KR101469334B1

KR101469334B1 - Ｎ-9-치환된 퓨린 화합물, 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR101469334B1
Application number: KR1020127015072A
Authority: KR
Inventors: 케빈 혼 루엔 라우; 웬디 리; 조셉 피 리시카토스; 종후아 페이; 컬크 디 로바지
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2009-11-12
Filing date: 2010-11-10
Publication date: 2014-12-04
Also published as: CA2778686A1; HK1176556A1; US20110086841A1; CA2778686C; ES2596654T3; RU2607635C2; CN102711766A; RU2012123956A; EP2498780B1; BR112012011188A2; WO2011058027A3; JP2013510819A; JP5579864B2; CN102711766B; WO2011058027A2; US8288381B2; KR20120105468A; MX2012005463A; EP2498780A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
R¹, R², R³, A¹, A², A³, A⁴ 및 D는 본원에 기재된 의미를 갖는다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 mTOR 및 PI3K의 억제를 통한 암에 대한 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-9-치환된 퓨린 화합물, 조성물 및 사용 방법{N-9-SUBSTITUTED PURINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}

라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)은 포스포이노시티드-3-키나제-유사 키나제(PIKK) 패밀리의 구성원으로 여겨지는 289 kDa의 세린/트레오닌 키나제인데, 이는 mTOR이 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 지질 키나제의 촉매 도메인에 대해 상당한 서열 상동성을 갖는 카복실 말단 키나제 도메인을 함유하기 때문이다. C-말단의 촉매 도메인에 더하여, mTOR 키나제는 또한 FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인, C-말단 근처의 추정 억제자 도메인 및 N-말단의 최대 20개의 직렬식-반복 HEAT 모티프, 뿐만 아니라 FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C-말단 도메인을 함유한다. 문헌[Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377]을 참조한다. 상기 문헌에서, mTOR 키나제는 또한 FRAP(FKBP12 및 라파마이신 연관 단백질), RAFT1(라파마이신 및 FKBP12 표적 1), RAPT1(라파마이신 표적 1)이라고도 지칭된다.

mTOR 키나제는 PI3K-Akt 경로를 통해 성장 인자에 의해 활성화되거나, 또는 영양 결핍 또는 저산소증과 같은 세포 스트레스에 의해 활성화될 수 있다. mTOR 키나제의 활성화는 번역, 전사, mRNA 턴오버, 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재편성 및 자식작용을 비롯한 광범위한 세포 기능을 통해 세포 성장 및 세포 생존을 조절하는데 중추적 역할을 하는 것으로 생각된다. mTOR 세포 신호전달 생물학 및 mTOR 신호전달 상호작용 조절의 잠재적인 치료 효과에 대한 상세 검토를 위해서는, 문헌[Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361]; [Chiang, G.C. and Abraham, R.T. (2007) Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442]; [Jacinto and Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126]; 및 [Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2007) Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22]을 참조한다.

mTOR 키나제 생물학을 연구하는 연구원은 mTOR 세포 신호전달의 이상조절과 수많은 질환(예컨대 면역 장애, 암, 대사 질환, 심혈관 질환 및 신경계 장애) 사이의 병리학적 상관관계를 발견하였다.

예를 들어, mTOR 키나제의 상류에 위치한 PI3K-AKT 신호전달 경로가 암 세포에서 빈번하게 과잉활성화되고, 이는 후속해서 mTOR 키나제와 같은 하류 표적을 과다활성화시키는 것을 보여주는 증거가 존재한다. 보다 구체적으로, 다른 인간 종양에서 돌연변이된 PI3K-AKT 경로의 성분은 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이 및 PI3K 및 AKT의 증식 및 과다발현을 포함한다. 또한, 교모세포종, 간세포 암종, 폐 암종, 흑색종, 자궁내막 암종, 및 전립선암을 비롯한 많은 종양 유형이 PI3K-AKT 경로의 음성 조절자의 기능-상실 돌연변이, 예컨대 염색체 10번 상에서 결실된 포스파타제 및 텐신 상동체(PTEN) 및 결절성 경화증 복합체(TSC1/TSC2)를 함유한다는 것을 보여주는 증거도 존재하며, 이러한 돌연변이 역시 mTOR 키나제의 과다활성 신호전달을 야기한다. 이는 mTOR 키나제의 억제제가, 적어도 부분적으로 mTOR 키나제 신호전달의 과다활성에 의해, 야기되는 질환의 치료를 위한 효과적인 치료제일 수 있음을 제안한다.

mTOR 키나제는 2개의 물리적으로 및 기능적으로 구분되는 신호전달 복합체로 존재한다(즉, mTORC1 및 mTORC2). mTORC1은 또한 "mTOR-랩터(Raptor) 복합체" 또는 "라파마이신-감응 복합체"라고도 알려져 있는데, 이는 소분자 억제제 라파마이신에 결합하고 이에 의해 억제되기 때문이다. mTORC1은 단백질 mTOR, 랩터 및 mLST8의 존재에 의해 규정된다. 라파마이신은 그 자체가 마크롤리드이고, mTOR 키나제의 첫번째 소분자 억제제로서 발견되었다. 생물학적으로 활성이기 위해, 라파마이신은 mTOR 및 FKBP12와 3원 복합체를 형성하고, 이것은 총칭하여 이뮤노필린이라 불리는 시토졸 결합 단백질이다. 라파마이신은 mTOR 및 FKBP12의 이량체화를 유도하는 작용을 한다. 라파마이신-FKBP12 복합체의 형성은 기능-획득을 야기하는데, 이는 상기 복합체가 mTOR에 직접적으로 결합하고 mTOR 기능을 억제하기 때문이다.

두 번째로, 보다 최근에 발견된 mTORC 복합체, mTORC2는 단백질 mTOR, 릭톨(Rictor), 프로톨(Protor)-1, mLST8 및 mSIN1의 존재를 특징으로 한다. mTORC2는 또한 "mTOR-릭톨 복합체" 또는 "라파마이신-무감응" 복합체로도 지칭되는데, 이는 이것이 라파마이신에 결합하지 않기 때문이다.

mTOR 복합체는 둘 다 세포의 성장, 증식 및 생존에 영향을 미치는 세포내 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, mTORC1의 하류 표적 단백질에는 리보좀 S6 키나제(예를 들어, S6K1, S6K2) 및 진핵생물 개시 인자 4E 결합 단백질 (4E-BP1)이 포함되며, 이들은 세포 내 단백질 번역의 핵심 조절자들이다. 또한, mTORC2는 AKT(S473) 인산화에 관여하며; 연구들은 여러 암 유형의 특징인 AKT의 과다활성으로 인해 제어되지 않은 세포 증식을 보여준다.

현재, 몇몇 라파마이신 유사체가 암에 대한 임상 개발중에 있다(예를 들어, 와이어쓰(Wyeth)의 CCI-779, 노바티스(Novartis)의 RAD001 및 아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals)의 AP23573). 흥미롭게도, 임상 데이터는 라파마이신 유사체가 특정 암 유형, 예컨대 외투-세포 림프종, 자궁내막암, 및 신세포 암종에 대해 효과를 보이는 것으로 나타났다.

라파마이신 또는 이의 유사체에 의해 억제되지 않는 제2 mTOR 단백질 복합체 (mTORC2)의 발견은 라파마이신에 의한 mTOR의 억제가 불완전하며, 촉매 ATP 결합 부위에서 mTORC1 및 mTORC2 둘 다를 억제할 수 있는 직접적인 mTOR 키나제 억제제가 보다 효과적일 수 있고 라파마이신 및 이의 유사체보다 넓은 항-종양 활성을 가질 수 있음을 제시한다.

최근에, 소분자 mTOR 억제제는, 예컨대 오에스아이 파마슈티칼스 인코포레이티드(OSI Pharmaceuticals Inc.)의 미국 특허 출원 제11/599,663호 및 제11/657,156호; 쿠도스 파마슈티칼스(Kudos Pharmacuticals)의 국제 출원 WO/2008/023161 및 WO/2006/090169; 및 아스트라제네카(AstraZeneca)의 국제 출원 WO/2008/032060, WO/2008/032086, WO/2008032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091, WO/2008/116129; 와이어스(Wyeth)의 국제 공개 WO/2008/116129 및 미국 특허 출원 제12/276,459호에 개시되었다.

미국 가 출원 제61/085,309호는 mTOR 활성을 가진 N-헤테로사이클릭 융합된 피리미딘류의 화합물을 개시한다.

질환(예를 들어 암)에 있어서 mTOR 신호전달의 역할에 대해 늘어나는 지식을 고려하여, 비정상적인 mTOR 활성이 관찰되는 질환, 예컨대 암을 치료하는데 사용할 수 있는 mTOR (mTORC1 및 mTORC2를 포함)의 소분자 억제제를 보유하는 것이 바람직하다. 또한, mTOR 신호전달 경로의 상류 또는 하류에서 작용하는 관련 효소(예를 들어 PI3K, AKT)의 소분자 억제제를 보유하는 것이 바람직할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 9-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 3- 내지 12-원 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN, 및 X¹-R^c1로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R1치환기에 의해 치환되며; 상기 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R^c는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고; X¹은 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며; R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-일돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤일, 2-푸란일 및 3-푸란일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, 피리딜, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 헤테로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;

R²는 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 12-원 사이클로알킬, -L-C₆ _-10 아릴, -L-C₁ _-9 헤테로아릴, -L-C₃ _-12 사이클로알킬, 및 -L-C_2-12 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 L은 C₁ _-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌 및 C₁ _-6 헤테로알킬렌으로부터 선택되고; R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ 및 -X²-CN으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R2 치환기에 의해 치환되고; R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R^f는 C₁ _-6　알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고; X²는 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 5- 내지 12-원 모노사이클릭 또는 가교된 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 R³기는 -C(O)OR^g,-C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h _, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R3 치환기에 의해 치환되고; 상기 R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C_1-6　할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₂ _-6　알케닐 및 C₃ _-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Rⁱ는 C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₃ _-6　사이클로알킬로부터 선택되며; R³이 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 N, C(R^A) 및 C(H)로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 A¹, A², A³ 및 A⁴ 중 3개 이상은 각각 독립적으로 C(H) 또는 C(R^A)이고; 상기 R^A는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^A기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C₂ _-6 헤테로사이클릭 고리, C₃ _-7 사이클로알킬 고리, 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C₁ _-5 헤테로아릴 고리, 또는 페닐 고리를 형성하고;

