JP2011500806A - 治療用化合物 - Google Patents
治療用化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500806A JP2011500806A JP2010531018A JP2010531018A JP2011500806A JP 2011500806 A JP2011500806 A JP 2011500806A JP 2010531018 A JP2010531018 A JP 2010531018A JP 2010531018 A JP2010531018 A JP 2010531018A JP 2011500806 A JP2011500806 A JP 2011500806A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolo
- pyrazol
- pyrazin
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AVLRGAAKHKPNLQ-UHFFFAOYSA-N CC[n]1ncc(-c2cc(c(-c3nc(OC4CCNCC4)cnc3)c[nH]3)c3nc2)c1 Chemical compound CC[n]1ncc(-c2cc(c(-c3nc(OC4CCNCC4)cnc3)c[nH]3)c3nc2)c1 AVLRGAAKHKPNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、及び/又はTYK2)、及び/又はPDK1の活性を阻害する化合物を提供する。本発明は、式I:
aは、0、1、又は2であり;
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
aは、0であり;かつ
R3は、水素である。
R5は、水素又はC1−6アルキルであり;かつ
R6は、水素である。
aは、0であり;
R3及びR6の各々は、水素であり;
R5は、水素又はC1−6アルキルであり;かつ
R7は、水素、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである。
a、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、上記に定義した通りであり;
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
a、L、Rb、R2、R3、R5、R6、及びR7は、上記に定義した通りであり;
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
a、M、Rc、R2、R3、R5、R6、及びR7は、上記に定義した通りであり;
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体も提供する。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[6−(シクロヘキシルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N−メチル−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−N−ピペリジン−4−イルピラジン−2−アミン;
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{6−[(3R)−ピペリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{6−[(3S)−ピペリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
トランス−3−{6−[(3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
シス−3−{6−[(3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
(2S)−1−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン;
(2S)−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
(2R)−1−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン;
(2R)−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
トランス−4−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノール;
6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−5−イル)ピラジン−2−アミン;
1−{6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}ピペリジン−4−オール;
2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)エタノール;
1−{6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アゼチジン−3−オール;
3−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール;
4−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)シクロヘキサノール;
5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−(4−{3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−{[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}ピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3,3,3−トリフルオロ−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
N−エチル−N−ピペリジン−4−イル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン;
N−ピペリジン−4−イル−N−プロピル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン;
3−[5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N−[2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エチル]シクロヘキサンアミン;
及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体である。
DMF(ジメチルホルムアミド);Pd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0));THF(テトラヒドロフラン);Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0));PCy3(トリシクロヘキシルホスフィン);PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド);Et3N(トリエチルアミン);nPrOH(nプロパノール);MeOH(メタノール);EtOAc(酢酸エチル);DCM(ジクロロメタン);BOC2O(ジ−tert−ブチルジカルボナート);DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);TLC(薄層クロマトグラフィー);LRMS(低分解能質量分析法);TMSCI(トリメチルクロロシラン);DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシラート);HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);DMSO(ジメチルスルホキシド);NaHMDS(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド);及びEtOH(エタノール)。
JAK2キナーゼ活性阻害アッセイ及びIC 50 の測定
キナーゼ活性は、パーク(Park)ら、Anal.Biochem.1999年、第269巻、p.94−104に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
JAK1酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM ヘペス(Hepes)、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、25μM MgATP、400pM JAK1酵素、及び5%DMSO中の被験化合物を含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM ヘペス、0.1% トリトンX−100,4.7uM ユーロピウム(Europium)−Py20、及び2.1mg/mL ストレプトアビジン−APC)50μLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター(Victor)V3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
材料: ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート(SA・APC)、及びユーロピウム・クリプテート(Eu・K)は、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)からである。Eu・KコンジュゲートpY20は、カミングズ(Cummings,R.T.);マクガバン(McGovern,H.T.);チェン(Zheng,S.);パーク(Park,Y.W.)、及びヘルメス(Hermes,J.D.)著、「Use Of A Phosphotyrosine−Antibody Pair As A General Detection Method In Homogeneous Time Resolved Fluorescence−Application To Human Immunodeficiency Viral Protease(ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用)」、Analytical Biochemistry、1999年、第33巻、p.79−93に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光(HTRF)測定は、パッカードからのディスカバリー(Discovery)測定器を用いて行った。T−stim培養添加物(Culture Supplement)は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ(Collaborative Biomedical Research)からであった。組換えマウスIL2は、ファーミンゲン(Pharmingen)又はアールアンドディー(R&D)からであった。
活性化された組換え完全長の、mT(Glu−Glu−Phe)タグ付きヒトPDK1を使用して、本発明の化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを測定した。
化合物1−1
