WO2017111074A1 - ピロロピリミジン化合物による抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Definitions

  • the present invention relates to an enhancer of a compound having another antitumor effect, which contains a novel pyrrolopyrimidine compound.
  • the present invention also relates to an antitumor agent and a pharmaceutical composition comprising a combination of a novel pyrrolopyrimidine compound and another compound having an antitumor effect.
  • ubiquitin-like proteins A group of proteins called ubiquitin-like proteins (Ubl), including ubiquitin, is covalently added to the target protein via covalent bonds with the corresponding activating enzyme E1 and transferase E2. This affects various properties such as enzyme activity, stability, and intracellular localization of the target protein (Non-patent Document 1).
  • Nedd8 a kind of Ubl, is activated in an ATP-dependent manner by APPBP1-UBA3 heterodimer (NAE), which is a Nedd8-specific activating enzyme. Nedd8 is then transferred to E2 (Ubc12) and further added to a series of target proteins called Cullin. Addition of Nedd8 to a target protein is called Nedylation. Neddylation to Cullin enhances the activity of Cullin Ring Ligase (CRL) that functions by taking a complex of a Cullin family protein and an adapter protein (ability to add ubiquitin to a Ligase substrate). Proteins ubiquitinated by CRL undergo degradation by the proteasome.
  • CRL Cullin Ring Ligase
  • NAE contributes to the growth and survival maintenance of tumor cells by promoting Nedd8 activation to promote the ubiquitination of the CRL substrate protein group and the degradation by the proteasome.
  • NAE inhibitors Because of the physiological function of NAE, NAE inhibitors have the feature that they can act simultaneously on multiple signal transduction pathways involved in tumor survival and growth. It is expected that the compound having an antitumor effect can be a drug having an antitumor effect enhancing action.
  • N-[(1S) -1-indanyl] -7-[(1R) -3 ⁇ -hydroxy-4 ⁇ - (sulfamoyloxymethyl) cyclopentyl] -7H-pyrrolo [7] is a compound that inhibits the Nedd8 activation function by NAE. 2,3-d] pyrimidin-4-amine (hereinafter referred to as “MLN4924”) and the like are known (Patent Document 1).
  • MLN4924 is a compound having a pyrrolopyrimidine skeleton, and is characterized by having an amino group to which a substituent is bonded at the 4-position, and accumulation of CRL substrate proteins occurs through inhibition of Neddylation, resulting in cell proliferation. Arrest and apoptosis are induced (Non-Patent Document 4).
  • Patent Document 2 Currently, MLN4924 is being developed as an anti-tumor agent (Patent Document 2), and in addition to the development of a single agent, combined tests with various anticancer agents are also being carried out (Non-Patent Documents 5 and 6). .
  • Non-patent Document 7 when carbonic anhydrase II is expressed and functions at a high level in normal organs such as erythrocytes, kidneys, brain, and eyes, MLN4924 inhibits carbonic anhydrase II activity, thus causing side effects.
  • MLN4924 inhibits carbonic anhydrase II activity, thus causing side effects.
  • electrolyte abnormalities decreased intraocular pressure, metabolic acidosis, polyuria, urinary calculi, and sensory abnormalities. Therefore, there is a need for a new type of NAE inhibition that has NAE inhibitory activity while reducing carbonic anhydrase II inhibitory activity, and thus an antitumor effect potentiator for compounds having other antitumor effects.
  • antitumor agents There are a wide variety of antitumor agents, which are roughly classified into alkylating agents, platinum antitumor agents, antimetabolites, topoisomerase inhibitors, microtubule inhibitors, antitumor antibiotics, molecular target drugs, and the like.
  • anti-tumor agents are not administered alone, but these combination therapies are widely performed.
  • some combinations of anti-tumor agents may exhibit antagonism, and it is unknown what anti-tumor agent combinations can enhance these anti-tumor effects. It is unpredictable whether only the tumor effect is enhanced.
  • X is —O—, —CH 2 — or —CH ⁇ ;
  • Y is —NH— or —O—;
  • R 1 is hydrogen, fluorine, hydroxyl group, cyano group or amino group;
  • R 2 is hydrogen, fluorine, hydroxyl group, cyano group or amino group;
  • R 3 is a vinylene group, an ethynylene group, a C6-C14 arylene group, or a monocyclic or bicyclic heteroarylene group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O;
  • R 4 is a bond, a methylene group or a C3-C7 cycloalkylidene group;
  • R 5 is one or a plurality of R 6 may have a C3-C7 saturated cycloalkyl group, one or a plurality of which may have a R 6 C6-C10 unsaturated cycloalkyl group Or a monocyclic or bicyclic
  • R 6 When R 6 is present a plurality, the plurality of R 6 may be the same or different.
  • the compound represented by the above has been found to have an excellent antitumor effect enhancing action in combination with other compounds having an antitumor effect, and is not accompanied by an increase in toxicity, thereby completing the invention.
  • An antitumor effect enhancer of a compound having another antitumor effect comprising the compound represented by the general formula (A) or a salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, fluorine or hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen, fluorine or a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group or a monocyclic or bicyclic heteroarylene group having 1 to 4 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O.
  • Item 2 The antitumor effect potentiator according to Item 1.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen or a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group or a monocyclic heteroarylene group having two at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O
  • R 5 is one or a plurality of R 6 may have a C3-C7 saturated cycloalkyl group, one or a plurality of R 6 may have a C6-C10 unsaturated cycloalkyl group, Or a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, optionally having one or more R 6 A group
  • R 6 is selected from the group consisting of halogen; hydroxyl group; cyano group; C1-C6 alkyl group optionally having phenoxy group as a substituent; carbamoyl group; C1-C6 alkoxycarbonyl group; N, S and O
  • A is selected from the
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen or a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group or a monocyclic heteroarylene group having two at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O
  • R 5 is one or a plurality of C3-C7 saturated cycloalkyl group may be substituted with R 6
  • one or a plurality of R 6 may have a C6-C10 unsaturated cycloalkyl group, Or a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, which may have one or a plurality of R 6 Yes
  • R 6 is fluorine; chlorine; hydroxyl group; cyano group; C1-C6 alkyl group optionally having phenoxy group; carbamoyl group; C1-C6 alkoxycarbonyl group; halogen, hydroxyl group and C1-C
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group
  • R 4 is a bond
  • R 5 may have one or more R 6 , a C6-C10 unsaturated cycloalkyl group, or one or more R 6 , from N, S and O
  • R 6 is fluorine, chlorine, hydroxyl group, cyano group, methyl group, 3-fluoropyrrolidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 3-hydroxyazetidinyl group, azetidinyl group, amino group, N methylamino group, substituent halogen and C3-C7 saturated cycloalkyl or a have or C1-C6 also be alkoxy groups; or C1-C4 alkylthio groups (if R 6
  • Y is —NH—;
  • R 1 is a hydroxyl group;
  • R 2 is a hydroxyl group;
  • R 3 is an ethynylene group;
  • R 4 is a bond;
  • R 5 may have one or more R 6 phenyl groups and naphthyl groups, or one or more R 6 groups.
  • R 6 is fluorine; methyl group; 3-fluoropyrrolidinyl; 3-hydroxyazetidinyl; azetidinyl; amino group; N-methylamino group; C1-C6 alkoxy group optionally having cyclopropyl group; or is a C1-C4 alkylthio groups (if R 6 is present a plurality, the plurality of R 6 may be the same or different.), antitumor effect according to any one of claim 1 to 5, Enhancer.
  • the compound represented by the general formula (A) or a salt thereof is 4-Amino-5- [2- (2,6-difluorophenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] Tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; 4-amino-5- [2- (4-amino-2,6-difluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfa Moylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; 4-amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (methylamino) phenyl] ethyl]
  • the other compounds having an antitumor effect are kinase inhibitors, apoptosis inducers, nuclear receptor modulators, immune modulators, nuclear export signal inhibitors, proteasome modulators, DNA damaging agents, antimetabolites, platinum series Item 8.
  • the other anti-tumor compounds are bortezomib, carfilzomib, iguzazomib, alectinib, crizotinib, afatinib, erlotinib, gefitinib, osrimertinib, lapatinib, ARRY380, dasatinib, imatinib, ximartibib Masitinib, Ponatinib, Ruxolitinib, Everolimus, Rapamycin, AZD5363, MK2206, Idearishib, Duverive, Voracerib, Olaparib, Prednisolone, Dexamethasone, Lenalidomide, Pomalidomide, Thalidomide, KPT-330, Anotitab Cytarabine One or more kinds selected from 6-mercaptopurine, pemetrexed, trifluridine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, e
  • Item 10 An antitumor agent comprising a combination of the compound represented by the general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 or a salt thereof; and another compound having an antitumor effect.
  • the other compounds having an antitumor effect are kinase inhibitors, apoptosis inducers, nuclear receptor modulators, immune modulators, nuclear export signal inhibitors, proteasome modulators, DNA damaging agents, antimetabolites, platinum series Item 11.
  • the antitumor agent according to Item 10 which is one or more selected from an antitumor agent, a microtubule inhibitor, an alkylating agent, and an anthracycline antitumor agent.
  • the other anti-tumor compounds are bortezomib, carfilzomib, iguzazomib, alectinib, crizotinib, afatinib, erlotinib, gefitinib, osrimertinib, lapatinib, ARRY380, dasatinib, imatinib, ximartibib Masitinib, Ponatinib, Ruxolitinib, Everolimus, Rapamycin, AZD5363, MK2206, Idearishib, Duverive, Voracerib, Olaparib, Prednisolone, Dexamethasone, Lenalidomide, Pomalidomide, Thalidomide, KPT-330, Anotitab Cytarabine Item 10 is one or more selected from 6-mercaptopurine, pemetrexed, trifluridine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
  • Item 13 Use of the compound represented by the general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 or a salt thereof for enhancing the antitumor effect of another compound having an antitumor effect.
  • Item 14 Use of the compound represented by the general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 or a salt thereof for the production of an antitumor effect potentiator of another compound having an antitumor effect.
  • Item 15 Use of the compound represented by the general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 or a salt thereof for the production of an antitumor agent in combination with another compound having an antitumor effect.
  • the other compounds having an antitumor effect are kinase inhibitors, apoptosis inducers, nuclear receptor modulators, immune modulators, nuclear export signal inhibitors, proteasome modulators, DNA damaging agents, antimetabolites, platinum series Item 16.
  • the other anti-tumor compounds are bortezomib, carfilzomib, iguzazomib, alectinib, crizotinib, afatinib, erlotinib, gefitinib, osrimertinib, lapatinib, ARRY380, dasatinib, imatinib, ximartibib Masitinib, Ponatinib, Ruxolitinib, Everolimus, Rapamycin, AZD5363, MK2206, Idearishib, Duverive, Voracerib, Olaparib, Prednisolone, Dexamethasone, Lenalidomide, Pomalidomide, Thalidomide, KPT-330, Anotitab Cytarabine Item 13 or more selected from 6-mercaptopurine, pemetrexed, trifluridine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
  • Item 18 The general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 as a combined preparation for use simultaneously, sequentially or at intervals in preventing and / or treating a tumor A product comprising a compound or a salt thereof and another compound having an antitumor effect.
  • Item 19 The compound represented by formula (A) or a salt thereof according to any one of claims 1 to 7, for enhancing the antitumor effect of another compound having an antitumor effect.
  • Item 20 A medicament for enhancing the antitumor effect of another compound having an antitumor effect, which comprises the compound represented by the general formula (A) according to any one of items 1 to 7 or a salt thereof and a pharmaceutical carrier Composition.
  • Item 21 Item 8.
  • An antitumor composition comprising the compound represented by the general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 or a salt thereof and another compound having an antitumor effect.
  • Other antitumor effects including co-administration to a patient of a compound represented by the general formula (A) according to any one of Items 1 to 7 or a salt thereof and a compound having another antitumor effect A method for enhancing the antitumor effect of a compound having the same.
  • the antitumor agent containing the pyrrolopyrimidine compound represented by the above general formula (A) has these other antitumor effects when used in combination with various other antitumor agents containing compounds having antitumor effects.
  • the antitumor effect of the compound having it is enhanced. Therefore, according to the present invention, an antitumor effect potentiator of a compound having another antitumor effect comprising the pyrrolopyrimidine compound represented by the above general formula (A) as an active ingredient, and the pyrrolopyrimidine represented by the above general formula (A)
  • An antitumor agent comprising a combination of a compound and another compound having an antitumor effect is provided.
  • the antitumor effect potentiator of the compound having other antitumor effects by the pyrrolopyrimidine compound represented by the above general formula (A) of the present invention the compound represented by the above general formula (A) or a salt thereof and others
  • the antitumor agent which is combined with a compound having an antitumor effect is extremely useful for the prevention and / or treatment of tumors.
  • the graph which shows the measured value of the tumor volume in a control group, a reference example compound administration group, a bortezomib administration group, and a combination treatment group The graph which shows the measured value of the tumor volume in a control group, a reference example compound administration group, a gilteritinib administration group, and a combination treatment group.
  • the graph which shows the measured value of the tumor volume in a control group, a reference example compound administration group, a rituximab administration group, and a combination treatment group The graph which shows the measured value of the tumor volume in a control group, a reference example compound administration group, an azacitidine administration group, and a combination treatment group.
  • the pyrrolopyrimidine compound represented by the general formula (A) has an antitumor effect enhancing action of other compounds having an antitumor effect.
  • an antitumor effect potentiator of a compound having another antitumor effect which contains the compound represented by the general formula (A) or a salt thereof, is provided.
  • the “other compound having antitumor effect” is a compound having an antitumor effect different from the compound represented by the general formula (A), its form is not limited, and a low molecular compound or a salt thereof, an antibody , Proteins, nucleic acids (aptamers, antisense molecules, siRNA, etc.) can be used.
  • kinase inhibitors examples include tyrosine kinase inhibitors and serine threonine kinase inhibitors.
  • tyrosine kinase inhibitors include receptor tyrosine kinase inhibitors and non-receptor tyrosine kinase inhibitors, preferably receptor tyrosine kinase inhibitors.
  • receptor tyrosine kinase inhibitors examples include ALK inhibitors, EGFR family inhibitors, FLT3 inhibitors, VEGFR inhibitors, c-kit inhibitors, or multikinase inhibitors that inhibit multiple receptor tyrosine kinases. It is done.
  • ALK inhibitors examples include alectinib and crizotinib.
  • EGFR family inhibitors include EGFR inhibitors and HER2 inhibitors.
  • EGFR inhibitors examples include afatinib, erlotinib, gefitinib, osrimerinib (also referred to as AZD9291), and the like.
  • HER2 inhibitors examples include lapatinib and ARRY380.
  • FLT3 inhibitors examples include quizartinib, gilteritinib, ASP2215, crelananib and the like.
  • VEGFR inhibitors examples include lenvatinib, pazopanib, sorafenib, soritinib, regorafenib and the like.
  • c-kit inhibitors examples include masitinib.
  • non-receptor tyrosine kinase inhibitors examples include BCR-ABL inhibitors, BTK inhibitors, Janus kinase inhibitors (also referred to as JAK kinase inhibitors).
  • BCR-ABL inhibitors examples include dasatinib, imatinib, ponatinib, and the like.
  • BTK inhibitors examples include ibrutinib.
  • Janus kinase inhibitors examples include ruxolitinib.
  • serine threonine kinase inhibitors examples include PI3K inhibitors, Akt inhibitors, mTOR inhibitors, and PLK inhibitors.
  • PI3K inhibitors examples include duvelisib and idealarib.
  • AKT inhibitors examples include AZD5363 and MK2206.
  • mTOR inhibitors examples include everolimus and rapamycin.
  • Examples of the PLK inhibitor include boraseltib.
  • Examples of apoptosis inducers include BCL-2 inhibitors and IAP antagonists.
  • BCL-2 inhibitors examples include ABT-199 and ABT-737.
  • IAP antagonist examples include GDC-0152.
  • nuclear receptor modulators examples include HDAC inhibitors and steroids.
  • HDAC inhibitors examples include panobinostat and vorinostat (trade name Zolinda, SAHA).
  • steroids examples include dexamethasone and prednisolone.
  • immunomodulators examples include lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, rituximab, and the like.
  • An example of a nuclear export signal inhibitor is Exportin 1 inhibitor.
  • Examples of Exportin 1 inhibitors include KPT-330.
  • proteasome regulators examples include bortezomib, carfilzomib, and ixazomib.
  • DNA hindering agents examples include PARP inhibitors, and specifically include olaparib and the like.
  • antimetabolites include fluorouracil, tegafur, tegafur / uracil combination, tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination, flutulon, capecitabine, gemcitabine, cytarabine, 6-mercaptopurine, methotrexate, pemetrexed, fludarabine, trifluridine, trifluridine
  • antimetabolites include fluorouracil, tegafur, tegafur / uracil combination, tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination, flutulon, capecitabine, gemcitabine, cytarabine, 6-mercaptopurine, methotrexate, pemetrexed, fludarabine, trifluridine, trifluridine
  • platinum antitumor agents examples include cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin and the like.
  • microtubule inhibitors include vinblastine, vincristine, vinorelbine, eribulin, paclitaxel, docetaxel, albumin suspension paclitaxel, and the like.
  • alkylating agents examples include trabectedin, ifosfamide, bendamustine, cyclophosphamide, dacarbazine and the like.
  • anthracycline antitumor agents examples include daunorubicin, doxorubicin, and pixantrone.
  • the other anti-tumor compounds are bortezomib, carfilzomib, iguzazomib, alectinib, crizotinib, afatinib, erlotinib, gefitinib, osrimertinib, rapatinib, ARRY380, dasatinib, imatinib, Lenvatinib, pazopanib, clenoranib, masitinib, ponatinib, ruxolitinib, everolimus, rapamycin, AZD5363, MK2206, ideralib, duverive, borastib, olaparib, prednisolone, PT Vorinostat, fluorourasi , Gemcitabine, cytarabine, 6-mercaptopurine, pemetrexed, trifluridine, cisplatin, carboplatin, o
  • additive action “slight synergy”, “mild synergy”, “synergy”, “strong synergy” and “very strong synergy” It is a well-known and commonly used standard used when determining the presence or absence of addition (Pharmacol Rev. 2006; 58 (3): 621-81, BMC Complement Alternative Med. 2013; 13: 212., Anticancer Res. 2005; 25 ( 3B): 1909-17.). Specifically, although not particularly limited, the determination can be made according to the value of the combination index (CI) as described in Example 1 described later.
  • the “other compounds having an antitumor effect” of the present invention can be produced based on known publicly known production methods. Commercial products may be used.
  • the “C6-C14 arylene group” represented by R 3 represents a monocyclic or polycyclic divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include a phenylene group, a naphthylene group, a tetrahydronaphthylene group, and the like, preferably a phenylene group and a naphthylene group.
  • a monocyclic or bicyclic heteroarylene group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O represented by R 3 means N, S and A monocyclic or bicyclic heteroarylene group having 1 to 3 at least one heteroatom selected from the group consisting of O.
  • it is a monocyclic heteroarylene group having 1 to 3 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, more preferably selected from the group consisting of N, S and O And a monocyclic, 5-membered heteroarylene group having 1 or 2 at least one heteroatom, particularly preferably a thiazolylene group, a pyrazolylene group, an imidazolylene group, a thienylene group, and an oxazolylene group.
  • C3-C7 cycloalkylidene group refers to a monocyclic saturated alkylidene group having 3 to 7 carbon atoms, specifically,
  • cycloalkyl group means a saturated or unsaturated monovalent hydrocarbon ring group. Unless otherwise specified, “cycloalkyl” includes both monocyclic and bicyclic, tricyclic and the like having multiple rings.
  • heterocycloalkyl group means a saturated or unsaturated monovalent heterocyclic group. Unless otherwise specified, “heterocycloalkyl” includes both monocyclic and bicyclic, tricyclic and the like having multiple rings.
  • the C3-C7 saturated cycloalkyl group of the “C3-C7 saturated cycloalkyl group optionally having one or more R 6 ” represented by R 5 is a group having 3 carbon atoms. 7 to 7 cyclic saturated hydrocarbon groups. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like, and a cyclohexyl group is preferable.
  • the C6-C10 unsaturated cycloalkyl group of the “C6-C10 unsaturated cycloalkyl group optionally having one or more R 6 ” represented by R 5 is carbon
  • a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group of formula 6 to 10 is shown. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a 2,3-dihydroindenyl group, and a phenyl group, a naphthyl group, and a 2,3-dihydroindenyl group are preferable.
