1-((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona
H 44 O
N N CN H N N N
H 3-((3aS,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-oxopropanonitrila
H 45 O
N N OH H N N N
H 2-hidróxi-1-((3aS,5S,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona
O 46 H
N OH N H N N N
H 2-hidróxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il) amino)octa-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)etanona
O 47 H OH
N N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° 1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]pirrol-2-il)- 2-hidróxi-etanona 48 O N
N H N S N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 49
O N N H N S N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
S N OH 50 H
O N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-(hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida 51 H S O
N O N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(metilsulfonil)octa-hidro-ciclo- penta[c] pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
Exemplo Estrutura e Nome N°
F 52 H
O O S F N F N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-((2,2,2-trifluoretil)sulfonil) octa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
O O 53 S F
H N F F N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-((trifluormetil)sulfonil) octa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 54
H N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-benzilocta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5- il)-N-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 55 H
N N N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(piridin-3-ilmetil)octa-hidro- ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
F 56 H
N F F N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,2,2-trifluoretil)octa-hidro- ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 57 H
N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-(ciclopropilmetil)octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
OH 58
H OH N N H N N N
H 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propano- 1,3-diol 59
H O N N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-(6-metoxipiridin-2-il)octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol- 5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
H 60 NH
N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5- il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
Exemplo Estrutura e Nome N° 61 N
N H N O N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina
H 62 N
N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-metilocta-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
H OH 63 N
N H N N N
H 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanol 64 O
H N N H N N N
H N-((3aR,5s,6aS)-2-(2-metoxietil)octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-N- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 65 N
N H N S N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il) oc- ta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
Exemplo Estrutura e Nome N°
N N 66 H N S
N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) oc- ta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina
F 67 H
N F F N H N N N
H N-metil-N-((3aR,5R,6aS)-2-(2,2,2-trifluoretil)octa-hidro- ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
H 68 N N
N H N N N
H 3-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)propanonitrila
H N 69 N
N H N N N
H 2-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)acetonitrila
O 70 H
N O N H N N N
H (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 71 H
N OH N H N N N
H (S)-2-hidróxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
O 72 H
N OH N H N N N
H (R)-2-hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
N N 73 H
O N N S H N H N N N
H (3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-N-(1,3,4- tiadiazol-2-il)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 74 O
O N N H S N N H N H N N N
H (3aR,5R,6aS)-N-(3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
O 75 H
N N N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° 4-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-4- oxobutanonitrila
O 76 H
N N H N N N
H 1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O 77 H
N O N H N N N
H (3aR,5R,6aS)-metila 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O 78 H
N N N H N N N
H 3-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-3- oxopropanonitrila
O 79 H
N N N H N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2- carbonil)ciclopropanocarbonitrila
O 80 H
N N H N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (3aR,5s,6aS)-N-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 81 O
H N OH N H N N N
H (R)-2-hidróxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)-2-feniletanona
O 82 H
N N N H N N N
H 2-metil-3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-3- oxopropanonitrila
O 83 H N
OH N H N N N
H 2-hidróxi-2-metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
O 84 H
N N H N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1- ona
Exemplo Estrutura e Nome N°
H 85 N
O H N N N N H N N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-(2H- tetrazol-5-il)etanona
N N 86 H
O N N S H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(1,3,4- tiadiazol-2-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
O 87 H OH
N N H N N N
H (1-hidroxiciclopropil)((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)metanona
O 88 H
N OH N H N N N
H (R)-2-hidróxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)butan-1-ona
O 89 H
N HN O S N H O N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° N-((R)-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-1- oxopropan-2-il)metanossulfonamida
O 90 H S
N N H N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- (metiltio)etanona
O 91 H
N N H N N N
H ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)(fenil)metanona
O 92 H
N OH OH N H N N N
H (R)-2,3-dihidróxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
O 93 H OH
N N H N N N
H (S)-2-hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)butan-1-ona
Exemplo Estrutura e Nome N°
O F 94 H
F N F OH N H N N N
H (S)-3,3,3-trifluor-2-hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona
O 95 H
N O N H N N N
H 3-butóxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan- 1-ona
O 96 H
N OH N H N N N
H (R)-2-hidróxi-3-metil-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)butan-1-ona
O F 97 H
F N F OH N H N N N
H 3,3,3-trifluor-2-hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona 98 O
H N O N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (3aR,5s,6aS)-fenila 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
OH 99 O S N
H O N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c] pirrol-2(1H)- carboxamida
O 100 H
N OH N H N N N
H 3-hidróxi-2,2-dimetil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona
O F 101 H
F N F N H N N N
H 3,3,3-trifluor-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
O 102 H N OH
N H N N N
H 3-hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)propan-1-ona
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 103 H
N N H N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)prop-2- en-1-ona 104 O N N
H N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(1- metil-1H-pirazol-3-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida 105 O N
N H N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida 106 O
N O H N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
H 107 O N N
H N N H N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(1H- pirazol-3-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
H 108 O N N
H N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(5- metil-1H-pirazol-3-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
N 109 H
O N N O H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
O 110 H
N N N H O N N N
H (6-metoxipiridin-2-il)((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- il)metanona
O 111 H
N O F F F N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-2,2,2-trifluoretila 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato
Exemplo Estrutura e Nome N°
O 112 H OH
N N H N N
H 2-hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 113 O N
O N H N N S H N H N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(1H- pirrol[2,3-b]piridin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 114 O N
N H N N S H N H N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)amino)-N- (3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
O N 115 H
N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 116
O N N H N N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
Exemplo Estrutura e Nome N°
O N 117 H
N N S H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(5- metiltiazol-2-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 118 O
N H N N O H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(3- metilisoxazol-5-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida 119 O
N H N N S H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(3- metilisotiazol-5-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
O N 120 H
N N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
O S N 121 H
N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
Exemplo Estrutura e Nome N°
N O 122 H
O N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 123
O N H N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 124 O S
H N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- N-(2- metiltiazol-5-il)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
S N 125 H
O N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
O 126 H
N O N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (3aS,4R,5S,6aS)-benzila 4-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
O 127 H OH
HO N N H N N N
H 2-hidróxi-1-((3aR,4S,5S,6aR)-4-(hidroximetil)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O 128 H
N OH N H F N N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-((5-fluor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- hidroxietanona
O 129 H
N OH N H N F N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-fluor-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- hidroxietanona
O 130 H
N O HN H N N N
H (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5-((7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O 131 H
N O N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5-(etil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O 132 H N
OH N H N N N
H 1-((3aR,5R,6aS)-5-(etil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- hidroxietanona 133 O O
N H H N N N N
H (1R,5S,6s)-terc-butila 6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato 134 O
O N H H N N N N
H metil 2-((1R,5S,6r)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetato 135 O
N H H N N N N
H ciclopropil((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metanona
OH 136 O
N H H N N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (S)-2-hidróxi-1-((1R,5S,6R)-6-((metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- il)propan-1-ona 137 O
S O N H H N N N N
H N-(((1R,5S,6s)-3-(etilsulfonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6- il)metil)-N- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
H 138 N
H H N N N N
H N-((R)-1-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il)etil)-N- metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
H 139 N
H H N N N N
H N-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetil)-N-metil- 7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
O 140 HO
N H H N N N N
H 2-hidróxi-1-((1R,5S,6r)-6-((R)-1-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- il)etanona 141 O
O S N H H N N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° N-((R)-1-((1R,5S,6r)-3-(etilsulfonil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il)etil)-N-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 142 O
N H H N N N N
H ((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3- il)(fenil)metanona 143 O O
N H H N N N N
H (1R,5S,6s)-isopropila 6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato
N 144
O N H H N N N N
H 3-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-3- oxopropanonitrila 145
N H H N N N N
H N-(((1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6- il)metil)-N-metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
Exemplo Estrutura e Nome N°
N 146 O
N H H N N N N
H 4-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-4- oxobutanonitrila
H 147 H N
O N H N N N
H (4aR,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
H 148 N
O N N N N
H (6S)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa- hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
O N 149 H
N N H N N N
H 2-((4aS,6S,7aS)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-3- oxohexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- il)acetonitrila
N 150 O
N S N N H H N H N N N H
Exemplo Estrutura e Nome N° (4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-N-(1,3,4- tiadiazol-2-il)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxamida
O 151 H N
N H N N N
H 2-metil-1-((4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il) amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- il)propan-1-ona
O 152 H N
N H N N N
H ciclopropil((4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il) amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- il)metanona 153 H
N N N H N N N
H 2-((4aR,6S,7aS)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- il)acetonitrila
O 154 N
N O N N N
H terc-butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa- hidro- 1H-isoindol-2(3H)-carboxilato
N N 155 H
O S O N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(5-metóxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida
Exemplo Estrutura e Nome N°
S N 156 H
O OH N N N H N H N N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(3-hidróxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
[0052] Em um outro aspecto, esta invenção oferece um composto de fórmula (IB), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, usado como um intermediário para preparar o composto de fórmula (I), em que: 13 14 R R 1 5 R 7 R () N R s 12 8 R ( )p R 11 () R t 2 ( )q
R L R 6 N 9 R 10
H R (IB)
[0053] L é uma ligação ou alquilaila;
[0054] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- quila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n C(O)OR15, - OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, - OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 e -S(O)mR15, em que o alquila, ciclo- alquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcio- nalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, - C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 e -NHS(O)mR15;
[0055] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquilaila;
[0056] R5 ou R6 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e arila, em que a alquila ou arila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e halogênio;
[0057] seja R7, R8, R9 ou R10 são, cada um deles, independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hi- droxialquila e halogênio; ou, R7 e R8 ou R9 e R10 são tomados juntos para formar um grupo oxo;
[0058] seja R11, R12, R13 ou R14 são, cada um deles, independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halogênio, ou, R11 e R12 ou R13 e R14 são tomados juntos para formar um grupo oxo;
[0059] R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, ca- da um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, - NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 e -NHS(O)mR18;
[0060] R16 ou R17 são, cada um deles, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heteroci- clila, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcionalmente substituí- dos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, alcóxi, cicloalquila, heterocicli-
la, hidroxialquila, alquinila, arila, heteroarila, carboxila, alcoxicarbonila e -OR18;
[0061] R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, hidroxialquila, arila e heteroarila;
[0062] R19 ou R20 são, cada um deles, independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0063] m é 0, 1 ou 2;
[0064] n é 0, 1 ou 2;
[0065] p é 0, 1 ou 2;
[0066] q é 0, 1 ou 2;
[0067] s é 0, 1 ou 2; e
[0068] t é 0, 1 ou 2;
[0069] Em um outro aspecto, esta invenção oferece um processo de preparação do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesôme- ro, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo as eta- pas de: 13 14 R R 1 5 R 7 R () N R s 12 ( )p 8 R R ( ) R11 13 14 t X R R 1 2 L ( )q 6 R 5 R R R 7 R () N N R 9
R 10 R s A 3 R 12
R R + R 8 ( )p ( ) R11 N N t 4 R 2 L ( )q 6
A
R 3 R N 10 R H 9 R N N R 4
R (IA) (IB) (I) em condições alcalinas, reagir os compostos de fórmula (IA) com os compostos de fórmula (IB) para obter os compostos de fórmula (I);
[0070] a condição alcalina é proporcionada por uma base orgânica e uma base inorgânica, em que a referida base orgânica inclui, porém sem limitação, trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, n-butila lítio, al- cóxido de terc-butila potássio, brometo de tetrabutilamônio, e a referida base inorgânica inclui, porém sem limitação, hidreto de sódio, carbona- to de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio;
[0071] em que X é halogênio, A, L, R, R1 a R14, p, q, s e t têm as definições dadas para a fórmula (I); de preferência, R1 é terc- butoxicarbonila.
[0072] Em um outro aspecto, esta invenção oferece um processo de preparação do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesôme- ro, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo as eta- pas de: 13 14 R R 13
R R 14 1 5 ( ) NH 5 R 7 R 7 R () N R s R 8 R 12 s 12 R ( )p ( ) R11 R ( )p 8 R t ( ) R11 ( )q t 2 L R 6 ( )q 6 R 2 L 9 R 10 R 10 R N R R N 9 R
R R A 3 A 3
R R
N N N N 4 4 R ( I C) R (I) em condições alcalinas, reagir o composto de fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com ácido carboxílico, cloreto de acila, cloreto de sulfonila, ésteres carboxílicos, um derivado de óxi- do de etileno ou halogeneto para obter os compostos de fórmula (I);
[0073] em que: quando R1 é t-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila é ainda opcionalmente removido do composto de fórmula (I) para obter o composto de fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0074] o solvente da reação inclui, porém sem limitação: tetra- hidrofurano, etanol, metanol, n-butanol, diclorometano, 1,4-dioxano ou N, N-dimetilformamida;
[0075] a condição alcalina é proporcionada por uma base orgânica e uma base inorgânica, em que a referida base orgânica inclui, porém sem limitação, trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, n-butila lítio, al- cóxido de terc-butila potássio, e a referida base inorgânica inclui, po- rém sem limitação, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio;
[0076] em que A, L, R, R1 a R14, p, q, s e t têm as definições dadas para a fórmula (I).
[0077] A presente invenção também oferece uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racema- to, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0078] A presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, na preparação de um medicamento para inibir a quinase JAK; de preferência para inibir a JAK1, JAK2 ou JAK3.
[0079] A presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, na preparação de um medicamento para inibir a quinase JAK; em que o medicamento opcionalmente contém ainda um ou mais rea- gentes para regular o sistema imunológico de mamíferos, agentes an- ticâncer ou agentes anti-inflamatórios.
[0080] A presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei-
tável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, na preparação de um medicamento para inibir a quinase JAK; em que o medicamento é útila para o tratamento ou a prevenção dos seguintes distúrbios ou doenças: doenças do sistema imunológico, in- cluindo aquelas tais como rejeição de transplante de órgão (por exem- plo, rejeição de aloenxerto e doenças do enxerto versus hospedeiro); doenças autoimunes, incluindo aquelas tais como lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase, colite, doença de Crohn, doença autoimune da tireoide, etc.; doenças de pele, incluindo aquelas tais como psora, prurido, dermatite atópica, etc.; distúrbios de alergenicidade, incluindo aquelas tais como asma, rinite, etc.; doenças virais, incluindo aquelas tais como hepatite B, hepatite C, vírus da vari- cela-zoster etc.; diabetes I e complicações do diabetes; mal de Al- zheimer; olho ressecado; fibrose da medula; trombocitose; policitemia ou leucemia; cânceres, incluindo por exemplo, tumores sólidos (tais como câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, mela- noma, etc.), câncer de sangue (tal como linfoma, leucemia, etc.), cân- cer de pele (tal como linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B) etc.
[0081] A presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, na preparação de um medicamento para inibir a quinase JAK; em que o medicamento opcionalmente contém ainda um ou mais rea- gentes para regular o sistema imunológico de mamíferos, agentes an- ticâncer ou agentes anti-inflamatórios, em que o referido medicamento é usado para o tratamento ou a prevenção dos seguintes distúrbios ou doenças: doenças do sistema imunológico, incluindo aquelas tais co- mo rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição de aloen- xerto e doenças do enxerto versus hospedeiro); doenças autoimunes, incluindo aquelas tais como lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoi- de, artrite juvenil, psoríase, colite, doença de Crohn, doença autoimu- ne da tireoide, etc.; doenças de pele, incluindo aquelas tais como pso- ra, prurido, dermatite atópica, etc.; distúrbios de alergenicidade, inclu- indo aquelas tais como asma, rinite, etc.; doenças virais, incluindo a- quelas tais como hepatite B, hepatite C, vírus da varicela-zoster etc.; diabetes I e complicações do diabetes; mal de Alzheimer; olho resse- cado; fibrose da medula; trombocitose; policitemia ou leucemia; cânce- res, incluindo por exemplo, tumores sólidos (tais como câncer de prós- tata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, etc.), câncer de sangue (tal como linfoma, leucemia, etc.), câncer de pele (tal como linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B), etc. O re- ferido mamífero é um ser humano.
[0082] A presente invenção refere-se ainda ao composto de fórmu- la (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastere- ômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como medicamento para inibir a quinase JAK. A referida JAK quinase é de preferência selecionada do grupo que consiste em JAK1, JAK2 e JAK3.
[0083] A presente invenção refere-se ainda ao uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como medicamento combinado ainda com um ou mais reagentes para regular o sistema imunológico de mamíferos, a- gentes anticâncer ou agentes anti-inflamatórios.
[0084] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, dias- tereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como medicamento para o tratamento ou a prevenção dos seguintes distúrbios ou doenças: doenças do sistema imunológico, in- cluindo aquelas tais como rejeição de transplante de órgão (por exem- plo, rejeição de aloenxerto e doenças do enxerto versus hospedeiro); doenças autoimunes, incluindo aquelas tais como lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase, colite, doença de Crohn, doença autoimune da tireoide, etc.; doenças de pele, incluindo aquelas tais como psora, prurido, dermatite atópica, etc.; distúrbios de alergenicidade, incluindo aquelas tais como asma, rinite, etc.; doenças virais, incluindo aquelas tais como hepatite B, hepatite C, vírus da vari- cela-zoster etc.; diabetes I e complicações do diabetes; mal de Al- zheimer; olho ressecado; fibrose da medula; trombocitose; policitemia ou leucemia; cânceres, incluindo por exemplo, tumores sólidos (tais como câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, mela- noma, etc.), câncer de sangue (tal como linfoma, leucemia, etc.), cân- cer de pele (tal como linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B) etc.
[0085] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, dias- tereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo, combinado ainda com um ou mais reagentes para regular o sistema imunológico de mamíferos, agentes anticâncer ou agentes anti- inflamatórios, para uso como medicamento para o tratamento ou a prevenção dos seguintes distúrbios ou doenças: doenças do sistema imunológico, incluindo aquelas tais como rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição de aloenxerto e doenças do enxerto ver- sus hospedeiro); doenças autoimunes, incluindo aquelas tais como lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase, colite, doença de Crohn, doença autoimune da tireoide, etc.; doenças de pele, incluindo aquelas tais como psora, prurido, dermatite atópica, etc.; distúrbios de alergenicidade, incluindo aquelas tais como asma, rinite, etc.; doenças virais, incluindo aquelas tais como hepatite B, he- patite C, vírus da varicela-zoster etc.; diabetes I e complicações do di- abetes; mal de Alzheimer; olho ressecado; fibrose da medula; trombo- citose; policitemia ou leucemia; cânceres, incluindo por exemplo, tumo- res sólidos (tais como câncer de próstata, câncer renal, câncer de fí- gado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, etc.), câncer de sangue (tal como linfoma, leucemia, etc.), câncer de pele (tal como linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B) etc.
[0086] Em outras palavras, a presente invenção refere-se a um método para inibir a quinase JAK, compreendendo a etapa de adminis- trar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade tera- peuticamente eficaz dos compostos de fórmula (I), ou tautômeros, ra- cematos, enantiômeros, diastereoisômeros, e misturas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo os mesmos. Além disso, os compostos de fór- mula (I) ou tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, e misturas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica contendo os mesmos, po-
dem ser combinados com um ou mais reagentes adicionais para regu- lar o sistema imunológico de mamíferos, agentes anticâncer ou agen- tes anti-inflamatórios.
[0087] A presente invenção refere-se a um método para o trata- mento ou a prevenção de distúrbios ou doenças do sistema imunológi- co, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo com necessi- dade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou da composição farmacêutica compreendendo o mesmo; em que os referidos distúrbios ou doenças do sistema imuno- lógico incluem aquelas tais como rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição de aloenxerto e doenças do enxerto versus hospe- deiro); doenças autoimunes, incluindo aquelas tais como lúpus, escle- rose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase, colite, doença de Crohn, doença autoimune da tireoide, etc.; doenças de pele, inclu- indo aquelas tais como psora, prurido, dermatite atópica, etc.; distúr- bios de alergenicidade, incluindo aquelas tais como asma, rinite, etc.; doenças virais, incluindo aquelas tais como hepatite B, hepatite C, ví- rus da varicela-zoster etc.; diabetes I e complicações do diabetes; mal de Alzheimer; olho ressecado; fibrose da medula; trombocitose; polici- temia ou leucemia; cânceres, incluindo por exemplo, tumores sólidos (tais como câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pul- mão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, etc.), câncer de sangue (tal como linfoma, leucemia, etc.), câncer de pele (tal como linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B) etc.
[0088] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento ou a prevenção de distúrbios ou doenças do sistema imu-
nológico, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo com ne- cessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, e- nantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica com- preendendo o mesmo, um ou mais reagentes adicionais para regular o sistema imunológico de mamíferos, agentes anticâncer ou agentes an- ti-inflamatórios, em que os referidos distúrbios ou doenças do sistema imunológico incluem aquelas tais como rejeição de transplante de ór- gão (por exemplo, rejeição de aloenxerto e doenças do enxerto versus hospedeiro); doenças autoimunes, incluindo aquelas tais como lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase, colite, doença de Crohn, doença autoimune da tireoide, etc.; doenças de pe- le, incluindo aquelas tais como psora, prurido, dermatite atópica, etc.; distúrbios de alergenicidade, incluindo aquelas tais como asma, rinite, etc.; doenças virais, incluindo aquelas tais como hepatite B, hepatite C, vírus da varicela-zoster etc.; diabetes I e complicações do diabetes; mal de Alzheimer; olho ressecado; fibrose da medula; trombocitose; policitemia ou leucemia; cânceres, incluindo por exemplo tumores sóli- dos (tais como câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, etc.), câncer de sangue (tal como linfoma, leucemia, etc.), câncer de pele (tal como linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B) etc.
[0089] As composições desta invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando-se um ou mais veículoes farmaceutica- mente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos desta invenção podem ser formulados com várias formas de dosagem para adminis- tração oral, ou bucal, para administração intranasal, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Os compostos desta inven- ção também podem ser formulados como formas de dosagem de libe- ração sistemática.
[0090] Para administração oral, as composições farmacêuticas, por exemplo, podem ser formuladas como comprimidos ou cápsulas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis por meios convencio- nais, em que os excipientes incluem aqueles tais como agentes agluti- nantes (por exemplo, amido, gelatina, polivinilpirrolidona ou acácia) e cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou síli- ca), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de ami- do sódico) ou agentes umectantes (tais como laurila sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bastante conheci- dos na literatura. As preparações líquidas para administração oral po- dem ser soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes suspensores (por exemplo, xarople de sorbitol, metila celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo lecitina ou acácia), veículos não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou etanol) e preservativos (por exemplo metila ou propila p-hidróxi benzoato).
[0091] Para administração bucal, as composições podem ser for- muladas como comprimidos ou pastilhas de maneira convencional.
[0092] Os compostos ativos desta invenção podem ser formulados para administração parenteral por injeção, inclusive usando técnicas de cateterização convencionais ou infusão. A injeção pode ser apre- sentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multicapacidade, com um preservativo adicionado. As composições podem ser suspensões, soluções ou emulsões em veícu- loes oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes. Alterna- tivamente, o princípio ativo pode estar na forma de pó para reconstitui- ção com um veículo adequado, por exemplo, água estérila livre de pi- rogênio, antes do uso.
[0093] Os compostos ativos desta invenção também podem ser formulados como composições farmacêuticas retais tais como suposi- tórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases para su- positório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glice- rídeos.
[0094] Para administração intranasal ou para administração por inalação, os compostos ativos da presente invenção são conveniente- mente distribuídos na forma de uma solução ou suspensão que é libe- rada a partir de um recipiente do tipo bomba spray que é comprimido ou bombeado pelo paciente, ou como um spray aerossol que é libera- do a partir de um recipiente pressurizado ou nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, tricloro- fluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosa- gem pode ser determinada por meio de uma válvula para distribuir uma quantidade regulada. O recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo. Cápsulas ou cartuchos (por exemplo, feitos de gelatina) para uso em um inala- dor ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó da presente invenção e uma base para pó adequada tal como lactose ou amido.
[0095] Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável seja isolados, ou em combinação com um ou mais agentes para regular o sistema imu- nológico de mamíferos ou agentes anti-inflamatórios. Estes agentes podem incluir, porém sem limitação, ciclosporina A (tal como Sandim- mune ® ou Neroal ®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxispergualina, sais de micofenolato (por exemplo Cellcept ®), aza- tioprina (por exemplo Imuran ®), daclizumab (por exemplo Zenapax ®), OKT3 (por exemplo Orthoclone ®), AcGam, aspirina, acetaminofe- no, ibuprofeno, naproxeno, meloxicam pirrol e esteroides anti- inflamatórios (tais como prednisona ou dexametasona). Estes agentes podem ser administrados como parte da mesma forma de dosagem ou como formas de dosagem separadas, pela mesma via de administra- ção ou por vias de administração diferentes, de acordo com a prática farmacêutica tradicional com base no mesmo programa de administra- ção ou em programas de administração diferentes. Descrição Detalhada da Invenção
[0096] A menos que especificado em contrário, os termos usados neste relatório descritivo e nas reivindicações têm os significados des- critos abaixo.
[0097] "Alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático satu- rado incluindo grupos de cadeia reta ou de cadeia ramificada de C1- C20. De preferência um grupo alquila é uma alquila tendo 1 a 12 áto- mos de carbono. Exemplos representativos incluem, porém sem limi- tação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetila propila, 1,2-dimetila propila, 2,2- dimetila propila, 1-etila propila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1- etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2- metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3- dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila,
2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil- hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2- metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil-hexila, 2-metil-3-etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-hexila, 2,2-dietil-hexila, e os isôme- ros de cadeia ramificada dos mesmos. Mais preferivelmente um grupo alquila é uma alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e etc. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, os grupos substituintes podem ser substituídos em qualquer ponto de ligação disponível, de preferência os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, al- quioxila heterocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, - (CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, - NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e -NHS(O)mR15.
[0098] "Alquenila" refere-se a uma alquila já definido acima que tem pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2- propenila, 1-, 2- ou 3-butenila e tc. O grupo alquenila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, os grupos substituintes são de prefe- rência um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, al- quilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquilaila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila heterocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, - C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e -NHS(O)mR15.
[0099] "Alquinila" refere-se a uma alquila já definida acima que tem pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2- ou 3-butinila e tc., de preferência C2-10 alquinila, mais preferivelmente C2-6 alquinila, e mais preferivelmente C2-4 alquinila. O grupo alquinila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, os grupos substituintes são de preferência um ou mais grupos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, al- quioxila heterocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, - (CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, - NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e -NHS(O)mR15.
[00100] "Cicloalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado e/ou parcialmente insaturado monocíclico ou policíclico e tem 3 a 20 átomos de carbono, de preferência 3 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 10 átomos de carbono, e ainda mais preferivel- mente 3 a 8 átomos de carbono ou 3 a 6 átomos de carbono. Exem- plos representativos de cicloalquila monocíclica incluemde, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo- heptatrienila, ciclo-octila e tc. Cicloalquila policíclica inclui a cicloalquila tendo um espiro-anel, um anel fundido ou um anel ligado por meio de ponte.
[00101] "Espirocicloalquila" refere-se a um grupo policíclico de 5 a membros com anéis conectados através de um átomo de carbono em comum (chamado espiro-átomo), em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons pi completamente conjugados. De preferência uma espirocicloalquila tem 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número do espiro-átomo em comum, a espirocicloalquila é dividido em monoespiro cicloalquila, di- espirocicloalquila, ou poliespirocicloalquila, de preferência refere-se a mono-espirocicloalquila ou di-espirocicloalquila, mais preferivelmente mono-espirocicloalquila de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros, ou 5 mem- bros/6 membros. Exemplos representativos de espirocicloalquila inclu- em, porém sem limitação, os seguintes grupos: e and .
[00102] "Cicloalquila fundida" refere-se a um grupo hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema comparti- lha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons pi completamente con- jugados. De preferência um grupo cicloalquila fundido tem 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, cicloalquila fundido é dividida em cicloal- quila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, de preferên- cia refere-se a cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, mais preferi- velmente cicloalquila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos representativos de cicloalquila fundi- da incluem, porém sem limitação, os seguintes grupos: . e and
[00103] "Cicloalquila ligada por meio de ponte" refere-se a um gru- po hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono desconecta- dos. Os referidos anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas não têm o sistema de elétrons pi completamente conjugados. De pre- ferência uma cicloalquila ligada por meio de ponte tem 6 a 14 mem- bros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, a cicloalquila ligada por meio de ponte é dividida em cicloalquila ligada por meio de ponte bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, de preferência refere-se a uma cicloalquila ligada por meio de ponte bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, mais preferivelmente cicloalquila ligado por meio de ponte bicíclico ou tricíclico. Exemplos representativos de cicloalquila ligado por meio de ponte incluem, po- rém sem limitação, os seguintes grupos: e and .
