KR20180095054A - 피롤로피리미딘 화합물에 의한 항종양 효과 증강제 - Google Patents

피롤로피리미딘 화합물에 의한 항종양 효과 증강제 Download PDF

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KR20180095054A
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게이지 이시다
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

신규인 피롤로피리미딘 화합물을 함유하는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제가 개시된다.

Description

피롤로피리미딘 화합물에 의한 항종양 효과 증강제
(관련 출원의 상호 참조)
본원은, 2015년 12월 22일에 출원한 일본 특허 출원 제2015-250705호 명세서 및 2016년 9월 30일에 출원한 일본 특허 출원 제2016-194889호 명세서의 우선권의 이익을 주장하는 것이며, 당해 명세서는 그 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용된다.
(기술분야)
본 발명은 신규 피롤로피리미딘 화합물을 함유하는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 증강제에 관한 것이다. 또한, 신규 피롤로피리미딘 화합물과 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 항종양제 및 의약 조성물에 관한 것이다.
유비퀴틴을 비롯한 유비퀴틴 유사 소분자(Ubiquitin like protein, Ubl)라고 불리는 1군의 단백질은 대응하는 활성화 효소인 E1, 전이 효소인 E2와의 공유 결합을 거쳐서 표적 단백질에 공유 결합에 의해 부가됨으로써 표적 단백질의 효소 활성, 안정성, 세포 내 국재 등의 다양한 특성에 영향을 미친다(비특허문헌 1).
Ubl의 일종인 Nedd8은 Nedd8 특이적인 활성화 효소인 APPBP1-UBA3 헤테로다이머(NAE)에 의해 ATP 의존적으로 활성화된다. 그 후, Nedd8은 E2(Ubc12)로 전이되고, 또한 쿨린(Cullin)이라고 불리는 일련의 표적 단백질에 부가된다. 표적 단백질에 Nedd8이 부가되는 것을 네딜화(Neddylation)라고 한다. Cullin에의 Neddylation은 Cullin 패밀리 단백질 및 어댑터 단백질에 의한 복합체를 취함으로써 기능하는 Cullin Ring Ligase(쿨린 고리 리가아제)(CRL)의 활성(Ligase(리가아제) 기질에의 유비퀴틴 부가능)을 항진시킨다. CRL에 의해 유비퀴틴화된 단백질군은 프로테아솜에 의한 분해를 받는다. CRL의 기질로서는, p27, p21 및 인산화 Iκ-B 등 세포 주기 조절 및 세포 내의 시그널 전달을 담당하고, 또한 종양에서의 저하가 보고되어 있는 단백질이 다수 알려져 있다(비특허문헌 2, 3). 즉, NAE는 Nedd8의 활성화를 통해, CRL 기질 단백질군의 유비퀴틴화 및 프로테아솜에 의한 분해를 촉진함으로써, 종양 세포의 증식 및 생존 유지에 기여하고 있다.
NAE의 생리적 기능상, NAE 저해제는 종양의 생존 및 증식에 관계되는 복수의 시그널 전달 경로에 동시에 작용을 미칠 수 있다는 특징을 갖는 점에서, NAE 저해제는 광범위하고 또한 효과적으로 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강 작용을 갖는 약제가 될 수 있는 것이 기대되고 있다. NAE에 의한 Nedd8 활성화 기능을 저해하는 화합물로서 N-[(1S)-1-인다닐]-7-[(1R)-3α-히드록시-4α-(술파모일옥시메틸)시클로펜틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(이하, 「MLN4924」라고 함) 등이 알려져 있다(특허문헌 1). MLN4924는 피롤로피리미딘 골격을 갖는 화합물이지만, 그의 4위치에 치환기가 결합되어 있는 아미노기를 갖는 것을 특징으로 하고, Neddylation 저해를 통해 CRL 기질 단백질군의 축적이 일어나고, 그 결과로서 세포 증식의 정지 및 아포토시스가 유도된다(비특허문헌 4). 현재, MLN4924는 항종양제로서 개발이 진행되고 있고(특허문헌 2), 단제(單劑)로의 개발에 더하여 각종 항암제와의 병용 시험도 실시되고 있다(비특허문헌 5, 6). 그러나, 투여된 MLN4924는 혈액 중에 있어서 그 대부분이 적혈구로 이행하는 점에서, 본래의 약효를 가져오기 위한 혈장 중에서의 농도 저하의 영향이 지적되고 있다(비특허문헌 7). 또한, 탄산무수화효소 II는 정상적인 장기, 예를 들어 적혈구, 신장, 뇌, 눈 등에 있어서도 고레벨에서 발현하여 기능하고 있는 점에서, MLN4924는 탄산무수화효소 II 활성을 저해하기 때문에, 부작용의 야기, 구체적으로는, 전해질 이상, 안압 저하, 대사성 아시도시스, 다뇨, 요로 결석, 감각 이상이 염려된다(비특허문헌 8). 따라서, NAE 저해 활성을 가지면서, 탄산무수화효소 II 저해 활성을 저감시킨, 새로운 타입의 NAE 저해에 의한, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과의 증강제가 요구되고 있다.
국제 공개 WO2006084281호 국제 공개 WO2012061551호
Nature Rev. Mol Cell Biol2009 10(5): 319-331. Genes Cancer. 20101; 1(7): 690-699 Journal of Cellular Physiology2000 183: 10-17 Nature. 2009 9; 458(7239): 732-6 Mol Cancer Ther2014 13(6); 1-11 Mol Cancer Ther2012 11(4): 942-951 9th International ISSX Meeting Abstract P108 Israel Medical Association Journal2003: 5: APRIL: 260-263
항종양제의 종류는 여러 갈래로 갈라져 복잡하게 걸쳐 있고, 크게는 알킬화제, 백금계 항종양제, 대사 길항제, 토포이소메라아제 저해제, 미소관 저해제, 항종양성 항생 물질, 분자 표적 약제 등으로 분류된다. 최근에는, 항종양제를 단독으로 투여하는 것이 아니라, 이들의 병용 요법이 널리 행해지고 있다. 그러나, 항종양제의 조합에 따라서는 길항 작용을 나타내는 경우도 있고, 어떠한 항종양제의 조합으로 이들의 항종양 효과가 증강될지는 미지이며, 또한, 독성의 증강을 수반하지 않고 항종양 효과만이 증강될지는 예측불가능하다.
본 발명자들은, 피롤로피리미딘 골격을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 행한 바, 피롤로피리미딘 골격의 5위치(일반식 (A) 중의 R3)에 비닐렌기, 에티닐렌기, 아릴렌기, 또는 헤테로 아릴렌기를 갖는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (A)
Figure pct00001
[식 중
Figure pct00002
는, 단결합 또는 이중 결합이며;
X는, -O-, -CH2- 또는 -CH=이며;
Y는, -NH- 또는 -O-이며;
R1은, 수소, 불소, 수산기, 시아노기 또는 아미노기이며;
R2는, 수소, 불소, 수산기, 시아노기 또는 아미노기이며;
R3은, 비닐렌기, 에티닐렌기, C6-C14 아릴렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 헤테로 아릴렌기이며;
R4는, 결합, 메틸렌기 또는 C3-C7 시클로알킬리덴기이며;
R5는, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며,
R6은, 할로겐, 수산기, 시아노기, 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 카르바모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기, 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기, 아미노기, 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기, 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, 또는 아미노술포닐기이다. R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.]
로 표시되는 화합물이, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물과의 병용에 있어서, 우수한 항종양 효과 증강 작용을 갖고, 또한 독성의 증강을 수반하지 않는 것을 알아내고, 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 이하의 항을 제공한다:
항 1. 상기 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제.
항 2. 일반식 (A)에 있어서,
R1이 수소, 불소 또는 수산기이며;
R2가 수소, 불소 또는 수산기이며;
R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 단환 또는 2환의 헤테로 아릴렌기인,
항 1에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 3. 일반식 (A)에 있어서,
R1이 수산기이며;
R2가 수소 또는 수산기이며;
R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 할로겐; 수산기; 시아노기; 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기; 카르바모일기; C1-C6 알콕시카르보닐기; N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기; 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기; 아미노기; 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기; 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-6 알콕시기; 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기; C1-C4 알킬티오기; C1-C4 알킬술포닐기; 또는 아미노술포닐기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 항 1 또는 2에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 4. 일반식 (A)에 있어서,
R1이 수산기이며;
R2가 수소 또는 수산기이며;
R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기; 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 불소; 염소; 수산기; 시아노기; 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기; 카르바모일기; C1-C6 알콕시카르보닐기; 치환기로서 할로겐, 수산기 및 C1-C4 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 갖고 있어도 되는 피리디닐기; 아제티디닐기; 히드록시아제티디닐기; 티오모르폴리닐기; 디옥시도티오모르폴리닐기; 메틸피페라지닐기; 히드록시피페리디닐기; 옥소피페리디닐기; 피페리디닐기; 히드록시피롤리디닐기; 옥소피롤리디닐기; 피롤리디닐기; 카르복실피롤리디닐기; 플루오로피롤리디닐기; 모르폴리닐기; 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기; 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기; 아미노기; 메틸아미노기; 에틸아미노기; 이소프로필아미노기; 히드록시에틸아미노기; -디메틸아미노기; 페닐메틸아미노기; 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기; 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기; C1-C4 알킬티오기; C1-C4 알킬술포닐기; 또는 아미노술포닐기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 5. 일반식 (A)에 있어서,
R1이 수산기이며;
R2가 수산기이며;
R3이 에티닐렌기이며;
R4가 결합이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 불소; 염소; 수산기; 시아노기; 메틸기; 3-플루오로피롤리디닐기; 모르폴리닐기; 티오모르폴리닐기; 3-히드록시아제티디닐기; 아제티디닐기; 아미노기; N메틸아미노기; 치환기로서 할로겐 및 C3-C7 포화 시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기; 또는 C1-C4 알킬티오기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.),
항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 6. 일반식 (A)에 있어서,
Y는, -NH-이며;
R1이 수산기이며;
R2가 수산기이며;
R3이 에티닐렌기이며;
R4가 결합이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 페닐기 및 나프틸기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 불소; 메틸기; 3-플루오로피롤리디닐; 3-히드록시아제티디닐; 아제티디닐; 아미노기; N-메틸아미노기; 시클로프로필기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기; 또는 C1-C4 알킬티오기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 7. 상기 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이,
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(메틸아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-4,6-디플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[4-(아제티딘-1-일)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술파닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 및 이들 화합물의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 8. 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제, 미소관 저해제, 알킬화제, 및 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 9. 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 항종양 효과 증강제.
항 10. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염; 및
다른 항종양 효과를 갖는 화합물
을 조합하여 이루어지는 항종양제.
항 11. 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제, 미소관 저해제, 알킬화제, 및 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항 10에 기재된 항종양제.
항 12. 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152에서 선택되는 1종 이상인 항 10에 기재된 항종양제.
항 13. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과를 증강하기 위한, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
항 14. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제의 제조를 위한 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
항 15. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물과 조합하여 이루어지는 항종양제의 제조를 위한, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
항 16. 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제, 미소관 저해제, 알킬화제, 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항 13 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 사용.
항 17. 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152에서 선택되는 1종 이상인, 항 13 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 사용.
항 18. 종양을 예방 및/또는 치료할 때에 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 사용하기 위한 조합 제제로서의, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 포함하는 제품.
항 19. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강을 위한, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
항 20. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 약학적 담체를 함유하는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강을 위한 의약 조성물.
항 21. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 함유하는 항종양 조성물.
항 22. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법.
항 23. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과를 증강시키는 방법.
항 24. 종양을 치료하기 위한, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 조합.
상기 일반식 (A)로 표시되는 피롤로피리미딘 화합물을 함유하는 항종양제는, 각종 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 함유하는 항종양제와 병용함으로써, 이들의 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과를 증강한다. 이 때문에, 본 발명에 의해, 상기 일반식 (A)로 표시되는 피롤로피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제, 상기 일반식 (A)로 표시되는 피롤로피리미딘 화합물과 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 항종양제가 제공된다.
따라서, 본 발명의 상기 일반식 (A)로 표시되는 피롤로피리미딘 화합물에 의한 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제, 및 상기 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 항종양제는, 종양의 예방 및/또는 치료에 매우 유용하다.
도 1은 컨트롤군, 참고예 화합물 투여군, 보르테조밉 투여군 및 병용 처리군에 있어서의 종양 체적의 측정값을 나타내는 그래프.
도 2는 컨트롤군, 참고예 화합물 투여군, 길테리티닙 투여군 및 병용 처리군에 있어서의 종양 체적의 측정값을 나타내는 그래프.
도 3은 컨트롤군, 참고예 화합물 투여군, 독소루비신 투여군 및 병용 처리군에 있어서의 종양 체적의 측정값을 나타내는 그래프.
도 4는 컨트롤군, 참고예 화합물 투여군, 리툭시맙 투여군 및 병용 처리군에 있어서의 종양 체적의 측정값을 나타내는 그래프.
도 5는 컨트롤군, 참고예 화합물 투여군, 리툭시맙 투여군 및 병용 처리군에 있어서의 종양 체적의 측정값을 나타내는 그래프.
도 6은 컨트롤군, 참고예 화합물 투여군, 아자시티딘 투여군 및 병용 처리군에 있어서의 종양 체적의 측정값을 나타내는 그래프.
상기 일반식 (A)로 표시되는 피롤로피리미딘 화합물은, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강 작용을 갖는다.
하나의 실시 형태에서는, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제가 제공된다.
「다른 항종양 효과를 갖는 화합물」은, 일반식 (A)로 표시되는 화합물과는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이기만 하면, 그 형태에 제한은 없고, 저분자 화합물 또는 그의 염, 항체, 단백질, 핵산(앱타머, 안티센스 분자, siRNA 등) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 「다른 항종양 효과를 갖는 화합물」의 작용 기서는 특별히 제한은 없고, 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제(백금 착체), 미소관 저해제, 알킬화제, 및 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종의 항종양제를 사용할 수 있고, 그 화합물의 염도 포함한다.
키나아제 저해제의 예로서, 티로신 키나아제 저해제, 세린트레오닌 키나아제 저해제를 들 수 있다.
티로신 키나아제 저해제의 예로서는, 수용체 티로신 키나아제 저해제, 비수용체 티로신 키나아제 저해제를 들 수 있고, 바람직하게는, 수용체 티로신 키나아제 저해제이다.
수용체 티로신 키나아제 저해제의 예로서, ALK 저해제, EGFR 패밀리 저해제, FLT3 저해제, VEGFR 저해제, c-kit 저해제, 또는 복수의 수용체 티로신 키나아제를 저해하는 멀티키나아제 저해제 등을 들 수 있다.
ALK 저해제의 예로서, 알렉티닙(Alectinib), 크리조티닙(Crizotinib) 등을 들 수 있다.
EGFR 패밀리 저해제로서는, EGFR 저해제, HER2 저해제를 들 수 있다.
EGFR 저해제의 예로서, 아파티닙(Afatinib), 에를로티닙(Erlotinib), 게피티닙(Gefitinib), 오시메르티닙(Osimertinib; AZD9291이라고도 칭한다) 등을 들 수 있다.
HER2 저해제의 예로서, 라파티닙(Lapatinib), ARRY380 등을 들 수 있다.
FLT3 저해제의 예로서, 퀴자르티닙(Quizartinib), 길테리티닙, ASP2215, 크레놀라닙(Crenolanib) 등을 들 수 있다.
VEGFR 저해제의 예로서, 레바티닙(Lenvatinib), 파조파닙(Pazopanib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 레고라페닙(Regorafenib) 등을 들 수 있다.
c-kit 저해제의 예로서, 마시티닙(Masitinib) 등을 들 수 있다.
비수용체형 티로신 키나아제 저해제의 예로서, BCR-ABL 저해제, BTK 저해제, 야누스 키나아제 저해제(JAK 키나아제 저해제라고도 칭한다)를 들 수 있다.
BCR-ABL 저해제의 예로서, 다사티닙(Dasatinib), 이마티닙(Imatinib), 포나티닙(Ponatinib) 등을 들 수 있다.
BTK 저해제로서는, 이브루티닙 등을 들 수 있다.
야누스 키나아제 저해제로서는, 룩솔리티닙 등을 들 수 있다.
세린트레오닌 키나아제 저해제의 예로서는, PI3K 저해제, Akt 저해제, mTOR 저해제, PLK 저해제를 들 수 있다.
PI3K 저해제로서는, 두벨리십(Duvelisib), 이델랄리십 등을 들 수 있다.
AKT 저해제로서는, AZD5363, MK2206 등을 들 수 있다.
mTOR 저해제로서는, 에베로리무스, 라파마이신 등을 들 수 있다.
PLK 저해제로서는, 볼라설팁(Volasertib) 등을 들 수 있다.
아포토시스 유도제로서는, BCL-2 저해제, IAP 길항제 등을 들 수 있다.
BCL-2 저해제로서는, ABT-199, ABT-737 등을 들 수 있다.
IAP 길항제로서는, GDC-0152 등을 들 수 있다.
핵내 수용체 조정제의 예로서, HDAC 저해제, 스테로이드를 들 수 있다.
HDAC 저해제의 예로서, 파노비노스탯(Panobinostat), 보리노스탯(Vorinostat, 상품명 Zolinda, SAHA) 등을 들 수 있다.
스테로이드의 예로서, 덱사메타손(Dexametazone), 프레드니솔론(Prednisolone) 등을 들 수 있다.
면역 조정제의 예로서, 레날리도미드(Lenalidomide), 포말리도미드(Pomalidomide), 탈리도마이드, 리툭시맙 등을 들 수 있다.
핵외 반출 시그널 저해제의 예로서, Exportin1 저해제를 들 수 있다.
Exportin1 저해제의 예로서, KPT-330 등을 들 수 있다.
프로테아솜 조정제의 예로서, 보르테조밉(Bortezomib), 카르필조밉(Carfilzomib), 익사조밉(Ixazomib) 등을 들 수 있다.
DNA 장애제의 예로서, PARP 저해제를 들 수 있고, 구체적으로는 올라파립(Olaparib) 등을 들 수 있다.
대사 길항제의 예로서, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실 배합제, 테가푸르·기메라실·오테라실 칼륨 배합제, 푸르툴론, 카페시타빈, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플루다라빈, 트리플루리딘, 트리플루리딘·티피라실염산염 배합제, 아자시티딘 등을 들 수 있다.
백금계 항종양제의 예로서, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴 등을 들 수 있다.
미소관 저해제의 예로서, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 에리불린, 파클리탁셀, 도세탁셀, 알부민 현탁형 파클리탁셀 등을 들 수 있다.
알킬화제의 예로서, 트라벡테딘, 이포스파미드(Ifosfamide), 벤다무스틴, 시클로포스파미드, 다카르바진 등을 들 수 있다.
안트라사이클린계 항종양제의 예로서, 다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 픽산트론(Pixantorone) 등을 들 수 있다.
바람직한 일 실시 형태에 있어서, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152로부터 선택되는 1종 또는 복수종이다.
이들 중,
근소한 상승 작용 이상의 증강 작용을 나타낸다는 관점에서, 보르테조밉, 카르필조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, ARRY380, 이마티닙, 퀴자르티닙, 레바티닙, 파조파닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘, GDC-0152가 보다 바람직하고,
완만한 상승 작용 이상의 증강 작용을 나타낸다는 관점에서, 보르테조밉, 카르필조밉, 알렉티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, ARRY380, 이마티닙, 퀴자르티닙, 레바티닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘, GDC-0152가 보다 바람직하고,
중 정도의 상승 작용 이상의 증강 작용을 나타낸다는 관점에서, 보르테조밉, 카르필조밉, 알렉티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, ARRY380, 이마티닙, 퀴자르티닙, 레바티닙, 마시티닙, 포나티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 탈리도마이드, ABT-199, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 리툭시맙, 아자시티딘, GDC-0152가 더욱 바람직하고,
강력한 상승 작용 이상의 증강 작용을 나타낸다는 관점에서, 라파티닙이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서의 「상가 작용」 「약간의 상승 작용」, 「완만한 상승 작용」, 「상승 작용」 「강력한 상승 작용」 및 「매우 강력한 상승 작용」이란, 병용에 의한 효과의 시너지의 유무를 판정할 때에 사용되는 주지 관용의 기준이다(Pharmacol Rev. 2006; 58(3): 621-81, BMC Complement Altern Med. 2013; 13: 212., Anticancer Res. 2005; 25(3B): 1909-17.). 구체적으로는, 특별히 제한되지 않지만, 후술하는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 콤비네이션 인덱스(CI)의 값에 따라서 판정할 수 있다.
본 발명의 「다른 항종양 효과를 갖는 화합물」은, 각각 공지공용의 제조 방법에 기초하여 제조할 수 있다. 시판품을 사용해도 된다.
상기 일반식 (A)에 있어서 나타나는 각 기는, 구체적으로는 다음과 같다.
일반식 (A)에 있어서, R3으로 나타나는 「C6-C14 아릴렌기」란, 탄소수 6 내지 14의 단환식 혹은 다환식의 2가의 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 구체적으로는 페닐렌기, 나프틸렌기, 테트라히드로나프틸렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐렌기, 및 나프틸렌기이다.
일반식 (A)에 있어서, R3으로 나타나는 「N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 헤테로아릴렌기」란, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 단환 혹은 2환의 헤테로아릴렌기이다. 구체적으로는, 티아졸릴렌기, 파라졸릴렌기, 이미다졸릴렌기, 티에닐렌기, 푸릴렌기, 피롤릴렌기, 옥사졸릴렌기, 이속사졸린렌기, 이소티아졸릴렌기, 티아디아졸릴렌기, 트리아졸릴렌기, 테트라졸릴렌기, 피리딜렌기, 피라질렌기, 피리미디닐렌기, 피리다지닐렌기, 인돌릴렌기, 이소인돌릴렌기, 인다졸릴렌기, 트리아졸로피리딜렌기, 벤조이미다졸릴렌기, 벤조옥사졸릴렌기, 벤조티아졸릴렌기, 벤조티에닐렌기, 벤조푸라닐렌기, 푸리닐렌기, 퀴놀릴렌기, 이소퀴놀릴렌기, 퀴나졸리닐렌기, 퀴녹살린렌기, 메틸렌디옥시페닐렌기, 에틸렌디옥시페닐렌기, 디히드로벤조푸라닐렌기, 벤조옥사지닐렌기, 디히드로벤조옥사지닐렌기, 크로마닐렌기, 티오크로마닐렌기, 1,1-디옥시티오크로마닐렌기, 디히드로벤조티에닐렌기, 1,1-디옥시디히드로벤조티에닐렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 단환의 헤테로아릴렌기이고, 보다 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 또는 2개 갖는 단환, 5원의 헤테로아릴렌기이고, 특히 바람직하게는 티아졸릴렌기, 피라졸릴렌기, 이미다졸릴렌기, 티에닐렌기, 및 옥사졸릴렌기이다.
일반식 (A)에 있어서, 「C3-C7 시클로알킬리덴기」란, 탄소수 3 내지 7의 단환 포화 알킬리덴기를 나타내고, 구체적으로는,
Figure pct00003
를 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로필리덴기이다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬기」란, 포화 또는 불포화의 1가의 탄화수소환기를 의미한다. 특별히 명기하지 않는 한, 「시클로알킬」에는 단환식의 것과, 2환식, 3환식 등의 복수의 환을 갖는 것의 양쪽이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「헤테로시클로알킬기」란, 포화 또는 불포화의 1가의 복소환기를 의미한다. 특별히 명기하지 않는 한, 「헤테로시클로알킬」에는 단환식의 것과, 2환식, 3환식 등의 복수의 환을 갖는 것의 양쪽이 포함된다.
일반식 (A)에 있어서, R5로 나타나는 「1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기」의 C3-C7 포화 시클로알킬기란, 탄소수 3 내지 7의 환상의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로헥실기이다.
일반식 (A)에 있어서, R5로 나타나는 「1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기」의 C6-C10 불포화 시클로알킬기란, 탄소수 6 내지 10의, 단환 또는 2환의 불포화탄화수소기를 나타낸다. 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 2,3-디히드로인데닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 2,3-디히드로인데닐기이다.
일반식 (A)에 있어서, R5로 나타나는 「1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기」의, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기란, 구체적으로는 헥사메틸렌이미노기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일기, 2,3-디히드로-1,4-벤조옥사지노기, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-8-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기, 1,1-디옥소-2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 단환 또는 2환의, 5원 내지 10원의 불포화 헤테로시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 티에닐기, 피리딜기, 피라질기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일기, 2,3-디히드로-1,4-벤조옥사지노기, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-8-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기 및 1,1-디옥소-2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「할로겐」으로서는, 구체적으로는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기」의 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」의 C1-C6 알콕시기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 혹은 분지상의 알콕시기를 나타내고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」의 할로겐이란, 상기의 할로겐을 나타내고, 바람직하게는 불소이다. 치환하는 할로겐의 개수는 1 내지 3개이고, 바람직하게는 2 또는 3개이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」의 C3-C7 포화 시클로알킬기란, 탄소수 3 내지 7의 포화 시클로알킬기이고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로필기이다. 치환하는 C3-C7 포화 시클로알킬기의 개수는 바람직하게는 1개이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 그리고 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」의 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기란, 상기의 불포화 헤테로시클로알킬기를 나타낸다. 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 단환의 불포화 헤테로시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 또는 2개 갖는 단환의 5원 내지 6원의 불포화 헤테로시클로알킬기이고, 특히 바람직하게는 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 및 피리딜기이다. 치환하는 당해 불포화 헤테로시클로알킬기의 개수는 바람직하게는 1개이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 그리고 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」로서, 바람직하게는 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필메톡시기, 3-피리딜메톡시기, 피라졸-1-일메톡시기, 에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, n-프로폭시기 및 이소프로폭시기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기」로서, 바람직하게는 벤질옥시기 및 3-카르바모일벤질옥시기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 수산기 혹은 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 혹은 디(C1-C4 알킬)아미노기」의 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기란, 상기의 C1-C6 알킬기 중, C1-C4 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디 치환된 아미노기를 나타낸다. 구체적으로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸메틸아미노기, 디메틸아미노기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 및 이소프로필아미노기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 수산기 혹은 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 혹은 디(C1-C4 알킬)아미노기」로서, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 히드록시에틸아미노기, 디메틸아미노기 및 페닐메틸아미노기(벤질아미노기)이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「C1-C6 알콕시카르보닐기」란, 상기의 알콕시기에 의해 치환된 카르보닐기를 나타내고, 구체적으로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-메틸프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 2-메틸-부톡시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 펜탄-2-일옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기」란, 상기의 불포화 헤테로시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 단환의, 5원 내지 6원의 불포화 헤테로시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 피리딜기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기, 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 포화 헤테로시클로알킬기」의, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 포화 헤테로시클로알킬기란, 구체적으로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 2-옥소-1-피롤리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소-티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 단환 또는 2환의, 5원 내지 10원의 포화 헤테로시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 2-옥소-1-피롤리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소-티오모르폴리노기, 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기 및 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기, 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 포화 헤테로시클로알킬기」의 할로겐이란, 먼저 예시한 것을 들 수 있고, 불소, 염소 등이 바람직하고, 불소가 보다 바람직하다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 포화 헤테로시클로알킬기」의 C1-C6 알킬기란, 먼저 예시한 알킬기 중 탄소수 1 내지 6의 것 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 포화 헤테로시클로알킬기」로서, 바람직하게는 아제티디닐기, 3-히드록시아제티딘-1-일기, 피롤리디닐기, 3-플루오로피롤리딘-1-일기, 3-히드록시피롤리딘-1-일기, 3-카르복시-1-피롤리딘-1-일기, 피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 3-히드록시-1-피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라진-1-일기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소-티오모르폴리노기, 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기 및 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「C1-C6 알킬티오기」란, 상기의 C1-C6 알킬기를 갖는 티오기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 메틸티오기 및 에틸티오기이다.
일반식 (A)에 있어서, R6으로 나타나는 「C1-C6 알킬술포닐기」란, 상기의 C1-C6 알킬기를 갖는 술포닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸술포닐기 및 에틸술포닐기이다.
일반식 (A)에 있어서의 Y는 -NH- 또는 -O-이고, 바람직하게는 -NH-이다.
일반식 (A)에 있어서의 R1은 수소, 불소, 수산기, 시아노기 또는 아미노기이며, 바람직하게는, 수소, 불소 및 수산기이며, 더욱 바람직하게는, 수산기이다.
일반식 (A)에 있어서의 R2는 수소, 불소, 수산기, 시아노기 또는 아미노기이며, 바람직하게는, 수소, 불소 및 수산기이며, 더욱 바람직하게는, 수소 및 수산기이며, 특히 바람직하게는, 수산기이다.
일반식 (A)에 있어서의 R3은, 바람직하게는, 에티닐렌기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며, 보다 바람직하게는, 에티닐렌기이다.
일반식 (A)에 있어서의 R4는, 바람직하게는, 결합이다.
일반식 (A)에 있어서의 R5, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이다. 바람직하게는, R5는 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는 페닐기 및 나프틸기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이다. 보다 바람직하게는, R5는 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는 페닐기, 또는 불포화 헤테로시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는, R5는 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피라질기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일기, 2,3-디히드로-1,4-벤족사지노기, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-8-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기, 및 1,1-디옥소-2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기이다.
R5가 불포화 헤테로시클로알킬기일 경우, 바람직하게는, 2,3-디히드로-1,4-벤조옥사지닐기, 3,4-디히드로-2H-티오크로멘-8-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-7-일기 등이며, 보다 바람직하게는 2,3-디히드로-1,4-벤조옥사지닐기이다. 상기 에 열거한 불포화 헤테로시클로알킬기는, 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 된다.
R5가 R6을 갖는 경우, R6의 개수는, 예를 들어, 1 내지 5개이며, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖는 경우, R6은, 이하 중 어느 것이다:
(i-1) 할로겐,
(i-2) 수산기,
(i-3) 시아노기,
(i-4) 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
(i-5) 카르바모일기,
(i-6) C1-C6 알콕시카르보닐기,
(i-7) N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기,
(i-8) 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기,
(i-9) 아미노기,
(i-10) 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기,
(i-11) 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-6 알콕시기,
(i-12) 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기
(i-13) C1-C6 알킬티오기,
(i-14) C1-C6 알킬술포닐기,
(i-15) 아미노술포닐기.
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖는 경우, 일반식 (A)에 있어서의 R6은 보다 바람직하게는 이하 중 어느 것이다:
(ii-1) 할로겐,
(ii-2) 수산기,
(ii-3) 시아노기,
(ii-4) 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
(ii-5) 카르바모일기,
(ii-6) C1-C6 알콕시카르보닐기,
(ii-7) N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 2개 갖는 단환의, 5원 내지 6원의 불포화 헤테로시클로알킬기,
(ii-8) 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기, 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 단환 혹은 2환의, 5원 내지 10원의 포화 헤테로시클로알킬기,
(ii-9) 아미노기,
(ii-10) 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기,
(ii-11) 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-6 알콕시기,
(ii-12) 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기
(ii-13) C1-C4 알킬티오기,
(ii-14) C1-C4 알킬술포닐기, 또는
(ii-15) 아미노술포닐기.