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
DMF(400ml)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(20.0g、102mmol)の、攪拌された溶液に、0℃で、NaH(鉱物油60%分散物;4.87g、122mmol)を徐々に添加した(注意:ガス発生)。反応混合物を、0℃で2時間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル(17.0ml、132mmol)を滴下添加し、そして反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、そして水100mLを徐々に添加した(注意:ガス発生、発熱)。反応混合物を、酢酸エチル(500mL)と食塩水(600mL)との間で分配した。有機層を、追加の食塩水(500mL)で、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)洗浄した。1番目と3番目の水層を合わせ、そして酢酸エチル(500mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して濃いスラリーとした。EtOAc(100mL)を、続いてヘキサン(100mL)を添加した。混合物を濾過し、そしてフィルタ―ケークを1:1 EtOAc/ヘキサン(50mL)ですすいで、5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、灰色の固体として得た。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、追加の生成物を得ることができる。
LRMS(ESI) C13H9BrN2O2S[M+H]+としての計算値337.0;実測値336.9。
ジオキサン(12.0ml)中の、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.617g、2.97mmol)及び5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.00g、2.97mmol)の、脱気され(アルゴンで5分間スパージング)、攪拌された溶液に、Pd(Ph3P)4(0.171g、0.148mmol)を、続いて脱気された炭酸ナトリウム水溶液(4.45ml、8.90mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下に、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc(25mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、白色固体として得た。
LRMS(ESI) C17H14N4O2S[M+H]+としての計算値339.1;実測値339.1。
テトラヒドロフラン(12.3ml)中の5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.832g、2.46mmol)の、攪拌された溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.875g、4.92mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、次いでEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上に吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、3−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、白色固体として得た。
LRMS(ESI) C17H13BrN4O2S[M+H]+としての計算値417.0;実測値417.0。
3−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.845g、2.03mmol)、酢酸カリウム(0.497g、5.06mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.0680g、0.243mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.823g、3.24mmol)、及びPd2(dba)3(0.0930g、0.101mmol)を、ジオキサン(10ml)中で合わせ、アルゴンで5分間スパージングし、そして100℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して粗残渣とし、これをさらに精製することなく、次の工程に進めた。
LRMS C23H25BN4O4S[M+H]+としての計算値465.2;実測値465.1。
アセトン(7.2ml)及び水(2.9ml)中の5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.94g、2.024mmol)(前の工程からの粗混合物)の、攪拌された溶液に、フッ化水素カリウム(0.158g、2.02mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗固体とし(濃縮乾燥、アセトンを数回使用して水を除去)、これを温(約55℃)アセトン中で粉砕した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、終体積を約10mLとした。ジエチルエーテル(10mL)を滴下添加して、結晶化を促進した。得られた懸濁液を、氷浴中で15分間冷却し、次いで濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルですすいで、カリウム3−(トリフルオロボラート)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、灰色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ8.42(d,1H);8.13(s,1H);8.00(dd,2H);7.91(d,1H);7.80(d,1H);7.62(t,1H);7.54(t,2H);7.20(s,1H);3.82(s,3H)。
2,6−ジクロロピラジン(10.0g、67.1mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(12.5g、67.1mmol)、及び炭酸セシウム(43.7g、134mmol)を、丸底フラスコに添加し、そして窒素でフラッシュした。次にDMF(300ml)を添加して、反応を100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(600mL)で希釈し、そして食塩水(600mL)で洗浄した。水層を、追加のEtOAc(600mL)で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−(6−クロロピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを、オフホワイトの固体として得た。
LRMS C13H19ClN4O2[M+H]+としての計算値299.1;実測値299.1。
tert−ブチル4−(6−クロロピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.050g、0.17mmol)、カリウム3−(トリフルオロボラート)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.074g、0.17mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.8mg、8.4μmol)、及びTEA(0.047ml、0.34mmol)を、nPrOH(0.84ml)中で合わせ、そしてアルゴンで5分間スパージングした。反応混合物を、窒素下に、97℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc(10mL)で希釈した。シリカゲルを添加し、そして濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−{6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラートを、淡黄色の固体として得た。
LRMS C30H32N8O4S[M+H]+としての計算値601.2;実測値601.2。
MeOH(1.3mL)中のtert−ブチル4−{6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(0.077g、0.13mmol)の、攪拌された溶液に、炭酸カリウム(0.053g、0.34mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で1時間、次に室温で16時間攪拌した。反応混合物を、MeOH(10mL)及びDCM(10mL)で希釈し、シリカゲルを添加し、そして濃縮して粗残渣とした。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配、続いてMeOH/DCM 勾配)により精製して、tert−ブチル4−{6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラートを、白色固体として得た。
LRMS C24H28N8O2[M+H]+としての計算値461.2;実測値461.2。
tert−ブチル4−{6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(0.047g、0.10mmol)を、ジオキサン(1.0ml)中に懸濁した。ジオキサン中の4M HCl(1.0ml)を添加し、そして反応混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を濾過して、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、橙色/黄色の固体(塩酸塩)として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ12.4(br s,1H);9.41(br s,2H);8.71(br d,1H);8.56(s,1H);8.55(d,1H);8.39(d,1H);8.19(s,1H);8.18(s,1H);7.89(s,1H);3.93(br t,4H);3.87(s,3H);3.25(br m,4H)。LRMS C19H20N8[M+H]+としての計算値361.2;実測値361.2。
DMF(76ml)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(3.80g、18.9mmol)の、攪拌された溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物;0.906g、22.7mmol)を、0℃において添加した。反応混合物を、水素の発生が止まるまで1時間攪拌した。2,6−ジクロロピラジン(2.81g、18.9mmol)を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応を食塩水(100mL)でクエンチし、そしてEtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
LRMS C14H20ClN3O3[M+Na]+としての計算値336.1;実測値336.1。
LRMS C10H13ClN2O[M+H]+としての計算値213.1;実測値213.1。
tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートは、2,6−ジクロロピラジン及びtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラートから、tert−ブチル4−(6−クロロピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物1、工程6)の調製について記載した条件を用いて調製した。
LRMS C14H21ClN4O2[M+Na]+としての計算値335.1;実測値335.1。
THF(2.6ml)中のtert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.165g、0.528mmol)の、攪拌された溶液に、ヨウ化メチル(0.165ml、2.64mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、そしてTHF中のNaHMDS(1M;1.06ml、1.06mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温に温めて、2時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、そしてEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
LRMS C15H23ClN4O2[M+Na]+としての計算値349.2;実測値349.0。
化合物2−1
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジオキサン(12.0ml)中の、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.31g、4.45mmol)及び5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.00g、2.97mmol)の、脱気され(アルゴンで5分間スパージング)、攪拌された溶液に、Pd(Ph3P)4(0.171g、0.148mmol)を、続いて、脱気された炭酸ナトリウム水溶液(4.45ml、8.90mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下に、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc(50mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)との間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、1−(フェニルスルホニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、黄色の固体として得た。
LRMS(ESI) C16H12N4O2S[M+H]+としての計算値325.1;実測値325.0。
ジクロロメタン(9mL)中の1−(フェニルスルホニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.588g、1.81mmol)の、攪拌された溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.396g、1.81mmol)、トリエチルアミン(0.51mL、3.63mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(0.221g、1.81mmol)を添加した。反応を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、そして10%クエン酸水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを、白色固体として得た。
LRMS(ESI) C21H20N4O2S[M+H]+としての計算値425.1;実測値425.0。
LRMS(ESI) C27H31BN4O6S[M+H]+としての計算値551.2;実測値551.2。
DMF(76mL)中の1−boc−4−ヒドロキシピペリジン(3.80g、18.9mmol)の、攪拌された溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物;0.906g、22.7mmol)を添加した。水素発生が停止すれば、2,6−ジクロロピラジン(2.81g、18.9mmol)を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を食塩水(100mL)でクエンチし、そしてEtOAc(2X100mL)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
LRMS(ESI) C14H20ClN3O3としての計算値336.1;実測値[M+Na]+,336.1。
tert−ブチル4−[1−(フェニルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(0.10g、0.18mmol)、及びtert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.057g、0.18mmol)の、脱気され(アルゴンで5分間スパージング)、攪拌された溶液に、Pd(Ph3P)4(10.5mg、9.1μmol)を、続いて、脱気された炭酸ナトリウム水溶液(0.273ml、0.550mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下に、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc(25mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)との間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−({6[1−(フェニルスルホニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)シクロヘキサンカルボキシラートを、白色固体として得た。
LRMS(ESI) C30H31N7O5S[M+H]+としての計算値602.2;実測値602.0.
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ12.52(br s,1H);9.22(br s,1H);9.03(br s,1H);8.83(s,1H);8.78(s,1H);8.63(s,1H);8.43(d,1H);8.25(s,2H);8.06(s,1H);5.48(m,1H);3.21(br m,2H);3.09(br m,2H);2.23(m,2H);2.05(m,2H)。LRMS(ESI) C19H19N7O[M+H]+としての計算値362.2;実測値362.0。
LRMS(ESI) C14H20ClN3O3[M+Na]+としての計算値336.1;実測値336.0。
LRMS(ESI) C14H20ClN3O3[M+Na]+としての計算値336.1;実測値336.0。
ジオキサン中の1−boc−4−ピペリドン(2300g、11.56mol)の溶液に、HCl(g)/ジオキサン(4L、10mol/L)の溶液を、0℃において徐々に添加した。添加後、反応混合物を4時間攪拌したところ、TLC(EtOAc/石油エーテル=1:5)は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、ピペリジン−4−オン塩酸塩を、褐色の固体として得た。
ジクロロメタン(12L)中の、ピペリジン−4−オン塩酸塩(1567g、11.56mol)及びトリエチルアミン(1400g、13.87mol)の、攪拌された溶液に、ベンジルクロロホルマート(1965g、11.55mol)を、0℃において滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:5)は、反応が完了したことを示した。混合物を、水(3L)及び食塩水(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮して、ベンジル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラートを、無色の油として得た。
DMF(1600mL)中の、ベンジル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(300g、1.29mol)及びTMSCl(280g、2.58mol)の、攪拌された溶液に、トリエチルアミン(457g、4.52mol)を、室温で添加した。添加後、反応混合物を徐々に85℃に加熱し、そして一晩攪拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:10)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、NaHCO3(5% w/v)水溶液に、0℃で激しく攪拌しながら注入し、そして石油エーテル(3L、1L)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮して、ベンジル4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを、褐色の油として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3−D6)δ7.40−7.30(m,5H);5.13(s,2H);4.80(d,1H);3.95(s,2H);3.60(s,2H);2.10(s,2H);0.20(s,9H)。
アセトニトリル中のベンジル4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(800g、2.61mol)の溶液に、セレクトフルオル(Selectfluor(登録商標))(932.8g、2.63mol)を、窒素下に、0℃で、少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:1)は、反応が完了したことを示し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル(5L、3L)で30分間粉砕し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてシロップを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:10−2:3)により精製して、ベンジル3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3−D6)δ7.40−7.30(m,5H);5.20(s,2H);5.00−4.70(d,1H);5.20−4.90(d,1H);4.30−4.20(m,1H);3.40−3.20(m,2H);2.50(s,2H)。
メタノール(1L)中のベンジル3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(200g、0.797mol)の溶液に、NaBH4(24.4g、0.636mol)を、0℃において分割添加した。添加後、混合物を4時間攪拌し、次に水(200mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、次いで残渣に、酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:6)により精製して、ベンジル・シス3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート及びベンジル・トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3−D6)δ7.50−7.30(m,5H);5.13(s,2H);4.70−4.50(d,1H);4.10−3.70(m,3H);3.48(s,1H);3.23(s,1H);2.50(s,1H);1.90−1.70(m,2H)。