[00104] A referida cicloalquila pode ser fundida à arila, heteroarila ou ao anel da alquila heterocíclica, em que o anel ligado à estrutura parental é cicloalquila. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, indanilacético, tetra-hidronaftaleno, benzocido-heptila e as- sim por diante. O referido cicloalquila pode ser opcionalmente substitu- ído ou não substituído. Quando substituídos, os grupos substituintes são de preferência um ou mais grupos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalqui- la, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila he- terocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, um grupo oxo, - (CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, - NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e -NHS(O)mR15.
[00105] "Heterociclila" refere-se a um grupo hidrocarboneto satura- do e/ou parcialmente insaturado monocíclico ou policíclico de 3 a 20 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é 0,1 ou 2) como átomos anela- res, porém excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, os outros átomos anelares sendo C. De preferência, o heterociclila tem 3 a 12 membros tendo 1 a 4 dos referidos heteroátomos; mais preferivelmente 3 a 10 membros tendo 1 a 3 dos referidos heteroátomos; mais preferivelmen- te 5 a 6 membros tendo 1 a 2 dos referidos heteroátomos. Exemplos representativos de heterociclila monocíclico incluem, porém sem limi- tação, pirrolidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, sulfo-morfolinila, homopiperazinila e assim por diante. Heterociclila policíclico inclui o heterociclila tendo um espiro-anel, um anel fundido ou um anel ligado por meio de ponte.
[00106] "Espiro-heterociclila" refere-se a heterociclila policíclica de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono em comum (chamado de espiro-átomo), em que os referidos anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é 0,1 ou 2) como átomos anelares, os outros átomos anelares sendo C, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons pi completamente conjugados. De preferência um espiro-
heterociclila tem 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 mem- bros. De acordo com o número de espiro-átomos em comum, o espiro- heterociclila é dividido em mono-espiro-heterociclila, di-espiro- heterociclila, ou poli-espiro-heterociclila, de preferência refere-se a mono-espiro-heterociclila ou di-espiro-heterociclila, mais preferivel- mente mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 4 mem- bros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos representativos de espiro-heterociclila incluem, porém sem limitação, os seguintes grupos:
N N N
N O O S O and e N H .
[00107] "Heterociclila fundido" refere-se a um grupo heterociclila policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema comparti- lha um par de átomos de carbono adjacentes com o outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons pi completamente conjugados, e em que os referidos anéis têm um ou mais heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)p (em que p é 0, 1 ou 2) como átomos anelares, os outros átomos anelares sendo C. De preferência uma heterociclila fundida tem 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, a heterociclila fundida é dividida em heterociclila fundida bi- cíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e de preferência refere-se a heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, mais preferivelmente hetero- ciclila fundida bicíclica 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 mem- bros. Exemplos representativos de heterociclila fundida incluem, po- rém sem limitação, os seguintes grupos:
O N N N N O N H H N N N N N N
N O e O
[00108] "Heterociclila ligado por meio de ponte" refere-se a um gru- po alquila heterocíclica policíclica de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, os referidos anéis podendo ser uma ou mais ligações duplas porém não tendo um sistema de elétrons pi completamente conjugados, e em que os referidos anéis têm um ou mais heteroátomos selecionado do grupo que consiste em N, O, e S (O)m (em que m é 0, 1 ou 2) como átomos anelares, os outros átomos anelares sendo C. De preferência uma he- terociclila ligado por meio de pontem tem 6 a 14 membros, mais prefe- rivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis mem- bros, a heterociclila ligada por meio de ponte é dividida em heterocicli- la ligada por meio de ponte bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policícli- co, e de preferência refere-se a heterociclila ligado por meio de ponte bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, mais preferivelmente heterociclila li- gada por meio de ponte bicíclico ou tricíclico. Exemplos representati- vos de heterociclila ligada por meio de ponte incluem, porém sem limi- tação, os seguintes grupos:
H N N N N N
N N N and e .
[00109] O referido anel de heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pa- rental é heterociclila. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, os seguintes grupos:
H H H O N N N
O O N S e , etc.
[00110] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituídos, os grupos substituintes são de prefe- rência um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoíla, alquilsulfo, al- quilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila he- terocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila heterocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, um grupo oxo, -(CH2)nC(O)OR15, - OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, - OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e - NHS(O)mR15.
[00111] "Arila" refere-se a um anel monocíclico de 14 membros só de carbono ou a um anel fundido policíclico (um sistema de anéis "fun- didos" significa que cada anel no sistema compartilha um par de áto- mos de carbono adjacentes com o outro anel no sistema), e tem um sistema de elétrons pi completamente conjugados. De preferência o arila tem 6 a 10 membros, tal como fenila e naftila, mais preferivelmen- te fenila. A referida arila pode ser fundida ao anel de heteroarila, hete- rociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é ari- la. Exemplos representativos incluem, porém sem limitação, os seguin- tes grupos:
O H H N N N N N O O O O O H H H N N N N
N N S N O O e .
[00112] O grupo arila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, os grupos substituintes são de preferência um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, alquilamino, ha- logênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila heterocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, - C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e -NHS(O)mR15.
[00113] "Heteroarila" refere-se a um sistema heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S e N como átomos anelares e têm 5 a 14 átomos anelares. De preferência uma heteroarila tem 5 a 10 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 mem- bros, por exemplo, tiadiazolila, pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, imida- zolila, triazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquila pirroli- la, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, tetrazolila, entre outros. A referida heteroarila pode ser fundida com o anel de arila, heterociclila ou ciclo- alquila, em que o anel ligado à estrutura parental é heteroarila. Exem- plos representativos incluem, porém sem limitação, os seguintes gru- pos:
O H N N N N N N O O N N N N H
N N S N e .
[00114] O grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, os grupos substituintes são de preferência um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoíla, alquilsulfo, alquilamino, ha- logênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica,
arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila heterocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, - C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e -NHS(O)mR15.
[00115] "Alcoxila" refere-se tanto a um grupo -O-(alquila) quanto a um grupo -O-( cicloalquila não substituído), em que a alquila tem a de- finição dada acima. Exemplos representativos incluem, porém sem li- mitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ci- clopentilóxi, ciclo-hexilóxi, entre outros. A alcoxila pode ser opcional- mente substituída ou não substituída. Quando substituídos, o substitu- inte é de preferência um ou mais grupos independentemente selecio- nados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalqui- la, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila he- terocíclica, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -(CH2)nC(O)OR15, - OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, - OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)OR15 e - NHS(O)mR15.
[00116] "Ligação" refere-se a uma ligação covalente usando um si- nal de "—".
[00117] "Hidroxila alquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo a hidroxila, em que alquila tem a definição dada acima.
[00118] "Hidróxi" refere-se a um grupo -OH.
[00119] "Halogênio" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00120] "Amino" refere-se a um grupo -NH2.
[00121] "Ciano" refere-se a um grupo -CN.
[00122] "Nitro" refere-se a um grupo -NO2.
[00123] "Um grupo oxo" refere-se a um grupo =O.
[00124] "Carboxila" refere-se a um grupo -C(O)OH.
[00125] "Alcoxicarbonila" refere-se a um grupo -C(O)O(alquila) ou (cicloalquila), em que a alquila e a cicloalquila têm as definições dadas acima.
[00126] Enantiômero:
[00127] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância descrita subsequentemente pode, porém não necessari- amente, ocorrer, e o relatório inclui casos em que o evento ou circuns- tância pode ocorrer ou não. Por exemplo, "o grupo heterocíclico opcio- nalmente substituído com um alquila" significa que um grupo alquila pode, porém não necessariamente, estar presente, e o relatório inclui casos em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um alquila e casos em que o grupo heterocíclico não é substituído com um alquila.
[00128] "Substituído" refere-se a um ou mais átomos de hidrogênio no grupo, de preferência até 5, mais preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio independentemente substituídos por um número corres- pondente de substituintes. Não é preciso dizer que os substituintes só existem em sua posição química possível. O especialista na técnica será capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível sem grandes esforços por meio de experiência ou teoria. Por exemplo, a combinação de um grupo amino ou hidroxila tendo átomos de hidro- gênio e carbono livres tendo ligações insaturadas (tais como olefíni- cas) pode ser instável.
[00129] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos na presente invenção ou de sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos e outros componentes químicos tais como veículoes e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. A finalida- de de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que é propícia para a absorção do princí-
pio ativo e por conseguinte apresenta atividade biológica.
[00130] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais dos compostos da invenção, tais sais sendo seguros e eficazes quando usados em um mamífero e tendo atividade biológica correspondente.
[00131] N, m e R15 a R17 têm as definições dadas para o composto de fórmula (I). Método de Síntese do Composto da Presente Invenção
[00132] Para concluir o propósito da presente invenção, a presente invenção aplica-se, porém sem limitação, à seguinte solução técnica:
[00133] Um processo de preparação do composto de fórmula (I) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compre- endendo as seguintes etapas de: 13 14 R R 1 5 R
R 7 R () N s 12 R ( )p 8 R 11 () R 13 14 t X R R 1 2 L ( )q 6 R 5 R R R 7 R () N N 9 R 10 R s R A 3 8 R 12
R R + R ( )p ( ) R11 N N t ( )q A 3
R 4
R 2 L R 6 R 10 N 9 R N N H R 4
R (IA) (IB) (I)
[00134] reagir o composto de fórmula (IA) com o composto de fór- mula (IB) em condições alcalinas para obter o composto de fórmula (I);
[00135] a condição alcalina é proporcionada por uma base orgânica e uma base inorgânica, em que a referida base orgânica inclui, porém sem limitação, trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, n-butil lítio, alcó- xido de terc-butil potássio, e a referida base inorgânica inclui, porém sem limitação, hidreto de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio;
[00136] em que X é halogênio, A, R, L, R1 a R14, p, q, s e t têm as definições dadas para a fórmula (I); de preferência, R1 é terc- butoxicarbonila; de preferência L é uma ligação.
[00137] Um processo de preparação do composto ou do sal de fór- mula (I) da invenção, compreendendo as seguintes etapas de: 13 14
R R R R 13 14 1 5 ( ) NH 5 R 7 R 7 R () N R s R 8 R 11 12 s 12 R ( )p () R R ( )p 8 R 11 t () R ( )q t
R 2 L R 6 2 L ( )q 6 N 10 R R
R 9 R N 9 R 10
R R R A 3 A 3
R R
N N N N 4 4 R ( I C) R (I)
[00138] quando R1 é t-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila é ainda op- cionalmente removida do composto de fórmula (I) para obter o com- posto de fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo; reagir o composto de fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com ácido carboxílico, cloreto de acila, cloreto de sulfonila, ésteres carboxílicos, um derivado de óxido de etileno ou ha- logeneto em condições alcalinas para obter os compostos de fórmula (I);
[00139] o solvente da reação inclui, porém sem limitação: tetra- hidrofurano, etanol, metanol, n-butanol, diclorometano, 1,4 - dioxano ou N, N-dimetilformamida;
[00140] a condição alcalina é proporcionada por uma base orgânica e uma base inorgânica, em que a referida base orgânica inclui, porém sem limitação, trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, n-butil lítio, alcó- xido de terc-butil potássio, brometo de tetrabutilamônio, e a referida base inorgânica inclui, porém sem limitação, hidreto de sódio, carbona- to de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio;
[00141] em que A, R, L, R1 a R14, p, q, s e t têm as definições dadas para a fórmula (I); de preferência L é uma ligação. Modalidades Preferidas
[00142] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção, mas os exemplos não devem ser considerados como limitativos do escopo da invenção. Se as condições específicas para o método experimental não estiverem especificadas nos exemplos da presente invenção, elas geralmente estão de acordo com condições convencionais ou condi- ções recomendadas para as matérias-primas e pelo fabricante do pro- duto. E os reagentes sem indicação da fonte específica são reagentes convencionais comercialmente disponíveis.
[00143] A estrutura do composto foi identificada por RMN e/ou MS. Os desvios químicos da RMN (δ) estão dados em 10-6 (ppm). RMN é determinada por um intrumento Bruker AVANCE-400. Os solventes foram dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-d6), clorofórmio deuterado (CDCl3) e metanol deuterado (CD3OD) com tetrametilsilano (TMS) co- mo padrão interno.
[00144] MS foi determinada por um espectrômetro de massa FIN- NIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advanta- ge MAX).
[00145] HPLC foi determinada por um espectrômetro associado à cromatografia líquida de alta pressão Agilent 1200DAD (coluna croma- tográfica Sunfire C18 150×4,6 mm) e um espectrômetro associado à cromatografia líquida de alta pressão Waters 2695-2996 high (coluna cromatográfica Gimini C18 150×4,6 mm).
[00146] A taxa média de inibição da quinase e o valor de IC50 fo- ram determinados por uma leitora de microplacas (BMG company, A- lemanha).
[00147] A sílica gel em camada fina usou uma placa de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254. A dimensão das pla- cas usadas na TLC variou de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão das placas usadas na cromatografia em camada fina para purificação do produto variou de 0,4 mm a 0,5 mm.
[00148] A cromatografia de coluna geralmente usou sílica-gel Yan-
tai Huanghai malha 200 a 300 como veículo.
[00149] O material de partida conhecido da invenção pode ser pre- parado pelo método de síntese convencional da técnica anterior, ou pode ser adquirido na ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc ou Dari chemical Company, etc.
[00150] A menos que especificado em contrário nos exemplos, as reações a seguir foram colocados em uma atmosfera de argônio ou em uma atmosfera de nitrogênio.
[00151] O termo "atmosfera de argônio" ou "atmosfera de nitrogê- nio" refere-se ao fato de que um frasco de reação está equipado com um balão tendo 1 L de argônio ou nitrogênio.
[00152] O termo "atmosfera de hidrogênio" refere-se ao fato de que um frasco de reação está equipado com um balão tendo 1 L de hidro- gênio.
[00153] As reações de hidrogenação de alta pressão foram efetua- das com um aparelho de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio QL-500 azul transparente ou um aparelho de hidrogena- ção HC2-SS.
[00154] Nas reações de hidrogenação, o sistema reacional geral- mente era evacuado e preenchido com hidrogênio, e a operação aci- ma era repetida três vezes.
[00155] As reações de micro-ondas foram efetuadas com um reator de micro-ondas CEM Discover-S 908860.
[00156] A menos que especificado em contrário nos exemplos, a solução usada nas reações que se seguem refere-se a uma solução aquosa.
[00157] A menos que especificado em contrário nos exemplos, a temperatura de reação nas reações que se seguem foi a temperatura ambiente.
[00158] Temperatura ambiente era a temperatura de reação mais apropriada, a qual varia de 20 °C a 30 °C.
[00159] O processo de reação foi monitorado por cromatografia em camada fina (TLC), o sistema de solvente de desenvolvimento incluía: (A) sistema de diclorometano e metanol, (B) sistema de n-hexano e etila acetato, (C) sistema de éter de petróleo e etila acetato, (D) aceto- na. A proporção do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos.
[00160] O sistema de eluição de purificação dos compostos por cromatografia de coluna e cromatografia em camada fina incluía: (A) sistema de diclorometano e metanol, (B) sistema de n-hexano e etil acetato, (C) sistema de diclorometano e acetona, e a proporção do vo- lume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos com- postos, e às vezes um pouco de reagente alcalino tal como trietilamina ou um reagente ácido tal como ácido acético também pôde ser adicio- nado. Exemplo 1 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil-3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O N O N H
N N N e and enantiômeros enantiomerdo mesmo thereof
H O
O O HN O Cl N
N H H + N H step 22 etapa N step 2 etapa 3 e enantiômeros do thereof and enantiomer mesmo step 11 etapa N
N H N N N O O O O N N
O O H and enantiomer e enantiômeros thereof do mesmo and e enantiomerdo enantiômeros thereof mesmo 1d 1a 1b 1c 1 Etapa 1
(3aR,6aS/3aS,6aR)-terc-Butila 3a-metil-5-oxohexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
[00161] Cloreto cuproso (770 mg, 4 mmol) foi dissolvido em 10 mL de tetra-hidrofurano. Depois de esfriar para -78°C, uma solução 3 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (30 mL,6,7 mmol) foi a- crescentada à mistura reacional. Depois de reagir por 30 minutos, a mistura reacional foi aquecida até -35°C, seguido p ela adição em go- tas de 10 mL de uma solução de terc-butil 5-oxo-3,3a,4,5-tetra- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 1a (500 mg, 2,24 mmol) em tetra-hidrofurano. Depois de reagir por 30 minutos, a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido pela adição de 10 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio para resfriar brus- camente a reação. A mistura reacional foi extraída com etil acetato (20 mL×3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título bruto (3aR,6aS/3aS,6aR)-terc- butil 3a-metil-5-oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 1b (500 mg, óleo castanho), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-Butil 3a-metil-5- (metilamino)hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00162] O produto bruto (3aR,6aS/3aS,6aR)-terc-butil 3a-metil-5- oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 1b (200 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, seguido pela adição de 2 mL de uma solução a 37% de metil amina -etanol e triacetoxiboroidreto de sódio (532 mg, 2,5 mmol). Depois de reagir por 16 horas, 10 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio foram acrescentados à mistura reacional para resfriar bruscamente a reação. A mistura rea- cional foi extraída com etil acetato (20 mL×3). As fases orgânicas fo-
ram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtra- das. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil 3a-metil-5-(metilamino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 1c (130 mg, rendimen- to de 61,0%) como um óleo castanho.
[00163] MS m/z (ESI): 255,2 [M+1] Etapa 3 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-Butil-3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato
[00164] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (60 mg, 0,39mmol) foi dissolvida em 5 mL de H2O, seguido pela adição de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil 3a-metil-5 -(metilamino)hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 1c (100 mg, 0,39 mmol) e carbonato de potássio (322 mg, 2,34 mmol). Depois de reagir por 16 horas a 100°C, a mistura reacional foi extraída com etil acetato (10 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de mag- nésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil-3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 1 (40 mg, rendimento de 28,8%) como um sólido branco.
[00165] MS m/z (ESI): 372,5[M+1] 1
[00166] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,57-6,56 (m, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,88-0,86 (m, 2H) Exemplo 2 N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(Etilsulfonil)-3a-metil octa-hidro ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
O O S N
N H N eand enantiômeros do mesmo enantiomer thereof
N N H
O O O HCl
S O NH N N N H H
N H N etapa step 11 step 2 etapa
N N
N and e enantiomer do enantiômeros thereof mesmo and enantiomer thereof eand enantiomerdo enantiômeros thereof mesmo N N e enantiômeros do mesmo
N N N N H H
H 2a 2 1 Etapa 1 Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5R,6aS)-3a-metilocta-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00167] (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-Butil-3a-metil-5-(metil(7H- pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 1 (1 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em 15 mL de uma solução 6 M de cloreto de hidrogênio em metanol. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto cloridrato de N-metil-N-((3aR,5R,6aS)-3a- meti- locta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 2a (1,2 g, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00168] MS m/z (ESI): 272,2 [M+1] Etapa 2 N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(Etilsulfonil)-3a-metila octa-hidro ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00169] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a- metilocta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 2a (100 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (112 mg, 1,11 mmol) fo- ram dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adição em gotas de etil cloreto de sulfonila (95 mg, 0,74 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 20 mL de H2O, e ex- traída com etil acetato (20 mL×3). A fase orgânica foi combinada, se- cada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concen- trado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cro- matografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(etilsulfonil)-3a-metil octa-hidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 2 (28 mg, rendimento de 21,5%) como um sólido branco.
[00170] MS m/z (ESI): 364,2 [M+1] 1
[00171] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,56 (s, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 5,51-5,49 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,97-1,95 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 3H) Exemplo 3 3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-Metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxopropanonitrila
O N N N H
N eand enantiômeros do mesmo enantiomer thereof
N N H
O HCl N
NH N N H N H
N N e enantiômeros and enantiomerdo mesmo thereof eand enantiômeros enantiomerdo mesmo thereof
N N N N
H H 2a 3
[00172] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a- metilocta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-
amina 2a (50 mg, 0,18 mmol) e etil 2-cianoacetato (49 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de etanol, seguido pela adição em gotas de 1,4-diazabiciclo octano (56 mg, 0,36 mmol). Depois de reagir por 16 horas a 40°C, a mistura reacional foi acrescida de 20 mL de H2O e ex- traída com etil acetato (20 mL×3). As fases orgânicas foram combina- das, secadas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metil-5- (me- til(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il)-3-oxopropanonitrila 3 (46 mg, rendimento de 56,8%) como um sólido branco.
[00173] MS m/z (ESI): 339,1 [M+1] 1
[00174] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,58 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,75-3,58 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H) Exemplo 4 2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-Metil-5-(metil (7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrila
N N N H
N e and enantiômeros dothereof enantiomer mesmo
N N
H HCl
NH N N N H N H
N N and enantiomer e enantiômeros thereof do mesmo e enantiômeros and enantiomerdo mesmo thereof
N N N N
H H 2a 4
[00175] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a- metilocta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 2a (50 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 5 mL de acetonitrila, seguido pela adição de carbonato de potássio (75 mg, 0,54 mmol), bromoacetonitrila1(24 mg, 0,2 mmol) e 5 mL de diclorometano. Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de uma pe- quena quantidade de H2O para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL × 3). A fase orgânica foi combinada, lavada com água (5 mL), solução saturada de cloreto de sódio (5 mL) succes- sivamente, secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtra- do foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metil-5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il)acetonitrila 4 (20 mg, rendimento de 35,1%) como um sólido branco.
[00176] MS m/z (ESI): 311,5 [M+1] 1
[00177] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,64 (s, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,86-3,85 (m, 2H), 3,14-3,13 (m, 3H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,70-1,69 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H), 0,86 (s, 3H) Exemplo 5 (3aR,5s,6aS)-terc-Butil-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa- hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato
O H O N N H N N N H O O
OH S HN H O O Cl N
O
N H H H H + N H H H etapa N etapa step 33 etapa step 11 step 22 N
H N N N N O O O O N N
O O H 5a 5b 5c 1d 5 Etapa 1 (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-((metilsulfonil)oxi)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
[00178] (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-hidroxihexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 5a (9 g, 40 mmol) foi dissolvido em 150 mL de diclorometano, seguido pela adição de metilcloreto de sul- fonila (4,70 mL, 60 mmol) e trietilamina (11,20 mL, 80 mmol) a 0°C. Depois de reagir por 2 horas à temperatura ambiente, 200 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram acrescentados à mis- tura reacional. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5-((metilsulfonil)oxi)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 5b (12,00 g, rendimento de 98,4%) como um líquido amarelo. Etapa 2 (3aR,5s,6aS)-terc-Butil 5-(metil amino) hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
[00179] (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-((metilsulfonil)oxi)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato 5b (60 mg, 0,2 mmol) foi dissol- vido em 10 mL de metanol, seguido pela adição de 5 mL de metilami- na. Depois de reagir por 16 horas a 40°C, a mistura reacional foi con- centrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5-(metilamino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)- carboxilato 5c (60 mg, óleo castanho), que foi usado diretamen-
te na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00180] MS m/z (ESI): 241,5 [M+1] Etapa 3 (3aR,5s,6aS)-terc-Butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00181] (3aR,5s,6aS)-terc-Butil 5-(metilamino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 5c (200 mg, 0,8 mmol) e 4-cloro-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (127 mg, 0,8 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de n-butanol, seguido pela adição de trietilamina (168 mg, 1,6 mmol). Depois de reagir por 48 horas a 100°C, a mis tura reacional foi concentrada à pressão reduzida, seguido pela adição de 10 mL de H2O e 10 mL de etil acetato. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4- il)amino)hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 5 (5 mg, ren- dimento de 5,0%) como um sólido branco.
[00182] MS m/z (ESI): 358,5[M+1] 1
[00183] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,55(s, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,27- 3,23 (m,5H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 1,49 (s, 6H) Exemplo 6 2-Hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O H OH N N H N N N H
O O HCl OH
H H H N O NH N H H N H
N N step 1 etapa step 2 etapa
N N N N N N N N N H
H H 6a 6 5 Etapa 1 N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H- pir- rol[2,3-d]pirimidin-4-amina hidrochloride
[00184] (3aR,5s,6aS)-terc-Butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 5 (1,5 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solução 1 M de cloreto de hi- drogênio em metanol. Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacio- nal foi concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto cloridrato de N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (1,5 g, brown solid), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00185] MS m/z (ESI): 258,1 [M+1] Etapa 2 2-Hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
[00186] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de ácido 2-glicólico (26 mg, 0,3 mmol), trietilamina (103 mg, 1,02 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- te- trametilurônio (194 mg, 0,45 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de H2O. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o pro- duto do título 2-hidróxi-1-((3aR,5s,6aS)-5- (metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 6 (10 mg, rendimento de 9,7%) como um sólido branco.
[00187] MS m/z (ESI): 316,2 [M+1] 1
[00188] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H) Exemplo 7 2-Metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-2-ol
H OH N N H N N N
H HCl OH
H H NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 7
[00189] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, seguido pela adição de 2,2- dimetila epóxi etano (42 mg, 0,58 mmol). Depois de reagir por 16 ho- ras, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sis- tema de eluição A para obter o produto do título 2-metil-1- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-2-ol 7 (50 mg, rendimento de
39,1%) como sólido amarelo brilhante.
[00190] MS m/z (ESI): 330,2 [M+1] 1
[00191] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,68 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,14-713 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,18 (s, 4H), 3,07-3,01 (m, 3H), 2,84 (d, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,33-1,18 (m, 6H) Exemplo 8 3-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxopropanonitrila
O N H N N H N N N H
O HCl N
H H NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 8
[00192] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de n-butanol, seguido pela adição de 2- etil cianoacetato (77 mg, 0,68 mmol) e DBU (103 mg, 0,68 mmol). De- pois de reagir por 15 horas a 40°C, a mistura reaci onal foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi acrescido de 50 mL de etil acetato e lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL×2). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título 3-((3aR,5s,6aS)-5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-
penta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxopropanonitrila 8 (15 mg, rendimento de 13,6% ) como um sólido amarelo brilhante.
[00193] MS m/z (ESI): 325,1 [M+1] 1
[00194] H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 5,68-5,64 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,08-2,91 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,96-1,94 (m, 2H) Exemplo 9 (3aR,5s,6aS)-N-Isopropil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
O H N N H N H N N N H
O HCl
H H N NH N H H N H N N N N N N N H
H 6a 9
[00195] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adição em gotas de trietilamina (39 mg, 0,39 mmol). Depois de reagir por 30 minutos, a mistura reacional foi acrescida de isocianatopropano (33 mg, 0,39 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de H2O e 10 mL de etil acetato. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concen- trado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para ob-
ter o produto do título (3aR,5s,6aS)-N-isopropil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 9 (15 mg, rendimento de 11,3%) como um sólido branco.