D는 NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 구성된 군으로부터 선택된 1종이고; 상기 R⁴는 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬 및 C₂ _-6　알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-10　사이클로알킬, C₂ _-10　헤테로사이클로알킬, C₆ _-10　아릴 및 C₁ _-9　헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R⁵ 및 R⁶은 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되며; R⁴, R⁵ 및 R⁶은 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 추가로 치환되고; 상기 R^D는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³-NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, =O, 및 -R^m으로구성된 군으로부터 선택되고; R^j 및R^k는 수소, C_1-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₁ _-6　헤테로알킬, C₃ _-7　사이클로알킬, C₃ _-7　헤테로사이클로알킬, C₆ _-10　아릴 및 C₁ _-9　헤테로아릴로부터 선택되며; R^m은 각각의 경우에 독립적으로 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₃ _-7　사이클로알킬, C₃ _-7　헤테로사이클로알킬, C₆ _-10　아릴 및 C₁ _-9　헤테로아릴로부터 선택되고; X³은 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의로 결합되어 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 또는 0 내지 4개의 R^D 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 mTOR 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

정의

본원에서 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(즉, C₁ _-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 그러한 불포화 알킬기의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타다이에닐), 2,4-펜타다이에닐, 3-(1,4-펜타다이에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 상동체 및 이성질체가 포함된다. 용어 "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 표시된 수의 고리 원자를 갖고(예를 들어, C₃ _-6 사이클로알킬), 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. 본원에 사용되는 "사이클로알킬", "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 또한, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르보르넨, 스피로사이클릭 C₅ _-12 알칸 등과 같은 바이사이클릭, 폴리사이클릭 및 스피로사이클릭 탄화수소 고리를 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어, "알케닐", "알키닐", "사이클로알킬", "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 이의 모노 및 폴리할로겐화 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자와 O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4가화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착된 위치를 포함하여, 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. "헤테로알킬"은 불포화도를 최고 3까지 함유할 수 있고, 또한 이의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예로는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, 및 -CH=CH=N(CH₃)-CH₃이 있다. 최고 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다(예컨대 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃).

용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알칸기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4가화된다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 스피로사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계일 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리의 비제한적인 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥시드, 티오모폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판 등이 포함된다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 이의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함할 수 있다.

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하며, -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시된다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서 그러한 기는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "할로알킬렌"은 알킬렌의 모노 및 폴리할로겐화 변이체를 지칭한다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 지칭하며, 또한 모노 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 포화 또는 불포화된 또는 폴리불포화된 2가 라디칼을 의미하며, -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂- 및 -S-CH₂-C≡C-로 예시된다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 사슬 말단 중 하나 또는 둘 모두에 위치할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등).

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상의 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 알킬기가 해당 분자의 나머지 부분에 부착된 것을 지칭한다. 부가적으로, 다이알킬아미노기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NR^aR^b로 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 의미이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C₁ _-4 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 폴리불포화된, 전형적으로 방향족인 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일고리일 수 있거나 또는 서로 융합된 다중 고리 (최대 3개의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4가화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸 및 바이페닐이 포함되고, 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트라이아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트라이아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이 포함된다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 임의적인 치환기는 이하에서 추가로 설명되는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 용어(예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는, 일부 실시양태에서, 표시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태를 둘 다 포함할 것이다. 각각의 라디칼의 유형에 대한 바람직한 치환기를 이하에서 제공한다.

(종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 지칭되는 기를 비롯하여) 알킬 라디칼에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수로(여기서 m'은 라디칼 내의 탄소 원자의 총 개수임), -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR"'C(NR'R")=N-CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -NR"'S(O)₂NR'R", -CN, -NO₂, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R", -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R"R"', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R"을 비롯한 다양한 기일 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로, 예를 들어 특히 수소, 비치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _-6 티오알콕시기, 또는 비치환된 아릴-C₁ _-4 알킬기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 비롯한 기를 지칭한다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로알킬, 알킬렌을 비롯하여 알킬 라디칼에 대한 그 밖의 치환기에는, 예를 들어 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH가 포함되며, 여기서 R'은 상기한 바와 같은 치환기를 포함한다. (종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 지칭되는 기를 비롯하여) 알킬 라디칼에 대한 치환기가 알킬렌 링커를 함유하는 경우(예를 들어 -(CH₂)_1-4-NR'R"), 알킬렌 링커는 또한 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 링커 "-(CH₂)_1-4-"가 치환기의 일부로서 사용된 경우 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.

유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기도 다양하며, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계 상의 총 개방 원자가 수의 범위의 개수로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)₂R', -NR'C(O)NR"R"', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -N₃, 퍼플루오로-C₁ _-4 알콕시, 및 퍼플루오로-C₁ _-4 알킬, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R", -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R"R"', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R"을 비롯한 기(그러나 이들로 한정되는 것은 아님)로부터 선택되며; 여기서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C_2-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C₁ _-4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C₁ _-4 알킬로부터 선택된다. 그 밖에 적합한 치환기에는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 사슬에 의해 고리 원자에 부착된 상기 각각의 아릴 치환기가 포함된다. 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기가 알킬렌 링커를 함유하는 경우(예를 들어, -(CH₂)_1-4-NR'R"), 알킬렌 링커는 또한 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 링커 "-(CH₂)_1-4-"가 치환기의 일부로서 사용된 경우 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "키랄"은 거울상 파트너에 중첩되지 못하는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 이의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자 또는 기의 공간상 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 화학적 구조에서 결합을 이어주는 구불구불한 선 "

"은 화학적 구조에서 결합이 나머지 분자, 또는 분자의 나머지 조각에 연결된 원자의 결합의 지점을 나타낸다.

"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성과 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차하에 분리할 수 있다.

"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다.

본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 및 또한 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이것으로 한정되는 것은 아닌, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로

의도된다. 많은 유기 화합물들은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)은 해당 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 해당 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라 지칭될 수도 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정시에 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한, 양성자성 호변이성질체라고도 공지되어 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 화합물상의 특정 관능기를 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 해당 화합물 내의 아미노 관능성을 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 관능성을 차단하거나 보호하는, 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기에는 아세틸 및 실릴이 포함된다. "카복시-보호기"는 카복시 관능성을 차단하거나 보호하는, 카복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호기는 페닐설포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이것의 사용에 관한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.

본원에서 사용되는 용어 "포유동물"에는 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성인 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적하는 염기와 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유도된 염의 예에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유도된 염에는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생적 아민 등을 비롯한 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적하는 산과 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예에는 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비교적 비독성의 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 둘 모두 함유한다.

염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 화합물의 중성 형태를 재생성시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물성, 예를 들어 극성 용매 중의 용해도에 있어서 다양한 염 형태마다 차이가 있지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.

염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 일으켜 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경피 패치 저장소 내에 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 배치된 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 변환될 수 있다.

본 발명의 전구약물에는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록시기 또는 카복실산기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기로는 보통 세 문자 기호로 지정되는 20종의 자연 발생 아미노산이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실아민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신이 있다.

전구약물의 추가의 유형도 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로, 유리 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개략되어 있는 바와 같이, 상기 하이드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐기(그러나 이들로 한정되는 것은 아님)와 같은 기로 전환시킴으로써 전구약물로 유도체화될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카바메이트 전구약물도 포함되며, 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르도 마찬가지이다. 아실기가 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 비롯한 이들로 한정되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기 기재된 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시기의 유도체화 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알콜기의 수소 원자를 (C₁ _-6)알카노일옥시메틸, 1-((C₁ _-6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁ _-6)알카노일옥시)에틸, (C₁ _-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁ _-6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁ _-6)알카노일, α-아미노(C_1-4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁ _-6)알킬)₂ 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록시기를 제거하는 것에 의해 생성된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 치환시킨 것이 포함된다.

전구약물 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어 a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al., (Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem.

Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 이들은 각각 구체적으로 본원에 참고로 포함된다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본원에서 사용되는 "대사물"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등에 의해 생성될 수 있다.

전형적으로, 대사 산물은, 본 발명의 화합물의 방사선 표지된(예를 들어, ¹⁴C 또는 ³H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 동안(전형적으로, 약 30 초 내지 30 시간) 대사가 일어나게 하고, 이의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인한다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 쉽게 단리된다(다른 것들은 대사물 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물의 구조는 통상의 방식으로, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 측정한다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사 산물은 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료 투여량을 위한 진단학적 검정에 유용하다.

본 발명의 특정 화합물을 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도상 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 별개의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 자연적이지 않은 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 보통 천연에서 발견되는 원자의 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 본 발명의 변이체를 포함한다. 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이의 용도의 범주 내로 고려된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적인 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I가 포함된다. 동위원소 표지된 본 발명의 특정 화합물(예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성의 측면에서 유용하다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 높은 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소)으로 인한 특정의 치료상 이점을 제공할 수 있어서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C, 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 아래의 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라, 비-동위원소 표지 시약 대신에 동위원소 표지 시약을 사용하여 제조할 수 있다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료학적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 지칭하고, 이것의 목적은 원치않는 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 방지하거나 저속화하는 것(줄이는 것)이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출가능하든 검출가능하지 않든 간에 증상의 호전, 질환 정도의 경감, 질환의 안정화된 상태(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 차도(부분적 또는 전반적)를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 해당 증상 또는 장애가 있는 대상체 및 또한 이러한 증상 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체 또는 이러한 증상 또는 장애를 예방할 대상체를 포함한다.

어구 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 감쇠, 호전 또는 없애거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발현을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료학적 유효량은 암 세포수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고(즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 암과 관련된 하나 이상의 징후를 어느 정도 완화시킬수 있다. 약물이 암세포 성장을 억제하고/하거나 존재하는 암세포를 사멸시킬 정도로, 상기 약물은 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응률(RR)을 결정하여 측정될 수 있다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리 증상을 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1개 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프계 악성종양을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암(예를 들어, 상피 편평 세포 암), 폐암, 예를 들어 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포 암, 위암(gastric cancer 또는 stomach cancer), 예를 들어 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암(kidney cancer 또는 renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 및 또한 두경부암을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "부가물"은 공지된 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 그러한 수단에는 상이한 유형의 암 치료에 사용된 약물 및/또는 이온 방사의 세포독성 요법이 포함된다.