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖는 경우, 일반식 (A)에 있어서의 R6은 보다 바람직하게는 이하 중 어느 것이다:
(iii-1) 불소, 염소
(iii-2) 수산기,
(iii-3) 시아노기,
(iii-4) 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
(iii-5) 카르바모일기,
(iii-6) C1-C6 알콕시카르보닐기,
(iii-7) 3원-7원의 포화 헤테로시클로알킬기, 특히는 5원-7원의 포화 헤테로시클로알킬기
(iii-8) 아제티디닐기, 히드록시아제티디닐기, 티오모르폴리닐기, 디옥시도티오모르폴리닐기, 메틸피페라지닐기, 히드록시피페리디닐기, 옥소피페리디닐기, 피페리디닐기, 히드록시피롤리디닐기, 옥소피롤리디닐기, 피롤리디닐기, 카르복실피롤리디닐기, 플루오로피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기,
(iii-9) 아미노기,
(iii-10) 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 히드록시에틸아미노기, 디메틸아미노기, 페닐메틸아미노기,
(iii-11) 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기, 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 혹은 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
(iii-12) 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기
(iii-13) C1-C4 알킬티오기,
(iii-14) C1-C4 알킬술포닐기
(iii-15) 아미노술포닐기.
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖는 경우, 일반식 (A)에 있어서의 R6은 보다 바람직하게는 이하 중 어느 것이다:
(iv-1) 불소, 염소
(iv-2) 수산기,
(iv-3) 시아노기,
(iv-4) 메틸기,
(iv-7) 3-플루오로피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 3-히드록시아제티디닐기, 아제티디닐기,
(iv-8) 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 2-옥소-1-피롤리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소-티오모르폴리노기, 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기, 및 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기,
(iv-9) 아미노기,
(iv-10) 메틸아미노기,
(iv-11) 치환기로서 할로겐 및 C3-C7 포화 시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
(iv-13) C1-C4 알킬티오기.
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖는 경우, 일반식 (A)에 있어서의 R6은 보다 바람직하게는 이하 중 어느 것이다:
(v-1) 불소,
(v-4) 메틸기,
(v-7) 3-플루오로피롤리디닐, 3-히드록시아제티디닐 및 아제티디닐로 이루어지는 군에서 선택되는 포화 헤테로시클로알킬기,
(v-9) 아미노기,
(v-10) 메틸아미노기,
(v-11) 시클로프로필기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
(v-13) C1-C4 알킬티오기.
R6이 복수개 이상 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물로서, 바람직하게는 통상 공지의 방법에 의해 시험할 수 있는 NAE에 대한 효소 저해 활성이 강한 화합물이고, 더욱 바람직하게는 그 효소를 50% 억제하는 농도(IC50값)가 0.03μM 이하인 화합물이고, 더욱 바람직하게는 그 IC50값이 0.01μM 이하인 화합물이고, 특히 바람직하게는 그 IC50값이 0.003μM 이하인 화합물이다.
또한, 일반식 (A)로 표시되는 화합물로서, 바람직하게는 통상 공지의 방법에 의해 시험할 수 있는 종양 증식의 억제 활성이 강한 화합물이고, 더욱 바람직하게는 종양 증식을 50% 억제하는 농도(IC50값)가 0.01μM 이하인 화합물이고, 특히 바람직하게는 그 IC50값이 0.003μM 이하인 화합물이다.
나아가 또한, 바람직한 화합물로서는, 일반식 (A)에 있어서, R1이 수소, 불소 또는 수산기이며; R2가 수소, 불소 또는 수산기이며; R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 단환 또는 2환의 헤테로 아릴렌기인, 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서, 일반식 (A)에 있어서,
R1이 수산기이며;
R2가 수소 또는 수산기이며;
R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 할로겐, 수산기, 시아노기, 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 카르바모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기, 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기, 아미노기, 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기, 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 아미노술포닐기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서, 일반식 (A)에 있어서,
R1은, 수산기이며;
R2가 수소 또는 수산기이며;
R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며;
R5는, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기;
1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 불소, 염소, 수산기, 시아노기, 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 카르바모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 치환기로서, 할로겐, 수산기 및 C1-C4 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 갖고 있어도 되는 피리디닐기, 아제티디닐기, 히드록시아제티디닐기, 티오모르폴리닐기, 디옥시도티오모르폴리닐기, 메틸피페라지닐기, 히드록시피페리디닐기, 옥소피페리디닐기, 피페리디닐기, 히드록시피롤리디닐기, 옥소피롤리디닐기, 피롤리디닐기, 카르복실피롤리디닐기, 플루오로피롤리디닐기 및 모르폴리닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 포화 헤테로시클로알킬기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 히드록시에틸아미노기, 디메틸아미노기, 페닐메틸아미노기 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기, 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 아미노술포닐기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서, 일반식 (A)에 있어서,
R1이 수산기이며;
R2가 수산기이며;
R3이 에티닐렌기이며;
R4가 결합이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 불소, 염소, 수산기, 시아노기, 메틸기, 3-플루오로피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 3-히드록시아제티디닐기, 아제티디닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 치환기로서 할로겐 및 C3-C7 포화 시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C4 알킬티오기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서, 일반식 (A)에 있어서,
Y는, -NH-이며;
R1이 수산기이며;
R2가 수산기이며;
R3이 에티닐렌기이며;
R4가 결합이며;
R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 페닐기 및 나프틸기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
R6이 불소, 메틸기, 3-플루오로피롤리디닐, 3-히드록시아제티디닐, 아제티디닐, 아미노기, 메틸아미노기, 시클로프로필기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C4 알킬티오기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 화합물을 들 수 있다.
바람직한 화합물로서는, 보다 구체적으로는:
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(메틸아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-에톡시-5-플루오로-페닐]모르폴린;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-4,6-디플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3,5-디플루오로-페닐]티오모르폴린;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[4-(아제티딘-1-일)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술파닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-[2-[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
등 또는 이들 화합물의 염을 예시할 수 있다.
더욱 바람직하게는,
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(메틸아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-4,6-디플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-5-[2-[4-(아제티딘-1-일)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술파닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-[2-[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
등 또는 이들 화합물의 염을 예시할 수 있다.
이어서, 본 발명에 따른 화합물의 제조법에 대하여 설명한다: 화합물은, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 참고예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 화합물의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.
제조법 A
Figure pct00004
[식 중,
Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 불소, 수산기, 아미노기, 시아노기 또는 그 보호체를 나타낸다.
P1은 아미노기의 보호기를 나타낸다. R3은, 비닐렌기, 에티닐렌기, C6-C14 아릴렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 헤테로 아릴렌기를 나타낸다.
R4는, 단결합, 메틸렌기 또는 C3-C7 시클로알킬리덴을 나타낸다. R5는 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6으로 치환해도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기를 나타낸다.
R6은, 할로겐; 수산기; 시아노기;
치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기;
카르바모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기;
치환기로서 할로겐, 수산기, C1-C4 알킬기 및 카르바모일기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C4-C7 불포화 시클로알킬기;
N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기;
치환기로서 할로겐, 수산기, 옥소기, 카르복실기, 디옥시드 기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되고, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기; 아미노기;
치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기;
치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 및 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-6 알콕시기;
치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기;
C1-C4 알킬티오기;
C1-C4 알킬술포닐기, 또는 아미노술포닐기
를 나타낸다.
R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.
Figure pct00005
는, -O-, -CH2- 또는 =CH-을 나타낸다.]
(공정 1)
본 공정은, 일반식 (1)로 표시되는 화합물(본 명세서 중에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 간단히 화합물 (1)이라 나타내는 경우도 있다. 마찬가지로, 일반식 (2) 내지 (30)으로 표시되는 화합물을 간단히 화합물 (2) 내지 (30)이라 나타내는 경우도 있다.)을 원료로 하여, 질소 친핵제를 사용한 미츠노부 반응 후, 탈보호 반응을 거쳐서 화합물 (2)를 제조하는 방법이다.
화합물 (1)에 있어서, Z1 및/또는 Z2가 수산기의 보호체를 나타내는 경우, 이러한 보호체로서는, 디메틸아세탈기, 벤질리덴 아세탈기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴옥시기 등을 들 수 있다. Z1 및 Z2는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께,
Figure pct00006
[식 중, Ra는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 시클로헥실 또는 시클로펜틸을 나타낸다.] 등의 구조를 취해도 된다. 질소 친핵제로서는 프탈이미드가 예시된다. 질소 친핵제로서 프탈이미드를 사용한 경우, 프탈이미드는, 화합물 (1) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.
미츠노부 반응의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Synthesis, p.1(1981)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
미츠노부 반응의 방법에 사용하는 아조디카르복실산에스테르로서는, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 등이 사용되고, 아조디카르복실산에스테르의 사용량으로서는, 화합물 (1) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.
미츠노부 반응의 방법에 사용하는 포스핀 화합물로서는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 사용되고, 포스핀 화합물의 사용량으로서는, 화합물 (1) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 질소 친핵제의 보호기 제거의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groupsin Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981년)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
프탈이미드기 제거의 방법으로서는, 단리한 프탈이미드 중간체, 또는 미츠노부 반응 용액을 직접 사용하고, 탈보호 시약으로서 히드라진, 히드록실아민, 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민 등을 사용할 수 있다. 탈보호 시약의 사용량은, 화합물 (1) 1몰에 대하여 통상, 등몰 내지 과잉 몰이다.
용매로서 알코올성 용매(에탄올, 메탄올 등), 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 2)
본 공정은, 화합물 (2)에 술파모일화 시약을 반응시켜서, 화합물 (3)을 제조하는 방법이다.
술파모일화 시약은 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 예를 들어, 술파모일클로라이드, 1-아자-4-[아조니아비시클로][2.2.2]옥탄-4-일술포닐(tert-부톡시카르보닐)아자니드 등을 사용할 수 있다. 술파모일화 시약은, 화합물 (2) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, C1-C6 알킬기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기, 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸, DBU 등을 사용할 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 그 사용량은, 화합물 (2) 1몰에 대하여 통상 1 내지 30몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
용매로서는, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 3)
본 공정은, 화합물 (3)을 원료로서 사용하고, 커플링 반응(소노가시라 커플링, 스즈키-미야우라 커플링 등)에 의해 화합물 (4)를 제조하는 방법이다. 본 공정은, 필요에 따라, 다단계로 행해도 되고, 적절히 보호화 반응, 탈보호 반응을 조합해도 된다.
예를 들어, 화합물 (4) 중 R3이 알키닐렌기를 갖는 화합물은, 화합물 (3) 및 화합물: H-C≡C-R4-R5(식 중, R4 및 R5는 상기와 동일함)를 사용하고, 커플링(소노가시라) 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 경우, 화합물: H-C≡C-R4-R5(식 중, R4, R5는 상기와 동일함)는 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 당해 화합물의 사용량으로서는, 화합물 (3) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용할 수 있다.
본 공정은, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Chemical Reviews, Vol. 107, p.874(2007)에 준하여 행할 수 있고, 예를 들어, 전이 금속 촉매 및 염기 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가하고, 구리 시약(예, 요오드화구리, 아세트산구리 등)을 공촉매로서 사용한다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하다. 예를 들어, 당해 전이 금속 촉매의 사용량은, 화합물 (4) 1몰에 대하여 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 화합물 (4) 1몰에 대하여 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다. 공 촉매의 사용량은, 화합물 (4) 1몰에 대하여 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.001 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화 나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 그 중에서도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 바람직하다. 염기의 사용량은, 화합물 (4) 1몰에 대하여 통상 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
또한, 본 공정은, 화합물 (3) 및 치환기-R3-R4-R5(식 중, R3, R4 및 R5는 상기와 동일하다.)를 갖는 유기 붕소 화합물(붕산 화합물, 붕산에스테르 등)을 사용하고, 스즈키-미야우라 커플링에 의해 얻을 수도 있다.
이 경우, 상기 유기 붕소 화합물은, 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 당해 유기 붕소 화합물의 사용량으로서는, 화합물 (3) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용할 수 있다.
이 경우, 스즈키-미야우라 커플링의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Chemical Reviews, Vol. 95, p.2457(1995)에 기재된 방법 또는 거기에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
스즈키-미야우라 커플링에 사용하는 반응 촉매로서, 예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등을 사용할 수 있다. 반응 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하다. 촉매의 사용량은, 화합물 (3) 1몰에 대하여 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다.
용매로서는, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등), 물 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 4)
본 공정은, 화합물 (4)의 아미노기 보호를 탈보호하여 화합물 (5)를 제조하는 방법이다. 탈보호의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다. 보호기로서는 tert-부틸옥시 카르보닐이 예시된다. 보호기로서 tert-부틸옥시 카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건 하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로서는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은, 화합물 (4) 1몰에 대하여 바람직하게는 1 내지 100몰이다.
반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류(예를 들어, 메탄올 등), 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 또는 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 통상 0 내지 120℃이며, 바람직하게는 0 내지 90℃이다.
상기 제조법 A에 원료로서 사용하는 화합물 (1)은 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식 (1)에 있어서의 Z1 및 Z2가 수산기가 특정한 보호체인 화합물 (7)은 하기 제조법 B에 의해 제조할 수 있다.
제조법 B
Figure pct00007
[식 중, Ra는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 시클로헥실, 또는 시클로펜틸을 나타낸다.]
(공정 5)
본 공정은, 화합물 (6)이 갖는 수산기 중 2개를 보호화하여 화합물 (7)을 제조하는 방법이다. 보호화 시약으로서는, 디알콕시알칸 등을 들 수 있다. 보호화 시약은, 화합물 (6) 1몰에 대하여 통상 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰 사용할 수 있다.
보호화의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.G reene, John Wiley & Sons(1981)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
반응 촉매로서, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 피리디늄p-톨루엔술포네이트, 과염소산, 황산 등을 사용할 수 있다. 반응 촉매를 사용하는 경우, 그 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하다. 예를 들어, 화합물 (6) 1몰에 대하여 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다.
용매로서는, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
또한, 일반식 (1)에 있어서의 Z1 및 Z2가 수산기가 특정한 보호체인 화합물 (15)는 하기 제조법 C에 의해 제조할 수도 있다.
제조법 C
Figure pct00008
[식 중, P2는 수산기의 보호기를 나타낸다. Ra는 상기와 동일하다.]
(공정 6)
본 공정은, 화합물 (8)이 갖는 수산기 중 2개를 보호화하여 화합물 (9)를 제조하는 방법이다. 이러한 보호화 반응은, 공정 5와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 7)
본 공정은, 화합물 (9)의 이성체 혼합물과 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드를 염기 존재 하에서 반응시켜서, 피롤로피리미딘 화합물 (10)의 이성체 혼합물을 제조하는 방법이다.
2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드는, 화합물 (9) 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용할 수 있다.
당해 반응은, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Tetrahedron Letters, 26(16), 2001-2(1985)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, DBU 등을 사용할 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 그 사용량은, 화합물 (9) 1몰에 대하여 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
용매로서는, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 8)
본 공정은, 화합물 (10)의 이성체 혼합물을 산 촉매 존재 하에서 한쪽 이성체 화합물 (11)에 수렴시키는 방법이다.
산으로서는, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 피리디늄p-톨루엔술포네이트, 과염소산, 황산 등을 사용할 수 있다. 그 사용량은, 화합물 (10) 1몰에 대하여 통상 0.001 내지 10몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
용매로서는, 예를 들어, 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 1 내지 48시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 9)
본 공정은, 화합물 P2-Cl(식 중, P2는 수산기의 보호기를 나타낸다.)을 사용하여 화합물 (11)이 갖는 수산기를 보호하는 방법이다.
당해 반응은, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groupsin Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 P2-C1에 있어서, P2로 표시되는 수산기의 보호기로서는, 그 기능을 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않고 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬 실릴기; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시 메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예를 들어 테트라히드로피라닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기 등이 바람직하다.
당해 화합물은, 시판품이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 당해 화합물은, 화합물 (11) 1몰에 대하여 통상 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, DBU 등을 사용할 수 있다. 그 사용량은, 화합물 (11) 1몰에 대하여 통상 1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
용매로서는, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 10)
본 공정은 화합물 (12)에 요오드숙신이미드를 반응시켜서, 요오드 원자를 도입하여 화합물 (13)을 제조하는 공정이다.
요오드화의 방법으로서는, 국제 공개 WO2006/102079호 팸플릿에 기재된 방법, 또는 이들 방법에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 요오드숙신이미드는, 화합물 (12) 1몰에 대하여 통상 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다.
용매로서는, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 11)
본 공정은, 화합물 (13)의 수산기의 보호를 탈보호하여 화합물 (14)를 제조하는 공정이다.
탈보호의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.G reene, John Wiley & Sons(1981)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
보호기로서 tert-부틸디메틸실릴기를 사용한 경우, 탈보호 시약에는 테트라부틸암모늄플루오라이드를 들 수 있다. 시약의 사용량은, 화합물 (13) 1몰에 대하여 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴아미드 등) 또는 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 통상 0 내지 80℃이며, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
(공정 12)
본 공정은, 화합물 (14)와, 암모니아를 반응시켜서, 화합물 (15)를 제조하는 방법이다.
본 공정에 있어서 사용되는 암모니아의 양은, 화합물 (14) 1몰에 대하여 통상, 등몰 내지 과잉 몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면, 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 7일간, 바람직하게는 30분 내지 72시간이다.
제조법 D
또한, 일반식 (1)에 있어서의 Z1이 수산기이며, Z2가 수소이며, 또한 X가 CH2인 화합물인 화합물 (19)는 하기 제조법 D에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00009
(공정 13)
본 공정은, 화합물 (16)과 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드를 반응시키는 방법이다. 이러한 반응은, 공정 7과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 14)
본 공정은 공정 13의 반응 생성물에 요오드숙신이미드를 반응시켜서, 요오드 원자를 도입하는 공정이다. 이러한 반응은, 공정 10과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 15)
본 공정은, 공정 14의 반응 생성물과, 암모니아를 반응시켜서, 화합물 (19)를 제조하는 방법이다. 이러한 반응은, 공정 12와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 일반식 (1)에 있어서의 Z1이 수산기이며, Z2가 수소이며, 또한 X가 O인 화합물 (20)은 공지이다.
Figure pct00010
제조법 E
또한, 화합물 (A) 중 R1 및 R2가 모두 수산기이며, 또한
Figure pct00011
이 =CH-을 나타내는 화합물인, 화합물 (27)은 하기 제조법 E에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00012
[식 중, R3, R4 및 R5는 상기와 동일하다.]
(공정 16)
본 공정은 화합물 (21)이 갖는 카르복실기를 환원함으로써 화합물 (22)를 얻는 방법이다. 본 공정은, 환원제의 존재 하에서 행하여진다. 본 공정에 있어서 환원제는, 화합물 (21) 1몰 대하여 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다. 환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 보란 시약(예를 들어 디보란) 및 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 17)
본 공정은, 화합물 (22)를 원료로 하고, 친핵제로서 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여, 미츠노부 반응에 의해 화합물 (23)을 제조하는 방법이다.
이러한 반응은, 공정 1과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 18)
본 공정은, 화합물 (23)과, 암모니아를 반응시켜서, 화합물 (24)를 제조하는 방법이다. 이러한 반응은, 공정 12와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 19)
본 공정은, 화합물 (24)의 수산기의 보호를 탈보호하여 화합물 (25)를 제조하는 공정이다. 이러한 반응은, 공정 11과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 20)
본 공정은, 화합물 (25)를 원료로 하고, 친핵제로서 tert-부틸술파모일카르바메이트를 사용하여, 미츠노부 반응에 의해 화합물 (26)를 제조하는 방법이다.
이러한 반응은, 공정 1과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 21)
본 공정은, 화합물 (26)을 원료로서 사용하고, 커플링 반응(소노가시라 커플링, 스즈키-미야우라 커플링 등) 후, 아미노기 보호를 탈보호하여 화합물 (27)을 제조하는 공정이다. 이러한 반응은, 공정 3 및 공정 4와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
제조법 F
또한, 화합물 (A) 중 또한 R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 불소, 수산기, 아미노기, 시아노기 또는 그 보호체를 나타내는 화합물인, 화합물 (29)는 하기 제조법 F에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00013
[식 중, X, R3, R4, R5, Z1 및 Z2는, 상기와 동일하다.]
(공정 22)
본 공정은, 화합물 (1)을 원료로서 사용하고, 커플링 반응(소노가시라 커플링, 스즈키-미야우라 커플링 등)에 의해 화합물 (28)을 제조하는 방법이다. 이러한 반응은, 공정 3과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(공정 23)
본 공정은, 화합물 (28)에 술파모일화 시약을 반응시켜서, 화합물 (29)를 제조하는 방법이다.
이러한 반응은, 공정 2와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다. 본 공정은, 필요에 따라, 다단계로 행해도 되고, 적절히 탈보호 반응을 조합해도 된다.
제조법 G
또한, 화합물 (A) 중 화합물 (32)는 하기 제조법 G에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00014
[식 중, P1, Z1, 및 Z2는 상기와 동일하다. Rb는, 상기 R6과 동일하다. Rc는, 치환해도 되는 알킬기를 나타낸다.].
(공정 24)
본 공정은 화합물 (30)을 산화함으로써 화합물 (31)을 얻는 방법이다. 본 공정은, 산화제의 존재 하에서 행하여진다. 본 공정에 있어서 산화제는 화합물 (30) 1몰 대하여 통상 1 내지 20몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용할 수 있다. 산화제로서는, 옥손, m-클로로과벤조산, 과산화수소, 과망간산칼륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 물, 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은, 통상 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
(공정 25)
본 공정은, 화합물 (31)의 아미노기 보호를 탈보호하여 화합물 (32)를 제조하는 공정이다. 이러한 반응은, 공정 4와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
상기 제조법 A 내지 G의 각 공정에서 얻어지는 각각의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로 하여 얻을 수 있다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로서는, 예를 들어 용매 추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이든 다형 혼합물이든, 본 발명의 화합물에 포함된다. 결정은, 공지된 결정화법을 적용하여 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 모두 본 발명의 화합물에 포함된다. 동위 원소(예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 본 발명의 화합물도, 본 발명의 화합물에 포함된다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물의 프로드러그 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물에 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜서 화합물로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜서 화합물로 변화하는 화합물을 말한다. 또한, 화합물의 프로드러그는, 히로카와 쇼텐 1990연간 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 생리적 조건에서 화합물로 변화하는 것이어도 된다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물의 염 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 염이란, 유기화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 또는 염기성의 헤테로시클로알킬기를 갖는 경우의 당해 아미노기 또는 염기성 헤테로시클로알킬기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다. 일반식 (A)로 표시되는 화합물의 염 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 염은, 당해 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
그 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 예를 들어 암모늄염; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
그 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 산 부가염은 염산염이다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 항종양 효과 증강제로서 유용하다. 또한, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물과 조합하여 이루어지는 항종양제로서 유용하다. 대상으로 되는 악성 종양의 종류는 특별히 제한은 되지 않는다. 또한, 종양의 발생 장기의 종류도 특별히 제한은 되지 않는다. 예를 들어, 두경부암, 식도암, 위암, 결장·직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 골·연부육종, 다발성골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 결장·직장암, 췌장암, 폐암, 전립선암, 유방암, 골·연부육종, 피부암이다.
또한, 조혈기 종양으로서는, 예를 들어, 골수계 종양(예를 들어, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병 등을 들 수 있다.), 림프액계 종양 등을 들 수 있다.
골수계 종양으로서, 보다 구체적으로는, 골수증식성 종양(MPN), 급성골수성 백혈병(AML) 및 관련 전구 세포 종양, 급성 림프성 백혈병, 만성골수성 백혈병(CML), 골수이형성 증후군(MDS) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 급성 백혈병이며, 특히 바람직하게는, 급성골수성 백혈병이다.
림프액계 종양으로서, 전구형 림프구계 종양, 성숙 B세포 종양, 성숙 T세포 및 NK세포 종양, 호지킨 림프종 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 전구형 림프구계 종양, 성숙 B세포 종양, 성숙 T세포 및 NK세포 종양이다. 림프액계 종양이며 호지킨 림프종이 아닌 것은 비호지킨 림프종이라고도 총칭된다.
전구형 림프액계 종양으로서는, B 림프 아구성 백혈병/림프종, T 림프 아구성 백혈병/림프종(ALL), 아구 NK세포 림프종을 포함하는 기타의 아구성 림프종 등을 들 수 있고, 바람직하게는 T 림프 아구성 백혈병/림프종이다.
성숙 B세포 종양으로서는, 만성 림프성 백혈병/소세포 림프종(CLL/SLL), B세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비장 변연부 림프종(SMZL), 유모세포 백혈병(HCL), 발덴스트룀 마크로글로불린 혈증 (WM), 형질 세포 종양, MALT림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), B세포 림프종(미만성대세포형 B세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 형질 세포 종양, B세포 림프종이다.
형질 세포 종양으로서는, 바람직하게는, 다발성골수종이다.
성숙 T세포 및 NK세포 종양으로서는, T세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 어그레시브 NK세포성 백혈병/림프종, 성인 T세포성 백혈병/림프종, 말초성 T세포 림프종-비특정형(PTCL-NOS) 등을 들 수 있다.
호지킨 림프종으로서는, 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종, 고전적 호지킨 림프종, 결절 경화형 고전적 호지킨 림프종, 혼합 세포형 고전적 호지킨 림프종 등을 들 수 있다.
조혈기 종양은, 진단법, 분류법으로서, 종래부터 FAB 분류가 알려지고, 최근에는 WHO 분류도 사용되고 있다. 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 어느 분류 방법으로 분류되는 각 조혈기 종양에도 널리 유용하다.
일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로서는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제, 점안제 등 중 어느 것이어도 되고, 바람직하게는, 주사제(정맥내 주사 등)가 채용된다. 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 상기 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물은, 단일의 조성물로서 제제화해도 되고, 2개 이상의 조성물로서 제제화해도 된다.
약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등, 액상제재에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제, pH 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미제, 교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 액체 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명의 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하여 통상의 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다.
좌제를 제조하는 경우에는, 본 발명의 화합물에 당업계에 있어서 공지된 제제용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 버터, 지방산트리글리세라이드 등을, 또한 필요에 따라 Tween80(등록 상표)과 같은 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 제조하는 경우에는, 본 발명의 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라서 배합되어, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다.
기제로서는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실 알코올, 파라핀 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 설탕 분말, 히프로멜로오스 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 전분 글리콜산나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 자당지방산에스테르, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS, 히프로멜로오스, 백당 등을 들 수 있다.
용제로서는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 매크로골400, 폴리소르베이트80 등을 들 수 있다.
현탁화제로서는, 카라기난, 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.
등장화제로서는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.
pH 조절제 및 pH 완충제로서는, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 인산, 인산2수소나트륨 등을 들 수 있다.
무통화제로서는, 프로카인염산염, 리도카인 등을 들 수 있다.
방부제로서는, 파라옥시벤조산에틸, 크레졸, 벤잘코늄 염화물 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산, 천연 비타민E 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 산화티타늄, 삼산화이철, 식용 청색 1호, 구리클로로필 등을 들 수 있다.
교미제 및 교취제로서는 아스파탐, 사카린, 수크랄로스, l-멘톨, 민트 플레이버 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 피로아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리토르브산, 산화마그네슘, 디부틸히드록시 톨루엔 등을 들 수 있다.
보존제로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.
부착제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 된다.
지지체로서는, 면, 스테이플 파이버, 화학 섬유를 포함하는 직포, 부직포; 또는 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야할 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 상이하다. 본 발명의 화합물의 양은, 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제, 주사제, 좌제에 있어서 10mg/m2 내지 1000mg/m2에 상당하는 양으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당의 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 화합물로서 통상 성인(체중 50kg) 1일 13.9 내지 1500mg, 바람직하게는 50 내지 1000mg으로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야할 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 양은, 사용되는 항종양제의 종류, 환자의 증상, 그 제형 등에 따라, 적절히 설정된다. 또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제에 1일당의 투여량도 마찬가지로 적절히 설정된다.
또한, 일반식 (A)로 표시되는 화합물과 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을, 2개 이상의 다른 조성물로 하는 경우, 본 발명의 증강 작용을 발휘하는 범위라면, 그들 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않고, 동시에 투여하거나, 순차적으로 또는 간격을 두고 투여하거나 할 수 있다. 그들 조성물의 투여 순서도 특별히 제한되지 않고, 일반식 (A)로 표시되는 화합물을 함유하는 항종양제는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 함유하는 항종양제 전, 동시, 또는 후에 투여되어도 된다.
다른 실시 형태에서는, 일반식 (A)로 표시되는 화합물과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 항종양제가 제공된다.
본 명세서에서 사용하는 용어 「조합」 및 「병용」이란, 본 발명의 증강 작용을 발휘하는 범위에 있어서, 일반식 (A)로 표시되는 화합물과 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을, 단일의 조성물로서 또는 2개의 따로 따로의 조성물로서 동시에 투여하거나, 2개가 따로 따로인 조성물로서 순차적으로 또는 간격을 두고 투여하거나 할 수 있는 것을 의미한다. 일반식 (A)로 표시되는 화합물은, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 전, 동시, 또는 후에 사용 또는 투여되어도 된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 함유하는 항종양제의 항종양 효과를 증강하기 위한, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 함유하는 항종양제의 항종양 효과 증강제의 제조를 위한 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물과 조합하여 이루어지는 항종양제의 제조를 위한, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 포함하는 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 종양의 예방 및/또는 치료에 유효한 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다른 항종양제의 항종양 효과 증강 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 조합하여, 종양의 예방 및/또는 치료에 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 종양을 예방 및/또는 치료할 때에 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 사용하기 위한 조합 제제로서의, 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 포함하는 제품이 제공된다.
실시예
이하, 참고예, 시험예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
실시예에서 사용한 각종 시약은 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사제 프리프팩(등록 상표) SI, 바이오타지사제 KP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼 또는 바이오타지사제 HP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용하였다.
염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스사제 프리프팩(등록 상표) NH 또는 바이오타지사제 KP-NH(등록 상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다.
분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사제 KieselgelTM60F254, Art. 5744 또는 와코사 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용하였다.
NMR 스펙트럼은 AL400(400㎒; 니혼덴시(JEOL)), Mercury400(400㎒; 아질렌트ㆍ테크놀로지)형 분광계, 또는 OMNMR 프로브(Protasis)를 장비한 Inova400(400㎒; 아질렌트ㆍ테크놀로지)형 분광계를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
마이크로웨이브 반응은 CEM사제 DiscoverS 클래스 또는 바이오타지(Biotage)사제 개시제(Initiator)를 사용하여 행하였다.
또한, LCMS 스펙트럼은 Waters사제 ACQUITY SQD(사중극형)를 사용하여 하기 조건으로 측정하였다.
칼럼: YMC사제 YMC-Triart C18, 2.0X50㎜, 1.9㎛
MS 검출: ESI positive
UV 검출: 254 및 210㎚
칼럼 유속: 0.5mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 포름산)
인젝션량: 1μL
구배(table 1)
시간(분) 물(%) 아세토니트릴(%)
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 정지(STOP)
또한, 역상 분취 HPLC 정제는 Waters사제 분취 시스템을 사용하여 하기 조건으로 실시하였다.
칼럼: YMC사제 YMC-Actus Triart C18, 20X50㎜, 5㎛와 YMC사제 YMC-Actus Triart C18, 20X10㎜, 5㎛를 연결한 것을 사용하였다.