[00196] MS m/z (ESI): 343,3 [M+1] 1
[00197] H RMN (400 MHz, CDCl3): 11,18 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,63- 3,58 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 5H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 6H) Exemplo 10 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-Butil 3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O N O N H
N and enantiomer thereof
N N H O O S O
O OH O HN Cl N O H + N N
H H H step 3 step 4 H step 1 step 2 N
N N N
N N N H O O O O O O 1d N N
O O H and enantiomer thereof and enantiomer thereof and enantiomer thereof and enantiomer thereof and enantiomer thereof 1b 10a 10b 10c 10 Legenda: e enantiômeros do mesmo / etapa Etapa 1 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-Butil 5-hidróxi-3a- metil-hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00198] O produto bruto (3aR,6aS/3aS,6aR)-terc-butil 3a-metil-5- oxohexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 1b (1 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido pela adição de boroidreto de sódio (320 mg, 8,4 mmol). Depois de reagir por 1 hora, a mistura reacional foi despejada em 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com etil acetato (20 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com H2O (5 mL×3) e uma solução saturada de clo-
reto de sódio (5 mL×3) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para ob- ter o produto do título bruto (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butil 5- hidróxi-3a-metil-hexa-hidro-ciclo-penta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato 10a (900 mg, óleo incolor), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2 (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-Butila 3a-metil-5-((metilsulfonil)oxi) he- xa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00199] O produto bruto (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil 5- hidróxi-3a-metil-hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 10a (1 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (1,27 g, 12,6 mmol). 5 mL de uma solução de metilcloreto de sulfonila em diclorometano (700 mg, 6,2 mmol) foram adicionados em gotas à mistura reacional a 0 °C. De pois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi despejada em 10 mL de H2O. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combi- nada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL×3) e uma solução saturada de cloreto de sódio (10 mL×3) sucessivamente, se- cada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil 3a-metil-5-((metilsulfonil)oxi)hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 10b (1,2 g, rendimento de 92,3%) como um óleo amarelo claro. Etapa 3 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-Butila 3a-metil-5-(metilamino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00200] (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butil 3a-Metil-5- ((metilsulfonil)oxi) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 10b (500 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em 10 mL de uma solução de meti-
lamina 1 M em metanol. Depois de reagir por 16 horas a 40°C, a mis- tura reacional foi concentrada à pressão reduzida a 40°C para obter o produto do título bruto (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butil 3a-metil-5- (metilamino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 10c (350 mg, óleo amarelo claro), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 4 (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-Butil 3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00201] O produto bruto (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butil 3a- metil-5-(metilamino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 10c (350 mg, 1,37mmol) foi dissolvido em 10 mL de n-butanol, seguido pela adição de 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (320 mg, 2,06 mmol) e trietilamina (410 mg, 4,13 mmol). Depois de reagir por 16 ho- ras a 100°C, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambi- ente e despejada em 50 mL de H2O, seguido pela adição de 20 mL de etil acetato. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com etil acetato (10 mL). A fase orgânica foi com- binada, lavada com H2O (5 mL×3) e uma solução saturada de cloreto de sódio (5 mL×3) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio ani- dro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sis- tema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butila 3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato (20 mg, rendimento de 3,9%) como um óleo amarelo claro.
[00202] MS m/z (ESI): 372,2 [M+1] 1
[00203] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 3,52 (t, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,13-
2,07 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (s, 3H) Exemplo 11 1-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O H N N H N N N H
O HCl
H H NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 11
[00204] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (200 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (206 mg, 2,04 mmol). Depois de reagir por 0,5 hora, a mistura reacional foi acrescida de cloreto de acetila (53 mg, 0,68 mmol) em gotas. Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de H2O. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título 1- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 11 (20 mg, rendimento de 9,8%) como um sólido branco.
[00205] MS m/z (ESI): 300,3 [M+1] 1
[00206] H RMN (400 MHz, CDCl3): 11,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),
7,08 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,66-5,61 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,43- 3,40 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,87-2,95(m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,94- 1,89 (m, 2H) Exemplo 12 Etil 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato
H O N O N H N N N
H HCl O
H H NH N O H N H N N N N N N N H
H 6a 12
[00207] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) e carbonato de potássio (94 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em 5 mL de 1,4-dioxano. Depois de reagir por 0,5 hora, a mistura reacional foi acrescida de 2-etila bromoacetato (56 mg, 0,34 mmol) em gotas. Depois de reagir por 4 horas, 50 mL de diclorometano foram acrescen- tados à mistura reacional para dissolver o resíduo. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título etila 2-((3aR,5s,6aS)-5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato 12 (24 mg, rendimento de 21,4%) como um sólido branco.
[00208] MS m/z (ESI): 344,4[M+1] 1
[00209] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,76-6,75 (m, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,67-2,65 (m, 4H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 5H) Exemplo 13 Ciclopropil((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona
O H N N H N N N H
O HCl
H H NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 13
[00210] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição em gotas de trietilamina (69 mg, 0,68 mmol). Depois de reagir por 0,5 hora, a mistura reacional foi acrescida de cloreto de ciclopropil formila (39 mg, 0,37 mmol). Depois de reagir por 3 horas, 50 mL de diclorome- tano foram acrescentados à mistura reacional para dissolver o resíduo. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título ciclopropil
((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta [c]pirrol-2(1H)-il)metanona 13 (26 mg, rendimento de 23,6%) como um sólido branco.
[00211] MS m/z (ESI): 326,1 [M+1] 1
[00212] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,11-7,10 (m, 1H), 6,52-6,51 (m, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 3H), 0,78- 0,71 (m, 4H) Exemplo 14 2-Hidróxi-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O H OH N N
N and enantiomer thereof
N N H
O O HCl OH
NH N N O H N H
N H N step 1 step 2
N N
N and enantiomer thereof N and enantiomer thereof N N and enantiomer thereof
N N N H
H H 14a 14 10 Legenda: e enantiômeros do mesmo / etapa Etapa 1 Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-metila octa- hidro ciclopenta[c]pirrol- 5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00213] (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-Butil 3a-metil-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 10 (1,56 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solu- ção de cloreto de hidrogênio 1 M em metanol. Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para ob- ter o produto do título bruto cloridrato de N-metil-N- ((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-metilocta-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 14a (1,5 g, sólido marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 2 2-Hidróxi-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
[00214] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS/3aS,5R,6aR)-3a- metila octa-hidro ciclopenta[c]pirrol- 5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 14a (70 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometa- no, seguido pela adição de trietilamina (67 mg, 0,66 mmol). Depois de reagir por 0,5 hora, a mistura reacional foi acrescida de ácido 2- glicólico (25 mg, 0,33 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilformamidínio (210 mg, 0,33 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi concen- trada à pressão reduzida e purificada por HPLC preparatória para ob- ter o produto do título 2-hidróxi-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)- 3a-metil- 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c] pirrol-2(1H)-il)etanona 14 (11 mg, rendimento de 13,9%) como um só- lido amarelo-laro.
[00215] MS m/z (ESI): 330,4[M+1] 1
[00216] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,62 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,54(s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,01-3,66 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 5H) Exemplo 15 N-((3aR,5s,6aS)-2-(Ciclopropilsulfonil)octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5- il)-N- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
O O H S N N H N N N H
O O HCl
H H S NH N N H N H N N N N N N
H H 6a 15
[00217] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (78mg, 0,7 mmol). Depois de reagir por 0,5 hora, a mis- tura reacional foi acrescida de cloreto de ciclopropil sulfonila em gotas (54 mg, 0,4 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de H2O. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título N- ((3aR,5s,6aS)-2-(ciclopropilsulfonil)octa-hidro-ciclo-penta [c]pirrol-5-il)- N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 15 (20 mg, rendimento de 14,3%) como um sólido branco.
[00218] MS m/z (ESI): 362,3 [M+1] 1
[00219] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,57(s, 2H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 4H), 1,04-1,03 (m, 2H), 0,87-0,86 (m, 2H) Exemplo 16 terc-Butil (2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)carbamato
O H H N O N O N H N N N H O
H HCl N O
H H NH N O H N H N N N N N N N H
H 6a 16
[00220] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (500 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (0,47 mL, 3,4 mmol). Depois de reagir por 1 hora, a mis- tura reacional foi acrescida de ácido 2-(terc-butóxi formamida) acético (0,36 g, 2,04 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'- tetrametilformamidínio (0,76 g, 2,04 mmol). Depois de reagir por 11 horas, a mistura reacional foi acrescida de 100 mL de dicloro- metano. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL×2). A fase orgânica foi combinada, secada so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título terc-butil (2- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta [c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)carbamato 16 (320 mg, rendimento de 45,5%) como um sólido amarelo claro.
[00221] MS m/z (ESI): 415,4 [M+1] 1
[00222] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,76-6,75 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,49-5,47 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,91-2,90 (m,
1H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) Exemplo 17 (S)-2-Hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona
O H N OH N H N N N H
O HCl
H H NH N OH H N H N N N N N N N H
H 6a 17
[00223] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1 mmol), ácido (S)-2-hidracrílico de (46 mg, 0,5 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- - tetrametilformamidínio (190 mg, 0,5 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (S)-2-hidróxi-1- ((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona 17 (13 mg, rendimento de 11,6%) como um sólido amarelo claro.
[00224] MS m/z (ESI): 330,3 [M+1] 1
[00225] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,46-5,44 (m, 1H), 4,88-4,83
(m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 3H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,22- 3,15 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 3H) Exemplo 18 2-Metóxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O H O N N H N N N H
O HCl O
H H NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 18
[00226] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1,02 mmol). Depois de reagir por 0,5 hora, a mistura reacional foi acrescida de ácido 2-metoxiacético em gotas (30 mg, 0,33 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de H2O. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.O filtrado foi concentrado à pressão reduzida, e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título 2- metóxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 18 (20 mg, rendimento de 17,9%) como um sólido branco.
[00227] MS m/z (ESI): 330,3 [M+1]
[00228] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,66-5,58 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H) Exemplo 19 (R)-2-Hidróxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona
O H N OH N H N N N H
O HCl
H H NH N OH H N H N N N N N N N H
H 6a 19
[00229] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de ácido (R)-2-hidracrílico (46 mg, 0,5 mmol) e Hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilformamidínio (190 mg, 0,5 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi concen- trada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cro- matografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (R)-2-hidróxi-1- ((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta [c]pirrol-2(1H)-il)propan-1- ona 19 (6 mg, rendimento de 5,4%) como um sólido amarelo.
[00230] MS m/z (ESI): 330,4[M+1] 1
[00231] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (s, 1H), 8,09-8,08
(m, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47-5,45 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,22- 3,15 (m, 3H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 3H) Exemplo 20 2-Amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O H NH2
N N H N N N H
O O H NH2
H N O H N N O H N H N N N N N N N H
H 20 16
[00232] terc-Butil (2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)carbamato 16 (261 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em 8 mL de diclorometano, se- guido pela adição em gotas de 2 mL de ácido trifluoracético. Depois de reagir por 1 hora, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de H2O e extraída com diclorometano (20 mL×2). Uma solução 1 M de hidróxido de sódio foi adicionada à fase aquosa para regular o valor do pH em 9, e extraída com diclorometano (30 mL×5). A fase orgânica foi combina- da, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL), se- cada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produ- to do título 2-amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-
il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 20 (145 mg, rendimento de 73,2%) como um sólido amarelo claro.
[00233] MS m/z (ESI): 315,5 [M+1] 1
[00234] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,93 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,63-6,62 (m, 1H), 5,49-5,45 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 4H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H) Exemplo 21 N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)metanossulfonamida
O H H N N S O O N H N N N H O O
H H NH2 H N
N N S O O N H N H N N N N N N
H H 20 21
[00235] 2-Amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 20 (60 mg, 0,19 mmol) foi dissolvida em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição em gotas de trietilamina (38 mg, 0,38 mmol) e cloreto de metil- sulfonila (24 mg, 0,29 mmol) em um banho de gelo. Depois de reagir por 2 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título N-(2- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)metanossulfonamida 21 (8 mg, rendimento de 11,3%) como um sólido amarelo claro.
[00236] MS m/z (ESI): 393,3 [M+1] 1
[00237] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,93-2,73 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,78 -1,75 (m, 2H) Exemplo 22 4-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-oxobutanonitrila
O H N N N H N N N H
O HCl
H H NH N N H N H N N N N N N N H
H 6a 22
[00238] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1 mmol), ácido 3-ciano propiônico (37 mg, 0,37 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilformamidínio (194 mg, 0,5 mmol). Depois de reagir por 24 horas, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL de cloreto de amônio saturado para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorome- tano (15 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solu- ção saturada de cloreto de sódio (15 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzi-
da e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 4- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-oxobutanonitrila 22 (6 mg, rendimento de 5,2%) como um sólido branco.
[00239] MS m/z (ESI): 339,4[M+1] 1
[00240] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (s, 1H), 8,10-8,09 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,54-6,53 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,36- 3,35 (m, 6H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 3H), 2,65-2,64 (m, 3H), 1,25-1,24(m, 3H) Exemplo 23 2-Hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
O H OH N N H N N N H O
O HCl OH
H H
O HN H O NH N Cl N
N H H H + H N H N H H step 2 N step 3 step 4 step 1 N N
N H N N N N N N N O O O O N N N H
H H 23a 23b 1d 23c 23 23d Legenda: etapa Etapa 1 (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-(metilamino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
[00241] (3aR,6aS)-terc-Butil 5-oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato 23a (1,0 g, 4,44 mmol) foi dissolvido em 20 mL de metilamina 2 M. Depois de reagir por 1 hora, a mistura reacional foi acrescida de cianoboroidreto de sódio (420 mg, 6,66 mmol) em bate- ladas. Depois de reagir por 1 hora, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida, seguido pela adição de 50 mL de diclorometano para dissolver o resíduo, e então lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título bruto (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5- (metilamino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 23b (1,23 g, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00242] MS m/z (ESI): 241,3 [M+1] Etapa 2 (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00243] (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-(metilamino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 23b (1,06 g, 4,41 mmol) foi dissolvido em 20 mL de n-butanol, seguido pela adição de 4-chlorine-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (670 mg, 4,41 mmol) e carbonato de potássio (1,22 g, 8,82 mmol). Depois de reagir por 24 horas a 110°C, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 23c (830 mg, rendimento de 52,9%) como um sólido amarelo claro.
[00244] MS m/z (ESI): 358,2 [M+1] Etapa 3 Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5R,6aS)-octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5- il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00245] (3aR,5R,6aS)-terc-Butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 23c (830 mg, 2,32 mmol) foi dissolvido em 10 mL de uma solução 6 M de cloreto de hidrogênio em metanol. Depois de reagir por 16 horas, a mistura rea- cional foi concentrada à pressão reduzida, lavada com éter dietílico anidro (20 mL), e secada a vácuo para obter o produto do título clori- drato de N-metil-N-((3aR,5R,6aS)-octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)- 7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 23d (630 mg, rendimento de 92,6%) como um sólido cinza. Etapa 4 2-Hidróxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona
[00246] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5R,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 23d (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de n-butanol, seguido pela adição de 2- hidróxi metil acetato (61 mg, 0,68 mmol) e 1,8-diazabiciclo- biciclo[5,4,0]-7-hendeceno (103 mg, 0,68 mmol). Depois de reagir por horas a 60°C , a mistura reacional foi aquecida até 60°C por 10 ho- ras. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 2-hidróxi-1- ((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 23 (8 mg, rendimento de 7,5%) como um sólido cinza.
[00247] MS m/z (ESI): 316,2 [M+1] 1
[00248] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,75-2,63 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 2H) Exemplo 24 Metil 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) he- xa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato
H O N O N H N N N
H HCl O
H H NH N O H N H N N N N N N N H
H 6a 24
[00249] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1 mmol) e 2-metila bromoacetato (54 mg, 0,35 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 15 mL de cloreto de amônio saturado para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase a- quosa foi extraída com diclorometano (15 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (25 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título metil 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato 24 (6 mg, rendimento de 5,4 %) como um sólido branco.
[00250] MS m/z (ESI): 330,4[M+1] 1
[00251] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,61 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,90-2,83 (m, 4H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,47-1,46 (m, 1H) Exemplo 25
(3aR,5s,6aS)-Isopropil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) he- xa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O H O N N H N N N H
O HCl
H H O NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 25
[00252] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1 mmol) e isopropil cloroformiato (46 mg, 0,37 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de 15 mL de cloreto de amônio saturado para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase a- quosa foi extraída com diclorometano (15 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-isopropil 5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 24 (6 mg, rendimento de 5,1 %) como um sólido branco.
[00253] MS m/z (ESI): 344,4[M+1] 1
[00254] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,01-4,95 (m,
1H), 3,32-3,30 (m, 4H), 2,91-2,90 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,31-1,30 (m, 10H) Exemplo 26 2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrila
H N N N H N N N
H HCl
H H NH N N H N H N N N N N N N H
H 6a 26
[00255] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1 mmol) e bromoacetonitrila (41 mg, 0,34 mmol). Depois de reagir por 24 horas, a mistura reacional foi acrescida de uma pequena quantidade de uma solução saturada de cloreto de amônio para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorome- tano (10 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solu- ção saturada de cloreto de amônio (10 mL) e uma solução saturada de cloreto de sódio (10 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de só- dio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 2- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrila 26 (10 mg, rendimento de 9,9%)
como um sólido branco.
[00256] MS m/z (ESI): 297,2 [M+1] 1
[00257] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,43 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,72-6,71 (m, 1H), 5,50-5,43 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,87-2,86 (m, 4H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 4H) Exemplo 27 3-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propanonitrila
N H N N H N N N
H HCl N
H H NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 27
[00258] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (101 mg, 1 mmol) e 3-bromo propionitrila (46 mg, 0,34 mmol). Depois de reagir por 24 horas, a mistura reacional foi acrescida de uma pequena quantidade de uma solução saturada de cloreto de amônio para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorome- tano (10 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solu- ção saturada de cloreto de amônio (10 mL) e uma solução saturada de cloreto de sódio (10 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de só- dio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 3- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)propanonitrila 27 (10 mg, rendimento de 9,4%) como um sólido branco.
[00259] MS m/z (ESI): 311,3 [M+1] 1
[00260] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,77 (s, 1H), 8,35-8,34 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,75-6,74 (m, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,83-2,80 (m, 4H), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,98-1,81 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 2H) Exemplos 28, 29 N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-Dicloropirimidin-2-il)octa-hidro-ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)octa-hidro-ciclo-penta[c] pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina Cl Cl
N N N H N Cl H Cl
N N N H H N N N N N N H N
H Cl Cl
N N N HCl H H N Cl H Cl
NH N N H N H + N H
N N N N N N N N N N H H
H 6a 28 29
[00261] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (55 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em 5 mL de etanol, seguido pela adição de trieti- lamina (52 mg, 0,5 mmol). Depois de reagir por 0,5 hora, a mistura re-
acional foi acrescida de 2,4,6-tricloropirimidina (32 mg, 0,2 mmol). De- pois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia em camada fina com o sistema de eluição A para obter os produtos título N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-dicloropirimidin- 2-il)octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 28 (10 mg, rendimento de 20,0 %) como um sólido branco) e N-((3aR,5s,6aS)-2- (2,6- dicloropirimidin-4-il)octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 29 (20 mg, rendimento de 40,0 %) como um sólido branco.
[00262] MS m/z (ESI): 404,3 [M+1] 1
[00263] H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,99-1,95 (m, 2H) 1
[00264] H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,97 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 4H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,09- 2,00 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H) Exemplo 30 (3aR,5s,6aS)-Metil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
O H O N N H N N N H
O HCl
H H O NH N H N H N N N N N N N H
H 6a 30
[00265] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em 15 mL de diclorometano, seguido pela adição de metil cloroformiato (44 mg, 0,47 mmol) e 3-trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) em um banho de gelo. Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi acrescida de uma pequena quantidade de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (20 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-metil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro ciclopen- ta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato 30 (50 mg, rendimento de 41,0%) como um sólido branco.
[00266] MS m/z (ESI): 316,3 [M+1] 1
[00267] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,60 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,54-6,53 (m, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H) Exemplo 31 2-Hidróxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il) ami- no)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona
O OH N H H N N N N H O O H N
OH O N OH Cl
H H H H H H H H
H H N + step 1 step 2 step 3 N N step 4 N
N N N H N N H O O O O O O N N
H 31b 31c 31d 1d 31e 31a
O H HCl OH
N N H H
H H step 5 step 6
N N N N N N H N N
H 31f 31 Legenda: etapa Etapa 1 (1R,5S,6r)-terc-Butil 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxilato
[00268] (1R,5S,6r)-3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetanol 31a (10 g, 88,4 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de dioxano e H2O (V/V=3/2), seguido pela adição de hidróxido de sódio (4,2 g, 106 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (28,9 g, 132,6 mmol). Depois de reagir por horas, 50 mL de H2O foram acrescentados à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída com etil acetato (150 mL×3). A fase or- gânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL×2), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O fil- trado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi pu- rificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição C para obter o produto do título (1R,5S,6r)-terc-butil 6-
(hidroximetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato 31b (16,9 g, ren- dimento de 89,9%) como um líquido amarelo claro. Etapa 2 (1R,5S)-terc-Butil 6-formil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato
[00269] Cloreto de oxalila (2,41 Ml, 28,1 mmol) foi dissolvido em 100 mL de diclorometano, seguido pela adição em gotas de dimetila sulfóxido (4,32 mL, 60,8 mmol) a -78°C. Depois de r eagir por 30 minu- tos, (1R,5S,6r)-terc-butil 6-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxilato 31b (5,0 g, 23,4 mmol) foi acrescentado à mistura reacio- nal. Depois de reagir por 1 hora, trietilamina (16,23 mL, 117 mmol) foi acrescentada à mistura reacional. Depois de reagir por 30 minutos à temperatura ambiente, 200 mL diclorometano, 50 mL de H2O, 50 mL de ácido clorídrico 1 M e 50 mL de uma solução saturada de bicarbo- nato de sódio foram adicionados à mistura reacional. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas, a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição C para obter o produto do título (1R,5S)-terc-butil 6-formil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato 31c (4,12 g, rendimento de 82,4%) como um líquido amarelo claro. Etapa 3 (1R,5S,6s)-terc-Butil 6-((metilamino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxilato
[00270] (1R,5S)-terc-Butil 6-formil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxilato 31c (3,05 g, 14,4 mmol) foi dissolvido em a 20 mL de uma solução de metilamina em metanol. Depois de reagir por 24 horas, ci- anoboroidreto de sódio (1,09 g, 17,3 mmol) foi acrescentada à mistura reacional em um banho de gelo em bateladas. Depois de reagir por 2 horas à temperatura ambiente, 15 mL de uma solução saturada de clo-
reto de sódio e 15 mL de H2O foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída com etil acetato (30 mL×5). A fase orgâ- nica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtra- do foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título (1R,5S,6s)-terc-butil 6-((metilamino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxilato 31d (3,95 g) como um óleo incolor, que foi usado direta- mente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00271] MS m/z (ESI): 227,46 [M+1] Etapa 4 (1R,5S,6s)-terc-Butil 6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato
[00272] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (2,21 g, 14,4 mmol) foi dissolvido em 320 mL de n-butanol, seguido pela adição de (1R,5S,6s)-terc-butil 6-((metilamino) metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3- carboxilato 31d (3,25 g, 14,4 mmol) e carbonato de potássio (3,97 g, 28,8 mmol). Depois de reagir por 24 horas a 120°C, 150 mL de etil a- cetato e 20 mL de H2O foram adicionados à mistura reacional. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas, a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de co- luna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (1R,5S,6s)-terc-butil 6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato 31e (1,82 g, rendimento de 36,8%) como um sólido branco.
[00273] MS m/z (ESI): 344,2 [M+1] Etapa 5 Cloridrato de N-((1R,5S,6r)-3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetil)-N-metil- 7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00274] (1R,5S,6s)-terc-Butil 6-((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato 31e (1,72 g, 5,01 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solução 1 M de cloreto de hidrogênio em metanol. Depois de reagir por 14 horas, a mistura rea- cional foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi lavado com um solvente misto de diclorometano e éter dietílico (V/V=1/1), e secado a vácuo para obter o produto do título cloridrato de N-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo [3,1,0]hexan-6-ilmetil)-N-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina 31f (1,17 g, rendimento de 95,9%) como um sólido cinza.
[00275] MS m/z (ESI): 244,46 [M+1] Etapa 6 2-Hidróxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il) ami- no)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona
[00276] Cloridrato de N-((1R,5S,6r)-3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6- ilmetil)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 31f (100 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adição de trietilamina (111 mg, 1,1 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilformamidínio (204 mg, 0,54 mmol). Depois de reagir por 30 minutos, ácido 2-glicólico (30 mg, 0,39 mmol) foi acrescentado à mistura reacional. Depois de reagir por 16 horas, uma pequena quantidade de uma solução saturada de cloreto de amônio foi acrescentada à mistura reacional para resfriar brusca- mente a reação. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL×3). A fase orgâni- ca foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 2-hidróxi-1-((1R,5S,6s)-6- ((metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-
il)etanona 31 (5 mg, rendimento de 4,7%) como um sólido amarelo.
[00277] MS m/z (ESI): 300,45 [M-1] 1
[00278] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,64(s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,61-6,60 (m, 1H), 5,34-5,33 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,53-1,45(m, 2H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,00-0,89 (m, 2H) Exemplo 32 2-((1R,5S,6r)-6-((Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-3- a- zabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetonitrila
N N H H N N N N H
N H HCl
N N H H H H N N N N N N H N N
H 31f 32
[00279] Cloridrato de N-((1R,5S,6r)-3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6- ilmetil)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 31f (100 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 5 mL acetonitrila, seguido pela adição de trieti- lamina (109 mg, 1,1 mmol) e bromoacetonitrila (47,5 mg, 0,4 mmol). Depois de reagir por 16 horas, uma pequena quantidade de uma solu- ção saturada de cloreto de amônio foi acrescentada à mistura reacio- nal para resfriar bruscamente a reação. A fase aquosa e a fase orgâni- ca foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução satu- rada de cloreto de sódio (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o siste- ma de eluição A para obter o produto do título 2-((1R,5S,6r)-6- ((metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetonitrila 32 (15 mg, rendimento de 14,9%) como um sólido branco.
[00280] MS m/z (ESI): 283,2 [M+1] 1
[00281] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,33-1,30 (m, 1H) Exemplo 33 N-(((1R,5S,6s)-3-(2-Cloropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6- il)metil)-N- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina N Cl
N N H H N N N N
H N Cl
N H HCl
N N H H H H N N N N N N H N N
H 31f 33
[00282] Cloridrato de N-((1R,5S,6r)-3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6- ilmetil)-N-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 31f (100 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 5 mL de etanol, seguido pela adição de trieti- lamina (108 mg, 1,07 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (26,6 mg, 0,17 mmol). Depois de reagir por 16 horas, a mistura reacional foi concen- trada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cro- matografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título N-(((1R,5S,6s)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il)metil)-N- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 33 (5 mg, rendimento de 7,9%) como um sólido branco.
[00283] MS m/z (ESI): 356,1 [M+1] 1
[00284] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,46 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,07-1,05 (m, 1H) Exemplo 34 (3aR,5s,6aS)-N-(3-Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
O O N N H N S N H N H N N N H
O HCl O N
H N NH H N S N
H N H O Cl O N O
N N H H2N O + H + O O S N step 2 N S N step 1 N
N N N H N N
H 34b 34c 6a 34 34a Legenda: etapa Etapa 1 Fenil (3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato
[00285] 3-Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-amina 34a (500 mg, 3,82 mmol) e fenil carbonocloridrato 34b (600 mg, 3,82 mmol) foram dissolvidos em mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (0,8 mL,5,73 mmol). Depois de reagir por 16 horas, 30 mL de H2O foram acrescentados à mistura reacional para diluir a solução. A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas, a fase aquosa foi extraída com di- clorometano (20 mL×2), e a fase orgânica foi combinada, secada so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produ- to do título fenila (3-metóxi-1,2,4- tiadiazol-5-il)carbamato 34c (200 mg, rendimento de 20,8%) como um sólido branco.
[00286] MS m/z (ESI): 252,0 [M+1] Etapa 2 (3aR,5s,6aS)-N-(3-Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida
[00287] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (120 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adi- ção de fenil (3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato 34c (117 mg, 0,47 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol). Depois de reagir por 5 hora a 60°C, a mistura reacional foi acrescida de 30 mL de H2O e extraída com diclorometano (50 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (50×2 mL), secada so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produ- to do título (3aR,5s,6aS)-N-(3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 34 (50 mg, rendimento de 25,9%) como um sólido bran- co.
[00288] MS m/z (ESI): 412,9 [M-1] 1
[00289] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,60(m, 2H), 8,08(s, 1H), 7,06-7,05(m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 5,48-5,44(m, 1H), 3,90(s, 3H), 3,69-3,65(m, 2H), 3,37-3,32(m, 2H), 3,16(s, 3H), 2,90-2,88(m, 2H),
2,02-1,99(m, 2H), 1,80-1,77(m, 2H) Exemplo 35 1-((4aS,7aR)-6-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- 1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona
O H N N H N N N H H H H
HN N HN HN O + N N H step 2 O step 1 O
H H H 35d 35a 35b 35c Cl
O O
H H H + N O N step 4 O N step 3 N N
N N H
H H 35e 35f 1d
O O
O H H N HCl
H N H N
N H step 5 N H step 6 N H step 7
N N N N N N N H N N
H H 35g 35h 35 Legenda: etapa Etapa 1 (4aS,7aS)-6-(Benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 3(2H)-ona
[00290] (4aS,7aS)-Tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3,6(2H,4H)- diona 35a (3 g, 19,60 mmol, preparada a partir de um método bastante conhecido ("Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904") e N- metil-1-fenilmethanamina 35b (2,37 g, 19,60 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de metanol, seguido pela adição de duas gotas de ácido acé- tico. Depois de agitar e reagir por 3 horas, cianoboroidreto de sódio (1,80 g, 29,40 mmol) foi acrescentado à mistura reacional. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi filtrada, e concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (4aS,7aS)-6-(Benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 35c (1,99 g, rendimento de 39,8%) como um sólido amarelo.