본 발명으로부터의 화합물과 조합될 수 있는 화학요법제의 예에는 엘로티닙 (타세바®, 제넨테크/오에스아이 제약), 보르테조밉(벨케이드®, 밀레니엄 제약), 플배스트랜(파슬로덱스®, 아스트라제네카), 수텐트(SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라®, 노바티스), 이마티닙 메실레이트(글리벡®, 노바티스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 옥사립라틴(엘록사틴®, 사노피), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨®, 와이어스), 라파티닙(타이커브®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인), 로나파니브(SCH 66336), 소라페닙(배이43-9006, 바이엘 랩), 및 제피티닙(이레사®, 아스트라제네카), AG1478, AG1571(SU 5271; 수젠), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이톡산® 사이클로스포스파미드; 알킬설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보퀀, 메트우레도파, 및 우레도파; 알트레트아민을 포함한 에틸레니민 및 메틸라멜아민, 트라이에틸레네멜아민, 트라이에틸레네포스포아미드, 트라이에틸에네티오포스포아미드 및 트라이메틸로멜아민; 아세토제닌(특히, 불라타신 및 불라타시논); 캠토테신(합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함)); 돌래스타틴; 두오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 일레우테로빈; 판크라티스타틴; 살코딕틴; 스폰지스타틴; 나이트로진 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스패미드, 에스트라머스틴, 이포스패미드, 메클로레트아민, 메클로레트아민옥시드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰피친, 페네스터린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 나이트로스우레아, 예컨대 카머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 및 라님너스틴; 항생제, 예컨대 에네다인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신 A를 포함하여 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및, 네오카지노스타틴 클로모포르 및 관련 염화단백질 에네다인 항생제 클로모포르), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 클로모마이시니스, 댁티노마이신, 다우노루비신, 덱토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신® (독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 다이옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페프로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀄라마이신, 루도루비신, 스트렙토나이그린, 스트렙토조신, 투버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트레세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데놉테, 메토트레세이트, 프테로프테린, 트라이메트레세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-멀캡토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아마시티딘, 6-아자우리딘, 카모퍼, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플로스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼러스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄 , 트라이로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글레톤; 알도포스패미드 글리코시드; 아미노 레부리산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데모콜신; 다이아지퀀; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 매이탄시노이드, 예컨대 매이탄신 및 안새미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피댄몰; 나이트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로스옥산트론; 포로필리산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 착체(미국 오레곤주 유진 소재의 제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products)); 라족산; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히, T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨렉톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스패미드; 티오테파; 택소이드, 예컨대 택솔®(파클리택셀; 미국 뉴저지주 프린스톤 소재의 브리스톨-마이어스스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology)), 압라샌^TM(크레모폴-유리), 패클리택셀의 알부민-엔지니어드 나노 입자 제형(미국 일리노이주 샤움버그 소재의 어메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners)), 및 택소테어®(독세타셀; 프랑스 안토니 소재의 롱-플랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer)); 클로람부실; 젬자®(젬시타빈); 6-티오구아닌; 멀켑토퓨린; 메토트렉세이트; 플래티넘 유사체, 예컨대 시스플래틴 및 칼보플라틴; 빈블라스틴; 에톱시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈®(비노렐빈); 노바트론; 테니포시드; 에다트레세이트; 다우노마이신; 아미놉테린; 케페시타빈(셀로다®); 이밴드로네이트; CPT-11; 토포아이소머레이즈 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로나이틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 물질의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 임의의 유도체가 포함된다.

또한, "화학요법제"의 정의에 (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하기 위해 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선별적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어 타모시펜(놀배덱스®; 타모시펜 시트레이트를 포함), 라록시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타모시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤®(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마테이즈를 억제하는 아로마테이즈 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메개이즈®(메게스트롤 아세테이트), 아로마신®(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 패드로졸, 리보졸®(보로졸), 페마라®(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스®(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 나이루타미드, 바이칼루타미드, 류프로리드, 및 고세레린; 및, 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 PI3K 억제제, MEK 억제제 등; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 비정상적 세포 증식에서 관련된 신호전달 경로에 있어서 유전자의 발현을 억제하는 물질, 예컨대 PKC-알파, 랄프(Ralf) 및 H-Ras; (vii) 리보좀, 예컨대 VEGF 발현억제제(예컨대, 안지오자임®) 및 HER2 발현억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어 알로벡틴®, 류벡틴® 및 백시드®; 프로류킨® rIL-2; 토포아이소머레이즈 1 억제제, 예컨대 럴토테칸®; 아바레릭스® rmRH; (ix) 항-안지오제닉제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴®, 제네테크); 및 (x) 상기 물질의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 임의의 유도체가 포함된다. 활성 화합물은 또한 mTOR을 억제하기 위해, 예를 들어 공지된 화학요법제 또는 시험관내 이온화 방사선 치료에 대해 세포가 감응하도록 세포 배양 첨가제로서 사용될 수 있다.

화합물

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 9-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 3- 내지 12-원 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN, 및 X¹-R^c1로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R1치환기에 의해 치환되며; 상기 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R^c는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고; X¹은 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며; R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-일돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤일, 2-푸란일 및 3-푸란일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, 피리딜, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 헤테로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;

R²는 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 12-원 사이클로알킬, -L-C₆ _-10 아릴, -L-C₁ _-9 헤테로아릴, -L-C₃ _-12 사이클로알킬, 및 -L-C_2-12 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 L은 C₁ _-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌 및 C₁ _-6 헤테로알킬렌으로부터 선택되고; R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ 및 -X²-CN으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R2 치환기에 의해 치환되고; R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R^f는 C₁ _-6　알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C_2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고; X²는 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 5- 내지 12-원 모노사이클릭 또는 가교된 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 R³기는 -C(O)OR^g,-C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h _, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R3 치환기에 의해 치환되고; 상기 R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₂ _-6　알케닐 및 C₃ _-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; Rⁱ는 C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₃ _-6　사이클로알킬로부터 선택되며; R³이 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 N, C(R^A) 및 C(H)로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 A¹, A², A³ 및 A⁴ 중 3개 이상은 각각 독립적으로 C(H) 또는 C(R^A)이고, 상기 R^A는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐로부터 선택되거나, 또는 인접한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^A기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 C₂ _-6 헤테로사이클릭 고리, C₃ _-7 사이클로알킬 고리, 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C₁ _-5 헤테로아릴 고리, 또는 페닐 고리를 형성하고;

D는 NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 구성된 군으로부터 선택된 1종이고; 상기 R⁴는 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬 및 C₂ _-6　알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-10　사이클로알킬, C_2-10　헤테로사이클로알킬, C₆ _-10　아릴 및 C₁ _-9　헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R⁵ 및 R⁶은 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환되며; R⁴, R⁵ 및 R⁶은 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 추가로 치환되고; 상기 R^D는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -C(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³-NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, =O, 및 -R^m으로구성된 군으로부터 선택되고; R^j ^및 ^Rk는 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₁ _-6　헤테로알킬, C_3-7　사이클로알킬, C₃ _-7　헤테로사이클로알킬, C₆ _-10　아릴 및 C₁ _-9　헤테로아릴로부터 선택되며; R^m은 각각의 경우에 독립적으로 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₃ _-7　사이클로알킬, C₃ _-7　헤테로사이클로알킬, C₆ _-10　아릴 및 C₁ _-9　헤테로아릴로부터 선택되고; X³은 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의로 결합되어 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 또는 0 내지 4개의 R^D 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물을 갖는다:

[화학식 I-A]

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

R³은 모폴린-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 피페리딘-1-일 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R³기는 -C(O)OR^g,-C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h _, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN 및 -N₃으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R3 치환기에 의해 치환되고, R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₂ _-6　알케닐 및 C₃ _-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 임의로 R^g 및 R^h는 이들 각각이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, Rⁱ는 C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₃ _-6　사이클로알킬로부터 선택되며; R³이 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R³은 -NR^gR^h, -OR^g, 및 Rⁱ로부터 선택된0 내지 2개의 R^R3 치환기에 의해 치환되고, R³이 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리인 경우, R³의 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 R^R3기는 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R³은 모폴린-4-일, 3(R)-메틸-모폴린-4-일, 3(S)-메틸-모폴린-4-일, 3(R)-에틸-모폴린-4-일, 3(S)-에틸-모폴린-4-일, 3(R)-아이소프로필-모폴린-4-일, 3(S)-아이소프로필-모폴린-4-일, 3,3-다이메틸-모폴린-4-일, 3,4-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 4-메톡시-피페리딘-1-일 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히, R³은 3-메틸-모폴린-4-일이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ 및 -NR⁴S(O)₂R⁵로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶ 또는 -NR⁵R⁶이고, 상기 R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10 아릴, 및 C₁ _-9 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, R⁵ 및 R⁶은 동일한 질소 원자에 부착된 경우 임의로 결합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 0 내지 3개의 R^D 치환기에 의해 치환된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

D는 -NR⁵R⁶이고, 상기 R⁵는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고, R⁶은 임의로 치환된 C_6-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴 또는 C₃ _-7 헤테로사이클로알킬이다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, D는 -NR⁵R⁶이고, 상기 R⁵는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고, R⁶은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 C₃ _-7 헤테로사이클로알킬이고:

상기 식에서,

C₃ _-7 헤테로사이클로알킬 고리내에 한 개 이상의 질소 또는 탄소 고리 정점에 부착된 수소 원자는 F, Cl, Br, I, -NR^jR^k, -OR^j 및 R^s로 구성된 군으로부터 선택된

R^D 치환기로 임의로 대체된다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, D는 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

D는 -NR⁵R⁶이고, 상기 R⁵ 및 R⁶은 결합되어 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일 및 트라이아졸일로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 상기 R⁴는 수소이고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₃ _-7　사이클로알킬, C₃ _-7　헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소이다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이고, R⁶은 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R⁶은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 실시양태의 특정 측면에서, R⁶은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 상기 R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이고, R⁶은 에틸이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶이고, 상기 R⁴는 수소이고, R⁵는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고, R⁶은 임의로 치환된 아이소옥사졸-3-일, 아이소옥사졸-4-일 아이소옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-옥사제파닐, 3-옥사제파닐, 2-테트라하이드로푸란일, 3-테트라하이드로푸란일 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R⁶은 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -R^m, -NR^jR^k 및 -OR^j로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R⁶은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서,

D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의로 결합되어 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 또는 0 내지 4개의 R^D 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 상기 실시양태의 특정 측면 내에서, D 및 D가 부착된 원자에 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기를 결합하여 형성된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 이미다졸리디논, 피라졸, 이미다졸, 피롤리디논 및 피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.