THF(2L)中のトリフェニルホスフィン(120.1g、0.458mol)の溶液に、DIAD(92.6g、0.458mol)を、窒素下に、0℃で、攪拌しながら添加した。得られた懸濁液を40分間攪拌し、次いでTHF中の、ベンジル・シス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(58g、0.229mol)及び4−ニトロ安息香酸(45.9g、0.275mol)を、1.5時間にわたり徐々に添加した。得られた橙色の溶液を、室温に温め、そして48時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して粗油とし、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:40)により精製して、ベンジル・トランス−3−フルオロ−4−[(4−ニトロベンジル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、オフホワイトの固体として得た。
THF/H2O(1500mL)中のベンジル・トランス−3−フルオロ−4−[(4−ニトロベンジル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(180g、0.45mol)の溶液に、LiOH(39g、0.9mol)を、0℃において分割添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。TLC(EtOAc:石油エーテル=1:2)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、EtOAc(3X500mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水(800mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、そして濃縮して粗残渣とした。残渣を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:20)により精製して、ベンジル・トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを、白色固体として得た。
ベンジル・トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(56.9g、0.225mol)を、Pd(OH)2/C及びBoc2O(51.43g、0.236mol)の存在下に、35psiの水素下で、室温において、メタノール中で水素化した。反応を、TLC(EtOAc/石油エーテル=1:2)によりモニターした。完了時に、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、白色固体を得て、これを石油エーテル/メタノールから再結晶化して、tert−ブチル・トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
LRMS(ESI) C10H18FNO3[M+H]+としての計算値220.1;実測値219.7。
tert−ブチル・トランス−4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシラートは、2,6−ジクロロピラジン及びtert−ブチル・トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートから、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物1、工程3)の調製について記載された条件を使用して調製した。
LRMS(ESI) C14H19ClFN3O3[M+Na]+としての計算値354.1;実測値354.1。
tert−ブチル・シス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを、化合物2−4について記載のように、tert−ブチル・トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートに準じて調製した。
LRMS(ESI) C10H18FNO3[M+H]+としての計算値220.1;実測値219.7。
tert−ブチル・シス−4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシラートを、2,6−ジクロロピラジン及びtert−ブチル・シス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートから、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物1、工程3)の調製について記載された条件を使用して調製した。
LRMS(ESI) C14H19ClFN3O3[M+Na]+としての計算値354.1;実測値354.1。
LRMS(ESI) C12H16ClN3O3[M+Na]+としての計算値308.1;実測値308.0。
LRMS(ESI) C13H18ClN3O3[M+Na]+としての計算値322.1;実測値322.0。
合成は以下の参考文献から応用:
シャフィール(Shafir,A.);リヒトル(Lichtor,P.A.);ブッフバルト(Buchwald,S.L.)、J.Am.Chem.Soc.2007年、第129巻、p.3490−3491。
LRMS(ESI) C12H18ClN3O3[M+Na]+としての計算値310.1;実測値310.0。
LRMS(ESI) C12H18ClN3O3[M+Na]+としての計算値310.1;実測値310.0。
LRMS(ESI) C13H18ClN3O3[M+Na]+としての計算値322.1;実測値322.0。
LRMS(ESI) C12H18ClN3O3[M+Na]+としての計算値310.1;実測値310.0。
LRMS(ESI) C12H18ClN3O3[M+Na]+としての計算値310.1;実測値310.0。
化合物3−1
トランス−4−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノール
アセトン(44mL)及び水(18mL)中のtert−ブチル4−[1−(フェニルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(4.4g、7.9mmol)の、攪拌された溶液に、フッ化水素カリウム(3.7g、47.6mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗固体とし、これを次に、温(55℃)アセトン中で粉砕した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、約40mLの最終体積とした。ジエチルエーテル(120mL)を徐々に添加して、結晶化を促進した。得られた懸濁液を、氷浴中で1時間冷却し、次に濾過し、フィールターケークをジエチルエーテル/アセトン(3:1)ですすいで、カリウム[5−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル](トリフルオロ)ボラート(1−)を、灰色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ8.70(s,1H);8.59(d,1H);8.26(d,1H);8.05(d,1H);8.01(dd,2H);7.63(t,1H);7.55(t,2H);7.25(s,1H);1.57(s,9H)。
2,6−ジクロロピラジン(0.50g、3.4mmol)、トランス−4−アミノシクロヘキサノール(0.39g、3.4mmol)、及び炭酸セシウム(2.2g、6.7mmol)を、丸底フラスコに添加し、そして窒素でフラッシュした。次にDMF(4mL)を添加し、そして反応混合物を100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。混合物を、セライトを通して濾過して、無機塩を除去し、そして濾液を濃縮して粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、トランス−4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールを、黄色の油として得た。
LRMS(ESI) C10H14ClN3O[M+H]+としての計算値228.1;実測値228.1。
トランス−4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノール(0.043g、0.19mmol)、カリウム[5−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル](トリフルオロ)ボラート(1−)(0.10g、0.19mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.70mg、9.4μmol)、及びトリエチルアミン(0.053mL、0.38mmol)を、nPrOH/H2O(1:1、2mL)中で合わせ、そしてアルゴンで5分間スパージングした。反応を、窒素下に、97℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc(10mL)で希釈した。シリカゲルを添加し、そして濃縮して残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 勾配)により精製して、トランス−4−({6−[1−(フェニルスルホニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル)アミノ}シクロヘキサノールを、橙色の油として得た。
LRMS(ESI) C26H25N7O3S[M+H]+としての計算値516.2;実測値516.1。
MeOH(1.3mL)中のトランス−4−({6−[1−(フェニルスルホニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル)アミノ}シクロヘキサノール(0.63g、0.12mmol)の、攪拌された溶液に、炭酸カリウム(0.051g、0.37mmol)を添加した。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、MeOH(10mL)及びCH2Cl2(10mL)で希釈し、シリカゲルを添加し、そして濃縮して粗残渣とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 勾配)により精製して、トランス−4−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノールを、黄色の固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ12.95(s,1H);11.99(s,1H);8.75(s,1H);8.53(s,1H);8.19(s,1H);8.14(d,1H);7.92(s,1H);7.64(s,1H);6.79(d,1H);4.49(d,1H);3.79(br s,1H);3.43(br s,1H);1.83(br s,2H);1.31(br s,2H);1.26(q,4H).LRMS(ESI) C20H21N7O[M+H]+としての計算値376.2;実測値376.1。