  • the monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O in the “ring or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group” is specifically Specifically, hexamethyleneimino group, imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, Pyridazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, methylenedioxyphenyl group,
  • it is a monocyclic or bicyclic 5-membered to 10-membered unsaturated heterocycloalkyl group having 1 to 3 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, and more
  • halogen represented by R 6 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • the C1-C6 alkyl group of the “C1-C6 alkyl group optionally having a phenoxy group as a substituent” represented by R 6 is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or A branched alkyl group, specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, Examples thereof include an n-hexyl group.
  • a methyl group is preferred.
  • the C1-C6 alkoxy group in the “C1-C6 alkoxy group optionally having any of ring-like unsaturated heterocycloalkyl groups” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group. A methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group are preferable.
  • the halogen of the “C1-C6 alkoxy group optionally having any of ring-unsaturated heterocycloalkyl groups” is the above halogen, preferably fluorine.
  • the number of halogens to be substituted is 1 to 3, preferably 2 or 3.
  • the C3-C7 saturated cycloalkyl group in the “C1-C6 alkoxy group optionally having any of ring unsaturated heterocycloalkyl groups” is a saturated cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, specifically Includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. A cyclopropyl group is preferred.
  • the number of C3-C7 saturated cycloalkyl groups to be substituted is preferably one.
  • R 6 A monocyclic or bicyclic ring having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O in the C1-C6 alkoxy group optionally having any of unsaturated heterocycloalkyl groups on the ring
  • the unsaturated heterocycloalkyl group is the above unsaturated heterocycloalkyl group.
  • it is a monocyclic unsaturated heterocycloalkyl group having 1 to 3 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, more preferably N, S and O.
  • the number of the unsaturated heterocycloalkyl group to be substituted is preferably one.
  • R 6 in the general formula (A)
  • C1-C6 alkoxy group optionally having any of ring-like unsaturated heterocycloalkyl groups preferably a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyclopropylmethoxy group, a 3-pyridylmethoxy group.
  • the “benzyloxy group optionally having a carbamoyl group as a substituent” represented by R 6 is preferably a benzyloxy group or a 3-carbamoylbenzyloxy group.
  • the group refers to an amino group mono- or di-substituted with a C1-C4 alkyl group among the above C1-C6 alkyl groups.
  • Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, an isopropylamino group, a butylmethylamino group, and a dimethylamino group.
  • a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and an isopropylamino group are preferred.
  • the “mono- or di (C1-C4 alkyl) amino group optionally having a hydroxyl group or a phenyl group” represented by R 6 is preferably a methylamino group or an ethylamino group , Isopropylamino group, hydroxyethylamino group, dimethylamino group, and phenylmethylamino group (benzylamino group).
  • C1-C6 alkoxycarbonyl group represented by R 6 represents a carbonyl group substituted by the above alkoxy group, and specifically includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n- Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2-methyl-butoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, pentane-2 -Yloxycarbonyl group and the like.
  • a methoxycarbonyl group is preferred.
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O” represented by R 6 refers to the above An unsaturated heterocycloalkyl group, preferably a monocyclic, 5- to 6-membered unsaturated heterocycle having 1 to 2 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O A cycloalkyl group, more preferably a pyridyl group.
  • it is a monocyclic or bicyclic, 5- to 10-membered saturated heterocycloalkyl group having 1 to 4 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, more preferably Are azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1,1-dioxo-thiomorpholino group, 9- An oxa-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl group and a 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl group.
  • halogen selected from the group consisting of N, S and O, which may have any of a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group and a C1-C6 alkyl group as a substituent represented by R 6
  • halogen of the “monocyclic or bicyclic saturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom” include those exemplified above, and fluorine, chlorine and the like are preferable, and fluorine is more preferable.
  • the monocyclic or bicyclic saturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom is preferably an azetidinyl group, a 3-hydroxyazetidin-1-yl group, a pyrrolidinyl group, a 3-fluoropyrrolidine-1- Yl group, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl group, 3-carboxy-1-pyrrolidin-1-yl group, piperidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, 3-hydroxy-1-piperidinyl group, piperazinyl group, 4-methylpiperazin-1-yl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1,1- A diox
  • the “C1-C6 alkylthio group” represented by R 6 represents a thio group having the above C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C4 alkylthio group, more preferably methylthio. Group and ethylthio group.
  • the “C1-C6 alkylsulfonyl group” represented by R 6 represents a sulfonyl group having the above C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C4 alkylsulfonyl group, more preferably Are a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
  • Y in the general formula (A) is —NH— or —O—, preferably —NH—.
  • R 1 in the general formula (A) is hydrogen, fluorine, a hydroxyl group, a cyano group or an amino group, preferably hydrogen, fluorine and a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
  • R 2 in the general formula (A) is hydrogen, fluorine, hydroxyl group, cyano group or amino group, preferably hydrogen, fluorine and hydroxyl group, more preferably hydrogen and hydroxyl group, particularly preferably hydroxyl group. is there.
  • R 3 in the general formula (A) is preferably an ethynylene group and a monocyclic heteroarylene group having two heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O, more preferably Is an ethynylene group.
  • R 4 in the general formula (A) is preferably a bond.
  • R 5 in the general formula (A) one or a plurality of R 6 a have may be C3-C7 saturated cycloalkyl group, one or may have a plurality of R 6 C6-C10 An unsaturated cycloalkyl group, or a monocyclic or bicyclic ring having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, optionally having one or more R 6 groups.
  • R 5 may have one or more substituents and a phenyl group and a naphthyl group which may in R 6, or one or a plurality of R 6, N, consisting of S and O
  • R 6 may have one or more substituents and a phenyl group and a naphthyl group which may in R 6, or one or a plurality of R 6, N, consisting of S and O
  • R 5 represents a single or a plurality of phenyl group which may be substituted with R 6, or unsaturated heterocycloalkyl group, more preferably, R 5 in one or a plurality of R 6
  • R 5 in one or a plurality of R 6
  • phenyl group, thienyl group, pyridyl group, pyrazyl group, quinolyl group isoquinolyl group, 1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl group, 2,3-dihydro-1,4- Benzoxazino group, 1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-8-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-7-yl group, and 1,1-dioxo-2,3-dihydrobenzo It is a thiophen-7-yl group.
  • R 5 is an unsaturated heterocycloalkyl group, preferably a 2,3-dihydro-1,4-benzooxazinyl group, a 3,4-dihydro-2H-thiochromen-8-yl group, 2,3 A dihydrobenzothiophen-7-yl group, and more preferably a 2,3-dihydro-1,4-benzooxazinyl group.
  • the unsaturated heterocycloalkyl groups listed above may be substituted with one or more R 6 .
  • R 5 has R 6
  • the number of R 6 is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • R 6 is a one of the following: (I-1) halogen, (I-2) a hydroxyl group, (I-3) a cyano group, (I-4) a C1-C6 alkyl group optionally having a phenoxy group as a substituent, (I-5) a carbamoyl group, (I-6) a C1-C6 alkoxycarbonyl group, (I-7) a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, (I-8) at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, which may have any of a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group and a C1-C6 alkyl group as a substituent; A monocyclic or bicyclic saturated heterocycloalkyl group having, (I-9) an amino group, (I-10) a mono- or di (C
  • R 6 is in general formula (A), more preferably, it is one of the following: (Ii-1) halogen, (Ii-2) a hydroxyl group, (Ii-3) a cyano group, (Ii-4) a C1-C6 alkyl group optionally having a phenoxy group as a substituent, (Ii-5) a carbamoyl group, (Ii-6) a C1-C6 alkoxycarbonyl group, (Ii-7) a monocyclic 5-membered to 6-membered unsaturated heterocycloalkyl group having 1 to 2 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O; (Ii-8) at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, which may have any of a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group and a C1-C6 alkyl group as a substituent; 1 to 4 monocyclic or bicyclic 5- to
  • R 6 is in general formula (A), more preferably, it is one of the following: (Iii-1) fluorine, chlorine (iii-2) hydroxyl group, (Iii-3) a cyano group, (Iii-4) a C1-C6 alkyl group optionally having a phenoxy group as a substituent, (Iii-5) carbamoyl group, (Iii-6) C1-C6 alkoxycarbonyl group, (Iii-7) 3-membered to 7-membered saturated heterocycloalkyl group, especially 5-membered to 7-membered saturated heterocycloalkyl group (iii-8) azetidinyl group, hydroxyazetidinyl group, thiomorpholinyl group, di Oxidothiomorpholinyl group, methylpiperazinyl group, hydroxypiperidinyl group, oxopiperidinyl group, piperidinyl group
  • R 6 is in general formula (A), more preferably, it is one of the following: (Iv-1) fluorine, chlorine (iv-2) hydroxyl group, (Iv-3) a cyano group, (Iv-4) a methyl group, (Iv-7) 3-fluoropyrrolidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 3-hydroxyazetidinyl group, azetidinyl group, (Iv-8) Azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1,1-dioxo-thiomorpholino A group, a 9-oxa-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl group, and a 3-oxa-8-
  • R 6 is in general formula (A), more preferably, it is one of the following: (V-1) fluorine, (V-4) a methyl group, (V-7) a saturated heterocycloalkyl group selected from the group consisting of 3-fluoropyrrolidinyl, 3-hydroxyazetidinyl, and azetidinyl; (V-9) an amino group, (V-10) a methylamino group, (V-11) a C1-C6 alkoxy group optionally having a cyclopropyl group, (V-13) a C1-C4 alkylthio group.
  • R 6 When R 6 is present above plurality, a plurality of R 6 may be the same or different.
  • the compound represented by the general formula (A) is preferably a compound having a strong enzyme inhibitory activity against NAE, which can be tested by a generally known method, and more preferably a concentration (IC 50 value) at which the enzyme is inhibited by 50%. It is a compound having an IC 50 value of 0.01 ⁇ M or less, more preferably a compound having an IC 50 value of 0.003 ⁇ M or less.
  • the compound represented by the general formula (A) is preferably a compound having a strong tumor growth inhibitory activity that can be tested by a generally known method, and more preferably has a concentration (IC 50 value) that inhibits tumor growth by 50%.
  • IC 50 value concentration of 0.003 ⁇ M or less is particularly preferable.
  • R 1 is hydrogen, fluorine or a hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen, fluorine or a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group, or N, S and O
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen or a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group or a monocyclic heteroarylene group having two at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O
  • R 5 is one or a plurality of R 6 may have a C3-C7 saturated cycloalkyl group, one or a plurality of R 6 may have a C6-C10 unsaturated cycloalkyl group, Or a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, which may be substituted with one or a plurality of R 6
  • R 6 is selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, cyano group, C1-C6 alkyl group optionally having phenoxy group as substituent, carbamoyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen or a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group or a monocyclic heteroarylene group having two at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O
  • R 5 is a C3-C7 saturated cycloalkyl group optionally having one or more R 6 ;
  • R 6 is fluorine, chlorine, hydroxyl group, cyano group, C1-C6 alkyl group, carbamoyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group which may have a phenoxy group as a substituent, halogen, hydroxyl group and C
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is an ethynylene group
  • R 4 is a bond
  • R 5 may have one or more R 6 , a C6-C10 unsaturated cycloalkyl group, or one or more R 6 , from N, S and O
  • R 6 is fluorine, chlorine, hydroxyl group, cyano group, methyl group, 3-fluoropyrrolidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 3-hydroxyazetidinyl group, azetidinyl group, amino group, methylamino group, substituent halogen and C3-C7 saturated cycloalkyl or optionally may C1-C6 alkoxy group optionally having a group, or a C1-C4 al
  • Y is —NH—;
  • R 1 is a hydroxyl group;
  • R 2 is a hydroxyl group;
  • R 3 is an ethynylene group;
  • R 4 is a bond;
  • R 5 may have one or more R 6 phenyl groups and naphthyl groups, or one or more R 6 groups.
  • R 6 is fluorine, methyl group, 3-fluoropyrrolidinyl, 3-hydroxyazetidinyl, azetidinyl, amino group, methylamino group, C1-C6 alkoxy group optionally having cyclopropyl group, or C1- C4 alkylthio group, a (if R 6 is present a plurality, the plurality of R 6 may be the same or different.), and a compound.
  • More preferred compounds include: 4-Amino-5- [2- (2,6-difluorophenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] Tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; 4-amino-5- [2- (4-amino-2,6-difluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfa Moylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; 4-amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (methylamino) phenyl] ethynyl] -7-[(2R, 3
  • the compound can be produced, for example, by the following production method or the method shown in Reference Examples. However, the production method of the compound is not limited to these reaction examples.
  • Z1 and Z2 are the same or different and each represents hydrogen, fluorine, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a protected form thereof.
  • P1 represents an amino-protecting group.
  • R 3 represents a vinylene group, an ethynylene group, a C6-C14 arylene group, or a monocyclic or bicyclic heteroarylene group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O.
  • R 4 represents a single bond, a methylene group or C3-C7 cycloalkylidene.
  • R 5 is one or a plurality of may be replaced by R 6 C3-C7 saturated cycloalkyl group, one or a plurality of may be replaced by R 6 C6-C10 unsaturated cycloalkyl group, or 1 A monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, which may be substituted with one or a plurality of R 6 .
  • R 6 is halogen; hydroxyl group; cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a phenoxy group as a substituent; A carbamoyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group; A C4-C7 unsaturated cycloalkyl group which may have any of a halogen, a hydroxyl group, a C1-C4 alkyl group and a carbamoyl group as a substituent; A monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycloalkyl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O; The substituent may have any of halogen, hydroxyl group, oxo group, carboxyl group, dioxide group and C1-C6 alkyl group, and at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O A monocyclic or bicyclic saturated heterocycloalkyl group having an amino group; A mono- or di (C1-C4 alky
  • R 6 An optionally substituted C 1-6 alkoxy group; A benzyloxy group optionally having a carbamoyl group as a substituent; A C1-C4 alkylthio group; A C1-C4 alkylsulfonyl group or an aminosulfonyl group is shown.
  • R 6 is present a plurality, the plurality of R 6 may be the same or different.
  • Z1 and / or Z2 represents a hydroxyl group protector
  • examples of the protector include a dimethylacetal group, a benzylideneacetal group, a benzoyl group, and a tert-butyldimethylsilyloxy group.
  • Z1 and Z2 together with the carbon atom to which they are attached,
  • Ra is the same or different and represents hydrogen, methyl, ethyl, phenyl, cyclohexyl or cyclopentyl.
  • the nitrogen nucleophile include phthalimide.
  • the phthalimide can be used usually in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound (1).
  • azodicarboxylic acid ester used in the Mitsunobu reaction method diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like are used.
  • the amount of the azodicarboxylic acid ester is usually 1 to 1 mol per 1 mol of the compound (1). 10 mol can be used, and preferably 1 to 5 mol can be used.
  • the phosphine compound used in the Mitsunobu reaction method triphenylphosphine, tributylphosphine and the like are used, and the amount of the phosphine compound used can usually be 1 to 10 mol with respect to 1 mol of compound (1). Preferably 1 to 5 mol can be used.
  • Solvents include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc. Or it can be mixed and used.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • a generally known method for example, Protective Groupin Organic Synthesis, T.M. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • an isolated phthalimide intermediate or Mitsunobu reaction solution can be used directly, and hydrazine, hydroxylamine, methylamine, ethylamine, n-butylamine or the like can be used as a deprotection reagent.
  • the amount of the deprotecting reagent to be used is generally equimolar to excess molar per 1 mol of compound (1).
  • Solvents such as alcoholic solvents (ethanol, methanol, etc.), acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N -Methylpyrrolidin-2-one or the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • This step is a method for producing compound (3) by reacting compound (2) with a sulfamoylating reagent.
  • the sulfamoylating reagent is a commercially available product or can be produced according to a known method.
  • sulfamoyl chloride, 1-aza-4-azoniabicyclo [2.2.2] octane-4-ylsulfonyl (Tert-Butoxycarbonyl) azanide and the like can be used.
  • the sulfamoylating reagent can be used usually in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (2).
  • amino-protecting group examples include a C1-C6 alkyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group, and a propionyl group.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, imidazole, DBU and the like can be used.
  • the amount used is generally 1 to 30 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (2).
  • Solvents include acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc. Can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • This step is a method for producing compound (4) by using a compound (3) as a raw material and a coupling reaction (Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.). This step may be performed in multiple stages as necessary, and may be appropriately combined with a protection reaction and a deprotection reaction.
  • a coupling reaction Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.
  • the compound in which R 3 has an alkynylene group includes the compound (3) and the compound: HC ⁇ C—R 4 —R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same as above) ) And a coupling (Sonogashira) reaction.
  • the compound: HC ⁇ C—R 4 —R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same as described above) is a commercially available product or can be produced according to a known method.
  • the amount of the compound to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (3).
  • This step is usually performed by a known method such as Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007), for example, in the presence of a transition metal catalyst and a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • transition metal catalyst examples include palladium catalyst (eg, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride). If necessary, a ligand (eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.) is added, and a copper reagent (eg, copper iodide, copper acetate, etc.) is used as a cocatalyst. .
  • the amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is generally 0.0001-1 mol, preferably 0.01-0.5 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001-4 mol, preferably 0.01-2 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the amount of the cocatalyst to be used is generally 0.0001-4 mol, preferably 0.001-2 mol, per 1 mol of compound (4).
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium
  • examples thereof include organic bases such as hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and butyllithium, and inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride. Of these, organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine are preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-50 mol, preferably 1-20 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile, etc.
  • ethers for example, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols for example, methanol, Ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • water or a mixture thereof for example, hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), nitriles (for example, acetonitrile, etc.), ethers (for example, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), alcohols (for example
  • an organic boron compound (boric acid compound, which has the compound (3) and a substituent —R 3 —R 4 —R 5 (wherein R 3 , R 4 and R 5 are the same as described above) is used.
  • Boric acid ester etc. can also be obtained by Suzuki-Miyaura coupling.
  • the organoboron compound is a commercially available product or can be produced according to a known method.
  • the amount of the organoboron compound to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (3).
  • reaction catalyst used in the Suzuki-Miyaura coupling examples include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II). ) Dichloride-dichloromethane complex and the like can be used.
  • the amount of reaction catalyst used varies depending on the type of catalyst.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001-1 mol, preferably 0.01-0.5 mol, per 1 mol of compound (3).
  • the solvent examples include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), alcohols (eg, , Methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), water and the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • This step is a method for producing the compound (5) by deprotecting the amino group protection of the compound (4).
  • Examples of the deprotection method include generally known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. It can be carried out by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • An example of a protecting group is tert-butyloxycarbonyl.
  • a tert-butyloxycarbonyl group When a tert-butyloxycarbonyl group is used as the protecting group, deprotection under acidic conditions is preferred, and examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, tosylic acid and the like.
  • the amount of the acid to be used is preferably 1 to 100 mol per 1 mol of compound (4).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • alcohols eg, methanol
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc. or a mixture thereof.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 0 to 90 ° C.
  • the compound (1) used as a raw material in the production method A is a commercially available product, or can be produced according to a known method.
  • the compound (7) in which Z1 and Z2 in the general formula (1) are specific protectors of a hydroxyl group can be produced by the following production method B.
  • Ra is the same or different and represents hydrogen, methyl, ethyl, phenyl, cyclohexyl, or cyclopentyl.
  • This step is a method for producing a compound (7) by protecting two of the hydroxyl groups of the compound (6).
  • the protecting reagent include dialkoxyalkanes.
  • the protecting reagent can usually be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (6).
  • a generally known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, T.A. W. It can be performed by the method described in G reene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • reaction catalyst for example, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, perchloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
  • the amount used varies depending on the type of catalyst. For example, the amount is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (6).
  • Examples of the solvent include acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidine-2- ON or the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (15) in which Z1 and Z2 in the general formula (1) are specific protectors of a hydroxyl group can also be produced by the following production method C.
  • Step 6 This step is a method for producing compound (9) by protecting two of the hydroxyl groups of compound (8). Such a protection reaction can be carried out by the same method as in Step 5.
  • Step 7 an isomer mixture of compound (9) is reacted with 2- (4,6-dichloropyrimidin-5-yl) acetaldehyde in the presence of a base to produce an isomer mixture of pyrrolopyrimidine compound (10). It is a method to do.