[00291] MS m/z (ESI): 259,2 [M+1] Etapa 2 (4aR,7aS)-N-Benzil-N-metilocta-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-amina
[00292] (4aS,7aS)-6-(Benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 35c (3,90 g, 15,11 mmol) foi dissolvida em 150 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adição de anidrido misto de lítio e alumínio (3 g, 78,60 mmol) em bateladas em um banho de gelo. Depois de agitar por 48 horas, 10 mL de água gelada foram a- crescentados à mistura reacional. A mistura reacional foi filtrada, lava- da com diclorometano (50 mL) e concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto (4aR,7aS)-N-benzil-N-metilocta-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-6-amina 35d (3,69 g, sólido branco), que foi u- sado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00293] MS m/z (ESI): 245,2 [M+1] Etapa 3 (4aR,7aS)-terc-Butil 6-(benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H- ciclopen- ta[c]piridin-2(3H)-carboxilato
[00294] (4aR,7aS)-N-Benzil-N-metilocta-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-6-amina 35d (3,69 g, 15,11 mmol) foi dissolvida em 50 mL de diclorometano, seguido pela adição de di-terc-butil dicarbo- nato (4,94 g, 22,60 mmol) e etilamina (3,81 g, 37,75 mmol). Depois de agitar por 12 horas, a mistura reacional foi acrescida de 20 mL de H2O e extraída com diclorometano (30 mL×2). A fase orgânica foi combina- da, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (4aR,7aS)-terc-butil 6- (benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- carboxilato 35e (3,28 g, rendimento de 63%) como um sólido amarelo- claro.
[00295] MS m/z (ESI): 345,3 [M+1] Etapa 4 (4aR,7aS)-terc-Butil 6-(metilamino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin- 2(3H)-carboxilato
[00296] (4aR,7aS)-terc-Butil 6-(benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c] piridin-2(3H)-carboxilato 35e (2 g, 5,81 mmol) foi dissolvi- do em 150 mL de metanol, seguido pela adição de palladium hidroxide on carbon (500 mg, 25%). Depois que o reator foi purgado com hidro- gênio três vezes, a mistura reacional foi agitada por 72 horas, e em seguida filtrada, lavada com metanol (20 mL) e concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto (4aR,7aS)-terc-butil 6- (metilamino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato 35f (1,72 g) como um líquido viscoso incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00297] MS m/z (ESI): 255,2 [M+1] Etapa 5 (4aS,7aR)-terc-Butil 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato
[00298] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (1,78 g, 11,65 mmol) foi dissolvido em 50 mL de 1,4-dioxano, seguido pela adição de (4aR,7aS)-terc-butil 6-(metilamino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 2(3H)-carboxilato 35f (2,96 g, 11,65 mmol) e carbonato de potássio (3,22 g, 23,30 mmol). Depois de reagir por 48 horas a 110°C, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida, seguido pela adição de 50 mL de H2O, e extraída com etil acetato (30 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtra- do foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (4aS,7aR)-terc-butil 6- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato 35g (1,34 g, rendimento de 31%) como um sólido branco.
[00299] MS m/z (ESI): 372,2 [M+1] Etapa 6 Cloridrato de N-Metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6- il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00300] (4aS,7aR)-terc-Butil 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato 35g (1,34 g, 3,61 mmol) foi dissolvido em 15 mL de uma solução 6 M de cloreto de hidrogênio em uma solução de metanol. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida, seguido pela adição de 20 mL de H2O e de uma solução de hidróxido de sódio a 10% até o pH da mistura reacional ficar entre 9 e 10. A mistura rea- cional foi extraída com diclorometano (20 mL×2). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título bruto cloridrato de N-metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H-ciclopenta[c] piridin- 6-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 35h (1 g, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00301] MS m/z (ESI): 272,2 [M+1] Etapa 7 1-((4aS,7aR)-6-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- 1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona
[00302] Cloridrato de N-Metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 35h (100 mg,
0,37 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adiçăo de ácido acético anidro (22 mg, 0,37 mmol), trietilamina (112 mg, 1,10 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) car- bodi-imida (106 mg, 0,55 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol). Depois de reagir por 12 horas, 10 mL de H2O foram acrescen- tados à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída com diclo- rometano (20 mL×2). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sul- fato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão re- duzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do títu- lo 1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 35 (7 mg, rendimento de 5%) como um sólido branco.
[00303] MS m/z (ESI): 314,2 [M+1]
[00304] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,34 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,43-5,45 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 3,27- 3,55 (m, 6H),2,28-2,30 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 6H), 1,58-1,60 (m, 3H) Exemplo 36 (4aS,7aR)-Metil 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa- hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato
O O H N N H N N N H O
H O H N HCl
H N N H N H N N N N H N N
H 35h 36
[00305] Cloridrato de N-Metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 35h (100 mg,
0,37 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido pela adiçăo de metil cloroformiato (35 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (56 mg, 0,55 mmol) em um banho de gelo. Depois de reagir por 12 horas, 10 mL de H2O foi acrescentada à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída com diclorometano (10 mL×2). A fase orgânica foi combi- nada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (4aS,7aR)-metil 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato 36 (20 mg, rendimento de 16,5%) como um sólido branco.
[00306] MS m/z (ESI): 330,3 [M+1]
[00307] H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,57 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 1 7,05 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,38-5,39 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,62 (m, 2H), 3,39-3,40 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 4H), 2,20-2,23 (m, 2H), 2,05- 2,09 (m, 1H), 1,83-1,84 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 3H) Exemplo 37 2-Hidróxi-1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) he- xa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)- il)etanona
O H N OH N H N N N H O
H H N HCl
H N OH N H N H N N N N H N N
H 35h 37
[00308] Cloridrato de N-Metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H-
ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 35h (80 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adiçăo de ácido 2-glicólico (22 mg, 0,30 mmol), trietilamina (89 mg, 0,89 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi- imida (84 mg, 0,44 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (60 mg, 0,44 mmol). Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o pro- duto do título 2-hidróxi-1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il) amino)hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin- 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 37 (8 mg, rendimento de 8,2%) como um sólido branco.
[00309] MS m/z (ESI): 330,2 [M+1]
[00310] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,40-5,44 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 3,34- 3,39 (m, 2H), 3,27(s, 3H), 3,18-3,22(m, 1H), 2,30-2,32 (m, 2H), 1,95- 2,13 (m, 3H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,52-1,57 (m, 2H) Exemplo 38 (4aS,7aR)-N-(3-Metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- rimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)- carboxamida
O H N H N N S N O N H N N N H O H
H N H N HCl N
H N S H N O O N N O
N H H + N
O S N N N N N N H N
H 34c 35h 38
[00311] Cloridrato de N-Metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H-
ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 35h (80mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 20 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adiçăo de fenil (3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il) carbamato 34c (75 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,06 mL, 0,44 mmol). Depois de reagir por 3 horas a 60°C, 30 mL de H 2O foram acrescentados à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída com diclorometano (30 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL×2), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por cromato- grafia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (4aS,7aR)-N-(3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6- (me- til(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxamida 38 (30 mg, rendimento de 23,8%) como um sólido branco.
[00312] MS m/z (ESI): 429,3 [M+1] 1
[00313] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,63 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,26-4,30 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,20-2,23 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 3H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 1H) Exemplo 39 3-((4aS,7aR)-6-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)-3- oxopropanonitrila
O H N CN N H N N N H O
H H N HCl N CN
H N H H N N N N N N H N
H 35h 39
[00314] Cloridrato de N-Metil-N-((4aS,7aR)-octa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 35h (100mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 5mL de n-butanol, seguido pela adição de 2-etil cianoacetato (83 mg, 0,74 mmol) e DBU (113 mg, 0,74 mmol). Depois de reagir por 15 horas a 50°C, a mistura rea cional foi concen- trada à pressão reduzida, extraída com etil acetato (20 mL×2) e lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (15 mL×2). A fase or- gânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título 3-((4aS,7aR)-6-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)-3- oxopropanonitrila 39 (35 mg, ren- dimento de 28,0%) como um sólido rosa claro.
[00315] MS m/z (ESI): 339,3 [M+1]
[00316] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,6 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 1 7,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,27-5,29 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 2H), 3,60- 3,63 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,08-2,10 (m, 2H), 1,81- 1,88 (m, 3H), 1,23-1,43 (m, 4H) Exemplos 40, 41 (4aR,6R,7aR)-6-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona (4aR,6S,7aR)-6-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
H H N H O H N O N H N H N N N N H N N H H H H N H N
O O H H Cl
HN HN H H N H O N + N N + step 1 step 2
O O N N N
H H H N 35a 40a N N N N 1d H H 40 41 Legenda: etapa Etapa 1 (4aS,7aS)-6-(Metilamino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
[00317] (4aS,7aS)-Tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3,6(2H,4H)- diona 35a (1 g, 6,54 mmol, preparada por métodos bastante conheci- dos " Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904" e cloridrato de metilamina (200 mg, 6,54 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de metanol, seguido pela adição de duas gotas de ácido acético. Depois de agitar e reagir por 1 hora, cianoboroidreto de sódio (600 mg, 9,68 mmol) foi acrescentado à mistura reacional. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi filtrada, e concentrada à pressão reduzi- da para obter o produto do título (4aS,7aS)-6-(metilamino)hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 40a (1 g) as a óleo castanho, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00318] MS m/z (ESI): 169,2 [M+1] Etapa 2 (4aR,6R,7aR)-6-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
[00319] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (910 g, 5,95 mmol) foi dissolvido em 30 mL de H2O, seguido pela adição de (4aS,7aS)-6- (metilamino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 40a (1 g, 5,95 mmol) e carbonato de potássio (1,6 g, 11,59 mmol). Depois de reagir por 12 horas a 100°C, a mistura reacional fo i concentrada à pressão reduzida, acrescida de 50 mL de H2O, e extraída com etil ace- tato (30 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória quiral para obter os produtos título (4aR,6R,7aR)-6-(metil (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 40 (15 mg, rendimento de 0,9%) co- mo um sólido branco e (4aR,6S,7aR)-6-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 41 (15 mg, rendimento de 0,9%) como um sólido branco.
[00320] MS m/z (ESI): 286,4 [M+1]
[00321] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 2H)
[00322] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 2H) Exemplo 42 (4aR,6R,7aR)-2-Metil-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami- no)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
H N O N H N N N H
H Cl
H
H N H N N + N
HN N N step 1 step 2 O
O N N O H H H
H 42b 1d 35c 42a
H N
O step 3 N H
N N N
H 42 Legenda: etapa Etapa 1 (4aS,7aS)-6-(Benzil(metil)amino)-2-metil-hexa-hidro-1H- ciclopen- ta[c]piridin-3(2H)-ona
[00323] Em um banho de gelo, (4aS,7aS)-6- (benzil(metil)amino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c] piridin-3(2H)-ona 35c (400 mg, 1,55 mmol) foi dissolvida em 10 mL de tetra-hidrofurano, se- guido pela adição de hidreto de sódio (56 mg, 2,33 mmol). Depois de agitar por 30 minutos, a mistura reacional foi acrescida de iodeto de metila (241 mg, 1,71 mmol). Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi acrescida de 50 mL de H2O e extraída com etil acetato (20 mL×2). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título bruto (4aS,7aS)-6-(benzil(metil)amino)-2- metil-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42a(500 mg) como um líquido incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00324] MS m/z (ESI): 273,2 [M+1] Etapa 2 (4aS,7aS)-2-Metil-6-(metilamino)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 3(2H)-ona
[00325] (4aS,7aS)-6-(Benzil(metil)amino)-2-metil-hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42a (500 g, 1,84 mmol) foi dissolvida em mL de metanol, seguido pela adição de hidróxido de paládio sobre carvão (125 mg, 25%). Depois que o reator foi purgado com hidrogênio três vezes, a mistura reacional foi agitada por 6 horas, e em seguida filtrada, lavada com metanol (10 mL) e concentrada à pressão reduzi- da para obter o produto do título bruto (4aS,7aS)-2-metil-6- (metilamino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42b (300 mg) as a óleo incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00326] MS m/z (ESI): 183,2 [M+1] Etapa 3 (4aR,6R,7aR)-2-Metil-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami- no)hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona
[00327] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (168 mg, 1,10 mmol) foi dissolvida em 20 mL de H2O, seguido pela adição de (4aS,7aS)-2- metil-6-(metilamino)hexa-hidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42b (200 mg, 1,10 mmol) e carbonato de potássio (303 mg, 2,20 mmol). Depois de reagir por 48 horas a 100°C, a mistura re acional foi acresci- da de 30 mL de H2O e extraída com etil acetato (20 mL×3). A fase or- gânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por HPLC preparatória para obter o produto do título (4aR,6R,7aR)-2-metil-6- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42 (8 mg, rendimento de 5%) como um sólido branco.
[00328] MS m/z (ESI): 300,3 [M+1]
[00329] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,10-5,15 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,15- 3,16 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,40-2,44 (m, 3H), 2,14-2,16 (m, 1H), 1,90-1,92 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 2H) Exemplos 43, 45 2-Hidróxi-1-((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami-
no)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 2- Hidróxi-1-((3aS,5S,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami- no)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona
H O H O N N N OH H N OH H N N N N H N N H H
O H H Cl N
H N O O O O N
N H N N + step 1 O step 2 N
O N H H N H N N
H 43a 43b 1d 43c
H
H H HCl O
NH O N N
N OH H N + N OH step 3 step 4 H H
N N N N N H N N N H N
H 43d 43 45 Legenda: etapa Etapa 1 (3aR,7aS)-terc-Butil 5-(metilamino)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H)- carboxilato
[00330] (3aR,7aS)-terc-Butil 5-oxohexa-hidro-1H-isoindol-2(3H)- carboxilato 43a (3,77 g, 15,75 mmol, método preparado bem como co- nhecido pelo "Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(44), 10743-10753" e solução alcoólica de metilamina (0,73 g, 23,63 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de metanol. Depois de agitar por 2 horas a 70°C, cianoboroidreto de sódio (2 g, 31,51 mmol) foi a- crescentada à mistura reacional. Depois de reagir por 1 horas a 70°C, a mistura reacional foi acrescida de 100 mL de H2O e extraída com diclorometano (30 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida para obter o produto do título (3aR,7aS)-terc-butil 5- (metilamino)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H)-carboxilato 43b (3,2 g, óleo castanho), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purifica- ção posterior.
[00331] MS m/z (ESI): 255,2 [M+1] Etapa 2 (3aS,7aR)-terc-Butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa- hidro- 1H-isoindol-2(3H)-carboxilato
[00332] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (1,93 g, 12,58 mmol) foi dissolvido em 50 mL de n-butanol, seguido pela adição de (3aR,7aS)-terc-butil 5-(metilamino)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H)- carboxilato 43b (3,20 g, 12,58 mmol) e carbonato de potássio (3,47 g, 25,16 mmol). Depois de reagir por 12 horas a 110°C, a mistura reacio- nal foi acrescida de 100 mL de H2O e extraída com etil acetato (100 mL×2). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purifi- cado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aS,7aR)-terc-butil 5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H)- carboxilato 43c (2,5 g, rendimento de 53,2%) como um sólido branco.
[00333] MS m/z (ESI): 372,2 [M+1] Etapa 3 Cloridrato de N-Metil-N-((3aS,7aR)-octa-hidro-1H-isoindol-5-il)-7H- pir- rol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00334] (3aS,7aR)-terc-Butil 5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H)-carboxilato 43c (2 g, 5,38 mmol) foi dissolvido em 15 mL de uma solução 6 M de cloreto de hi- drogênio em metanol. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacio- nal foi concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título cloridrato de N-metil-N-((3aS,7aR)-octa-hidro-1H-isoindol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4- amina 43d (1,1 g, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00335] MS m/z (ESI): 272,3 [M+1] Etapa 4 2-Hidróxi-1-((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami- no)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona
[00336] 2-Hidróxi-1-((3aS,5S,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)- il)etanona
[00337] Cloridrato de N-Metil-N-((3aS,7aR)-octa-hidro-1H-isoindol- 5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 43d (100 mg, 0,37 mmol) foi dis- solvido em 10 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adição de ácido 2-glicólico (33 mg, 0,44 mmol), trietilamina (120 mg, 1,11 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametil- formamidínio (0,21 g, 0,55 mmol). Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi acrescida de 30 mL de H2O e extraída com etil acetato (20 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfa- to de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão redu- zida e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter os produtos título 2-hidróxi-1- ((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro- 1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 43 (10 mg, rendi- mento de 8,3%) como um sólido branco e 2-hidróxi-1-((3aS,5S,7aR)-5- (metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 45 (5 mg, rendimento de 4,2%) como um sólido branco.
[00338] MS m/z (ESI): 330,3 [M+1] 1
[00339] H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): 8,12 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,96-4,99 (m, 1H), 4,60-4,64 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,72-2,74 (m, 1H), 2,16- 2,26 (m, 1H), 1,96-1,98 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,23-1,33 (m, 3H)
[00340] H RMN (400 MHz, CD3OD-d4): 8,10 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,71-4,75 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 4,10-4,22 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,50-2,54 (m, 1H), 2,44- 2,48 (m, 1H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,28-1,33 (m, 4H) Exemplo 44 3-((3aS,7aR)-5-(Metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro- 1H- isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-oxopropanonitrila
H O N N CN H N N N H
H HCl H
O NH N N H N CN H N N N N H N N
H 43d 44
[00341] Cloridrato de N-Metil-N-((3aS,7aR)-octa-hidro-1H-isoindol- 5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 43d (110 mg, 0,41mmol) foi dis- solvido em 15 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adição de ácido 2-cianoacético (42 mg, 0,49 mmol), trietilamina (82 mg, 0,82 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- te- trametilformamidínio (231 mg, 0,61 mmol). Depois de agitar por 12 ho- ras, a mistura reacional foi acrescida de 15 mL de H2O e extraída com etil acetato (20 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título 3-((3aS,7aR)-5- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-oxopropanonitrila 44 (13 mg, rendi- mento de 9,5%) como um sólido branco.
[00342] MS m/z (ESI): 339,3 [M+1]
[00343] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,68 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,65-4,69 (m, 1H), 4,17-4,43 (m, 6H), 4,02 (s, 3H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H) Exemplo 46 2-Hidróxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami- no)octa-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)etanona
O H N OH N H N N N
H H H H Cl
O N N O + N N O step 2 step 1
H H N N
O O H 46a 46b 1d
O H O H HCl H
N O NH N N N OH
H H N step 3 step 4 H
N N N N N N N H N N
H H 46d 46 Legenda: etapa Etapa 1 (4aR,8aS)-terc-Butil 6-(metilamino)octa-hidro-isoquinolina-2(1H)- carboxilato
[00344] (4aR,8aS)-terc-Butil 6-oxoocta-hidro-isoquinolina-2(1H)- carboxilato 46a (2,50 g, 9,87 mmol, preparado por um método bastan- te conhecido "Journal of the American Chemical Society, Perkin Tran- sactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, 20, 2535-2542") e uma solução alcoólica de metilamina (0,92 g, 29,61 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de metanol. Depois de agitar por 2 horas a 70°C, cianoboroidreto de sódio (1,24 g, 19, 74 mmol) foi acres- centado à mistura reacional. Depois de reagir por 2 horas a 70°C,a mistura reacional foi acrescida de 50 mL de H2O e extraída com diclo- rometano (50 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sul- fato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão re- duzida para obter o produto do título bruto (4aR,8aS)-terc-butil 6- (metilamino)octa-hidro-isoquinolina-2(1H)- carboxilato 46b (2 g, óleo castanho), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purifica- ção posterior. Etapa 2 (4aS,8aR)-terc-Butil 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octa- hidro-isoquinolina-2(1H)-carboxilato
[00345] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (1,14 g, 7,45 mmol) foi dissolvida em 50 mL de 1,4-dioxano, seguido pela adição de (4aR,8aS)-terc-butil 6-(metilamino)octa-hidro-isoquinolina-2(1H)- carboxilato 46b (2 g, 7,45 mmol) e carbonato de potássio (2 g, 14,90 mmol). Depois de reagir por 24 horas a 100°C, a mis tura reacional foi acrescida de 100 mL de H2O e extraída com etil acetato (100 mL×3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (4aS,8aR)-terc-butil 6-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octa-hidro-isoquinolina-2(1H)- carboxilato 46c (1,4 g, rendimento de 48,3%) como um sólido esbran- quiçado.
[00346] MS m/z (ESI): 386,0 [M+1] Etapa 3 Cloridrato de (4aS,8aR)-N-Metil-N-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) deca- hidro-isoquinolin-6-amina
[00347] (4aS,8aR)-terc-Butil 6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) octa-hidro-isoquinolina-2(1H)-carboxilato 46c (300 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em 15 mL de uma solução 6 M de cloreto de hi-
drogênio em uma solução de metanol. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto cloridrato de (4aS,8aR)-N-metil-N-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) deca-hidro-isoquinolin-6-amina 46d (220 mg, sólido es- branquiçado), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purifi- cação posterior.
[00348] MS m/z (ESI): 286,2 [M+1] Etapa 4 2-Hidróxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) ami- no)octa-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)etanona
[00349] Cloridrato de ((4aS,8aR)-N-Metil-N-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)deca-hidro-isoquinolin-6-amina 46d (100 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição de ácido glicólico (32 mg, 0,42 mmol), trietilamina (106 mg, 1,05 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (100 mg, 0,53 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,53 mmol). Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi acrescida de 30 mL de H2O e extraída com diclorometano (30 mL×2). A fase orgânica foi combina- da, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado à pressão reduzida e purificado por cromatografia em cama- da fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título 2- hidróxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)octa- hidro-isoquinolin-2(1H)-il)etanona 46 (15 mg, rendimento de 12,5%) como um sólido branco.
[00350] MS m/z (ESI): 344,2 [M+1] 1
[00351] H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,87 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,90-4,95 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,48-3,51 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,12-3,32 (m, 4H), 1,82-1,85 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 4H) Exemplo 47
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-Metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-hidróxi- etanona
O H OH N N H N N N H
O O O HN Cl H H H H H H + N H H step 2 step 1 step 3
N N N N N N H
H O O O O O O 1d 47a 47b 47c 47d
O O H
N O H H OH NH HCl N
N H step 4 N H N H step 5 step 6
N N N N N H N N N H N
H 47e 47f 47 Legenda: etapa Etapa 1 (3aR,6aS)-Benzil 5-oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00352] (3aR,6aS)-Hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-5(1H)-ona e 47a (16,80 g, 0,13 mol, preparado por um método bastante conhecido "Pa- tente EP2246347") foram dissolvidos em 200 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguido pela adição de trietilamina (16,2 mL, 0,16 mol) e pela adição em gotas de benzil cloroformiato (25,22 g, 0,15 mol). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de reagir por 3 horas, a mistura reacional foi acrescida de 200 mL de H2O e extraída com diclorometano (100 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL), uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secada sobre sulfa- to de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão redu- zida e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição B para obter o produto do título (3aR,6aS)-benzil 5- oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 47b (18,5 g, ren- dimento de 54,9%) como um sólido branco.
[00353] MS m/z (ESI): 260,1 [M+1] Etapa 2 (3aS,4R,6aS)-Benzil 4-metil-5-oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato
[00354] (3aR,6aS)-Benzila 5-oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato 47b (5 g, 19,28 mmol) foi dissolvido em 70 mL de tetra-hidrofurano a -78°C, seguido pela adição em g otas de bis(trimetilsilil)amida lítio (19,7 mL, 19,67 mmol). Depois de agitar por 1 hora a -78°C, a mistura reacional foi acrescida de iodeto de metila (3,01 g, 21,21 mmol). A mistura reacional foi aquecida até a tempera- tura ambiente. Depois de reagir por 2 horas, a mistura reacional foi a- crescida de 20 mL de cloreto de amônio saturado e extraída com etil acetato (50 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL×2), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com o siste- ma de eluição B para obter o produto do título (3aS,4R,6aS)-benzila 4- metil-5-oxohexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 47c (1,08 g, rendimento de 20,5%) como uma lama amarelo-claro.
[00355] MS m/z (ESI): 274,1 [M+1] Etapa 3 (3aS,4R,5R,6aS)-Benzil 4-metil-5-(metilamino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato
[00356] (3aS,4R,6aS)-Benzil 4-metil-5-oxohexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato 47c (1,08 g, 3,95 mmol) foi dissolvido em 30 mL de solução alcoólica de metilamina. Depois de agitar por 24 horas a 50°C, cianoboroidreto de sódio (500 mg, 7,9 0 mmol) foi acres-
centado à mistura reacional em bateladas. Depois de reagir por 24 ho- ras a 50°C, a mistura reacional foi concentrada à p ressão reduzida, seguido pela adição de 50 mL de H2O e extraída com diclorometano (50 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL×2), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para ob- ter o produto do título bruto (3aS,4R,5R,6aS)-benzil 4-metil-5- (metilamino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 47d (0,95 g, sólido amarelo pálido), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00357] MS m/z (ESI): 289,2 [M+1] Etapa 4 (3aS,4R,5S,6aS)-Benzil 4-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
[00358] 4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 1d (176 mg, 1,14 mmol) foi dissolvida em 15 mL de H2O, seguido pela adição de (3aS,4R,5R,6aS)-benzil 4-metil-5-(metilamino)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 47d (300 mg, 1,04 mmol) e carbonato de potássio (287 mg, 2,08 mmol). Depois de reagir por 24 horas a 100°C, a mistura reacional foi acrescida de 10 mL d e H2O e extraída com diclorometano (20 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 mL×2), secada so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aS,4R,5S,6aS)-benzil 4-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 47e (0,21 g, rendimento de 49,9%) como um sólido amarelo brilhante.
[00359] MS m/z (ESI): 406,3 [M+1] Etapa 5
Cloridrato de N-Metil-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metilocta-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina
[00360] (3aS,4R,5S,6aS)-Benzila 4-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 47e (280 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em 20 mL de metanol, seguido pela adição de hidróxido de paládio sobre carvão (10 mg, 4%). Depois que o reator foi purgado com hidrogênio três vezes, a mistura reacio- nal foi agitada por 2 horas, e em seguida lavada com metanol (10 mL) e concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto cloridrato de N-metil-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metilocta-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 47f (160 mg, sólido amarelo-claro), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem puri- ficação posterior.
[00361] MS m/z (ESI): 272,3 [M+1] Etapa 6 1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-Metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)- 3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-hidróxi- etanona
[00362] Cloridrato de N-metil-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metilocta-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 47f (160 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adição de ácido 2-glicólico (54 mg, 0,71 mmol), trietilamina (119 mg, 1,18 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino propil) carbodi- imida (169 mg, 0,88 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol). Depois de reagir por 15 horas, a mistura reacional foi concen- trada à pressão reduzida, acrescida de (20 mL), e em seguida extraída com diclorometano (30 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (10 mL×2), secada so- bre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida e purificado por HPLC preparatória quiral para obter o produto do título 21-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metil-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]pirrol- 2-il)-2-hidróxi- etanona 47 (32 mg, rendimento de 16,5%) como um só- lido branco.