UV 검출: 254㎚
MS 검출: ESI positive
칼럼 유속: 25mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 포름산)
인젝션량: 0.1-0.5mL
<<약호>>
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 콰르텟
m: 멀티플렛
brs: 브로드 싱글렛
brm: 브로드 멀티플렛
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
dq: 더블 콰르텟
ddd: 더블 더블 더블렛
DMSO-D6: 중디메틸술폭시드
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
PdCl2(dppf)CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체
n-부틸리튬: 노르말부틸리튬
참고예 1
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올의 합성
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올(15g, 34.8mmol)을 실온 하에서 아세톤(120mL) 및 2,2-디메톡시프로판(24.4mL)에 현탁시킨 후, 빙욕 교반 하에서, 3불화붕소디에틸에테레이트(27.8mL, 6.3eq)를 내온이 10℃ 이하를 유지하도록 적하하여 가하였다. 얻어진 혼합물을 빙욕 하에서 75분간 교반 후, 5M 수산화나트륨 수용액(60mL)을 내온이 15℃ 이하를 유지하도록 천천히 적하하여 가하였다. 아세톤을 감압 증류 제거 후, 클로로포름 및 물을 가하여 5분 정도 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 발생하는 불용물을 제거한 후, 수층을 분리하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 모든 유기층을 합하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 갈색 유상물을 헥산(50mL)에 현탁시켜, 2시간 교반 후, 발생하는 고체를 여과 취출하고, 건조함으로써 표제 화합물(10.7g, 71%)을 연갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.23(1H, s), 7.12(1H, s), 6.40(1H, d, J=11.5㎐), 5.76-5.74(2H, brs), 5.69(1H, d, J=5.1㎐), 5.24-5.22(1H, m), 5.10-5.08(1H, m), 4.49(1H, s), 3.97-3.94(1H, m), 3.78(1H, t, J=11.5㎐), 1.63(3H, s), 1.36(3H, s). LCMS (ESI) m/z 433 [M+H]+
(공정 2) 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(아미노메틸)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올(3.2g, 7.4mmol) 및 프탈이미드(2.18g, 14.8mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해 후, 빙냉 교반 하에서 트리페닐포스핀(2.9g, 11.1mmol)을 가하였다. 트리페닐포스핀이 용해된 후, 빙냉 교반 하에서 아조디카르복실산디이소프로필(2.2mL, 11.1mmol)을 적하하여 가하였다. 반응 용액을 빙냉 하에서 1.5h 교반 후, 반응 용액을 감압 증류 제거하고, 잔사에 대해 에탄올(30mL), 물(9mL) 및 히드라진1수화물(1.2mL, 24.7mmol)을 실온 하에서 가하였다. 반응 용액을 밤새 환류 하에서 교반한 후, 반응 용액을 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸과 포화 중조수로 분층하고, 수층을 분리 후 아세트산에틸로 추출하였다. 모든 유기층을 합한 후, 황산나트륨으로 건조, 용매를 증류 제거 후, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.23g, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.28(1H, s), 7.19(1H, s), 6.13(1H, d, J=3.2㎐), 5.65-5.63(2H, brs), 5.23(1H, dd, J=6.7, 3.2㎐), 4.93(1H, dd, J=6.7, 4.0㎐), 4.18-4.14(1H, m), 3.04(1H, dd, J=13.4, 4.3㎐), 2.93(1H, dd, J=13.4, 5.9㎐), 1.61(3H, s), 1.37(3H, s). LCMS (ESI) m/z 432 [M+H]+
(공정 3) tert-부틸-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트의 합성
7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(아미노메틸)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(3.23g)을 클로로포름(40mL)에 용해 후, 실온 하에서, 1-아자-4-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-4-일술포닐(tert-부톡시카르보닐)아자니드: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄1염산염(문헌: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629)(6.2g, 14.1mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온 하에서 2시간 교반 후, 침전물을 여과 분별하고, 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 클로로포름/메탄올), 표제 화합물(4.0g, 88%)을 유백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.27-9.25(1H, brs), 8.50(1H, s), 7.08(1H, s), 6.04-6.02(2H, brs), 5.65(1H, d, J=4.7㎐), 5.28(1H, dd, J=6.3, 4.7㎐), 5.07(1H, dd, J=6.3, 2.2㎐), 4.50(1H, d, J=2.2㎐), 3.63-3.49(2H, m), 1.61(3H, s), 1.44(9H, s), 1.35(3H, s). LCMS (ESI) m/z 611 [M+H]+
(공정 4) 참고예 화합물 1의 합성
tert-부틸-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(20㎎, 0.033mmol), 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠(9.0㎎, 0.066mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(3㎎, 0.0043mmol), 요오드화구리(1㎎, 0.0053mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.011mL, 0.066mmol)을 테트라히드로푸란(0.20mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 70℃에서 2시간 교반한 후, 실온 하에서 트리플루오로아세트산/물=4/1의 혼합 용액(0.60mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 표제 화합물(14㎎, 91%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.25(1H, s), 7.68(1H, s), 7.45-7.37(1H, m), 7.10-7.04(2H, m), 5.86(1H, d, J=7.3㎐), 4.86-4.81(1H, m), 4.31-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 481 [M+H]+
(공정 5)
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘염산염의 합성
tert-부틸-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-((2,6-디플루오로페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(8.05g, 12.9mmol)를 아세토니트릴(120mL)에 용해시키고, 실온 하에서 농염산(10.8mL, 129mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반 후 아세토니트릴(80mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 취출하여 아세토니트릴(80mL)로 세정하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 염산염(5.93g, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.42(1H, s), 8.25(1H, s), 7.55(1H, tt, J=8.1, 7.7㎐), 7.28(2H, dd, J=8.4, 8.1㎐), 7.02(1H, brs), 6.61(1H, brs), 6.03(1H, d, J=6.6㎐), 4.48(1H, dd, J=6.6, 5.1㎐), 4.12-4.10(1H, m), 4.06-4.03(1H, m), 3.22(1H, dd, J=13.9, 5.5㎐), 3.12(1H, dd, J=13.2, 5.5㎐). LCMS (ESI) m/z 481 [M+H]+.
참고예 2
4-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-(o-톨릴)티아졸
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(300㎎, 0.491mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(40.1㎎, 0.049mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(o-톨릴)티아졸(295㎎, 0.982mmol)을, 2M 탄산나트륨 수용액(1.23mL) 및 디메톡시에탄(5mL)에 현탁시키고, 70℃에서 17시간 교반시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분층시키고, 유기층을 물로 세정 후 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(1mL), 트리플루오로아세트산(0.5mL) 및 물(0.1mL)에 용해시켜 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 목적물(110㎎, 43%)을 황백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.10(1H, s), 8.08(1H, s), 8.06(1H, s), 7.70(1H, d, J=7.3㎐), 7.46-7.35(3H, m), 6.60(2H, s), 5.97(1H, d, J=6.6㎐), 5.40(1H, d, J=6.6㎐), 5.20(1H, d, J=4.8㎐), 4.60(1H, dt, J=6.6, 5.5㎐), 4.14-4.11(1H, m), 4.08-4.04(1H, m), 2.53(3H, s). LCMS (ESI) m/z 518 [M+H]+.
참고예 3
4-아미노-5-[2-(4-벤질옥시페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(벤질옥시)-4-에티닐벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.29(1H, s), 7.44-7.27(8H, m), 6.96(2H, d, J=8.8㎐), 5.69(1H, d, J=6.8㎐), 5.10(2H, s), 4.87-4.84(1H, m), 4.36-4.33(2H, m), 3.46-3.40(4H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H]+.
참고예 4
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[5-(2-피리딜)-2-티에닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-(5-에티닐티오펜-2-일)피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.49(1H, d, J=5.1㎐), 8.25(1H, s), 7.84-7.82(2H, m), 7.64(1H, s), 7.64(1H, d, J=4.1㎐), 7.35(1H, d, J=4.1㎐), 7.30-7.27(1H, m), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.84(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.28-4.25(1H, m), 3.39-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 528 [M+H]+.
참고예 5
4-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-(2-메톡시페닐)티아졸
참고예 2에 준하여, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(o-톨릴)티아졸 대신에 2-(2-메톡시페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.20(1H, s), 8.17(1H, dd, J=7.7, 1.8㎐), 7.88(1H, s), 7.84(1H, s), 7.49(1H, dt, J=1.1, 8.8㎐), 7.24(1H, d, J=8.8㎐), 7.15(1H, t, J=7.7㎐), 5.98(1H, d, J=6.6㎐), 4.84-4.80(1H, m), 4.36(1H, dd, J=5.5, 2.9㎐), 4.29-4.26(1H, m), 4.08(3H, s), 3.47-3.37(2H, m). LCMS (ESI) m/z 534 [M+H]+.
참고예 6
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(1-나프틸)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐나프탈렌을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.36(1H, d, J=8.0㎐), 8.26(1H, s), 7.93-7.90(2H, m), 7.77(1H, d, J=7.6㎐), 7.73(1H, s), 7.64-7.47(3H, m), 5.90(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.84(1H, m), 4.34-4.32(1H, m), 4.30-4.25(1H, m), 3.39-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 495 [M+H]+.
참고예 7
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-(3-페닐프로프-1-이닐)피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 프로프-2-인-1-일벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.18(1H, s), 7.43(1H, s), 7.40(2H, d, J=7.6㎐), 7.33(2H, dd, J=7.6, 7.3㎐), 7.24(1H, t, J=7.3㎐), 5.80(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.80(1H, m), 4.30-4.25(1H, m), 4.24-4.20(1H, m), 3.88(2H, s), 3.39-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 459 [M+H]+.
참고예 8
4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]퀴놀린
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.83(1H, d, J=4.4㎐), 8.40(1H, d, J=9.5㎐), 8.28(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.0㎐), 7.91(1H, s), 7.84(1H, dd, J=8.8, 8.0㎐), 7.76-7.73(2H, m), 5.93(1H, d, J=6.6㎐), 4.87-4.80(1H, m), 4.35-4.30(1H, m), 4.29-4.26(1H, m), 3.40-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 9
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[4-(페녹시메틸)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-4-(페녹시메틸)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.25(1H, s), 7.61(1H, s), 7.57(2H, d, J=8.3㎐), 7.49(2H, d, J=8.3㎐), 7.28(2H, dd, J=8.0, 7.8㎐), 7.00(2H, d, J=7.8㎐), 6.94(1H, t, J=8.0㎐), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 5.12(2H, s), 4.85-4.75(1H, m), 4.35-4.30(1H, m), 4.28-4.25(1H, m), 3.40-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H]+.
참고예 10
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(1-페닐시클로프로필)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (1-에티닐시클로프로필)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.21(1H, s), 7.46(1H, s), 7.43-7.40(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.0㎐), 7.23-7.19(1H, m), 5.82(1H, d, J=6.8㎐), 4.82-4.79(1H, m), 4.30-4.28(1H, m), 4.25-4.21(1H, m), 3.37-3.34(2H, m), 1.54-1.50(2H, m), 1.40-1.37(2H, m). LCMS (ESI) m/z 485 [M+H]+.
참고예 11
1-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]이소퀴놀린
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐 이소퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.56(1H, d, J=8.0㎐), 8.45(1H, d, J=8.0㎐), 8.23(1H, s), 8.19(1H, s), 8.07(1H, d, J=8.0㎐), 7.90(1H, d, J=8.0㎐), 7.88-7.78(2H, m), 7.38-7.34(1H, brs), 6.64(2H, s), 5.99(1H, d, J=6.8㎐), 5.48-5.46(1H, brs), 5.29-5.25(1H, brs), 4.63-4.59(1H, m), 4.15-4.11(1H, m), 4.10-4.06(1H, m), 3.25-3.21(1H, m), 3.18-3.12(1H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 12
4-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-페닐-옥사졸
참고예 2에 준하여, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(o-톨릴)티아졸 대신에 2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.28(1H, s), 8.07-8.00(2H, m), 7.93(1H, s), 7.51-7.49(3H, m), 7.48(1H, s), 6.05(1H, d, J=6.3㎐), 4.77-4.71(2H, m), 4.33(1H, dd, J=5.4, 3.2㎐), 4.26-4.22(1H, m), 3.45-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 488 [M+H]+.
참고예 13
5-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]퀴놀린
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 5-에티닐퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.91(1H, dd, J=4.4, 1.7㎐), 8.84-8.78(1H, m), 8.26(1H, s), 8.04(1H, d, J=8.5㎐), 7.89(1H, dd, J=7.9, 1.1㎐), 7.81(1H, s), 7.80-7.76(1H, m), 7.67(1H, dd, J=8.5, 4.4㎐), 5.92(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.82(1H, m), 4.35-4.33(1H, m), 4.29-4.26(1H, m), 3.45-3.36(2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 14
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-2-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.26(1H, s), 7.68-7.62(1H, m), 7.65(1H, s), 7.50-7.46(1H, m), 7.42-7.38(2H, m), 5.86(1H, d, J=7.1㎐), 4.86-4.81(1H, m), 4.31-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 529 [M+H]+.
참고예 15
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-메톡시-1-나프틸)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-2-메톡시나프탈렌을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.89-7.80(2H, m), 7.66-7.57(1H, m), 7.64(1H, s), 7.58-7.54(1H, m), 7.42-7.36(2H, m), 5.90(1H, d, J=8.0㎐), 4.83-4.81(1H, m), 4.37-4.33(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 4.06(3H, s), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 525 [M+H]+.
참고예 16
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2,6-디메톡시페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-1,3-디메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.50(1H, s), 7.28(1H, t, J=8.5㎐), 6.69(2H, d, J=8.5㎐), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.83-4.81(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.91(6H, s), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
참고예 17
8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]퀴놀린
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 8-에티닐퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.99(1H, dd, 4.1,1.7㎐), 8.33(1H, dd, 8.5, 1.7㎐), 8.22(1H, s), 7.91(1H, s), 7.90-7.82(2H, m), 7.58-7.52(2H, m), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.85(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 18
4-아미노-5-[2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(디플루오로메톡시)-2-에티닐벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.62(1H, s), 7.58(1H, d, J=7.8, 1.7㎐), 7.43-7.39(1H, m), 7.28-7.23(2H, m), 7.01(1H, t, J=7.2㎐), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.85(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 511 [M+H]+.
참고예 19
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 5-에티닐-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.25(1H, s), 8.23(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.8㎐), 7.75(1H, s), 7.64(1H, d, J=8.8㎐), 5.89(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.85(1H, m), 4.34-4.30(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H]+.
참고예 20
4-아미노-5-[2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3-플루오로아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.48(1H, s), 7.21-7.17(1H, m), 6.46-6.41(2H, m), 5.84(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.85(1H, m), 4.32-4.28(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
참고예 21
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-(2-인단-1-일에티닐)피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-2,3-디히드로-1H-인덴을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.19(1H, s), 7.42(1H, s), 7.42-7.38(1H, m), 7.26-7.18(3H, m), 5.81(1H, d, J=7.1㎐), 4.84-4.79(1H, m), 4.30-4.18(3H, m), 3.40-3.35(2H, m), 3.04-2.91(2H, m), 2.62-2.54(1H, m), 2.19-2.11(1H, m). LCMS (ESI) m/z 485 [M+H]+.
참고예 22
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-메틸술포닐페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-2-(메틸술포닐)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 8.07(1H, dd, J=7.7, 1.3㎐), 7.79(1H, dd, J=7.7, 1.3㎐), 7.77(1H, s), 7.75-7.70(1H, m), 7.62-7.57(1H, m), 5.89(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.28-4.24(1H, m), 3.40-3.35(2H, m), 3.30(3H, s). LCMS (ESI) m/z 523 [M+H]+.
참고예 23
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3,5-디플루오로-페닐]모르폴린
(공정 1) 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린의 합성
2-에티닐-1,3,5-트리플루오로벤젠(52㎎, 0.33mmol), 탄산세슘(163㎎, 0.50mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.50mL)에 용해하였다. 실온에서 모르폴린(0.044mL, 0.50mmol)을 가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 공냉한 후, 아세트산에틸(2.0mL), 포화 염화암모늄 수용액(1.0mL)을 순차 가하여 수층과 유기층으로 분층한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린(40㎎, 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.37(2H, d, J=10.7㎐), 3.83(4H, dd, J=5.7, 4.2㎐), 3.40(1H, s), 3.19(4H, dd, J=5.7, 4.2㎐). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 23의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.56(1H, s), 6.63(2H, d, J=11.5㎐), 5.85(1H, d, J=7.1㎐), 4.85-4.79(1H, m), 4.30(1H, dd, J=5.6, 2.4㎐), 4.27-4.23(1H, m), 3.80(4H, t, J=4.9㎐), 3.42-3.32(2H, m), 3.27-3.22(4H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H]+.
참고예 24
4-아미노-5-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3,5-디플루오로아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.52(1H, s), 6.26(2H, d, J=10.2㎐), 5.85(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.26-4.23(1H, m), 3.40-3.34(2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 25
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(메틸아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-에티닐-3,5-디플루오로-N-메틸아닐린의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 메틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.11(2H, d, J=10.6㎐), 4.22-4.14(1H, brm), 3.39(1H, s), 2.84(3H, s). LRMS(ESI)m/z168 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 25의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3,5-디플루오로-N-메틸아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 8.18(1H, brs), 8.03(1H, dd, J=7.7, 1.1㎐), 7.53(1H, s), 7.48(1H, t, J=7.7㎐), 6.22(2H, d, J=11.0㎐), 5.86(1H, d, J=7.0㎐), 4.86-4.81(1H, m), 4.32(1H, dd, J=5.5, 2.2㎐), 4.27-4.25(1H, m), 3.43-3.34(2H, m), 2.79(3H, s). LCMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
참고예 26
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[4-(에틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) N-에틸-4-에티닐-3,5-디플루오로아닐린의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 에틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.10(2H, d, J=10.3㎐), 4.07-4.00(1H, brm), 3.38(1H, s), 3.18-3.11(2H, m), 1.27(5H, t, J=7.3㎐). LRMS(ESI)m/z182 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 26의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 N-에틸-4-에티닐-3,5-디플루오로아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 8.07-8.00(1H, m), 7.59-7.45(1H, m), 7.57(1H, s), 6.23(2H, d, J=11.0㎐), 5.89(1H, d, J=7.0㎐), 4.80(1H, dd, J=7.0, 5.5㎐), 4.32(1H, dd, J=5.5, 2.6㎐), 4.26(1H, ddd, J=4.0, 3.7, 2.6㎐), 3.41(1H, dd, J=13.2, 3.7㎐), 3.36(1H, dd, J=13.2, 4.0㎐), 3.13(2H, q, J=7.3㎐), 1.25(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H]+
참고예 27
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[3-(이소프로필아미노)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 3-에티닐-N-이소프로필아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.55(1H, s), 7.11(1H, t, J=8.3㎐), 6.79-6.76(2H, m), 6.67-6.65(1H, m), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.84-4.79(1H, m), 4.31(1H, dd, J=5.6, 2.4㎐), 4.25(1H, q, J=3.2㎐), 3.67-3.54(1H, m), 3.39-3.35(2H, m), 1.20(6H, d, J=6.3㎐). LCMS (ESI) m/z 502 [M+H]+.
참고예 28
4-아미노-5-[2-(5-아미노-2-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 3-에티닐-4-플루오로아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.90(1H, s), 7.38-7.33(1H, m), 6.99(1H, t, J=9.3㎐), 6.70(1H, dd, J=6.1, 2.9㎐), 6.62-6.56(3H, m), 5.92(1H, d, J=7.1㎐), 5.40(1H, d, J=6.3㎐), 5.23(1H, d, J=4.4㎐), 5.16(2H, s), 4.57(1H, dd, J=12.1, 6.7㎐), 4.12-4.08(1H, m), 4.07-4.03(1H, m), 3.24-3.08(2H, m). LCMS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
참고예 29
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.07(2H, d, J=10.3㎐), 5.38(1H, d, J=52.8㎐), 3.59-3.38(5H, m), 2.47-2.36(1H, m), 2.27-2.06(1H, m). LCMS (ESI) m/z 226 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 29의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.16(1H, s), 7.84(1H, s), 7.35-7.30(1H, m), 6.58(2H, s), 6.42(2H, d, J=11.2㎐), 5.91(1H, d, J=7.1㎐), 5.45(1H, d, J=52.7㎐), 5.37(1H, d, J=6.3㎐), 5.20(1H, d, J=4.4㎐), 4.56(1H, dd, J=12.1, 6.7㎐), 4.11-4.07(1H, m), 4.06-4.01(1H, m), 3.61-3.45(3H, m), 3.41-3.33(1H, m), 3.24-3.16(1H, m), 3.14-3.06(1H, m), 2.30-2.10(2H, m). LCMS (ESI) m/z 568 [M+H]+.
참고예 30
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-올의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.02(2H, d, J=10.5㎐), 4.63-4.60(1H, m), 3.50-3.43(2H, m), 3.40-3.38(1H, m), 3.33(1H, dt, J=3.3, 9.0㎐), 3.22(1H, d, J=10.7㎐), 2.22-2.11(1H, m), 2.11-2.06(1H, m). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 30의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.85(1H, s), 7.36(1H, dd, J=7.7, 4.8㎐), 6.60(2H, s), 6.35(2H, d, J=11.0㎐), 5.91(1H, d, J=7.0㎐), 5.39(1H, d, J=6.2㎐), 5.23(1H, d, J=4.4㎐), 5.06(1H, d, J=3.7㎐), 4.60-4.55(1H, m), 4.42-4.37(1H, m), 4.11-4.07(1H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.45-3.37(2H, m), 3.24-3.18(1H, m), 3.16-3.09(2H, m), 2.07-1.99(1H, m), 1.94-1.86(1H, m). LCMS (ESI) m/z 566.3 [M+H]+.
참고예 31
4-아미노-5-[3-(2,6-디플루오로페닐)프로프-1-이닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-(프로프-2-인-1-일)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.20(1H, s), 7.40(1H, s), 7.36-7.30(1H, m), 7.04-6.99(2H, m), 5.79(1H, d, J=6.8㎐), 4.80-4.69(1H, m), 4.28-4.25(1H, m), 4.22-4.20(1H, m), 3.88(2H, s), 3.39-3.32(2H, m). LCMS (ESI) m/z 495 [M+H].
참고예 32
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 얻어진 2-((4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)아미노)에탄올을, 참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.20(1H, s), 7.91(1H, s), 7.38(1H, s), 7.03(2H, t, J=9.5㎐), 6.61(2H, brs), 5.93(1H, d, J=6.6㎐), 5.47-5.36(1H, m), 5.34-5.18(1H, m), 4.60(1H, t, J=10.0㎐), 4.13-4.08(1H, m), 4.08-4.04(1H, m), 3.26-3.19(1H, m), 3.16-3.08(1H, m), 2.55(2H, s). LCMS (ESI) m/z 540.3 [M+H]+.
참고예 33
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피롤리딘-2-온을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.35(2H, d, J=10.0㎐), 3.82(2H, t, J=7.2㎐), 3.47(1H, s), 2.65(2H, t, J=8.2㎐), 2.23-2.15(2H, m). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 33의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.97(1H, s), 7.64(2H, d, J=10.5㎐), 7.33-7.30(1H, brs), 6.58(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.3㎐), 5.38(1H, d, J=6.8㎐), 5.21(1H, d, J=4.1㎐), 4.60-4.54(1H, m), 4.08-4.07(1H, m), 4.05-4.02(1H, m), 3.84(2H, t, J=7.2㎐), 3.27-3.18(1H, m), 3.15-3.08(1H, m), 2.56(2H, t, J=8.2㎐), 2.10-2.02(2H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].
참고예 34
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-에톡시-5-플루오로-페닐]모르폴린
(공정 1) 4-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)모르폴린의 합성
4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린(100㎎, 0.448mmol)을 에탄올(3mL)에 용해하였다. 나트륨에톡시드(21wt％에탄올 용액, 0.168mL, 0.448mmol)를 가하고, 봉관 용기 내에서 160℃에서 0.5시간 교반하였다. 실온까지 공냉한 후, 아세트산에틸(5.0mL), 포화 염화암모늄 물(2.0mL)을 순차 가하여 수층과 유기층으로 분층한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)모르폴린(60㎎, 54%)을 녹색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.20(1H, dd, J=12.1, 2.2㎐), 6.13(1H, s), 4.12-4.07(2H, m), 3.85-3.82(4H, m), 3.41(1H, s), 3.20-3.15(4H, m), 1.46(3H, t, J=7.1㎐). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 34의 합성
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.77(1H, s), 7.41-7.36(1H, m), 6.60(2H, s), 6.48(1H, d, J=13.6㎐), 6.42(1H, s), 5.90(1H, d, J=7.0㎐), 5.37(1H, d, J=6.6㎐), 5.21(1H, d, J=4.4㎐), 4.60-4.55(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.0㎐), 4.12-4.07(1H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.74-3.69(4H, m), 3.27-3.05(6H, m), 1.36(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 592 [M+H]+.
참고예 35
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-4,6-디플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-에톡시-2-에티닐-3,5-디플루오로벤젠의 합성
참고예 34, 공정 1에 준하여, 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린 대신에 2-에티닐-1,3,5-트리플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.48-6.39(2H, m), 4.09(2H, q, J=7.0㎐), 3.45(1H, s), 1.47(3H, t, J=7.0㎐).
(공정 2) 참고예 화합물 35의 합성
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3,5-디플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.90(1H, s), 7.36(1H, s), 7.02-6.97(2H, m), 6.61-6.58(2H, m), 5.92(1H, d, J=7.1㎐), 5.41-5.36(1H, m), 5.24-5.21(1H, m), 4.61-4.55(1H, m), 4.24(2H, q, J=7.0㎐), 4.11-4.08(1H, m), 4.07-4.03(1H, m), 3.25-3.07(2H, m), 1.38(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 525 [M+H]+.
참고예 36
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[3-(2-플루오로페닐)프로프-1-이닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-플루오로-2-(프로프-2-인-1-일)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.20(1H, s), 7.54(1H, t, J=8.0㎐), 7.45(1H, s), 7.33-7.25(1H, m), 7.20-7.16(1H, m), 7.13-7.08(1H, m), 5.82(1H, d, J=6.8㎐), 4.80-4.77(1H, m), 4.30-4.28(1H, m), 4.24-4.23(1H, m), 3.90(2H, s), 3.40-3.31(2H, m). LCMS (ESI) m/z 477 [M+H].
참고예 37
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3,5-디플루오로-페닐]티오모르폴린
(공정 1) 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)티오모르폴린의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 티오모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.32(2H, d, J=11.0㎐), 3.69-3.66(4H, m), 3.38(1H, s), 2.69-2.66(4H, m). LCMS (ESI) m/z 240 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 37의 합성
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)티오모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.87(1H, s), 7.36-7.32(1H, m), 6.78(2H, d, J=12.1㎐), 6.59(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.0㎐), 5.46-5.32(1H, m), 5.30-5.16(1H, m), 4.59-4.55(1H, m), 4.11-4.07(1H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.78-3.72(4H, m), 3.24-3.06(2H, m), 2.63-2.58(4H, m). LCMS (ESI) m/z 582 [M+H]+.
참고예 38
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시-1-피페리딜)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-올의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피페리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.39(2H, dt, J=17.2, 3.2㎐), 3.91-3.83(1H, m), 3.49(1H, dd, J=12.7, 3.4㎐), 3.38(1H, s), 3.31-3.28(1H, m), 3.12-3.00(2H, m), 1.98-1.82(3H, m), 1.68-1.56(2H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 38의 합성
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.20(1H, s), 7.86(1H, s), 7.36-7.32(1H, m), 6.72(2H, d, J=12.1㎐), 6.59(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.0㎐), 5.38(1H, d, J=6.2㎐), 5.22(1H, d, J=3.3㎐), 4.88-4.83(1H, m), 4.60-4.54(1H, m), 4.11-4.08(1H, m), 4.06-4.03(1H, m), 3.68-3.51(3H, m), 3.25-3.17(1H, m), 3.15-3.07(1H, m), 3.01-2.94(1H, m), 2.84(1H, dd, J=12.6, 8.6㎐), 1.89-1.83(1H, m), 1.75-1.69(1H, m), 1.48-1.34(2H, m). LCMS (ESI) m/z 580 [M+H]+.
참고예 39
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)아제티딘-3-올의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 아제티딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.90(2H, dq, J=19.2, 3.4㎐), 4.83-4.76(1H, m), 4.17(2H, dd, J=8.4, 7.0㎐), 3.75(2H, dd, J=8.4, 4.2㎐), 3.38(1H, s), 2.21(1H, d, J=6.2㎐). LCMS (ESI) m/z 210 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 39의 합성
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)아제티딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.85(1H, s), 7.37-7.32(1H, m), 6.59(2H, s), 6.24(2H, d, J=9.9㎐), 5.91(1H, d, J=7.0㎐), 5.75(1H, d, J=6.6㎐), 5.38(1H, d, J=6.6㎐), 5.22(1H, d, J=4.4㎐), 4.60-4.54(2H, m), 4.16-4.07(3H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.64(2H, dd, J=8.6, 4.6㎐), 3.25-3.17(1H, m), 3.14-3.05(1H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H]+.
참고예 40
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-히드록시-1-피페리딜]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-올의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 (R)-피페리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.39(2H, d, J=11.0㎐), 3.91-3.84(1H, m), 3.49(1H, dd, J=12.5, 3.3㎐), 3.38(1H, s), 3.33-3.27(1H, m), 3.12-3.01(2H, m), 1.98-1.85(2H, m), 1.80(1H, d, J=6.2㎐), 1.69-1.60(1H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 40의 합성
참고예 1에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.86(1H, s), 7.36-7.32(1H, m), 6.72(2H, d, J=12.1㎐), 6.59(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.0㎐), 5.38(1H, d, J=6.6㎐), 5.22(1H, d, J=4.4㎐), 4.86(1H, d, J=4.4㎐), 4.57(1H, dd, J=12.3, 6.8㎐), 4.11-4.08(1H, m), 4.06-4.03(1H, m), 3.68-3.50(3H, m), 3.23-3.18(1H, m), 3.15-3.07(1H, m), 3.01-2.94(1H, m), 2.84(1H, dd, J=12.6, 8.6㎐), 1.89-1.83(1H, m), 1.75-1.69(1H, m), 1.47-1.37(2H, m). LCMS (ESI) m/z 580 [M+H]+.
참고예 41
1-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)]-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]에티닐]-3,5-디플루오로-페닐]피롤리딘-3-카르복실산
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피롤리딘-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.06(2H, d, J=10.3㎐), 3.61-3.52(2H, m), 3.46-3.25(4H, m), 2.38-2.33(2H, m). LCMS (ESI) m/z 252 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 41의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 12.59(1H, s), 8.17(1H, s), 7.85(1H, s), 7.36-7.32(1H, m), 6.59(2H, s), 6.39(2H, d, J=11.0㎐), 5.91(1H, d, J=7.0㎐), 5.38(1H, d, J=6.2㎐), 5.22(1H, d, J=4.4㎐), 4.59-4.55(1H, m), 4.12-4.08(1H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.54-3.42(2H, m), 3.24-3.07(5H, m), 2.27-2.11(2H, m). LCMS (ESI) m/z 594 [M+H]+.
참고예 42
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(4-옥소-1-피페리딜)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-온의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피페리딘-4-온을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.40(2H, d, J=11.0㎐), 3.66(4H, t, J=6.0㎐), 3.41(1H, s), 2.57(4H, t, J=6.0㎐). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 42의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-온을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.88(1H, s), 7.37-7.32(1H, m), 6.86(2H, d, J=11.7㎐), 6.60(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.0㎐), 5.40(1H, d, J=6.2㎐), 5.24(1H, d, J=4.0㎐), 4.60-4.55(1H, m), 4.11-4.08(1H, m), 4.06-4.03(1H, m), 3.73(4H, t, J=5.9㎐), 3.25-3.18(1H, m), 3.14-3.07(1H, m), 2.44(4H, t, J=5.9㎐). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H]+.