  • 2- (4,6-dichloropyrimidin-5-yl) acetaldehyde can usually be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (9).
  • the reaction can be performed by a generally known method, for example, the method described in Tetrahedron Letters, 26 (16), 2001-2 (1985), or a method analogous thereto.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, DBU and the like can be used.
  • the amount used is generally 1 to 100 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of compound (9).
  • Solvents include ethanol, 2-propanol, 2-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidine- 2-one or the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the acid for example, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, perchloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
  • the amount thereof to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of compound (10).
  • Examples of the solvent include acetone, 2-butanone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N -Methylpyrrolidin-2-one or the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step 9 This step is a method for protecting the hydroxyl group of compound (11) using compound P2-Cl (wherein P2 represents a hydroxyl-protecting group).
  • the reaction is carried out by a generally known method such as Protective Groupin Organic Synthesis, T.M. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981), or a method analogous thereto.
  • the protecting group for the hydroxyl group represented by P2 is not particularly limited as long as it has the function thereof, and examples thereof include lower groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a tert-butyl group.
  • aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; for example, formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc. Acyl group, etc.
  • the compound is a commercially available product or can be produced according to a known method.
  • the compound can be generally used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (11).
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, DBU and the like can be used.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (11).
  • Solvents include acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc. Can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • This step is a step of producing a compound (13) by reacting iodosuccinimide with the compound (12) to introduce iodine atoms.
  • iodination method it can be produced by a method described in International Publication WO2006 / 102079 pamphlet or a method according to these methods.
  • the iodosuccinimide is usually used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound (12).
  • Solvents include acetone, acetonitrile, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidine -2-one or the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step 11 This step is a step for producing a compound (14) by deprotecting the protection of the hydroxyl group of the compound (13).
  • a generally known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, T.A. W. It can be performed by the method described in G reene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
  • examples of the deprotecting reagent include tetrabutylammonium fluoride.
  • the amount of the reagent to be used is preferably 1 to 10 mol per 1 mol of compound (13).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • ethers for example, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aprotic polar solvents for example, N, N-dimethyl
  • Formamide dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorylamide, etc.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 80 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • Step 12 This step is a method for producing compound (15) by reacting compound (14) with ammonia.
  • the amount of ammonia used in this step is usually equimolar to excess molar relative to 1 mol of compound (14).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 72 hours.
  • Z1 is a hydroxyl group in the general formula (1)
  • Z2 is hydrogen
  • X is a compound is CH 2
  • Compound (19) can be produced by the following production method D.
  • Step 13 This step is a method of reacting compound (16) with 2- (4,6-dichloropyrimidin-5-yl) acetaldehyde. Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 7.
  • Step 14 This step is a step of introducing iodine atom by reacting the reaction product of step 13 with iodosuccinimide. Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 10.
  • Step 15 This step is a method for producing the compound (19) by reacting the reaction product of step 14 with ammonia. Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 12.
  • R 1 and R 2 are both hydroxyl groups
  • Compound (27) which is a compound in which ⁇ CH—, can be produced by the following production method E.
  • Step 16 This step is a method for obtaining the compound (22) by reducing the carboxyl group of the compound (21). This step is performed in the presence of a reducing agent.
  • the reducing agent can be used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (21).
  • the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane reagent (for example, diborane), diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step 17 This step is a process for producing compound (23) by Mitsunobu reaction using compound (22) as a raw material and 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine as a nucleophile. It is.
  • Step 18 This step is a method for producing a compound (24) by reacting the compound (23) with ammonia. Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 12.
  • Step 19 This step is a step of producing compound (25) by deprotecting the hydroxyl group of compound (24). Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 11.
  • Step 20 This step is a method for producing compound (26) by Mitsunobu reaction using compound (25) as a raw material and tert-butylsulfamoyl carbamate as a nucleophile.
  • Step 21 This step is a step of producing compound (27) by using compound (26) as a raw material and deprotecting the amino group after a coupling reaction (Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.). .
  • a coupling reaction Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.
  • Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 3 and Step 4.
  • Step 22 This step is a method for producing compound (28) by a coupling reaction (Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.) using compound (1) as a raw material. Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 3.
  • Step 23 This step is a method for producing compound (29) by reacting compound (28) with a sulfamoylating reagent.
  • Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 2. This step may be performed in multiple stages as necessary, and may be appropriately combined with a deprotection reaction.
  • a compound (32) can be manufactured by the following manufacturing method G among compounds (A).
  • Rb is as defined above R 6.
  • Rc represents an alkyl group which may be substituted.
  • Step 24 This step is a method of obtaining compound (31) by oxidizing compound (30). This step is performed in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent can usually be used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (30). Examples of the oxidizing agent include oxone, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, potassium permanganate and the like.
  • Solvents include water, acetone, 2-butanone, acetonitrile, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl.
  • Acetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step 25 This step is a step for producing the compound (32) by deprotecting the amino group protection of the compound (31). Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 4.
  • Each compound obtained in each step of the above production methods A to G can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • the compound represented by the general formula (A) or another compound having an antitumor effect has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • Mixtures are also encompassed by the compounds of the present invention.
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (A) or other compounds having an antitumor effect can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • the compound represented by the general formula (A) or another compound having an antitumor effect may be a crystal, and it is included in the compound of the present invention regardless of whether the crystal form is a single or polymorphic mixture. Is done.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a known crystallization method.
  • the compound of the present invention may be a solvate (for example, hydrate etc.) or a solvate, and both are included in the compound of the present invention.
  • Compounds of the present invention labeled with isotopes eg, 3H, 14C, 35S, 125I, etc. are also encompassed in the compounds of the present invention.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (A) or a prodrug of another compound having an antitumor effect is a compound that is converted into a compound by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, or the like and changes into a compound, or a compound that undergoes hydrolysis or the like due to stomach acid or the like and changes into a compound.
  • the prodrug of the compound may be a compound that changes into a compound under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198.
  • the salt of the compound represented by the general formula (A) or the salt of a compound having another antitumor effect means a conventional salt used in the field of organic chemistry, for example, the carboxyl group having a carboxyl group. And a salt of an acid addition salt in the amino group or basic heterocycloalkyl group in the case of having an amino group or basic heterocycloalkyl group.
  • the salt of the compound represented by the general formula (A) or the salt of the compound having other antitumor effect includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the acid addition salt is a hydrochloride salt.
  • the compound represented by the general formula (A) or another compound having an antitumor effect is useful as an antitumor effect enhancer.
  • the compound represented by the general formula (A) or another compound having an antitumor effect is useful as an antitumor agent in combination with another compound having an antitumor effect.
  • the type of organ in which the tumor occurs is not particularly limited.
  • head and neck cancer head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer , Prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma, etc., preferably colon / rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, prostate cancer, breast cancer, bone / Soft tissue sarcoma, skin cancer.
  • hematopoietic tumors include myeloid tumors (for example, lymphoid leukemia, myeloid leukemia, acute leukemia, chronic leukemia, etc.), lymphoid tumors, and the like.
  • myeloid tumors for example, lymphoid leukemia, myeloid leukemia, acute leukemia, chronic leukemia, etc.
  • myeloid tumors include myeloproliferative tumors (MPN), acute myeloid leukemia (AML) and related progenitor cell tumors, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), myelodysplastic syndrome ( MDS) and the like, and acute leukemia is preferable, and acute myeloid leukemia is particularly preferable.
  • MPN myeloproliferative tumors
  • AML acute myeloid leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • lymphoid tumors include precursor lymphoid tumors, mature B cell tumors, mature T cells and NK cell tumors, Hodgkin lymphoma, and the like, preferably precursor lymphoid tumors, mature B cell tumors, mature T cells And NK cell tumors. Lymphoid tumors that are not Hodgkin lymphomas are also collectively referred to as non-Hodgkin lymphomas.
  • precursor lymphoid tumors include B lymphoblastic leukemia / lymphoma, T lymphoblastic leukemia / lymphoma (ALL), and other blastic lymphomas including blast NK cell lymphoma. Is T lymphoblastic leukemia / lymphoma.
  • Mature B cell tumors include chronic lymphocytic leukemia / small cell lymphoma (CLL / SLL), B cell prolymphocytic leukemia (B-PLL), splenic follicular marginal zone lymphoma (SMZL), hair cell leukemia (HCL). ), Waldenstrom macroglobulinemia (WM), plasma cell tumor, MALT lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL), B cell lymphoma (diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), Burkitt Lymphoma) and the like, preferably a plasma cell tumor and a B cell lymphoma.
  • CLL / SLL chronic lymphocytic leukemia / small cell lymphoma
  • B-PLL B cell prolymphocytic leukemia
  • SZL splenic follicular marginal zone lymphoma
  • HCL hair cell leukemia
  • WM Waldenstrom macroglobulin
  • the preferred plasma cell tumor is multiple myeloma.
  • T cell prolymphocytic leukemia T cell prolymphocytic leukemia (T-PLL), aggressive NK cell leukemia / lymphoma, adult T cell leukemia / lymphoma, peripheral T cell lymphoma-nonspecific (PTCL) -NOS) and the like.
  • T-PLL T cell prolymphocytic leukemia
  • PTCL peripheral T cell lymphoma-nonspecific
  • Hodgkin lymphoma examples include nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma, classic Hodgkin lymphoma, tuberous sclerosis classic Hodgkin lymphoma, mixed cell type classic Hodgkin lymphoma, and the like.
  • the FAB classification is known from the past as a diagnostic method and a classification method, and recently, the WHO classification is also used.
  • the compound represented by the general formula (A) or another compound having an antitumor effect is widely useful for each hematopoietic tumor classified by any classification method.
  • a pharmaceutical carrier When using the compound represented by the general formula (A) or other compounds having an antitumor effect as a medicine, a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • the form may be any of oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches, eye drops, and the like, and preferably an injection (intravenous injection, etc.) is employed.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the compound represented by the general formula (A) or other compounds having an antitumor effect may be formulated as a single composition or may be formulated as two or more compositions.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, etc. in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids , Suspending agents, isotonic agents, pH adjusting agents, pH buffering agents, soothing agents and the like. In addition, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by a conventional method by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is added to a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, if necessary, such as Tween 80 (registered trademark). After adding surfactant etc., it can manufacture by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, if necessary, such as Tween 80 (registered trademark).
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • Examples of the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • Excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, calcium silicate and the like.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, candy powder, hypromellose and the like.
  • disintegrant examples include sodium starch glycolate, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and partially pregelatinized starch.
  • Lubricants include talc, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, sodium stearyl fumarate and the like.
  • the coating agent examples include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, hypromellose, sucrose, and the like.
  • Examples of the solvent include water, propylene glycol, and physiological saline.
  • solubilizers examples include polyethylene glycol, ethanol, ⁇ -cyclodextrin, macrogol 400, polysorbate 80, and the like.
  • Suspending agents include carrageenan, crystalline cellulose / carmellose sodium, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • isotonic agent examples include sodium chloride, glycerin, potassium chloride and the like.
  • pH adjusting agent and pH buffering agent examples include sodium citrate, hydrochloric acid, lactic acid, phosphoric acid, sodium dihydrogen phosphate and the like.
  • soothing agents include procaine hydrochloride and lidocaine.
  • preservatives examples include ethyl paraoxybenzoate, cresol, benzalkonium chloride and the like.
  • antioxidant examples include sodium sulfite, ascorbic acid, natural vitamin E and the like.
  • Coloring agents include titanium oxide, iron sesquioxide, edible blue No. 1, copper chlorophyll and the like.
  • flavoring agent and flavoring agent examples include aspartame, saccharin, sucralose, l-menthol, and mint flavor.
  • the stabilizer examples include sodium pyrosulfite, sodium edetate, erythorbic acid, magnesium oxide, and dibutylhydroxytoluene.
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric or non-woven fabric made of cotton, suf, chemical fiber, or a film or foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like is suitable.
  • the amount of the compound represented by the general formula (A) or other compound having an antitumor effect to be blended in each dosage unit form described above depends on the symptoms of the patient to which the compound is applied, or the dosage form thereof. Different. Although the amount of the compound of the present invention is not constant, it is generally desirable that the dosage is equivalent to 10 mg / m 2 to 1000 mg / m 2 in oral preparations, injections and suppositories per dosage unit form.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but as a compound, it is usually 13.9 per day for an adult (body weight 50 kg). It may be ⁇ 1500 mg, preferably 50 ⁇ 1000 mg, and it is preferable to administer this once a day or divided into 2 to 3 times.
  • the amount of the other antitumor compound to be blended in each dosage unit form is appropriately set according to the type of antitumor agent used, the patient's symptoms, the dosage form, and the like. Similarly, the daily dose of the drug having the above dosage form is appropriately set.
  • compositions are used as long as they have the enhancing action of the present invention.
  • the administration method is not particularly limited, and can be administered simultaneously or sequentially or at intervals.
  • the order of administration of these compositions is not particularly limited, and the antitumor agent containing the compound represented by the general formula (A) is used before, simultaneously with, or after the antitumor agent containing a compound having another antitumor effect. It may be administered.
  • an antitumor agent comprising a combination of the compound represented by the general formula (A) and another compound having an antitumor effect is provided.
  • the terms “combination” and “combination” refer to a compound represented by the general formula (A) and a compound having other antitumor effects, as long as they exhibit the enhancing action of the present invention. Or as two separate compositions at the same time, or as two separate compositions, either sequentially or at intervals.
  • the compound represented by the general formula (A) may be used or administered before, simultaneously with, or after other compounds having an antitumor effect.
  • a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a tumor comprising the compound represented by the general formula (A) or a salt thereof and another compound having an antitumor effect is provided.
  • the enhancement of the antitumor effect of another antitumor agent comprising administering the compound represented by the general formula (A) or a salt thereof to a patient in an amount effective for the prevention and / or treatment of a tumor.
  • a method is provided.
  • the compound represented by the general formula (A) or a salt thereof and another compound having an antitumor effect are combined and administered to a patient in an amount effective for the prevention and / or treatment of tumors.
  • a method for preventing and / or treating a tumor is provided.
  • Moritex Pref Pack (registered trademark) SI
  • Biotage KP-Sil registered trademark
  • Biotage HP-Sil registered trademark
  • the basic silica gel column chromatography used was a Prepack (registered trademark) NH manufactured by Moritex or a KP-NH (registered trademark) prepacked column manufactured by Biotage.
  • Kieselgel TM 60F254, Art. 5744 or Wako NH2 silica gel 60F254 plates were used.
  • the NMR spectrum was measured using an AL400 (400 MHz; JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer, or an Inova 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer equipped with an OM NMR probe (Protasis).
  • AL400 400 MHz; JEOL
  • Mercury 400 400 MHz; Agilent Technology
  • Inova 400 400 MHz; Agilent Technology
  • OM NMR probe Protasis
  • the microwave reaction was performed using a DiscoverS class manufactured by CEM or an initiator manufactured by Biotage.
  • the LCMS spectrum was measured using ACQUITY SQD (quadrupole type) manufactured by Waters under the following conditions.
  • MS detection ESI positive UV detection: 254 and 210 nm
  • Column flow rate 0.5 mL / min
  • Mobile phase water / acetonitrile (0.1% formic acid)
  • Injection volume 1 ⁇ L
  • reverse phase preparative HPLC purification was carried out under the following conditions using a waters preparative system.
  • reaction solution was filtered through Celite to remove insoluble matters, and then the aqueous layer was separated and extracted twice with chloroform. All organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residual brown oil was suspended in hexane (50 mL) and stirred for 2 hours. The resulting solid was collected by filtration and dried to give the title compound (10.7 g, 71%) as a light brown solid.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then the precipitate was filtered off and washed with chloroform. After the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol) to obtain the title compound (4.0 g, 88%) as a milky white solid.
  • Reference example 2 4- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl] -2- (o-tolyl) thiazole tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate (300 mg, 0.491 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethan
  • reaction solution was separated into ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and concentrated.
  • the residue was dissolved in acetonitrile (1 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) and water (0.1 mL) and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform) to obtain the desired product (110 mg, 43%) as a yellowish white solid.
  • Reference example 3 4-Amino-5- [2- (4-benzyloxyphenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran -2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • step 4 1- (benzyloxy) -4-ethynylbenzene is used instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene. Gave the title compound.
  • Reference example 4 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- [5- ( 2-Pyridyl) -2-thienyl] ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • step 4 instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, 2- (5-ethynylthiophene- The title compound was obtained by using 2-yl) pyridine.
  • Reference Example 5 4- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl] -2- (2-methoxyphenyl) thiazole 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-according to Reference Example 2 Use 2- (2-methoxyphenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) thiazole instead of 2- (o-tolyl) thiazole Gave the title compound.
  • Reference Example 7 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- (3-phenylprop-1 -Inyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine According to Reference Example 1, Step 4, substituting prop-2-in-1-ylbenzene for 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene A compound was obtained.
  • Reference Example 8 4- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] quinoline
  • the title compound was obtained by using 4-ethynylquinoline instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene.
  • Reference Example 12 4- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl] -2-phenyl-oxazole According to Reference Example 2, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2- (o The title compound was obtained by using 2-phenyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) oxazole instead of -tolyl) thiazole.
  • Reference Example 17 8- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] quinoline
  • the title compound was obtained by using 8-ethynylquinoline instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene.
  • Reference Example 18 4-Amino-5- [2- [2- (difluoromethoxy) phenyl] ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl ] Tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • step 4 instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, 1- (difluoromethoxy) -2-ethynylbenzene was used. The title compound was obtained by use.
  • Reference Example 22 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (2-methyl [Sulfonylphenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • Step 4 instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, 1-ethynyl-2- (methylsulfonyl) benzene should be used. Gave the title compound.
  • Morpholine (0.044 mL, 0.50 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. After air-cooling to room temperature, ethyl acetate (2.0 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (1.0 mL) were added sequentially, and the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off.
  • Sodium ethoxide (21 wt% ethanol solution, 0.168 mL, 0.448 mmol) was added, and the mixture was stirred in a sealed container at 160 ° C. for 0.5 hour. After air-cooling to room temperature, ethyl acetate (5.0 mL) and saturated aqueous ammonium chloride (2.0 mL) were sequentially added to separate the aqueous layer and the organic layer, and then the organic layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off.
  • Reference Example 36 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [3- (2-fluoro Phenyl) prop-1-ynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • Reference Example 1 instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, 1-fluoro-2- (prop-2-yne-1 The title compound was obtained by using -yl) benzene.
  • Reference Example 46 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (2-fluoro Phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • Reference Example 1 Step 4, by using 1-ethynyl-2-fluorobenzene instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, the title compound Got.
  • Reference Example 50 4-amino-5- (3-cyclohexylpropyne-1-ynyl) -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran- 2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • step 4 by using prop-2-in-1-ylcyclohexane instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 51 According to Reference Example 1 and Step 4, the title was obtained by using 2-ethynyl-1-fluoro-3-methoxybenzene instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene. A compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 54 According to Reference Example 1 and Step 4, 4-ethynyl-3,5-difluorophenol was used instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene to give the title compound. Obtained.
  • Step 4 4-amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- Synthesis of (2-Ethoxy-6-fluoro-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine hydrochloride According to Reference Example 1 and Step 5, the title compound hydrochloride was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 2-ethynyl-1-fluoro-3-isopropoxybenzene According to Reference Example 51, Step 1, 2-fluoro-6-isopropoxybenzaldehyde is used instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde. This gave the title compound.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 57 According to Reference Example 1 and Step 4, the title compound was obtained by using 4-ethynyl-3,5-difluorobenzonitrile instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene. Got.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 58 According to Reference Example 1 and Step 4, by using methyl 4-ethynyl-3,5-difluorobenzimidate instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 59 According to Reference Example 1 and Step 4, by using (2-ethynyl-3-fluorophenyl) (methyl) sulfane instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 2-ethynyl-1-fluoro-3-propoxybenzene According to Reference Example 51, Step 1, by using 2-fluoro-6-propoxybenzaldehyde instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 2-ethynyl-1-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene According to Reference Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 2- The title compound was obtained by using fluoro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzaldehyde.
  • N, N-dimethylformamide (702 mg, 9.60 mmol) was added dropwise, and the temperature was raised to 0 ° C.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (40 mL) and ethyl acetate (40 mL) were sequentially added, and each was fractionated.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (40 mL), and the resulting organic layers were combined.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL), water (100 mL) and saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 3 Synthesis of 8-ethynyl-7-fluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine According to Reference Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde The title compound was obtained by using 7-fluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carbaldehyde.