[00363] MS m/z (ESI): 330,2 [M+1]
[00364] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,6 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,94-4,96 (m, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H), 4,00- 4,07 (m, 2H), 3,61-3,63 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,37-3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 3H), 1,50-1,51 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 0,86-0,89 (m, 3H) Exemplo 48 (3aR,5s,6aS)-N-(3-Etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
O N N H N S N H N H N N N
H HCl O N
H N NH H N N S
H N H O Cl O N
N N H H2N + step 2 H + O O S N N S N step 1 N
N N N H N N
H 48a 34b 48b 6a 48 Legenda: etapa Etapa 1 Fenil (3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato
[00365] 3-Etil-1,2,4-tiadiazol-5-amina 48a (1,29 g, 9,98 mmol, pre- parada por um método bastante conhecido "Collection of Czechoslo- vak Chemical Communications, 1971, 36, 4091-4098") foi dissolvida em 50 mL de tetra-hidrofurano em um banho de gelo, seguido pela a-
dição de carbonato de potássio anidro (1,79 g, 12,80 mmol) e pela adi- ção em gotas de cloridrato de fenil carbono 34b (1,72 g, 10,98 mmol). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi filtrada e concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto fenil (3-etil-1,2,4- tiadiazol-5-il)carbamato 48b (2,14 g, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00366] MS m/z (ESI): 250,2 [M+1] Etapa 2 (3aR,5s,6aS)-N-(3-Etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
[00367] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (120 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adi- ção de fenil (3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato 48b (2,14 g, 8,58 mmol) e pela adiçăo em gotas de trietilamina (2,4 mL, 17,17 mmol). Depois de reagir por 12 horas a 60°C, a mistura rea cional foi acrescida de 30 mL de H2O e extraída com diclorometano (50 mL×3). A fase or- gânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (50×2 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O fil- trado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi pu- rificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-N- (3-etil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 48 (1,25 g, rendimento de 81,7%) como um sólido branco.
[00368] MS m/z (ESI): 413,4 [M+1] 1
[00369] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,60 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,55-6,5 (m, 1H), 5,56-5,38 (m,
1H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (q, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,8-1,7 (m, 2H), 1,25 (t, 3H) Exemplo 49 (3aR,5s,6aS)-N-(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
O N N H N S N H N H N N N
H HCl
H O N NH N H N S N
H N H NH HCl N O Cl O N H H2N N + step 2 S N + step 3 N H H2N step 1 S N O O N
N N
N 49a H 34b 49b N N 6a H 49 Legenda: etapa Etapa 1 3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-amina
[00370] Tiocianato de sódio (527 mg, 6,50 mmol) foi dissolvido em mL de metanol e colocado a -20°C, seguido pela a dição de cloridra- to de ciclopropilcarbamidina (603 mg, 5 mmol) e trietilamina (0,8 mL, 5,74 mmol). Depois de agitar por 45 minutos, trietilamina (0,7 mL, 5,02 mmol) e uma solução de hipoclorito de sódio a 8% (4,2 mL, 5 mmol) foram adicionadas em gotas à mistura reacional. Depois de reagir por 2 horas a -20°C, a mistura reacional foi aquecida a té a temperatura ambiente. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi con- centrada à pressão reduzida, seguido pela adição de 35 mL de H2O e extraída com etil acetato (30 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o produto do título bruto 3-ciclopropil- 1,2,4-tiadiazol-5-amina 49a (243 mg, sólido branco), que foi usado di- retamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00371] MS m/z (ESI): 142,2 [M+1] Etapa 2 Fenila (3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato
[00372] 3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-amina 49a (212 mg, 1,50 mmol) foi dissolvida em 5 mL de tetra-hidrofurano em um banho de gelo, seguido pela adição de carbonato de potássio anidro (270 mg, 1,95 mmol) e pela adição em gotas de cloridrato de fenil carbono 34b (246 mg, 1,58 mmol), e em seguida a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de reagir por 12 horas, a mistura reacional foi filtrada e concentrada à pressão reduzida para obter o produto do título bruto fenila (3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5- il)carbamato 49b (350 mg, óleo incolor), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.
[00373] MS m/z (ESI): 262,3 [M+1] Etapa 3 (3aR,5s,6aS)-N-(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
[00374] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (344 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em 6 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adição de fenil (3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato 49b (350 mg, 1,34 mmol) e pela adiçăo em gotas de trietilamina (0,6 mL, 4,02 mmol). De- pois de reagir por 12 horas a 50°C, a mistura reaci onal foi acrescida de mL de H2O e extraída com diclorometano (20 mL×3). A fase orgâni- ca foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de só- dio (20×2 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtra-
do foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produto do título (3aR,5s,6aS)-N- (3-ciclopropil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexa-hidro- ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 49 (120 mg, rendimento de 21,1%) como um sólido amarelo brilhante.
[00375] MS m/z (ESI): 425,4 [M+1] 1
[00376] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,53 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,53-6,52 (m, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,90-2,89 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 4H) Exemplo 50 (3aR,5s,6aS)-N-(3-(Hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
O S N OH H N N N H N H N N N
H HCl O S N O
O S N OH H NH H N N N O H O N N N H N H H O N
O N H + N H N H O S N step 1 step 2
N N N N N H N N N H N
H 50a 6a 50b 50 Legenda: etapa Etapa 1 Metil 5-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octa- hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2-carboxamido)-1,2,4-tiadiazol-3-carboxilato
[00377] Cloridrato de N-Metil-N-((3aR,5s,6aS)-octa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (90 mg, 0,35 mmol) foi dissolvida em 2 mL de N,N-dimetilformamida, seguido pela adiçăo de metil 5-((phenoxicarbonil)amino)-1,2,4-tiadiazol-3-carboxilato 50a (97 mg, 0,35 mmol, preparado por um método bastante conhecido "pedido de patente WO2004103980") e pela adição em gotas de trieti- lamina (105 mg, 1,04 mmol). Depois de reagir por 12 horas a 100°C, mL de H2O foram acrescentados à mistura reacional, e a mistura reacional foi extraída com diclorometano (10 mL×3). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (10×2 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o sistema de eluição A para obter o produto do título metil 5- ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)octa-hidro-ciclo-penta [c]pirrol-2- carboxamido)-1,2,4-tiadiazol-3-carboxilato 50b (99,5 mg, rendimento de 65,0%) como um sólido branco.
[00378] MS m/z (ESI): 443,4 [M+1] Etapa 2 (3aR,5s,6aS)-N-(3-(Hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
[00379] Metil 5-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino) octa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol-2-carboxamido)-1,2,4-tiadiazol- 3-carboxilato 50b (95 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 3 mL de etanol, seguido pela adição de boroidreto de sódio (49 mg, 1,29 mmol) em bateladas. Depois de reagir por 2 horas, a mistura reacional foi con- centrada à pressão reduzida, seguido pela adição de 10 mL de H2O e extraída com diclorometano (10 mL×2). A fase orgânica foi combinada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (10×2 mL), se- cada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato-
grafia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o produ- to do título (3aR,5s,6aS)-N-(3-(hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (me- til(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida 50 (10 mg, rendimento de 11,2%) como um sólido branco.
[00380] MS m/z (ESI): 415,4 [M+1] 1
[00381] H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 6,50-6,54 (m, 1H), 5,37-5,50 (m, 1H), 4,70 (br. s, 1H), 4,26-4,34 (m, 2H), 3,55-3,66 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,74-2,85 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H)
[00382] Os compostos dos Exemplos 51 a 156 foram sintetizados de acordo com os procedimentos do Exemplo 1 e do Exemplo 2, u- sando reagentes apropriados de acordo com o método de síntese dos compostos da presente invenção.
[00383] O número do Exemplo, as estruturas e os dados caracterís- ticos estão dados a seguir:
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 51 S O sólido 336,3 H RMN (400 MHz,
H CDCl3) δ 9,48 (s,
N O branco [M+1] N H 1H), 8,28 (s, 1H), N 7,05 (s, 1H), 6,64 (s,
N N H 1H), 5,50-5,54 (m, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 3,52-3,56 (m, 2- (metilsulfonil)octa-hidro 2H), 3,17-3,21 (m, ciclopenta[c]pirrol-5-il)- 5H), 2,80-2,95 (m, 7H- pirrol[2,3-d]pirimidin- 5H), 1,88-1,90 (m, 4- amina 2H), 1,85-1,87 (m, 2H) F 1 52 O O
S F sólido 404,2 H RMN (400 MHz,
H CDCl3) δ 10,48 (s,
N F branco [M+1] N H 1H), 8,23 (s, 1H), N 7,08 (s, 1H), 6,61 (s,
N
N H 1H), 5,56-5,60 (m, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 3,80-3,85 (m, 2-((2,2,2-trifluoretil)- 2H), 3,69-3,72 (m, sulfonil) octa-hidro-ciclo- 2H), 3,29 (s, 3H), penta[c]pirrol-5-il)-7H- 2,97-3,00 (m, 2H), pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 2,02-2,05 (m, 2H), amina 1,86-1,91 (m, 4H) O O 1 53 sólido 389,9 H RMN (400 MHz,
H S F N
F F branco [M+1] CDCl3) δ 10,53 (s, N H 1H), 8,25 (s, 1H), N 7,09 (s, 1H), 6,58 (s, N N 1H), 5,62-5,64 (m,
H 1H), 3,85-3,86 (m, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 2H), 3,69-3,72 (m, 2- ((trifluormetil)sulfonil) 2H), 3,27 (s, 3H), octa-hidro-ciclo-penta[c]- 2,80-2,82 (m, 2H), pirrol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d] 2,06-2,07 (m, 2H), pirimidin-4-amina 1,91-1,93 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 54 sólido 348 H RMN (400 MHz, cinza [M+1] DMSO-d6) 11,66
H
N (s, 1H), 8,14 (s, 1H), N H 7,33-7,65 (m, 5H),
N 7,13-7,14 (m, 1H),
N N H 6,61-6,62 (m, 1H), N-((3aR,5s,6aS)-2- 5,48-5,50 (m, 1H), benzila octa-hidro-ciclo- 3,28-3,40 (m, 4H), penta[c]pirrol-5-il)-N- 3,14 (s, 3H), 2,70- metil-7H-pirrol [2,3- 2,89 (m, 4H), 1,90- d]pirimidin-4-amina 2,02 (m, 2H), 1,58- 1,72 (m, 2H) 1 55 H N sólido 349 H RMN (400 MHz,
H N branco [M+1] DMSO-d6) 11,61
N
N (s, 1H), 8,53-8,61 (m, N N 1H), 8,48-8,50 (m,
H 1H), 8,13 (s, 1H), N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 7,72-7,80 (m, 1H), 2- (piridin-3-ilmetil)octa- 7,30-7,41 (m, 1H), hidro ciclopenta [c]pirrol- 7,08-7,13 (m, 1H), 5-il)-7H- pirrol[2,3- 6,58-6,63 (m, 1H), d]pirimidin-4- amina 5,31-5,42 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,29-3,40 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,60- 2,71 (m, 2H), 1,85- 2,01 (m, 2H), 1,52- 1,62 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades F 1 56 H
N F sólido 340,3 H RMN (400 MHz, F branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N H (s, 1H), 8,09 (s, 1H),
N 7,11-7,13 (m, 1H),
N N
H 6,55-6,56 (m, 1H), N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 5,06-5,12 (m, 1H), 2- (2,2,2-trifluoretil)octa- 3,34 (s, 3H), 3,21- hidro-ciclo-penta [c]pirrol- 3,28 (m, 2H), 3,14 (s, 5-il)-7H- pirrol[2,3- 2H), 2,70-2,72 (m, d]pirimidin-4- amina 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 1,46-1,53 (m, 2H) 1 57 H sólido 312,2 H RMN (400 MHz, N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,66 (s,
N
N H 1H), 8,14 (s, 1H), N N 7,16 (s, 1H), 6,61 (s,
H 1H), 5,50-5,53 (m, N-((3aR,5s,6aS)-2- 1H), 3,40-3,48 (m, (ciclopropilmetil)octa- 1H), 3,36-3,38 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2H), 3,26 (s, 3H), 5-il)-N-metil-7H- pir- 3,10-3,19 (m, 2H), rol[2,3-d]pirimidin-4- ami- 2,75-2,88 (m, 2H), na 1,96-1,98 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 2H), 1,24-1,28 (m, 1H), 1,08-1,10 (m, 4H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades OH 1 58 sólido 332,3 H RMN (400 MHz,
H OH
N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,54 (s, N H 1H), 8,08 (s, 1H),
N 7,07 (s, 1H), 6,76 (s,
N N
H 1H), 5,29-5,31 (m, 2-((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 4,33-4,35 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 2H), 3,58-3,60 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 4H), 3,51 (s, 3H), no)hexa-hidro-ciclo- 2,66-2,71 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,13-2,15 (m, 1H), il)propano- 1,3-diol 1,92-1,93 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H) 1 59 sólido 365,3 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H),
H N N O branco [M+1] N H 8,28 (s, 1H), 7,42 (s, N 1H), 6,96 (s, 1H),
N N H 6,53 (s, 1H), 5,98- N-((3aR,5s,6aS)-2-(6- 6,05 (m, 2H), 5,55- metóxi piridin-2-il)octa- 5,58 (m, 1H), 3,90 (s, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 3H), 3,71-3,73 (m, 5-il)-N- metil-7H- 2H), 3,39-3,41 (m, pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 2H), 3,26 (s, 3H), amina 2,98-3,00 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 2H) H 1 60 NH sólido 258,2 H RMN (400 MHz, N H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,63 (s, N 1H), 8,10 (s, 1H),
N N
H 7,13 (s, 1H), 6,59 (s, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 5,38-5,41 (m, octa-hidro-ciclo- 1H), 3,34-3,39 (m, penta[c]pirrol- 5-il)-7H- 2H), 3,16 (s, 3H), pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 2,69-2,77 (m, 4H), amina 1,91-1,98 (m, 2H), 1,67-1,72 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 61 sólido 340,2 H RMN (400 MHz,
N H N O
N branco [M+1] CDCl3) δ 11,00 (s,
H 1H), 8,23 (s, 1H),
N
N 7,05 (s, 1H), 6,51 (s,
N N
H 1H), 5,59-5,63 (m, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 3,81-3,86 (m, 2-(3-metil-1,2,4- 2H), 3,46-3,49 (m, oxadiazol-5-il) octa-hidro- 2H), 3,27 (s, 3H), ciclo-penta[c]pirrol-5-il)- 3,02-3,03 (m, 2H), 7H-pirrol[2,3-d] pirimidin- 2,08 (s, 3H), 2,03- 4-amina 2,04 (m, 2H), 1,92- 1,95 (m, 2H) 1 62 H N sólido 272,3 H RMN (400 MHz, N H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,63 (s, N 1H), 8,12 (s, 1H),
N N
H 7,14 (s, 1H), 6,60 (s, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 5,46-5,50 (m, 2- metilocta-hidro-ciclo- 1H), 3,48-3,50 (m, penta[c] pirrol-5-il)-7H- 2H), 3,17 (s, 3H), pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 2,88-2,90 (m,4H), amina 2,76 (s, 3H), 1,92- 1,96 (m, 2H), 1,72- 1,74(m, 2H) H OH 1 63 N sólido 302,4 H RMN (400 MHz, N H branco [M+1] CDCl3) δ 10,31 (s, N 1H), 8,31 (s, 1H),
N N H 7,05 (s, 1H), 6,66 (s, 2-((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 5,53-5,56 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 3,68-3,71(m, d]pirimidin-4-il) ami- 2H), 3,19 (s, 3H), no)hexa-hidro-ciclo- 2,70-2,75 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,64-2,68 (m, 4H), il)etanol 2,58-2,60 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,72-1,77 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 64 O sólido 316,3 H RMN (400 MHz, H N branco [M+1] CDCl3) δ 10,53 (s, N H 1H), 8,27 (s, 1H), N 7,05 (s, 1H), 6,64 (s,
N
N H 1H), 5,52-5,60 (m, N-((3aR,5s,6aS)-2-(2- 1H), 3,78-3,81 (m, metóxi etil)octa-hidro- 2H), 3,60-3,62 (m, ciclo-penta[c] pirrol-5-il)- 2H), 3,40 (s, 3H), N-metil-7H- pirrol[2,3- 3,26 (s, 3H), 3,08- d]pirimidin-4- amina 3,11 (m, 4H), 2,65- 2,68 (m, 2H), 1,89- 1,94 (m, 2H), 1,76- 1,81 (m, 2H) 1 65 N sólido 356,2 H RMN (400 MHz,
N H N S branco [M+1] CDCl3) δ 10,84 (s, N H 1H), 8,22 (s, 1H),
N
N 7,03 (s, 1H), 6,51 (s,
N
H 1H), 5,59-5,63 (m, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 3,74-3,76 (m, 2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol- 2H), 3,36-3,38 (m, 5-il) octa-hidro-ciclo- 2H), 3,27 (s, 3H), penta[c]pirrol-5-il)-7H- 3,06-3,09 (m, 2H), pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 2,45 (s, 3H), 2,06- amina 2,08 (m, 2H), 1,95- 1,97 (m, 2H) N N 1 66 sólido 356,2 H RMN (400 MHz,
H S DMSO-d6) δ 11,59 (s,
N branco [M+1]
H
N 1H), 8,08 (s, 1H),
N N N 7,08 (s, 1H), 6,51 (s,
H 1H), 5,44-5,46 (m, N-metil-N-((3aR,5s,6aS)- 1H), 3,60-3,64 (m, 2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2H), 3,31 (s, 3H), 2-il) octa-hidro-ciclo- 3,24-3,26 (m, 2H), penta[c]pirrol- 5-il)-7H- 3,16 (s, 3H), 2,97- pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 2,99 (m, 2H), 2,01- amina 2,03 (m, 2H), 1,77- 1,82 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades F 1 67 H
N F sólido 340,3 H RMN (400 MHz, F branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,59 (s,
N H 1H), 8,08 (s, 1H),
N
N 7,11 (s, 1H), 6,54 (s,
N
H 1H), 5,08 (m, 1H), N-metil-N-((3aR,5R,6aS)- 3,22-3,25 (m, 2H), 2- (2,2,2-trifluoretil) octa- 3,13 (s, 3H), 2,70- hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2,72 (m, 2H), 2,54 (s, 5-il)-7H-pirrol[2,3-d] piri- 3H), 1,94-2,00 (m, midin-4-amina 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,20-1,23 (m, 2H) H 1 68 N N sólido 311,4 H RMN (400 MHz, N H branco [M+1] CDCl3) δ 10,72 (s, N 1H), 8,32 (s, 1H),
N
N H 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 3-((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 5,28-5,32 (m, (metil(7H-pirrol[2,3- 1H), 3,74-3,82 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 2H), 3,27 (s, 3H), no)hexa-hidro-ciclo- 3,16-3,20 (m, 1H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,73-2,76 (m, 3H), il)propanonitrila 2,54-5-2,59 (m, 3H), 2,29-2,31 (m, 1H), 1,76-1,79 (m, 2H) , 1,21-1,26 (m, 2H) H N 1 69 N sólido 297,4 H RMN (400 MHz,
H branco [M+1] CDCl3) δ 10,72 (s,
N
N 1H), 8,32 (s, 1H), N N 7,06 (s, 1H), 6,57 (s,
H 1H), 5,14-5,17 (m, 2-((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 3,69-3,71 (m, (metil(7H-pirrol[2,3- 2H), 3,27 (s, 3H), d]pirimidin-4-il) amino) 3,59-3,67 (m, 5H), hexa-hidro-ciclo-penta[c] 2,13-2,15 (m, 2H), pirrol-2(1H)-il)acetonitrila 1,76-1,78 (m, 1H), 1,58-1,62 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 70 H sólido 358,2 H RMN (400 MHz,
N O branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N H 1H), 8,08 (s, 1H),
N N N 7,12 (s, 1H), 6,57 (s,
H 1H), 5,27-5,28 (m, (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5- 1H), 3,24-3,47 (m, (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 2H), 4,16-4,21 (m, rimidin-4-il)amino) hexa- 5H), 2,61-2,64 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2H), 1,97-2,00 (m, 2(1H)-carboxilato 2H), 1,51-1,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) O 1 71 H OH sólido 330,1 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N H
N 1H), 8,09 (s, 1H),
N N
H 7,13 (s, 1H), 6,58 (s, (S)-2-hidróxi-1- 1H), 5,29-5,30 (m, ((3aR,5S,6aS)-5- 1H), 4,83-4,86 (m, (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 1H), 4,29-4,32 (m, rimidin-4-il)amino) hexa- 1H), 3,59-3,60 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2H), 3,42-3,45 (m, 2(1H)-il)propan-1-ona 2H), 3,16 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,17-1,20 (m, 3H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 72 H sólido 330,2 H RMN (400 MHz,
N OH branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N H 1H), 8,09 (s, 1H),
N N N 7,13 (s, 1H), 6,58 (s,
H 1H), 5,28-5,30 (m, (R)-2-hidróxi-1- 1H), 4,84-4,87 (m, ((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 4,27-4,31 (m, (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 1H), 3,38-3,46 (m, rimidin-4-il)amino) hexa- 3H), 3,16 (s, 3H), hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2,73-2,75 (m, 2H), 2(1H)-il)propan-1-ona 1,98-2,00 (m, 2H), 1,53-1,56 (m, 2H), 1,07-1,10 (m, 3H) N N 1 73 H
O sólido 385,2 H RMN (400 MHz,
N N S
H branco [M+1] DMSO-d6) 11,63
N H 383,2 (s, 1H), 11,09 (bs,
N N N
H [M-1] 1H), 9,00 (s, 1H), (3aR,5R,6aS)-5- 8,10 (s, 1H), 7,13 (s, (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 6,59 (s, 1H), d]pirimidin-4-il) amino)-N- 5,30-5,34 (m, 1H), (1,3,4-tiadiazol-2-il)hexa- 3,62-3,67 (m, 2H), hidro-ciclo-penta[c] pirrol- 3,46-3,52 (m, 2H), 2(1H)-carboxamida 3,17 (s, 3H), 2,72- 2,75 (m, 2H), 2,02- 2,07 (m, 2H), 1,57- 1,60 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 74 O sólido 415,2 H RMN (400 MHz,
O N H N N S
N branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
H N H 413,1 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), N [M-1] 8,09 (s, 1H), 7,13 (s,
N N
H 1H), 6,58 (s, 1H), (3aR,5R,6aS)-N-(3- 5,30-5,34 (m, 1H), metóxi- 1,2,4-tiadiazol-5- 3,89 (s, 3H), 3,62- il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- 3,65 (m, 2H), 3,34- d]pirimidin-4- 3,38 (m, 2H), 3,17 (s, il)amino)hexa-hidro-ciclo- 3H), 2,73-2,77 (m, penta [c]pirrol-2(1H)- 2H), 1,99-2,03 (m, carboxamida 2H), 1,57-1,60 (m, 2H) O 1 75 H N sólido 339,2 H RMN (400 MHz,
N
H branco [M+1] CDCl3) δ 10,65 (s,
N
N 1H), 8,26 (s, 1H),
N N H 7,09 (s, 1H), 6,58 (s, 4-((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 5,44-5,50 (m, (metil(7H-pirrol[2,3- 1H), 3,67-3,72 (m, d]pirimidin-4-il) amino) 2H), 3,42-3,49 hexa-hidro-ciclo-penta (m,2H), 3,28 (s, 3H), [c]pirrol-2(1H)-il)-4- oxo- 2,67-2,77 (m, 6H), butanonitrila 2,19-2,22 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 2H) O 1 76 H sólido 300,5 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 10,83 (s,
N H 1H), 8,28 (s, 1H),
N
N N 7,07 (s, 1H), 6,58 (s,
H 1H), 5,42-5,48 (m, 1-((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 3,67-3,70 (m, (metil(7H-pirrol[2,3- 2H), 3,44-3,55 (m, d]pirimidin-4-il) amino) 2H), 3,27 (s, 3H), hexa-hidro-ciclo-penta 2,74-2,81 (m, 2H), [c]pirrol-2(1H)-il)etanona 2,21-2,22 (m, 2H), 2,16-2,17 (m, 3H), 1,53-1,60 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 77 H sólido 316,5 H RMN (400 MHz,
N O branco [M+1] CDCl3) δ 11,16 (s,
N H 1H), 8,27 (s, 1H),
N
N N 7,07 (s, 1H), 6,57 (s,
H 1H), 5,38-5,41 (m, (3aR,5R,6aS)-metila 5- 1H), 3,72 (s, 3H), (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 3,40-3,56 (m, 4H), rimidin-4-il)amino) hexa- 3,27 (s, 3H), 2,70- hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2,72 (m, 2H), 2,16- 2(1H)-carboxilato 2,18 (m, 2H), 1,56- 1,57 (m, 2H) O 1 78 H sólido 325,5 H RMN (400 MHz,
N N
H branco [M+1] CDCl3) δ 9,55 (s, 1H),
N
N 8,30 (s, 1H), 7,05 (s,
N N H 1H), 6,59 (s, 1H), 3-((3aR,5R,6aS)-5- 5,49-5,51 (m, 1H), (metil(7H-pirrol[2,3- 3,62-3,77 (m, 2H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,61-3,62 (m, 1H), no)hexa-hidro-ciclo-penta 3,46-3,51 (m, 3H), [c]pirrol-2(1H)-il)-3- oxo- 3,28 (s, 3H), 2,80- propanonitrila 2,89 (m, 2H), 2,23- 2,26 (m, 2H), 1,61- 1,69 (m, 2H).
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 79 H N sólido 351,4 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 11,65 (s,
N H 1H), 8,32 (s, 1H),
N
N N 7,05-7,12 (m, 1H),
H 6,55-6,64 (m, 1H), 1-((3aR,5s,6aS)-5- 5,62-5,68 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 4,14-4,25 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) amino) 3,75-3,87 (m, 2H), octa-hidro-ciclo-penta 3,53-3,62 (m, 1H), [c]pirrol-2-carbonil) ciclo- 3,30 (s, 3H), 3,02- propanocarbonitrila 3,12 (m, 1H), 2,88- 2,97 (m, 1H), 2,04- 2,17 (m, 2H), 1,92- 2,02 (m, 2H), 1,55- 1,63 (m, 2H), 1,22- 1,35 (m, 2H) O 1 80 H sólido 315,2 H RMN (400 MHz,
N N
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 8,19 (s,
N H 1H), 7,26 (s, 1H),
N
N N 6,78 (s, 1H), 5,35-
H 5,38 (m, 1H), 3,71- (3aR,5s,6aS)-N-metil-5- 3,75 (m, 2H), 3,52- (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 3,54 (m, 2H), 3,20- rimidin-4-il)amino) hexa- 3,24 (m, 2H), 2,96- hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2,98 (m, 2H), 2,73 (s, 2(1H)-carboxamida 3H), 2,17-2,19 (m, 2H), 1,94-1,96 (m, 2H),
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 81 O sólido 392,3 H RMN (400 MHz,
H N
OH branco [M+1] CDCl3) δ 10,96 (s, N H 1H), 8,23 (s, 1H),
N 7,35-7,37 (m, 5H),
N N
H 7,12 (s, 1H), 6,48 (s, (R)-2-hidróxi-1- 1H), 5,50-5,55 (m, ((3aR,5S,6aS)-5- 1H), 5,07-5,11 (m, (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 1H), 3,60-3,74 (m, rimidin-4-il)amino) hexa- 1H), 3,48-3,59 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2H), 3,17-3,27 (m, 2(1H)-il)-2-feniletanona 4H), 2,83-2,89 (m,2H), 1,82-1,96 (m, 4H). O 1 82 H N sólido 339,2 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,60 (s,
H N 1H), 8,08 (s, 1H),
N 7,11 (s, 1H), 6,53 (s,
N N
H 1H), 5,43-5,46 (m, 2-metil-3-((3aR,5s,6aS)- 1H), 4,16-4,19 (m, 5- (metil(7H-pirrol[2,3-d] 1H), 3,73-3,75 (m, pirimidin-4-il)amino) he- 1H), 3,59-3,62 (m, xa-hidro-ciclo- 1H), 3,35-3,38 (m, penta[c]pirrol-2(1H)-il)-3- 1H), 3,25-3,27 (m, oxopropanonitrila 1H), 3,17 (s, 3H), 3,15-3,17 (m, 1H), 3,14-3,15 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,39-1,43 (m, 3H),
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 83 H sólido 344,2 H RMN (400 MHz,
N OH branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,59 (s,
H N 1H), 8,07 (s, 1H),
N 7,11 (s, 1H), 6,54 (s,
N N
H 1H), 5,42-5,46 (m, 2-hidróxi-2-metil-1- 1H), 5,20 (s, 1H), ((3aR,5s,6aS)-5- 3,91-3,94 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 3,61-3,67 (m, 2H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,26-3,28 (m, 1H), no)hexa-hidro-ciclo- 3,14 (s, 3H), 2,72- penta[c]pirrol-2(1H)- 2,82 (m, 2H), 1,93- il)propan-1-ona 1,96 (m, 2H), 1,70- 1,75 (m, 2H), 1,30 (s, 6H) O 1 84 H sólido 314,1 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 8,30 (s, 1H),
H
N 7,07 (s, 1H), 6,53 (s,
N
N 1H), 5,60-5,64 (m,
N
H 1H), 3,74-3,0-79 (m, 1-((3aR,5s,6aS)-5- 2H) 3,32-3,46 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 2H), 3,25 (s, 3H), d]pirimidin-4-il) ami- 2,71-2,80 (m, 2H), no)hexa-hidro-ciclo- 2,30-2,33 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,05-2,06 (m, 4H), il)propan-1-ona 1,90-1,93 (m, 2H), 1,06-1,21 (m, 3H).