참고예 43
4-아미노-5-[2-[4-(아제티딘-1-일)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)아제티딘의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 아제티딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.86(2H, d, J=9.5㎐), 3.93-3.89(4H, m), 3.37(1H, s), 2.45-2.37(2H, m). LCMS (ESI) m/z 194 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 43의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)아제티딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.85(1H, s), 7.36-7.33(1H, m), 6.60(2H, s), 6.20(2H, d, J=9.9㎐), 5.91(1H, d, J=7.0㎐), 5.38(1H, d, J=6.6㎐), 5.22(1H, d, J=4.4㎐), 4.57(1H, q, J=6.2㎐), 4.11-4.07(1H, m), 4.05-4.03(1H, m), 3.91(4H, t, J=7.3㎐), 3.25-3.17(1H, m), 3.14-3.07(1H, m), 2.37-2.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 536 [M+H]+.
참고예 44
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-피리딜)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.12(1H, s), 7.90(1H, s), 7.78(1H, t, J=7.6㎐), 7.60(1H, d, J=7.6㎐), 7.33(1H, dd, J=7.6, 5.1㎐), 7.28(1H, dd, J=7.6, 5.1㎐), 6.53(2H, s), 5.86(1H, d, J=7.0㎐), 4.52(1H, dd, J=7.0, 5.7㎐), 4.04(1H, dd, J=5.1, 2.5㎐), 4.01-3.97(1H, brm), 3.18-3.02(2H, m). LCMS (ESI) m/z 446 [M+H]+.
참고예 45
4-아미노-5-[2-(2-클로로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-클로로-2-에티닐벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.12(1H, s), 7.88(1H, s), 7.63-7.52(1H, m), 7.54-7.53(1H, m), 7.38-7.32(2H, m), 7.27(1H, dd, J=7.6, 5.1㎐), 6.53(2H, s), 5.86(1H, d, J=7.0㎐), 4.51(1H, dd, J=7.0, 5.1㎐), 4.03(1H, dd, J=5.1, 2.5㎐), 4.00-3.97(1H, brm), 3.19-3.02(2H, m). LCMS (ESI) m/z 479 [M+H]+.
참고예 46
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-2-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.11(1H, s), 7.86(1H, s), 7.58(1H, t, J=7.6㎐), 7.43-7.37(1H, m), 7.30-7.26(2H, m), 7.21(1H, t, J=7.6㎐), 6.52(2H, s), 5.86(1H, d, J=7.0㎐), 4.51(1H, dd, J=7.0, 5.1㎐), 4.03(1H, t, J=2.5㎐), 4.00-3.97(1H, m), 3.17-3.02(2H, m). LCMS (ESI) m/z 463 [M+H]+.
참고예 47
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-메톡시페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐-2-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.10(1H, s), 7.73(1H, s), 7.36-7.29(3H, m), 7.04(1H, d, J=8.2㎐), 6.92(1H, t, J=7.6㎐), 6.53(2H, s), 5.84(1H, d, J=7.0㎐), 4.50(1H, dd, J=7.0, 5.1㎐), 4.03(1H, dd, J=5.1, 2.5㎐), 3.84-3.84(1H, brm), 4.00(3H, s), 3.21-3.01(2H, m). LCMS (ESI) m/z 475 [M+H]+.
참고예 48
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(4-디메틸아미노페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-N,N-디메틸 아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.10(1H, s), 7.73(1H, s), 7.36-7.29(3H, m), 7.04(1H, d, J=8.2㎐), 6.92(1H, t, J=7.6㎐), 6.53(2H, s), 5.84(1H, d, J=7.0㎐), 4.50(1H, dd, J=7.0, 5.1㎐), 4.03(1H, dd, J=5.1, 2.5㎐), 3.84-3.84(1H, brm), 4.00(3H, s), 3.21-3.01(2H, m). LCMS (ESI) m/z 475 [M+H]+.
참고예 49
4-아미노-5-[2-(2-시아노 페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐벤조니트릴을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.12(1H, s), 7.93(1H, s), 7.87(1H, d, J=7.5㎐), 7.74-7.68(2H, m), 7.52(1H, dt, J=1.4, 7.5㎐), 7.29(1H, m), 6.53(2H, s), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 5.40(1H, brs), 5.23(1H, brs), 4.53(1H, t, J=5.5㎐), 4.04(2H, dd, J=5.5, 2.7㎐), 4.01-3.98(2H, brm), 3.19-3.03(2H, m). LCMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.
참고예 50
4-아미노-5-(3-시클로헥실프로핀-1-이닐)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 프로프-2-인-1-일 시클로헥산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.05(1H, s), 7.56(1H, s), 7.27(1H, dd, J=7.5, 4.1㎐), 6.51(2H, s), 5.79(1H, d, J=6.8㎐), 4.46(1H, dd, J=6.8, 5.5㎐), 4.01(1H, dd, J=5.5, 2.1㎐), 3.97-3.94(1H, brm), 3.17-2.99(2H, m), 2.32(2H, d, J=6.2㎐), 1.76-1.72(2H, brm), 1.65-1.60(2H, brm), 1.58-1.54(1H, brm), 1.49-1.41(1H, brm), 1.23-0.93(5H, m). LCMS (ESI) m/z 465 [M+H]+.
참고예 51
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-에티닐-1-플루오로-3-메톡시벤젠의 합성
2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(2.0g, 13mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 실온 하에서 탄산칼륨(3.6g, 26mmol), 빙냉 하에서 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(2.3mL, 16mmol)를 가하고, 빙냉 하에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하여 분층하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제함으로써, 2-에티닐-1-플루오로-3-메톡시벤젠(1.6g, 11mmol, 81%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.31-7.22(1H, m), 6.76-6.65(2H, m), 3.92(3H, s), 3.53(1H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 51의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.57(1H, s), 7.37-7.30(1H, m), 6.90(1H, d, J=8.5㎐), 6.82-6.78(1H, m), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.85(1H, m), 4.32-4.27(1H, m), 4.26-4.24(1H, m), 3.97(3H, s), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
참고예 52
4-아미노-5-[2-(5-벤질옥시-2-피리딜)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 5-(벤질옥시)-2-에티닐피리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 5-(벤질옥시)피콜린알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.36(1H, d, J=2.9㎐), 7.44-7.34(5H, m), 7.20(2H, dd, 8.8, 2.9㎐), 5.13(2H, s), 3.07(1H, s). LCMS (ESI) m/z 210 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 52의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 5-(벤질옥시)-2-에티닐피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.29(1H, d, J=2.9㎐), 8.22(1H, s), 7.65(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.0㎐), 7.50-7.30(6H, m), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 5.20(2H, s), 4.85-4.75(1H, m), 4.35-4.20(2H, m), 3.40-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H]+.
참고예 53
4-아미노-5-[2-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-(벤질옥시)-1-에티닐-2-메톡시벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-(벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.48-7.32(6H, m), 6.50-6.55(2H, m), 5.07(2H, s), 3.87(3H, s), 3.24(1H, s). LCMS (ESI) m/z 239 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 53의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-(벤질옥시)-1-에티닐-2-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.16(1H, s), 7.74(1H, s), 7.46-7.32(7H, m), 6.78-6.76(1H, brs), 6.67(1H, d, J=8.0㎐), 6.63-6.59(2H, brs), 5.90(1H, d, J=6.3㎐), 5.39(1H, d, J=6.1㎐), 5.23(1H, d, J=4.1㎐), 5.16(2H, s), 4.61-4.55(1H, m), 4.12-4.08(1H, m), 4.06-4.04(1H, m), 3.89(3H, s), 3.26-3.15(1H, m), 3.15-3.03(1H, m). LCMS (ESI) m/z 581 [M+H]+.
참고예 54
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로-4-히드록시-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-에티닐-3,5-디플루오로페놀의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.43(2H, d, J=8.0㎐), 5.60-5.40(1H, brs.), 3.42(1H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 54의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3,5-디플루오로페놀을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.58(1H, s), 6.48(2H, d, J=9.5㎐), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.26-4.23(1H, m), 3.40-3.34(2H, m). LCMS (ESI) m/z 497 [M+H]+.
참고예 55
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드의 합성
2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드(50g, 360mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(500mL)에 용해시키고, 실온 하에서 탄산칼륨(74g, 540mmol), 요오도에탄(86mL, 1.1mol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 및 물을 가하여 분층하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하고, 2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드(59g, 98%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.47(1H, s), 7.50-7.41(1H, m), 6.77-6.67(2H, m), 4.16(2H, q, J=6.8㎐), 1.48(3H, t, J=6.8㎐). LCMS (ESI) m/z 169 [M+H]+
(공정 2) 1-에톡시-2-에티닐-3-플루오로벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.28-7.20(1H, m), 6.74-6.63(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.1㎐), 3.50(1H, s), 1.47(3H, t, J=7.1㎐).
(공정 3) 참고예 화합물 55의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.58(1H, s), 7.34-7.28(1H, m), 6.88(1H, d, J=8.0㎐), 6.82-6.74(1H, m), 5.86(1H, d, J=7.0㎐), 4.85-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.27-4.21(3H, m), 3.40-3.34(2H, m), 1.47(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
(공정 4) 4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘염산염의 합성
참고예 1, 공정 5에 준하여, 표제 화합물 염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.38(1H, s), 8.13(1H, s), 7.44-7.38(1H, m), 7.01-6.91(3H, m), 6.80-6.40(1H, brs), 6.01(1H, d, J=6.8㎐), 4.51-4.48(1H, m), 4.24(2H, q, J=7.0㎐), 4.11-4.09(1H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.24-3.19(1H, m), 3.14-3.09(1H, m), 1.38(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H]+
참고예 56
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-이소프로폭시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-플루오로-6-이소프로폭시벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 요오도에탄 대신에 2-요오도프로판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.44(1H, s), 7.44(1H, dt, J=6.3, 8.5㎐), 6.77(1H, d, J=8.5㎐), 6.68(1H, dd, J=10.2, 8.5㎐), 4.72-4.62(1H, m), 1.41(6H, d, J=6.1㎐).
(공정 2) 2-에티닐-1-플루오로-3-이소프로폭시벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-6-이소프로폭시벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.22(1H, dt, J=6.6, 8.4㎐), 6.71-6.65(2H, m), 4.64-4.56(1H, m), 3.47(1H, s), 1.39(6H, d, J=6.2㎐).
(공정 3) 참고예 화합물 56의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-이소프로폭시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.57(1H, s), 7.32-7.26(1H, m), 6.89(1H, d, J=9.0㎐), 6.78-6.73(1H, m), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.81(1H, m), 4.79-4.71(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 3.42-3.33(2H, m), 1.41(6H, d, J=5.9㎐). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
참고예 57
4-아미노-5-[2-(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-에티닐-3,5-디플루오로벤조니트릴의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 3,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.25(2H, d, J=8.0㎐), 3.73(1H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 57의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3,5-디플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.26(1H, s), 7.78(1H, s), 7.58(2H, d, J=7.1㎐), 5.88(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.78(1H, m), 4.33-4.30(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 3.42-3.33(2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
참고예 58
메틸4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3,5-디플루오로-벤조에이트
(공정 1) 메틸4-에티닐-3,5-디플루오로벤즈이미데이트의 합성
3,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴(200㎎, 1.2mmol)을 메탄올(3mL)에 용해시키고, 실온 하에서 탄산칼륨(331㎎, 2.4mmol), 빙냉 하에서 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.22mL, 1.4mmol)를 가하고, 빙냉 하에서 30분, 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하여 분층하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제함으로써, 메틸4-에티닐-3,5-디플루오로벤즈이미데이트(172㎎)를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z 196 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 58의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 메틸4-에티닐-3,5-디플루오로벤즈이미데이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.27(1H, s), 7.76(1H, s), 7.69(2H, d, J=7.8㎐), 5.88(1H, d, J=6.6㎐), 4.85-4.78(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 3.94(3H, s), 3.42-3.33(2H, m). LCMS (ESI) m/z 539 [M+H]+.
참고예 59
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (2-에티닐-3-플루오로페닐)(메틸)술판의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-6-(메틸티오)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.25(1H, m), 6.94(1H, d, J=8.1㎐), 6.89-6.64(1H, m), 3.70(1H, s), 2.51(3H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 59의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (2-에티닐-3-플루오로페닐)(메틸)술판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.65(1H, s), 7.37-7.31(1H, m), 7.11(1H, d, J=8.0㎐), 6.99-6.94(1H, m), 5.88(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.78(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 3.42-3.33(2H, m), 2.56(3H, s). LCMS (ESI) m/z 509 [M+H]+.
참고예 60
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-플루오로-6-프로폭시벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 요오도에탄 대신에 1-요오도프로판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.48(1H, s), 7.46(1H, dt, J=6.3, 8.5㎐), 6.76(1H, d, J=8.5㎐), 6.71(1H, dd, J=10.4, 8.5㎐), 4.04(2H, t, J=6.3㎐), 1.93-1.83(2H, m), 1.56(1H, s), 1.07(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 183 [M+H]+
(공정 2) 2-에티닐-1-플루오로-3-프로폭시벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-6-프로폭시벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.27-7.20(1H, m), 6.72-6.63(2H, m), 4.01(2H, t, J=6.5㎐), 3.49(1H, s), 1.81-1.91(2H, m), 1.07(3H, t, J=8.0㎐).
(공정 3) 참고예 화합물 60의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-프로폭시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.57(1H, s), 7.34-7.28(1H, m), 6.88(1H, d, J=8.0㎐), 6.80-6.74(1H, m), 5.86(1H, d, J=6.8㎐), 4.85-4.78(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 4.13(2H, t, J=6.7㎐), 3.42-3.33(2H, m), 1.92-1.82(2H, m), 1.07(3H, t, 7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
참고예 61
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 요오도에탄 대신에 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.45(1H, s), 7.53(1H, dt, J=6.1, 8.6㎐), 6.89(1H, dd, J=9.8, 8.6㎐), 6.77(1H, d, J=8.6㎐), 4.48(2H, q, J=8.0㎐). LCMS (ESI) m/z 223 [M+H]+
(공정 2) 2-에티닐-1-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.24(1H, m), 6.88-6.81(1H, m), 6.72(1H, d, J=8.0㎐), 4.45(2H, q, J=8.0㎐), 3.53(1H, s).
(공정 3) 참고예 화합물 61의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.60(1H, s), 7.39-7.33(1H, m), 6.98(1H, d, J=8.5㎐), 6.93-6.89(1H, m), 5.86(1H, d, J=7.1㎐), 4.84-4.82(1H, m), 4.76(2H, q, J=8.4㎐), 4.33-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.37(2H, m). LCMS (ESI) m/z 561 [M+H]+.
참고예 62
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-에톡시-6-메톡시벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 대신에 2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.53(1H, s), 7.42(1H, t, J=8.5㎐), 6.56(2H, d, J=8.5㎐), 4.15-4.08(2H, q, J=7.0㎐), 3.90(3H, s), 1.46(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 181 [M+H]+
(공정 2) 1-에톡시-2-에티닐-3-메톡시벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-에톡시-6-메톡시벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.23(1H, t, J=8.4㎐), 6.55-6.50(2H, m), 4.12(2H, q, J=7.0㎐), 3.90(3H, s), 3.53(1H, s), 1.46(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 177 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 62의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.48(1H, s), 7.27-7.23(1H, m), 6.67-6.64(2H, m), 5.85(1H, d, J=6.5㎐), 4.88-4.80(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.26-4.23(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.0㎐), 3.91(3H, s), 3.42-3.31(2H, m), 1.45(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 519 [M+H]+.
참고예 63
8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2.3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-메톡시퀴놀린
(공정 1) 8-에티닐-7-메톡시퀴놀린의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 7-메톡시퀴놀린-8-카르보알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.03(1H, dd, J=4.2, 1.8㎐), 8.12(1H, dd, J=8.3, 1.8㎐), 7.83(1H, d, J=9.2㎐), 7.35(1H, d, J=9.2㎐), 7.33(1H, dd, J=8.3, 4.2㎐), 4.10(3H, s), 3.87(1H, s). LCMS (ESI) m/z 184 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 63의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 8-에티닐-7-메톡시퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.92(1H, dd, J=4.3, 1.7㎐), 8.29(1H, dd, J=8.3, 1.7㎐), 8.22(1H, s), 7.92(1H, d, J=9.0㎐), 7.59(1H, s), 7.54(1H, d, J=9.0㎐), 7.43(1H, dd, J=8.3, 4.3㎐), 5.89(1H, d, J=6.8㎐), 4.61-4.59(1H, m), 4.33(1H, dd, J=5.4, 2.7㎐), 4.29-4.26(1H, m), 4.11(3H, s), 3.44-3.34(2H, m). LCMS (ESI) m/z 526 [M+H]+.
참고예 64
8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진
(공정 1) 7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진의 합성
7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진(1.50g, 9.79mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 실온에서 탄산칼륨(2.98g, 21.5mmol), 요오드화메틸(1.67g, 11.8mmol)을 가하였다. 실온에서 3일간 교반 후, 물(60mL), 아세트산에틸(60mL)을 순차 가하여 수층과 유기층으로 분층한 후, 각각을 분취하였다. 수층을 아세트산에틸(60mL)로 추출하고, 얻어진 유기층을 합일하였다. 유기층을 물(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, 7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진(1.09g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.58-6.51(3H, m), 4.31(2H, t, J=4.4㎐), 3.20(2H, t, J=4.4㎐), 2.84(3H, s). LCMS (ESI) m/z 168.1 [M+H]+
(공정 2) 7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진-8-카르보알데히드의 합성
7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진(1.07g, 6.40mmol)을 테트라히드로푸란(17.1mL)에 용해하고, -78℃에서 교반 하에서, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 4.83mL)을 적하하였다. -78℃에서 3시간 교반 후, N,N-디메틸포름아미드(702㎎, 9.60mmol)를 적하하여, 0℃까지 승온하였다. 포화 염화암모늄 수용액(40mL), 아세트산에틸(40mL)을 순차 가하고, 각각을 분취하였다. 수층을 아세트산에틸(40mL)로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 합일하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(100mL), 물(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, 7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진-8-카르보알데히드(1.13g)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.38(1H, d, J=2.2㎐), 6.78-6.73(1H, m), 6.62-6.57(1H, m), 4.45-4.42(2H, m), 3.28-3.25(2H, m), 2.87(3H, d, J=1.8㎐). LCMS (ESI) m/z 196.2 [M+H]+
(공정 3) 8-에티닐-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진-8-카르보알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.59-6.56(2H, m), 4.43(2H, t, J=4.4㎐), 3.49(1H, s), 3.22(2H, t, J=4.4㎐), 2.84(3H, s). LCMS (ESI) m/z 192.4 [M+H]+
(공정 4) 참고예 화합물 64의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 8-에티닐-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.88(1H, s), 7.38(1H, dd, J=7.3, 4.8㎐), 6.78-6.69(2H, m), 6.60(2H, s), 5.91(1H, d, J=7.3㎐), 5.40(1H, s), 5.24(1H, s), 4.58(1H, t, J=6.2㎐), 4.43(2H, t, J=4.2㎐), 4.12-4.07(1H, m), 4.07-4.02(1H, m), 3.26(2H, t, J=4.2㎐), 3.23-3.16(1H, m), 3.15-3.07(1H, m), 2.82(3H, s). LCMS (ESI) m/z 534.3 [M+H]+.
(공정 5) 8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진염산염의 합성
참고예 1, 공정 5에 준하여, 표제 화합물 염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.47(1H, s), 8.23(1H, s), 6.82-6.76(2H, m), 6.06(1H, d, J=6.8㎐), 4.49-4.45(3H, m), 4.12(1H, dd, J=5.2, 2.8㎐), 4.05(1H, dt, J=5.6, 2.8㎐), 3.28(2H, t, J=4.4㎐), 3.23(1H, dd, J=14.0, 6.0㎐), 3.13(1H, dd, J=14.0, 6.0㎐), 2.84(3H, s). LCMS (ESI) m/z 534.3 [M+H]+
참고예 65
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2,4-디메톡시-3-피리딜)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 3-에티닐-2,4-디메톡시피리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2,4-디메톡시니코틴알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.05(1H, d, J=6.1㎐), 6.54(1H, d, J=6.1㎐), 4.02(3H, s), 3.95(3H, s), 3.58(1H, s). LCMS (ESI) m/z 164 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 65의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 3-에티닐-2,4-디메톡시피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 8.08(1H, d, J=6.1㎐), 7.85(1H, d, J=2.0㎐), 7.35(1H, s), 6.89(1H, d, J=6.1㎐), 6.59(2H, s), 5.91(1H, d, J=7.1㎐), 4.58(1H, t, J=5.7㎐), 4.11-4.08(1H, m), 4.06-4.03(1H, m), 3.95(6H, d, J=2.7㎐), 3.35(2H, s), 3.22-3.10(2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
참고예 66
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술파닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-(에틸티오)-6-플루오로벤즈알데히드의 합성
에틸(3-플루오로페닐)술판(2.0g, 12.8mmol)을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시켜 -78℃에서 냉각 교반 하에서, n-부틸리튬(2.69M 헥산 용액, 5.71mL)을 적하하여 가하였다. -78℃에서 30분 교반 후, N,N-디메틸포름아미드(2.95mL, 38.4mmol)를 가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-(에틸티오)-6-플루오로벤즈알데히드(430㎎, 18%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.52(1H, s), 7.51-7.46(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.8㎐), 6.91(1H, t, J=8.8㎐), 2.99(2H, q, J=7.3㎐), 1.42(3H, t, J=7.3㎐).
(공정 2) 에틸(2-에티닐-3-플루오로페닐)술판의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-(에틸티오)-6-플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.24(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.1㎐), 6.89(1H, dd, J=8.8, 8.1㎐), 3.71(1H, s), 3.03(2H, q, J=7.3㎐), 1.40(3H, t, J=7.3㎐).
(공정 3) 참고예 화합물 66의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 에틸(2-에티닐-3-플루오로페닐)술판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.16(1H, s), 7.95(1H, s), 7.91(1H, d, J=7.0㎐), 7.46(1H, t, J=7.7㎐), 7.41-7.32(2H, m), 7.22(1H, d, J=8.1㎐), 7.12(1H, t, J=8.8㎐), 6.57(2H, s), 5.91(1H, d, J=7.0㎐), 5.37(1H, brs), 5.21(1H, brs), 4.57(1H, brs), 4.09-4.06(1H, brm), 4.04-4.01(1H, brm), 3.23-3.05(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 523 [M+H]+.
참고예 67
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(트리아졸-2-일메톡시)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 대신에 2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드, 요오도에탄 대신에 2-(클로로메틸)트리아졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.21(1H, s), 7.76(2H, s), 6.88(2H, d, J=10.0㎐), 6.30(2H, s). LCMS (ESI) m/z 240 [M+H]+
(공정 2) 2-((4-에티닐-3,5-디플루오로페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.74(2H, s), 7.26(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5㎐), 6.24(1H, s), 3.43(1H, s). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 67의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-((4-에티닐-3,5-디플루오로페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.99(2H, s), 7.96(1H, s), 7.36-7.31(1H, brs), 7.19(2H, d, J=9.5㎐), 6.61-6.57(2H, s), 6.52(2H, s), 5.91(1H, d, J=7.1㎐), 5.40(1H, d, J=6.6㎐), 5.23(1H, d, J=4.1㎐), 4.59-4.54(1H, m), 4.10-4.06(1H, m), 4.05-4.02(1H, m), 3.22-3.16(1H, m), 3.10-3.06(1H, m). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H]+.
참고예 68
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[2-(에틸아미노)-6-플루오로-페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2-(에틸아미노)-6-플루오로벤즈알데히드의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 2-에티닐-1,3,5-트리플루오로벤젠, 모르폴린 대신에 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 에틸아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.28(1H, s), 8.66(1H, brs), 7.35-7.29(1H, m), 6.45(1H, d, J=8.1㎐), 6.27(1H, dd, J=11.4, 8.1㎐), 3.32-3.25(2H, m), 1.33(3H, t, J=7.3㎐). LRMS(ESI)m/z168 [M+H]+
(공정 2) N-에틸-2-에티닐-3-플루오로아닐린의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-(에틸아미노)-6-플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.13(1H, dd, J=14.7, 7.7㎐), 6.38-6.34(2H, m), 4.62-4.56(1H, brm), 3.62(1H, s), 3.21(2H, dq, J=7.3, 6.6㎐), 1.29(3H, t, J=7.3㎐). LRMS(ESI)m/z164 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 68의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 N-에틸-2-에티닐-3-플루오로아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.55(1H, s), 7.26(1H, ddd, J=8.4, 8.4, 7.0㎐), 6.82(1H, d, J=8.4㎐), 6.74(1H, t, J=8.4㎐), 5.87(1H, d, J=6.6㎐), 4.79(1H, t, J=6.6㎐), 4.30(1H, dd, J=5.5, 2.6㎐), 4.23-4.17(2H, m), 4.19(1H, q, J=7.0㎐), 3.56-3.54(2H, m), 1.46(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
참고예 69
4-아미노-5-[2-(2,4-디플루오로-3-피리딜)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 3-에티닐-2,4-디플루오로피리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2,4-디플루오로니코틴알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(ACETONE-D6)δ: 8.38(1H, dd, J=8.2, 5.7㎐), 7.44-7.40(1H, m), 4.46(1H, s). LCMS (ESI) m/z 140 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 69의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 3-에티닐-2,4-디플루오로피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.25(1H, s), 8.18(1H, dd, J=8.2, 5.8㎐), 7.73(1H, s), 7.27(1H, dd, J=8.2, 5.8㎐), 5.87(1H, d, J=6.6㎐), 4.82(1H, d, J=5.9㎐), 4.32(1H, dd, J=5.5, 2.6㎐), 4.26(1H, q, J=3.1㎐), 3.43-3.33(2H, m). LCMS (ESI) m/z 482 [M+H]+.
참고예 70
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술포닐-6-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 2-에티닐-1,3,5-트리플루오로벤젠, 모르폴린 대신에 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드, 피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.04(1H, s), 6.01(2H, d, J=12.8㎐), 3.35-3.32(4H, m), 2.07-2.03(4H, m). LCMS (ESI) m/z 212 [M+H]+
(공정 2) 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(3.7g, 18mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(37mL)에 용해시키고, 나트륨에탄티올레이트(1.6g, 18mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 클로로포름), 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(4.4g)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.18(1H, s), 6.10(1H, d, J=2.0㎐), 5.98(1H, dd, J=14.3, 2.0㎐), 3.39-3.35(4H, m), 2.91(2H, q, J=7.3㎐), 2.07-2.04(4H, m), 1.41(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 254 [M+H]+
(공정 3) 2-(에틸술포닐)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(79㎎, 0.31mmol)를 디클로로메탄(1.6mL)에 용해시키고, 빙욕 하에서 3-클로로과벤조산(110㎎, 0.65mmol)을 첨가하고, 빙욕 하에서 2시간 교반하였다. 빙욕 하에서 3-클로로과벤조산(56㎎, 0.32mmol)을 첨가하고, 빙욕 하에서 1시간 교반 후, 빙욕 하에서 3-클로로과벤조산(10㎎, 0.058mmol)을 더 첨가하고, 빙욕 하에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 빙욕 하에서 클로로포름, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 2-(에틸술포닐)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(54㎎, 0.19mmol, 62%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.28(1H, s), 7.19(1H, d, J=2.6㎐), 6.33(1H, dd, J=13.9, 2.6㎐), 3.62(2H, q, J=7.5㎐), 3.50-3.40(4H, m), 2.11-2.08(4H, m), 1.31(3H, t, J=7.5㎐). LCMS (ESI) m/z 286 [M+H]+
(공정 4) 1-(3-(에틸술포닐)-4-에티닐-5-플루오로페닐)피롤리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-(에틸술포닐)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.01(1H, d, J=2.3㎐), 6.38(1H, dd, J=11.9, 2.3㎐), 3.63(1H, s), 3.49(2H, q, J=7.4㎐), 3.36-3.32(4H, m), 2.07-2.04(4H, m), 1.27(3H, t, J=7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 282 [M+H]+
(공정 5) 참고예 화합물 70의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(3-(에틸술포닐)-4-에티닐-5-플루오로페닐)피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.61(1H, s), 7.01(1H, d, J=2.3㎐), 6.66(1H, dd, J=12.4, 2.3㎐), 5.86(1H, d, J=7.1㎐), 4.85-4.81(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.27-4.24(1H, m), 3.49(2H, q, J=7.3㎐), 3.40-3.36(4H, m), 3.31-3.30(2H, m), 2.10-2.07(4H, m), 1.25(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 624 [M+H].
참고예 71
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-에티닐-3-플루오로-5-메톡시피리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 3-플루오로-5-메톡시이소니코틴알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.21-8.17(2H, m), 4.03(3H, s), 3.69(1H, s). LCMS (ESI) m/z 152 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 71의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3-플루오로-5-메톡시피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.38(1H, d, J=7.8㎐), 8.37(1H, s), 8.20(1H, s), 8.05(1H, s), 7.32-7.29(1H, brs), 6.58(2H, s), 5.93(1H, d, J=6.8㎐), 5.41-5.38(1H, brs), 5.23-5.21(1H, brs), 4.59-4.57(1H, m), 4.08-4.04(2H, m), 4.07(3H, s), 3.22-3.18(1H, m), 3.12-3.08(1H, m). LCMS (ESI) m/z 494 [M+H].
참고예 72
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[2-에틸술포닐-6-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 2-에티닐-1,3,5-트리플루오로벤젠, 모르폴린 대신에 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드, (R)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.05(1H, s), 6.03(2H, d, J=12.4㎐), 4.70-4.66(1H, m), 3.60-3.53(2H, m), 3.48-3.42(1H, m), 3.36-3.31(1H, m), 2.21-2.12(2H, m), 1.79(1H, d, J=3.9㎐). LCMS (ESI) m/z 228 [M+H]+
(공정 2) 2-에틸술파닐-6-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
참고예 70, 공정 2에 준하여, 2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 대신에 2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.19(1H, s), 6.11(1H, d, J=2.2㎐), 6.00(1H, dd, J=14.1, 2.2㎐), 4.69-4.66(1H, m), 3.63-3.57(2H, m), 3.50-3.45(1H, m), 3.41-3.35(1H, m), 2.91(2H, q, J=7.4㎐), 2.21-2.14(2H, m), 1.77(1H, d, J=4.1㎐), 1.41(3H, t, J=7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 270 [M+H]+
(공정 3) 2-에틸술포닐-6-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
참고예 70, 공정 3에 준하여, 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 대신에 2-에틸술파닐-6-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.30(1H, s), 7.20(1H, d, J=2.4㎐), 6.36(1H, dd, J=14.0, 2.4㎐), 4.73-4.71(1H, m), 3.67-3.42(4H, m), 3.46-3.42(1H, m), 3.35-3.32(1H, m), 2.21-2.17(2H, m), 1.76(1H, d, J=3.4㎐), 1.32(3H, t, J=7.6㎐). LCMS (ESI) m/z 302 [M+H]+
(공정 4) (3R)-1-(3-(에틸술포닐)-4-에티닐-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-에틸술포닐-6-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.03(1H, d, J=2.4㎐), 6.41(1H, dd, J=11.7, 2.4㎐), 4.69-4.67(1H, m), 3.65(1H, s), 3.61-3.43(5H, m), 3.35(1H, d, J=11.0㎐), 2.23-2.12(2H, m), 1.69(1H, d, J=3.7㎐), 1.27(3H, t, J=7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 298 [M+H]+
(공정 5) 참고예 화합물 72의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (3R)-1-(3-(에틸술포닐)-4-에티닐-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.62(1H, s), 7.01(1H, d, J=2.3㎐), 6.67(1H, dd, J=12.2, 2.3㎐), 5.87(1H, d, J=7.1㎐), 4.85-4.79(1H, m), 4.58-4.54(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.26-4.24(1H, m), 3.58-3.43(6H, m), 3.42-3.33(2H, m), 2.22-2.14(1H, m), 2.12-2.05(1H, m), 1.25(3H, t, J=7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 640 [M+H].