  • Step 5 8- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] Synthesis of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -7-fluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine hydrochloride According to Reference Example 1, Step 5, The title compound hydrochloride was obtained.
  • Step 2 Synthesis of ethyl (2-ethynyl-3-fluorophenyl) sulfane According to Reference Example 51, Step 1, 2- (ethylthio) -6-fluorobenzaldehyde was used instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde. This gave the title compound.
  • Step 2 Synthesis of N-ethyl-2-ethynyl-3-fluoroaniline According to Reference Example 51, Step 1, 2- (ethylamino) -6-fluorobenzaldehyde was used instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde. The title compound was obtained by use.
  • 3-Chloroperbenzoic acid (56 mg, 0.32 mmol) was added in an ice bath, and the mixture was stirred for 1 hour in an ice bath. Further, 3-chloroperbenzoic acid (10 mg, 0.058 mmol) was added in an ice bath, Stir in the bath for 30 minutes. To the reaction solution were added chloroform, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution in an ice bath, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 4 Synthesis of 1- (3- (ethylsulfonyl) -4-ethynyl-5-fluorophenyl) pyrrolidine According to Reference Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 2- (ethyl The title compound was obtained using sulfonyl) -6-fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde.
  • Step 2 Synthesis of 2-ethylsulfanyl-6-fluoro-4-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzaldehyde According to Reference Example 70, Step 2, 2,6-difluoro-4- ( The title compound was obtained by using 2,6-difluoro-4-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzaldehyde instead of pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 73 According to Reference Example 1 and Step 4, the title was obtained by using 1-chloro-2-ethynyl-3-fluorobenzene instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene. A compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 2- (ethylthio) -6-fluoro-4-[(3R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl] benzaldehyde 2,6-difluoro-4- according to Reference Example 70, Step 2
  • the title compound was obtained by using 2,6-difluoro-4-[(3R) -fluoropyrrolidin-1-yl] benzaldehyde in place of (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde.
  • Step 2 Synthesis of 4- (benzyloxy) -1-ethynyl-2-fluorobenzene According to Reference Example 76, Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine The title compound was obtained by using 4 ((4- (benzyloxy) -2-fluorophenyl) ethynyl) trimethylsilane.
  • Step 2 Synthesis of 2-ethynyl-3-fluorobenzamide According to Reference Example 76, Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine, 3-fluoro-2- The title compound was obtained by using ((trimethylsilyl) ethynyl) benzamide.
  • reaction solution was separated into ethyl acetate and water, and the organic layer was separated and washed successively with water and saturated brine.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane) to give the desired product (376 mg) as 4-ethynyl-3,5-difluoro-2-methoxypyridine and 4 Obtained as a mixed oil of -ethynyl-3-fluoro-2,5-dimethoxypyridine.
  • the title compound was obtained by synthesizing according to Reference Example 76, Step 2 and Step 3, followed by separation and purification by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane).
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 80 According to Reference Example 1 and Step 4, by using 4-ethynyl-3,5-difluoro-2-methoxypyridine instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 81 According to Reference Example 1 and Step 4, by using 4-ethynyl-3-fluoro-2,5-dimethoxypyridine instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 8-ethynylthiochroman According to Reference Example 76, Step 3, triisopropyl (thiochroman-8-ylethynyl) instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine
  • the title compound was obtained by using silane.
  • Step 2 Synthesis of 2-ethynyl-3-fluorobenzenesulfonamide According to Reference Example 76, Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine, 3-fluoro- The title compound was obtained by using 2-((trimethylsilyl) ethynyl) benzenesulfonamide.
  • Step 2 Synthesis of ((2- (cyclopropylmethoxy) -6-fluorophenyl) ethynyl) trimethylsilane According to Reference Example 76, Step 2, 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine, ethynyltriisopropylsilane
  • the title compound was obtained by using 1- (cyclopropylmethoxy) -3-fluoro-2-iodobenzene and ethynyltrimethylsilane instead of.
  • Step 3 Synthesis of 1- (cyclopropylmethoxy) -2-ethynyl-3-fluorobenzene According to Reference Example 76, Step 3, 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine
  • the title compound was obtained by using ((2- (cyclopropylmethoxy) -6-fluorophenyl) ethynyl) trimethylsilane instead.
  • reaction solution was stirred at 70 ° C. overnight, filtered through celite, and the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform) to obtain the title compound (339 mg, 0.58 mmol, 71%) as a yellow amorphous.
  • Step 8 7-((3aS, 4R, 6R, 6aR) -6- (aminomethyl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) -5 Synthesis of —iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine ((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) methanol (51 g, 118 mmol) and phthalimide (35 g, 236 mmol) in tetrahydrofuran (1000 mL ), Triphenylphosphine (93 g, 354 mmol) was added
  • diisopropyl azodicarboxylate 70 mL, 354 mmol
  • the reaction solution was stirred for 30 minutes under ice-cooling and then stirred for 90 minutes at room temperature, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • Ethanol 750 mL
  • hydrazine monohydrate 25 mL, 519 mmol
  • water 150 mL
  • Step 9 tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2 , 2-Dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate 7-((3aS, 4R, 6R, 6aR) -6- (aminomethyl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-4-amine (51.5 g, 89 wt%, ca.
  • Step 10 Synthesis of Reference Example Compound 93 tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 7-yl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate (20 mg, 0.033 mmol), 1-ethynylnaphthalene (10 mg, 0.066 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (3 mg, 0.0043 mmol), copper iodide (1 mg, 0.0053 mmol), and diisopropylethylamine (0.011 mL, 0.066 mmol) in tetrahydrofuran ( 0.30 mL).
  • Step 2 4-amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-ethoxy Synthesis of -6-fluoro-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine hydrochloride According to Reference Example 1, step 5, the title compound hydrochloride was obtained.
  • Step 1 by using 2,6-difluoro-4-hydroxybenzaldehyde and 1- (chloromethyl) pyrazole hydrochloride instead of 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde and iodoethane, the title compound was obtained. .
  • Step 2 Synthesis of 1-((4-ethynyl-3,5-difluorophenoxy) methyl) -1H-pyrazole According to Reference Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 4- ( The title compound was obtained by using (1H-pyrazol-1-yl) methoxy) -2,6-difluorobenzaldehyde.
  • Step 2 Synthesis of 3- (3-ethoxy-4-ethynyl-5-fluorophenyl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane
  • Step 1 4- ( By using 3- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane instead of 4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) morpholine The title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 7-ethynyl-2,3-dihydrobenzo [b] thiophene According to Reference Example 51, Step 1, 2,3-dihydrobenzo [b] thiophene instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde The title compound was obtained by using -7-carbaldehyde.
  • Reference Example 110 8- [4- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3-ethoxy-5-fluoro-phenyl] -3-oxa-8-azabicyclo [3,2,1] octane (Step 1) 8- (4-ethynyl-3 , 5-Difluorophenyl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane According to Reference Example 23, Step 1, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] instead of morpholine The title compound was obtained by using octane.
  • Step 2 Synthesis of 8- (3-ethoxy-4-ethynyl-5-fluorophenyl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane
  • Step 1 4- ( By using 8- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane instead of 4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) morpholine The title compound was obtained.
  • Step 3 Synthesis of 1- (4-ethynyl-3- (methylthio) phenyl) piperidine According to Reference Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 2- (methylthio) -4- ( The title compound was obtained by using piperidin-1-yl) benzaldehyde.
  • Reference Example 112 4- [4- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3-ethoxy-5-fluoro-phenyl] morpholine
  • step 10 instead of 1-ethynylnaphthalene, 4- (3-ethoxy-4-ethynyl- The title compound was obtained by using 5-fluorophenyl) morpholine.
  • Step 2 Synthesis of 1-ethynyl-4-methoxy-2- (methylsulfonyl) benzene According to Reference Example 76, Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine The title compound was obtained by using triisopropyl ((4-methoxy-2- (methylsulfonyl) phenyl) ethynyl) silane.
  • Step 2 8- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2, Synthesis of 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -7-fluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine hydrochloride The title compound hydrochloride according to Reference Example 1, Step 5 Got.
  • reaction solution was stirred under ice-cooling for 3 hours, methanol (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform) to obtain the title compound (60 mg) as a colorless amorphous.
  • Step 2 Synthesis of Reference Example Compound 140 tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (4-amino-5-((2- (ethylthio) -6-fluorophenyl) ethynyl ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoyl carbamate (55 mg, 0.0829 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (0.5 mL) and water (0.5 mL) under ice-cooling, and oxone (102 mg, 0.166 mmol) was added.
  • reaction solution After stirring the reaction solution at room temperature for 3 hours, the reaction solution was separated into ethyl acetate and water, and the organic layer was extracted. After the solvent was distilled off, acetonitrile (0.5 mL), water (0.1 mL), and trifluoroacetic acid (0.5 mL) were sequentially added to the residue, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform) to obtain the title compound (20 mg) as a pale yellow solid.
  • Step 2 Synthesis of (5- (benzyloxy) -2-ethynylphenyl) (methyl) sulfane According to Reference Example 76, Step 2 and Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine ( The title compound was obtained by using 5- (benzyloxy) -2-iodophenyl) (methyl) sulfane.
  • Test Example 1 Nedd8 Addition Inhibitory Activity A purified NAE (a complex of APPBP1 and UBA3) solution was prepared as follows.
  • the human APPBP1 gene (NCBI Reference Sequences accession number NM_003905) region corresponding to the 1st to 534th amino acids of human APPBP1 protein (NCBI Reference Sequences accession number NP_003896, total length 534 amino acids) is inserted into pBacPAK9 (made by Clontech)
  • pBacPAK9-APPBP1 expressing a full length protein of APPBP1 having a His tag and a TEV protease recognition sequence at the N origin was constructed.
  • APPBP1 transgenic baculovirus and UBA3 transgenic baculovirus were mixed and infected with Sf9 cells.
  • Baculovirus-infected Sf9 cells were shaken and cultured in Grace's Insect Medium (GIBCO) at 28 ° C. for 72 hours, and the recovered cells were lysed buffer (50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 10% Glycerol (pH 7.4)). And sonicated. The disrupted cell solution was centrifuged (40,000 ⁇ g, 30 minutes), and the supernatant was used as a crude extract.
  • GEBCO Grace's Insect Medium
  • the crude extract was fractionated on a HisTrap HP column (manufactured by GE Healthcare) and a TALON Superflow (manufactured by Clontech) column, TEV protease was added, and a His tag cleavage reaction was performed at 4 ° C. overnight.
  • This solution was subjected to TALON Superflow column chromatography, and the non-adsorbed fraction was collected.
  • This fraction was applied to a HiLoad 16/60 Superdex75 prep grade column equilibrated with 50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 10% Glycerol (pH 7.4), and fractionated.
  • the fraction containing APPBP1 / UBA3 complex was concentrated to obtain a purified NAE solution. All the above purifications were performed at 4 ° C.
  • the purified NAE solution was stored at ⁇ 80 ° C. until use.
  • a purified GST-UBC12 solution was prepared as follows.
  • the human UBC12 gene (NCBI Reference Sequences registration number NM_003969) region corresponding to the first to 183th amino acids of the human UBC12 protein (NCBI Reference Sequences registration number NP_003960, total length 183 amino acids) is made by pGEX-4T-2 (GE Healthcare) was inserted into the plasmid pGEX-UBC12, which expresses the full-length UBC12 protein having a GST tag at the N-terminal. After introducing pGEX-UBC12 into E.
  • BL21 (DE3), manufactured by Stratagene
  • the cells were cultured in the presence of 1 mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyroside (produced by Sigma-Aldrich) at 37 ° C. for 2 hours, and the recovered E. coli was added to PBS. Suspended and sonicated. The disrupted cell solution was centrifuged (40,000 ⁇ g, 5 minutes), and the supernatant was used as a crude extract.
  • Glutathione Sepharose 4B carrier (manufactured by GE Healthcare) was added to the crude extract, and after elution with 50 mM Tris-HCl (pH 7.9), 150 mM NaCl, 10 mM reduced glutathione solution, 50 mM HEPES (pH 7.5), 0. Dialyzed with a 05% BSA solution to obtain a purified GST-UBC12 solution.
  • the purified GST-UBC12 solution was divided and stored at ⁇ 80 ° C. until use.
  • the Nedd8 addition inhibitory activity was measured by an AlphaScreen assay system.
  • a purified NAE solution and a GST-UBC12 solution were diluted with Assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 0.05% BSA), respectively, and a 384-well plate (# 3673, CORNING) containing a test compound was diluted. Product). After reacting at room temperature for 30 minutes, a solution obtained by diluting ATP and Biotin-Nedd8 (manufactured by Bosto Biochem) with Assay buffer was added and reacted for 90 minutes.
  • Detection mix 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.05% BSA, 0.04 mg / mL anti-GST Acceptor beads, 0.04 mg / mL Streptavidin Donor beads) (# 67760603M, manufactured by PerkinElmer)
  • the fluorescence intensity was measured with a multi-label plate reader EnVision (manufactured by PerkinElmer).
  • the concentration at which Nedd8 addition was suppressed to 50% of the control by the addition of each compound was determined (IC50 ( ⁇ M)) and used as a relative indicator of Nedd8 addition inhibitory activity.
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ (TB) / (CB) ⁇ 100 (formula A) T: signal of well to which test compound was added C: signal of well to which test compound was not added B: signal of well to which test compound and ATP were not added The results are shown in Table 16 below.
  • the compound of the reference example showed very good Nedd8 addition inhibitory activity as compared with the comparative example.
  • Test Example 2 Cell growth inhibition 1 The cell growth inhibitory ability of the test compound was determined by quantifying ATP derived from viable cells by CellTiter-Glo TM Luminescent Cell Viability Assay (# G7573, manufactured by Promega Corporation). Human acute T lymphoblastic leukemia cell line CCRF-CEM (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (currently Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) distributed) per 96 well plate (# 165305, manufactured by Thermo SCIENTIFIC Nunc) 1 per well , 000 cells / 100 ⁇ L medium. After culturing overnight at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator, a test substance was added, followed by further culturing for 72 hours.
  • Inhibition rate (%) (C ⁇ T) / C ⁇ 100 (Formula B) T: luminescence amount of wells to which test compound was added C: luminescence amount of wells to which test substance was not added The results are shown in Table 17 below.
  • Test Example 3 Cell growth inhibition 2
  • the cell growth inhibitory ability of the test compound was determined in the same manner as in Test Example 2, except that the cell seeding number per cell line, culture plate, and well was set as shown in Table 18.
  • the culture plate used was a 384 well plate (# 3571, manufactured by CORNING).
  • human colon cancer strain HCT116 human pancreatic cancer strain Capan-1
  • human lung cancer strain A-427 human breast cancer strain MDA-MB-453
  • human prostate cancer strain LNCAP human prostate cancer strain LNCAP.
  • FGC human bone and soft tissue sarcoma strain SJCRH30
  • human multiple myeloma strain U266B1 human skin cancer strain A-431
  • human acute leukemia cell line MV-4-11 human diffuse large B-cell lymphoma strain DB was inhibited.
  • Example 1 Enhancement of anti-tumor effect of proteasome inhibitor (1)
  • Cell growth inhibition test Tumor cell lines and culture media shown in Table 20 were used. All cell lines were obtained from ATCC, Dainippon Sumitomo Pharma, or HS Research Resource Bank. However, TMD8 was obtained from Tokyo Medical and Dental University (Leuk Res. 2006 Nov; 30 (11): 1385-90.).
  • the cells were seeded at 20 ⁇ L / well in a 384-well culture plate (# 3571, manufactured by CORNING) under the conditions shown below.
  • the plate seeded with the cells was cultured in an incubator set at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • the novel pyrrolopyrimidine compound of Reference Example Compound 55 has 8 concentrations (including 0 nM) that are geometric sequences, and 10 concentrations (including 0 nM) that are other compounds having an antitumor effect. )
  • This mixed compound was added to the plate at 5 ⁇ L / well, and further cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 days. Three days later, CellTiter-Glo TM (Promaga) was added at 25 ⁇ L / well, and chemiluminescence was measured with a plate reader.
  • the ratio of IC50 for each single agent was determined by Formula I.
  • IC50 ratio [IC50 of novel pyrrolopyrimidine compound]: [IC50 of other antitumor compound] (Formula I)
  • the calculated IC50 ratio is not the same as the concentration ratio actually used in the experiment when a novel pyrrolopyrimidine compound and other compounds having antitumor effects are mixed. Therefore, among the concentration ratios of the mixed compounds actually used in the experiment, a series deserving a concentration ratio before and after the IC50 ratio was specified, and the T / C of the series of concentration ratios was used when both compounds were used in combination.
  • the half inhibition concentration (ED50) was determined, and the combination index (CI) at the ED50 was determined.
  • CI was determined using the median effect analysis software CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.) which calculates the Median Effect method.
  • the resulting CIs were determined to be more than 1 CI, as shown in detail in Table 21, and CIs nearly equal to 1 were additive, or CIs well below 1 were determined to be synergistic (see Table 21). 21).
  • Example 2 Enhancement of anti-tumor effect of tyrosine kinase inhibitor As in Example 1, but with the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 24, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumor cells Cell growth inhibition tests were performed on the strains. Table 25 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results. In Examples 2 to 15 below, the compound of Reference Example 55 was used as a new pyrrolopyrimidine compound as in Example 1.
  • novel pyrrolopyrimidine compounds are ALK inhibitor, HER family inhibitor (EGFR inhibitor and HER2 inhibitor), CBR-ABL inhibitor, FLT3 inhibitor, VEGFR inhibitor, c-kit inhibitor, Janus kinase
  • the antitumor effect was observed to be additively or synergistically enhanced.
  • Example 3 Enhancement of Antitumor Effect of Serine Threonine Kinase Inhibitor As in Example 1, except that the highest concentration of the novel pyrrolopyrimidine compound shown in Table 26, other compounds with antitumor effect and their highest doses, and Cell growth inhibition tests were performed on tumor cell lines. Table 27 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • the novel pyrrolopyrimidine compound synergistically enhances the antitumor effect when used in combination with a PI3K inhibitor, an Akt inhibitor, an mTOR inhibitor, and a PLK inhibitor.
  • Example 4 Enhancement of anti-tumor effect of PARP inhibitor Similar to Example 1, but with the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 28, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumor cell lines Then, a cell growth inhibition test was conducted. Table 29 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 5 Enhancement of anti-tumor effect of steroids As in Example 1, but with the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 30, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumor cell lines A cell growth inhibition test was conducted. Table 31 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 6 Enhancement of anti-tumor effect of immunomodulator As in Example 1, except that the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 32, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumor cells Cell growth inhibition tests were performed on the strains. Table 33 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 7 Enhancement of anti-tumor effect of exportin-1 inhibitor Similar to Example 1, but with the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 34, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumors Cell growth inhibition tests were performed on cell lines. Table 35 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 8 Enhancement of anti-tumor effect of BTK inhibitor As in Example 1, except that the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 36, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumor cells Cell growth inhibition tests were performed on the strains. Table 37 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 9 Enhancement of anti-tumor effects of BCL-2 inhibitors As in Example 1, except that the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 38, other compounds with anti-tumor effects and their highest doses, and Cell growth inhibition tests were performed on tumor cell lines. Table 39 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 10 Enhancement of anti-tumor effect of HDAC inhibitors As in Example 1, except that the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 40, other compounds with anti-tumor effect and their highest doses, and tumor cells Cell growth inhibition tests were performed on the strains. Table 41 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 11 Enhancement of anti-tumor effects of antimetabolite agents As in Example 1, except that the highest concentration of the novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 42, other compounds with anti-tumor effects and their highest doses, and tumor cells Cell growth inhibition tests were performed on the strains. Table 43 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 12 Enhancement of antitumor effect of platinum preparation (platinum complex) As in Example 1, except that the highest concentration of the novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 44, other compounds with antitumor effect and their highest doses, In addition, cell growth inhibition tests were performed on tumor cell lines. Table 45 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 13 Enhancement of antitumor effects of microtubule inhibitors As in Example 1, except that the highest concentration of the novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 46, other compounds with antitumor effects and their highest doses, and tumors Cell growth inhibition tests were performed on cell lines. Table 47 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 14 Enhancement of antitumor effect of alkylating agent As in Example 1, except that the highest concentration of novel pyrrolopyrimidine compounds shown in Table 48, other compounds with antitumor effect and their highest doses, and tumor cells Cell growth inhibition tests were performed on the strains. Table 49 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 15 Enhancement of antitumor effect of anthracycline antitumor agent As in Example 1, except that the maximum concentration of the novel pyrrolopyrimidine compound shown in Table 50, other compounds having antitumor effect and the highest dose thereof, In addition, cell growth inhibition tests were performed on tumor cell lines. Table 51 shows the IC50 ratio, CI, and evaluation results.