상기 실시양태의 특정 측면 내에서, D 및 D가 부착된 원자에서 인접한 원자에 부착된 R^A 치환기는 임의로 결합되어 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다:

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

R¹은 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 7-원 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -X¹-C(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X¹-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X¹-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X¹-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN, 및 X¹-R^c1로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R^R1 치환기에 의해 치환되고; 상기 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-(페닐)로부터 선택되고, 임의로 R^a 및 R^b는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R^c는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고; X¹은 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며; R^c1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸일, 2-일돌일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤일, 2-푸란일 및 3-푸란일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R^c1은 F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 헤테로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고; R²는 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 헤테로알킬 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 할로겐, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -C(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -X²-NR^dS(O)₂NR^dR^e, -X²-S(O)₂R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ 및 -X²-CN으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R2 치환기에 의해 치환되며; R^d 및 R^e는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6　알킬, C₁ _-6　할로알킬, C₁ _-6　헤테로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되고, 임의로 R^d 및 R^e는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R^f는 C₁ _-6　알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6　알케닐, C₂ _-6　알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택되며; X²는 C₁ _-4 알킬렌, C₂ _-4 알케닐렌 및 C₂ _-4 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

R¹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 티아졸-4-일, 이미아졸-1-일, 이미다졸-4-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4일, 피리미딘-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일 및 트라이아진-2-일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R¹은 0 내지 3개의 R^R1 치환기에 의해 치환되고; R²는 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 0 내지 3개의 R^R2 치환기에 의해 치환된다. 상기 실시양태의 특정 측면에서, R¹은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

R¹은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-A의 화합물에서,

R²는 수소 및 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 실시양태의 특정 측면에서, R²는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필메틸, 및 메톡시에틸로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R²는 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1로부터 선택된다:

[표 1]

화합물의 합성

하기 실시예 단락에서 나타낸 바와 같이, 당업자가 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 관련된 중간체를 제조할 수 있는 다양한 합성 경로가 존재한다.

하기 반응식은 본 발명의 화합물 및 중요한 중간체의 제조를 위한 몇몇 일반적인 방법을 설명한다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 반응식에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: R = 알킬 또는 다른 비-간섭기, LG = 이탈기(예컨대, 할라이드, 토실레이트), Cyc = 카보사이클 또는 헤테로사이클, H(Ar) = 아릴 또는 헤테로아릴 고리, LDA = 리튬 다이아이소프로필아미드, THF = 테트라하이드로푸란, X = O, NP, CH₂, CHR, CRR, P = 보호기(예컨대, BOC), 및 n = 1 내지 6.

반응식 1은 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용한 2-클로로퓨린 중간체의 합성을 위한 일반적인 합성 방법을 설명한다. 다이클로로퓨린(i)내의 N-9 질소 원자의 치환, 예를 들어, R-LG를 사용한 알킬화 반응 이후, C-6 클로로기를 모폴리노 또는 다른 아미노 기로 대체함에 의해 C-6 아미노 치환된 화합물 iii을 생성한다. 첫 번째 할로겐화 화합물 iii에 의해, 화합물 iii의 C-8 위치에서의 치환은 중간체 화합물 iv를 수득한다. 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 보로네이트와 화합물 iv의 후속 팔라듐 매개된 가교-커플링(coupling)(예컨대, 스즈키(Suzuki) 커플링)은 C-8 치환 생성물 중간체를 제공한다(즉, 화합물 v-a, 또는 v-b). 대체하여, 강 염기를 사용하여 화합물 iii을 탈양성자화한 후, 생성된 음이온을 친전자체, 예컨대 사이클릭케톤으로 켄칭시켜 또 다른 C-8 치환 생성물 중간체, 예컨대 화합물 vi을 생성한다. 화합물 vi의 하이드록시 작용기를 플루오로기(화합물 vii에서와 같이)로의 전환은 불소화 시약, 예컨대 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)를 사용하여 달성될 수 있다.

[반응식 1]

반응식 2는 퓨린의 N-9 위치 및 C-8 위치의 치환 순서가 반대인 본 발명의 중간체 화합물의 일반적인 제조 방법을 설명한다. 먼저, 다이클로로퓨린(i)의 N-9 질소 원자를 산성 조건 하에 THP 보호기로 보호하여 화합물 viii을 형성한다. C-6 클로로 기를 모폴리노 기, 또는 또 다른 아미노 기로 대체하여 C-6 아미노 치환된(예컨대, 모폴리노 치환된) 생성물 ix를 제공한다. 화합물 ix의 탈양성자화 후, 친전자체로 켄칭시켜 C-8 위치의 알킬화 반응을 수행하여 화합물 x을 제공한다. 화합물 x을 아릴 보로네이트 시약과 팔라듐 매개된 가교-커플링(예컨대, 스즈키 커플링)하여 아릴화된 생성물 xi을 제공한다. 산성 조건 하에 N-9 보호기를 제거 한 후, 생성된 N-9 탈보호된 생성물 xii를 치환(예컨대, R-LG를 사용한 알킬화 반응)시켜 화합물 xiii을 생성한다. 화합물 xiii 내의 나이트로기를 수소화 반응시켜 본원에서 실시예 단락에 추가로 기재된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 추가로 동화될 수 있는 아미노 중간체 xiv를 제공한다.

[반응식 2]

반응식 3은 퓨린 중간체의 C-2 위치를 동화하여 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 3-A에서 나타낸 바와 같이, 클로로 화합물 xv 및 페닐우레아-보로네이트 화합물을 사용한 팔라듐 가교-커플링 반응에 의해 우레아 화합물 xvi를 수득한다. 반응식 3-B에서 나타낸 바와 같이, 화합물 xvii의 수소화 반응 후, 아미노 화합물 xviii을 트라이포스진과 아실화 반응시키고, 생성된 카바모일 화합물을 아민과 반응시켜 페닐 우레아기를 사용한 화학식 I의 화합물의 대체 제조 방법을 제공한다. 반응식 3-C는 팔라듐 매개된 가교-커플링 반응(Buchwald-Hartwig coupling)에서 아릴 클로라이드 가교-결합 시약을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조함을 나타낸다.

[반응식 3]

약학적 조성물

상기에서 제공한 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물)에 더하여, 인간 및 동물에서 mTOR 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 분량만큼 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정 성분들의 특정 분량의 조합으로부터 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 상용가능하여야 하고, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료(예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 표준 제약 실무에 따라 약학적 조성물로 제형화된다. 이러한 본 발명의 측면에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질이 포함된다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물로의 투여에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명 화제(opaquing agent), 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제(perfuming agent), 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)을 모양 좋게 제공할 수 있거나 제약 제품(즉, 의약)의 제조를 도울 수 있는 그 밖의 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다.

제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제형화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.

적용될 약학적 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제형이 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 샤세, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 쉽게 변경할 수 없는 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 표지가 부착되어 있다. 표지는 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 약학적 제형은 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 목적하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 동결 건조된 제형, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA] 참조)와 임의로 혼합할 수 있다. 제형화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와의 혼합으로 수행될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제형이 적합한 실시양태이다.

본원에서 사용되기 위해 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 바람직하게 멸균상태이다. 특히 생체내 투여를 위해 사용될 제형은 멸균상태이어야만 한다. 이러한 멸균상태는 멸균 여과 막을 통하여 여과시킴으로써 용이하게 달성된다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제형화, 복용 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개개의 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의료 전문인에게 공지된 기타 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료학적 유효량"은 이러한 고려 사항에 의해 좌우될 것이고, 이는 응고 인자 매개된 장애를 예방, 회복 또는 치료하는 데 필요한 최소 량이다. 이러한 양은 바람직하게, 숙주에게 독성이거나 숙주에게 훨씬 더 출혈이 일어나기 쉽게 하는 양보다 적다.

일반적으로 제시되는 바로서, 비경구 투여되는 본 발명의 억제제 화합물의 용량 당 초기 제약 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉 1 일 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.

허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 카운터-이온; 금속 착물(예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 활성 제약 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 또한 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합법에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드상 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, and Philedelphia, PA]에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 서방성 제제를 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예에는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.

제형은 본원에 상세하게 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 제약 업계에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 확인된다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부가적 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후에, 필요한 경우에는 생성물을 성형시켜 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제형은 분리된 단위, 예컨대 소정량의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제 또는 정제로 제조될 수 있다.

압착 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제형화된다.

정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 예를 들어 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제는 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제형은 약학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅하지 않을 수도 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 미소피막화를 비롯한 공지의 기술로 코팅할 수도 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 혼합하여 사용할 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부를 치료하는 경우, 제형은 바람직하게는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제형화하는 경우, 활성 성분을 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분을 수중유 크림 기재와 함께 크림제로 제형화할 수 있다.

원한다면, 크림 기재의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 하이드록시기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 활성 성분이 피부 또는 기타 병소로 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 다이메틸 설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지의 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제 및 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기재를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 트윈 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드 및 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드 및 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 약학적 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제에 마찬가지로 사용할 수 있다.

담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수용액은 적합한 부피의 주입이 약 30 mL/시간의 속도로 이루어질 수 있도록 용액 1 밀리리터 당 활성 성분을 약 3 내지 500 ㎍ 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 해당 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액제; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다.

안구에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 20％ w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10％ w/w, 예를 들어 약 1.5％ w/w의 농도로 제형에 존재한다.

구강에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 향미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 포함하는 로젠지제; 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸제; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.

직장 투여용 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 수반하는 좌제로서 제공될 수 있다.

폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기(예를 들어 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 ㎛ 증가분의 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 비측 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같이 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.

질 투여에 적합한 제형은 활성 성분에 더하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형으로서 제시될 수 있다.

제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 것만 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시 투여용(extemporaneous) 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 활성 성분을 본원에서 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 이의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.

추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.

방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 mTORC1 및 mTORC2의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 mTORC1의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 mTORC2의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 mTORC2에 비하여 mTORC1의 활성을 억제하는데 있어서 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 또는 1000배 이상으로 선별적이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 mTORC1에 비하여 mTORC2의 활성을 억제하는데 있어서 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 또는 1000배 이상으로 선별적이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 관련된 PI3 지질 키나제에 비하여 mTORC1 및/또는 mTORC2의 활성을 억제하는데 있어서 더욱 선별적이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PI3K 지질 키나제에 비하여 mTOR 키나제(예컨대, mTORC1, mTORC2)의 활성을 억제하는데 있어서 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 또는 1000배 이상으로 선별적이다. 상기 각각의 실시양태에서, 특히 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 약학적 조성물로서 제형화된다.