참고예 73
4-아미노-5-[2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-클로로-2-에티닐-3-플루오로벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.21(2H, m), 7.05-7.00(1H, m), 3.61(1H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 73의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-클로로-2-에티닐-3-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.67(1H, s), 7.37-7.30(2H, m), 7.18-7.13(1H, m), 5.87(1H, d, J=7.1㎐), 4.85-4.82(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.43-3.34(2H, m). LCMS (ESI) m/z 497 [M+H].
참고예 74
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3,5-디플루오로-페닐]-1,1-디옥소-1,4-티아지난
(공정 1) 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)티오모르폴린-1,1-디옥시드의 합성
참고예 70, 공정 3에 준하여, 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 대신에 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)티오모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.40(2H, d, J=10.2㎐), 3.92-3.88(4H, m), 3.42(1H, s), 3.11-3.06(4H, m). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 74의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)티오모르폴린-1,1-디옥시드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.90(1H, s), 7.36-7.32(1H, m), 6.95(2H, d, J=11.4㎐), 6.60(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.0㎐), 5.39(1H, d, J=6.2㎐), 5.24-5.22(1H, m), 4.60-4.55(1H, m), 4.12-4.08(1H, m), 4.06-4.03(1H, m), 3.95-3.89(4H, m), 3.25-3.17(1H, m), 3.17-3.09(5H, m). LCMS (ESI) m/z 614 [M+H]+.
참고예 75
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[2-에틸술포닐-6-플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2,6-디플루오로-4-[(3R)-플루오로피롤리딘-1-일]벤즈알데히드의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 2-에티닐-1,3,5-트리플루오로벤젠, 모르폴린 대신에 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드, (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.07(1H, s), 6.04(2H, d, J=12.5㎐), 5.47-5.32(1H, m), 3.64-3.51(4H, m), 2.50-2.41(1H, m), 2.28-2.08(1H, m). LCMS (ESI) m/z 230 [M+H]+
(공정 2) 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]벤즈알데히드의 합성
참고예 70, 공정 2에 준하여, 2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 대신에 2,6-디플루오로-4-[(3R)-플루오로피롤리딘-1-일]벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.21(1H, s), 6.11(1H, d, J=1.8㎐), 6.01(1H, dd, J=13.9, 1.8㎐), 5.47-5.33(1H, m), 3.70-3.52(4H, m), 2.92(2H, q, J=7.3㎐), 2.49-2.40(1H, m), 2.28-2.09(1H, m), 1.41(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H]+
(공정 3) 2-(에틸술포닐)-6-플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]벤즈알데히드의 합성
참고예 70, 공정 3에 준하여, 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 대신에 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=2.3㎐), 6.38(1H, dd, J=13.7, 2.3㎐), 5.51-5.35(1H, m), 3.74-3.60(6H, m), 2.53-2.45(1H, m), 2.29-2.14(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 304 [M+H]+
(공정 4) (3R)-1-(3-에틸술포닐-4-에티닐-5-플루오로-페닐)-3-플루오로-피롤리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-(에틸술포닐)-6-플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.03(1H, d, J=2.4㎐), 6.42(1H, dd, J=11.7, 2.4㎐), 5.47-5.33(1H, m), 3.66-3.64(2H, m), 3.61-3.46(5H, m), 2.49-2.40(1H, m), 2.29-2.11(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.5㎐). LCMS (ESI) m/z 300 [M+H]+
(공정 5) 참고예 화합물 75의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 (3R)-1-(3-에틸술포닐-4-에티닐-5-플루오로-페닐)-3-플루오로-피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.20(1H, s), 7.60(1H, s), 6.99(1H, d, J=2.6㎐), 6.66(1H, dd, J=12, 2.6㎐), 5.86(1H, d, J=7.0㎐), 5.47-5.34(1H, m), 4.81-4.78(1H, m), 4.31-4.29(1H, m), 4.25-4.23(1H, m), 3.70-3.44(6H, m), 3.41-3.32(2H, m), 2.42-2.15(2H, m), 1.24(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 642 [M+H].
참고예 76
4-아미노-5-[2-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘의 합성
2-브로모피리미딘-5-올(200㎎, 1.1mmol)을 테트라히드로푸란(1mL), N,N-디메틸포름아미드(1mL)의 혼합액에 용해시키고, 실온 하에서 탄산칼륨(170㎎, 1.3mmol), 브롬화벤질(0.15mL, 1.3mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 및 물을 가하여 분층하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하고, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘(200㎎, 0.75mmol, 66%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.31(2H, s), 7.45-7.36(5H, m), 5.15(2H, s). LCMS (ESI) m/z 265 [M+H]+
(공정 2) 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘의 합성
5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘(200㎎, 0.75mmol), 에티닐트리이소프로필실란(0.34mL, 1.5mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(53㎎, 0.075mmol), 요오드화구리(14㎎, 0.075mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.26mL, 1.5mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 70℃에서 1시간 30분 교반하고, 셀라이트 여과 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘(120㎎, 0.32mmol, 43%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.42(2H, s), 7.43-7.36(5H, m), 5.18(2H, s), 1.17-1.13(21H, m). LCMS (ESI) m/z 367 [M+H]+
(공정 3) 5-(벤질옥시)-2-에티닐피리미딘의 합성
5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘(120㎎, 0.32mmol)을 테트라히드로푸란(1mL)에 용해시키고, 실온 하에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 용액(1M 테트라히드로푸란 용액, 0.38mL, 0.38mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 5-(벤질옥시)-2-에티닐피리미딘(45㎎, 0.21mmol, 67%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.43(2H, s), 7.44-7.38(5H, m), 5.19(2H, s), 3.04(1H, s). LCMS (ESI) m/z 211 [M+H]+
(공정 4) 참고예 화합물 76의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 5-(벤질옥시)-2-에티닐피리미딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.57(2H, s), 8.26(1H, s), 7.75(1H, s), 7.49-7.33(5H, m), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 5.30(2H, s), 4.84-4.79(1H, m), 4.32-4.27(1H, m), 4.26-4.24(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 553 [M+H]+.
참고예 77
4-아미노-5-[2-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) ((4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘, 에티닐트리이소프로필실란 대신에 4-(벤질옥시)-2-플루오로-1-요오도벤젠, 에티닐트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.43-7.33(6H, m), 6.77(1H, dd, J=10.4, 2.8㎐), 6.70-6.67(1H, m), 5.04(2H, s), 0.25(9H, s).
(공정 2) 4-(벤질옥시)-1-에티닐-2-플루오로벤젠의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 4((4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.43-7.29(6H, m), 6.66-6.79(2H, m), 5.04(2H, s), 3.25(1H, s).
(공정 3) 참고예 화합물 77의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-(벤질옥시)-1-에티닐-2-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.56(1H, s), 7.40-7.26(6H, m), 6.87-6.84(2H, m), 5.85(1H, d, J=6.8㎐), 5.12(2H, s), 4.83-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 569 [M+H]+.
참고예 78
4-아미노-5-[2-[4-(벤질아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) N-벤질-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)아닐린의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘, 에티닐트리이소프로필실란 대신에 N-벤질-4-요오도아닐린, 에티닐트리이소프로필실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.25(7H, m), 6.53(2H, d, J=8.8㎐,), 4.34(2H, s), 1.12-1.05(21H, m). LCMS (ESI) m/z 364 [M+H]+
(공정 2) N-벤질-4-에티닐아닐린의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 N-벤질-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.39-7.25(7H, m), 6.55(2H, d, J=8.0㎐), 4.35(2H, s), 4.28-4.19(1H, brs), 2.96(1H, s). LCMS (ESI) m/z 208 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 78의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 N-벤질-4-에티닐아닐린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.25(1H, s), 7.60(1H, s), 7.36-7.20(7H, m), 6.60(2H, d, J=8.8㎐), 5.93(1H, d, J=6.6㎐), 4.73-4.70(1H, m), 4.35(2H, s), 4.31-4.29(1H, m), 4.25-4.22(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 550 [M+H]+.
참고예 79
2-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-플루오로벤즈아미드
(공정 1) 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤즈아미드의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘, 에티닐트리이소프로필실란 대신에 3-플루오로-2-요오도벤즈아미드, 에티닐트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.96(1H, d, J=7.8㎐), 7.83-7.55(1H, brs), 7.45-7.40(1H, m), 7.28-7.22(1H, m), 6.19-5.72(1H, brs), 0.31(9H, s). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+
(공정 2) 2-에티닐-3-플루오로벤즈아미드의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤즈아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.89-7.86(1H, m), 7.46(1H, dt, J=5.4, 8.0㎐), 7.30-7.21(2H, m), 6.29-5.45(1H, brs), 3.77(1H, s). LCMS (ESI) m/z 164 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 79의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-3-플루오로벤즈아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.66(1H, s), 7.47-7.41(2H, m), 7.35-7.30(1H, m), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 4.82-4.75(1H, m), 4.32-4.29(1H, m), 4.26-4.24(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
참고예 80
4-아미노-5-[2-(3,5-디플루오로-2-메톡시-4-피리딜)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-에티닐-3,5-디플루오로-2-메톡시피리딘의 합성
2,3,5-트리플루오로-4-요오도피리딘(500㎎, 1.93mmol)을 메탄올(3mL)에 용해시키고, 실온 하에서 나트륨메톡시드(5M메탄올 용액, 1.15mL)를 가한 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분층시키고, 유기층을 분취, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, 목적물(376㎎)을 4-에티닐-3,5-디플루오로-2-메톡시피리딘 및 4-에티닐-3-플루오로-2,5-디메톡시피리딘의 혼합 유상물로서 얻었다.
얻어진 혼합물을 사용하여, 참고예 76, 공정 2 및 공정 3에 준하여 합성 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 분리 정제를 함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.87(1H, s), 4.02(3H, s), 3.73(1H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 80의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3,5-디플루오로-2-메톡시피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.20(1H, s), 8.19(1H, s), 8.14(1H, s), 7.32-7.29(1H, m), 6.59(2H, s), 5.94(1H, d, J=6.6㎐), 5.41(1H, d, J=6.6㎐), 5.24(1H, d, J=4.4㎐), 4.58(1H, ddd, J=7.3, 6.2, 4.4㎐), 4.11-4.04(2H, m), 3.96(3H, s). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H]+.
참고예 81
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(3-플루오로-2,5-디메톡시-4-피리딜)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-에티닐-3-플루오로-2,5-디메톡시피리딘의 합성
참고예 80, 공정 1로부터, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.76(1H, s), 4.01(3H, s), 3.97(3H, s), 3.66(1H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 81의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 4-에티닐-3-플루오로-2,5-디메톡시피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.26(1H, s), 7.83(1H, s), 7.75(1H, s), 5.89(1H, d, J=6.6㎐), 4.85-4.82(3H, m), 4.34-4.32(1H, m), 4.29-4.26(1H, m), 4.04(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.67(1H, m), 3.58-3.56(1H, m), 3.42(1H, dd, J=12.5, 4.4㎐), 3.37(1H, dd, J=12.5, 3.7㎐). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H]+.
참고예 82
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술파닐페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-에틸술파닐-2-에티닐-벤젠의 합성
참고예 76, 공정 2 및 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘 대신에 1-브로모-2-에틸술파닐-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.49(1H, dd, J=7.5, 1.3㎐), 7.33-7.25(2H, m), 7.12(1H, dt, J=1.5, 7.3㎐), 3.47(1H, s), 3.01(2H, q, J=7.5㎐), 1.37(3H, dd, J=9.5, 5.1㎐).
(공정 2) 참고예 화합물 82의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에틸술파닐-2-에티닐-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 7.91(1H, s), 7.52(1H, dd, J=7.7, 1.1㎐), 7.44-7.36(3H, m), 7.23(1H, dt, J=1.5, 7.3㎐), 6.61(2H, s), 5.93(1H, d, J=7.0㎐), 5.41(1H, d, J=6.6㎐), 5.25(1H, d, J=4.4㎐), 4.59(1H, q, J=6.2㎐), 4.12-4.03(2H, m), 3.23-3.19(1H, m), 3.13(1H, dd, J=8.1, 5.1㎐), 3.05(2H, q, J=7.5㎐), 1.29(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
참고예 83
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-8-일)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 트리이소프로필(티오크로만-8-일에티닐)실란의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘 대신에 8-요오도티오크로만을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.27-7.25(1H, m), 6.97-6.93(1H, m), 6.89(1H, t, J=7.6㎐), 3.07-3.04(2H, m), 2.80(2H, t, J=6.1㎐), 2.12-2.06(2H, m), 1.26-1.04(21H, m).
(공정 2) 8-에티닐티오크로만의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 트리이소프로필(티오크로만-8-일에티닐)실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.31-7.26(1H, m), 7.02-6.98(1H, m), 6.92(1H, t, J=7.6㎐), 3.45(1H, s), 3.09-3.06(2H, m), 2.82(2H, t, J=6.1㎐), 2.13-2.07(2H, m).
(공정 3) 8-에티닐티오크로만1,1-디옥시드의 합성
8-에티닐티오크로만(59㎎, 0.34mmol)에 1,4-디옥산(1mL) 및 물(0.50mL)을 첨가하고, 빙냉 하에서 옥손(420㎎, 0.68mmol)을 가하고, 그대로 실온에 밤새 교반하였다. 반응 용액에 실온 하에서, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(51㎎, 0.25mmol, 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.55(1H, d, J=7.8㎐), 7.38(1H, t, J=7.8㎐), 7.21(1H, dd, J=7.8, 1.0㎐), 3.59(1H, s), 3.44-3.41(2H, m), 3.01(2H, t, J=6.2㎐), 2.48-2.42(2H, m). LCMS (ESI) m/z 207 [M+H]+
(공정 4) 참고예 화합물 83의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 8-에티닐티오크로만1,1-디옥시드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.69(1H, s), 7.57(1H, d, J=7.6㎐), 7.48(1H, t, J=7.6㎐), 7.30(1H, d, J=7.6㎐), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 4.83-4.79(1H, m), 4.32-4.30(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.54-3.51(2H, m), 3.43-3.33(2H, m), 3.07(2H, t, J=6.0㎐), 2.43-2.38(2H, m). LCMS (ESI) m/z 549 [M+H].
참고예 84
2-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드
(공정 1) 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘, 에티닐트리이소프로필실란 대신에 3-플루오로-2-요오도벤젠술폰아미드, 에티닐트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.85(1H, d, J=7.8㎐), 7.45-7.41(1H, m), 7.31-7.27(1H, m), 5.24(2H, s), 0.33(9H, s). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H]+
(공정 2) 2-에티닐-3-플루오로벤젠술폰아미드의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.88(1H, d, J=7.8㎐), 7.52-7.47(1H, m), 7.37-7.31(1H, m), 5.21(2H, s), 3.90(1H, s). LCMS (ESI) m/z 200 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 84의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-3-플루오로벤젠술폰아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.30(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.8㎐), 7.74(1H, s), 7.54-7.49(1H, m), 7.46-7.41(1H, m), 5.88(1H, d, J=6.8㎐), 4.84-4.81(1H, m), 4.33-4.30(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.43-3.33(2H, m). LCMS (ESI) m/z 542 [M+H].
참고예 85
4-아미노-5-[2-(2-시아노-6-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘, 에티닐트리이소프로필실란 대신에 3-플루오로-2-요오도벤조니트릴, 에티닐트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.46-7.44(1H, m), 7.41-7.35(1H, m), 7.33-7.29(1H, m), 0.31(9H, s). LCMS (ESI) m/z 218 [M+H]+
(공정 2) 2-에티닐-3-플루오로벤조니트릴의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.51(1H, dd, J=7.7, 1.5㎐), 7.49-7.44(1H, m), 7.39-7.35(1H, m), 3.72(1H, s).
(공정 3) 참고예 화합물 85의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-3-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.27(1H, s), 7.79(1H, s), 7.66-7.64(1H, m), 7.57-7.53(2H, m), 5.88(1H, d, J=6.8㎐), 4.84-4.80(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.28-4.26(1H, m), 3.45-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 488 [M+H].
참고예 86
4-아미노-5-[2-[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2-요오도벤젠의 합성
3-플루오로-2-요오도페놀(200㎎, 0.84mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해시키고, 실온 하에서 시클로프로필메탄올(0.14mL, 1.7mmol), 트리페닐포스핀(440㎎, 1.7mmol), 빙욕 하에서 아조디카르복실산디이소프로필(0.33ml, 1.7mmol)을 첨가하고, 빙욕 하에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제함으로써, 1-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2-요오도벤젠(192㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.26-7.19(1H, m), 6.72-6.67(1H, m), 6.57(1H, d, J=8.3㎐), 3.91(2H, d, J=6.6㎐), 1.33-1.28(1H, m), 0.68-0.63(2H, m), 0.44-0.41(2H, m).
(공정 2) ((2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘, 에티닐트리이소프로필실란 대신에 1-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2-요오도벤젠, 에티닐트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.17(1H, dt, J=6.6, 8.4㎐), 6.69-6.64(1H, m), 6.61(1H, d, J=8.5㎐), 3.91(2H, d, J=6.3㎐), 1.31-1.24(1H, m), 0.64-0.60(2H, m), 0.45-0.41(2H, m), 0.28(9H, s).
(공정 3) 1-(시클로프로필메톡시)-2-에티닐-3-플루오로벤젠의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 ((2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.24(1H, dt, J=6.6, 8.4㎐), 6.72(1H, t, J=8.4㎐), 6.67(1H, J=8.4㎐), 3.93(2H, d, J=6.6㎐), 3.52(1H, s), 1.36-1.30(1H, m), 0.68-0.63(2H, m), 0.43-0.39(2H, m).
(공정 4) 참고예 화합물 86의 합성
참고예 1, 공정 4에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-(시클로프로필메톡시)-2-에티닐-3-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.25(1H, s), 7.59(1H, s), 7.33-7.27(1H, m), 6.88(1H, d, J=8.5㎐), 6.79(1H, t, J=8.5㎐), 5.88(1H, d, J=7.0㎐), 4.86-4.83(1H, m), 4.34-4.32(1H, m), 4.28-4.26(1H, m), 4.01(2H, d, J=7.0㎐), 3.44-3.34(2H, m), 1.40-1.32(1H, m), 0.73-0.68(2H, m), 0.43(2H, m). LCMS (ESI) m/z 533 [M+H].
참고예 87
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-[4-(3-피리딜메톡시)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트의 합성
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(500㎎, 0.82mmol), 에티닐트리메틸실란(240㎎, 2.5mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(58㎎, 0.082mmol), 요오드화구리(16㎎, 0.082mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.28mL, 1.6mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 70℃에서 밤새 교반하고, 셀라이트 여과 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 표제 화합물(339㎎, 0.58mmol, 71%)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.41(1H, brs), 8.50(1H, s), 7.16(1H, s), 5.98(2H, brs), 5.63(1H, d, J=4.6㎐), 5.25-5.21(1H, m), 5.07-5.03(1H, m), 4.51-4.49(1H, m), 3.59-3.50(2H, m), 1.59(3H, s), 1.43(9H, s), 1.34(3H, s), 0.26(9H, s). LCMS (ESI) m/z 581 [M+H]+
(공정 2) tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-에티닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트의 합성
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(339㎎, 0.58mmol)를 테트라히드로푸란(6.8mL)에 용해시키고, 실온 하에서 불화 테트라부틸암모늄 용액(1M테트라히드로푸란 용액, 0.70mL, 0.70mmol)을 첨가하고, 실온에서 25분 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 메탄올/클로로포름), 표제 화합물(260㎎, 0.51mmol, 88%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.25(1H, brs), 8.51(1H, s), 7.20(1H, s), 6.11(2H, brs), 5.65(1H, d, J=4.6㎐), 5.29-5.25(1H, m), 5.10-5.06(1H, m), 4.52-4.49(1H, m), 3.66-3.53(2H, m), 3.25(1H, s), 1.61(3H, s), 1.44(9H, s), 1.35(3H, s). LCMS (ESI) m/z 509 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 87의 합성
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-에티닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(20㎎, 0.039mmol), 3-((4-요오도페녹시)메틸)피리딘(24㎎, 0.079mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(3㎎, 0.0043mmol), 요오드화구리(1㎎, 0.0053mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.013mL, 0.079mmol)을 테트라히드로푸란(0.30mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온 하에서 트리플루오로아세트산/물=4/1의 혼합 용액(0.60mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 메탄올/클로로포름), 표제 화합물(2.1㎎, 0.0039mmol, 10%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.65-8.60(1H, m), 8.55-8.50(1H, m), 8.24(1H, s), 7.95-7.90(1H, m), 7.50-7.40(4H, m), 7.05-7.00(2H, brs), 5.84-5.82(1H, brs), 5.19(2H, s), 4.80-4.70(1H, m), 4.35-4.20(2H, m), 3.40-3.30(2H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H]+.
참고예 88
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(3-플루오로-2-피리딜)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 87, 공정 3에 준하여, 3-((4-요오도페녹시)메틸)피리딘 대신에 3-플루오로-2-요오도피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.43-8.39(1H, m), 8.26(1H, s), 7.78(1H, s), 7.78-7.71(1H, m), 7.50-7.46(1H, m), 5.88(1H, d, J=7.1㎐), 4.90-4.60(1H, m), 4.33-4.31(1H, m), 4.28-4.25(1H, m), 3.40-3.31(2H, m). LCMS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
참고예 89
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-메틸술파닐페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 87, 공정 3에 준하여, 3-((4-요오도페녹시)메틸)피리딘 대신에 (2-요오도페닐)(메틸)술판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.24(1H, s), 7.62(1H, s), 7.48-7.46(1H, m), 7.37-7.34(2H, m), 7.22-7.16(1H, m), 5.86(1H, d, J=8.0㎐), 4.83-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m), 2.55(3H, s). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.
참고예 90
2-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]벤젠술폰아미드
참고예 87, 공정 3에 준하여, 3-((4-요오도페녹시)메틸)피리딘 대신에 2-요오도벤젠술폰아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 8.02(1H, dd, J=8.0, 4.0㎐), 7.74(1H, dd, J=7.8, 4.0㎐), 7.71(1H, s), 7.85-7.56(1H, m), 7.53-7.49(1H, m), 5.87(1H, d, J=6.8㎐), 4.83-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H]+.
참고예 91
3-[[4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]페녹시]메틸]벤즈아미드
참고예 87, 공정 3에 준하여, 3-((4-요오도페녹시)메틸)피리딘 대신에 3-((4-요오도페녹시)메틸)벤즈아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.98(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.1㎐), 7.65(1H, d, J=8.0㎐), 7.54(1H, s), 7.54-7.49(1H, m), 7.48(2H, d, J=8.0㎐), 7.05(2H, d, J=8.0㎐), 5.85(1H, d, J=7.1㎐), 5.19(2H, s), 4.83-4.81(1H, m), 4.33-4.29(1H, m), 4.27-4.25(1H, m), 3.40-3.35(2H, m). LCMS (ESI) m/z 594 [M+H]+.
참고예 92
4-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]이소퀴놀린
참고예 87, 공정 3에 준하여, 3-((4-요오도페녹시)메틸)피리딘 대신에 4-요오도이소퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 9.20(1H, s), 8.69(1H, s), 8.34(1H, d, J=8.3㎐), 8.26(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.3㎐), 7.95-7.90(1H, m), 7.81(1H, s), 7.80-7.74(1H, m), 5.92(1H, d, J=6.8㎐), 4.87-4.81(1H, m), 4.36-4.33(1H, m), 4.29-4.25(1H, m), 3.43-3.39(2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 93
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(1-나프틸)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 및 (4aR,6R,7S,7aR)-6-아미노-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[d][1,3]디옥신-7-올의 합성
(1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올염산염(40g, 218mmol)을 실온 하에서 메탄올(400mL) 및 2,2-디메톡시프로판(54mL, 436mmol)에 용해시킨 후, 빙욕 교반 하에서, 메실산(14mL, 218mmol)을 내온이 7℃ 이하를 유지하도록 적하하여 가하였다. 빙욕 하에서 5분간, 실온에서 밤새 교반 후, 빙욕 하에서 트리에틸아민(122mL, 872mmol)을 내온이 10℃ 이하를 유지하도록 적하하였다. 빙욕 하에서 5분간, 실온에서 30분 교반 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 조이성체 혼합물(102g)로서 얻었다.
LCMS (ESI) m/z 188 [M+H]+
(공정 2) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 및 (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[d][1,3]디옥신-7-올의 합성
참고예 93, 공정 1에서 얻어진, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 및 (4aR,6R,7S,7aR)-6-아미노-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[d][1,3]디옥신-7-올의 조이성체 혼합물(102g), 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드(46g, 240mmol)를 2-부탄올(400mL)에 현탁 후, 실온 하에서 트리에틸아민(61mL, 436mmol)을 가하고, 반응 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 분층하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 조이성체 혼합물(72g)로서 얻었다.
LCMS (ESI) m/z 324 [M+H]+
(공정 3) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
참고예 93, 공정 2에서 얻어진, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 및 (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[d][1,3]디옥신-7-올의 조이성체 혼합물(72g)을 아세톤(720mL)에 현탁 후, 빙욕 하에서, 메실산(14.2mL, 218mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 빙욕 하에서 40분, 실온에서 밤새 교반 후, 빙욕 하에서 트리에틸아민(122mL, 872mmol)을 내온이 10℃ 이하를 유지하도록 적하하였다. 빙욕 하에서 10분간, 실온에서 30분 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸, 중조수를 가하여 분층하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거함으로써, 조체의 표제 화합물(77g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.63(1H, s), 7.33(1H, d, J=3.7㎐), 6.63(1H, d, J=3.7㎐), 5.03-4.95(2H, m), 4.73-4.70(1H, m), 3.90-3.86(1H, m), 3.83-378(1H, m), 2.52-2.43(2H, m), 2.38-2.32(1H, m), 2.18-2.16(1H, m), 1.60(3H, s), 1.32(3H, s). LCMS (ESI) m/z 324 [M+H]+
(공정 4) 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
참고예 93, 공정 3에서 얻어진, 조체((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(77g)을 N,N-디메틸포름아미드(770mL)에 용해 후, 실온 하에서 이미다졸(37g, 545mmol), 수욕 하에서(25℃) tert-부틸디메틸클로로실란(58g, 382mmol)을 가한 후, 수욕 하에서(29℃), 40분 교반하였다. 반응 용액에 빙욕 하에서, 아세트산에틸(800mL), 물(800mL)을 가하여 분층하고, 유기층을 물(400mL)로 세정하였다. 약 300mL의 수층을 제거 후, 포화 식염수(100mL)를 가하여 세정하고, 또한 포화 식염수(400mL)로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(79g, 4공정 83%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.62(1H, s), 7.31(1H, d, J=3.7㎐), 6.63(1H, d, J=3.7㎐), 5.09-5.04(1H, m), 4.88(1H, t, J=6.3㎐), 4.67-4.64(1H, m), 3.82-3.74(2H, m), 2.39-2.37(3H, m), 1.59(3H, s), 1.31(3H, s), 0.93(9H, s), 0.087(3H, s), 0.074(3H, s). LCMS (ESI) m/z 438 [M+H]+
(공정 5) 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(79g, 180mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(790mL)에 용해 후, 실온 하에서 N-요오도숙신산이미드(45g, 198mmol)를 가하고, 50℃에서 11시간, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액에 빙욕 하에서, 아세트산에틸(600mL), 포화 아황산수소나트륨 물(300mL), 물(600mL)을 가하여 실온에서 10분 교반하였다. 분층 후, 유기층을 물(600mL)과 포화 식염수(100mL)의 혼합액, 포화 식염수(500mL)로 순차 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조체의 표제 화합물(95g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.61(1H, s), 7.46(1H, s), 5.08-5.04(1H, m), 4.85(1H, t, J=6.3㎐), 4.64-4.62(1H, m), 3.81-3.73(2H, m), 2.42-2.32(3H, m), 1.58(3H, s), 1.30(3H, s), 0.94(9H, s), 0.095(3H, s), 0.082(3H, s). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+
(공정 6) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
참고예 93, 공정 3에서 얻어진, 조체7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(95g)을 테트라히드로푸란(950mL)에 용해 후, 실온 하에서 불화테트라부틸암모늄 용액(1M 테트라히드로푸란 용액, 180mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙욕 하에서, 아세트산에틸(500mL), 물(500mL) 및 포화 중조수(300mL)를 가하여 분층하고, 수층을 아세트산에틸(500mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(500mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(70g, 2공정 86%)을 담녹색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.62(1H, s), 7.48(1H, s), 5.05-4.99(1H, m), 4.91(1H, t, J=6.5㎐), 4.71-4.68(1H, m), 3.89-3.85(1H, m), 3.82-3.78(1H, m), 2.50-2.45(2H, m), 2.31-2.27(1H, m), 1.90-1.88(1H, m), 1.59(3H, s), 1.31(3H, s). LCMS (ESI) m/z 450 [M+H]+
(공정 7) ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(70g)을 1,4-디옥산(350mL)에 용해 후, 실온 하에서 28% 암모니아수(350mL)를 가하고, 내압 용기 중 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 물(700mL)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 취출하여 물(420mL)로 세정 후 건조시킴으로써, 표제 화합물(67g, 99%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.26(1H, s), 7.12(1H, s), 5.69-5.67(2H, brs), 4.94(1H, t, J=6.2㎐), 4.90-4.84(1H, m), 4.72-4.70(1H, m), 3.89-3.85(1H, m), 3.81-3.77(1H, m), 3.06-3.04(1H, brs), 2.58-2.46(2H, m), 2.35-2.27(1H, m), 1.59(3H, s), 1.33(3H, s)LCMS (ESI) m/z 431 [M+H]+.
(공정 8) 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(아미노메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(51g, 118mmol) 및 프탈이미드(35g, 236mmol)를 테트라히드로푸란(1000mL)에 용해 후, 빙냉 교반 하에서 트리페닐포스핀(93g, 354mmol)을 가하였다. 트리페닐포스핀이 용해된 후, 빙냉 교반 하에서 아조디카르복실산디이소프로필(70mL, 354mmol)을 적하하여 가하였다. 반응 용액을 빙냉 하에서 30분 교반 후, 실온에서 90분 교반하고, 반응 용액을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올(750mL), 히드라진1수화물(25mL, 519mmol) 및 물(150mL)을 가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 클로로포름, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 분층하고, 수층을 분리 후 클로로포름으로 추출하였다. 모든 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물(52g, 89wt％)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.27(1H, s), 7.13(1H, s), 5.62-5.60(2H, brs), 4.96-4.90(2H, m), 4.56(1H, t, J=6.0㎐), 2.90(2H, d, J=6.6㎐), 2.46-2.40(1H, m), 2.27-2.21(1H, m), 2.17-2.08(1H, m), 1.58(3H, s), 1.32(3H, s). LCMS (ESI) m/z 430 [M+H]+.