  • Example 16 Enhancement of tumor growth inhibitory effect by combined treatment with bortezomib on mouse transplanted tumor cells
  • Human multiple myeloma (MM) cell line KMS-26 was washed in PBS, 50% PBS and 50% Martigel basement membrane It was suspended in a matrix (# 356237; manufactured by Corning) to a concentration of 1 ⁇ 10 8 cells / mL. 0.1 mL of this cell suspension was transplanted subcutaneously into the right chest of 6-week-old CB17 / Icr-Prkdc scid / CrlCrlj mice (Charles River Japan).
  • Tumor volume (Tumor Volume, TV) was calculated from the following formula (Formula C). The unit of major axis and minor axis is mm.
  • mice with tumors (6 mice / group) were treated with 100 mg / kg / day of the hydrochloride of Reference Example Compound 55 once a week (Day 1, 8) or twice a week (Day 1, 4, 8). , 11) and bortezomib 1 mg / kg / day was intravenously administered twice a week (Day 1, 4, 8, 11).
  • the combination treatment group the reference compound and bortezomib were administered in combination, and the enhancement of the tumor growth inhibitory effect by the combination treatment was evaluated.
  • the control group received the administration solvent of Reference Example Compound 55.
  • the major and minor diameters and the body weight (BWn) of the tumor on day n were measured over time by the same method, and the TVn of each individual was calculated.
  • the relative tumor volume (RTVn) from the TVn of each individual is expressed by the following formula (formula D) from the average RTVn of each drug administration group to the value of the drug administration group on day n / the value of the control group T / Cn (%) was calculated by the following formula (formula E), and the weight change rate (BWCn) was calculated by the following formula (formula F).
  • RTV15 was compared by Dunnett's test, it was shown that the RTV was significantly lower in the reference compound administration group than in the control group.
  • RTV15 of the combination treatment group of Reference Example Compound 100 mg / kg / day administered twice weekly and Bortezomib 1 mg / kg / day administered twice weekly for each single drug group by Aspin-well t test When compared with RTV15, the combination treatment group was significantly lower. The transition of the RTV at this time is shown in FIG.
  • the average body weight change rate in the combined treatment group on the end of the test period was not accompanied by an increase in toxicity as compared with each single drug group.
  • Example 17 Enhancement of tumor growth inhibitory effect by combined treatment with gilteritinib on mouse transplanted tumor cells
  • 6-week-old BALB / cAJcl-nu / nu mice (Claire Japan) were treated with human acute bone marrow.
  • the leukemia (AML) cell line MV-4-11 was transplanted.
  • the TV reached 80-220 mm 3
  • animals were assigned to each group by stratified random assignment method, the day was set as Day1, the TV of the day was set as TV1, and the weight was set as BW1. The test was terminated on day 15.
  • hydrochloride 50 mg / kg / day of Reference Example Compound 55 or 100 mg / kg / day (both free body equivalent doses) were intravenously administered once a week (Days 1 and 8), and gilteritinib 3 mg / kg kg / day was orally administered every day.
  • the combination treatment group the reference compound and gilteritinib were administered, and the enhancement of the tumor growth inhibitory effect by the combination treatment with gilteritinib on human tumors was evaluated.
  • the control group received the administration solvent of the reference example compound.
  • RTV15 was compared by Dunnett test, it was shown that the RTV was significantly lower in the reference compound administration group and the gilteritinib administration group than in the control group.
  • RTV15 of the combination treatment group of Reference Example Compound 50 mg / kg / day once weekly and daily administration of gilteritinib 3 mg / kg / day was compared with RTV15 of each single drug group by Aspin-well t test. When compared, the combination treatment group was significantly low. The transition of RTV at this time is shown in FIG.
  • the average body weight change rate in the combined treatment group on the end of the test period was not accompanied by an increase in toxicity as compared with each single drug group.
  • the reference example compound enhances the tumor growth inhibitory effect of gilteritinib when used in combination.
  • Example 18 Enhancement of tumor growth inhibitory effect by combined treatment with doxorubicin on mouse transplanted tumor cells
  • 7-week-old BALB / cAJcl-nu / nu mice (Claire Japan) were treated with human clear cells.
  • Sarcoma cell line SU-CCS-1 was transplanted.
  • the TV reached 100-150 mm 3
  • animals were assigned to each group by the stratified random assignment method, the day was set as Day 0, the TV of the day was set as TV 0, and the body weight was set as BW 0. The study was terminated on day 22.
  • hydrochloride 12.5 mg / kg / day of Reference Example Compound 55 or 25 mg / kg / day (both free body equivalent doses) were intravenously administered to Day 1 and 8, and doxorubicin hydrochloride 8 mg / kg / Day was intravenously administered to Day1.
  • the combination treatment group administered the reference compound and doxorubicin hydrochloride, and evaluated the enhancement of the tumor growth inhibitory effect by the combination treatment with doxorubicin hydrochloride for human tumors.
  • the control group was untreated.
  • RTV22 When RTV22 was compared by Dunnett test, it was shown that the reference compound and the doxorubicin hydrochloride administration group had significantly lower RTV values than the control group.
  • RTV22 of the combination treatment group of Reference Example Compound 25 mg / kg / day Day 1, 8 administration and doxorubicin hydrochloride 8 mg / kg / day Day 1 administration was determined by Aspin-well t test for each single drug group. When compared with RTV22, the combination treatment group was significantly lower. The transition of RTV at this time is shown in FIG.
  • RTV22 observed in the combined treatment group of Reference Example Compound 12.5 mg / kg / day Day 1 and 8 administration and doxorubicin 8 mg / kg / day Day 1 administration was significantly more than RTV22 of the single drug group alone, respectively. It was low.
  • the average body weight change rate in the combined treatment group on the end of the test period was not accompanied by an increase in toxicity as compared with each single drug group.
  • Example 19 Enhancement of tumor growth inhibitory effect by combined treatment with rituximab on mouse transplanted tumor cells 1
  • 6-week-old CB17 / Icr-Prkdc scid / CrlCrlj mice (Charles River Japan) were transplanted with human diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cell line WILL-2 .
  • DLBCL human diffuse large B-cell lymphoma
  • mice having tumors 50 mg / kg / day of hydrochloride of Reference Example Compound 55 or 100 mg / kg / day (both free body equivalent doses) were intravenously administered once a week (Days 1, 8), 10 mg / day of rituximab kg / day was intravenously administered as Day 1.
  • the control group received the administration solvent of the reference example compound.
  • RTV15 was compared by Dunnett's test, it was shown that the reference compound and the rituximab administration group had significantly lower RTV than the control group. Also, RTV15 of the combination treatment group of Reference Example Compound 50 mg / kg / day once weekly and Day1 administration of rituximab 10 mg / kg / day was compared with RTV15 of each single drug group by Aspin-well t test. When compared, the combination treatment group was significantly low. The transition of the RTV at this time is shown in FIG.
  • RTV15 observed in the combined treatment group of Reference Example Compound 100 mg / kg / day once weekly and Rituximab 10 mg / kg / day Day 1 administration was significantly lower than RTV15 of the single drug group alone, respectively. Met.
  • the average body weight change rate in the combined treatment group on the end of the test period was not accompanied by an increase in toxicity as compared with each single drug group.

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Abstract

新規なピロロピリミジン化合物を含有する、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤が開示される。

Description

ピロロピリミジン化合物による抗腫瘍効果増強剤
（関連出願の相互参照）
　本願は、２０１５年１２月２２日に出願した特願２０１５－２５０７０５号明細書及び２０１６年９月３０日に出願した特願２０１６－１９４８８９号明細書の優先権の利益を主張するものであり、当該明細書はその全体が参照により本明細書中に援用される。
（技術分野）
　本発明は、新規ピロロピリミジン化合物を含有する、他の抗腫瘍効果を有する化合物の増強剤に関する。また、新規ピロロピリミジン化合物と他の抗腫瘍効果を有する化合物とを組み合わせてなる抗腫瘍剤ならびに医薬組成物に関する。
　ユビキチンを始めとするユビキチン様小分子（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｋｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｕｂｌ）と呼ばれる一群の蛋白質は、対応する活性化酵素であるＥ１、転移酵素であるＥ２との共有結合を経て標的蛋白質に共有結合により付加されることで標的蛋白質の酵素活性、安定性、細胞内局在といった様々な特性に影響する（非特許文献１）。
　Ｕｂｌの一種であるＮｅｄｄ８は、Ｎｅｄｄ８特異的な活性化酵素であるＡＰＰＢＰ１－ＵＢＡ３ヘテロダイマー（ＮＡＥ）によりＡＴＰ依存的に活性化される。その後、Ｎｅｄｄ８はＥ２（Ｕｂｃ１２）に転移され、さらにＣｕｌｌｉｎと呼ばれる一連の標的蛋白質に付加される。標的蛋白質にＮｅｄｄ８が付加されることをＮｅｄｄｙｌａｔｉｏｎという。ＣｕｌｌｉｎへのＮｅｄｄｙｌａｔｉｏｎはＣｕｌｌｉｎファミリー蛋白質及びアダプター蛋白質による複合体をとることで機能するＣｕｌｌｉｎ　Ｒｉｎｇ　Ｌｉｇａｓｅ（ＣＲＬ）の活性（Ｌｉｇａｓｅ基質へのユビキチン付加能）を亢進させる。ＣＲＬによりユビキチン化された蛋白質群はプロテアソームによる分解を受ける。ＣＲＬの基質としては、ｐ２７、ｐ２１、及びリン酸化Ｉκ－Ｂなど細胞周期調節及び細胞内のシグナル伝達を担い、かつ腫瘍での低下が報告されている蛋白質が多数知られている（非特許文献２、３）。つまり、ＮＡＥはＮｅｄｄ８の活性化を通じ、ＣＲＬ基質蛋白質群のユビキチン化及びプロテアソームによる分解を促すことで、腫瘍細胞の増殖及び生存維持に寄与している。
　ＮＡＥの生理的機能上、ＮＡＥ阻害剤は腫瘍の生存及び増殖に関わる複数のシグナル伝達経路に同時に作用を及ぼすことができるという特徴を有することから、ＮＡＥ阻害剤は広範でかつ効果的に、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強作用を持つ薬剤となりうる事が期待されている。ＮＡＥによるＮｅｄｄ８活性化機能を阻害する化合物としてＮ－［（１Ｓ）－１－インダニル］－７－［（１Ｒ）－３α－ヒドロキシ－４α－（スルファモイルオキシメチル）シクロペンチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（以下、「ＭＬＮ４９２４」という）等が知られている（特許文献１）。ＭＬＮ４９２４はピロロピリミジン骨格を有する化合物であるが、その４位に置換基が結合しているアミノ基を有することを特徴とし、Ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ阻害を通じてＣＲＬ基質蛋白質群の蓄積が起こり、その結果として細胞増殖の停止及びアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。現在、ＭＬＮ４９２４は、抗腫瘍剤として開発が進められており（特許文献２）、単剤での開発に加え各種抗がん剤との併用試験も実施されている（非特許文献５、６）。しかしながら、投与されたＭＬＮ４９２４は血液中においてその多くが赤血球へ移行することから、本来の薬効をもたらすための血漿中での濃度低下の影響が指摘されている（非特許文献７）。更に、カルボニックアンヒドラーゼＩＩは正常な臓器、例えば赤血球、腎臓、脳、眼などにおいても高レベルで発現し機能しているところ、ＭＬＮ４９２４はカルボニックアンヒドラーゼＩＩ活性を阻害するため、副作用の惹起、具体的には、電解質異常、眼圧低下、代謝性アシドーシス、多尿、尿路結石、感覚異常が懸念される（非特許文献８）。よって、ＮＡＥ阻害活性を有しつつ、カルボニックアンヒドラーゼＩＩ阻害活性を低減させた、新しいタイプのＮＡＥ阻害による、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果の増強剤が求められている。
国際公開ＷＯ２００６０８４２８１号 国際公開ＷＯ２０１２０６１５５１号
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖ．　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ　２００９　１０（５）：３１９－３３１． Ｇｅｎｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ．　２０１０１；１（７）：６９０－６９９ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　２０００　１８３：１０－１７ Ｎａｔｕｒｅ．　２００９　９；４５８（７２３９）：７３２－６ Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ　２０１４　１３（６）；１－１１ Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ　２０１２　１１（４）：９４２－９５１ ９ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＩＳＳＸ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｐ１０８ Ｉｓｒａｅｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２００３：５：ＡＰＲＩＬ：２６０－２６３
　抗腫瘍剤の種類は多岐にわたっており、大きくはアルキル化剤、プラチナ系抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、分子標的薬剤等に分類される。近年では、抗腫瘍剤を単独で投与するのではなく、これらの併用療法が広く行われている。しかし、抗腫瘍剤の組み合わせによっては拮抗作用を示す場合もあり、いかなる抗腫瘍剤の組み合わせで、これらの抗腫瘍効果が増強されるのかは未知であり、更に、毒性の増強を伴わずに抗腫瘍効果のみが増強されるかは、予測不可能である。
　本発明者らは、ピロロピリミジン骨格を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、ピロロピリミジン骨格の５位（一般式（Ａ）中のＲ３）にビニレン基、エチニレン基、アリーレン基、又はヘテロアリーレン基を有することを特徴とする下記一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝であり；
Ｙは、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり；
Ｒ１は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
Ｒ３は、ビニレン基、エチニレン基、Ｃ６－Ｃ１４アリーレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ４は、結合、メチレン基又はＣ３－Ｃ７シクロアルキリデン基であり；
Ｒ５は、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ハロゲン、水酸基、シアノ基、置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基である。Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。］
で表わされる化合物が、他の抗腫瘍効果を有する化合物との併用において、優れた抗腫瘍効果増強作用を有し、かつ毒性の増強を伴わないことを見出し、発明を完成するに至った。
　従って、本発明は以下の項を提供する：
　項１．上記一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤。
　項２．一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水素、フッ素又は水酸基であり；
Ｒ２が水素、フッ素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、
項１に記載の抗腫瘍効果増強剤。     
　項３．一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がハロゲン；水酸基；シアノ基；置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；カルバモイル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基；置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基；アミノ基；置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基；置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基；又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、項１又は２に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項４．一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基；１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がフッ素；塩素；水酸基；シアノ基；置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；カルバモイル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基；置換基としてハロゲン、水酸基及びＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していてもよいピリジニル基；アゼチジニル基；ヒドロキシアゼチジニル基；チオモルホリニル基；ジオキシドチオモルホリニル基；メチルピペラジニル基；ヒドロキシピペリジニル基；オキソピペリジニル基；ピペリジニル基；ヒドロキシピロリジニル基；オキソピロリジニル基；ピロリジニル基；カルボキシルピロリジニル基；フルオロピロリジニル基；モルホリニル基；９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基；３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基；アミノ基；メチルアミノ基；エチルアミノ基；イソプロピルアミノ基；ヒドロキシエチルアミノ基；－ジメチルアミノ基；フェニルメチルアミノ基；置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基；置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基；又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、項１～３のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項５．一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がフッ素；塩素；水酸基；シアノ基；メチル基；３－フルオロピロリジニル基；モルホリニル基；チオモルホリニル基；３－ヒドロキシアゼチジニル基；アゼチジニル基；アミノ基；Ｎメチルアミノ基；置換基としてハロゲン及びＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基；又はＣ１－Ｃ４アルキルチオ基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、
項１～４のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項６．一般式（Ａ）において、
Ｙは、－ＮＨ－であり；
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がフッ素；メチル基；３－フルオロピロリジニル；３－ヒドロキシアゼチジニル；アゼチジニル；アミノ基；Ｎ－メチルアミノ基；シクロプロピル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基；又はＣ１－Ｃ４アルキルチオ基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項７．前記一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩が、
　４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－５－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－４，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；　４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－５－［２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－プロポキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－５－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
　８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
　４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；及び
　４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；並びにこれらの化合物の塩からなる群より選択される少なくとも一種である、項１～６のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項８．前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がキナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤、微小管阻害剤、アルキル化剤、及びアントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種である項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項９．前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種又は複数種である項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
　項１０．項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩；及び
　他の抗腫瘍効果を有する化合物
とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
　項１１．前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がキナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤、微小管阻害剤、アルキル化剤、及びアントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種である項１０に記載の抗腫瘍剤。
　項１２．前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種以上である項１０に記載の抗腫瘍剤。
　項１３．他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果を増強するための、項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用。
　項１４．他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤の製造のための項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用。
　項１５．他の抗腫瘍効果を有する化合物と組み合わせてなる抗腫瘍剤の製造のための、項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用。
　項１６．前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がキナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤、微小管阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種である項１３～１５のいずれか１項に記載の使用。
　項１７．前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種以上である、項１３～１５のいずれか１項に記載の使用。
　　項１８．腫瘍を予防及び／又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを含む製品。
　項１９． 他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩。
　項２０．項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、薬学的担体とを含有する他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強のための医薬組成物。
　項２１．項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを含有する抗腫瘍組成物。
　項２２．項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを患者に併用投与することを含む腫瘍の治療方法。
　項２３．項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを患者に併用投与することを含む他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果を増強させる方法。
　項２４． 腫瘍を治療するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物との組み合わせ。
　上記一般式（Ａ）で表わされるピロロピリミジン化合物を含有する抗腫瘍剤は、各種の他の抗腫瘍効果を有する化合物を含有する抗腫瘍剤と併用することにより、これらの他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果を増強する。このため、本発明により、上記一般式（Ａ）で表わされるピロロピリミジン化合物を有効成分とする他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤、上記一般式（Ａ）で表わされるピロロピリミジン化合物と他の抗腫瘍効果を有する化合物とを組み合わせてなる抗腫瘍剤が提供される。
　従って、本発明の上記一般式（Ａ）で表わされるピロロピリミジン化合物による他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果効果増強剤、並びに上記一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と他の抗腫瘍効果を有する化合物とを組み合わせてなる抗腫瘍剤は、腫瘍の予防及び／又は治療に極めて有用である。
コントロール群、参考例化合物投与群、ボルテゾミブ投与群及び併用処理群における腫瘍体積の測定値を示すグラフ。 コントロール群、参考例化合物投与群、ギルテリチニブ投与群及び併用処理群における腫瘍体積の測定値を示すグラフ。 コントロール群、参考例化合物投与群、ドキソルビシン投与群及び併用処理群における腫瘍体積の測定値を示すグラフ。 コントロール群、参考例化合物投与群、リツキシマブ投与群及び併用処理群における腫瘍体積の測定値を示すグラフ。 コントロール群、参考例化合物投与群、リツキシマブ投与群及び併用処理群における腫瘍体積の測定値を示すグラフ。 コントロール群、参考例化合物投与群、アザシチジン投与群及び併用処理群における腫瘍体積の測定値を示すグラフ。
　上記一般式（Ａ）で表わされるピロロピリミジン化合物は、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強作用を有する。
　一つの実施形態では、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤が提供される。
　「他の抗腫瘍効果を有する化合物」は、一般式（Ａ）で表わされる化合物とは異なる、抗腫瘍効果を有する化合物であれば、その形態に制限はなく、低分子化合物又はその塩、抗体、タンパク質、核酸（アプタマー、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ等）等が使用できる。
　本発明で使用できる「他の抗腫瘍効果を有する化合物」の作用機序は特に制限が無く、キナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤（白金錯体）、微小管阻害剤、アルキル化剤、及びアントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種の抗腫瘍剤が使用でき、該化合物の塩も包含する。
　キナーゼ阻害剤の例として、チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
　チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられ、好ましくは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
　受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例として、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲファミリー阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、又は複数の受容体チロシンキナーゼを阻害するマルチキナーゼ阻害剤等が挙げられる。
　ＡＬＫ阻害剤の例として、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）等が挙げられる。
　ＥＧＦＲファミリー阻害剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤が挙げられる。
　ＥＧＦＲ阻害剤の例として、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、オスリメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；ＡＺＤ９２９１とも称する）等が挙げられる。
　ＨＥＲ２阻害剤の例として、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ＡＲＲＹ３８０等が挙げられる。
　ＦＬＴ３阻害剤の例として、キザルチニブ（Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、ギルテリチニブ、ＡＳＰ２２１５、クレノラニブ（Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）等が挙げられる。
　ＶＥＧＦＲ阻害剤の例として、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）等が挙げられる。
　ｃ－ｋｉｔ阻害剤の例として、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ　）等が挙げられる。
　非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の例として、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫキナーゼ阻害剤とも称する）が挙げられる。
　ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤の例として、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）等が挙げられる。
　ＢＴＫ阻害剤としては、イブルチニブ等が挙げられる。
　ヤヌスキナーゼ阻害剤としては、ルキソリチニブ等が挙げられる。
　セリンスレオニンキナーゼ阻害剤の例としては、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤が挙げられる。
　ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デュベリシブ（Ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ等が挙げられる。
　ＡＫＴ阻害剤としては、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６等が挙げられる。
　ｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、ラパマイシン等が挙げられる。
　ＰＬＫ阻害剤としては、ボラセルチブ（Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）等が挙げられる。
　アポトーシス誘導剤としては、ＢＣＬ－２阻害剤、ＩＡＰ拮抗剤等が挙げられる。
　ＢＣＬ－２阻害剤としては、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３７等が挙げられる。
　ＩＡＰ拮抗剤としては、ＧＤＣ－０１５２等が挙げられる。
　核内受容体調整剤の例として、ＨＤＡＣ阻害剤、ステロイドが挙げられる。
　ＨＤＡＣ阻害剤の例として、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ，商品名Ｚｏｌｉｎｄａ，ＳＡＨＡ）等が挙げられる。
　ステロイドの例として、デキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔａｚｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）等が挙げられる。
　免疫調整剤の例として、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、サリドマイド、リツキシマブ等が挙げられる。
　核外搬出シグナル阻害剤の例として、Ｅｘｐｏｒｔｉｎ　１阻害剤が挙げられる。
　Ｅｘｐｏｒｔｉｎ　１阻害剤の例として、ＫＰＴ－３３０等が挙げられる。
　プロテアソーム調整剤の例として、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、カーフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、イグザゾミブ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）等が挙げられる。
　ＤＮＡ障害剤の例として、ＰＡＲＰ阻害剤が挙げられ、具体的にはオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）等が挙げられる。
　代謝拮抗剤の例として、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、フルツロン、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルダラビン、トリフルリジン、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤、アザシチジン等が挙げられる。
　プラチナ系抗腫瘍剤の例として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン等が挙げられる。
　微小管阻害剤の例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エリブリン、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン懸濁型パクリタキセル等が挙げられる。
　アルキル化剤の例として、トラベクテジン、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ベンダムスチン、シクロフォスファミド、ダカルバジン等が挙げられる。
　アントラサイクリン系抗腫瘍剤の例として、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ピクサントロン（Ｐｉｘａｎｔｏｒｏｎｅ）等が挙げられる。
　好ましい一実施形態において、他の抗腫瘍効果を有する化合物は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種又は複数種である。
　これらのうち、
僅かな相乗作用以上の増強作用を示すという観点から、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、イマチニブ、キザルチニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イホスファミド、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン、ＧＤＣ－０１５２がより好ましく、
穏やかな相乗作用以上の増強作用を示すという観点から、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、アレクチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、イマチニブ、キザルチニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、シスプラチン、オキサリプラチン、イホスファミド、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン、ＧＤＣ－０１５２がより好ましく、
中程度の相乗作用以上の増強作用を示すという観点から、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、アレクチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、イマチニブ、キザルチニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ポナチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、サリドマイド、ＡＢＴ－１９９、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、オキサリプラチン、イホスファミド、リツキシマブ、アザシチジン、ＧＤＣ－０１５２が更に好ましく、
強力な相乗作用以上の増強作用を示すという観点から、ラパチニブが特に好ましい。
　なお、本発明における「相加作用」「僅かな相乗作用」、「穏やかな相乗作用」、「相乗作用」「強力な相乗作用」及び「非常に強力な相乗作用」とは、併用による効果の上乗せの有無を判定する際に用いられる周知慣用の基準である（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｖ．　２００６；５８（３）：６２１－８１、ＢＭＣ　Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ａｌｔｅｒｎ　Ｍｅｄ．　２０１３；１３：２１２．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００５；２５（３Ｂ）：１９０９－１７．）。具体的には、特に制限されないが、後述する実施例１に記載のとおり、コンビネーションインデックス(ＣＩ)の値に応じて判定することができる。
　本発明の「他の抗腫瘍効果を有する化合物」は、それぞれ公知公用の製造方法に基づき製造することができる。市販品を用いても良い。
　前記一般式（Ａ）において示される各基は、具体的には次の通りである。
　一般式（Ａ）において、Ｒ３で示される「Ｃ６－Ｃ１４アリーレン基」とは、炭素数６～１４の単環式若しくは多環式の２価の芳香族炭化水素基を示す。具体的にはフェニレン基、ナフチレン基、テトラヒドロナフチレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基、及びナフチレン基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ３で示される「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～３個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である。具体的には、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、チエニレン基、フリレン基、ピロリレン基、オキサゾリレン基、イソキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、チアジアゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピリジレン基、ピラジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、トリアゾロピリジレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾチエニレン基、ベンゾフラニレン基、プリニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、キナゾリニレン基、キノキサリレン基、メチレンジオキシフェニレン基、エチレンジオキシフェニレン基、ジヒドロベンゾフラニレン基、ベンゾキサジニレン基、ジヒドロベンゾキサジニレン基、クロマニレン基、チオクロマニレン基、１，１－ジオキシチオクロマニレン基、ジヒドロベンゾチエニレン基、１，１－ジオキシジヒドロベンゾチエニレン基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～３個有する単環のヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する単環、５員のヘテロアリーレン基であり、特に好ましくは、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、チエニレン基、及びオキサゾリレン基である。
　一般式（Ａ）において、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキリデン基」とは、炭素数３～７の単環の飽和アルキリデン基を示し、具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
が挙げられる。好ましくは、シクロプロピリデン基である。
　本明細書において「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の一価の炭化水素環基を意味する。特に明記しない限り、「シクロアルキル」には、単環式のものと、二環式、三環式等の複数の環を有するものの両方が包含される。
　本明細書において「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の一価の複素環基を意味する。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」には、単環式のものと、二環式、三環式等の複数の環を有するものの両方が包含される。