추가로, 본 발명은 세포를 본 발명의 활성 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 mTOR 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 아속과 접촉시킴을 포함하는, 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시험관내 또는 생체내에서 실시될 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 PIKK 키나제, 예를 들어 mTOR 키나제의 과발현을 특징으로 하지만 이것으로 한정되는 것은 아닌 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 mTOR 키나제를 억제하는 것에 의해 치료할 수 있는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시양태에서, 한 특정 측면에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 약학적 조성물로서 제형화된다.

본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 증상에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부내, 수막강내 및 경막외), 경피, 직장, 비강, 국소(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복막내, 폐내 및 비강내가 포함된다. 국부 면역억제제 치료의 경우, 상기 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 증상에 따라서 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제형화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 바와 같은 단위 투여량 주사가능한 형태로 제형화될 수 있다.

포유동물(예컨대, 인간)을 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약력학 및 약동학 특성, 예를 들어 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID) 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투약법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐제 또는 정제를 명시된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 투약법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 증상으로는 환자에서의 암, 졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유종, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 기관 이식과 관련된 증상, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 증상, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간질환, 퓨츠-제거(Peutz-Jegher) 증후군, 결절성 경화증, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 증상, CNS 장애 및 노화가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 한 실시양태에서는, 인간 환자를 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 이용하여 치료하며, 이때 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암에는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담관암, 신장 암종, 골수 장애, 림프계 장애, 모발상 세포암, 협강 및 인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유방암, NSCLC, 소세포 암종, 간암종, 림프계 장애, 육종, 결장-직장암, 직장암 및 백혈병으로 구성된 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환으로는 재협착, 심장비대, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 및 울혈성 심부전이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환으로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 야기되는 신경변성 질환이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환으로는 류마티스양 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 상기 질환 또는 증상을 치료하는데 사용되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간에서 상기 질환 또는 증상의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물은 항암제로서 또는 조합 요법에서 암을 치료하기 위한 보조 작용제로서 사용된다. 당업자는 후보 화합물이 단독으로 또는 조합되어 임의의 특정 세포 유형에 대한 암성 증상을 치료하는지 여부를 쉽게 판단할 수 있다. 본 실시양태의 특정 측면 내에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위해 통상적인 수술, 방사선요법 및 화학요법을 비롯한 다른 요법과 함께 사용된다. 이러한 화학요법은 본원에 기재된 하나 이상의 화학요법제를 포함하나 이들로 한정되는 것은 아니다.

조합 요법은 동시 또는 순차적 투약법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제형 또는 단일 제약 제형을 사용한 동시투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 여기서 바람직하게는 둘 모두의 (또는 모든) 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 데에는 일정 시간이 소요된다.

상기한 동시 투여되는 작용제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 작용제와 다른 화학요법제 또는 치료의 조합 작용(상승작용)으로 인해 감소될 수 있다.

조합 요법은 "상승작용"을 제공하여 "상승효과"를 나타낼 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우 화합물을 별도로 사용하여 얻는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성하게 된다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 (1) 동시-제형화되어 투여되거나, 또는 조합된 단위 투여량 제형으로 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제형으로서 교대로 또는 병행하여 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 투약법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 화합물을 예를 들어 별도의 시린지, 별도의 환제 또는 캡슐제, 또는 별도의 주입으로 다르게 주사함으로써 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 상승효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 효과적인 투여량의 각 활성 성분을 순차적으로, 즉 순서대로 투여하는 반면, 조합 요법에서는 효과적인 투여량의 2가지 이상의 활성 성분들을 함께 투여한다.

실시예

이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 수많은 여러 mTOR 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않는 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

하기 기재된 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 표기된다. 시판된 시약은 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하여, 달리 언급되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는다면) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 갖춘 바이오타지 시스템(제조자: 디악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 SEP PAK® 카트리지(워터스(waters)) 상에서 수행하거나; 또는 별법으로 실리카겔 컬럼을 갖춘 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조자: 텔레다인 ISCO(Teledyne ISCO))을 이용하여 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언(varian) 기기에서 기록하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl₃, d₆-DMSO, CH₃OD 또는 d₆-아세톤 용액 중에서(ppm으로 기록), 참고 표준으로서 클로로포름(7.25 ppm)을 이용하여 수득하였다. 다중 피크가 기록되는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(광폭), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 커플링 상수가 주어지는 경우, 이것은 헤르쯔(Hz)로 보고하였다. 가능한 경우에는 반응 혼합물 중의 생성물 형성을 LC/MS로 모니터링하였다. 체류 시간(R_T) 및 연관된 질량 이온을 측정하기 위해 하기 방법 중 하나를 사용하여 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS) 실험을 수행하였다. 방법 A: PE Sciex API 150 EX 사중극자 질량 분석계 상에서 수행된 실험은 크로마실(Kromasil) C18 50 x 4.6mm 컬럼 및 3 ml/분 유속을 사용하여 다이오드 배열 검출기 및 225 위치 오토샘플러와 함께 쉬마드주(Shimadzu) LC-10AD LC 시스템에 연결되어 있다. 용매 시스템은 4분간에 걸쳐 0.05% TFA(용매 A)를 갖는 100% 물 및 0.0375% TFA(용매 B)를 갖는 0% 아세토나이트릴로 출발하여 10% 용매 A 및 90% 용매 B로 증가시키는 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가로 0.50분 동안 일정함을 유지하였다. 방법 B: 아질렌트 테크놀로지(Agilent Technologies) 액체 크로마토그레피 질량 분석계 상에서 수행된 실험은 1.5 ml/분 유속을 갖는 조박스(Zorbax) 1.8 마이크론 SB-C18　30 x 2.1 mm 컬럼을 사용하여 다이오드 배열 검출기와 함께 아질렌트 테크놀로지 시리즈 1200 LC 시스템에 연결되어 있다. 방법 B1: 최초 용매 시스템은 0.05% 트라이플루오로아세트산(용매 A)을 함유한 95% 물 및 0.05% 트라이플루오로아세트산(용매 B)을 함유한 5% 아세토나이트릴이고, 이후에 1.5분간에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 증가시키는 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가로 1분 동안 일정함을 유지하였다. 방법 B2: 최초 용매 시스템은 0.05% 트라이플루오로아세트산(용매 A)을 함유한 95% 물 및 0.05% 트라이플루오로아세트산(용매 B)을 함유한 5% 아세토나이트릴이고, 이후에 3.0분간에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 증가시키는 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가로 1분 동안 일정함을 유지하였다. 방법 C: 아질렌트 테크놀로지 액체 크로마토그래피 질량 분석계 상에서 수행된 실험은 0.6 ml/분 유속을 갖는 조박스 1.8 마이크론 SB-C18　30 x 2.1 mm 컬럼을 사용하여 다이오드 배열 검출기와 함께 아질렌트 테크놀로지 시리즈 1200 LC 시스템에 연결되어 있다. 최초 용매 시스템은 0.05% 트라이플루오로아세트산(용매 A)을 함유한 95% 물 및 0.05% 트라이플루오로아세트산(용매 B)을 함유한 5% 아세토나이트릴이고, 이후에 9.0분간에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 증가시키는 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가로 1분 동안 일정함을 유지하였다. 반응 혼합물에서 형성된 생성물을 다음과 같은 조건을 사용하여 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 정제할 수 있다: 역상 HPLC를 게미니(Gemini)-NX 컬럼(100x30mm, 10 마이크론)상에서 진행하였다; 10분간에 걸쳐 5 내지 85% ACN. 60ml/분, 254nm에서 또는 Zymor Pegasus 컬럼(150x21.2mm, 5 마이크론)상에서 구배 0.1% FA 또는 0.1% NH₄OH; 70ml/분, 254nm에서 5 내지 60% 메탄올.

기재된 시약, 반응 조건, 또는 사용된 장비에 대해 사용된 모든 약어는 유기 화학 저널(미국 화학 협회 저널)에서 매년 발간되는 문헌[List of standard abbreviations and acronyms]에서 언급된 정의와 일치한다. 본 발명의 개별 화합물의 화학명은 구조 명명 특징 켐바이오드로우 버젼 11.0(ChemBioDraw Version 11.0)을 사용하거나 액셀리스의 파이프라인 파일럿(Accelrys' Pipeline Pilot) IUPAC 화합물 명명 프로그램을 사용하여 획득하였다.

실시예 1

(S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(a-1)의 합성:

[화학식 a-1]

단계 1: 2,6-다이클로로-9-메틸-9H-퓨린(a-2) 및 2,6-다이클로로-7-메틸-7H-퓨린(a-3)의 제조:

[화학식 a-2]

[화학식 a-3]

무수 THF(5.0 mL) 중의 2,6-다이클로로퓨린(1.10 g, 5.82 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(0.58 mL, 10.58 mmol, 1.8 당량, THF 중 1M)를 첨가하였다. 메틸 요오다이드(0.40 mL, 6.42 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석시켰다. 유기층을 수성의 포화된 티오황산 나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 5 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체(780 mg, 66 %)로서 2,6-다이클로로-9-메틸-9H-퓨린(a-2)을 수득한 후, 에틸 아세테이트 중의 구배 0 내지 30% 메탄올에 의해 백색 고체(346 mg, 29.3%)로서 2,6-다이클로로-7-메틸-7H-퓨린(a-3)을 수득하였다. 2,6-다이클로로-9-메틸-9H-퓨린의 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δppm 8.75 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). 2,6-다이클로로-7-메틸-7H-퓨린의 ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.80 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).

단계 2: (S)-4-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(a-4)의 제조:

[화학식 a-4]

무수 에탄올(60 mL) 및 무수 DMF(5.0 mL) 중의 2,6-다이클로로-9-메틸-9H-퓨린(1.41 g, 6.96 mmol) 및 (S)-3-메틸모폴린(817 mg, 8.08 mmol, 1.16 당량)의 교반된 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.8 mL, 10.43 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1:1 v/v 다이에틸 에터: 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체(1.59 g, 85.2%)로서 목적 화합물(a-4)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm 7.65 (s, 1H), 5.34 (broad d, 2H), 3.99 (m, 1), 3.76 (m, 5H), 3.61 (ddd, 1H), 3.36 (broad s, 1H), 1.39 (d, 3H).

단계 3: (S)-4-(2-클로로-8-요오도-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린(a-5)의 제조:

[화학식 a-5]

N₂ 하에 -78 ^oC에서 무수 THF(16 mL) 중의 (S)-4-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(750.0 mg, 2.80 mmol)에 THF(2.0 당량) 중의 갓 제조된 리튬 다이아이소프로필아미드를 첨가하였다. 생성된 와인 색상 반응물을 -78 ^oC에서 교반하였다. 1시간 후, 다이클로로메탄 중의 요오딘 모노클로라이드(4.2 mL, 4.2 mmol, 1.0 M, 1.5 당량)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨으로 켄칭시켰다. 휘발성 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 중탄산 나트륨의 포화된 수성 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체(446.4 mg, 40.5%)로서 목적 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.28 (broad s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (broad s, 1H), 1.38 (d, 3H); LC-MS m/z (방법 A) = 394/ 396 [M+H]⁺, R_T = 1.92 분.