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades H 1 85 O H sólido 368,0 H RMN (400 MHz,
N N N N
H N N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N 1H), 8,10 (s, 1H),
N N
H 7,12 (s, 1H), 6,55 (s, 1-((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 5,51-5,53 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 3,99-4,00 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 2H), 3,80-3,82 (m, no)hexa-hidro-ciclo- 1H), 3,58-3,61 (m, penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- 2H), 3,46-3,47 (m, (2H-tetrazol-5-il)etanona 1H), 3,16 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 2H), N N 1 86 O sólido 385,4 H RMN (400 MHz,
H S
N N H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
H N 383,2 (s, 1H), 11,06 (s, 1H),
N
N [M-1] 8,96 (s, 1H), 8,19 (s,
N
H 1H), 7,11 (s, 1H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 6,68 (s, 1H), 5,30- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 5,34 (m, 1H), 3,86- amino)-N-(1,3,4-tiadiazol- 3,91 (m, 2H), 3,50- 2-il)hexa-hidro-ciclo- 3,54 (m, 2H), 3,27 (s, penta[c] pirrol-2(1H)- 3H), 3,09-3,12 (m, carboxamida 2H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 87 H OH sólido 342,4 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CD3OD) 8,20 (s,
H
N 340,2 1H), 7,06 (s, 1H),
N
N [M-1] 6,78-6,86 (m, 1H),
N
H 5,35-5,52 (m, 1H), (1-hidroxiciclopropil) 3,80-4,11 (m, 2H), ((3aR,5s,6aS)-5- 3,46-3,60 (m, 2H), (metil(7H- pirrol[2,3- 3,00 (s, 3H), 2,98- d]pirimidin-4-il) ami- 3,13 (m, 2H), 2,26- no)hexa-hidro-ciclo- 2,22 (m, 2H), 1,97- penta[c]pirrol-2(1H)- 2,01 (m, 2H), 1,13- il)metanona 1,29 (t, 2H), 0,88- 0,93 (t, 2H) O 1 88 H sólido 344,4 H RMN (400 MHz,
N OH branco [M+1] CDCl3) δ 9,70 (s, 1H),
H
N 8,28 (s, 1H), 7,04 (s,
N
N 1H), 6,56 (s, 1H),
N
H 6,56 (s, 1H), 5,60- (R)-2-hidróxi-1- 5,66 (m, 1H), 4,21 (s, ((3aR,5S,6aS)-5- 1H), 3,95-3,98 (m, (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 1H), 3,65-3,75 (m, rimidin-4-il)amino) hexa- 3H), 3,42 (s, 1H), hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 3,25-3,30 (m, 4H), 2(1H)-il)butan-1-ona 2,99 (s, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 89 sólido 407,4 H RMN (400 MHz,
H
N HN O branco [M+1] CDCl3) δ 11,63 (s,
S
H N O 1H), 8,27 (s, 1H),
N 7,08-7,15 (m, 1H),
N N
H 6,57-6,63 (m, 1H), N-((R)-1-((3aR,5S,6aS)- 5,58-6,05 (m, 1H), 5- (metil(7H-pirrol[2,3-d] 4,32-4,42 (m, 1H), pirimidin-4-il)amino) he- 3,88-3,97 (m, 1H), xa-hidro-ciclo- 3,71-3,78 (m, 1H), penta[c]pirrol-2(1H)-il)-1- 3,57-3,64 (m, 1H), oxopropan-2-il) metanos- 3,38 (s, 3H), 3,02- sulfonamida 3,09 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,06-2,17 (m, 5H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,29 (s, 1H) O 1 90 H S sólido 346,3 H RMN (400 MHz,
N amare- [M+1] CDCl3) δ 11,65 (s,
N H
N lo claro 1H), 8,27 (s, 1H),
N N
H 7,07-7,14 (m, 1H), 1-((3aR,5s,6aS)-5- 6,57-6,65 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 5,58-5,75 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,77-3,88 (m, 2H), no)hexa-hidro-ciclo- 3,42-3,54 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- 3,30 (s, 3H), 3,22- (metiltio)etanona 3,24 (m, 2H), 2,96- 3,07 (m, 1H), 2,86- 2,97 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05-2,08 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 91 H sólido 362,4 H RMN (400 MHz,
N amare- [M+1] CDCl3) δ 11,65 (s,
H
N lo claro 1H), 8,31 (s, 1H),
N
N 7,55-7,61(m, 2H),
N
H 7,44-7,48 (m, 3H), ((3aR,5s,6aS)-5- 7,07-7,14 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 6,56-6,67 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) ami- 5,58-5,75 (m, 1H), no)hexa-hidro-ciclo- 3,97-4,12 (m, 1H), penta[c]pirrol-2(1H)- 3,62-3,83 (m, 2H), il)(fenil) 3,34-3,45 (m, 1H), metanona 3,30 (s, 3H), 2,85- 3,07 (m, 2H), 1,92- 2,04 (m, 4H) O 1 92 H OH sólido 346,3 H RMN (400 MHz,
N
OH branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,60 (s,
N H
N 1H), 8,09 (s, 1H),
N N
H 7,11 (s, 1H), 6,54 (s, (R)-2,3-dihidróxi-1- 1H), 5,44-5,48 (m, ((3aR,5S,6aS)-5- 1H), 4,84-4,88 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 4,69-4,74 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 1H), 4,20-4,22 (m, no)hexa-hidro-ciclo- 1H), 3,53-3,56 (m, penta[c] pirrol-2(1H)- 6H), 3,45-3,48 (m, il)propan-1-ona 1H), 3,26 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 1,76-1,77 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 93 H OH sólido 344,2 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,59 (s,
N H 1H), 8,07 (s, 1H),
N
N N 7,10 (s, 1H), 6,53 (s,
H 1H), 5,42-5,46 (m, (S)-2-hidróxi-1- 1H), 4,67-4,73 (m, ((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 4,06-4,09 (m, (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 1H), 3,64-3,66 (m, rimidin-4-il)amino) hexa- 3H), 3,28-3,29 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 1H), 3,23 (s, 3H), 2(1H)-il)butan-1-ona 2,79-2,88 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 1,51-1,73 (m, 4H), 0,85-0,92 (m, 3H) O F 1 94 H F sólido 340,3 H RMN (400 MHz,
N F OH branco [M+1] CDCl3) δ 10,62 (s,
N H 1H), 8,21 (s, 1H),
N
N 7,04 (s, 1H), 6,80 (s,
N
H 1H), 5,37-5,39 (m, (S)-3,3,3-trifluor-2-hidróxi- 1H), 3,06 (s, 3H), 1-((3aR,5R,6aS)-5- 3,01-3,03 (m, 2H), (metil(7H- pirrol[2,3- 2,75-2,76 (m, 6H), d]pirimidin-4-il) ami- 1,94-1,99 (m, 4H). no)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- il)propan-1-ona
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 95 H sólido 386,0 H RMN (400 MHz,
N O branco [M+1] CDCl3) δ 11,17 (s,
N H 1H), 8,25 (s, 1H),
N N N 7,07 (s, 1H), 6,65 (s,
H 1H), 5,44-5,47 (m, 3-butóxi-1-((3aR,5s,6aS)- 1H), 4,05-4,11 (m, 5- (metil(7H-pirrol[2,3-d] 2H), 3,20 (s, 3H), pirimidin-4-il)amino) he- 3,00-3,02 (m, 2H), xa-hidro-ciclo- 2,90-2,93 (m, 6H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,71-2,75 (m, 2H), il)propan-1-ona 2,58-2,59 (m, 2H), 1,90-1,92 (m, 2H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,33-1,37 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 3H) O 1 96 H sólido 358,4 H RMN (400 MHz,
N OH branco [M+1] CDCl3) δ 11,56 (s,
N H 1H), 8,08 (s, 1H),
N N N 7,10 (s, 1H), 6,52 (s,
H 1H), 5,43-5,45 (m, (R)-2-hidróxi-3-metil-1- 1H), 4,58-4,64 (m, ((3aR,5S,6aS)-5- (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 3,89-3,92 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 1H), 3,46-3,66 (m, no)hexa-hidro-ciclo- 4H), 3,15-3,23 (m, penta[c]pirrol-2(1H)- 4H), 2,79-2,87 (m, il)butan-1-ona 2H), 1,35 (m, 1H), 0,83-0,91 (m, 6H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O F 1 97 H F sólido 384,6 H RMN (400 MHz,
N F OH branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,60 (s,
N H 1H), 8,07-8,13 (m,
N
N N 1H), 7,08-7,13 (m,
H 1H), 6,66 -6,73 (m, 3,3,3-trifluor-2-hidróxi-1- 1H), 6,52-6,57 (m, ((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 5,45-5,53 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 4,90-4,98 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 1H), 3,83-3,92 (m, no)hexa-hidro-ciclo- 1H), 3,62-3,78 (m, penta[c]pirrol-2(1H)- 2H), 3,52-3,60 (m, il)propan-1-ona 1H), 3,16 (s, 3H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H) 1 98 O sólido 378,3 H RMN (400 MHz,
H
N O branco [M+1] DMSO-d6) 11,64 N H 376,3 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), N [M-1] 7,38-7,42 (m, 2H),
N N H 7,12-7,24 (m, 4H), (3aR,5s,6aS)-fenila 5- 6,57-6,59 (m, 1H), (metila (7H-pirrol[2,3- 5,51-5,56 (m, 1H), d]pirimidin-4- 3,78-3,82 (m, 1H), il)amino)hexa-hidro-ciclo- 3,62-3,68 (m, 1H), penta [c]pirrol-2(1H)- 3,39-3,42 (m, 1H), carboxilato 3,24-3,26 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,90- 2,94 (m, 2H), 1,99- 2,07 (m, 2H), 1,82- 1,87 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades OH 1 99 O S N sólido 473,4 H RMN (400 MHz,
H O N N
H N branco [M+1] DMSO-d6) 8,29 (s, N H 1H), 7,32-7,40 (m,
N
N N 1H), 6,72-6,82 (m,
H 1H), 5,15-5,27 (m, 3aR,5s,6aS)-N-(3-(2- 1H), 4,14 (s, 2H), hidróxi-2-metilpropoxi)- 3,53-3,78 (m, 2H), 1,2,4- tiadiazol-5-il)-5- 3,30-3,47 (m, 2H), (metil(7H- pirrol[2,3- 3,24 (s, 3H), 2,85- d]pirimidin-4-il) ami- 2,96 (m, 2H), 2,00- no)hexa-hidro-ciclo- 2,14 (m, 2H), 1,82- penta[c]pirrol-2(1H)- 1,93 (m, 2H), 1,04 (s, carboxamida 6H) O 1 100 H sólido 358,2 H RMN (400MHz,
N OH branco [M+1] CDCl3) δ 11,18 (s,
N H
N 1H), 8,30 (s, 1H),
N N
H 7,08 (s, 1H), 6,53 (s, 3-hidróxi-2,2-dimetil-1- 1H), 5,53-5,57 (m, ((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 3,75-3,80 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 2H), 3,58-3,62 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 4H), 3,24 (s, 3H), no)hexa-hidro-ciclo- 2,85-2,87 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,01-2,07 (m, 2H), il)propan-1-ona 1,87-1,92 (m, 2H), 1,23 (s, 6H) O F 1 101 H F sólido 368,5 H RMN (400 MHz,
N F branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N H (s, 1H), 8,10 (s, 1H),
N
N N 7,05-7,20 (m, 1H),
H 6,50-6,65 (m, 1H), 3,3,3-trifluor-1- 5,40-5,61 (m, 1H), ((3aR,5s,6aS)-5- 3,65-3,75 (m, 1H), (metil(7H-pirrol[2,3-d] pi- 3,47-3,59 (m, 2H), rimidin-4-il)amino) hexa- 3,49 (s, 3H), 3,31- hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 3,21 (m, 3H), 2,73- 2(1H)-il)propan-1-ona 2,96 (m, 2H), 1,93- 2,08 (m, 2H), 1,72- 1,86 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 102 H sólido 330,3 H RMN (400 MHz,
N OH branco [M+1] CDCl3) δ 10,44 (s,
N H
N 1H), 8,29 (s, 1H),
N N
H 7,06 (s, 1H), 6,53 (s, 3-hidróxi-1- 1H), 5,57-5,61 (m, ((3aR,5s,6aS)-5- (me- 1H), 3,70-3,72 (m, til(7H-pirrol[2,3-d] pirimi- 2H), 3,46-3,52 (m, din-4-il)amino) hexa- 4H), 3,25 (s, 3H), hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2,96-3,02 (m, 2H), 2(1H)-il)propan-1-ona 2,51-2,59 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 2H), 1,91-1,93 (m, 2H) O 1 103 H sólido 312,2 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,60 (s,
N H 1H), 8,08 (s, 1H),
N
N N 7,10 (s, 1H), 6,58-
H 6,65 (m, 1H), 6,52 (s, 1-((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 6,12-6,16 (m, (metil(7H- pirrol[2,3- 1H), 5,65-5,68 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 1H), 5,44-5,46 (m, no)hexa-hidro-ciclo- 1H), 4,00-4,05 (m, penta[c]pirrol-2(1H)- 1H), 3,76-3,78 (m, il)prop-2-en-1-ona 1H), 3,61-3,63 (m, 1H), 3,44-3,45 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,74-1,76 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 104 O N N sólido 381,2 H RMN (400 MHz,
H N N
H branco [M+1] CD3OD) 8,09 (s, N H 1H), 7,43 (d, 1H),
N
N N 7,05 (d, 1H), 6,62 (d,
H 1H), 6,31 (d, 1H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 5,52-5,56 (m, 1H), pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 3,78 (s, 3H), 3,68- amino)-N-(1-metil-1H- 3,72 (m, 2H), 3,40- pirazol-3-il)hexa-hidro 3,44 (m, 2H), 3,25 (s, ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- 3H), 2,27-2,31 (m, carboxamida 2H), 2,10-2,16 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H) 1 105 O N sólido 381,3 H RMN (400 MHz,
N H N N
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N H 1H), 8,24 (s, 1H),
N N N 8,09 (s, 1H), 7,66 (s,
H 1H), 7,33 (s, 1H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 7,10 (s, 1H), 6,56 (s, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 5,30-5,47 (m, amino)-N-(1-metil-1H- 1H), 3,75 (s, 3H), pirazol-4-il)hexa-hidro 3,49-3,58 (m, 2H), ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- 3,21-3,23 (m, 2H), carboxamida 3,15 (s, 3H), 2,71- 2,85 (m, 2H), 2,01- 2,04 (m, 2H), 1,56- 1,76 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 106 O N O sólido 408,2 H RMN (400 MHz,
H N N
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,59 (s, N H 1H), 8,23 (s, 1H),
N
N N 8,20 (s, 1H), 7,82 (s,
H 1H), 7,07 (s, 1H), (3aR,5s,6aS)-N-(6-metóxi 6,73 (s, 1H), 6,56 (s, piridin-3-il)-5-(metil(7H- 1H), 5,51-5,53 (m, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 3,76 (s, 3H), amino)hexa-hidro-ciclo- 3,60-3,62 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)- 3,27-3,30 (m, 2H), carboxamida 3,18 (s, 3H), 2,88- 2,89 (m, 2H), 2,00- 2,05 (m, 2H), 1,74- 1,79 (m, 2H) H 1 107 O N N sólido 367,3 H RMN (400 MHz,
H
N N H branco [M+1] DMSO-d6) 11,62 N H 365,2 (s, 1H), 8,08 (s, 1H),
N
N [M-1] 7,93 (s, 1H), 7,09 (s,
N
H 1H), 6,54 (s, 1H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 5,73 (s, 1H), 5,49- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 5,52 (m, 1H), 5,26 (s, amino)-N-(1H-pirazol-3-il) 1H), 5,25 (s, 1H), hexa-hidro-ciclo- 3,92-3,96 (m, 2H), penta[c]pirrol-2(1H)- 3,63-3,67 (m, 2H), carboxamida 3,15 (s, 3H), 2,83- 2,87 (m, 2H), 1,98- 2,22 (m, 2H), 1,76- 1,80 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades H 1 108 O N N sólido 381,3 H RMN (400 MHz,
H
N N H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60 N H 379,3 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),
N
N [M-1] 7,09 (s, 1H), 6,55 (s,
N
H 1H), 6,09 (m, 2H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 5,49-5,52 (m, 1H), pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 5,17 (s, 1H), 3,82- amino)-N-(5-metil-1H- 3,98 (m, 2H), 3,62- pirazol-3-il)hexa-hidro 3,68 (m, 2H), 3,15 (s, ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- 3H), 2,83-2,87 (m, carboxamida 2H), 2,03 (s, 3H), 1,96-2,02 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H) N 1 109 O sólido 408,2 H RMN (400 MHz,
H N N O
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N H
N 1H), 8,34 (s, 2H),
N N H 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, (3aR,5s,6aS)-N-(5-metóxi 1H), 7,66 (s, 1H), piridin-3-il)-5-(metil(7H- 7,06 (s, 1H), 6,55 (s, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 5,51-5,53 (m, amino)hexa-hidro-ciclo- 1H), 3,78 (s, 3H), penta[c]pirrol-2(1H)- 3,62-3,67 (m, 2H), carboxamida 3,31-3,33 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,88- 2,89 (m, 2H), 2,01- 2,06 (m, 2H), 1,77- 1,79 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 110 H sólido 365,3 H RMN (400 MHz,
N N branco [M+1] CDCl3) δ 9,98 (s, 1H),
N H O
N 8,28 (s, 1H), 7,41 (s,
N N H 1H), 6,96 (s, 1H), (6-metoxipiridin-2-il) 6,53 (s, 1H), 6,04 (s, ((3aR,5s,6aS)-5- 1H), 5,97 (s, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 5,56-5,58 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,90 (s, 3H), 3,71- no)hexa-hidro-ciclo- 3,73 (m, 2H), 3,39- penta[c]pirrol-2(1H)- 3,41 (m, 2H), 3,26 (s, il)metanona 3H), 2,96-2,99 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H) O 1 111 H F sólido 384,1 H RMN (400 MHz,
N O CDCl3) δ 10,78 (s,
F F branco [M+1]
N H
N 1H), 8,28 (s, 1H),
N N H 7,06 (s, 1H), 6,53 (s, (3aR,5s,6aS)-2,2,2- triflu- 1H), 5,60-5,64 (m, oretila 5-(metil(7H- pir- 1H), 4,48-4,55 (m, rol[2,3-d]pirimidin-4-il) 2H), 3,72-3,74 (m, amino)hexa-hidro-ciclo- 2H), 3,30-3,35 (m, penta[c]pirrol-2(1H)- 2H), 3,26 (s, 3H), carboxilato 2,90-2,93 (m, 2H), 2,02-2,03 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 112 H OH sólido 315,3 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] DMSO-d6) 11,41
N H 313,2 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), N N [M-1] 7,14 (d, 1H), 6,45 (d,
H 2-hidróxi-1- 1H), 6,29 (d, 1H), ((3aR,5s,6aS)-5- (me- 4,72-4,76 (m, 1H), til(1H-pirrol[2,3-b] piridin- 4,00 (d, 2H), 3,54- 4-il)amino)hexa-hidro ci- 3,62 (m, 2H), 3,22- clopenta[c]pirrol-2(1H)-il) 3,26 (m, 2H), 3,15 (s, etanona 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 1,78-1,82 (m, 2H) 1 113 O sólido 414,3 H RMN (400 MHz,
O N
N H N N S branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
H N H 412,2 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), [M-1] 7,83 (d, 1H), 7,06 (d,
N N
H 1H), 6,50 (d, 1H), (3aR,5s,6aS)-N-(3- 6,34 (d, 1H), 4,77- metóxi- 1,2,4-tiadiazol-5- 4,82 (m, 1H), 3,90 (s, il)-5-(metil(1H-pirrol[2,3- 3H), 3,62-3,66 (m, b]piridin-4-il)amino)hexa- 2H), 3,37-3,41 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 2H), 3,00 (s, 3H), 2(1H)-carboxamida 2,88-2,92 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 114 O N sólido 399,3 H RMN (400 MHz,
N H N N H
S branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N H 397,3 (s, 1H), 10,40 (s, 1H),
N N
H [M-1] 8,04 (s, 1H), 7,03- (3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H- 7,05 (m, 1H), 6,51- pirrol[2,3-b]piridin-4-il) 6,52 (m, 1H), 5,42- amino)-N-(3-metil-1,2,4- 5,54 (m, 1H), 3,62- tiadiazol-5-il)hexa-hidro 3,75(m, 2H), 3,27- ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- 3,42 (m, 2H), 3,14 (s, carboxamida 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 2,39(s, 3H),1,95- 2,08 (m, 2H), 1,72- 1,82 (m, 2H) O N 1 115 H
N N N sólido 395,4 H RMN (400 MHz,
H
N H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N
N (s, 1H), 8,25 (s, 1H),
N
H 8,09 (s, 1H),7,70 (s, (3aR,5s,6aS)-N-(1-etil- 1H), 7,36 (s, 1H), 1H- pirazol-4-il)-5- 7,08-7,06 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 6,55-6,54 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) ami- 5,48 (s, 1H), 4,07- no)hexa-hidro-ciclo- 4,02 (m, 1H), 3,59- penta[c]pirrol-2(1H)- 3,54 (m, 2H), 3,25- carboxamida 3,16 (m, 5H), 2,86 (s, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H),1,34-1,17(s, 3H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 116 sólido 397,4 H RMN (400 MHz,
O N N H N N N
N branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
H N H 395,3 (s, 1H), 9,34 (s, 1H),
N
N [M-1] 8,10 (s, 1H), 7,07-
N
H 7,14 (m, 1H), 6,52- (3aR,5s,6aS)-N-(2-etil- 6,58 (m, 1H), 5,41- 2H- tetrazol-5-il)-5- 5,57 (m, 1H), 4,61(q, (metil(7H- pirrol[2,3- 2H), 3,58-3,71 (m, d]pirimidin-4-il) ami- 2H), 3,20-3,35 (m, no)hexa-hidro-ciclo- 2H), 3,16 (s, 3H), penta[c]pirrol-2(1H)- 2,81-2,92 (m, 2H), carboxamida 1,97-2,02 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,50 (t, 3H) 1 117 H
O N sólido 398,3 H RMN (400 MHz,
N N S H
N branco [M+1] DMSO-d6) 11,62
H N 396,3 (s, 1H), 8,09 (s, 1H),
N
N H [M-1] 7,06-7,08 (m, 1H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 7,01 (s, 1H), 6,53- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 6,54 (m, 1H), 5,44- amino)-N-(5-metiltiazol-2- 5,48 (m, 1H), 3,61- il)hexa-hidro-ciclo- 3,66 (m, 2H), 3,31- penta[c]pirrol-2(1H)- 3,34 (m, 2H), 3,15 (s, carboxamida 3H), 2,87 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97- 2,01 (m, 2H), 1,73- 1,78 (m, 2H).