(공정 9) tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트의 합성
참고예 93, 공정 8에서 얻어진, 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(아미노메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(51.5g, 89wt％, ca. 107mmol)을 아세토니트릴(515mL)에 용해 후, 실온 하에서, 1-아자-4-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-4-일술포닐(tert-부톡시카르보닐)아자니드: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄1염산염(문헌: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629)(70.5g, 160mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온 하에서 30분 교반 후, 반응 용액에 물(1030mL) 및 포화 염화암모늄 물(258mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 침전물을 여과 취출하고, 물(1545mL)로 세정하여 건조시킴으로써, 표제 화합물(57.1g, 88%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.33(1H, s), 7.05(1H, s), 6.62-6.60(1H, brs), 5.73-5.71(2H, brs), 4.99(1H, t, J=5.9㎐), 4.78-4.72(1H, m), 4.64-4.62(1H, m), 3.36-3.32(1H, m), 3.24-3.25(1H, m), 2.57-2.46(2H, m), 2.38-2.32(1H, m), 1.56(3H, s), 1.48(9H, s), 1.29(3H, s). LCMS (ESI) m/z 609 [M+H]+.
(공정 10) 참고예 화합물 93의 합성
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(20㎎, 0.033mmol), 1-에티닐나프탈렌(10㎎, 0.066mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(3㎎, 0.0043mmol), 요오드화구리(1㎎, 0.0053mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.011mL, 0.066mmol)을 테트라히드로푸란(0.30mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 70℃에서 1시간 교반한 후, 실온 하에서 트리플루오로아세트산/물=4/1의 혼합 용액(0.60mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 표제 화합물(8.2㎎, 50%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.36(1H, d, J=8.5㎐), 8.17(1H, s), 7.93-7.89(2H, m), 7.78-7.75(1H, m), 7.74(1H, s), 7.64-7.47(3H, m), 5.02-4.95(1H, m), 4.47-4.44(1H, m), 4.05-4.03(1H, m), 3.30-3.16(2H, m), 2.52-2.44(1H, m), 2.37-2.28(1H, m), 1.90-1.82(1H, m). LCMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
참고예 94
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2,6-디메톡시페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 2-에티닐-1,3-디메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.12(1H, s), 7.52(1H, s), 7.27(1H, t, J=8.5㎐), 6.68(2H, d, J=8.5㎐), 4.95-4.86(1H, m), 4.40-4.35(1H, m), 4.05-3.95(1H, m), 3.91(6H, s), 3.30-3.13(2H, m), 2.50-2.40(1H, m), 2.34-2.28(1H, m), 1.85-1.73(1H, m). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
참고예 95
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.59(1H, s), 7.34-7.28(1H, m), 6.88(1H, d, J=8.5㎐), 6.78-6.74(1H, m), 4.97-4.86(1H, m), 4.43-4.39(1H, m), 4.03-4.00(1H, m), 3.96(3H, s), 3.30-3.23(1H, m), 3.22-3.14(1H, m), 2.50-2.40(1H, m), 2.34-2.28(1H, m), 1.85-1.73(1H, m). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.
참고예 96
8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]퀴놀린
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 8-에티닐퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 9.04-9.02(1H, m), 8.40-8.35(1H, m), 8.16(1H, s), 7.94-7.85(2H, m), 7.63(1H, s), 7.61-7.57(2H, m), 5.00-4.91(1H, m), 4.46-4.42(1H, m), 4.05-4.00(1H, m), 3.30-3.14(2H, m), 2.50-2.38(1H, m), 2.34-2.28(1H, m), 1.87-1.81(1H, m). LCMS (ESI) m/z 494 [M+H]+.
참고예 97
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.14(1H, s), 7.60(1H, s), 7.32-7.26(1H, m), 6.86(1H, d, J=8.5㎐), 6.79-6.74(1H, m), 5.00-4.91(1H, m), 4.45-4.42(1H, m), 4.23(2H, q, J=7.1㎐), 4.05-4.00(1H, m), 3.30-3.24(1H, m), 3.21-3.15(1H, m), 2.50-2.40(1H, m), 2.34-2.28(1H, m), 1.87-1.81(1H, m), 1.47(3H, t, J=7.1㎐). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
(공정 2) 4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘염산염의 합성
참고예 1, 공정 5에 준하여, 표제 화합물 염산염을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.32(1H, s), 7.95(1H, s), 7.38-7.34(1H, m), 6.93(1H, d, J=8.5㎐), 6.84-6.80(1H, m), 5.13-5.09(1H, m), 4.41-4.37(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.0㎐), 4.02-4.00(1H, m), 3.28-3.23(1H, m), 3.19-3.13(1H, m), 2.47-2.42(1H, m), 2.32-2.80(1H, m), 1.87-1.79(1H, m), 1.48(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+
참고예 98
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-메틸술파닐-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.15(1H, s), 7.67(1H, s), 7.35-7.30(1H, m), 7.10(1H, d, J=7.8㎐), 6.98-6.92(1H, m), 5.00-4.91(1H, m), 4.45-4.40(1H, m), 4.05-4.00(1H, m), 3.30-3.24(1H, m), 3.21-3.15(1H, m), 2.56(3H, s), 2.50-2.41(1H, m), 2.34-2.28(1H, m), 1.87-1.78(1H, m). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
참고예 99
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에틸술파닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-에틸술파닐-2-에티닐-3-플루오로-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.15(1H, s), 7.93(1H, s), 7.42-7.36(1H, m), 7.23(1H, d, J=8.8㎐), 7.13(1H, t, J=8.8㎐), 6.65(1H, dd, J=6.6, 5.9㎐), 6.53(2H, brs), 4.90(1H, ddd, J=10.3, 9.9, 8.4㎐), 4.71(1H, brs), 4.24(1H, dd, J=8.8, 5.5㎐), 3.79(1H, dd, J=5.5, 3.7㎐), 3.10-3.05(1H, m), 3.09(2H, q, J=7.3㎐), 2.96-2.89(1H, m), 2.22(1H, dt, J=13.2, 8.1㎐), 2.15-2.06(1H, m), 1.61-1.53(1H, m), 1.30(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
참고예 100
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.12(1H, s), 7.72(1H, s), 7.27(1H, t, J=8.4㎐), 6.72-6.65(3H, m), 6.53(2H, s), 4.92-4.85(2H, m), 4.68(1H, d, J=4.4㎐), 4.25-4.20(1H, m), 4.16(2H, q, J=7.0㎐), 3.87(3H, s), 3.82-3.78(1H, m), 3.12-3.06(1H, m), 2.96-2.90(1H, m), 2.23-2.18(1H, m), 2.15-2.07(1H, m), 1.61-1.53(1H, m), 1.37(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 517.3 [M+H]+.
참고예 101
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3,5-디플루오로-페닐]모르폴린
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.14(1H, s), 7.59(1H, s), 6.63(2H, d, J=11.5㎐), 4.97-4.93(1H, m), 4.41(1H, dd, J=8.4, 5.7㎐), 4.01(1H, dd, J=5.7, 3.8㎐), 3.80(4H, t, J=4.9㎐), 3.27-3.11(6H, m), 2.48-2.40(1H, m), 2.35-2.25(1H, m), 1.84-1.76(1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+.
참고예 102
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(1-피페리딜)페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피페리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.34(2H, d, J=11.4㎐), 3.37(1H, s), 3.26-3.20(4H, m), 1.68-1.60(6H, m). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 102의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.57(1H, s), 6.54(2H, d, J=11.7㎐), 4.98-4.91(1H, m), 4.40(1H, dd, J=8.4, 5.6㎐), 4.01(1H, dd, J=5.6, 3.8㎐), 3.31-3.30(4H, m), 3.28-3.14(2H, m), 2.48-2.39(1H, m), 2.35-2.26(1H, m), 1.85-1.75(1H, m), 1.70-1.63(6H, m). LCMS (ESI) m/z 562 [M+H]+.
참고예 103
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-4-메틸피페라진의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 4-메틸피페라진을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.36(2H, d, J=11.0㎐), 3.39(1H, s), 3.27-3.23(4H, m), 2.54-2.50(4H, m), 2.34(3H, s). LCMS (ESI) m/z 237 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 103의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-4-메틸피페라진을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.76(1H, s), 6.76(2H, d, J=10.6㎐), 5.06-4.97(1H, m), 4.40(1H, dd, J=8.6, 5.6㎐), 4.01(1H, dd, J=5.6, 3.7㎐), 3.49-3.11(10H, m), 2.97(3H, s), 2.48-2.40(1H, m), 2.34-2.26(1H, m), 1.87-1.77(1H, m). LCMS (ESI) m/z 577 [M+H]+.
참고예 104
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(피라졸-1-일메톡시)페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-((1H-피라졸-1-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드, 요오도에탄 대신에 2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드, 1-(클로로메틸)피라졸염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.20(1H, s), 7.65-7.62(2H, m), 6.81(2H, d, J=10.0㎐), 6.39(1H, t, J=2.1㎐), 6.05(2H, s). LCMS (ESI) m/z 239 [M+H]+
(공정 2) 1-((4-에티닐-3,5-디플루오로페녹시)메틸)-1H-피라졸의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-((1H-피라졸-1-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.64-7.60(2H, m), 6.73(2H, d, J=8.8㎐), 6.37(1H, t, J=2.2㎐), 5.99(2H, s), 3.42(1H, s). LCMS (ESI) m/z 235 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 104의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-((4-에티닐-3,5-디플루오로페녹시)메틸)-1H-피라졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.14(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.0㎐), 7.91(1H, s), 7.61(1H, d, J=1.5㎐), 7.15(2H, d, J=9.5㎐), 6.64(1H, t, J=6.3㎐), 6.51(2H, s), 6.37-6.36(1H, m), 6.18(2H, s), 4.91-4.86(2H, m), 4.69-4.66(1H, brs), 4.23-4.19(1H, m), 3.80-3.77(1H, brs), 3.09-3.04(1H, m), 2.95-2.88(1H, m), 2.26-2.18(1H, m), 2.14-2.10(1H, m), 1.59-1.51(1H, m). LCMS (ESI) m/z 575 [M+H]+.
참고예 105
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.02(2H, d, J=10.6㎐), 3.38(1H, s), 3.28-3.22(4H, m), 2.04-2.00(4H, m). LCMS (ESI) m/z 208 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 105의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.54(1H, s), 6.21(2H, d, J=11.0㎐), 4.40(1H, dd, J=8.6, 5.7㎐), 4.00(1H, t, J=4.6㎐), 3.67-3.62(1H, m), 3.29-3.05(6H, m), 2.48-2.39(1H, m), 2.35-2.25(1H, m), 2.08-2.02(4H, m), 1.85-1.75(1H, m). LCMS (ESI) m/z 548 [M+H]+.
참고예 106
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-[2-에톡시-6-플루오로-4-(1-피페리딜)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)피페리딘의 합성
참고예 34, 공정 1에 준하여, 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.24(1H, dd, J=12.8, 2.2㎐), 6.18-6.16(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.0㎐), 3.42(1H, s), 3.27-3.22(4H, m), 1.73-1.60(6H, m), 1.48(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 248 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 106의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)피페리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.50(1H, s), 6.33-6.30(2H, m), 4.97-4.90(1H, m), 4.39(1H, dd, J=8.4, 5.5㎐), 4.17(2H, q, J=7.1㎐), 4.00(1H, dd, J=5.7, 3.8㎐), 3.29-3.13(6H, m), 2.47-2.40(1H, m), 2.34-2.26(1H, m), 1.84-1.75(1H, m), 1.71-1.61(6H, m), 1.45(3H, t, J=7.1㎐). LCMS (ESI) m/z 588 [M+H]+.
참고예 107
4-아미노-5-[2-(4-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로벤즈알데히드의 합성
참고예 55, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드, 요오도에탄 대신에 2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드, 벤질브로마이드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.20(1H, s), 7.49-7.36(5H, m), 6.57(2H, d, J=10.5㎐), 5.11(2H, s). LCMS (ESI) m/z 249 [M+H]+
(공정 2) 5-(벤질옥시)-2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.36(5H, m), 6.54(2H, d, J=9.0㎐), 5.04(2H, s), 3.42(1H, s). LCMS (ESI) m/z 245 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 107의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 5-(벤질옥시)-2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.15(1H, s), 7.63(1H, s), 7.45-7.34(5H, m), 6.78(2H, d, J=9.5㎐), 5.13(2H, s), 4.92-4.88(1H, m), 4.43-4.40(1H, m), 4.02-3.98(1H, m), 3.30-3.13(2H, m), 2.46-2.40(1H, m), 2.31-2.28(1H, m), 1.83-1.78(1H, m). LCMS (ESI) m/z 585 [M+H]+.
참고예 108
3-[4-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-에톡시-5-플루오로-페닐]-8-옥사-3-아자비시클로[3, 2, 1]옥탄
(공정 1) 3-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.28(2H, dd, J=13.9, 2.9㎐), 4.52-4.49(2H, m), 3.40(1H, s), 3.26(2H, d, J=11.3㎐), 3.08(2H, dd, J=11.3, 2.7㎐), 2.04-1.96(2H, m), 1.89-1.82(2H, m). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H]+
(공정 2) 3-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
참고예 34, 공정 1에 준하여, 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린 대신에 3-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.12(1H, dd, J=12.6, 2.4㎐), 6.03(1H, s), 4.51-4.47(2H, m), 4.09(2H, q, J=7.0㎐), 3.40(1H, s), 3.28(2H, d, J=11.3㎐), 3.06(2H, dd, J=11.3, 2.7㎐), 2.03-1.92(2H, m), 1.92-1.84(2H, m), 1.46(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 108의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 3-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.12(1H, s), 7.49(1H, s), 6.29(1H, d, J=1.8㎐), 6.25(1H, s), 4.94-4.90(1H, m), 4.47(2H, s), 4.39(1H, dd, J=8.4, 5.9㎐), 4.18(2H, q, J=7.1㎐), 4.00(1H, dd, J=5.7, 3.8㎐), 3.45(2H, d, J=11.0㎐), 3.26(1H, dd, J=12.8, 6.2㎐), 3.17(1H, dd, J=12.6,6.8㎐), 2.97(2H, dd, J=11.5, 2.4㎐), 2.48-2.39(1H, m), 2.35-2.25(1H, m), 2.00-1.87(4H, m), 1.84-1.74(1H, m), 1.45(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 616 [M+H]+.
참고예 109
4-아미노-5-[2-(2,3-디히드로벤조티오펜-7-일)에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-7-카르보알데히드의 합성
7-브로모-2,3-디히드로벤조[b]티오펜(200㎎, 0.93mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬 용액(1.6M 헥산 용액, 1.4mL, 2.2mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분 교반하였다. 계속해서 -78℃에서 N,N-디메틸포름아미드(0.22mL, 2.8mmol)를 첨가하고, -78℃에서 20분 교반 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (74㎎, 49%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.05(1H, s), 7.62(1H, d, J=7.5㎐), 7.39(1H, dd, J=7.5, 1.0㎐), 7.18(1H, t, J=7.5㎐), 3.42-3.37(2H, m), 3.31(2H, t, J=7.6㎐). LCMS (ESI) m/z 165 [M+H]+
(공정 2) 7-에티닐-2,3-디히드로벤조[b]티오펜의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-7-카르보알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.25(1H, d, J=7.6㎐), 7.15(1H, dd, J=7.6, 1.0㎐), 6.96(1H, t, J=7.6㎐), 3.40-3.31(5H, m).
(공정 3) 참고예 화합물 109의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 7-에티닐-2,3-디히드로벤조[b]티오펜을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.15(1H, s), 7.60(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.6㎐), 7.20-7.17(1H, m), 7.02(1H, dd, J=7.6, 7.6㎐), 4.97-4.88(1H, m), 4.43-4.40(1H, m), 4.02-4.00(1H, m), 3.44-3.34(4H, m), 3.29-3.23(1H, m), 3.20-3.15(1H, m), 2.48-2.41(1H, m), 2.32-2.28(1H, m), 1.86-1.78(1H, m). LCMS (ESI) m/z 501 [M+H].
참고예 110
8-[4-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-에톡시-5-플루오로-페닐]-3-옥사-8-아자비시클로[3, 2, 1]옥탄
(공정 1) 8-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.23(2H, dd, J=13.6, 3.3㎐), 4.01-3.98(2H, m), 3.81(2H, d, J=11.2㎐), 3.53(2H, d, J=11.2㎐), 3.39(1H, s), 2.16-2.01(4H, m). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H]+
(공정 2) 8-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
참고예 34, 공정 1에 준하여, 4-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)모르폴린 대신에 8-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.08(1H, dd, J=12.1, 2.2㎐), 6.00(1H, s), 4.08(2H, q, J=7.0㎐), 4.01(2H, d, J=2.6㎐), 3.85(2H, d, J=11.0㎐), 3.52(2H, d, J=11.0㎐), 3.39(1H, d, J=5.9㎐), 2.13-2.00(4H, m), 1.45(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 110의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 8-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.50(1H, s), 6.29(1H, d, J=2.2㎐), 6.25(1H, d, J=2.2㎐), 4.97-4.92(1H, m), 4.39(1H, dd, J=8.4, 5.8㎐), 4.21-4.14(4H, m), 4.01(1H, dd, J=5.8, 3.8㎐), 3.83(2H, d, J=10.8㎐), 3.52(2H, d, J=10.8㎐), 3.30-3.12(2H, m), 2.49-2.39(1H, m), 2.35-2.26(1H, m), 2.10-1.99(4H, m), 1.85-1.75(1H, m), 1.45(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 616 [M+H]+.
참고예 111
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-[2-메틸술파닐-4-(1-피페리딜)페닐]에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 4-플루오로-2-(메틸티오)벤즈알데히드의 합성
나트륨티오메톡시드(680㎎, 9.6mmol)를 톨루엔(10mL)에 현탁시키고, 2,4-디플루오로벤즈알데히드(1g, 7.0mmol)를 첨가하여, 80℃에서 2일간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(499㎎, 42%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.15(1H, s), 7.82(1H, dd, J=8.3, 6.1㎐), 7.01(1H, dd, J=10.1, 2.3㎐), 6.95(1H, dt, J=2.3, 8.3㎐), 2.49(3H, s). LCMS (ESI) m/z 171 [M+H]+
(공정 2) 2-(메틸티오)-4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-2-(메틸티오)벤즈알데히드(200㎎, 1.2mmol), 탄산칼륨(220㎎, 1.6mmol)을 디메틸술폭시드(2mL)에 현탁시키고, 실온 하에서 피페리딘(0.16ml, 1.6mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 30분 교반하였다. 반응 용액에 실온 하에서 아세트산에틸 및 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물(345㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.99(1H, s), 7.64(1H, d, J=8.7㎐), 6.68(1H, dd, J=8.7, 2.3㎐), 6.64(1H, d, J=2.3㎐), 3.43-3.40(4H, m), 2.47(3H, s), 1.80-1.70(6H, m). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+
(공정 3) 1-(4-에티닐-3-(메틸티오)페닐)피페리딘의 합성
참고예 51, 공정 1에 준하여, 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-(메틸티오)-4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.32(1H, d, J=8.6㎐), 6.68(1H, d, J=2.5㎐), 6.63(1H, dd, J=8.6, 2.5㎐), 3.35(1H, s), 3.24-3.21(4H, m), 2.49(3H, s), 1.72-1.58(6H, m). LCMS (ESI) m/z 232 [M+H]+
(공정 4) 참고예 화합물 111의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(4-에티닐-3-(메틸티오)페닐)피페리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.53(1H, s), 7.29(1H, d, J=8.8㎐), 6.81(1H, d, J=2.3㎐), 6.75(1H, dd, J=8.8, 2.3㎐), 4.96-4.87(1H, m), 4.42-4.38(1H, m), 4.02-4.00(1H, m), 3.29-3.15(6H, m), 2.52(3H, s), 2.48-2.40(1H, m), 2.28-2.32(1H, m), 1.85-1.77(1H, m), 1.72-1.61(6H, m). LCMS (ESI) m/z 572 [M+H].
참고예 112
4-[4-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-3-에톡시-5-플루오로-페닐]모르폴린
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 4-(3-에톡시-4-에티닐-5-플루오로페닐)모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.12(1H, s), 7.73(1H, s), 6.65(1H, t, J=6.0㎐), 6.56-6.39(4H, m), 4.91-4.84(2H, m), 4.69(1H, d, J=4.4㎐), 4.23-4.16(2H, m), 3.79(1H, dd, J=8.4, 4.4㎐), 3.74-3.68(4H, m), 3.26-3.21(4H, m), 3.12-3.04(1H, m), 2.98-2.88(1H, m), 2.27-2.17(1H, m), 2.15-2.07(2H, m), 1.60-1.51(1H, m), 1.36(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 590 [M+H]+.
참고예 113
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(4-메톡시-2-메틸술포닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 트리이소프로필((4-메톡시-2-(메틸술포닐)페닐)에티닐)실란의 합성
참고예 76, 공정 2에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘 대신에 1-브로모-2-메탄술포닐-4-메톡시벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.61-7.59(2H, m), 7.06(1H, dd, J=8.5, 2.7㎐), 3.88(3H, s), 3.33(3H, s), 1.19-1.12(21H, m). LCMS (ESI) m/z 367 [M+H]+
(공정 2) 1-에티닐-4-메톡시-2-(메틸술포닐)벤젠의 합성
참고예 76, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)피리미딘 대신에 트리이소프로필((4-메톡시-2-(메틸술포닐)페닐)에티닐)실란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.64-7.62(2H, m), 7.09(1H, dd, J=8.5, 2.7㎐), 3.90(3H, s), 3.53(1H, s), 3.31(3H, s). LCMS (ESI) m/z 211 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 113의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-에티닐-4-메톡시-2-(메틸술포닐)벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.16(1H, s), 7.72(1H, s), 7.70(1H, d, J=8.6㎐), 7.57(1H, d, J=2.8㎐), 7.26(1H, dd, J=8.6, 2.8㎐), 4.99-4.91(1H, m), 4.44-4.40(1H, m), 4.03-4.01(1H, m), 3.91(3H, s), 3.30(3H, s), 3.39-3.24(1H, m), 3.21-3.16(1H, m), 2.50-2.42(1H, m), 2.35-2.28(1H, m), 1.87-1.79(1H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H].
참고예 114
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에틸술포닐-6-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(3-(에틸술포닐)-4-에티닐-5-플루오로페닐)피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.13(1H, s), 7.62(1H, s), 6.99(1H, d, J=2.6㎐), 6.64(1H, dd, J=12.4, 2.6㎐), 4.98-4.90(1H, m), 4.43-4.39(1H, m), 4.02-4.00(1H, m), 3.49(2H, q, J=7.4㎐), 3.39-3.34(4H, m), 3.28-3.24(1H, m), 3.20-3.15(1H, m), 2.48-2.40(1H, m), 2.34-2.28(1H, m), 2.09-2.06(4H, m), 1.85-1.77(1H, m), 1.24(3H, t, J=7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 622 [M+H].
참고예 115
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.12(1H, s), 7.54(1H, s), 6.25(2H, d, J=10.6㎐), 5.38(1H, d, J=53.2㎐), 5.04-4.95(1H, m), 4.40(1H, dd, J=8.4, 5.9㎐), 4.01(1H, dd, J=5.5, 3.7㎐), 3.64-3.10(6H, m), 2.49-2.38(1H, m), 2.37-2.26(2H, m), 2.22-2.12(1H, m), 1.84-1.75(1H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H]+.
참고예 116
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (3S)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.06(2H, d, J=10.3㎐), 5.38(1H, d, J=53.5㎐), 3.62-3.39(5H, m), 2.47-2.36(1H, m), 2.28-2.07(1H, m). LCMS (ESI) m/z 226 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 116의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 (3S)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.11(1H, s), 7.53(1H, s), 6.22(2H, d, J=10.6㎐), 5.38(1H, d, J=53.2㎐), 4.93-4.90(1H, m), 4.42-4.37(1H, m), 4.01(1H, dd, J=5.5, 4.0㎐), 3.62-3.15(6H, m), 2.49-2.40(1H, m), 2.34-2.27(2H, m), 2.22-2.08(1H, m), 1.84-1.76(1H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H]+.
참고예 117
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(1,1-디옥소-2,3-디히드로벤조티오펜-7-일)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 7-에티닐-2,3-디히드로벤조[b]티오펜1,1-디옥시드의 합성
참고예 70, 공정 3에 준하여, 2-(에틸티오)-6-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 대신에 7-에티닐-2,3-디히드로벤조[b]티오펜을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.57-7.51(2H, m), 7.36(1H, d, J=7.1㎐), 3.57-3.52(3H, m), 3.35(2H, t, J=7.2㎐). LCMS (ESI) m/z 193 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 117의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 7-에티닐-2,3-디히드로벤조[b]티오펜1,1-디옥시드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.15(1H, s), 7.74(1H, s), 7.64(1H, t, J=7.6㎐), 7.58(1H, d, J=7.6㎐), 7.45(1H, d, J=7.6㎐), 5.00-4.89(1H, m), 4.44-4.40(1H, m), 4.03-4.00(1H, m), 3.62(2H, t, J=7.1㎐), 3.41(2H, t, J=7.1㎐), 3.22-3.11(2H, m), 2.48-2.42(1H, m), 2.32-2.26(1H, m), 1.87-1.77(1H, m). LCMS (ESI) m/z 533 [M+H].
참고예 118
4-아미노-5-[2-[4-(아제티딘-1-일)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)아제티딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.14(1H, s), 7.56(1H, s), 6.03(2H, d, J=10.0㎐), 4.99-4.89(1H, m), 4.40(1H, dd, J=8.5, 5.6㎐), 4.01(1H, dd, J=5.6, 3.7㎐), 3.94(4H, t, J=7.4㎐), 3.28-3.09(2H, m), 2.46-2.36(3H, m), 2.34-2.24(1H, m), 1.85-1.72(1H, m). LCMS (ESI) m/z 534 [M+H]+.
참고예 119
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(4-히드록시-1-피페리딜)페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-올의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 피페리딘-4-올 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.36(2H, d, J=11.2㎐), 3.93-3.87(1H, m), 3.58(2H, dt, J=13.0, 4.9㎐), 3.40(1H, s), 3.06-3.00(2H, m), 2.21-2.10(1H, m), 1.99-1.91(2H, m), 1.65-1.55(2H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 119의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.19(1H, s), 7.57(1H, s), 6.57(2H, d, J=11.5㎐), 4.98-4.89(1H, m), 4.40(1H, t, J=6.3㎐), 4.01(1H, dd, J=5.5, 3.8㎐), 3.85-3.78(1H, m), 3.70-3.65(2H, m), 3.30-3.14(2H, m), 3.08-3.00(2H, m), 2.49-2.40(1H, m), 2.36-2.25(1H, m), 1.97-1.88(2H, m), 1.85-1.75(1H, m), 1.60-1.50(2H, m). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H]+.
참고예 120
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 (3R)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.22(1H, s), 7.55(1H, s), 6.20(2H, d, J=11.0㎐), 4.98-4.90(1H, m), 4.55-4.51(1H, m), 4.43-4.36(1H, m), 4.01(1H, dd, J=5.5, 3.8㎐), 3.51-3.42(2H, m), 3.40-3.33(1H, m), 3.27-3.14(3H, m), 2.48-2.40(1H, m), 2.34-2.26(1H, m), 2.20-2.09(1H, m), 2.08-2.00(1H, m), 1.84-1.75(1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+.
참고예 121
4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (3S)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-올의 합성
참고예 23, 공정 1에 준하여, 모르폴린 대신에 (S)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.03(2H, d, J=10.5㎐), 4.64-4.60(1H, m), 3.51-3.43(2H, m), 3.39(1H, s), 3.34(1H, dt, J=3.2, 9.0㎐), 3.22(1H, d, J=10.7㎐), 2.22-2.12(1H, m), 2.12-2.05(1H, m). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 121의 합성
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 (3S)-1-(4-에티닐-3,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.23(1H, s), 7.55(1H, s), 6.20(2H, d, J=10.7㎐), 4.97-4.89(1H, m), 4.54-4.49(1H, m), 4.46-4.35(1H, m), 4.03-3.96(1H, m), 3.51-3.41(2H, m), 3.40-3.33(1H, m), 3.27-3.12(3H, m), 2.48-2.39(1H, m), 2.35-2.25(1H, m), 2.19-2.09(1H, m), 2.08-2.00(1H, m), 1.84-1.74(1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+.
참고예 122
8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진
(공정 1) 참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 8-에티닐-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17-8.12(2H, m), 7.84(1H, s), 6.77-6.64(3H, m), 6.53(2H, s), 4.88(1H, dd, J=18.7, 8.4㎐), 4.43(2H, t, J=4.2㎐), 4.21(1H, dd, J=8.6, 5.3㎐), 3.80(1H, dd, J=5.1, 3.3㎐), 3.25(2H, t, J=4.2㎐), 3.12-3.04(1H, m), 2.96-2.89(1H, m), 2.82(3H, s), 2.24-2.19(1H, m), 2.15-2.08(1H, m), 1.56(1H, dd, J=20.9, 11.0㎐). LCMS (ESI) m/z 532.3 [M+H]+.
(공정 2) 8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진염산염의 합성
참고예 1, 공정 5에 준하여, 표제 화합물 염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.45(1H, s), 8.24(1H, s), 6.81-6.74(2H, m), 4.98(1H, dd, J=19.1, 8.8㎐), 4.47(2H, t, J=4.2㎐), 4.20(1H, dd, J=9.0, 5.3㎐), 3.80(1H, dd, J=5.1, 2.9㎐), 3.27(2H, t, J=4.4㎐), 3.08(1H, dd, J=12.8, 6.6㎐), 2.93(1H, dd, J=12.5, 7.3㎐), 2.84(3H, s), 2.29-2.22(1H, m), 2.17-2.10(1H, m), 1.58(1H, dd, J=20.7, 10.8㎐). LCMS (ESI) m/z 532.4 [M+H]+
참고예 123
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-8-일)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 93, 공정 10에 준하여, 1-에티닐나프탈렌 대신에 8-에티닐티오크로만1,1-디옥시드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.16(1H, s), 7.73(1H, s), 7.57(1H, d, J=7.7㎐), 7.50(1H, t, J=7.7㎐), 7.31(1H, d, J=7.7㎐), 5.03-4.89(1H, m), 4.44-4.40(1H, m), 4.04-4.02(1H, m), 3.56-3.53(2H, m), 3.30-3.25(1H, m), 3.22-3.17(1H, m), 3.09(2H, t, J=6.0㎐), 2.50-2.39(3H, m), 2.36-2.27(1H, m), 1.87-1.79(1H, m). LCMS (ESI) m/z 547 [M+H].
참고예 124
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,4S,5R)-4-히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(아미노에틸)테트라히드로푸란-3-올의 합성
참고예 1, 공정 2에 준하여, [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 대신에 (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.09(1H, s), 7.48(1H, s), 6.52(1H, t, J=7.0㎐), 4.37(1H, dt, J=6.6, 4.0㎐), 3.89(1H, dt, J=7.0, 4.0㎐), 2.91(1H, dd, J=13.2, 4.0㎐), 2.83(1H, dd, J=13.2, 7.0㎐), 2.66-2.59(1H, m), 2.33(1H, ddd, J=13.9, 7.0, 3.7㎐). LCMS (ESI) m/z 376 [M+H]+
(공정 2) tert-부틸N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파모일]카르바메이트의 합성
참고예 1, 공정 3에 준하여, 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(아미노메틸)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신에 (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(아미노에틸)테트라히드로푸란-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 10.84(1H, s), 8.09(1H, s), 7.61(1H, s), 6.76-6.61(2H, brm), 6.35(1H, dd, J=8.8, 5.9㎐), 5.33(1H, d, J=4.0㎐), 4.28-4.26(1H, brm), 3.90-3.87(1H, m), 3.16-3.10(2H, m), 2.59-2.52(1H, m), 2.11-2.06(1H, m), 1.36(9H, s). LCMS (ESI) m/z 555 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 124의 합성
tert-부틸-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파모일]카르바메이트(40㎎, 0.072mmol), 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠(15㎎, 0.11mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(10㎎, 0.014mmol), 요오드화구리(2.7㎎, 0.014mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.030mL, 0.18mmol)을 테트라히드로푸란(0.5mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 70℃에서 밤새 교반한 후, 실온 하에서 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.2㎎, 4%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 8.00(1H, s), 7.53-7.47(1H, m), 7.29-7.24(1H, m), 7.18-7.15(1H, m), 6.58(2H, s), 6.43(1H, dd, J=8.8, 5.6㎐), 5.35(1H, d, J=4.1㎐), 4.39-4.35(1H, brm), 3.98-3.94(1H, brm), 3.18-3.03(2H, brm), 2.66-2.59(1H, m). LCMS (ESI) m/z 465 [M+H]+.