　一般式（Ａ）において、Ｒ５で示される「１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基」のＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基とは、炭素数３～７の環状の飽和炭化水素基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロヘキシル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ５で示される「１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基」のＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基とは、炭素数６～１０の、単環又は二環の不飽和炭化水素基を示す。具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３－ジヒドロインデニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、２，３－ジヒドロインデニル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ５で示される「１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基」の、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基とは、具体的にはヘキサメチレンイミノ基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジノ基、１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオクロメン－８－イル基、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基、１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～３個有する単環又は二環の、５員～１０員の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジノ基、１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオクロメン－８－イル基、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基、及び１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「ハロゲン」としては、具体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、及び塩素である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」のＣ１－Ｃ６アルキル基とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。好ましくはメチル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」のＣ１－Ｃ６アルコキシ基とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」のハロゲンとは、上記のハロゲンを示し、好ましくはフッ素である。置換するハロゲンの個数は１～３個であり、好ましくは２又は３個である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」のＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基とは、炭素数３～７の飽和シクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基である。置換するＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基の個数は好ましくは１個である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」のＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基とは、上記の不飽和ヘテロシクロアルキル基を示す。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～３個有する単環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する、単環の５員～６員の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、特に好ましくはピラゾリル基、トリアゾリル基、及びピリジル基である。置換する当該不飽和ヘテロシクロアルキル基の個数は、好ましくは１個である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」として、好ましくは、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、３－ピリジルメトキシ基、ピラゾール－１－イルメトキシ基、エトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びイソプロポキシ基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基」として、好ましくは、ベンジルオキシ基、及び３－カルバモイルベンジルオキシ基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基」のモノ又はジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基とは、上記のＣ１－Ｃ６アルキル基のうち、Ｃ１－Ｃ４アルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示す。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、及びイソプロピルアミノ基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基」として好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、及びフェニルメチルアミノ基（ベンジルアミノ基）である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、上記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１－メチルプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２－メチル－ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン－２－イルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基」とは、上記の不飽和ヘテロシクロアルキル基を示し、好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～２個有する単環の、５員～６員の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはピリジル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」のＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基とは、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、２－オキソ－１－ピロリジニル基、４－オキソ－１－ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１－ジオキソ－チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個有する単環又は二環の、５員～１０員の飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２－オキソ－１－ピロリジニル基、４－オキソ－１－ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１－ジオキソ－チオモルホリノ基、９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基、及び３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」のハロゲンとは、先に例示したものが挙げられ、フッ素、塩素等が好ましく、フッ素がより好ましい。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」のＣ１－Ｃ６アルキル基とは、先に例示したアルキル基のうち炭素数１～６のもの等が挙げられ、好ましくはメチル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」として、好ましくは、アゼチジニル基、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル基、ピロリジニル基、３－フルオロピロリジン－１－イル基、３－ヒドロキシピロリジン－１－イル基、３－カルボキシ－１－ピロリジン－１－イル基、ピペリジニル基、４－オキソ－１－ピペリジニル基、３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル基、ピペラジニル基、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－オキソ－１－ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１－ジオキソ－チオモルホリノ基、９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基、及び３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」とは、上記のＣ１－Ｃ６アルキル基を有するチオ基を示し、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、及びエチルチオ基である。
　一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記のＣ１－Ｃ６アルキル基を有するスルホニル基を示し、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキルスルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基、及びエチルスルホニル基である。
　一般式（Ａ）におけるＹは－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、好ましくは、－ＮＨ－である。
　一般式（Ａ）におけるＲ１は水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり、好ましくは、水素、フッ素及び水酸基であり、更に好ましくは、水酸基である。
　一般式（Ａ）におけるＲ２は水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり、好ましくは、水素、フッ素及び水酸基であり、更に好ましくは、水素及び水酸基であり、特に好ましくは、水酸基である。
　一般式（Ａ）におけるＲ３は、好ましくは、エチニレン基、及びＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、エチニレン基である。
　一般式（Ａ）におけるＲ４は、好ましくは、結合である。
　一般式（Ａ）におけるＲ５、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ５は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いフェニル基及びナフチル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基である。より好ましくは、Ｒ５は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いフェニル基、又は不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、更に好ましくは、Ｒ５は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いフェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジノ基、１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオクロメン－８－イル基、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基、及び１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基である。
　Ｒ５が不飽和ヘテロシクロアルキル基である場合、好ましくは、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジニル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオクロメン－８－イル基、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル基等であり、より好ましくは２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジニル基である。上記に列挙した不飽和ヘテロシクロアルキル基は、１個又は複数個のＲ６で置換しても良い。
　Ｒ５がＲ６を有する場合、Ｒ６の個数は、例えば、１～５個であり、好ましくは１～３個である。
　Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、Ｒ６は、以下のいずれかである：
（ｉ－１）ハロゲン、
（ｉ－２）水酸基、
（ｉ－３）シアノ基、
（ｉ－４）置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
（ｉ－５）カルバモイル基、
（ｉ－６）Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（ｉ－７）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉ－８）置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉ－９）アミノ基、
（ｉ－１０）置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、
（ｉ－１１）置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（ｉ－１２）置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
（ｉ－１３）Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、
（ｉ－１４）Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、
（ｉ－１５）アミノスルホニル基。
　Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｉｉ－１）ハロゲン、
（ｉｉ－２）水酸基、
（ｉｉ－３）シアノ基、
（ｉｉ－４）置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
（ｉｉ－５）カルバモイル基、
（ｉｉ－６）Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ－７）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～２個有する単環の、５員～６員の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉｉ－８）置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個有する単環又若しくは二環の、５員～１０員の飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉｉ－９）アミノ基、
（ｉｉ－１０）置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、
（ｉｉ－１１）置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｉｉ－１２）置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
（ｉｉ－１３）Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、
（ｉｉ－１４）Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、又は
（ｉｉ－１５）アミノスルホニル基。
　Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｉｉｉ－１）フッ素、塩素
（ｉｉｉ－２）水酸基、
（ｉｉｉ－３）シアノ基、
（ｉｉｉ－４）置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
（ｉｉｉ－５）カルバモイル基、
（ｉｉｉ－６）Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（ｉｉｉ－７）３員－７員の飽和へテロシクロアルキル基、特には５員－７員の飽和へテロシクロアルキル基
（ｉｉｉ－８）アゼチジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、チオモルホリニル基、ジオキシドチオモルホリニル基、メチルピペラジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリジニル基、カルボキシルピロリジニル基、フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基、
（ｉｉｉ－９）アミノ基、
（ｉｉｉ－１０）メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、
（ｉｉｉ－１１）置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
（ｉｉｉ－１２）置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
（ｉｉｉ－１３）Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、
（ｉｉｉ－１４）Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基
（ｉｉｉ－１５）アミノスルホニル基。
　Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｉｖ－１）フッ素、塩素
（ｉｖ－２）水酸基、
（ｉｖ－３）シアノ基、
（ｉｖ－４）メチル基、
（ｉｖ－７）３－フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、３－ヒドロキシアゼチジニル基、アゼチジニル基、
（ｉｖ－８）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２－オキソ－１－ピロリジニル基、４－オキソ－１－ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１－ジオキソ－チオモルホリノ基、９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基、及び３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基、
（ｉｖ－９）アミノ基、
（ｉｖ－１０）メチルアミノ基、
（ｉｖ－１１）置換基としてハロゲン及びＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
（ｉｖ－１３）Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基。
　Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｖ－１）フッ素、
（ｖ－４）メチル基、
（ｖ－７）３－フルオロピロリジニル、３－ヒドロキシアゼチジニル、及びアゼチジニルからなる群より選択される飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｖ－９）アミノ基、
（ｖ－１０）メチルアミノ基、
（ｖ－１１）シクロプロピル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
（ｖ－１３）Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基。
　Ｒ６が複数個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物として、好ましくは通常公知の方法によって試験できるＮＡＥに対する酵素阻害活性が強い化合物であり、更に好ましくはその酵素を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）が０．０３μＭ以下である化合物であり、更に好ましくはそのＩＣ５０値が０．０１μＭ以下である化合物であり、特に好ましくはそのＩＣ５０値が０．００３μＭ以下である化合物である。
　また、一般式（Ａ）で表わされる化合物として、好ましくは通常公知の方法によって試験できる腫瘍増殖の抑制活性が強い化合物であり、更に好ましくは腫瘍増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）が０．０１μＭ以下である化合物であり、特に好ましくはそのＩＣ５０値が０．００３μＭ以下である化合物である。
　更にまた、好ましい化合物としては、一般式（Ａ）において、Ｒ１が水素、フッ素又は水酸基であり；Ｒ２が水素、フッ素又は水酸基であり；Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、化合物が挙げられる。
　さらに好ましく化合物として、一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良い、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がハロゲン、水酸基、シアノ基、置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物が挙げられる。
　さらに好ましい化合物として、一般式（Ａ）において、
Ｒ１は、水酸基であり；
Ｒ２が水素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５は、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基；
１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がフッ素、塩素、水酸基、シアノ基、置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基として、ハロゲン、水酸基及びＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していてもよいピリジニル基、アゼチジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、チオモルホリニル基、ジオキシドチオモルホリニル基、メチルピペラジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリジニル基、カルボキシルピロリジニル基、フルオロピロリジニル基及びモルホリニル基からなる群より選択される飽和ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基、置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物が挙げられる。
　さらに好ましい化合物として、一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がフッ素、塩素、水酸基、シアノ基、メチル基、３－フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、３－ヒドロキシアゼチジニル基、アゼチジニル基、アミノ基、メチルアミノ基、置換基としてハロゲン及びＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、又はＣ１－Ｃ４アルキルチオ基、である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物が挙げられる。
　さらに好ましい化合物として、一般式（Ａ）において、
Ｙは、－ＮＨ－であり；
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６がフッ素、メチル基、３－フルオロピロリジニル、３－ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジニル、アミノ基、メチルアミノ基、シクロプロピル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、又はＣ１－Ｃ４アルキルチオ基、である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物が挙げられる。
　好ましい化合物としては、より具体的には：
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－エトキシ－５－フルオロ－フェニル］モルホリン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－４，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］チオモルホリン；
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－プロポキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［２－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；４－アミノ－５－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート
等又はこれらの化合物の塩が例示できる。
更に好ましくは、
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－４，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－５－［２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－プロポキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；４－アミノ－５－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
等又はこれらの化合物の塩が例示できる。
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する：化合物は、例えば、下記の製造法又は参考例に示す方法等により製造することができる。ただし、化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
　製造法Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
Ｚ１及びＺ２は同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、アミノ基、シアノ基又はその保護体を示す。
Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。Ｒ３は、ビニレン基、エチニレン基、Ｃ６－Ｃ１４アリーレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基を示す。
Ｒ４は、単結合、メチレン基又はＣ３－Ｃ７シクロアルキリデンを示す。Ｒ５は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良い、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基を示す。
Ｒ６は、ハロゲン；水酸基；シアノ基；
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；
カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基；
置換基としてハロゲン、水酸基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基及びカルバモイル基のいずれかを有していてもよいＣ４－Ｃ７不飽和シクロアルキル基；
Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基；
置換基としてハロゲン、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、ジオキシド基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基；アミノ基；
置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基；
置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；
Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基；
Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基
を示す。
Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
は、－Ｏ－、－ＣＨ２－又は＝ＣＨ－を示す。］
　（工程１）
　本工程は、一般式（１）で表わされる化合物（本明細書中において、一般式（１）で表わされる化合物を単に化合物（１）と示すこともある。同様に、一般式（２）～（３０）で表わされる化合物を単に化合物（２）～（３０）と示すこともある。）を原料とし、窒素求核剤を用いた光延反応の後、脱保護反応を経て化合物（２）を製造する方法である。
　化合物（１）において、Ｚ１及び／又はＺ２が水酸基の保護体を示す場合、かかる保護体としては、ジメチルアセタール基、ベンジリデンアセタール基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基等が挙げられる。Ｚ１及びＺ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒａは、同一又は異なって、水素、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル又はシクロペンチルを示す。］等の構造をとってもよい。窒素求核剤としてはフタルイミドが例示される。窒素求核剤としてフタルイミドを用いた場合、フタルイミドは、化合物（１）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　光延反応の方法としては、通常公知の方法、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　光延反応の方法に用いるアゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が用いられ、アゾジカルボン酸エステルの使用量としては、化合物（１）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　光延反応の方法に用いるホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が用いられ、ホスフィン化合物の使用量としては、化合物（１）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。窒素求核剤の保護基除去の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　フタルイミド基除去の方法としては、単離したフタルイミド中間体、若しくは光延反応溶液を直接用い、脱保護試薬としてヒドラジン、ヒドロキシルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ－ブチルアミン等を用いることができる。脱保護試薬の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。
　溶媒としてアルコール性溶媒（エタノール、メタノール等）、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程２）
　　本工程は、化合物（２）にスルファモイル化試薬を反応させて、化合物（３）を製造する方法である。
　スルファモイル化試薬は市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、スルファモイルクロリド、１－アザ－４－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルスルホニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザニド等を用いることができる。スルファモイル化試薬は、化合物（２）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　アミノ基の保護基としては、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
　塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ＤＢＵ等を用いることができる。塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（２）　１モルに対して、通常１～３０モル、好ましくは１～１０モルである。
　溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程３）
　　本工程は、化合物（３）を原料として用い、カップリング反応（薗頭カップリング、鈴木－宮浦カップリング等）により化合物（４）を製造する方法である。本工程は、必要に応じ、多段階で行ってもよく、適宜保護化反応、脱保護反応を組み合わせてもよい。
　例えば、化合物（４）のうち、Ｒ３がアルキニレン基を有する化合物は、化合物（３）及び化合物：Ｈ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ４－Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ）を用い、カップリング（ソノガシラ）反応により得ることができる。
　この場合、化合物：Ｈ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ４－Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じ）は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。当該化合物の使用量としては、化合物（３）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～３モル用いることができる。
　本工程は、通常公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１０７，　ｐ．８７４（２００７）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加し、銅試薬（例、ヨウ化銅、酢酸銅等）を共触媒として用いる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なる。例えば、当該遷移金属触媒の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モルである。リガンドの使用量としては、化合物（４）１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。共触媒の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．００１～２モルである。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好適である。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．１～５０モル、好ましくは１～２０モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されない。例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１５０℃である。
　また、本工程は、化合物（３）及び置換基－Ｒ３－Ｒ４－Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。）を有する有機ホウ素化合物（ホウ酸化合物、ホウ酸エステル等）を用い、鈴木－宮浦カップリングにより得ることもできる。
　この場合、上記有機ホウ素化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。当該有機ホウ素化合物の使用量としては、化合物（３）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～３モル用いることができる。
　この場合、鈴木－宮浦カップリングの方法としては、通常公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．９５，　ｐ．２４５７（１９９５）に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。
　鈴木－宮浦カップリングに用いる反応触媒として、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体等を用いることができる。反応触媒の使用量は、触媒の種類により異なる。触媒の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モルである。
　溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、水等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程４）
　　本工程は、化合物（４）のアミノ基保護を脱保護して化合物（５）を製造する方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（４）１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては通常０～１２０℃であり、好ましくは０～９０℃である。
　上記製造法Ａに原料として用いる化合物（１）は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。例えば、一般式（１）におけるＺ１及びＺ２が水酸基の特定の保護体である化合物（７）は、下記製造法Ｂにより製造することができる。
　製造法Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒａは、同一又は異なって、水素、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルを示す。］
　（工程５）
　　本工程は、化合物（６）が有する水酸基のうち２つを保護化して化合物（７）を製造する方法である。保護化試薬としては、ジアルコキシアルカン等を挙げることができる。保護化試薬は、化合物（６）　１モルに対して、通常１～１００モル用いることができ、好ましくは１～１０モル用いることができる。
　保護化の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇ　ｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　反応触媒として、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナート、過塩素酸、硫酸等を用いることができる。反応触媒を用いる場合、その使用量は、触媒の種類により異なる。例えば、化合物（６）１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モルである。
　溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　また、一般式（１）におけるＺ１及びＺ２が水酸基の特定の保護体である化合物（１５）は、下記製造法Ｃにより製造することもできる。
　製造法Ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｐ２は水酸基の保護基を示す。Ｒａは前記に同じ。］
　（工程６）
　　本工程は、化合物（８）が有する水酸基のうち２つを保護化して化合物（９）を製造する方法である。かかる保護化反応は、工程５と同様の方法により行うことができる。
　（工程７）
　　本工程は、化合物（９）の異性体混合物と２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒドとを塩基存在下で反応させて、ピロロピリミジン化合物（１０）の異性体混合物を製造する方法である。
　２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒドは、化合物（９）１モルに対して、通常１～１０モル用いることができ、好ましくは１～３モル用いることができる。
　当該反応は、通常公知の方法、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２６（１６），　２００１－２（１９８５）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ等を用いることができる。塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（９）　１モルに対して、通常１～１００モル、好ましくは１～２０モルである。
　溶媒としては、エタノール、２－プロパノール、２－ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程８）
　　本工程は、化合物（１０）の異性体混合物を酸触媒存在下で一方の異性体化合物（１１）に収束させる方法である。
　酸としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナート、過塩素酸、硫酸等を用いることができる。その使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　溶媒としては、例えば、アセトン、２－ブタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは１～４８時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程９）
　　本工程は、化合物Ｐ２－Ｃｌ（式中、Ｐ２は水酸基の保護基を示す。）を用いて化合物（１１）が有する水酸基を保護する方法である。
　当該反応は、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　化合物Ｐ２－Ｃ１において、Ｐ２で表わされる水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されず、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
　当該化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。当該化合物は、化合物（１１）１モルに対して、通常１～２０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ等を用いることができる。その使用量は、化合物（１１）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。
　溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程１０）
　　本工程は化合物（１２）にヨードスクシンイミドを反応させて、ヨウ素原子を導入し化合物（１３）を製造する工程である。
　ヨウ素化の方法としては、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法、若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。ヨードスクシンイミドは、化合物（１２）１モルに対して、通常１～２０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。
　溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程１１）
　　本工程は、化合物（１３）の水酸基の保護を脱保護して化合物（１４）を製造する工程である。
　脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇ　ｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を用いた場合、脱保護試薬にはテトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。試薬の使用量は、化合物（１３）　１モルに対して、好ましくは１～１０モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、エーテル類（例えば、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては通常０～８０℃であり、好ましくは０～５０℃である。
　（工程１２）
　　本工程は、化合物（１４）と、アンモニアとを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
　本工程において用いられるアンモニアの量は、化合物（１４）１モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは室温～１５０℃である。反応時間は、通常、５分～７日間、好ましくは３０分～７２時間である。
　製造法Ｄ
　また、一般式（１）におけるＺ１が水酸基であり、Ｚ２が水素であり、かつＸがＣＨ２である化合物である化合物（１９）は、下記製造法Ｄにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（工程１３）
　　本工程は、化合物（１６）と２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒドとを反応させる方法である。かかる反応は、工程７と同様の方法により行うことができる。
　（工程１４）
　　本工程は工程１３の反応生成物にヨードスクシンイミドを反応させて、ヨウ素原子を導入する工程である。かかる反応は、工程１０と同様の方法により行うことができる。
　（工程１５）
　　本工程は、工程１４の反応生成物と、アンモニアとを反応させて、化合物（１９）を製造する方法である。かかる反応は、工程１２と同様の方法により行うことができる。
　また、一般式（１）におけるＺ１が水酸基であり、Ｚ２が水素であり、かつＸがＯである化合物（２０）は公知である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　製造法Ｅ
　また、化合物（Ａ）のうち、Ｒ１及びＲ２がともに水酸基であり、かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
が＝ＣＨ－を示す化合物である、化合物（２７）は、下記製造法Ｅにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
　（工程１６）
　　本工程は化合物（２１）が有するカルボキシル基を還元することにより化合物（２２）を得る方法である。本工程は、還元剤の存在下にて行われる。本工程において還元剤は、化合物（２１）１モル対し、１～２０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン試薬（例えばジボラン）及び水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程１７）
　　本工程は、化合物（２２）を原料とし、求核剤として４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いて、光延反応により化合物（２３）を製造する方法である。
　かかる反応は、工程１と同様の方法により行うことができる。
　（工程１８）
　　本工程は、化合物（２３）と、アンモニアとを反応させて、化合物（２４）を製造する方法である。かかる反応は、工程１２と同様の方法により行うことができる。
　（工程１９）
　　本工程は、化合物（２４）の水酸基の保護を脱保護して化合物（２５）を製造する工程である。かかる反応は、工程１１と同様の方法により行うことができる。
　（工程２０）
　　本工程は、化合物（２５）を原料とし、求核剤としてｔｅｒｔ－ブチルスルファモイルカーバメートを用いて、光延反応により化合物（２６）を製造する方法である。
　かかる反応は、工程１と同様の方法により行うことができる。
　（工程２１）
　　本工程は、化合物（２６）を原料として用い、カップリング反応（薗頭カップリング、鈴木－宮浦カップリング等）の後、アミノ基保護を脱保護して化合物（２７）を製造する工程である。かかる反応は、工程３及び工程４と同様の方法により行うことができる。
　製造法Ｆ
　また、化合物（Ａ）のうち、かつＲ１及びＲ２が同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、アミノ基、シアノ基又はその保護体を示す化合物である、化合物（２９）は、下記製造法Ｆにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１及びＺ２は、前記に同じ。］
　（工程２２）
　　本工程は、化合物（１）を原料として用い、カップリング反応（薗頭カップリング、鈴木－宮浦カップリング等）により化合物（２８）を製造する方法である。かかる反応は、工程３と同様の方法により行うことができる。
　（工程２３）
　　本工程は、化合物（２８）にスルファモイル化試薬を反応させて、化合物
（２９）を製造する方法である。
　かかる反応は、工程２と同様の方法により行うことができる。本工程は、必要に応じ、多段階で行ってもよく、適宜脱保護反応を組み合わせてもよい。
　製造法Ｇ
　また、化合物（Ａ）のうち、化合物（３２）は、下記製造法Ｇにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｐ１、Ｚ１、及びＺ２は前記に同じ。Ｒｂは、前記Ｒ６に同じ。Ｒｃは、置換しても良いアルキル基、を示す。］。
　（工程２４）
　　本工程は化合物（３０）を酸化することにより化合物（３１）を得る方法である。本工程は、酸化剤の存在下にて行われる。本工程において酸化剤は
、化合物（３０）１モル対し、通常１～２０モル用いることができ、好ましくは１～５モル用いることができる。酸化剤としては、オキソン、ｍ－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、水、アセトン、２－ブタノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、通常０．１～１００時間であり、好ましくは０．１～２４時間である。反応温度としては、通常０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　（工程２５）
　　本工程は、化合物（３１）のアミノ基保護を脱保護して化合物（３２）を製造する工程である。かかる反応は、工程４と同様の方法により行うことができる。
　上記製造法Ａ～Ｇの各工程で得られる各々の化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。斯かる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても、本発明の化合物に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された本発明の化合物も、本発明の化合物に包含される。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物のプロドラッグ又は他の抗腫瘍効果を有する化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物に変化する化合物をいう。また、化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物に変化するものであってもよい。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物の塩又は他の抗腫瘍効果を有する化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性のヘテロシクロアルキル基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性ヘテロシクロアルキル基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。一般式（Ａ）で表わされる化合物の塩又は他の抗腫瘍効果を有する化合物の塩は、当該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物は、抗腫瘍効果増強剤として有用である。また、一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物は、他の抗腫瘍効果を有する化合物と組み合わせてなる抗腫瘍剤として有用である。対象となる悪性腫瘍の種類は特に制限はされない。また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限はされない。例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、好ましくは、結腸・直腸癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、骨・軟部肉腫、皮膚癌である。
　また、造血器腫瘍としては、例えば、骨髄系腫瘍（例えば、リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性白血病、慢性白血病等が挙げられる。）、リンパ系腫瘍などが挙げられる。
　骨髄系腫瘍として、より具体的には、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び関連前駆細胞腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等が挙げられ、好ましくは、急性白血病であり、特に好ましくは、急性骨髄性白血病である。
　リンパ系腫瘍として、前駆型リンパ球系腫瘍、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫等が挙げられ、好ましくは、前駆型リンパ球系腫瘍、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍である。リンパ系腫瘍であってホジキンリンパ腫ではないものを非ホジキンリンパ腫とも総称される。
　前駆形リンパ系腫瘍としては、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＡＬＬ）、芽球ＮＫ細胞リンパ腫を含むその他の芽球性リンパ腫等が挙げられ、このましくはＴリンパ芽球性白血病／リンパ腫である。
　成熟Ｂ細胞腫瘍としては、慢性リンパ性白血病／小細胞リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、脾濾胞辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、形質細胞腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫）等が挙げられ、好ましくは、形質細胞腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫である。
　形質細胞腫瘍としては、このましくは、多発性骨髄腫である。
　成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍としては、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、アグレッシブＮＫ細胞性白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫－非特定型（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）等が挙げられる。
　ホジキンリンパ腫としては、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
　造血器腫瘍は、診断法、分類法として、旧来からＦＡＢ分類が知られ、最近ではＷＨＯ分類も用いられている。一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物は、いずれの分類方法で分類される各造血器腫瘍にも広く有用である。
　一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤等のいずれでもよく、好ましくは、注射剤（静脈内注射等）が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。また、上記一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物は、単一の組成物として製剤化してもよく、２つ以上の組成物として製剤化してもよい。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、ｐＨ緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
　坐剤を調製する場合は、本発明の化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明の化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
　基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
　崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
　滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
　溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
　溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α－シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
　ｐＨ調節剤及びｐＨ緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
　無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
　防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
　矯味剤及び矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ－メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
　安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
　保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。
　支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布；又は軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき一般式（Ａ）で表わされる化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により異なる。本発明の化合物の量は、一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤、注射剤、坐剤において１０ｍｇ／ｍ２～１０００ｍｇ／ｍ２に相当する量とするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり１３．９～１５００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき他の抗腫瘍効果を有する化合物の量は、用いられる抗腫瘍剤の種類、患者の症状、その剤形等に応じて、適宜設定される。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量も同様に適宜設定される。