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 118 O sólido 382,3 H RMN (400 MHz,
H N N N H
O amare- [M+1] DMSO-d6) 11,60
N N
H lo 380,2 (s, 1H), 9,97(s, 1H),
N N
H [M-1] 8,09 (s, 1H), 7,04- (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 7,09 (m, 1H), 6,50- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 6,56 (m, 1H), 5,93 (s, amino)-N-(3- 1H), 5,40-5,54 (m, metilisoxazol-5-il)hexa- 1H), 3,55-3,70 (m, hidro-ciclo-penta[c] pirrol- 2H), 3,25-3,42 (m, 2(1H)-carboxamida 2H), 3,15 (s, 3H), 2,79-2,91 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,92- 2,06 (m, 2H), 1,69- 1,80 (m, 2H) 1 119 O
N sólido 398,4 H RMN (400 MHz,
H
N N S H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N H
N 396,3 (s, 1H), 10,4 (s, 1H),
N
N H [M-1] 8,07 (s, 1H), 7,03- (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 6,50-6,55 (m, amino)-N-(3- 1H), 5,42-5,54 (m, metilisotiazol-5-il)hexa- 1H), 3,61-3,71 (m, hidro-ciclo-penta[c] pirrol- 2H), 3,27-3,42 (m, 2(1H)-carboxamida 2H), 3,15 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95- 2,08 (m, 2H), 1,72- 1,82 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 120 H
O N N sólido 382,4 H RMN (400 MHz,
N N N
H amare- [M+1] DMSO-d6) 12,46
N H N lo claro (s, 1H), 8,69 (s, 1H),
N
N H 8,31-8,30 (d, 1H), (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 7,36 (s, 1H), 6,80 (s, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 5,31 (s, 1H), amino)-N-(1-metil-1H- 3,78 (s, 3H), 3,59- 1,2,4- triazol-3-il)hexa- 3,57 (d, 2H), 3,17 (s, hidro ciclopenta[c]pirrol- 1H), 2,89 (s, 2H), 2(1H)- carboxamida 2,40-2,36 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H) S N 1 121 H
O sólido 411,3 H RMN (400 MHz,
N N N
H branco [M-1] DMSO-d6) 11,60
N H N (s, 1H), 11,52 (s, 1H),
N N H 8,08 (s, 1H), 7,10- (3aR,5s,6aS)-N-(3-etil- 7,00 (m, 1H), 6,58- 1,2,4- tiadiazol-5-il)-5- 6,48 (m, 1H), 5,55- (metil(7H- pirrol[2,3- 5,38 (m, 1H), 3,78- d]pirimidin-4-il) ami- 3,60 (m, 2H), 3,49- no)hexa-hidro-ciclo- 3,36 (m, 2H), 3,15 (s, penta[c]pirrol-2(1H)- 3H), 2,96-2,84 (m, carboxamida 2H), 2,74 (q, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)
N O 122 H
O sólido 383,4
N N N
H amare- [M+1]
N H N lo claro 381,3
N N H [M-1] (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-N-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 123 sólido 395,4
O N H
N amare- [M+1]
N N
H lo 393,3
N H
N [M-1]
N N
H (3aR,5s,6aS)-N-(1-etil- 1H- imidazol-4-il)-5- (metil(7H- pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) ami- no)hexa-hidro-ciclo- penta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 1 124 O S sólido 398,3 H RMN (400 MHz,
H N
N N H amare- [M+1] DMSO-d6) 11,60 N H lo claro 396,3 (s, 1H), 9,47 (s, 1H),
N
N N [M-1] 8,09 (s, 1H), 7,22 (s,
H 1H), 7,06-7,08 (m, (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- 1H), 6,54-6,55 (m, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 5,47-5,51 (m, amino)-N-(2-metiltiazol-5- 1H), 3,59-3,64 (m, il)hexa-hidro-ciclo- 2H), 3,27-3,31 (m, penta[c] pirrol-2(1H)- 2H), 3,16 (s, 3H), carboxamida 2,89-2,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,06- 1,98 (m, 2H), 1,74- 1,79 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades S N 1 125 H
O sólido 425,4 H RMN (400 MHz,
N N N
H amare- [M+1] DMSO-d6) 11,53
N H
N lo claro 423,3 (d, 2H), 8,07 (s, 1H),
N N H [M-1] 7,03-7,05 (m, 1H), (3aR,5s,6aS)-N-(3- 6,52-6,53 (m, 1H), ciclopropil-1,2,4-tiadiazol- 5,43-5,47 (m, 1H), 5-il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- 3,65-3,70 (m, 2H), d]pirimidin-4- 3,32-3,37 (m, 2H), il)amino)hexa-hidro-ciclo- 3,15 (s, 3H), 2,89- penta [c]pirrol-2(1H)- 2,90 (m, 2H), 2,07- carboxamida 2,12 (m, 1H), 1,98- 2,05 (m, 2H), 1,74- 1,80 (m, 2H), 0,93- 0,97 (m, 4H) O 1 126 H
N O sólido 406,3 H RMN (400 MHz,
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s,
N N 1H), 8,08 (s, 1H),
N
N H 7,36-7,38 (m, 5H), (3aS,4R,5S,6aS)-benzila 7,12 (s, 1H), 6,60 (s, 4-metil-5-(metil(7H- 1H), 5,10 (s, 3H), pirrol[2,3-d]pirimidin-4- 4,94-4,96 (m, 1H), il)amino) hexa-hidro-ciclo- 3,60-3,62 (m, 1H), penta[c]pirrol-2(1H)- 3,27-3,32 (m, 2H), carboxilato 3,18-3,20 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,10- 2,12 (m, 2H), 2,07- 2,09 (m, 1H), 1,77- 1,80 (m, 1H), 1,47- 1,48 (m, 1H) 0,86- 0,87 (m, 3H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades
O 127 H OH sólido 346,1
HO N branco [M+1]
N H N N N
H 2-hidróxi-1- ((3aR,4S,5S,6aR)-4- (hidroximetil)-5-(metila (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexa-hidro- ciclo-penta [c]pirrol- 2(1H)-il)etanona O 1 128 H OH sólido 334,2 H RMN (400 MHz,
N
H branco [M+1] CDCl3) δ 11,25 (s,
N F N 1H), 8,24 (s, 1H),
N N H 6,88 (s, 1H), 5,32- 1-((3aR,5s,6aS)-5-((5- 5,36 (m, 1H), 4,12- fluor-7H-pirrol[2,3- 4,18 (m, 2H), 3,80- d]pirimidin-4-il) (me- 3,84 (m, 1H), 3,59- til)amino)hexa-hidro ci- 3,61 (m, 1H), 3,46- clopenta[c]pirrol-2(1H)-il)- 3,49 (m, 2H), 3,18- 2-hidroxietanona 3,20 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,89-2,98 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H)
O 129 H OH sólido 334,2
N branco [M+1]
N H N F N N
H 1-((3aR,5s,6aS)-5-((6- fluor -7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4- il)(metil)amino)hexa-hidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)- 2-hidroxietanona
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 130 H sólido 344,4 H RMN (400 MHz,
N O
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,45 (s,
HN
N 1H), 8,08 (s, 1H),
N N H 7,24 (s, 1H), 7,04 (s, (3aR,5s,6aS)-terc-butil 5- 1H), 6,56 (s, 1H), ((7H- pirrol[2,3- 4,63-4,67 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,45-3,50 (m, 2H), no)hexa-hidro-ciclo- 3,38-3,39 (m, 1H), penta[c]pirrol-2(1H)- 3,06-3,09 (m, 2H), carboxilato 2,76-2,78 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) O 1 131 H
N O sólido 372,4 H RMN (400 MHz,
H branco [M+1] CDCl3) δ 10,45 (s,
N N 1H), 8,31 (s, 1H),
N
N H 7,05 (s, 1H), 6,47 (s, (3aR,5R,6aS)-terc-butil 5- 1H), 5,28-5,34 (m, (etil(7H-pirrol[2,3-d] piri- 1H), 3,66-3,73 (m, midin-4-il)amino) hexa- 2H), 3,37-3,53 (m, hidro-ciclo-penta[c]pirrol- 4H), 2,70-2,71 (m, 2(1H)-carboxilato 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,34-1,37 (m, 3H) O 1 132 H N OH sólido 330,4 H RMN (400 MHz,
H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,66 (s,
N N 1H), 8,10 (s, 1H),
N
N H 7,16 (s, 1H), 6,48 (s, 1-((3aR,5R,6aS)-5- 1H), 5,15 (s, 1H), (etil(7H- pirrol[2,3- 4,52 (s, 1H), 3,96- d]pirimidin-4-il) ami- 4,08 (m, 2H), 3,63- no)hexa-hidro-ciclo- 3,66 (m, 2H), 3,49- penta[c]pirrol-2(1H)-il)-2- 3,53 (m, 2H), 3,42- hidroxietanona 3,44 (m, 2H), 2,63- 2,73 (m, 2H), 2,02- 2,10 (m, 2H), 1,46- 1,57 (m, 2H), 1,20- 1,23 (m, 3H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 133 O O sólido 344,2 H RMN (400 MHz, N branco [M+1] CDCl3) δ 10,35 (s,
H H 1H), 8,27 (s, 1H),
N N 7,06 (s, 1H), 6,59 (s,
N N
H 1H), 3,76-3,80 (m, (1R,5S,6s)-terc-butila 6- 2H), 3,60-3,62 (m, ((metil(7H-pirrol[2,3-d] 2H), 3,51 (s, 3H), pirimidin-4- 3,34-3,41 (m, 2H), il)amino)metil)-3- 1,56-1,57 (m, 2H), azabiciclo[3,1,0]hexano- 11,43 (s, 9H), 1,24- 3- carboxilato 1,26 (m, 2H), 1,01- 1,02 (m, 1H) 1 134 O
O sólido 316,2 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 10,31 (s,
H H N 1H), 8,27 (s, 1H),
N
N N 7,04 (s, 1H), 6,60 (s,
H metil 2-((1R,5S,6r)-6- 1H), 3,66-3,68 (m, ((metil(7H-pirrol[2,3-d] 5H), 3,42 (s, 3H), pirimidin-4- 3,30-3,34 (m, 2H), il)amino)metil)-3- 3,11-3,14 (m, 2H), azabiciclo[3,1,0]hexan-3- 1,48-1,56 (m 2H), il)acetato 0,82-0,90 (m, 1H) 1 135 O sólido 312,2 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,32 (s,
N branco [M+1]
H H
N 1H), 8,29 (s, 1H), N 7,06 (s, 1H), 6,60 (s,
N N
H 1H), 3,82-3,86 (s, ciclopropil((1R,5S,6s)-6- 4H), 3,72-3,73 (m, ((metil(7H-pirrol[2,3-d] 1H), 3,45 (s, 3H), pirimidin-4- 3,40-3,43 (m, 1H), il)amino)metil)-3- 1,75-1,77 (m, 1H), azabiciclo[3,1,0]hexan-3- 1,60-1,64 (m, 1H), il)metanona 0,94-0,95 (m, 1H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,69-0,70 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades OH 1 136 O sólido 316,2 H RMN (400 MHz,
N
H H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N (s, 1H), 8,05-8,15 (m,
N
N 1H), 7,06-7,18 (m,
N
H 1H), 6,49-6,58 (m, (S)-2-hidróxi-1- 1H), 5,38-5,55 (m, ((1R,5S,6R)-6-((metil(7H- 1H), 4,76-4,91 (m, pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 1H), 4,22-4,38 (m, il)amino)metil)-3- 1H), 3,55-3,71 (m, azabiciclo[3,1,0]hexan-3- 2H), 3,19-3,30 (m, il)propan-1-ona 1H), 3,18 (s, 3H), 2,70-2,81 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 3H) 1 137 O
S O sólido 336,1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,61 (s,
N branco [M+1]
H H
N 1H), 8,20 (s, 1H), N 7,07 (s, 1H), 6,60 (s,
N N
H 1H), 3,79-3,80 (m, N-(((1R,5S,6s)-3- 2H), 3,57-3,59 (m, (etilsulfonil)-3- 2H), 3,46 (s, 3H), azabiciclo[3,1,0]hexan-6- 3,35-3,37 (m, 2H), il)metil)-N-metil-7H-pirrol 2,89-2,99 (m, 2H), [2,3-d]pirimidin-4-amina 1,34-1,36 (m 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,19-1,21 (m, 1H) H 1 138 N sólido 258,2 H RMN (400 MHz, H H branco [M+1] DMSO-d6) δ 11,61 (s, N 1H), 8,04 (s, 1H),
N
N 7,10 (s, 1H), 6,58 (s,
N
H 1H), 4,52-4,54 (m, N-((R)-1-((1R,5S,6r)-3- 1H), 3,38-3,29 (m, azabiciclo[3,1,0]hexan-6- 6H), 3,11-3,14 (m, il) etil)-N-metil-7H-pirrol 2H), 1,89-1,90 (m, [2,3-d]pirimidin-4-amina 2H), 1,51-1,57 (m, 2H), 1,19-1,21 (m, 3H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades H 1 139 N sólido 244,5 H RMN (400 MHz,
H H branco [M+1] DMSO-d6) δ 8,38 (s,
N
N 1H), 7,07 (s, 1H),
N N H 6,61 (s, 1H), 3,74- N-((1R,5S,6r)-3- 3,76 (m, 2H), 3,48 (s, azabiciclo[3,1,0]hexan-6- 3H), 3,08-3,15 (m, ilmetil)-N-metil-7H- 4H), 1,29-1,33 (m, pirrol[2,3-d]pirimidin-4- 2H), 0,98-0,99 (m, amina 1H) O 1 140 HO
N sólido 316,2 H RMN (400 MHz,
H H amare- [M+1] CDCl3) 11,60 (s, N lo 1H), 8,33 (s, 1H),
N
N 7,08-7,15 (m, 1H),
N
H 6,55-6,65 (m, 1H), 2-hidróxi-1-((1R,5S,6r)-6- 5,90-6,04 (m, 1H), ((R)-1-(metil(7H- 4,30-4,47(m, 1H), pirrol[2,3-d] pirimidin-4- 3,86-3,97 (m, 1H), il)amino)etil)-3- 3,71-3,79 (m, 1H), azabiciclo[3,1,0]hexan-3- 3,57-3,65 (m, 1H), il) etanona 3,30-3,32 (m, 3H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,90- 1,99 (m, 2H), 1,51- 1,56 (m, 1H), 1,42- 1,46 (m, 1H), 1,28- 1,32 (m, 1H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades 1 141 O
O S sólido 350,2 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 10,51 (s,
H H 1H), 8,24 (s, 1H),
N
N 7,06 (s, 1H), 6,53 (s,
N N
H 1H), 3,97-4,03 (m, N-((R)-1-((1R,5S,6r)-3- 4H), 3,84-3,87 (m, (etilsulfonil)-3-azabiciclo 2H), 3,54-3,59 (s, [3,1,0]hexan-6-il)etil)-N- 2H), 3,44-3,46 (m, metil-7H-pirrol[2,3-d] pi- 1H), 2,04-2,10 (m, rimidin-4-amina 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,21-1,26 (m, 1H), 0,85-0,87 (m, 3H) 1 142 O sólido 348,3 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 10,33 (s,
H H
N 1H), 8,28 (s, 1H),
N
N 7,39-7,42 (m, 5H),
N
H 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, ((1R,5S,6s)-6-((metil(7H- 1H), 4,19-4,22 (m, pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 3,77-3,80 (m, amino)metil)-3-azabiciclo 2H), 3,50-3,64 (m, [3,1,0]hexan-3-il)(fenil) 3H), 3,42 (s, 3H), metanona 1,65-1,68 (m, 2H), 1,00-1,02 (m, 1H) 1 143 O O sólido 330,5 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] CDCl3) δ 10,49 (s,
H H N 1H), 8,22 (s, 1H),
N
N N 7,06 (s, 1H), 6,59 (s,
H (1R,5S,6s)-isopropila 6- 1H), 4,82-4,88 (m, ((metil(7H-pirrol[2,3-d] 1H), 3,76-3,78 (m, pirimidin-4- 2H), 3,54-3,63 (m, il)amino)metil)-3- 2H), 3,44 (s, 3H), azabiciclo[3,1,0]hexano- 1,26-1,29 (m, 2H), 3- carboxilato 1,20-1,21 (m, 6H), 0,97-0,99 (m, 1H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades N 1 144 sólido 311,5 H RMN (400 MHz,
O
N branco [M+1] CDCl3) δ 11,62 (s, H H 1H), 8,07 (s, 1H), N 7,12 (s, 1H), 6,60 (s,
N N N 1H), 3,76-3,87 (m,
H 3-((1R,5S,6s)-6- 3H), 3,58-3,63 (m, ((metil(7H- pirrol[2,3- 2H), 3,46-3,48 (s, d]pirimidin-4-il) ami- 2H), 3,34 (s, 3H), no)metil)-3-azabiciclo 3,31-3,33 (m, 1H), [3,1,0]hexan-3-il)-3- oxo- 1,71-1,74 (m, 1H), propanonitrila 1,61-1,65 (m, 1H), 0,85-0,90 (m, 1H) 1 145 sólido 334,4 H RMN (400 MHz,
N amare- [M+1] DMSO-d6) 11,64
H H lo (s, 1H), 7,92-7,99 (m,
N N 1H), 7,55-7,62 (m,
N
N H 1H), 7,36-7,42 (m, N-(((1R,5S,6r)-3-benzil-3- 1H), 7,22-7,29 (m, azabiciclo[3,1,0]hexan-6- 3H), 7,09-7,15 (m, il) metil)-N-metil-7H-pirrol 1H), 6,55-6,62 (m, [2,3-d]pirimidin-4-amina 1H), 3,75-4,05 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,68-2,88 (m, 1H), 1,50-1,76 (m, 3H), 1,18-1,27 (m, 1H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades N 1 146 O sólido 325,4 H RMN (400 MHz,
N branco [M+1] DMSO-d6) 11,63
H H (s, 1H), 8,08 (s, 1H),
N 7,06-7,18 (m, 1H),
N
N N 6,56-6,65 (m, 1H),
H 3,75-3,81 (m, 1H), 4-((1R,5S,6s)-6- 3,62-3,70 (m, 1H), ((metil(7H- pirrol[2,3- 3,52-3,60 (m, 2H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,47-3,50 (m, 1H), no)metil)-3-azabiciclo 3,35 (s, 3H), 3,25- [3,1,0]hexan-3-il)-4- oxo- 3,32 (m, 1H), 2,62- butanonitrila 2,71 (m, 1H), 2,48- 2,52 (m, 2H), 1,70- 1,79 (m, 1H), 1,55- 1,65 (m, 1H), 1,19- 1,29 (m, 1H), 0,82- 0,95 (m, 1H) H 1 147 H N sólido 286,0 H RMN (400MHz,
O branco [M+1] CDCl3) δ 10,29 (s,
N H 1H), 8,30 (s, 1H),
N N N 7,05 (s, 1H), 6,56 (s,
H 1H), 6,30 (s, 1H), (4aR,6R,7aR)-6- 5,26-5,30 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 3,43-3,49 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,24 (s, 3H), 3,11- no)hexa-hidro-1H- ciclo- 3,14 (m, 1H), 2,53- penta[c]piridin-3(2H)-ona 2,55 (m, 1H), 2,49- 2,51 (m, 2H), 2,29- 2,33 (m, 1H), 2,09- 2,12 (m, 2H), 1,52- 1,66 (m, 2H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades H 1 148 N sólido 286,0 H RMN (400MHz,
O branco [M+1] CDCl3) δ 10,29 (s,
N N 1H), 8,30 (s, 1H),
N N H 7,05 (s, 1H), 6,56 (s, (6S)-6-(metil(7H- 1H), 6,30 (s, 1H), pirrol[2,3-d]pirimidin-4- 5,26-5,30 (m, 1H), il)amino) hexa-hidro-1H- 3,43-3,49 (m, 1H), ciclopenta[c] piridin- 3,24 (s, 3H), 3,11- 3(2H)-ona 3,14 (m, 1H), 2,53- 2,55 (m, 1H), 2,49- 2,51 (m, 2H), 2,29- 2,33 (m, 1H), 2,09- 2,12 (m, 2H), 1,52- 1,66 (m, 2H) O N 1 149 H sólido 324,9 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,49 (s, 1H),
N branco [M+1]
N H 8,28 (s, 1H), 7,02 (s,
N N N 1H), 6,58 (s, 1H),
H 5,30-5,37 (m, 1H), 2-((4aS,6S,7aS)-6- 4,72-4,77 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 4,10-4,14 (m, 1H), d]pirimidin-4-il) amino)-3- 3,65-3,69 (m, 1H), oxohexa-hidro-1H- ciclo- 3,30-3,31 (m, 1H), penta[c]piridin-2(3H)- 3,27 (s, 3H), 2,53- il)acetonitrila 2,59 (m, 2H), 2,43- 2,44 (m, 1H), 2,13- 2,18 (m, 3H), 1,63- 1,66 (m, 1H), 1,43- 1,45 (m, 1H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades N 1 150 O
N
S sólido 397,2 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s,
N H N H branco [M+1] N H 1H), 8,96 (s, 1H),
N
N 8,08 (s, 1H), 7,12 (s,
N
H 1H), 6,57 (s, 1H), (4aS,6R,7aR)-6- 5,27-5,31 (m, 1H), (metil(7H- pirrol[2,3- 3,60-3,72 (m, 2H), d]pirimidin-4-il) amino)-N- 3,36-3,41 (m, 2H), (1,3,4-tiadiazol-2-il)hexa- 3,17 (s, 3H), 2,18- hidro-1H- 2,21 (m, 2H), 1,88- ciclopenta[c]piridin-2(3H)- 1,91 (m, 3H), 1,61- carboxamida 1,65 (m, 2H), 1,05- 1,08 (m, 1H) O 1 151 H N sólido 342,3 H RMN (400MHz,
N H branco [M+1] CDCl3) δ 10,25 (s,
N
N 1H), 8,26 (s, 1H),
N
H 7,05 (s, 1H), 6,58 (s, 2-metil-1-((4aS,6R,7aR)- 1H), 5,31-5,48 (m, 6- (metil(7H-pirrol[2,3-d] 1H), 3,81-3,84 (m, pirimidin-4-il)amino) he- 1H), 3,58-3,60 (m, xa-hidro-1H-ciclopenta[c] 1H), 3,30-3,42 (m, piridin-2(3H)-il)propan-1- 2H), 3,27 (s, 3H), ona 2,79-2,81 (m, 1H), 2,27-2,30 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 4H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,13-1,17 (m, 6H),
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades O 1 152 N sólido 340,2 H RMN (400MHz,
H
H branco [M+1] CDCl3) δ 10,68 (s,
N N 1H), 8,23 (s, 1H),
N N
H 7,04 (s, 1H), 6,56 (s, ciclopropil((4aS,6R,7aR)- 1H), 5,35-5,44 (m, 6- (metil(7H-pirrol[2,3-d] 1H), 3,81-3,91 (m, pirimidin-4-il)amino) he- 2H), 3,65-3,71 (m, xa-hidro-1H-ciclopenta[c] 1H), 3,37-3,51 (m, piridin-2(3H)-il)metanona 2H), 3,27 (s, 3H), 2,28-2,30 (m, 2H), 1,97-2,18 (m, 3H), 1,55-1,60 (m, 3H), 0,99-1,03 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 2H), 1 153 H N sólido 311,5 H RMN (400 MHz,
N N H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N 309,5 (s, 1H), 8,08 (s, 1H),
N N
H [M-1] 7,12 (d, 1H), 6,58 (d, 2-((4aR,6S,7aS)-6- 1H), 5,37-5,42 (m, (metil(7H-pirrol[2,3- 1H), 3,73 (m, 2H), d]pirimidin-4-il) ami- 3,20 (s, 3H), 2,46- no)hexa-hidro-1H- ciclo- 2,52 (m, 2H), 2,32- penta[c]piridin-2(3H)- 2,34 (m, 1H), 2,14 - il)acetonitrila 2,18 (m, 1H), 1,69- 2,00 (m, 7H), 1,52- 1,56 (m, 1H) O 1 154 N sólido 372,4 H RMN (400 MHz,
N O
N branco [M+1] CDCl3) 10,30 (s,
N N
H 370,3 1H), 8,30 (s, 1H), terc-butil 5-(metil(7H- pir- [M-1] 7,04 (d, 1H), 6,55 (d, rol[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H), 4,78-4,82 (m, amino)hexa-hidro-1H- 1H), 3,18-3,45 (m, isoindol-2(3H)-carboxilato 4H), 3,28 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 2H), 1,90-1,94 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 4H), 1,49 (d, 9H)
N° Estrutura Propri- MS H RMN edades N N 1 155 H
O O sólido 415,4 H RMN (400 MHz,
N N S
H branco [M+1] DMSO-d6) 11,60
N H
N (br. s., 1H), 8,08 (s,
N N H 1H), 6,93-7,18 (m, (3aR,5s,6aS)-N-(5- 1H), 6,36-6,61 (m, metóxi- 1,3,4-tiadiazol-2- 1H), 5,33-5,56 (m, il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- 1H), 4,02 (s, 3H), d]pirimidin-4- 3,55-3,72 (m, 2H), il)amino)hexa-hidro-ciclo- 3,14 (s, 3H), 2,78- penta [c]pirrol-2(1H)- 2,95 (m, 2H), 1,91- carboxamida 2,09 (m, 2H), 1,68- 1,84 (m, 2H) S N 1 156 H
O OH sólido 401,3 H RMN (400 MHz,
N N N H branco [M+1] DMSO-d6) 12,80
N H (s, 1H), 8,37 (s, 1H),
N N N
H 7,41-7,50 (m, 1H), (3aR,5s,6aS)-N-(3- 6,87-6,93 (m, 1H), hidróxi- 1,2,4-tiadiazol-5- 5,07-5,21 (m, 1H), il)-5-(metil(7H-pirrol[2,3- 4,34 (s, 1H), 3,50- d]pirimidin-4- 3,70 (m, 2H), 3,29 (s, il)amino)hexa-hidro-ciclo- 3H), 3,08-3,11 (m, penta [c]pirrol-2(1H)- 1H), 2,95-2,88 (m, carboxamida 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,16-1,20 (m, 2H)
EXEMPLOS DE TESTE
ENSAIOS BIOLÓGICOS Exemplo de Teste 1. Ensaio para determinar a atividade dos compos- tos da presente invenção na inibição da quinase JAK1
[00384] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção na inibição da quinase JAK1 foi determinada pelo seguinte método.
[00385] Os ensaio de quinase in vitro descritos abaixo podem ser usados para determinar a atividade do composto da presente invenção na inibição da quinase JAK1. Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetil sulfoxide e diluídos com água até o gradiente de concentra- ção em série exigido na experiência. Substratos para JAK1 (cell signa- ling Technology, Catálogo número: 1305s) e solução de ATP (2 mM) foram diluídos com água para obter a concentração final de 20 µM ATP e 1,2 µM de solução de substrato. A quantidade exata da quinase JAK1 (Invitrogen, Catálogo número: pv4774 ) foi misturada com 4 × de tampão (preparado pelo usuário, e compreendendo 50 mM de HEPES, pH 7,3, 125 mM de NaCl, 24 mM de MgCl2, 1,25 mM de DTT) até uma concentração final de 8 ng / µL. Cada poço da microplaca [placa trans- parente revestida com estreptavidina DELFIA® (Perkin Elmer, Catálo- go número: AAAND-0005)] foi acrescido de 17,5 µL de ATP / mistura de substrato, 5 µL de solução aquosa do composto de teste (o controle o branco foi acrescido de 5 µL de água pura apenas), e 7,5 µL da so- lução de quinase preparada acima (o controle foi acrescido de 4 × de tampão apenas). Cada porço foi misturado o suficiente, e em seguida incubado à temperatura ambiente (27 °C) por 50 minu tos, lavado com tampão de lavagem e secado três vezes, e em seguida foi acrescido de um anticorpo conjugado com HRP [Fosfo-Tirosina mAb de camun- dongo (P-Tyr-100) (Conjugado de HRP, Cell signaling Technology, Ca- tálogo número: 5465)], e incubado por 1 hora. A microplaca foi lavada com tampão de lavagem e secada três vezes, e em seguida TMB (Sigma, Catálogo número: T4444) foi adicionado e deixado colorir por a 15 minutos. Solução de interrupção (solução de ácido sulfúrico 1 N) foi adicionada para interromper a reação. A absorvência foi lida em uma leitora de microplacas novostar no comprimento de onda de 450 nm. Os valores de IC50 dos compostos de teste podem ser calculados a partir dos dados dos compostos de teste para inibir a atividade da quinase JAK1 a diferentes concentrações. Atividade dos compostos da presente invenção
[00386] Atividade bioquímica dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima, e os valores de IC50 foram mostra- dos na tabela 1 a seguir.
Tabela 1. IC50 dos compostos da presente invenção para inibir a ativi- dade da quinase JAK1 Exemplo Nº IC50 (JAK1/ Bio) ( nM) 5 30 6 5 8 32 11 33 13 30 14 30 15 80 17 0,2 18 49 19 48 21 17 22 16 23 21 24 13 26 46 27 30 34 2 35 3 36 25 37 50 39 34 40 98 41 80 48 1 49 0,2 50 0,5 51 100
Exemplo Nº IC50 (JAK1/ Bio) ( nM) 56 11 61 128 65 50 68 17 69 5 71 36 72 42 73 75 74 4 75 46 80 127 81 113 82 49 83 50 84 73 85 80 86 10 92 131 93 70 94 45 99 0,3 104 109 109 15 111 96 112 96 113 23 114 2 117 95 119 48 121 1 124 119 125 0,2
Exemplo Nº IC50 (JAK1/ Bio) ( nM) 128 13 129 36 147 1 148 8 150 40 151 106 155 4 156 171 Conclusão: os compostos da presente invenção apresentaram ativida- de significativa para inibir a proliferação da quinase JAK1. Exemplo de Teste 2. Ensaio para determinar a atividade dos compos- tos da presente invenção na inibição da quinase JAK2
[00387] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção na inibição da quinase JAK2 foi determinada pelo seguinte método.
[00388] Os ensaio de quinase in vitro descritos abaixo podem ser usados para determinar a atividade do composto da presente invenção na inibição da quinase JAK2. Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetil sulfóxido e diluídos com água até o gradiente de concentra- ção em série exigido na experiência. Substratos para JAK2 (cell signa- ling technology, Catálogo número: 1305s) e solução de ATP (2 mM) foram diluídos com água para obter a concentração final de 20 µM ATP e 1,2 µM de solução de substrato. A quantidade exata da quinase JAK2 (Invitrogen, Catálogo número: pv4210 ) foi misturada com 4 × de tampão (preparado pelo usuário, e compreendendo 50 mM de HEPES, pH 7,3,125 mM de NaCl, 24 mM de MgCl2, 1,25 mM de DTT) até uma concentração final de 8 ng / µL. Cada poço da microplaca [placa trans- parente revestida com estreptavidina DELFIA® (Perkin Elmer, Catálo- go número: AAAND-0005)] foi acrescido de 17,5 µL de ATP / mistura de substrato, 5 µL de solução aquosa do composto de teste (o controle o branco foi acrescido de 5 µL de água pura apenas), e 7,5 µL da so-
lução de quinase preparada acima (o controle foi acrescido de 4 × de tampão apenas). Cada porço foi misturado o suficiente, e em seguida incubado à temperatura ambiente (27 °C) por 50 minu tos, lavado com tampão de lavagem e secado três vezes, e em seguida foi acrescido de um anticorpo conjugado com HRP [Fosfo-Tirosina mAb de camun- dongo (P-Tyr-100) (Conjugado de HRP, Cell signaling Technology, Ca- tálogo número: 5465)], e incubado por 1 hora. A microplaca foi lavada com tampão de lavagem e secada três vezes, e em seguida TMB (Sigma, Catálogo número: T4444) foi adicionado e deixado colorir por a 15 minutos. Solução de interrupção (solução de ácido sulfúrico 1 N) foi adicionada para interromper a reação. A absorvência foi lida em uma leitora de microplacas novostar no comprimento de onda de 450 nm. Os valores de IC50 dos compostos de teste podem ser calculados a partir dos dados dos compostos de teste para inibir a atividade da quinase JAK2 a diferentes concentrações. Atividade dos compostos da presente invenção
[00389] Atividade bioquímica dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima, e os valores de IC50 values foram mostrados na tabela 2 a seguir. Tabela 2. IC50 dos compostos da presente invenção para inibir a ativi- dade da quinase JAK2 Exemplo N° IC50 (JAK2/ Bio) ( nM) 6 45 17 3 22 54 24 77 34 5 35 16 36 75 37 72 38 7
Exemplo N° IC50 (JAK2/ Bio) ( nM) 39 113 40 23 48 31 49 14 50 7 56 32 61 25 65 179 68 18 69 4 73 47 74 56 75 156 86 52 92 203 99 5 111 146 113 178 114 140 121 31 125 14 128 196 134 60 135 2 147 5 148 23 150 23 151 127 155 41 Conclusão: os compostos da presente invenção apresentaram ativida- de significativa para inibir a proliferação da quinase JAK2. Exemplo de Teste 3. Ensaio para determinar a atividade dos compos-
tos da presente invenção na inibição da quinase JAK3
[00390] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção na inibição da quinase JAK3 foi determinada pelo seguinte método.