LRMS(ESI) C9H12ClN3O[M+H]+としての計算値214.1;実測値214.1。
LRMS(ESI) C9H12ClN3O[M+H]+としての計算値214.1;実測値214.0。
LRMS(ESI) C6H8ClN3O[M+H]+としての計算値174.0;実測値174.0。
LRMS(ESI) C7H8ClN3O[M+H]+としての計算値186.0;実測値186.0。
LRMS(ESI) C7H10ClN3O[M+H]+としての計算値188.1;実測値188.0。
LRMS(ESI) C7H10ClN3O[M+H]+としての計算値229.1;実測値229.0。
化合物4−1
5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
DMF(1.3mL)中の、tert−ブチル4−({6−[1−(フェニルスルホニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.075g、0.13mmol)及びヨードエタン(11μL、0.14mmol)の、攪拌された溶液に、0℃において、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物;6.0mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチした。反応混合物を、EtOAc(3X10mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−({6−[5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
LRMS(ESI) C32H35N7O5S[M+H]+としての計算値630.2;実測値630.2。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ9.02(br s,1H);8.91(br s,1H);8.77(s,1H);8.69(d,1H);8.61(d,1H);8.50(s,IH);8.13(s,1H);8.04(s,1H);5.47(m,1H);4.34(q,2H);3.23(m,2H);3.10(m,2H);2.22(m,2H);2.05(m,2H);1.43(t,3H)。LRMS(ESI) C21H23N7O[M+H]+としての計算値390.5;実測値390.2。
LRMS(ESI) C34H37N7O5S[M+H]+としての計算値656.3;実測値656.2。
テトラヒドロフラン(2mL)中のtert−ブチル4−({6−[5−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.15mmol)の、攪拌された溶液に、水素化アルミニウムリチウム(11mg、0.29mmol)を添加した(注意:ガス発生)。反応混合物を、室温で2.5時間攪拌し、そして次に氷浴にて冷却した。反応混合物に、硫酸ナトリウム10水和物(0.32mL、1.5mmol)を徐々に添加した(注意:ガス発生)。反応混合物を室温に温め、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して粗固体とし、そして逆相HPLCにより精製して、tert−ブチル4−({6−[5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
LRMS(ESI) C32H35N7O6S[M+H]+としての計算値646.2;実測値646.2。
LRMS(ESI) C32H32F3N7O5S[M+H]+としての計算値684.2;実測値684.1。
LRMS(ESI) C28H29F6N7O3[M+H]+としての計算値648.2;実測値648.1。tert−ブチル4−[(6−{1−(フェニルスルホニル)−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピラジン−2−イル}オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートの合成から、副産物として単離。
化合物5−1
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−{[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
CH2Cl2(10mL)及びDMSO(4mL)中の、1−boc−3−(ヒドロキシル)アゼチン(1.0g、5.8mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、12mmol)の、攪拌された溶液に、0℃において、ピリジン・三酸化硫黄(1.8g、12mmol)を添加した。反応を、室温に温めた。18時間後、反応混合物を、CH2Cl2(100mL)と1M クエン酸水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートを、粗油として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ4.67(s,4H);1.47(s,9H)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(0.50g、2.9mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.65mL、4.4mmol)の、攪拌された溶液に、0℃において、フッ化テトラメチルアンモニウム(0.014g、0.15mmol)を添加した。反応混合物を、室温に温めた。1時間後、反応混合物を、0.5M塩化アンモニウム水溶液(25mL)に注入し、そしてジエチルエーテル(25mL)で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗油とした。粗油を、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解した。1M クエン酸水溶液(5mL)を添加し、そして混合物を1時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル(25mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して粗油とした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートを、白色固体として得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ4.17(d,2H);3.91(d,2H);1.43(s,9H)。
DMF(5mL)中の、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.37g、1.5mmol)及び2,6−ジクロロピラジン(0.23g、1.5mmol)の、攪拌された溶液に、0℃において、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物;0.073g、1.8mmol)を添加した。反応混合物を、室温に温めた。15分後、反応混合物を、EtOAc(50mL)と食塩水(50mL)との間で分配した。有機層を、追加の食塩水(50mL)で洗浄した。最初の水層を、EtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル3−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートを得た。
LRMS C13H15ClF3N3O3[M+H]+としての計算値354.1;実測値298.0[M−tブチル+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ8.50(s,1H);8.46(s,1H);4.53(br s,2H);4.20(br d,2H);1.37(s,9H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ12.38(s,1H);9.69(br s,1H);9.39(br s,1H);9.01(s,1H);8.61(d,1H);8.50(d,1H);8.36(d,1H);8.25(s,1H);8.11(s,2H);4.73(m,2H);4.65(m,2H)。LRMS(ESI) C18H14F3N7O[M+H]+としての計算値402.1;実測値402.1。
LRMS(ESI) C7H5ClF3N5O[M+H]+としての計算値268.0;実測値268.0。
合成は以下の参考文献から応用:
ラマチャンドラン(Ramachandran,P.V);ゴング(Gong,B.);ブラウン(Brown,H.)、C.J.Org.Chem.1995年、第60巻、p.41−46。
1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ4.14(m,1H);3.58−3.49(m,2H);2.58(d,1H)。
メタノール(0.4mL)中の、3−{6−[1−(アジドメチル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.014g、0.034mmol)及び酢酸(1.9μL、0.034mmol)の、攪拌された溶液を、窒素でスパージングした。この溶液に、触媒量のPd/Cを添加し、そして窒素でさらにパージした。得られた懸濁液を、水素下(バルーン圧)に、2時間攪拌した。反応混合物を濾過した。この溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.011g、0.051mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を濃縮して、tert−ブチル[3,3,3−トリフルオロ−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロピル]カルバメートを、粗油として得た。
LRMS(ESI) C22H22F3N7O3[M+H]+としての計算値490.2;実測値490.1。
DMF(67mL)中の、2,6−ジクロロピラジン(5.0g、34mmol)及び4−アミノ−1−boc−ピペリジン(6.7g、34mmol)の、攪拌された溶液に、炭酸セシウム(22g、67mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で攪拌した。4時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で反応をクエンチし、そしてEtOAc(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
LRMS(ESI) C14H21ClN4O2[M+Na]+としての計算値335.1;実測値335.1。
テトラヒドロフラン(3mL)中のtert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.20g、0.64mmol)の、攪拌された溶液に、−70℃において、ヨードエタン(0.26mL、3.2mmol)及びNaHMDS(THF中1M溶液;1.3mL、1.3mmol)を添加した。反応混合物を、室温に温めた。ヨードエタン(0.26mL、3.2mmol)及びNaHMDS(THF中1M溶液;1.3mL、1.3mmol)を添加した。反応混合物を、65℃で攪拌した。18時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)で反応をクエンチし、そしてEtOAc(3X25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の固体として得た。
LRMS(ESI) C16H25ClN4O2[M+Na]+としての計算値363.2;実測値363.1。