단계 4: (S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린(a-1)의 제조:

고압 용기에 (S)-4-(2-클로로-8-요오도-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(78.2 mg, 0.20 mmol), 사이클로프로필보론산(25.8 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량), 인산 칼륨(127.4 mg, 0.60 mmol, 3.0 당량), 다이클로로메탄으로 착화된[1,1'비스-(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(4.9 mg, 0.006 mmol, 0.03 당량), 및 1,4-다이옥산(1.0 mL)을 투입하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈가스화하였다. 용기 튜브를 단단하게 봉인하고, 반응 혼합물을 100 ^oC에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 포말(43.7 mg, 71%)로서 목적 화합물을 수득하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/헥산), Rf = 0.41; LC-MS m/z (방법 B2) = 308 [M+H]⁺, R_T = 1.94 분.

실시예 2

(S)-4-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올(b-1)의 합성:

[화학식 b-1]

N₂ 하에 -78 ℃에서 무수 THF(4.0 mL) 중의 (S)-4-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(100.0 mg, 0.374 mmol)에 THF(2.0 당량) 중의 갓 제조된 리튬 다이아이소프로필아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온(68.6 μL, 0.75 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 나트륨 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시켰다. 휘발성 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 중탄산 나트륨의 포화된 수성 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 5 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 에터-헥산으로부터의 결정화는 고체(111.3 mg, 81.0%)로서 생성물(b-1)을 제공하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.3 (broad s, 1H), 4.98 (broad s, 1H), 4.00 (dd, J = 3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 7H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.60 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.45 (broad s, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 A) = 368 / 370 [M+H]⁺, R_T = 1.93 분.

실시예 3

(S)-3급-부틸 3-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(c-1)의 합성:

[화학식 c-1]

상기 화합물 c-1을, 출발 물질로서 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.17 (broad d, 2H), 4.56 (dd, J = 16.9, 9.48 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 9.48. 2.56 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 5H), 3.59 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.47 (broad s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.36 (m, 4H); LC-MS (방법 A) = 439/ 441 [M+H]⁺, R_T = 2.56 분.

실시예 4

(S)-3-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)옥세탄-3-올(d-1)의 합성:

[화학식 d-1]

상기 화합물을, 출발 물질로서 3-옥세탄온을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.35 (broad s, 2H), 5.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.2, 3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.59 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (broad s, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 B2) = 340 / 342 [M+H]⁺,R_T = 1.59 분.

실시예 5

(S)-4-(2-클로로-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(e-1)의 합성:

[화학식 e-1]

N₂ 하에 -78 ℃에서 무수 DCM(8.0 mL) 중의 (S)-3-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)옥세탄-3-올(127.6 mg, 0.364 mmol)의 교반된 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(59.5 μL, 0.436 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 0 ℃로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 수산화 나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 두 개의 상을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 포말(79.6 mg, 62.0%)로서 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm 6.10 - 4.40 (broad s, 2H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 20.7, 7.8 Hz, 2H), 4.04 to 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.68 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.61 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (broad s, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 A) = 342 [M+H]⁺, R_T = 2.36 분.

실시예 6

(S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-에틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(f-1)의 합성:

[화학식 f-1]

단계 1: 2,6-다이클로로-9-에틸-9H-퓨린(f-2) 및 2,6-다이클로로-7-에틸-7H-퓨린(f-3)의 제조:

[화학식 f-2]

[화학식 f-3]

상기 화합물을, 요오도메탄을 요오도에탄으로 대체하여, 유사한 방식으로 2,6-다이클로로-9-메틸-9H-퓨린 및 2,6-다이클로로-7-메틸-7H-퓨린 각각을 제조하여 (f-2) 및 (f-3)을 생성하였다. 2,6-다이클로로-9-에틸-9H-퓨린(f-2)의 ¹H NMR: (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.77 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.44 (t, 3H). 2,6-다이클로로-7-에틸-7H-퓨린(f-3)의 ¹H NMR: (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.91 (s, 1H), 4.49 (q, 2H), 1.46 (t, 3H).

단계 2: (S)-4-(2-클로로-9-에틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(f-4)의 제조:

[화학식 f-4]

상기 화합물(f-4)을, 출발 물질로서 2,6-다이클로로-9-에틸-9H-퓨린을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 7.71 (s, 1H), 5.41 (broad s, 1H), 5.00 (broad s, 1H), 4.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.61 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.48 (broad s, 1H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS m/z (방법 A) = 284 [M+H]⁺, R_T = 2.06 분.

단계 3: (S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-요오도-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린(f-5)의 제조:

[화학식 f-5]

N₂ 하에 -78 ℃에서 무수 THF(6.7 mL) 중의 (S)-4-(2-클로로-9-에틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(465.0 mg, 1.65 mmol)에 THF(2.0 당량) 중의 갓 제조된 리튬 다이아이소프로필아미드를 첨가하였다. 반응 생성물을 N₂ 하에 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 1-클로로-2-요오도에탄(1.01 g, 5.78 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 0 ℃에서 포화된 수성 나트륨 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시켰다. 이어서, 휘발성 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 중탄산 나트륨의 포화된 수성 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헥산 중의 구배 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 포말(610.0 mg, 90.7%)로서 목적 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.28 (broad s, 2H), 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (broad s, 1H), 1.37 (m, 6H); LC-MS m/z (방법 B2) = 408 [M+H]⁺, R_T = 2.06 분.

단계 3: (S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-에틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린(f-1)의 제조:

상기 화합물(f-1)을, 출발 물질로서 (S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-요오도-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.31 (broad s, 1H), 5.00 (broad s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (td, J = 12.2, 2.7, 1H), 3.43 (broad t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.06 (m, 2H); LC-MS m/z (방법 A) = 322 [M+H]⁺, R_T = 2.81 분.

실시예 7

(S)-4-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올(g-1)의 합성:

[화학식 g-1]

상기 화합물(g-1)을, 출발 물질로서 (S)-4-(2-클로로-9-에틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 5.65 - 4.75 (broad d, 2H), 4.46 (q, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (dt, J = 11.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (broad s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 B2) = 382/384 [M+H]⁺, R_T = 1.79 분.

실시예 8

(S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(h-1)의 합성:

[화학식 h-1]

상기 화합물(h-1)을, 출발 물질로서 (S)-4-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린으로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm 5.90 - 4.60 (broad s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.4 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.78 (dt, J = 11.7 Hz, 7.1 Hz, 2H), 3.62 (td, J = 11.9 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 B2) = 384 [M+H]⁺, R_T = 2.10 분.

실시예 9

(S)-3-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)옥세탄-3-올(i-1)의 합성:

[화학식 i-1]

상기 화합물(i-1)을, 출발 물질로서 3-옥세탄온을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm 5.70 - 4.70 (broad s, 2H), 5.20 (dd, J = 12.1 Hz, 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 11.7 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 B2) = 354/356 [M+H]⁺, R_T = 1.71 분.

실시예 10

(S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(j-1)의 합성:

[화학식 j-1]

상기 화합물을, 출발 물질로서 (S)-3-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)옥세탄-3-올을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-4-(2-클로로-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린으로 제조하였다. LC-MS m/z (방법 C) = 356/358 [M+H]⁺, R_T = 2.62 분; TLc(1:1 헵탄:에틸 아세테이트): R _f = 0.58.

실시예 11

(S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-(피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(k-1)의 합성:

[화학식 k-1]

교반 막대를 갖춘 5-mL 마이크로파 용기에 (S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-요오도-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린(30 mg, 0.074 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(22.7 mg, 0.110 mmol, 1.5 당량), 인산 칼륨(46.9 mg, 0.22 mmol, 3.0 당량), 다이클로로메탄과 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 착체(1:1)(3.0 mg, 0.0037 mmol, 0.05 당량) 및 탈가스화된 1,4-다이옥산(3.0 mL)을 투입하였다. 마이크로파 튜브의 뚜껑을 닫고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사(300 와트, 120 ℃)하에 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 셀라이트(Celite)의 패드(pad)를 통해 여과하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중의 구배 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 포말(20.6 mg, 77.8%)로서 목적 화합물(k-1)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 6.00 - 4.60 (broad s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (broad s, 1H), 1.51 - 39 (m, 6H); LC-MS m/z (방법 A): R_T = 2.21 분, [M+H]⁺ = 360.

실시예 12

6-(벤질옥시)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로-란-2-일)페닐)피리딘-2-아민(l-1)의 합성:

[화학식 l-1]

3급-부틸 알콜(20 mL) 중의 2-브로모-6-벤질옥시피리딘(1.10 g, 4.15 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(1.00 g, 4.57 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 소디움 3급-부톡사이드(556 mg, 5.78 mmol, 1.40 당량), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(98 mg, 0.25 mmol, 0.06 당량), 및 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(96 mg, 0.17 mmol, 0.04 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 질소로 퍼지하고, 어두운 주황색 반응 혼합물을 마이크로파 조사(300 와트, 120 ℃)하에 15분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 10% 수성 시트르산으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중의 구배 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 목적 화합물(l-1) (1.08 g, 65% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.34 (s, 12H).

실시예 13

(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (m-1)의 합성:

[화학식 m-1]

교반 막대를 갖춘 5-mL 마이크로파 용기에 (S)-3-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)옥세탄-3-올(100 mg, 0.29 mmol), [4-에틸우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스터(104.2 mg, 0.36 mmol, 1.22 당량), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(21.0 mg, 0.018 mmol, 0.062 당량), 탄산 나트륨(47.7 mg, 0.45 mmol, 1.53 당량), 및 아세트산 칼륨(47.0 mg, 0.48 mmol, 1.63 당량)을 투입하였다. 탈가스화된 아세토나이트릴(3.6 mL) 및 물(1.2 mL)을 첨가하였다. 마이크로파 용기의 뚜껑을 닫고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사(300 와트, 120 ℃)하에 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체(76.8 mg, 55.8%)로서 표제 화합물(m-1)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400MHz) δppm 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46 (broad s, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 468.2 [M+H]⁺, R_T = 3.77 분.