참고예 125
4-아미노-7-[(2R,4S,5R)-4-히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(1-나프틸)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 124, 공정 3에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에티닐나프탈렌을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.39(1H, d, J=8.4㎐), 8.35(1H, s), 8.07(1H, s), 7.96(1H, brs), 7.94(1H, brs), 7.85(1H, d, J=7.3㎐), 7.67-7.46(3H, m), 6.59(1H, dd, J=7.7, 6.2㎐), 4.62-4.59(1H, m), 4.18-4.15(1H, m), 3.41-3.34(2H, m), 2.77(1H, ddd, J=13.9, 7.7, 6.2㎐), 2.45(1H, ddd, J=13.9, 6.2, 2.9㎐). LCMS (ESI) m/z 479 [M+H]+.
참고예 126
4-아미노-7-[(2R,4S,5R)-4-히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-(o-톨릴)티아졸
참고예 2에 준하여, tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트 대신에 tert-부틸-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파모일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.37(1H, s), 8.26(1H, s), 8.15(1H, s), 8.04-8.01(1H, m), 7.66(1H, d, J=7.7㎐), 7.49-7.35(3H, m), 6.68(1H, dd, J=7.7, 6.2㎐), 4.61-4.58(1H, m), 4.16(1H, dt, J=5.9, 3.3㎐), 3.44(1H, dd, J=13.6, 4.0㎐), 3.39(1H, dd, J=13.6, 4.8㎐), 2.72-2.65(1H, m), 2.55(3H, s), 2.47(1H, ddd, J=13.6,6.2, 3.3㎐). LCMS (ESI) m/z 502 [M+H]+.
참고예 127
4-아미노-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,4S,5R)-4-히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 124, 공정 3에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.88(1H, s), 7.37(1H, ddd, J=8.8, 8.4, 7.0㎐), 7.19(1H, dd, J=7.0, 5.5㎐), 6.97(1H, d, J=8.4㎐), 6.91(1H, t, J=8.8㎐), 6.57(2H, s), 6.42(1H, dd, J=8.4, 5.5㎐), 5.37(1H, d, J=4.0㎐), 4.37(1H, brs), 4.22(2H, q, J=7.0㎐), 3.99-3.93(1H, m), 3.22-3.04(2H, m), 2.67-2.61(1H, m), 2.17(1H, dd, J=13.6, 5.5㎐), 1.37(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.
참고예 128
4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) ((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올의 합성
(3aR,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(6aH)-온(1.0g, 2.36mmol), 염화세륨ㆍ7수화물(881㎎, 2.36mmol)을 메탄올(5mL)에 현탁시키고, 0℃에서 교반 하에서, 수소화붕소나트륨(92%, 146㎎, 3.54mmol)을 가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 물(20mL)을 가한 후, 아세트산을 반응액이 pH 약 5 부근이 될 때까지 가한 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분층 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(960㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.72-7.66(4H, m), 7.45-7.37(6H, m), 5.85(1H, s), 4.88(1H, d, J=5.5㎐), 4.76(1H, dd, J=6.2, 5.9㎐), 4.58-4.55(1H, brm), 4.39(1H, d, J=14.7㎐), 4.29(1H, d, J=14.7㎐), 1.37(3H, s), 1.34(3H, s), 1.08(9H, s). LCMS (ESI) m/z 425 [M+H]+
(공정 2) 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
(3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(960㎎, 2.26mmol), 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(632㎎, 2.26mmol), 트리페닐포스핀(889㎎, 3.39mmol)을 테트라히드로푸란(7mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 교반 하에서, 아조디카르복실산디이소프로필(667μL, 3.39mmol)을 적하하여 가하였다. 반응액을 14시간 실온에서 교반 후, 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.33g)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.69(1H, s), 7.72-7.69(4H, m), 7.49-7.39(6H, m), 7.15(1H, s), 5.88-5.86(1H, brm), 5.84-5.82(1H, brm), 5.21(1H, d, J=5.5㎐), 4.56(1H, d, J=5.5㎐), 4.49(2H, d, J=14.7㎐), 1.44(3H, s), 1.31(3H, s), 1.11(9H, s). LCMS (ESI) m/z 687 [M+H]+
(공정 3) ((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(16.2g, 23.6mmol)을 1,4-디옥산(50mL) 및 암모니아수(28%, 50mL)에 현탁시키고, 내압 용기를 사용하여 100℃에서 24시간 가열 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 테트라히드로푸란(50mL)을 가하고 실온에서 교반 하에서, 불화 테트라부틸암모늄(1M 테트라히드로푸란 용액, 47mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분층 후, 수층을 분리하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 표제 화합물(7.4g)을 유백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.12(1H, s), 7.18(1H, s), 6.63(2H, brs), 5.63-5.61(1H, brm), 5.59-5.59(1H, brm), 5.29(1H, d, J=5.5㎐), 5.06(1H, dd, J=5.7, 5.5㎐), 4.49(1H, d, J=5.9㎐), 4.13(2H, d, J=5.9㎐), 1.36(3H, s), 1.25(3H, s). LCMS (ESI) m/z 429 [M+H]+
(공정 4) tert-부틸(((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-5- -도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥소-루-4-일)메틸)(술파모일)카바메이트의 합성
((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(100㎎, 0.233mmol), tert-부틸술파모일카바메이트(60㎎, 0.30mmol), 트리페닐포스핀(92㎎, 0.35mmol)을 테트라히드로푸란(1mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 교반 하에서, 아조디카르복실산디이소프로필(69μL, 0.35mmol)을 적하하여 가하였다. 반응액을 빙냉 하에서 3시간 교반 후, 메탄올(1mL)을 가하여 실온 하에서 10분 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 표제 화합물(60㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.22(1H, s), 6.91(1H, s), 6.36-6.07(4H, brm), 5.81(1H, brs), 5.69(1H, brs), 5.32(1H, d, J=5.9㎐), 4.66-4.52(3H, m), 1.55(9H, s), 1.48(3H, s), 1.34(3H, s). LCMS (ESI) m/z 607 [M+H]+
(공정 5) 참고예 화합물 128의 합성
tert-부틸(((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥소-루-4-일)메틸)(술파모일)카바메이트(60㎎, 0.099mmol), 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠(27.3㎎, 0.198mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(3.5㎎, 0.005mmol), 요오드화구리(1㎎, 0.0053mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.034mL, 0.19mmol)을 테트라히드로푸란(0.7mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 50℃에서 1시간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 조정제하였다. 얻어진 잔사를 실온 하에서, 아세토니트릴(0.5mL), 농염산(0.2mL)에 용해시키고, 실온 하에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써(전개 용매: 메탄올/클로로포름), 표제 화합물(5.7㎎, 12%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.16(1H, s), 7.56(1H, s), 7.45-7.38(1H, m), 7.11-7.05(2H, m), 5.94(1H, brs), 5.63(1H, d, J=5.5㎐), 4.68(1H, d, J=5.5㎐), 4.27(1H, t, J=5.5㎐), 3.95(1H, d, J=16.5㎐), 3.87(1H, d, J=16.5㎐). LCMS (ESI) m/z 477 [M+H]+.
참고예 129
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 128, 공정 5에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 1-에톡시-2-에티닐-3-플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.14(1H, s), 7.45(1H, s), 7.30(1H, ddd, J=8.8, 8.4, 6.6㎐), 6.88(1H, d, J=8.4㎐), 6.78(1H, t, J=8.8㎐), 5.94(1H, brs), 5.61(1H, d, J=4.8㎐), 4.68(1H, d, J=5.5㎐), 4.27(1H, dd, J=5.5, 4.8㎐), 4.24(2H, q, J=7.0㎐), 3.94(1H, d, J=16.1㎐), 3.91(1H, d, J=16.1㎐), 1.48(3H, t, J=7.0㎐). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
참고예 130
4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 128, 공정 5에 준하여, 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠 대신에 2-에티닐-1-플루오로-3-메탄술파닐-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.17(1H, s), 7.62(1H, s), 7.41(1H, ddd, J=8.8, 8.8, 6.2㎐), 7.15(1H, d, J=8.8㎐), 7.11(1H, t, J=8.8㎐), 6.80(1H, t, J=5.7㎐), 6.64(2H, s), 5.74(1H, s), 5.56(1H, brs), 5.10(1H, d, J=6.2㎐), 5.01(1H, d, J=6.2㎐), 4.48(1H, t, J=6.2㎐), 4.11-4.06(1H, m), 3.73-3.59(2H, m), 2.55(3H, s). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
참고예 131
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-아미노-5-(2-페닐에티닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
(공정 1) ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올(1g, 2.3mmol), 페닐아세틸렌(354㎎, 3.5mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(161㎎, 0.23mmol) 및 요오드화구리(44㎎, 0.23mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 현탁 후, 질소 치환을 행하여 디이소프로필에틸아민(0.78mL, 4.6mmol)을 첨가 후, 반응 용액을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 클로로포름으로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 아세트산에틸/헥산), 표제 화합물(800㎎, 85%)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.27(1H, s), 7.51-7.49(2H, m), 7.39-7.36(3H, m), 7.27-7.25(1H, m), 6.52(1H, d, J=10.7㎐), 5.85-5.72(2H, brs), 5.72(1H, d, J=5.1㎐), 5.24(1H, t, J=5.5㎐), 5.12-5.09(1H, m), 4.52-4.50(1H, brs), 4.00-3.96(1H, m), 3.83-3.76(1H, m), 1.64(3H, s), 1.37(3H, s). LCMS (ESI) m/z 407 [M+H]+
(공정 2) ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸술파메이트의 합성
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(50㎎, 0.12mmol)을 아세토니트릴(0.5mL)에 용해시키고, 실온 하에서 트리에틸아민(0.084mL, 0.59mmol), 빙욕 하에서 술파모일클로라이드(0.5M아세토니트릴 용액, 0.27mL)를 첨가하였다. 빙욕 하에서 40분 교반 후 용매를 증류 제거하고, 클로로포름 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름/메탄올=5/1의 혼합액으로 수층을 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 아세트산에틸/헥산), 표제 화합물(39㎎, 67%)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.29(1H, s), 7.52-7.49(2H, m), 7.37-7.36(3H, m), 7.30(1H, s), 6.08(1H, d, J=2.7㎐), 5.72-5.68(2H, brs), 5.35(1H, dd, J=6.3, 2.9㎐), 5.13-5.11(1H, m), 4.50-4.43(3H, m), 1.62(3H, s), 1.39(3H, s). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 131의 합성
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸술파메이트(380㎎, 0.79mmol)를 테트라히드로푸란(4mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산/물=4/1의 혼합 용액(9.5mL)을 가하고, 실온 하에서 8시간 교반시켰다. 용매를 증류 제거 후, 메탄올을 가하고, 다시 용매를 증류 제거시켰다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 표제 화합물(323㎎, 92%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.15(1H, s), 7.67(1H, s), 7.55-7.52(2H, m), 7.39-7.37(3H, m), 6.22(1H, d, J=5.6㎐), 4.90-4.80(1H, m), 4.47-4.26(4H, m). LCMS (ESI) m/z 446 [M+H]+.
참고예 132
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
참고예 131에 준하여, 페닐아세틸렌 대신에 2-에티닐-1,3-디플루오로벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.20(1H, s), 7.97(1H, s), 7.55-7.50(1H, m), 7.31-7.25(2H, m), 6.45-6.37(2H, brs), 6.13(1H, d, J=5.9㎐), 4.47-4.43(1H, m), 4.28-4.23(1H, m), 4.20-4.09(5H, m). LCMS (ESI) m/z 482 [M+H]+.
참고예 133
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-아미노-5-[2-(1-나프틸)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
참고예 131에 준하여, 페닐아세틸렌 대신에 1-에티닐나프탈렌을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.41(1H, d, J=8.0㎐), 8.19(1H, s), 7.94-7.90(2H, m), 7.86(1H, s), 7.80(1H, d, J=4.0㎐), 7.69-7.48(3H, m), 6.29(1H, d, J=5.1㎐), 4.87-4.80(1H, m), 4.52-4.26(4H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
참고예 134
[(2R,3S,5R)-5-[4-아미노-5-(2-페닐에티닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
참고예 131에 준하여, [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,4,6,6a-테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메탄올 대신에 (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.14(1H, s), 7.67(1H, s), 7.54-7.52(2H, m), 7.39-7.36(3H, m), 6.65(1H, dd, J=7.8, 6.1㎐), 4.57-4.55(1H, m), 4.32(1H, dd, J=11.0, 3.9㎐), 4.29(1H, dd, J=11.0, 3.9㎐), 4.18(1H, dt, J=3.2, 3.9㎐), 2.60(1H, ddd, J=13.7, 7.8, 6.1㎐), 2.39(1H, ddd, J=13.7, 6.1, 3.2㎐). LCMS (ESI) m/z 430 [M+H]+.
참고예 135
[(2R,3S,5R)-5-[4-아미노-5-(1-벤질피라졸-4-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
(공정 1) (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올의 합성
(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올(100㎎, 0.265mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(15.3㎎, 0.013mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(98㎎, 0.34mmol)을, 2M 탄산나트륨 수용액(0.66mL) 및 1,2-디메톡시에탄(2mL)에 현탁시키고, 100℃에서 3시간 교반시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분층시키고, 유기층을 물로 세정 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 목적물(66㎎, 61%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.18(1H, brs), 7.59(1H, s), 7.44(1H, s), 7.38-7.32(3H, m), 7.27-7.23(2H, m), 6.90(1H, s), 6.24(1H, dd, J=8.8, 5.5㎐), 5.42-5.38(2H, m), 5.32(2H, s), 4.71(1H, d, J=4.0㎐), 4.15(1H, s), 3.91(1H, d, J=12.5㎐), 3.75(1H, d, J=12.5㎐), 3.05-2.98(1H, m), 2.25(1H, dd, J=12.8, 5.5㎐). LRMS(ESI)m/z407 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 135의 합성
(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올(53㎎, 0.13mmol)을 아세토니트릴(1mL)에 용해 후, 실온 하에서, 1-아자-4-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-4-일술포닐(tert-부톡시카르보닐)아자니드: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄1염산염(문헌: Organic Letters, 2012 10, 2626-2629)(114㎎, 0.26mmol)을 가하였다. 반응 용액을 40℃에서 밤새 교반 후, 반응액에 트리플루오로아세트산(0.3mL)을 가하고, 실온 하에서 밤새 교반한 후, 반응 용액을 농축, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 메탄올/클로로포름), 표제 화합물(4.7㎎, 7%)을 유백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.12(1H, s), 7.88(1H, s), 7.69(1H, s), 7.41(1H, s), 7.37-7.28(5H, m), 6.71(1H, t, J=7.0㎐), 5.39(2H, s), 4.57-4.52(1H, brm), 4.29-4.28(2H, brm), 4.18-4.15(1H, brm), 2.62-2.55(1H, m), 2.39-2.35(1H, m). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H]+.
참고예 136
[(1R,2R,3S,4R)-4-[4-아미노-5-(1-벤질피라졸-4-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]메틸술파메이트
참고예 135에 준하여, (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 대신에 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.10(1H, s), 7.85(1H, s), 7.66(1H, s), 7.37-7.21(6H, m), 5.39(2H, s), 5.07-4.98(1H, m), 4.32(1H, dd, J=8.2, 5.7㎐), 4.25(2H, d, J=4.9㎐), 4.05(1H, dd, J=5.7, 3.5㎐), 2.48-2.34(2H, m), 1.82-1.76(1H, m). LCMS (ESI) m/z 500 [M+H]+.
참고예 137
[(2R,3S,5R)-5-[4-아미노-5-[1-[(3,4-디메틸페닐)메틸]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
(공정 1) 1-(3,4-디메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.0g, 5.2mmol), 탄산세슘(2.18g, 6.7mmol), 3,4-디메틸벤질클로라이드(0.98mL, 6.7mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반 후, 고형물을 셀라이트로 여과 분별하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 아세트산에틸/헥산), 표제 화합물(1.29g, 80%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.80(1H, s), 7.63(1H, s), 7.14-6.97(3H, m), 5.21(2H, s), 2.25(3H, s), 2.25(3H, s), 1.29(12H, s). LRMS(ESI)m/z313 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 137의 합성
참고예 135에 준하여, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-(3,4-디메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.12(1H, s), 7.83(1H, s), 7.66(1H, s), 7.39(1H, s), 7.11(1H, d, J=7.8㎐), 7.09(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.8㎐), 6.70(1H, dd, J=7.9, 6.2㎐), 5.29(2H, s), 4.57-4.52(1H, m), 4.28(2H, m), 4.16(1H, m), 3.60(1H, dd, J=14.1, 7.1㎐), 2.62-2.55(1H, m), 2.40-2.34(1H, m), 2.25(3H, s), 2.23(3H, s). LCMS (ESI) m/z 514 [M+H]+.
참고예 138
[(1R,2S,4R)-4-[4-아미노-5-[1-[(3,4-디메틸페닐)메틸]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시-시클로펜틸]메틸술파메이트
(공정 1)(1S,2R,4R)-4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올의 합성
참고예 93, 공정 2, 공정 5 및 공정 7에 준하여, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 대신에 (1S,2R,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.06(1H, s), 7.54(1H, s), 6.64(2H, brs), 5.23-5.14(1H, m), 4.73(1H, brs), 4.61(1H, brs), 4.01(1H, m), 3.48-3.44(1H, m), 3.41-3.36(1H, m), 2.23-2.16(1H, m), 2.08-2.01(1H, m), 1.96-1.85(2H, m), 1.58-1.50(1H, m). LCMS (ESI) m/z 375 [M+H]+
(공정 2) 참고예 화합물 138의 합성
참고예 135에 준하여, (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1S,2R,4R)-4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올, 1-(3,4-디메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.10(1H, s), 7.79(1H, s), 7.64(1H, s), 7.26(1H, s), 7.10(1H, d, J=7.8㎐), 7.09(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.8㎐), 5.39-5.31(1H, m), 5.29(2H, s), 4.30-4.20(3H, m), 2.53-2.46(1H, m), 2.38-2.15(3H, m), 2.24(3H, s), 2.23(3H, s), 1.87-1.79(1H, m). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H]+.
참고예 139
[(2R,3S,5R)-5-[4-아미노-5-[2-(o-톨릴)티아졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파메이트
참고예 135에 준하여, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(o-톨릴)티아졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.07(1H, s), 8.04(1H, s), 7.92(1H, s), 7.67(1H, d, J=7.3㎐), 7.42-7.36(2H, m), 7.34-7.30(1H, m), 6.75(1H, t, J=7.0㎐), 4.62-4.59(1H, m), 4.39(1H, dd, J=11.0, 3.2㎐), 4.35(1H, dd, J=11.0, 3.2㎐), 4.22(1H, dd, J=6.1, 3.2㎐), 2.59-2.56(1H, m), 2.56(3H, s), 2.46-2.41(1H, m). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
참고예 140
4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술포닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-((2-(에틸티오)-6-플루오로페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트의 합성
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(39㎎, 0.064mmol), 에틸(2-에티닐-3-플루오로페닐)술판(23㎎, 0.13mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(4.5㎎, 0.0064mmol), 요오드화구리(1.2㎎, 0.0064mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.022mL, 0.13mmol)을 테트라히드로푸란(1mL)에 현탁시켰다. 반응 용액을 50℃에서 3시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(전개 용매: 메탄올/클로로포름), 표제 화합물 (28㎎, 66%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.15(1H, d, J=8.1㎐), 8.52(1H, s), 7.31(1H, s), 7.24-7.20(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.1㎐), 6.91(1H, t, J=8.1㎐), 6.74-6.59(2H, brm), 5.68(1H, d, J=4.8㎐), 5.30(1H, dd, J=6.2, 4.8㎐), 5.11(1H, dd, J=6.2, 2.2㎐), 4.51(1H, d, J=2.2㎐), 3.72-3.66(1H, m), 3.60(1H, d, J=12.8㎐), 3.02(3H, q, J=7.3㎐), 1.61(3H, s), 1.45(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.3㎐), 1.35(3H, s).
(공정 2) 참고예 화합물 140의 합성
tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-((2-(에틸티오)-6-플루오로페닐)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트(55㎎, 0.0829mmol)를 1,4-디옥산(0.5mL), 물(0.5mL)에 빙냉 하에서 현탁 교반 하에서, 옥손(102㎎, 0.166mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반 후, 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분층시키고, 유기층을 추출하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세토니트릴(0.5mL), 물(0.1mL), 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 순차 가하고, 반응 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 메탄올/클로로포름)로 정제함으로써, 표제 화합물(20㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.16(1H, s), 8.04(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.1㎐), 7.77(2H, t, J=8.1㎐), 7.70(1H, dd, J=8.1, 5.5㎐), 7.35(1H, dd, J=7.7, 4.8㎐), 6.58(2H, s), 5.92(1H, d, J=7.0㎐), 5.38(1H, d, J=6.2㎐), 5.22(1H, brs), 4.62-4.58(1H, m), 4.09-4.07(1H, brm), 4.05-4.02(1H, m), 3.49(2H, q, J=7.3㎐), 3.22-3.17(1H, m), 3.14-3.06(1H, m), 1.14(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 555 [M+H]+.
참고예 141
4-아미노-5-[2-(4-벤질옥시-2-메틸술포닐-페닐)에티닐]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
(공정 1) (5-(벤질옥시)-2-요오도페닐)(메틸)술판
참고예 76, 공정 1에 준하여, 2-브로모피리미딘-5-올 대신에 4-요오도-3-(메틸술파닐)페놀을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.63(1H, d, J=8.6㎐), 7.43-7.34(5H, m), 6.74(1H, d, J=2.9㎐), 6.51(1H, dd, J=8.6, 2.8㎐), 5.06(2H, s), 3.63(3H, s). LCMS (ESI) m/z 356 [M+H]+
(공정 2) (5-(벤질옥시)-2-에티닐페닐)(메틸)술판의 합성
참고예 76, 공정 2, 공정 3에 준하여, 5-(벤질옥시)-2-브로모피리미딘 대신에 (5-(벤질옥시)-2-요오도페닐)(메틸)술판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.34(6H, m), 6.76(1H, d, J=2.3㎐), 6.69(1H, dd, J=8.4, 2.3㎐), 5.08(2H, s), 3.39(1H, s), 2.45(3H, s). LCMS (ESI) m/z 255 [M+H]+
(공정 3) 참고예 화합물 141의 합성
참고예 140에 준하여, 에틸(2-에티닐-3-플루오로페닐)술판 대신에 (5-(벤질옥시)-2-에티닐페닐)(메틸)술판을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.20(1H, s), 7.82(1H, s), 7.73(1H, d, J=8.4㎐), 7.67(1H, d, J=2.8㎐), 7.47(2H, d, J=6.8㎐), 7.42-7.32(4H, m), 5.23(2H, s), 5.05-4.95(1H, m), 4.43-4.39(1H, m), 4.03-4.00(1H, m), 3.30(3H, s), 3.27-3.12(2H, m), 2.50-2.42(1H, m), 2.32-2.28(1H, m), 1.87-1.79(1H, m). LCMS (ESI) m/z 627 [M+H].
참고예 142
4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-에틸술포닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 140에 준하여, tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트 대신에 tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.13(1H, s), 7.99(1H, s), 7.81(1H, d, J=8.1㎐), 7.76(1H, t, J=8.1㎐), 7.68(1H, dd, J=8.1, 5.1㎐), 6.63(1H, t, J=6.2㎐), 6.50(2H, s), 4.89(2H, d, J=7.0㎐), 4.67(1H, d, J=4.4㎐), 4.27-4.22(1H, m), 4.08(1H, q, J=5.3㎐), 3.79-3.76(1H, m), 3.49(2H, q, J=7.3㎐), 3.10-3.03(1H, m), 2.94-2.87(1H, m), 2.24-2.17(1H, m), 2.12-2.06(1H, m), 1.60-1.52(1H, m), 1.14(3H, t, J=7.3㎐). LCMS (ESI) m/z 553 [M+H]+.
참고예 143
4-아미노-5-[2-(2-에틸술포닐-6-플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,4S,5R)-4-히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘
참고예 140에 준하여, tert-부틸N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로프로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)술파모일카르바메이트 대신에 tert-부틸N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸술파모일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.18(1H, s), 8.03(1H, s), 7.87-7.83(1H, m), 7.80-7.75(1H, m), 7.73-7.68(1H, m), 7.16(1H, t, J=5.9㎐), 6.56(2H, s), 6.43(1H, dd, J=8.7, 5.7㎐), 4.37(1H, brs), 3.97(1H, dt, J=2.0, 4.6㎐), 3.50(2H, q, J=7.4㎐), 3.20-3.14(1H, m), 3.12-3.05(1H, m), 2.71-2.62(1H, m), 2.21-2.16(1H, m), 1.15(3H, t, J=7.4㎐). LCMS (ESI) m/z 539 [M+H]+.
비교예
특허문헌 1에 기재된 방법에 준하여 합성함으로써, N-[(1S)-1-인다닐]-7-[(1R)-3α-히드록시-4α-(술파모일옥시메틸)시클로펜틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(MLN4924)을 얻었다.
Figure pct00015
본원 실시예 화합물의 구조식을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
시험예 1 Nedd8 부가 저해 활성
정제 NAE(APPBP1과 UBA3의 복합체) 용액을 이하와 같이 조제하였다. 인간 APPBP1 단백질(NCBI Reference Sequences 등록 번호 NP_003896, 전장 534 아미노산)의 제1 아미노산부터 제534 아미노산에 상당하는 인간 APPBP1 유전자(NCBI Reference Sequences 등록 번호 NM_003905) 영역을 pBacPAK9(Clontech제)에 삽입함으로써, N발단에 His 태그 및 TEV 프로테아제 인식 배열을 갖는 APPBP1 전장 단백질을 발현하는 플라스미드 pBacPAK9-APPBP1을 구축하였다. 다음에 인간 UBA3 단백질(NCBI Reference Sequences 등록 번호 NP_003959, 전장 463 아미노산)의 제1 아미노산부터 제463 아미노산에 상당하는 인간 UBA3 유전자(NCBI Reference Sequences 등록 번호 NM_003968) 영역을 pBacPAK9에 삽입함으로써, UBA3 전장 단백질을 발현하는 플라스미드 pBacPAK9-UBA3을 구축하였다. pBacPAK9-APPBP1 또는 pBacPAK9-UBA3과 BacPAK6 DNA를 곤충 세포(Sf9, Clontech제)에 공형질감염하고, APPBP1 유전자 또는 UBA3 유전자를 갖는 재조합 바큘로바이러스를 제작하였다. APPBP1 유전자 재조합 바큘로바이러스 및 UBA3 유전자 재조합 바큘로바이러스를 혼합하여, Sf9 세포에 감염시켰다. 바큘로바이러스 감염 Sf9 세포를 그레이스 곤충 배지(Grace's Insect Medium)(GIBCO제)에서 28℃, 72시간 진탕 배양하고, 회수한 세포를 용해 완충제(Lysis buffer)(50mM Tris-HCl, 200mM NaCl, 10% 글리세롤(Glycerol)(pH 7.4))에 현탁하여 초음파 파쇄하였다. 파쇄한 세포 용액을 원심 분리하여(40,000xg, 30분간), 상청을 조(粗)추출액으로 하였다. 해당 조추출액을 HisTrap HP 칼럼(GE 헬스케어제), TALON Superflow(Clontech제) 칼럼으로 분획 후, TEV 프로테아제를 첨가하여, 4℃, 밤새, His 태그 절단 반응을 행하였다. 본 용액을 TALON Superflow 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 비흡착 획분을 회수하였다. 본 획분을 50mM Tris-HCl, 200mM NaCl, 10% Glycerol(pH 7.4)로 평형화한 HiLoad 16/60 Superdex75 정제 등급(prep grade) 칼럼에 제공하여, 분획을 행하였다. APPBP1/UBA3 복합체를 포함하는 획분을 농축하여, 정제 NAE 용액으로 하였다. 이상의 정제는 모두 4℃에서 행하였다. 정제 NAE 용액은 사용 시까지 -80℃에서 보존하였다.
정제 GST-UBC12 용액을 이하와 같이 조제하였다. 인간 UBC12 단백질(NCBI Reference Sequences 등록 번호 NP_003960, 전장 183 아미노산)의 제1 아미노산부터 제183 아미노산에 상당하는 인간 UBC12 유전자(NCBI Reference Sequences 등록 번호 NM_003969) 영역을 pGEX-4T-2(GE 헬스케어제)에 삽입함으로써, N발단에 GST 태그를 갖는 UBC12 전장 단백질을 발현하는 플라스미드 pGEX-UBC12를 구축하였다. pGEX-UBC12를 대장균(BL21(DE3), Stratagene제)에 도입 후, 1mM 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드(isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside)(Sigma-Aldrich제) 존재 하에서 37℃, 2시간 배양하고, 회수한 대장균을 PBS에 현탁하고 초음파 파쇄하였다. 파쇄한 세포 용액은 원심 분리하여(40,000×g, 5분간), 상청을 조추출액으로 하였다. 해당 조추출액에 글루타티온 세파로스(Glutathione Sepharose) 4B 담체(GE 헬스케어제)를 가하고, 50mM Tris-HCl(pH 7.9), 150mM NaCl, 10mM 환원형 글루타티온 용액으로 용출 후, 50mM HEPES(pH 7.5), 0.05% BSA 용액으로 투석하여, 정제 GST-UBC12 용액으로 하였다. 정제 GST-UBC12 용액은 분할하여, 사용 시까지 -80℃에서 보존하였다.
Nedd8 부가 저해 활성은 Alpha Screen 분석계에 의해 측정하였다. 정제 NAE 용액, GST-UBC12 용액을 각각 검정 완충제(Assay buffer)(50mM HEPES(pH 7.5), 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.05% BSA)로 희석하고, 피험 화합물을 포함하는 384웰 플레이트(#3673, CORNING제)에 첨가하였다. 실온에서 30분 반응시킨 후, ATP와 Biotin-Nedd8(Bosto Biochem제)을 Assay buffer로 희석한 용액을 첨가하고, 90분 반응시켰다.
검출 믹스(Detection mix)(50mM HEPES(pH 7.5), 0.05% BSA, 0.04㎎/mL 항-GST 수용체 비즈(anti-GST Acceptor beads), 0.04㎎/mL 스트렙타비딘 도너 비즈(Streptavidin Donor beads))(#6760603M, PerkinElmer제)를 반응 용액과 등량 각 웰에 첨가하고, 암소, 실온에서 1시간 반응한 후, 멀티 라벨 플레이트 리더 EnVision(PerkinElmer제)으로 형광 강도를 측정하였다. 피험 화합물 미첨가군의 형광 시그널을 양성 대조, 피험 화합물 및 ATP 미첨가군의 형광 시그널을 음성 대조로 하여, 하기의 식(식 A)을 사용하여 참고예의 화합물에 의한 Neddylation의 저해율(%)을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 Nedd8 부가가 컨트롤의 50%까지 억제되는 농도를 구하여(IC50(μM)), Nedd8 부가 저해 활성의 상대적인 지표로 하였다.