テトラヒドロフラン(3mL)中の、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.20g、0.64mmol)の、攪拌された溶液に、0℃において、1−ヨードプロパン(1mL、10mmol)及び水素化ナトリウム(0.051g、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、次に60℃で攪拌した。1.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして水(10mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(3X25mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、tert−ブチル4−[(6−クロロピラジン−2−イル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートを、黄色の油として得た。
LRMS(ESI) C17H27ClN4O2[M+Na]+としての計算値377.2;実測値377.1。
テトラヒドロフラン(200mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;29mL、47mmol)の溶液に、−30℃において、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(8.6mL、50mmol)を添加した。この溶液を、20分間にわたり0℃に温め、次に−78℃に冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン(200mL)中の2,6−ジクロロピラジン(5g、34mmol)の溶液を、カニューラにより滴下添加した。30分後、ヨードメタン(21mL、340mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を、EtOH(25mL)、THF(25mL)、及び1N HCl水溶液(5mL)の混合物でクエンチした。反応混合物を室温に温め、次に濃縮して粗油とした。粗油を、水(500mL)とCH2Cl2(500mL)との間で分配した。有機層を、食塩水(250mL)で洗浄した。最初の水層を、CH2Cl2(500mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、3,5−ジクロロ−2−メチルピラジンを、黄色の油として得た。
LRMS(ESI) C5H4Cl2N2[M+H]+としての計算値163.0;実測値163.1。
トルエン(17mL)中の、n−シクロヘキシルエタノールアミン(0.48g、3.4mmol)及び2,6−ジクロロピラジン(0.50g、3.4mmol)の、攪拌された溶液に、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(7.9mg、0.034mmol)、ヨウ化銅(0.032g、0.17mmol)、及び炭酸セシウム(2.2g、6.7mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で攪拌した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 勾配)により精製して、N−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)オキシ]エチル}シクロヘキサンアミンを、橙色の油として得た。
LRMS(ESI) C12H18ClN3O[M+H]+としての計算値256.1;実測値256.1。
Claims (14)
- 式I:
aは、0、1、又は2であり;
R1及びR2の各々は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、NRxRy、CONRxRy、NRx(CONRxRy)、S(O)rNRxRy、又は環であり、該環は:C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールカルボニル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;これらは、独立して、Raから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1−6アルキルであり;
R4は、水素、−L−Rb又は−M−Rcであり;
R5、R6、及びR7の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、NRxRy、又は環であり、該環は:C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個の窒素原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
L及びMの各々は、単結合、−O(CRvRw)b[N(Rz)]c−又は−N(Rz)(CRvRw)b−であり;
bは、0、1、2、3、又は4であり;
cは、0又は1であり;
rは、0、1、又は2であり;
各Raは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、NRxRy、又は環であり、該環は:C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個の窒素原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
Rbは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はNRxRyであり;
Rcは、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;これらは、独立して、Rdから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、NRxRy、又は環であり、該環は:C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個の窒素原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
Rv及びRwの各々は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロC1−6アルキルであり;
Rx及びRyの各々は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキル、又はヒドロキシC1−6アルキルであり;
Rzは、水素又はC1−6アルキルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。 - 式II:
R1が、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;これらは、独立して、Raから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;かつ
a、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、請求項1に定義した通りである]
の、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。 - 式III:
Lが、−O(CRvRw)b−又は−N(Rz)(CRvRw)b−であり;
R1が、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;これらは、独立して、Raから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;かつ
a、b、Ra、Rb、Rv、Rw、Rz、R2、R3、R5、R6、及びR7が、請求項1に定義した通りである]
の、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。 - 式IV:
Mが、単結合、−O−、−N(Rz)−、又は−O(CRvRw)bN(Rz)−であり;
R1が、アゼチジニル、5員又は6員の飽和又は部分飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の原子を含有する)、5員のヘテロ芳香環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の1個以下がO又はSである)、6員のヘテロ芳香環(これは、1、2、又は3個のN原子を含有する)、又は7員ないし15員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環(これは、独立して、N、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する)であり;独立して、Raから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;かつ
a、b、Ra、Rc、Rv、Rw、Rz、R2、R3、R5、R6、及びR7が、請求項1に定義した通りである]
の、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。 - R7が、水素、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R5及びR6の各々が、独立して、水素又はC1−6アルキルである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[6−(シクロヘキシルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N−メチル−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−N−ピペリジン−4−イルピラジン−2−アミン;
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{6−[(3R)−ピペリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{6−[(3S)−ピペリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
トランス−3−{6−[(3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
シス−3−{6−[(3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−{6−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
(2S)−1−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン;
(2S)−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−{6−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]ピラジン−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
(2R)−1−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン;
(2R)−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
トランス−4−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノール;