실시예 14

(S)-1-에틸-3-(4-(8-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (n-1)의 합성:

[화학식 n-1]

표제 화합물(n-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사용하여, 표제 화합물(n-1)을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.45 (broad s, 1H), 5.07 (broad s, 1H), 4.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 6H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 496.3 [M+H]⁺, R_T = 3.94 분.

실시예 15

(S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (o-1)의 합성:

[화학식 o-1]

표제 화합물(o-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.38 (broad s, 1H), 5.03 (broad s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 436.2 [M+H]⁺, R_T = 4.41 분.

실시예 16

(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (p-1)의 합성:

[화학식 p-1]

표제 화합물(p-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.48 (broad s, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 2H), 5.19 - 5.02 (m, 3H), 4.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.46 (broad s, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 470.2 [M+H]⁺, R_T = 4.59 분.

실시예 17

(S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아 (q-1)의 합성:

[화학식 q-1]

표제 화합물(q-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-8-사이클로프로필-9-에틸-9H-퓨린-6-일)-3-메틸-모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.37 (broad s, 1H), 5.04 (broad s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.60 내지 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 7H); LC-MS m/z (방법 C) = 450.2 [M+H]⁺, R_T = 4.73 분.

실시예 18

(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (r-1)의 합성:

[화학식 r-1]

표제 화합물(r-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.44 (broad s, 1H), 5.10 (broad s, 1H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 6H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 510.2 [M+H]⁺, R_T = 4.18 분.

실시예 19

(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (s-1)의 합성:

[화학식 s-1]

표제 화합물(s-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.77 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.40 (broad s, 1H), 5.08 (broad s, 1H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 6H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.19 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 512.3 [M+H]⁺, R_T = 5.20 분.

실시예 20

(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (t-1)의 합성:

[화학식 t-1]

표제 화합물(t-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-3-(2-클로로-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-옥세탄-3-올을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45 (broad s, 1H), 5.29 - 4.99 (m, 3H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 482.2 [M+H]⁺, R_T = 4.01 분.

실시예 21

(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (u-1)의 합성:

[화학식 u-1]

표제 화합물(u-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (MeOD, 500MHz) δppm 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.57 (broad s, 1H), 5.40 - 3.28 (m, 2H), 5.26 (broad s, 1H), 5.11 (dd, J = 21.1 Hz, 8.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 내지 3.49 (m, 1H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 484.2 [M+H]⁺, R_T = 4.93 분.

실시예 22

(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-8-(피리미딘-5-일)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (v-1)의 합성:

[화학식 v-1]

표제 화합물(v-1)을 실시예 13에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (S)-4-(2-클로로-9-에틸-8-(피리미딘-5-일)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 획득하였다. ¹H NMR (MeOD, 500MHz) δppm 9.29 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.59 (broad s, 1H), 5.24 (broad s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.69 (td, J = 11.9, 2.6, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 488.2 [M+H]⁺, R_T = 4.50 분.

실시예 23

(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-하이드록시아제티딘-3-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아 (w-1)의 합성:

[화학식 w-1]

단계 1: (S)-3급-부틸 3-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(w-2)의 제조:

[화학식 w-2]

상기 화합물(w-2)을, 출발 물질로서 (S)-3급-부틸 3-(2-클로로-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아로 제조하였다. LC-MS m/z (방법 A) = 567.4 [M+H]+, RT = 2.44 분.

단계 2: 표제 화합물(w-1)의 제조:

0 ℃에서 무수 다이클로로메탄(3.0 mL) 및 무수 메탄올(3.0 mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-(2-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-9-메틸-6-(3-메틸-모폴리노)-9H-퓨린-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(45.2 mg, 0.08 mmol)에 1,4-다이옥산 중의 4M 염화 수소(0.20 mL, 0.80 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(0.20 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 N₂ 하에 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 중탄산 나트륨의 포화된 수성 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체(7.8 mg, 21 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.70 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.48 ( broad s, 1H), 5.15 (broad s, 1H), 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 7H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (방법 C) = 467.2 [M+H]⁺, R_T = 3.21 분.

실시예 24

(S)-6-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(x-1)의 합성:

[화학식 x-1]

단계 1: (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)피리딘-2-아민(x-2)의 제조:

[화학식 x-2]

상기 화합물(x-2)을, 출발 물질로서 6-(벤질옥시)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민을 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아로 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δppm 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.28 (m, 8 H), 6.58 (broad s, 1H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (broad s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.20 (broad s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.2 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (td, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H); LC-MS m/z (방법 A) = 562.3 [M+H]⁺, R_T = 3.74 분.

단계 2: 표제 화합물(x-1)의 제조:

무수 MeOH(4 mL) 및 EtOAc(4 mL) 중의 (S)-6-(벤질옥시)-N-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)피리딘-2-아민(100 mg, 1.78 mmol)의 용액에 탄소(10.0 mg)상 20 중량% Pd(OH)₂를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공으로 탈기시키고 H₂(3회)로 퍼지한 다음, H₂ 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 다이클로로메탄 중의 구배 0 내지 30 % 메탄올)에 의해 정제하였다. 에터-헵탄으로부터의 결정화는 고체로서 표제 화합물(x-1)(8.6 mg, 10.2%)을 제공하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 500MHz) δppm 10.16 (broad s, 1H), 9.05 (broad s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (broad s, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.29 (broad s, 1H), 5.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.36 (broad s, 1H), 5.06 (broad s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 - 0.93 (m, 4H); LC-MS m/z (방법 C) = 472.2 [M+H]⁺, R_T = 4.93 분.

실시예 25

(S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아 (y-1)의 합성:

[화학식 y-1]

단계 1: (S)-4-(8-사이클로프로필-9-에틸-2-(4-나이트로페닐)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(y-2)의 제조:

[화학식 y-2]

상기 화합물(y-2)을, 출발 물질로서 4-나이트로페닐보론산피나콜 에스터를 사용하여, 유사한 방식으로 (S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아로 제조하였다. LC-MS m/z (방법 B2) = 409.3 [M+H]+, RT = 2.45 분.

단계 2: (S)-4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)아닐린(y-3)의 제조:

[화학식 y-3]

무수 메탄올(3.0 mL) 및 무수 THF(4.6 mL) 중에 용해된 (S)-4-(8-사이클로프로필-9-에틸-2-(4-나이트로페닐)-9H-퓨린-6-일)-3-메틸모폴린(76.0 mg, 0.186 mmol)의 용액을 연속성 유동 수소화 기구(H-Cube: 10% Pd/C 카트리지, 1.0 mL/분 유동)에 적용하였다. 조 생성물을 진공에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(Si-PPC, 헵탄 중의 구배 20 내지 100 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체(52.0 mg, 73.8 %)로서 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δppm 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.47 (broad s, 1H), 5.17 (broad s, 1H), 4.40 (broad s, 2H), 4.03 (dd, J = 11.3 Hz, 3.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (td, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 8.0 Hz, 3.1 Hz, 2H); LC-MS m/z (방법 A) = 379.3 [M+H]⁺, R_T = 1.96 분.

단계 3: 표제 화합물(y-1)의 제조:

무수 1,2-다이클로로에탄(3.0 mL) 중의 (S)-4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)아닐린(52.0 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.45 mmol, 3.3 당량)을 첨가하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 냉각시키고 트라이포스진(40.8 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)을 1회 분량으로 첨가하였다. N₂ 하에 0 ℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 3-옥세탄아민(50.2 mg, 0.69 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체(30.5 mg, 46.5 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δppm 8.78 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.37 (broad s, 1H), 5.03 (broad s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 3H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 4H); LC-MS m/z (방법 C) = 478.2 [M+H]⁺, R_T = 4.44 분.

실시예 26

화합물의 생물학적 평가:

a. 시험관내 mTOR 키나제 검정

mTOR 효소의 키나제 활성은 정제된 재조합 효소(사내에서 제조된 mTOR (1360-2549)+GBL)를 ATP, MnCl₂ 및 형광 표지된 mTOR 기질, 예를 들어 GFP-4E-BP1 (인비트로겐(Invitrogen), 생성물 #PR8808A)을 함유하는 반응 혼합물 중에서 인큐베이션하여 평가하였다. 반응은 테르븀-표지된 포스포-특이적 항체, 예를 들어 Tb-표지된 항-p4EBP1T37/T46(인비트로겐, 생성물 #PR8835A), EDTA 및 TR-FRET 완충액 용액(인비트로겐, 생성물 #PR3756B)을 첨가하여 중단시켰다. 생성물의 형성은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 검출하였고, 이는 인산화된 기질 및 표지된 항체가 포스포-특이적 결합으로 인해 근접하게 되면 작동한다. 효소 활성은 퍼킨 엘머 엔비젼(Perkin Elmer Envision) 플레이트 판독기를 이용하여 TR-FRET 신호의 증가로서 측정하였다. 검정은 다음과 같은 프로토콜을 이용하여 384-웰 프록시플레이트 플러스(Proxiplate Plus)(퍼킨 엘머, 생성물 #6008269) 내에서 수행하였다:

화합물 활성은 가장 높은 최종 농도 10 μM에서 출발하는 10 포인트 용량 곡선으로 시험하였다. 화합물을 100％ DMSO 중에서 연속 희석한 후, 검정 완충액으로 추가 희석시켰다. 0.25 nM mTOR+GBL 효소, 400 nM GFP-4EBP1, 8 μM ATP, 50 mM Hepes pH 7.5, 0.01％ 트윈 20, 10 mM MnCl₂, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 1％ DMSO (+/- 화합물)를 함유하는 반응 혼합물(8 ㎕)을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2 nM Tb-항-p4E-BP1 항체 및 10 mM EDTA 희석된 TR-FRET 완충액을 함유하는 8 ㎕의 용액을 첨가하고, 30 분 동안 인큐베이션하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 엔비젼 플레이트 판독기로 스캐닝하였다. Ki 값은 검정 익스플로러 (Assay Explorer)에서 Ki의 분명한 결정을 위한 모리슨(Morrison) ATP-경쟁적 밀접 결합 방정식을 이용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 mTOR 키나제 검정에서 약 0.0001 nM 내지 약 5 μM, 및 특정 실시양태에서 약 0.0001 nM 내지 약 1 μM, 및 다른 특정 실시양태에서 약 0.0001 nM 내지 약 0.5 μM 미만의 활성 수준(Ki)을 갖는다. 표 1에서 나타나는 본 발명의 화합물 101 내지 113은 다음과 같은 활성 수준(μM 단위)을 갖는다: 각각 0.007, 0.008, 0.005, 0.004, 0.074, 0.008, 0.003, 0.003, 0.003, 0.005, 0.004, 0.006 및 0.008.

b. 시험관내 포스포-AKT 세린 473 세포 검정

상기 검정은 표피 성장 인자(EGF)에 의해 자극된 인간 전립선 선암종 유래 PC-3(ATCC CRL-1435) 세포에서 시험 화합물이 AKT 세린-473 인산화를 억제하는지를 측정하는 것이다.