　また、一般式（Ａ）で表わされる化合物と他の抗腫瘍効果を有する化合物とを、２つ以上の別々の組成物にする場合、本発明の増強作用を奏する範囲であれば、それら組成物の投与方法は特に制限されず、同時に投与したり、逐次的に又は間隔をあけて投与したりできる。それら組成物の投与順序も特に制限されず、一般式（Ａ）で表わされる化合物を含有する抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍効果を有する化合物を含有する抗腫瘍剤の前、同時、又は後に投与されてもよい。
　別の実施形態では、一般式（Ａ）で表わされる化合物と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを組み合わせてなる抗腫瘍剤が提供される。
　本明細書で使用する用語「組み合わせ」及び「併用」とは、本発明の増強作用を奏する範囲において、一般式（Ａ）で表わされる化合物と他の抗腫瘍効果を有する化合物とを、単一の組成物として又は２つの別々の組成物として同時に投与したり、２つの別々の組成物として逐次的に又は間隔をあけて投与したりできることを意味する。一般式（Ａ）で表わされる化合物は、他の抗腫瘍効果を有する化合物の前、同時、又は後に使用又は投与されてもよい。
　別の実施形態では、他の抗腫瘍効果を有する化合物を含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用が提供される。
　別の実施形態では、他の抗腫瘍効果を有する化合物を含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤の製造のための一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用が提供される。
　別の実施形態では、他の抗腫瘍効果を有する化合物と組み合わせてなる抗腫瘍剤の製造のための、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用が提供される。
　別の実施形態では、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを含む腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬組成物が提供される。
　別の実施形態では、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩を、腫瘍の予防及び／又は治療に有効な量で患者に投与することからなる、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法が提供される。
　別の実施形態では、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを組み合わせて、腫瘍の予防及び／又は治療に有効な量を患者に投与することからなる、腫瘍の予防及び／又は治療方法が提供される。
　別の実施形態では、腫瘍を予防及び／又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを含む製品が提供される。
　以下、参考例、試験例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものでは無い。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。
　塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。
　分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。
　ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラス又はＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
　また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラジエント（ｔａｂｌｅ　１）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　Ｗａｔｅｒ（％）　Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（％）
０　　　　　　　　　９５　　　　　　　　５
０．１　　　　　　　９５　　　　　　　　５
２．１　　　　　　　　５　　　　　　　９５
３．０　　　　　　　ＳＴＯＰ
　また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷａｔｅｒｓ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，２０Ｘ５０ｍｍ，５μｍとＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，２０Ｘ１０ｍｍ，５μｍを連結したものを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ぎ酸）
インジェクション量：０．１－０．５ｍＬ
＜＜略号＞＞
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒｓ：ブロード　シングレット
ｂｒｍ：ブロード　　マルチプレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｑ：ダブルカルテット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体
ｎ－ブチルリチウム：ノルマルブチルリチウム
　参考例１
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メタノールの合成　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を室温下アセトン（１２０ｍＬ）及び２，２－ジメトキシプロパン（２４．４ｍＬ）に懸濁させた後、氷浴攪拌下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２７．８ｍＬ、６．３ｅｑ）を内温が１０℃以下を保つように滴下し加えた。得られた混合物を氷浴下で７５分間攪拌後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を内温が１５℃以下を保つようにゆっくり滴下し加えた。アセトンを減圧留去後、クロロホルム及び水を加えて５分程度攪拌した。反応溶液をセライト濾過して生じる不溶物を除いた後、水層を分離し、クロロホルムで二回抽出した。すべての有機層をあわせて水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣の茶色油状物をヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌後、生じる固体をろ取し、乾燥することで表題化合物（１０．７ｇ、７１％）を薄茶色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．７６－５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２４－５．２２（１Ｈ，ｍ），５．１０－５．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．９７－３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メタノール（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（２．１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解後、氷冷攪拌下トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応溶液を氷冷下１．５ｈ攪拌後、反応溶液を減圧留去し、残渣に対しエタノール（３０ｍＬ）、水（９ｍＬ）及びヒドラジン１水和物（１．２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を室温下加えた。反応溶液を終夜還流下攪拌した後、反応溶液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分層し、水層を分離後酢酸エチルで抽出した。すべての有機層をあわせたのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（３．２３ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．６５－５．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．０Ｈｚ），４．１８－４．１４（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．３７（
３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
　７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．２３ｇ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解後、室温下、１－アザ－４－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルスルホニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザニド：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１塩酸塩（文献：Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，１０，２６２６－２６２９）（６．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温下２時間攪拌後、沈殿物をろ別し、クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）、表題化合物（４．０ｇ、８８％）を乳白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２７－９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．０４－６．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．７Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６３－３．４９（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程４）参考例化合物１の合成
　　ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼン（９．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて２時間攪拌した後、室温下トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（０．６０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（１４ｍｇ、９１％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４５－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．０４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８６－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程５）４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカーバメート（８．０５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温下農塩酸（１０．８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌後アセトニトリル（８０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。沈殿物をろ取しアセトニトリル（８０ｍＬ）で洗浄し乾燥させることにより、表題化合物塩酸塩（５．９３ｇ、８８％）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ），４．１２－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２
４－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－（ｏ－トリル）チアゾール
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメート（３００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（４０．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）チアゾール（２９５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２３ｍＬ）及びジメトキシエタン（５ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で１７時間攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を水で洗浄後濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させ室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、目的物（１１０ｍｇ、４３％）を黄白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６－７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，５．５Ｈｚ），４．１４－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．０４（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３
４－アミノ－５－［２－（４－ベンジルオキシフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（ベンジルオキシ）－４－エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），７．４４－７．２７（８Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．８７－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．３３（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．４０（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［５－（２－ピリジル）－２－チエニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－（５－エチニルチオフェン－２－イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８４－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５
４－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－（２－メトキシフェニル）チアゾール
　参考例２に準じ、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）チアゾールの代わりに２－（２－メトキシフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８４－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ），４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．４７－３．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（１－ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９３－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．４７（３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－（３－フェニルプロプ－１－イニル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにプロプ－２－イン－１－イルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２４－４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．３９－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８
４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］キノリン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ），７．７６－７．７３（２Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［４－（フェノキシメチル）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－４－（フェノキシメチル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８５－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（１－フェニルシクロプロピル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（１－エチニルシクロプロピル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４３－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３－７．１９（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２５－４．２１（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．３４（２Ｈ，ｍ），１．５４－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１
１－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］イソキノリン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニルイソキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４８－５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２９－５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６３－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．０６（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．２１（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．１２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２
４－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－フェニル－オキサゾール
　参考例２に準じ、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）チアゾールの代わりに２－フェニル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０７－８．００（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５１－７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７７－４．７１（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ），４．２６－４．２２（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３
５－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］キノリン参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに５－エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），８．８４－８．７８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８０－７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８２（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．３６（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６８－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５０－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４２－７．３８（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８６－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－メトキシ－１－ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－メトキシナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８９－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５８－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４２－７．３６（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８３－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３７－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１，３－ジメトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１７
８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］キノリン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに８－エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｄｄ，４．１，１．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，８．５，１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９０－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５８－７．５２（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１８
４－アミノ－５－［２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（ジフルオロメトキシ）－２－エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．４３－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１９
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２０
４－アミノ－５－［２－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３－フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２１－７．１７（１Ｈ，ｍ），６．４６－６．４１（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２１
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－（２－インダン－１－イルエチニル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４２－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．１８（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８４－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．１８（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ），３．０４－２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６２－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２２
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－メチルスルホニルフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－（メチルスルホニル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７５－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．５７（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２３
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］モルホリン
　（工程１）４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンの合成
　２－エチニル－１，３，５－トリフルオロベンゼン（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）に溶解した。室温にてモルホリン（０．０４４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。室温まで空冷したのち、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を順次加え水層と有機層に分層した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリン（４０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．１９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物２３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），４．２７－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４２－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．２２（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２４
４－アミノ－５－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３，５－ジフルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２５
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン　（工程１）４－エチニル－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルアニリンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにメチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．２２－４．１４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物２５の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．３４（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［４－（エチルアミノ）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）Ｎ－エチル－４－エチニル－３，５－ジフルオロアニリンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにエチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．０７－４．００（１Ｈ，ｂｒｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．１８－３．１１（２Ｈ，ｍ），１．２７（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物２６の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにＮ－エチル－４－エチニル－３，５－ジフルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０７－８．００（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，３．７，２．６Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例２７
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［３－（イソプロピルアミノ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに３－エチニル－Ｎ－イソプロピルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９－６．７６（２Ｈ，ｍ），６．６７－６．６５（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８４－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．６７－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．３５（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２８
４－アミノ－５－［２－（５－アミノ－２－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに３－エチニル－４－フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．３３（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ），６．６２－６．５６（３Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ），４．１２－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．０８（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２９
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｒ）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），３．５９－３．３８（５Ｈ，ｍ），２．４７－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．０６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物２９の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．３５－７．３０（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ），４．１１－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０１（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４１－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．１０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３０
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－ピロリジン－３－オールの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｒ）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６３－４．６０（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，９．０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２２－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．０６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物３０の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６０－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２４－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０９（２Ｈ，ｍ），２．０７－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９４－１．８６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３１
４－アミノ－５－［３－（２，６－ジフルオロフェニル）プロプ－１－イニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０４－６．９９（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．３９－３．３２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例３２
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに２－アミノエタノールを用いて得られた２－（（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エタノールを、参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４７－５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．１８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１３－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０８（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３３
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピロリジン－２－オンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２３－２．１５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物３３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．３３－７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．６０－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．０８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．１０－２．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例３４
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－エトキシ－５－フルオロ－フェニル］モルホリン
　（工程１）４－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）モルホリンの合成
　４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。ナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％エタノール溶液、０．１６８ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、封かん容器内１６０℃で０．５時間攪拌した。室温まで空冷したのち、酢酸エチル（５．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（２．０ｍＬ）を順次加え水層と有機層に分層した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）モルホリン（６０ｍｇ、５４％）を緑色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），４．１２－４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８５－３．８２（４Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．２０－３．１５（４Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物３４の合成
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４１－７．３６（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６０－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．６９（４Ｈ，ｍ），３．２７－３．０５（６Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３５
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－４，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－エトキシ－２－エチニル－３，５－ジフルオロベンゼンの合成
　参考例３４、工程１に準じ、４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに２－エチニル－１，３，５－トリフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４８－６．３９（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
　（工程２）参考例化合物３５の合成
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３，５－ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．０２－６．９７（２Ｈ，ｍ），６．６１－６．５８（２Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４１－５．３６（１Ｈ，ｍ），５．２４－５．２１（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．０７（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［３－（２－フルオロフェニル）プロプ－１－イニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－フルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３３－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．０８（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０－４．７７（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２４－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．４０－３．３１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例３７
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］チオモルホリン
　（工程１）４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）チオモルホリンの合成　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６９－３．６６（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），２．６９－２．６６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物３７の合成
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）チオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４６－５．３２（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．１６（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．５８（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３８
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－３－オールの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ），３．９１－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．３１－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．００（２Ｈ，ｍ），１．９８－１．８２（３Ｈ，ｍ），１．６８－１．５６（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物３８の合成
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８８－４．８３（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．５１（３Ｈ，ｍ），３．２５－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０１－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６Ｈｚ），１．８９－１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３９
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－オールの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにアゼチジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１９．２，３．４Ｈｚ），４．８３－４．７６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物３９の合成
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６０－４．５４（２Ｈ，ｍ），４．１６－４．０７（３Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），３．２５－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４０
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－３－オールの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｒ）－ピペリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９１－３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．３３－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．０１（２Ｈ，ｍ），１．９８－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６９－１．６０（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物４０の合成
　参考例１に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．５０（３Ｈ，ｍ），３．２３－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０１－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６Ｈｚ），１．８９－１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４７－１．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４１
１－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）］－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピロリジン－３－カルボン酸
　（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピロリジン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．２５（４Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物４１の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：１２．５９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５９－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．２４－３．０７（５Ｈ，ｍ），２．２７－２．１１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４２
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（４－オキソ－１－ピペリジル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン－４－オンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物４２の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２５－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４３
４－アミノ－５－［２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにアゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．９３－３．８９（４Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｓ），２．４５－２．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物４３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３３（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．３７－２．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４４
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニルピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），４．０１－３．９７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１８－３．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４５
４－アミノ－５－［２－（２－クロロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－２－エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６３－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），４．００－３．９７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１９－３．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．００－３．９７（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４７
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－メトキシフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．２９（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），３．８４－３．８４（１Ｈ，ｂｒｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．２１－３．０１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４８
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（４－ジメチルアミノフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．２９（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），３．８４－３．８４（１Ｈ，ｂｒｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．２１
－３．０１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４９
４－アミノ－５－［２－（２－シアノフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニルベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ），４．０１－３．９８（２Ｈ，ｂｒｍ），３．１９－３．０３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５０
４－アミノ－５－（３－シクロヘキシルプロピン－１－イニル）－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにプロプ－２－イン－１－イルシクロヘキサンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ），３．９７－３．９４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１７－２．９９（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７６－１．７２（２Ｈ，ｂｒｍ），１．６５－１．６０（２Ｈ，ｂｒｍ），１．５８－１．５４（１Ｈ，ｂｒｍ），１．４９－１．４１（１Ｈ，ｂｒｍ），１．２３－０．９３（５Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５１
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－エチニル－１－フルオロ－３－メトキシベンゼンの合成
　２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、氷冷下ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、２－エチニル－１－フルオロ－３－メトキシベンゼン（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、８１％）を赤茶色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１－７．２２（１Ｈ，ｍ），６．７６－６．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ）．
　（工程２）参考例化合物５１の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２－６．７８（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５２
４－アミノ－５－［２－（５－ベンジルオキシ－２－ピリジル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルピリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに５－（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４４－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，８．８，２．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物５２の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０－７．３０（６Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．８５－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５３
４－アミノ－５－［２－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）４－（ベンジルオキシ）－１－エチニル－２－メトキシベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８－７．３２（６Ｈ，ｍ），６．５０－６．５５（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物５３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－（ベンジルオキシ）－１－エチニル－２－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４６－７．３２（７Ｈ，ｍ），６．７８－６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３－６．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．６１－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．２６－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．０３（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５４