6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−5−イル)ピラジン−2−アミン;
1−{6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}ピペリジン−4−オール;
2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)エタノール;
1−{6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アゼチジン−3−オール;
3−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール;
4−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)シクロヘキサノール;
5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−(4−{3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール;
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−(6−{[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}ピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3,3,3−トリフルオロ−2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
N−エチル−N−ピペリジン−4−イル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン;
N−ピペリジン−4−イル−N−プロピル−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン;
3−[5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N−[2−({6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エチル]シクロヘキサンアミン、
から選択される、請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別々の、又は連続した投与のための組合せ。
- 治療において使用するための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
- JAKキナーゼ及び/又はPDK1の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
- 前記症状が癌である、請求項11に記載の使用。
- 請求項11又は12において定義された症状の、治療又は予防において使用するための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
- JAKキナーゼ及び/又はPDK1の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Iの化合物又は式Iの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34307P | 2007-10-25 | 2007-10-25 | |
PCT/US2008/011971 WO2009054941A1 (en) | 2007-10-25 | 2008-10-21 | Therapeutic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500806A true JP2011500806A (ja) | 2011-01-06 |
JP2011500806A5 JP2011500806A5 (ja) | 2011-12-01 |
Family
ID=40579830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010531018A Pending JP2011500806A (ja) | 2007-10-25 | 2008-10-21 | 治療用化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8183245B2 (ja) |
EP (1) | EP2211620B1 (ja) |
JP (1) | JP2011500806A (ja) |
AU (1) | AU2008317406B2 (ja) |
CA (1) | CA2703125C (ja) |
WO (1) | WO2009054941A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519696A (ja) * | 2010-02-18 | 2013-05-30 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | Jak阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
JP2015500845A (ja) * | 2011-12-21 | 2015-01-08 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | ピロール−6員ヘテロアリール環誘導体、その合成法およびその医薬用途 |
JP2017506675A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-03-09 | ニンバス ラクシュミ, インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
JP2019156839A (ja) * | 2018-03-12 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ2媒介性シグナル伝達の阻害剤 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2703125C (en) * | 2007-10-25 | 2012-08-28 | David J. Guerin | Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer |
CA2731368C (en) | 2008-08-06 | 2013-05-14 | Pfizer Inc. | 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors |
JP5930278B2 (ja) | 2008-11-25 | 2016-06-08 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Mlk阻害剤および使用方法 |
DE102009019962A1 (de) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Merck Patent Gmbh | 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate |
WO2010144486A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak |
EP2338888A1 (en) * | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
EP2563125A4 (en) * | 2010-04-27 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme | AZAINDOLE AS JANUSKINASE HEMMER |
CN103153994B (zh) | 2010-05-24 | 2016-02-10 | 罗切斯特大学 | 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法 |
WO2012054364A2 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors |
DE102010049877A1 (de) | 2010-11-01 | 2012-05-03 | Merck Patent Gmbh | 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate |
KR101905927B1 (ko) | 2010-11-17 | 2018-10-08 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
DE102010053347A1 (de) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Merck Patent Gmbh | 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren |
DE102011008352A1 (de) * | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
DE102011009961A1 (de) * | 2011-02-01 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
EP2688890B1 (en) | 2011-03-22 | 2017-08-30 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
DE102011105469A1 (de) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
DE102011119127A1 (de) | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Merck Patent Gmbh | 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate |
KR102427777B1 (ko) | 2012-06-26 | 2022-08-01 | 델 마 파마슈티컬스 | 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법 |
WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
JP2015529242A (ja) | 2012-09-21 | 2015-10-05 | アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドAdvinus Therapeutics Limited | 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途 |
DE102012019369A1 (de) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivat |
US10485800B2 (en) | 2012-11-30 | 2019-11-26 | The University Of Rochester | Mixed lineage kinase inhibitors for HIV/AIDS therapies |
JP2016519684A (ja) | 2013-04-08 | 2016-07-07 | デニス エム ブラウン | 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び/又は副作用を低減するための方法および組成物 |