[00391] Os ensaio de quinase in vitro descritos abaixo podem ser usados para determinar a atividade do composto da presente invenção na inibição da quinase JAK3. Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetil sulfóxido e diluídos com água até o gradiente de concentra- ção em série exigido na experiência. Substratos para JAK3 (cell signa- ling technology, Catálogo número: 1305s) e solução de ATP (2 mM) foram diluídos com água para obter a concentração final de 20 µM ATP e 1,2 µM de solução de substrato. A quantidade exata da quinase JAK3 (Invitrogen, Catálogo número: pv3855 ) foi misturada com 4 × de tampão (preparado pelo usuário, e compreendendo 50 mM de HEPES, pH 7,3,125 mM de NaCl, 24 mM de MgCl2, 1,25 mM de DTT) até uma concentração final de 8 ng / µL. Cada poço da microplaca [placa trans- parente revestida com estreptavidina DELFIA® (Perkin Elmer, Item : AAAND-0005)] foi acrescido de 17,5 µL de ATP / mistura de substrato, µL de solução aquosa do composto de teste (o controle o branco foi acrescido de 5 µL de água pura apenas), e 7,5 µL da solução de qui- nase preparada acima (o controle foi acrescido de 4 × de tampão ape- nas). Cada porço foi misturado o suficiente, e em seguida incubado à temperatura ambiente (27 °C) por 50 minutos, lavado com tampão de lavagem e secado três vezes, e em seguida foi acrescido de um anti- corpo conjugado com HRP [Fosfo-Tirosina mAb de camundongo (P- Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catálogo núme- ro: 5465)], e incubado por 1 hora. A microplaca foi lavada com tampão de lavagem e secada três vezes, e em seguida TMB (Sigma, Catálogo número: T4444) foi adicionado e deixado colorir por 5 a 15 minutos. Solução de interrupção (solução de ácido sulfúrico 1 N) foi adicionada para interromper a reação. A absorvência foi lida em uma leitora de microplacas novostar no comprimento de onda de 450 nm. Os valores de IC50 dos compostos de teste podem ser calculados a partir dos da- dos dos compostos de teste para inibir a atividade da quinase JAK3 a diferentes concentrações. Atividade dos compostos da presente invenção
[00392] Atividade bioquímica dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima, e os valores de IC50 foram mostra- dos na tabela 3 a seguir. Tabela 3. IC50 dos compostos da presente invenção para inibir a ativi- dade da quinase JAK3 Exemplo Nº IC50 (JAK3/ Bio) ( nM) 6 11 8 67 17 0,3 31 93 38 40 40 71 49 39 50 201 56 75 68 43 69 20 73 191 84 70 97 110 99 110 111 101 125 39 128 4 129 17 133 90 134 164
Exemplo Nº IC50 (JAK3/ Bio) ( nM) 147 31 148 71 150 148 151 203 Conclusão: os compostos da presente invenção apresentaram ativida- de significativa para inibir a proliferação da quinase JAK3. Exemplo de Teste 4: Ensaio de inibição de proliferação dos compostos da presente invenção na linhagem de células de leucemia eritroide humana TF-1
[00393] O ensaio in vitro a seguir foi usado para determinar a ativi- dade dos compostos da presente invenção para inibir a proliferação da linhagem de células de leucemia eritroide humana TF-1.
[00394] O ensaio de células in vitro a seguir pode ser usado para determinar a atividade do composto de teste para inibir a proliferação mediada pela IL-4 (a referida IL-4 pode mediar a via de JAK3). A ativi- dade é representado pelo valor de IC50, que não só reflete a atividade do composto de teste para inibir a quinase JAK2 e a quinase JAK3, como também reflete a seletividade do composto de teste para a qui- nase JAK2 e a quinase JAK3.
[00395] Os procedimentos gerais do ensaio estão dados a seguir: primeiro, as células TF-1 (adquiridas no ATCC, Catálogo número: CRL 2003) foram semeadas em uma placa de cultura de células de 96 po- ços a uma concentração de células adequada (8000 cells/mL de mei- o), e 10 ng/mL de IL-4 (Invitrogen, Catálogo número: PHC0044) foram adicionados a cada poço. Em seguida um gradiente de concentração em série de 10 × de soluções dos compostos de teste (10000, 1000, 100, 10,1 e 0,1 nM) foram preparados, e em seguida 10 × de soluções de composto preparadas acima foram adicionados a placas de cultura de células de 96 poços contendo IL-4. Depois que as placas de cultura foram cultivamente continuamente por 72 horas, a atividade dos com-
postos de teste para inibir a proliferação celular foi determinada usan- do o Kit de Contagem de Células-8 (adquirido na Dojindo, Catálogo número: CK04). Os valores de IC50 foram calculados a partir dos da- dos da taxa de inibição a várias concentrações dos compostos de tes- te.
[00396] A atividade biológica dos compostos da presente invenção foi testada usando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 foram medidos e estão mostrados na tabela 4 abaixo: Tabela 4. IC50 dos compostos da presente invenção para inibir a proli- feração de células TF-1 Exemplo Nº IC50 (TF-1/ IL-4)/nM 1 196 5 133 6 457 8 530 11 507 17 165 19 711 34 44 37 123 38 160 39 419 40 399 48 27 61 507 73 476 74 546 86 691 94 152 99 44 114 138 121 27
Exemplo Nº IC50 (TF-1/ IL-4)/nM 125 14 128 252 129 539 147 15 148 399 Conclusão: os compostos da presente invenção apresentaram ativida- de significativa para inibir a proliferação de células TF-1 mediada pela via de IL-4 da JAK3 / JAK2. Exemplo de Teste 5: Ensaio de inibição de proliferação dos compostos da presente invenção em células T
[00397] O ensaio in vitro a seguir foi usado para determinar a ativi- dade dos compostos da presente invenção para inibir a proliferação de células T.
[00398] O ensaio de células in vitro a seguir pode ser usado para determinar a atividade do composto de teste para inibir a proliferação de células T. A atividade é representado pelo valor de IC50.
[00399] Os procedimentos gerais do ensaio estão dados a seguir: primeiro, a linhagem de células PBMC (adquiridas no Shanghai Blood Center) foi centrifugado, o sobrenadante foi removido e as células fo- ram contadas. As células foram incubadas em meio [RPMI-1640 (Hy- clone, Catálogo número: SH30809,01B)+10% de soro bovino fetal (GIBCO, Catálogo número: 10099)+1% de Penicilina Estreptavidina (GIBCO, Catálogo número: 15140)] com mais 200 µg de CD3 anti- humano de grau funcional purificado (eBioscience, Catálogo número: 16-0037-81) e em uma incubadora de 5% de dióxido d carbono (CO2) a 37°C por 3 dias até atingirem uma concentração de células de 2×106/mL. Depois disso, as células foram lavadas 3 vezes, ressuspen- didas, diluídas até 2×106/mL, e em seguida acrescidas de IL-2 humana recombinante (adquirida na Peprotech, Catálogo número: 200-02) até uma concentração de 10 ng/mL, e cultivadas por mais 3 dias. As célu-
las foram novamente lavadas 3 vezes, e diluídas até 5×105/mL. 80 µL das células foram semeados em cada poço da placa de cultura de cé- lulas de 96 poços. A droga tinha uma concentração inicial de 1 mM. Em seguida a droga foi diluída com meio de cultura até atingir 10000 2500, 625, 156, 39, 9,8, 2,4, 0,6 µM, e 10 µL de droga diluída foram acrescentados ao poço correspondente. Os poços de controle foram acrescidos de 10 µL de meio de cultura. A placa foi colocada em uma incubadora. Depois de incubar por 1 hora, os poços de controle nega- tivo foram acrescidos de 10 µL de meio de cultura, e os poços restan- tes foram acrescidos de IL-2 até uma concentração de 10 ng / mL, e incubados continuamente por 72 horas. 3 dias depois, a atividade dos compostos de teste para inibir a proliferação celular foi determinada usando o kit Sistema de Ensaio de Luminescência ATPlite ™ (Perki- nElmer, Catálogo número: 6016947). Os valores IC50 foram calculados a partir dos dados da taxa de inibição a várias concentrações dos compostos de teste.
[00400] A atividade biológica dos compostos da presente invenção foi testada usando o ensaio descrito acima. Os valores IC50 foram me- didos e estão mostrados na tabela 5 abaixo: Tabela 5. IC50 dos compostos da presente invenção para inibir a proli- feração de células T Exemplo Nº IC50(T cell)/nM 6 414 8 460 11 705 13 754 14 712 15 853 17 29 19 724 21 892
Exemplo Nº IC50(T cell)/nM 22 281 23 543 24 851 27 253 34 54 37 453 38 71 40 48 41 70 48 23 56 119 68 824 73 518 74 68 84 509 86 130 94 127 99 54 109 762 114 40 121 24 128 167 147 79 148 48 150 221 Conclusão: os compostos da presente invenção apresentaram ativida- de significativa para inibir a proliferação de células T.
ENSAIO FARMACOCINÉTICO Exemplo de Teste 6: Ensaio farmacocinético dos compostos da pre- sente invenção.
1. Resumo
[00401] Ratos foram usados como animais de teste. Os compostos do Exemplo 6, Exemplo 17, Exemplo 22, Exemplo 34, Exemplo 35, Exemplo 40, Exemplo 48, Exemplo 49, Exemplo 99, Exemplo 114, E- xemplo 121, Exemplo 125, Exemplo 128 e Exemplo 148 foram admi- nistrados por via intragástrica aos ratos para determinar a concentra- ção de droga no plasma em diferentes pontos do tempo pelo método LC/MS/MS. O comportamento farmacocinético dos compostos da pre- sente invenção foi estudado e avaliado em ratos.
2. Protocolo
2.1 Amostras
[00402] Compostos do Exemplo 6, Exemplo 17, Exemplo 22, E- xemplo 34, Exemplo 35, Exemplo 40, Exemplo 48, Exemplo 49, E- xemplo 99, Exemplo 114, Exemplo 121, Exemplo 125, Exemplo 128 e Exemplo 148.
2.2 Animais de teste
[00403] 56 ratos SD adultos saudáveis, metade machos e metade fêmeas, adquiridos na SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, Certificado N°: SCXK (Shanghai) 2003-0002, foram divididos em 14 grupos, 4 ratos em cada grupo.
2.3 Preparação dos compostos de teste
[00404] A quantidade exata de compostos de teste foi pesada e a- crescida de 1,0 mL de dimetil sulfóxido para preparar uma suspensão a 1,0 mg/mL.
2.4 Administração
[00405] Depois de uma noite de jejum, os ratos SD receberam por via intragástrica uma dose de 10,0 mg / kg e um volume de adminis- tração de 10 mL/kg.
3. Processo
[00406] Os compostos do Exemplo 6, Exemplo 17, Exemplo 22, Exemplo 34, Exemplo 35, Exemplo 40, Exemplo 48, Exemplo 49, E-
xemplo 99, Exemplo 114, Exemplo 121, Exemplo 125, Exemplo 128 e Exemplo 148 foram administrados por via intragástrica aos ratos. A- mostras de sangue (0,2 mL) foram coletadas do seio orbital antes da administração e 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 6,0 h, 8,0 h, 12,0 h, 24,0 h e 36,0 h depois da administração, armazenadas em tubos he- parinizados e centrifugadas por 10 minutos a 10,000 rpm, 4°C para separar o plasma do sangue. As amostras de plasma foram armaze- nadas a -20°C. Os ratos foram alimentados 2 horas depois da adminis- tração.
[00407] Determinação do teor dos compostos de teste no plasma dos ratos depois de administração intragástrica a diferentes concen- trações: 50 µL de plasma de rato coletado em vários pontos do tempo depois da administração foram acrescidos de 50 µL de solução padrão interna e 100 µL de metanol e foram misturados por 3 minutos por um turbilhonador. A mistura foi centrifugada por 10 minutos a 13.500 rpm. µL do sobrenadante foram retirados do plasma de exemplo e anali- sados por LC-MS/MS.
4. Resultados de Parâmetros Farmacocinéticos
[00408] Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presen- te invenção foram mostrados da seguinte maneira:
Exemplo N° Ensaio Farmacocinético (10 mg/kg) Concentração Área sob a Meia-vida Tempo de Per- Depuração Volume de Distri- Plasmática Curva manência Médio buição Aparente Cmax (ng/mL) AUC (ng/mL*h) t1/2 (h) MRT (h) CL/F (ml/min/kg) Vz/F (ml/kg) Exemplo 6 1227±549 2210±1472 4,01±1,52 2,19±0,60 110±71 34475±20986 Exemplo 17 1482±177 4762±1684 2,03±0,82 3,10±1,04 38,7±13,7 6200±1690 Exemplo 22 2965±2113 6986±4559 2,87±0,70 2,60±0,10 34,6±22,7 9394±8062 Exemplo 34 2668±1449 14881±10395 2,10±0,73 3,81±0,82 18,3±14,2 2760±1530
216/217 Exemplo 35 1220±244 3075±1336 2,11±0,67 3,02±1,33 63,3±28,0 10418±2040 Exemplo 40 1521±317 5228±1169 2,72±1,82 3,27±0,68/ 33,2±7,7 6990±3390 Exemplo 48 2071±1473 9617±7909 2,43±0,75 3,40±0,91 31,9±26,9 7203±8113 Exemplo 49 1061±677 5997±4741 3,53±1,72 5,32±0,96 46,1±35,6 18063±20748 Exemplo 99 2668±1449 14881±10395 2,10±0,73 3,81±0,82 18,3±14,2 2760±1530 Exemplo 114 1226±829 2935±2217 2,38±0,67 2,39±0,43 104±88 19115±15952 Exemplo 121 2071±1473 9617±7909 2,43±0,75 3,40±0,91 31,9±26,9 7203±8113 Exemplo 125 1061±677 5997±4741 3,53±1,72 5,32±0,96 46,1±35,6 18063±20748 Exemplo 128 1423±150 2322±1029 1,62±0,28 1,73±0,50 84,3±37,8 11378±4148 Exemplo 148 1521±317) 5228±1169 2,72±1,82 3,27±0,68 33,2±7,7 6990±3390
Conclusão: Os compostos da presente invenção apresentaram dados farmacocinéticos melhores e vantagem significativa das propriedades farmacocinéticas.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): 13 14 R R 1 5 R 7 R () N R s 12 8 ( )p R R ( ) R11 t 2 L ( )q 6 R R 10 N 9 R
R
R A 3
R
N N 4 (I)
R ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, na qual: A é CH ou N; L é uma ligação ou alquila; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- quila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n C(O)OR15, - OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, - OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 e -S(O)mR15, em que o alquila, ciclo- alquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcio- nalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila,-(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, - C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 e -NHS(O)mR15; R2 ou R4 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio e alquilaila; R ou R3 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila; R5 ou R6 são, cada um deles, independentemente selecio-
nados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e arila, em que o alquila ou arila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e halogênio; seja R7, R8, R9 ou R10 são, cada um deles, independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hi- droxialquila e halogênio, ou, R7 e R8 ou R9 e R10 são tomados juntos para formar um grupo oxo; seja R11, R12, R13 ou R14 são, cada um deles, independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halogênio, ou, R11 e R12 ou R13 e R14 são tomados juntos para formar um grupo oxo; R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, ca- da um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, - NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 e -NHS(O)mR18; R16 ou R17 são, cada um deles, independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alqui- la, halogênio, hidróxi, ciano, amino, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, hidroxialquila, alquinila, arila, heteroarila, carboxila, alcoxicarbonila e - OR18; R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquila, cicloalquila, heterociclila, hidroxialquila, arila e heteroarila; R19 ou R20 são, cada um deles, independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila e heteroarila; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; s é 0, 1 ou 2; e t é 0, 1 ou 2.
2. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um com- posto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo: 5 1 7 R R
R N
R 8 ( )p 6 2 ( )q R
R L 9 10
N R R R A 3
R
N N 4 R ( II ) na qual A, L, R, R1 a R10, p e q são como definidos na reivindicação
1.
3. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um com- posto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo:
7 R R
R N 8 R ( )p 6 ( )q R
L N 10
R R 9 R A 3
R
N N
H ( III ) na qual A, L, R, R1, R3, R5 a R10, p e q são como definidos na rei- vindicação 1.
4. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um com- posto de fórmula ( IV-a ) ou fórmula ( IV-b ), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo: 5 1 5 1 7 R R 7 R R
R N R N 8 8
R R 6 6
R R
L L 10 10
N
N
R R 9 R R R9 R A 3 A 3
R R
N N N
N H H ( IV-a ) ( IV-b ) na qual A, L, R, R1, R3 e R5 a R10 são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um com- posto de fórmula (V-a) ou fórmula (V-b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
R R
N N 5 6 5 6
R R R R
L L
N N
N N
N N N N
H H ( V-a ) ( V-b ) na qual R1, R5 , R6 e L são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um composto de fórmula ( VI-a ) ou fórmula ( VI-b ), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo: 1 R 12 1 5 R 11 R 12 7 R N R 5 R 11 R ( )t 7 R N R 8 R ( )t R 8 6 R R 6 L 9 10
R
N R R L
R N
R R R 9 10 A 3 R A 3
N R
N N H ( VI-a ) N ( VI-b )
H na qual A, L, R, R1, R3, R5 a R12 e t são como definidos na reivindi- cação 1.
7. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um com- posto de fórmula ( VII-a ) ou fórmula ( VII-b ), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo:
R 5
R 1 N R 1 ( )t N R L 6 ( )t N R 11 12
L
R R R 6 11 12
N R R
N
N
N N
H N N
H ( VII-a ) ( VII-b ) na qual R1, R5 , R6 , R11 , R12 , L e t são como definidos na reivindi- cação 1.
8. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que L é uma liga- ção.
9. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, hetero- arila, -(CH2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17 e -S(O)2R15, em que o alquila ou heteroarila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halo- gênio, hidroxila, ciano e -(CH2)nC(O)OR15; R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, ca- da um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)(O)R18, -
NHS(O)2R18 e -NR19R20; de preferência, R11 é selecionado do grupo que consiste em alquila e cicloalquila, em que o alquila, cicloalquila ou heterociclila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, hidro- xila, ciano, amino, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)OR18, - NHS(O)2R18 e -NR19R20. R16 ou R17 são, cada um deles, independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e heteroarila; em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, cicloalquila, hi- droxialquila, alquinila e -OR18; R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e hidroxialquila; R19 or R20 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; e n é 0, 1 ou 2.
10. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 ou R6 são, cada um deles, independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio e alquila, de preferência hidrogênio ou metila.
11. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 6 e 8 a 10, caracterizado pelo fato de que R7, R8, R9 ou R10 são, cada um deles, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e hidroxialquila, de prefe- rência hidrogênio, metila ou hidroximetila.
12. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que R11, R12, R13 ou R14 são, cada um deles, independentemente hidrogênio.
13. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que R11 e R12 ou R13 e R14 são tomados juntos para formar um grupo oxo.
14. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 6, caracterizado pelo fato de que A é N.
15. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
O O O O O
N
S N H
N O N N N N O
H H H N H H
N N N N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
O O
O
H OH H OH N O
N N H H N
N N N
H
H N H N H
N N H N H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
O O O
H O
N H H OH S
O N N H
H N
N
O
N H
N H N N H
N H
N N N N
N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O
O
O O H O H H NH2
H N O H N N
N H N
N OH
O OH
H N H N H
N H N H N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O O
H O
H N H OH H O H
N S N H N N O
N N
O O O
N H N H H N H N H
N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O N Cl Cl
H H O
N H N
N N N N N H N Cl H Cl
N N
N H H N H
N
N H N H
N N N
N N
N N N N N N N N
H H N N H
H H N Cl
N
N
O
OH O
N
N N N
O O
N
H N S
H H H H N H N
H H H
N N N N H
N H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O
O O H
O H N
N H
H N H N OH O
H N N H N CN
S
N O
N H
N H N H H H
N N
N N N
N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
H H N
H N H
O
O H
O H O
O N
N N
N H N H N OH
N OH N CN
H H
H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
N O N O S N OH
O N
N H
O O H H N S N N N
H N N S N
H OH H H H
N N
OH H H N H
N N N
H N H
N N N N
N
N N N N N N N N N
H N H H H
H
O O
O O F
F H S F
H S O H S N
N N F H
O F H N
F N
H N
N H N H N N H
N H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
F OH
H F H
N H OH H NH
H
N
N N O
F N
N H N N H
H N H
H N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
N H N
N N H OH N
H O N H H S
N N N
N H
H N H H
N N N H
N
N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
F
N N H F H N O
N H N
H S N N H
N N O
F
H H N H
H N N H
N N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O
O O N N O
H O N
H OH N N H N
N H S H N
N N N N S
OH H H
H N H H
N N H H N
N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O O
O N
H O
N H H H
N O H N N N
N N H
N H H H H
N H N N
N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
O
O
O N H
H H N
H N N H
N OH O
OH H
N N N
H H N H
N H N N N N
H N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O
O N N O O
H H
H H OH N N H S
N N S N
H HN O N
OH
S
H H N H N H
N N O N H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O F
O F O
O H
H OH H
H H OH N N F N O
N N
OH
OH H N H
H N H N N H
N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O F O
F OH O
H H H
N N F N O O S N H
O N OH
OH OH H
N
N N
H H H
N H N N H
N
N H
N N N N
N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O F O O
F N
H H H
N O N N O
N F N OH N
H H N N
N N
H H
N H H N H
N H H
N N
N N N N
N
N N N N N N N N N N
H H H H H
H H
N O O N N O N N N O
O O
H H H
H N N N N H N
N N H H N N O
H H N
H N H N H H N H
N N O
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
O
O O N N
OH O N N O
H F H N
N O N H H S H N
N N S N N
F H N N
F H H
N H N H H
N H N N H
N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O N
O N O N
O N N O H
N H H N N N N N
H N N S N N O H H
N N N N N S
H
H H H
N N H
N H H N H N H
N N N N
N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O N
O S N O S O S N
O N O H N
H N N N H H
N N N H N N N N N
N N N H H H
H H
N H N H N H N H
N H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O O O
O
O H OH H OH
H OH N N H
H N N O
N O HO
N H H H
H N H F N HN
N
N N N N N
F
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
O
O O O
N N
N
O O
H H H H
H H OH H H
N O N
N N N
H N H
N
N N N
N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
OH O
O
O S O H H HO
N N N N
N
H H H H H H H H H H
N N N N
N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
N
O
O S O O O O
N N N
N N
H H H H H H H H H H
N N N N N
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
N N
O
N
H H O N S
N N N O
H H N
O O N H
H N
H H
N H N N H
N N H
N
N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O
O
H N N H O N N
H N O H O
N N N N S
H
N H H N H N O
N N H
N N N N N
N N N N N N N N N N
H H H H H
O S N
H OH
N N N
H
N H
N
N N e H .
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IB), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo: 13 14 R R 1 5 R 7 R () N R s 12
R 8 ( )p R ( ) R11 t 2 L ( )q 6
R R N 9 R 10
H R (IB) na qual: L é uma ligação ou alquilaila; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, al- quila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)n C(O)OR15, - OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, - OC(O)NR16R17, -NHC(O)NR16R17 e -S(O)mR15, em que o alquila, ciclo- alquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcio- nalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, - C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17, -S(O)mR15, -NHC(O)(O)R15 e -NHS(O)mR15; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquilaila;
R5 ou R6 são, cada um deles, independentemente selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e arila, em que o alquila ou arila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila e halogênio; seja R7, R8, R9 ou R10 são, cada um deles, independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hi- droxialquila e halogênio, ou, R7 e R8 ou R9 e R10 são tomados juntos para formar um grupo oxo; seja R11, R12, R13 ou R14 são, cada um deles, independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halogênio, ou, R11 e R12 ou R13 e R14 são tomados juntos para formar um grupo oxo; R15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila são, ca- da um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -C(O)NR19R20, -NHC(O)R18, - NR19R20, -OC(O)NR19R20, -NHC(O)NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 e -NHS(O)mR18; R16 ou R17 são, cada um deles, independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila e heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila são, cada um deles, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alqui- la, halogênio, hidróxi, ciano, amino, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, hidroxialquila, alquinila, arila, heteroarila, carboxila, alcoxicarbonila e - OR18;
R18 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, hidroxialquila, arila e heteroarila; R19 ou R20 são, cada um deles, independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila e heteroarila; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; s é 0, 1 ou 2; e t é 0, 1 ou 2.
17. Processo para preparação do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 13 14 R R 1 5 R 7 R () N R s 12 8 ( )p R R ( ) R11 13 14 t X R R 1 2 L ( )q 6 R 5 R R R 7 R () N N 9 R 10 R s R A 3 12 R 11 R R + R 8 ( )p () R N N t ( )q A 3
R 4
R 2 L 6
R R 10 N 9 R N N H R 4
R (IA) (IB) (I) em condições alcalinas, reagir o composto de fórmula (IA) com o com- posto de fórmula (IB) para obter o composto de fórmula (I); na qual X é halogênio, e A, L, R, R1 a R14, p, q, s e t são como definidos na reivindi- cação 1.
18. Processo para preparação do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero,
e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 13 14
R R R R 13 14 1 5 ( ) NH 5 R 7 R 7 R () N R s R 8 12 R 11 s 12 R ( )p () R R ( )p 8 R 11 t () R ( )q t
R 2 L 6 R 2 L ( )q 6 10 R 10 R
N R 9 R N 9 R
R R R A 3 A 3
R R
N N N N 4 4 R ( I C) R (I) em condições alcalinas, reagir o composto de fórmula (IC), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com ácido carboxílico, cloreto de acila, cloreto de sulfonila, éster carboxílico, um derivado de óxido de etileno ou halogeneto para obter o composto de fórmula (I); na qual A, L, R, R1 to R14, p, q, s e t são como definidas na reivindicação 1.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do compos- to de fórmula (I), ou de um tautômero, mesômero, racemato, enantiô- mero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Uso do composto de fórmula (I), ou de um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mes- mo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou da composição farma- cêutica, como definida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para inibir a quinase JAK, de preferência para inibir a JAK1, JAK2 ou JAK3.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o medicamento opcionalmente contém ainda um ou mais reagentes para regular o sistema imunológico de mamíferos,
agentes anticâncer ou agentes anti-inflamatórios.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracteri- zado pelo fato de que o medicamento é útil para o tratamento ou a prevenção dos seguintes distúrbios ou doenças: rejeição de transplan- te de órgão, doenças autoimunes, doenças de pele, distúrbios de aler- genicidade, doenças virais, diabetes I e complicações do diabetes, mal de Alzheimer, olho ressecado, fibrose da medula; trombocitose, polici- temia ou cânceres.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a rejeição de transplante de órgão é rejeição de alo- enxerto ou doença do enxerto versus hospedeiro; a doença autoimune é lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenila, psoría- se, colite ulcerativa, doença de Crohn ou doença autoimune da tireoi- de; a doença de pele é psora, prurido ou dermatite atópica; o distúrbio de alergenicidade é asma ou rinite; a doença viral é hepatite B, hepati- te C ou vírus da varicela-zoster; o câncer é câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma cutâneo de células T ou linfoma cutâneo de células B.
24. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é para uso co- mo medicamento para inibir a quinase JAK, de preferência para inibir a JAK1, JAK2 ou JAK3.
25. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é para uso co- mo medicamento combinado ainda com um ou mais reagentes para regular o sistema imunológico de mamíferos, agentes anticâncer ou agentes anti-inflamatórios.
26. Composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é para uso co- mo medicamento para o tratamento ou a prevenção dos seguintes dis- túrbios ou doenças: rejeição de transplante de órgão, doenças autoi- munes, doenças de pele, distúrbios de alergenicidade, doenças virais, diabetes I e complicações do diabetes, mal de Alzheimer, olho resse- cado, fibrose da medula; trombocitose, policitemia ou cânceres; em que the rejeição de transplante de órgão é rejeição de aloenxerto ou doença do enxerto versus hospedeiro; a doença autoimune é lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenila, psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn ou doença autoimune da tireoide; a doen- ça de pele é psora, prurido ou dermatite atópica; o distúrbio de alerge- nicidade é asma ou rinite; a doença viral é hepatite B, hepatite C ou vírus da varicela-zoster; o câncer é câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ti- reoide, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma cutâneo de células T ou linfoma cutâneo de células B.
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