PC-3 세포주를 5％ CO₂ 습윤 인큐베이터 내의 10％ FBS, 2 mM 글루타민, 및 10 mM HEPES pH 7.4가 보충된 RPMI1640 배지에서 37 ℃에서 유지시켰다.

세포를 384-웰 플레이트 내의 50 ㎕ 성장 배지에 7,000 세포/웰로 시딩하였다. 24 시간 후에, 성장 배지를 제거하고, FBS를 함유하지 않은 RPMI1640으로 대체하였다. 세포를 10 농도의 시험 화합물로 또는 대조군에 대해 DMSO 단독으로 (최종 DMSO 농도 0.5％) 처리하고, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 10분 동안 100 ng/ml EGF (최종 농도)로 자극하였다. 대조군의 한 컬럼은 EGF로 자극하지 않고, 자극된 세포와 자극되지 않은 세포 사이의 신호 비율을 관찰하였다. 10 분 후에, 화합물 및 자극 배지를 제거하고, 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 25 ㎕의 용해 완충액으로 대체하였다. 이 완충액은 세포 붕괴를 위한 세제를 함유하였다. 세포를 완전히 붕괴시킨 후, 20 ㎕의 용해물을 AKT에 대한 항체로 코팅시킨 메조스케일 디스커버리(MesoScale Discovery) 384 웰 4-스폿 플레이트(메조스케일 디스커버리 (MSD) 생성물 K211CAD-2)로 옮겼고, 이때 상기 플레이트는 미리 트리스 완충 염수 중의 3％ 소 혈청 알부민으로 차단시켰다. 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후, 진탕기 상에서 4 ℃에서 16 시간 동안 인큐베이션하는 것에 의해 용해물 중의 AKT가 코팅된 항체에 포획되었다. 포획 단계 이후, 플레이트를 세척하고, 이어서 설포-태그와 접합된 S473 인산화 AKT에 대한 항체와 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 태그는 MSD 플레이트의 기저부 상의 전극과 가까와지면 신호를 발생한다. 포획된 단백질에의 태그된 항체의 결합을 MSD 판독기 상에서 검출하였다.

EC₅₀은 주어진 화합물이 측정된 S473 AKT 인산화 수준의 50％ 감소를 달성하는 농도로 정의된다. EC₅₀ 값은 MDL 검정 익스플로러 3.0.1.8을 사용하여 S자형 곡선을 가변 기울기에 맞춰 계산하였다.

표 1에 기재된 화합물 101 내지 113은 각각 0.030, 0.037, 0.029, 0.01, N/A, 0.015, 0.007, 0.009, 0.008, 0.005, 0.004, 0.006 및 0.008의 EC₅₀ 활성 수준(μM 단위)을 갖는다.

c. 생체내 세포 증식 검정

화학식 I의 화합물의 효능을 하기의 프로토콜을 이용하는 세포 증식 검정에 의해 측정하였다.

1. 배지에서 약 10³ 세포(PC3 또는 MDAMB361.1)를 함유하는 세포 배양의 20 μL 부분표본을 각각의 384-웰, 불투명한 웰 플레이트에 증착시켰다.

2. 대조 웰을 배지를 함유하고 세포 없이 제조하였다; 세포를 하룻밤 동안 침강시켰다.

3. 화합물을 실험용 웰에 첨가하고 3일 동안 인큐베이션하였다.

4. 플레이트를 약 30분 동안 실온으로 평형을 유지시켰다.

5. 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 부피와 동등한 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약의 부피만큼을 첨가하였다.

6. 내용물을 오비탈 쉐이커 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 라이시스를 유도하였다.

7. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화하였다.

8. 발광을 기록하고 RLU = 비교 발광 단위로서 그래프에 보고하였다.

대안으로, 세포를 96 웰 플레이트에서 최적 밀도로 시딩하고 시험 화합물의 존재하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 알라마 블루(Alamar Blue^TM)를 검정 배지에 첨가하고, 세포를 544nm 여기, 590nm 방출에서 판독 전에 6시간 동안 인큐베이션하였다. IC₅₀ 값을 S자형 약물 반응 곡선 피트를 사용하여 계산하였다. 표 1에 기재된 첫 번째 화합물은 0.282, 0.207, 0.12, 0.115, N/A, 0.441, 0.112, 0.232, 0.218, 0.163, 0.269, 0.853 및 1.7의 IC₅₀ 값을 갖는다(μM 단위, PC3 세포를 사용).

d. p110α PI3K 결합 검정

결합 검정: 초기 편광 실험을 측정 HT 96-384(미국 캘리포니아주 서니배일 소재의 몰레큐라 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corp.))상에서 수행하였다. 편광 완충액(10 mM 트리스 pH 7.5, 50 mM NaCl, 4mM MgCl₂, 0.05% Chaps, 및 1 mM DTT)에서 최종 농도 20μg/mL로 출발하여 10mM PIP₂(미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재의 에첼론 인코포레이티드(Echelon-Inc.)) 최종 농도로 p110α PI3K(미국 버지니아주 샤롯데빌 소재의 상류 세포 신호전달 용액(Upstate Cell Signaling Solutions))의 1:3 연속 희석액을 첨가함에 의해 형광 편광 친화성 측정용 견본을 제조하였다. 실온에서 30분 동안의 인큐베이션 후, 각각 최종 농도 100 nM 및 5 nM인 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재의 에첼론 인코포레이티드)의 첨가에 의해 반응이 중지되었다. 384-웰 흑색 저 부피 프록시플레이트(미국 메사추세츠주 웰레슬리 소재의 퍼킨 엘머)에서 로다민 형광단(λex = 530 nm; λem = 590 nm)을 위해 표준 컷-오프 필터를 사용하여 판독한다. 형광 편광값을 단백질 농도의 함수로 도식하고, 자료를 칼레이다그레프 소프트웨어(KaleidaGraph software)(미국 펜실베니아주 리딩, 시너지 소프트웨어(Synergy software))를 사용한 4-파라미터 방정식에 대입하여 EC₅₀값을 획득하였다. 또한, 상기 실험은 적절한 단백질 농도를 확립하여 후속 경쟁 실험에서 억제제와 사용한다.

PIP₂(10mM 최종 농도)와 결합한 0.04 mg/mL p110α PI3K(최종 농도)를 편광 완충액 중 25mM ATP(미국 메사추세츠주 댄버스 소재의 셀 시그널링 테크놀로지 인코포레이티드(Cell Signaling Technology, Inc.))의 최종 농도에서 길항제의 1:3 연속 희석제를 함유하는 웰에 첨가함에 의해 억제제 IC₅₀값을 측정하였다. 실온에서 30분 동안의 인큐베이션 후, 각각 최종 농도 100 nM 및 5 nM인 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재의 에첼론 인코포레이티드)의 첨가에 의해 반응이 중지되었다. 384-웰 흑색 저 부피 프록시플레이트(미국 메사추세츠주 웰레슬리 소재의 퍼킨 엘머)에서 로다민 형광단(λex = 530 nm; λem = 590 nm)을 위해 표준 컷-오프 필터를 사용하여 판독한다. 형광 편광값을 길항제 농도의 함수로 도식하고, 자료를 검정 익스플로어 소프트웨어(미국 캘리포니아주 샌 라몬 소재의 엠디엘(MDL))에서 4-파라미터 방정식에 대입하여 EC₅₀값을 획득하였다.

앞서 언급한 설명은 단지 본 발명의 원리의 예시로서 여겨진다. 추가로, 당업자는 다양한 변화와 변형이 매우 명백함을 알기 때문에, 본 발명을 상기한 바와 같이 제시된 정확한 구조와 방법으로 한정하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적절한 변화와 등가물이 하기 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 안에 있는 것으로 여겨질 수 있다.

Claims

하기 화학식 I-A의 화합물:
화학식 I-A

상기 식에서,
R¹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 페닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-3-일, 티아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일 및 트라이아진-2-일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R¹은 할로겐, F, Cl, Br, I, -OR^a, -C(O)R^a 및 -R^c로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R1치환기에 의해 치환되며; 상기 R^a는 수소 또는 C_1-6알킬이고; R^c는 C_1-6 알킬이고;
R²는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R³은 모폴린-4-일이고, 상기 R³기는 -Rⁱ 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R^R3치환기에 의해 치환되고; Rⁱ는 C_1-6　알킬 및 C_1-6　할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
D는 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶ 또는 -NR⁵R⁶이고, 상기 R⁴는 수소이고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6　알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_2-7헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함한다.
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제 1 항에 있어서,
R³이 모폴린-4-일, 3(R)-메틸-모폴린-4-일, 3(S)-메틸-모폴린-4-일, 3(R)-에틸-모폴린-4-일, 3(S)-에틸-모폴린-4-일, 3(R)-아이소프로필-모폴린-4-일, 3(S)-아이소프로필-모폴린-4-일 및 3,3-다이메틸-모폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물.
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제 1 항에 있어서,
D가 -NR⁴C(O)NR⁵R⁶이고; 이때 R⁴는 수소이고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6　알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-7　헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인, 화합물.
제 12 항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 수소인, 화합물.
제 12 항에 있어서,
R⁴ 및 R⁵가 각각 수소이고; R⁶은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기인, 화합물.
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제 14 항에 있어서,
R⁶이 에틸인, 화합물.
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제 12 항에 있어서,
R⁶이 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물:

및
.
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제 1 항에 있어서,
R¹이 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물:

.
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제 1 항에 있어서,
R²가 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물.
제 1 항에 있어서,
(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(8-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-하이드록시아제티딘-3-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-에틸우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-8-(피리미딘-5-일)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-메틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(8-(3-플루오로옥세탄-3-일)-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(9-에틸-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)우레아;
(S)-6-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐아미노)피리딘-2(1H)-온; 및
(S)-1-(4-(8-사이클로프로필-9-에틸-6-(3-메틸모폴리노)-9H-퓨린-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아
로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물.
제 26 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
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제 1 항, 제 5 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 제 16 항, 제 19 항, 제 22 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
암 치료에 사용하기 위한, 화합물.
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