US20160251376A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
WO2017040757A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
EP3950691A1 (en) | 2016-06-30 | 2022-02-09 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |
WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
MX2019005319A (es) | 2016-11-23 | 2019-06-20 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Método de preparación e intermediario de derivado de un anillo heteroaromático de seis miembros pirrolo. |
CN110291090A (zh) * | 2017-01-20 | 2019-09-27 | 利奥制药有限公司 | 作为新型jak激酶抑制剂的双环胺 |
JP7268049B2 (ja) | 2018-03-08 | 2023-05-02 | インサイト・コーポレイション | PI3K-γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
WO2020201362A2 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
EP3953351A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-02-16 | Plexxikon Inc. | Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor |
WO2020212395A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels |
WO2023222565A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005095400A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
WO2006015123A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
WO2007007919A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
WO2007070514A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Incyte Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JP2007238612A (ja) * | 2003-03-06 | 2007-09-20 | Eisai Co Ltd | Jun阻害剤 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7361764B2 (en) * | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
EP1828180A4 (en) | 2004-12-08 | 2010-09-15 | Glaxosmithkline Llc | 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE |
US20060264442A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for the treatment of ocular and neurodegenerative conditions in a mammal |
EP1893612B1 (en) | 2005-06-22 | 2011-08-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
CA2703125C (en) * | 2007-10-25 | 2012-08-28 | David J. Guerin | Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer |
-
2008
- 2008-10-21 CA CA2703125A patent/CA2703125C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-21 WO PCT/US2008/011971 patent/WO2009054941A1/en active Application Filing
- 2008-10-21 AU AU2008317406A patent/AU2008317406B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-21 US US12/682,612 patent/US8183245B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-21 EP EP08841687.0A patent/EP2211620B1/en not_active Not-in-force
- 2008-10-21 JP JP2010531018A patent/JP2011500806A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007238612A (ja) * | 2003-03-06 | 2007-09-20 | Eisai Co Ltd | Jun阻害剤 |
WO2005095400A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
WO2006015123A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
WO2007007919A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
WO2007070514A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Incyte Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519696A (ja) * | 2010-02-18 | 2013-05-30 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | Jak阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
JP2015500845A (ja) * | 2011-12-21 | 2015-01-08 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | ピロール−6員ヘテロアリール環誘導体、その合成法およびその医薬用途 |
JP2017506675A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-03-09 | ニンバス ラクシュミ, インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
JP2019156839A (ja) * | 2018-03-12 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ2媒介性シグナル伝達の阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2008317406A1 (en) | 2009-04-30 |
EP2211620A4 (en) | 2012-06-06 |
WO2009054941A1 (en) | 2009-04-30 |
AU2008317406B2 (en) | 2013-07-18 |
US8183245B2 (en) | 2012-05-22 |
CA2703125A1 (en) | 2009-04-30 |
US20100210623A1 (en) | 2010-08-19 |
CA2703125C (en) | 2012-08-28 |
EP2211620B1 (en) | 2013-12-25 |
EP2211620A1 (en) | 2010-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8183245B2 (en) | Pyrazine substituted pyrrolopyridines as inhibitors of JAK and PDK1 | |
JP5489296B2 (ja) | Janusキナーゼの阻害剤 | |
JP5249772B2 (ja) | キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物 | |
KR102196882B1 (ko) | Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 | |
US8278335B2 (en) | Inhibitors of Janus kinases | |
US8329722B2 (en) | Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 | |
EP2200612B1 (en) | Inhibitors of janus kinases | |
EP2341775B1 (en) | Inhibitors of janus kinases | |
JP2011525892A (ja) | Janusキナーゼの阻害剤 | |
EP2654748B1 (en) | Indazole derivatives useful as erk inhibitors | |
JP2009541318A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤 | |
US7763634B2 (en) | Inhibitors of janus kinases | |
JP2011522047A (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP2013536802A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111017 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111017 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20120220 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120221 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120227 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20130223 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130822 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140401 |