억제율(%)=100-(T-B)/(C-B)×100 (식 A)
T: 피험 화합물을 첨가한 웰의 시그널
C: 피험 화합물을 첨가하지 않았던 웰의 시그널
B: 피험 화합물 및 ATP를 첨가하지 않았던 웰의 시그널
그 결과를 하기 표 16에 나타낸다.
Figure pct00032
이 결과로부터, 참고예의 화합물은 비교예와 비교하여, 매우 양호한 Nedd8 부가 저해 활성을 나타냈다.
시험예 2 세포 증식 저해 1
셀티터-글로TM(CellTiter-Glo™) 발광 세포 생존률 검정(Luminescent Cell Viability Assay)(#G7573, 프로메가 가부시키가이샤제)에 의해, 생존 세포에서 유래하는 ATP를 정량함으로써, 피험 화합물의 세포 증식 저해능을 판정하였다. 인간 급성 T 림프 아구성 백혈병 세포주 CCRF-CEM(다이닛폰 세이야쿠 가부시키가이샤(현 다이닛폰 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤) 반포)을, 96웰 플레이트(#165305, Thermo SCIENTIFIC Nunc사제)에 1웰 당 1,000개/100μL 배지에서 파종하였다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양한 후에 피검물질을 첨가하고, 72시간 더 배양하였다. 배지와 등량의 CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay 시약을 각 웰에 첨가하고, 차광 조건 하에서, 셰이커로 5분간 교반한 후, 실온에서 약 30분간 플레이트를 정치하였다. 마이크로플레이트 리더(EnSpireTM Multimode Plate Reader, 가부시키가이샤 퍼킨엘머 재팬제)로 발광량을 측정하여, 각 웰의 생세포수의 지표로 하였다. 약제 미처리군(컨트롤)의 발광량을 대조로 하고, 하기의 식(식 B)을 사용하여 화합물에 의한 세포 증식의 억제율(%)을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 세포수가 컨트롤의 50%까지 억제되는 농도를 구하였다(IC50(μM)).
억제율(%)=(C-T)/C×100 (식 B)
T: 피험 화합물을 첨가한 웰의 발광량
C: 피험 물질을 첨가하지 않았던 웰의 발광량
그 결과를 하기 표 17에 나타낸다.
Figure pct00033
이 결과로부터, 이들 화합물은 인간 백혈병 세포주 CCRF-CEM의 증식을 저해하였다.
시험예 3 세포 증식 저해 2
세포주, 배양 플레이트, 웰당의 세포 파종수를 표 18에 기재된 조건으로 하는 이외에, 시험예 2와 마찬가지로, 피검 화합물의 세포 증식 저해능을 판정하였다. 또한, 배양 플레이트는 384웰 플레이트(#3571, CORNING사제)를 사용하였다.
그 결과를 하기 표 19에 나타내었다.
Figure pct00034
Figure pct00035
상기 결과로부터, 이들 화합물은, 인간 결장암주 HCT116, 인간 췌장암주 Capan-1, 인간 폐암주 A-427, 인간 유방암주 MDA-MB-453, 인간 전립선암주 LNCAP.FGC, 인간 골·연부육종주 SJCRH30, 인간 다발성골수종주 U266B1, 인간 피부암주 A-431, 인간 급성 백혈병 세포주 MV-4-11 및 인간 미만성대세포형 B세포 림프종주 DB의 증식을 저해하였다.
실시예 1: 프로테아솜 저해제의 항종양 효과의 증강
(1) 세포 증식 억제 시험
종양세포주, 그 배양 배지는 표 20에 나타내는 것을 사용하였다. 세포주는 모두 ATCC, 다이닛본 스미토모 세이야꾸, 또는 HS 연구 자원 뱅크로부터 입수하였다. 단, TMD8은 도쿄의과치과대학으로부터 입수했다(Leuk Res. 2006 Nov; 30(11): 1385-90.)
Figure pct00036
세포는, 384웰 배양 플레이트(#3571, CORNING사제)에 하기에 나타내는 조건에서 20μL/well로 파종하였다. 세포를 파종한 플레이트는 37℃, 5％ CO2로 설정한 인큐베이터 내에서 배양하였다. 파종 다음날에 참고예 화합물 55의 신규 피롤로피리미딘 화합물은 등비수열이 되는 8종류의 농도(0nM을 포함한다)로, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 등비수열이 되는 10종류의 농도(0nM을 포함한다)로, 각각 RPMI-1640 배지에서 단계 희석한 약액을 제조하고, 각각을 혼합하여, 계 80종류의 서로 다른 화합물 농도로 되도록 제조하였다. 이 혼합한 화합물을 5μL/well로 플레이트에 첨가 후, 또한 37℃, 5％ CO2 조건에서 3일간 배양하였다. 3일 후에 CellTiter-Glo™(Promaga)을 25μL/well 첨가하고, 화학발광을 플레이트 리더로 측정하였다.
(2) 해석 방법
약제의 병용에 의한 효과 증강에 대해서는, 공지된 방법(Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454, 1983, Pharmacol Rev. 2006; 58(3): 621-81)에 기재된 방법에 준해 평가하였다.
구체적으로는, 신규 피롤로피리미딘 화합물 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의, 각각 단제로 처리를 받은 세포에 대해서, 대조 세포와 비교함으로써 표준화된 세포 생존율; T/C(Treatment/Control비, ％)를 구하였다. 얻어진 T/C값으로부터, 각 약제에 관한 반수 저해 농도(IC50)를 회귀 분석툴 XLfit5.3(IDBS Ltd.)을 사용한 커브 피팅의 회귀 분석툴에 의해 결정하였다.
각각 단제의 IC50의 비율(IC50비)을 식 I로 구하였다.
IC50비=[신규 피롤로피리미딘 화합물의 IC50]: [다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 IC50](식 I)
계산으로 얻어진 IC50비는, 신규 피롤로피리미딘 화합물 및 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 혼합했을 때의, 실제로 실험에 사용한 그 농도비와 동일하게는 되지 않는다. 그 때문에, 실제로 실험에 사용한 혼합한 화합물의 농도비 중, IC50비에 가까운 전후의 농도비에 가치가 있는 계열을 특정하고, 그 농도비의 계열의 T/C로부터, 양쪽 화합물을 병용했을 때의 반수 저해 농도(ED50)를 구하고, 그 ED50에 있어서의 콤비네이션 인덱스(CI)를 구하였다. CI는, Median Effect법을 계산하는 메디안 이펙트 해석 소프트웨어 CalcuSyn 2.0(CalcuSyn, Inc.)을 사용하여 구하였다.
얻어진 CI는, 표 21에 상세하게 나타내는 바와 같이, 1을 훨씬 초과하는 CI는 길항, 1에 거의 동등한 CI는 상가, 또는 1 미만을 훨씬 하회하는 CI를 상승으로 판정했다(표 21). 종합 평가는, IC50비의 전후하는 농도비로 혼합한 화합물로 처리했을 때의 판정 결과 중, 증강 작용이 약한 판정 결과를 채용하였다.
Figure pct00037
(3) 프로테아솜 저해제와의 병용
표 22에 나타내는 참고예 화합물 55의 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 23에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 프로테아솜 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 2: 티로신 키나아제 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단 표 24에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 25에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다. 또한, 이하의 실시예 2 내지 15에서는 신규 피롤로피리미딘 화합물로서 실시예 1과 마찬가지로, 참고예 55의 화합물을 사용하였다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, ALK 저해제, HER 패밀리 저해제(EGFR 저해제 및 HER2 저해제), CBR-ABL 저해제, FLT3 저해제, VEGFR 저해제, c-kit 저해제, 야누스 키나아제 저해제, 멀티키나아제 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상가적 또는 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 3: 세린트레오닌 키나아제 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 26에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 27에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, PI3K 저해제, Akt 저해제, mTOR 저해제, 및 PLK 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 4: PARP 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단 표 28에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 29에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, PARP 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 5: 스테로이드의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 30에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 31에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 스테로이드와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 6: 면역 조정제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 32에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 33에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 면역 조정제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 7: exportin-1 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단 표 34에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 35에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, exportin-1 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 8: BTK 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 36에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 37에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, BTK 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 9: BCL-2 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 38에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 39에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, BCL-2 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 10: HDAC 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 40에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 41에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, HDAC 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상가적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 11: 대사 길항제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 42에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 43에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 대사 길항제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상가적 또는 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 12: 백금 제제(백금 착체)의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 44에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 45에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 백금 제제(백금 착체)와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 13: 미소관 저해제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 46에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 47에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 미소관 저해제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상가적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 14: 알킬화제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 48에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 49에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 알킬화제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상가적 또는 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 15: 안트라사이클린계 항종양제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단, 표 50에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 51에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, 안트라사이클린계 항종양제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 16: 마우스 이식 종양 세포에 대한 보르테조밉과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강
인간 다발성골수종(MM) 세포주 KMS-26을 PBS 중에서 세정하고, 50％ PBS 및 50％ Martigel 기저막 매트릭스(#356237; Corning제) 중에 1×108세포/mL의 농도로 되도록 현탁하였다. 이 세포 현탁액 0.1mL를 6주령의 CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj 마우스(니혼 찰스 리버)의 우측 흉부 피하에 이식하였다.
이식한 종양의 긴 직경 및 짧은 직경 및 체중을 측정하였다. 하기의 식(식 C)으로부터 종양 체적(Tumor Volume, TV)을 산출하였다. 긴 직경 및 짧은 직경의 단위는 mm이다.
TV(㎣)={(긴 직경)×(짧은 직경)2}/2 (식 C)
TV가 100 내지 310㎣에 달했을 때, 층화 무작위 할당법에 의해 각 군에 동물을 할당하고, 그 날을 Day1로 하고, 그 날의 TV를 TV1, 체중을 BW1로 하였다. 시험은 15일째에 종료하였다.
필요량의 피검 화합물을 칭량하여, 투여액을 제조하였다. 종양을 가진 마우스(6마리/군)에, 참고예 화합물 55의 염산염 100mg/kg/day(프리체 환산 용량)를 주 1회(Day1, 8), 또는 주 2회(Day1, 4, 8, 11)로 정맥내 투여, 보르테조밉 1mg/kg/day를 주 2회(Day1, 4, 8, 11)로 정맥내 투여하였다. 병용 처리군은 참고예 화합물과 보르테조밉을 조합으로 투여하고, 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강에 대하여 평가하였다. 컨트롤군은 참고예 화합물 55의 투여 용매를 투여하였다.
그 후, 경시적으로 동일한 방법으로 n일째(Dayn)의 종양의 긴 직경 및 짧은 직경 및 체중(BWn)을 측정하고, 각 개체의 TVn을 산출하였다. 또한, 각 개체의 TVn으로부터 상대 종양 체적(RTVn)을 하기의 식(식 D)에 의해, 각 약물 투여군의 평균 RTVn으로부터 n일째의 약물 투여군의 값/컨트롤군의 값인 T/Cn(％)을 하기의 식(식 E)에 의해, 체중 변화율(BWCn)을 하기의 식(식 F)에 의해 산출하였다.
RTVn=TVn/TV1 (식 D)
T/Cn(％)=(n일째에 있어서의 각 약물 투여군의 평균 RTV)/(n일째에 있어서의 컨트롤군의 평균 RTV)×100 (식 E)
BWCn(％)=(BWn-BW1)/BW1×100 (식 F)
RTV15를 Dunnett 검정으로 비교한 바, 참고예 화합물 투여군은 컨트롤군에 비하여 유의미하게 RTV가 저값인 것이 나타났다. 또한, 참고예 화합물 100mg/kg/day의 주 2회 투여, 및 보르테조밉 1mg/kg/day의 주 2회 투여의 병용 처리군의 RTV15를, Aspin-welch t 검정으로 각각의 단일약제군의 RTV15와 비교한 바, 병용 처리군은 유의미하게 저값이었다. 이때의 RTV의 추이를 도 1에 도시한다.
또한 참고예 화합물 100mg/kg/day의 주 1회 투여, 및 보르테조밉 1mg/kg/day의 주 2회 투여의 병용 처리군에서 관찰된 RTV15에 있어서도, 각각 단일약제군만의 RTV15보다 유의미하게 저값이었다. 이들의 결과를 표 52에 나타내었다.
시험 기간 종료일의 병용 처리군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각각의 단일약제군과 비교하여 독성의 증강을 수반하지 않는 것이었다.
이 결과로부터, 참고예 화합물은, 병용에 의해 보르테조밉의 종양 증식 억제 효과를 증강하는 것이 나타났다.
Figure pct00068
실시예 17: 마우스 이식 종양 세포에 대한 길테리티닙과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강
실시예 16의 기재에 준하여, 6주령의 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아)에 인간 급성골수성 백혈병(AML) 세포주 MV-4-11을 이식하였다. TV가 80 내지 220㎣에 달했을 때, 층화 무작위 할당법에 의해 각 군에 동물을 할당하고, 그 날을 Day1로 하고, 그 날의 TV를 TV1, 체중을 BW1로 하였다. 시험은 15일째에 종료하였다.
종양을 가진 마우스에, 참고예 화합물 55의 염산염 50mg/kg/day, 또는 100mg/kg/day(모두 프리체 환산 용량)를 주 1회(Day1, 8)로 정맥내 투여, 길테리티닙 3mg/kg/day를 연일 경구 투여하였다. 병용 처리군은 참고예 화합물과 길테리티닙를 투여하고, 인간 종양에 대한 길테리티닙과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강에 대하여 평가하였다. 컨트롤군은 참고예 화합물의 투여 용매를 투여하였다.
RTV15를 Dunnett 검정으로 비교한 바, 참고예 화합물 투여군, 및 길테리티닙 투여군은 컨트롤군에 비하여 유의미하게 RTV가 저값인 것이 나타났다. 또한, 참고예 화합물 50mg/kg/day의 주 1회 투여, 및 길테리티닙 3mg/kg/day의 연일 투여의 병용 처리군의 RTV15를, Aspin-welch t 검정으로 각각의 단일약제군의 RTV15와 비교한 바, 병용 처리군은 유의미하게 저값이었다. 이때의 RTV의 추이를 도 2에 도시한다.
또한 참고예 화합물 100mg/kg/day의 주 1회(Day1, 8) 투여, 및 길테리티닙 3mg/kg/day의 연일 투여의 병용 처리군에서 관찰된 RTV15에 있어서도, 각각 단일약제군만의 RTV15보다 유의미하게 저값이었다. 이들의 결과를 표 53에 나타내었다.
시험 기간 종료일의 병용 처리군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각각의 단일약제군과 비교하여 독성의 증강을 수반하지 않는 것이었다.
이 결과로부터, 참고예 화합물은, 병용에 의해 길테리티닙의 종양 증식 억제 효과를 증강하는 것이 나타났다.
Figure pct00069
실시예 18: 마우스 이식 종양 세포에 대한 독소루비신과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강
실시예 16의 기재에 준하여, 7주령의 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아)에 인간 명세포 육종세포주 SU-CCS-1을 이식하였다. TV가 100 내지 150㎣에 달했을 때, 층화 무작위 할당법에 의해, 각 군에 동물을 할당하고, 그 날을 Day0으로 하고 그 날의 TV를 TV0, 체중을 BW0으로 하였다. 시험은 22일째에 종료하였다.
종양을 가진 마우스에, 참고예 화합물 55의 염산염 12.5mg/kg/day, 또는 25mg/kg/day(모두 프리체 환산 용량)를 Day1, 8에 정맥내 투여, 독소루비신 염산염 8mg/kg/day를 Day1에 정맥내 투여하였다. 병용 처리군은 참고예 화합물과 독소루비신 염산염을 투여하고, 인간 종양에 대한 독소루비신 염산염과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강에 대하여 평가하였다. 컨트롤군은 무처치로 하였다.
RTV22를 Dunnett 검정으로 비교한 바, 참고예 화합물, 및 독소루비신 염산염 투여군은, 컨트롤군에 비하여 유의미하게 RTV가 저값인 것이 나타났다. 또한, 참고예 화합물 25mg/kg/day의 Day1, 8 투여, 및 독소루비신 염산염 8mg/kg/day의 Day1 투여의 병용 처리군의 RTV22를, Aspin-welch t 검정으로 각각의 단일약제군의 RTV22와 비교한 바, 병용 처리군은 유의미하게 저값이었다. 이때의 RTV의 추이를 도 3에 도시한다.
또한 참고예 화합물 12.5mg/kg/day의 Day1, 8 투여, 및 독소루비신 8mg/kg/day의 Day1 투여의 병용 처리군에서 관찰된 RTV22에 있어서도, 각각 단일약제군만의 RTV22보다 유의미하게 저값이었다. 이들의 결과를 표 54에 나타내었다.
시험 기간 종료일의 병용 처리군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각각의 단일약제군과 비교하여 독성의 증강을 수반하지 않는 것이었다.
이 결과로부터, 참고예 화합물은, 병용에 의해 독소루비신의 종양 증식 억제 효과를 증강하는 것이 나타났다.
Figure pct00070
실시예 19 마우스 이식 종양 세포에 대한 리툭시맙과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강 1
실시예 16의 기재에 준하여, 6주령의 CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj 마우스(니혼 찰스 리버)에 인간 미만성대세포형 B세포성 림프종(DLBCL) 세포주 WILL-2를 이식하였다. TV가 120 내지 220㎣에 달했을 때, 층화 무작위 할당법에 의해 각 군에 동물을 할당하고, 그 날을 Day1로 하고, 그 날의 TV를 TV1, 체중을 BW1로 하였다. 시험은 15일째에 종료하였다.
종양을 가진 마우스에, 참고예 화합물 55의 염산염 50mg/kg/day, 또는 100mg/kg/day(모두 프리체 환산 용량)를 주 1회(Day1, 8)로 정맥내 투여, 리툭시맙 10mg/kg/day를 Day1에 정맥내 투여하였다. 병용 처리군은 참고예 화합물과 리툭시맙을 투여하고, 인간 종양에 대한 리툭시맙과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강에 대하여 평가하였다. 컨트롤군은 참고예 화합물의 투여 용매를 투여하였다.
RTV15를 Dunnett 검정으로 비교한 바, 참고예 화합물, 및 리툭시맙 투여군은, 컨트롤군에 비하여 유의미하게 RTV가 저값인 것이 나타났다. 또한, 참고예 화합물 50mg/kg/day의 주 1회 투여, 및 리툭시맙 10mg/kg/day의 Day1 투여의 병용 처리군의 RTV15를, Aspin-welch t 검정으로 각각의 단일약제군의 RTV15와 비교한 바, 병용 처리군은 유의미하게 저값이었다. 이때의 RTV의 추이를 도 4에 도시한다.
또한 참고예 화합물 100mg/kg/day의 주 1회 투여, 및 리툭시맙 10mg/kg/day의 Day1 투여의 병용 처리군에서 관찰된 RTV15에 있어서도, 각각 단일약제군만의 RTV15보다 유의미하게 저값이었다. 이들의 결과를 표 55에 나타내었다.
시험 기간 종료일의 병용 처리군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각각의 단일약제군과 비교하여 독성의 증강을 수반하지 않는 것이었다.
이 결과로부터, 참고예 화합물은, 병용에 의해 리툭시맙의 종양 증식 억제 효과를 증강하는 것이 나타났다.
Figure pct00071
실시예 20 마우스 이식 종양 세포에 대한 리툭시맙과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강 2
실시예 16의 기재에 준하여, 6주령의 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아)에 인간 미만성대세포형 B세포성 림프종(DLBCL) 세포주 OCI-LY18을 이식하였다. TV가 120 내지 210㎣에 달했을 때, 층화 무작위 할당법에 의해 각 군에 동물을 할당하고, 그 날을 Day1로 하고, 그 날의 TV를 TV1, 체중을 BW1로 하였다. 시험은 15일째에 종료하였다.
종양을 가진 마우스에, 참고예 화합물 55의 염산염 100mg/kg/day(프리체 환산 용량)를 Day1, 3, 5, 또는 주 2회(Day1, 4, 8, 11)에 정맥내 투여, 리툭시맙 10mg/kg/day를 Day1에 정맥내 투여하였다. 병용 처리군은 참고예 화합물과 리툭시맙을 투여하고, 인간 종양에 대한 리툭시맙과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강에 대하여 평가하였다. 컨트롤군은 참고예 화합물의 투여 용매를 투여하였다.
RTV15를 Dunnett 검정으로 비교한 바, 참고예 화합물 투여군, 및 리툭시맙 투여군은, 컨트롤군에 비하여 유의미하게 RTV가 저값인 것이 나타났다. 또한, 참고예 화합물 100mg/kg/day의 Day1, 3, 5 투여, 및 리툭시맙 10mg/kg/day의 Day1 투여의 병용 처리군의 RTV15를, Aspin-welch t 검정으로 각각의 단일약제군의 RTV15와 비교한 바, 병용 처리군은 유의미하게 저값이었다. 이때의 RTV의 추이를 도 5에 도시한다.
또한 참고예 화합물 100mg/kg/day의 주 2회 투여, 및 리툭시맙 10mg/kg/day의 Day1 투여의 병용 처리군에 있어서 관찰된 RTV15는, 각각 단일약제군만의 RTV15보다 유의미하게 저값이었다. 이들의 결과를 표 56에 나타내었다.
시험 기간 종료일의 병용 처리군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각각의 단일약제군과 비교하여 독성의 증강을 수반하지 않는 것이었다.
이 결과로부터, 참고예 화합물은, 병용에 의해 리툭시맙의 종양 증식 억제 효과를 중 정도로 증강하는 것이 나타났다.
Figure pct00072
실시예 21 마우스 이식 종양 세포에 대한 아자시티딘과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강
실시예 16의 기재에 준하여, 7주령의 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(니혼 클레아)에 인간 급성골수성 백혈병(AML) 세포주 THP-1을 이식하였다. TV가 90 내지 180㎣에 달했을 때, 층화 무작위 할당법에 의해 각 군에 동물을 할당하고, 그 날을 Day1로 하고, 그 날의 TV를 TV1, 체중을 BW1로 하였다. 시험은 22일째에 종료하였다.
종양을 가진 마우스에, 참고예 화합물 55의 염산염 12.5mg/kg/day(프리체 환산 용량)를 주 2회(Day1, 4, 8, 11, 15, 18)로 정맥내 투여, 아자시티딘 20mg/kg/day를 주 2회(Day1, 4, 8, 11, 15, 18)로 복강내 투여하였다. 병용 처리군은 참고예 화합물과 아자시티딘을 투여하고, 인간 종양에 대한 아자시티딘과의 병용 처리에 의한 종양 증식 억제 효과의 증강에 대하여 평가하였다. 컨트롤군은 참고예 화합물의 투여 용매를 투여하였다.
RTV22를 Dunnett 검정으로 비교한 바, 참고예 화합물 12.5mg/kg/day의 주 2회 투여군, 및 아자시티딘 20mg/kg/day의 주 2회 투여군은, 컨트롤군에 비하여 유의미하게 RTV가 저값인 것이 나타났다. 또한, 이들의 약제의 병용 처리군의 RTV22를, Aspin-welch t 검정으로 각각의 단일약제군의 RTV22와 비교한 바, 병용 처리군은 유의미하게 저값이었다. 이때의 결과를 도 6 및 표 57에 나타내었다.
시험 기간 종료일의 병용 처리군에 있어서의 평균 체중 변화율은, 각각의 단일약제군과 비교하여 독성의 증강을 수반하지 않는 것이었다.
이 결과로부터, 참고예 화합물은, 병용에 의해 아자시티딘의 종양 증식 억제 효과를 중 정도로 증강하는 것이 나타났다.
Figure pct00073
실시예 22: IAP 길항제의 항종양 효과의 증강
실시예 1과 마찬가지로, 단 표 58에 나타내는 신규 피롤로피리미딘 화합물의 최고 농도, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물 및 그 최고 용량, 및 종양세포주로, 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 표 59에 IC50비, CI, 및 평가 결과를 나타낸다.
이 결과로부터, 신규 피롤로피리미딘 화합물은, IAP 길항제와 함께 병용하면, 항종양 효과가 상승적으로 증강되는 것이 보였다.
Figure pct00074
Figure pct00075

Claims (24)

  1. 하기 일반식 (A)
    Figure pct00076

    [식 중
    Figure pct00077

    는, 단결합 또는 이중 결합이며;
    X는, -O-, -CH2- 또는 -CH=이며;
    Y는, -NH- 또는 -O-이며;
    R1은, 수소, 불소, 수산기, 시아노기 또는 아미노기이며;
    R2는, 수소, 불소, 수산기, 시아노기 또는 아미노기이며;
    R3은, 비닐렌기, 에티닐렌기, C6-C14 아릴렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 헤테로 아릴렌기이며;
    R4는, 결합, 메틸렌기 또는 C3-C7 시클로알킬리덴기이며;
    R5는, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며,
    R6은, 할로겐, 수산기, 시아노기, 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 카르바모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기, 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기,
    아미노기, 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기, 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 그리고 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, 또는 아미노술포닐기이다. R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (A)에 있어서,
    R1이 수소, 불소 또는 수산기이며;
    R2가 수소, 불소 또는 수산기이며;
    R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 단환 또는 2환의 헤테로 아릴렌기인,
    항종양 효과 증강제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (A)에 있어서,
    R1이 수산기이며;
    R2가 수소 또는 수산기이며;
    R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며;
    R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기, 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
    R6이 할로겐; 수산기; 시아노기; 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기; 카르바모일기; C1-C6 알콕시카르보닐기; N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기; 치환기로서 할로겐, 수산기, 카르복실기 및 C1-C6 알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 포화 헤테로시클로알킬기; 아미노기; 치환기로서 수산기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기; 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 그리고 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-6 알콕시기; 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기; C1-C4 알킬티오기; C1-C4 알킬술포닐기; 또는 아미노술포닐기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 항종양 효과 증강제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (A)에 있어서,
    R1이 수산기이며;
    R2가 수소 또는 수산기이며;
    R3이 에티닐렌기, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 2개 갖는 단환의 헤테로 아릴렌기이며;
    R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C3-C7 포화 시클로알킬기; 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
    R6이 불소; 염소; 수산기; 시아노기; 치환기로서 페녹시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기; 카르바모일기; C1-C6 알콕시카르보닐기; 치환기로서 할로겐, 수산기 및 C1-C4 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 갖고 있어도 되는 피리디닐기; 아제티디닐기; 히드록시아제티디닐기; 티오모르폴리닐기; 디옥시도티오모르폴리닐기; 메틸피페라지닐기; 히드록시피페리디닐기; 옥소피페리디닐기; 피페리디닐기; 히드록시피롤리디닐기; 옥소피롤리디닐기; 피롤리디닐기; 카르복실피롤리디닐기; 플루오로피롤리디닐기; 모르폴리닐기; 9-옥사-3-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일기; 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기; 아미노기; 메틸아미노기; 에틸아미노기; 이소프로필아미노기; 히드록시에틸아미노기; -디메틸아미노기; 페닐메틸아미노기; 치환기로서 할로겐, C3-C7 포화 시클로알킬기 그리고 N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환 또는 2환의 불포화 헤테로시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기; 치환기로서 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 벤질옥시기; C1-C4 알킬티오기; C1-C4 알킬술포닐기; 또는 아미노술포닐기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.),
    항종양 효과 증강제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (A)에 있어서,
    R1이 수산기이며;
    R2가 수산기이며;
    R3이 에티닐렌기이며;
    R4가 결합이며;
    R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 C6-C10 불포화 시클로알킬기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
    R6이 불소; 염소; 수산기; 시아노기; 메틸기; 3-플루오로피롤리디닐기; 모르폴리닐기; 티오모르폴리닐기; 3-히드록시아제티디닐기; 아제티디닐기; 아미노기; N메틸아미노기; 치환기로서 할로겐 및 C3-C7 포화 시클로알킬기 중 어느 것을 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기; 또는 C1-C4 알킬티오기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.),
    항종양 효과 증강제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (A)에 있어서,
    Y는, -NH-이며;
    R1이 수산기이며;
    R2가 수산기이며;
    R3이 에티닐렌기이며;
    R4가 결합이며;
    R5가 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는 페닐기 및 나프틸기, 또는 1개 혹은 복수개의 R6을 갖고 있어도 되는, N, S 및 O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 2환식의 불포화 헤테로시클로알킬기이며;
    R6이 불소; 메틸기; 3-플루오로피롤리디닐; 3-히드록시아제티디닐; 아제티디닐; 아미노기; N-메틸아미노기; 시클로프로필기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기; 또는 C1-C4 알킬티오기인(R6이 복수개 존재하는 경우, 복수의 R6은 동일해도 되고 상이해도 된다.), 항종양 효과 증강제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이,
    4-아미노-5-[2-(2,6-디플루오로페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(메틸아미노)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-4,6-디플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-[2-[2,6-디플루오로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-[2-[4-(아제티딘-1-일)-2,6-디플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    8-[2-[4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
    4-아미노-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]-5-[2-(2-에틸술파닐-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-5-[2-[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-페닐]에티닐]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[(술파모일아미노)메틸]테트라히드로푸란-2-일]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    8-[2-[4-아미노-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]에티닐]-7-플루오로-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진;
    4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
    4-아미노-7-[(1R,4R,5S)-4,5-디히드록시-3-[(술파모일아미노)메틸]시클로펜트-2-엔-1-일]-5-[2-(2-플루오로-6-메틸술파닐-페닐)에티닐]피롤로[2,3-d]피리미딘; 그리고 이들 화합물의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 항종양 효과 증강제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제, 미소관 저해제, 알킬화제, 및 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항종양 효과 증강제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항종양 효과 증강제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염; 및
    다른 항종양 효과를 갖는 화합물
    을 조합하여 이루어지는 항종양제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제, 미소관 저해제, 알킬화제, 및 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종인 항종양제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152에서 선택되는 1종 이상인 항종양제.
  13. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과를 증강하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
  14. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
  15. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물과 조합하여 이루어지는 항종양제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 키나아제 저해제, 아포토시스 유도제, 핵내 수용체 조정제, 면역 조정제, 핵외 반출 시그널 저해제, 프로테아솜 조정제, DNA 장애제, 대사 길항제, 백금계 항종양제, 미소관 저해제, 알킬화제, 안트라사이클린계 항종양제에서 선택되는 1종 또는 복수종인 사용.
  17. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 항종양 효과를 갖는 화합물이 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 알렉티닙, 크리조티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시메르티닙, 라파티닙, ARRY380, 다사티닙, 이마티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 레바티닙, 파조파닙, 크레놀라닙, 마시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 에베로리무스, 라파마이신, AZD5363, MK2206, 이델랄리십, 두벨리십, 볼라설팁, 올라파립, 프레드니솔론, 덱사메타손, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도마이드, KPT-330, 이브루티닙, ABT-199, 파노비노스탯, 보리노스탯, 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에리불린, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 이포스파미드, 다카르바진, 독소루비신, 픽산트론, 리툭시맙, 아자시티딘 및 GDC-0152에서 선택되는 1종 이상인 사용.
  18. 종양을 예방 및/또는 치료할 때에 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 사용하기 위한 조합 제제로서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 포함하는 제품.
  19. 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 약학적 담체를 함유하는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과 증강을 위한 의약 조성물.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 함유하는 항종양 조성물.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물을 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 항종양 효과를 증강시키는 방법.
  24. 종양을 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (A)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 다른 항종양 효과를 갖는 화합물의 조합.
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