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）４－エチニル－３，５－ジフルオロフェノールの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６０－５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ．），３．４２（１Ｈ，ｓ）．
　（工程２）参考例化合物５４の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３，５－ジフルオロフェノールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５５
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－エトキシ－６－フルオロベンズアルデヒドの合成
　２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（７４ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（８６ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２－エトキシ－６－フルオロベンズアルデヒド（５９ｇ、９８％）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（１Ｈ，ｓ），７．５０－７．４１（１Ｈ，ｍ），６．７７－６．６７（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９［Ｍ＋Ｈ］＋　（工程２）１－エトキシ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－エトキシ－６－フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８－７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７４－６．６３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
　（工程３）参考例化合物５５の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２－６．７４（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８５－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２１（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．３４（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（工程４）４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
　参考例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．４４－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．０１－６．９１（３Ｈ，ｍ），６．８０－６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５１－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例５６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－フルオロ－６－イソプロポキシベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、ヨードエタンの代わりに２－ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４４（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，８．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．５Ｈｚ），４．７２－４．６２（１Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
　（工程２）２－エチニル－１－フルオロ－３－イソプロポキシベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－６－イソプロポキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ），６．７１－６．６５（２Ｈ，ｍ），４．６４－４．５６（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
　（工程３）参考例化合物５６の合成
参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－イソプロポキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８－６．７３（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７９－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．３３（２Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７
４－アミノ－５－［２－（４－シアノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）４－エチニル－３，５－ジフルオロベンゾニトリルの合成参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに３，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｓ）．
　（工程２）参考例化合物５７の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３，５－ジフルオロベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８
メチル４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－ベンゾエート　（工程１）メチル４－エチニル－３，５－ジフルオロベンズイミデートの合成
　３，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、氷冷下ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．２２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分、室温にて２時間３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、メチル４－エチニル－３，５－ジフルオロベンズイミデート（１７２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物５８の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにメチル４－エチニル－３，５－ジフルオロベンズイミデートを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８５－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン　（工程１）（２－エチニル－３－フルオロフェニル）（メチル）スルファンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－６－（メチルチオ）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２－７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９－６．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
　（工程２）参考例化合物５９の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（２－エチニル－３－フルオロフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９－６．９４（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．３３（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６０
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－プロポキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－フルオロ－６－プロポキシベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、ヨードエタンの代わりに１－ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，８．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９３－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）２－エチニル－１－フルオロ－３－プロポキシベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－６－プロポキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７－７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７２－６．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｓ），１．８１－１．９１（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
　（工程３）参考例化合物６０の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－プロポキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０－６．７４（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４２－３．３３（２Ｈ，ｍ），１．９２－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６１
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［２－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、ヨードエタンの代わりに１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，８．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）２－エチニル－１－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２－７．２４（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．８１（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｓ）．
　（工程３）参考例化合物６１の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３９－７．３３（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３－６．８９（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８４－４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６
１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６２
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－メトキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－エトキシ－６－メトキシベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５３（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１５－４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）１－エトキシ－２－エチニル－３－メトキシベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－エトキシ－６－メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５－６．５０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）参考例化合物６２の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２７－７．２３（１Ｈ，ｍ），６．６７－６．６４（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８８－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．３１（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６３
８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２．３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－メトキシキノリン
　（工程１）８－エチニル－７－メトキシキノリンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに７－メトキシキノリン－８－カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物６３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに８－エチニル－７－メトキシキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ
），４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．４４－３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６４
８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン
　（工程１）７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンの合成
　７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン（１．５０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３日間攪拌後、水（６０ｍＬ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次加え水層と有機層に分層した後、それぞれを分取した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）にて抽出し、得られた有機層を合一した。有機層を水（６０ｍＬ），飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン（１．０９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５８－６．５１（３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－カルボアルデヒドの合成
　７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン（１．０７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７．１ｍＬ）に溶解し、－７８℃で攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４．８３ｍＬ）を滴下した。－７８℃で３時間攪拌後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０２ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次加え、それぞれを分取した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）にて２回抽出し、得られた有機層を合一した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－カルボアルデヒド（１．１３ｇ）を明黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７８－６．７３（１Ｈ，ｍ），６．６２－６．５７（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．４２（２Ｈ，ｍ），３．２８－３．２５（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）８－エチニル－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５９－６．５６（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程４）参考例化合物６４の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに８－エチニル－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ），６．７８－６．６９（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．１２－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．２３－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（工程５）８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン塩酸塩の合成
　参考例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），６．８２－６．７６（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４９－４．４５（３Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例６５
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２，４－ジメトキシ－３－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）３－エチニル－２，４－ジメトキシピリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，４－ジメトキシニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物６５の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに３－エチニル－２，４－ジメトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．２２－３．１０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン　（工程１）２－（エチルチオ）－６－フルオロベンズアルデヒドの合成エチル（３－フルオロフェニル）スルファン（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ－７８℃にて冷却攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、５．７１ｍＬ）を滴下し加えた。－７８℃で３０分攪拌後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．９５ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２－（エチルチオ）－６－フルオロベンズアルデヒド（４３０ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（１Ｈ，ｓ），７．５１－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．　（工程２）エチル（２－エチニル－３－フルオロフェニル）スルファンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－（エチルチオ）－６－フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
　（工程３）参考例化合物６６の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにエチル（２－エチニル－３－フルオロフェニル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０９－４．０６（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０４－４．０１（１Ｈ，ｂｒｍ），３．２３－３．０５（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６７
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（トリアゾール－２－イルメトキシ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）４－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに２－（クロロメチル）トリアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２１（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．３０（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）２－（（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに４－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）参考例化合物６７の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－（（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６１－６．５７（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．５９－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．０６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６８
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［２－（エチルアミノ）－６－フルオロ－フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２－（エチルアミノ）－６－フルオロベンズアルデヒドの合成
　参考例２３、工程１に準じ、２－エチニル－１，３，５－トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，６－ジフルオロベンズアルデヒド、エチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５－７．２９（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ），３．３２－３．２５（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）Ｎ－エチル－２－エチニル－３－フルオロアニリンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－（エチルアミノ）－６－フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７Ｈｚ），６．３８－６．３４（２Ｈ，ｍ），４．６２－４．５６（１Ｈ，ｂｒｍ），３．６２（１Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）参考例化合物６８の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにＮ－エチル－２－エチニル－３－フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，７．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），４．２３－４．１７（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６－３．５４（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６９
４－アミノ－５－［２－（２，４－ジフルオロ－３－ピリジル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）３－エチニル－２，４－ジフルオロピリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，４－ジフルオロニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＡＣＥＴＯＮＥ－Ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物６９の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに３－エチニル－２，４－ジフルオロピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．４３－３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７０
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルホニル－６－フルオロ－４－ピロリジン－１－イル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成
　参考例２３、工程１に準じ、２－エチニル－１，３，５－トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒド、ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０４（１Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．３５－３．３２（４Ｈ，ｍ），２．０７－２．０３（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成
　２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエタンチオラート（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：クロロホルム）、２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（４．４ｇ）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１８（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．０Ｈｚ），３．３９－３．３５（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７－２．０４（４Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）２－（エチルスルホニル）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成
　２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解させ、氷浴下３－クロロ過安息香酸（１１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下２時間撹拌した。氷浴下３－クロロ過安息香酸（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下１時間撹拌後、さらに氷浴下３－クロロ過安息香酸（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下３０分撹拌した。反応溶液に氷浴下クロロホルムル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２－（エチルスルホニル）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６２％）を黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５０－３．４０（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．０８（４Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程４）１－（３－（エチルスルホニル）－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピロリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－（エチルスルホニル）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３６－３．３２（４Ｈ，ｍ），２．０７－２．０４（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程５）参考例化合物７０の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（３－（エチルスルホニル）－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．３Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４０－３．３６（４Ｈ，ｍ），３．３１－３．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．０７（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例７１
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）４－エチニル－３－フルオロ－５－メトキシピリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに３－フルオロ－５－メトキシイソニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１－８．１７（２Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物７１の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３－フルオロ－５－メトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４１－５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３－５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．０４（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．２２－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．０８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例７２
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［２－エチルスルホニル－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成
　参考例２３、工程１に準じ、２－エチニル－１，３，５－トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒド、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．７０－４．６６（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４８－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．３１（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成
　参考例７０、工程２に準じ、２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１９（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．２Ｈｚ），４．６９－４．６６（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５０－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１－２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）２－エチルスルホニル－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成
　参考例７０、工程３に準じ、２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ），４．７３－４．７１（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．４２（４Ｈ，ｍ），３．４６－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３２（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程４）（３Ｒ）－１－（３－（エチルスルホニル）－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピロリジン－３－オールの合成参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－エチルスルホニル－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ），４．６９－４．６７（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｓ），３．６１－３．４３（５Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．２３－２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程５）参考例化合物７２の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）－１－（３－（エチルスルホニル）－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．５８－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．４３（６Ｈ，ｍ），３．４２－３．３３（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例７３
４－アミノ－５－［２－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）１－クロロ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．００（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｓ）．
　（工程２）参考例化合物７３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．１３（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５－４．８２（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例７４
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン
　（工程１）４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの合成
　参考例７０、工程３に準じ、２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）チオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９２－３．８８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．１１－３．０６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）参考例化合物７４の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２４－５．２２（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９５－３．８９（４Ｈ，ｍ），３．２５－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．０９（５Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７５
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［２－エチルスルホニル－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル］ベンズアルデヒドの合成
　参考例２３、工程１に準じ、２－エチニル－１，３，５－トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒド、（Ｒ）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０７（１Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．４７－５．３２（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．５１（４Ｈ，ｍ），２．５０－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．０８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］ベンズアルデヒドの合成
　参考例７０、工程２に準じ、２，６－ジフルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル］ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２１（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．８Ｈｚ），５．４７－５．３３（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．０９（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）２－（エチルスルホニル）－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］ベンズアルデヒドの合成
　参考例７０、工程３に準じ、２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ），５．５１－５．３５（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．６０（６Ｈ，ｍ），２．５３－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程４）（３Ｒ）－１－（３－エチルスルホニル－４－エチニル－５－フルオロ－フェニル）－３－フルオロ－ピロリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－（エチルスルホニル）－６－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ），５．４７－５．３３（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６１－３．４６（５Ｈ，ｍ），２．４９－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．１１（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程５）参考例化合物７５の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）－１－（３－エチルスルホニル－４－エチニル－５－フルオロ－フェニル）－３－フルオロ－ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２．６Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４７－５．３４（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２５－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．４４（６Ｈ，ｍ），３．４１－３．３２（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．１５（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４２［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例７６
４－アミノ－５－［２－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　（工程１）５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジンの合成
　２－ブロモピリミジン－５－オール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、室温下炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え分層し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（２Ｈ，ｓ），７．４５－７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程２）５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの合成
　５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（０．３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて１時間３０分攪拌し、セライト濾過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４３％）を黄色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（２Ｈ，ｓ），７．４３－７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），１．１７－１．１３（２１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
　（工程３）５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルピリミジンの合成
　５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、室温下テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルピリミジン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６７％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（２Ｈ，ｓ），７．４４－７．３８（５Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）参考例化合物７６の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルピリミジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５７（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４９－７．３３（５Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８４－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７７
４－アミノ－５－［２－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（（４－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランの合成
　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに４－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３－７．３３（６Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ），６．７０－６．６７（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），０．２５（９Ｈ，ｓ）．
（工程２）４－（ベンジルオキシ）－１－エチニル－２－フルオロベンゼンの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに４（（４－（ベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３－７．２９（６Ｈ，ｍ），６．６６－６．７９（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）参考例化合物７７の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－（ベンジルオキシ）－１－エチニル－２－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．２６（６Ｈ，ｍ），６．８７－６．８４（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８３－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７８
４－アミノ－５－［２－［４－（ベンジルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）Ｎ－ベンジル－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）アニリンの合成　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりにＮ－ベンジル－４－ヨードアニリン、エチニルトリイソプロピルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．２５（７Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，），４．３４（２Ｈ，ｓ），１．１２－１．０５（２１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）Ｎ－ベンジル－４－エチニルアニリンの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりにＮ－ベンジル－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）アニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．２５（７Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．２８－４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物７８の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりにＮ－ベンジル－４－エチニルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．２０（７Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７３－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．３１－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２５－４．２２（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７９
２－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－フルオロベンズアミド
（工程１）３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドの合成　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに３－フルオロ－２－ヨードベンズアミド、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３－７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ），６．１９－５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），０．３１（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２－エチニル－３－フルオロベンズアミドの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９－７．８６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ），７．３０－７．２１（２Ｈ，ｍ），６．２９－５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物７９の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－３－フルオロベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．３０（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８０
４－アミノ－５－［２－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシ－４－ピリジル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（工程１）４－エチニル－３，５－ジフルオロ－２－メトキシピリジンの合成
　２，３，５－トリフルオロ－４－ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温下ナトリウムメトキシド（５Ｍメタノール溶液、１．１５ｍＬ）を加えた後、室温にて終夜攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、目的物（３７６ｍｇ）を４－エチニル－３，５－ジフルオロ－２－メトキシピリジン及び４－エチニル－３－フルオロ－２，５－ジメトキシピリジンの混合油状物として得た。
　得られた混合物を用い、参考例７６、工程２及び工程３に準じて合成後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて分離精製をすることで、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）参考例化合物８０の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３，５－ジフルオロ－２－メトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２９（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，６．２，４．４Ｈｚ），４．１１－４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８１
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（３－フルオロ－２，５－ジメトキシ－４－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（工程１）４－エチニル－３－フルオロ－２，５－ジメトキシピリジンの合成
　参考例８０、工程１より、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）参考例化合物８１の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－エチニル－３－フルオロ－２，５－ジメトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８５－４．８２（３Ｈ，ｍ），４．３４－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７０－３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８２
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルファニルフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－エチルスルファニル－２－エチニル－ベンゼンの合成
　参考例７６、工程２及び工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジンの代わりに１－ブロモ－２－エチルスルファニル－ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．３３－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ）．
（工程２）参考例化合物８２の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチルスルファニル－２－エチニル－ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．４４－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１２－４．０３（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８３
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオクロメン－８－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）トリイソプロピル（チオクロマン－８－イルエチニル）シランの合成
　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジンの代わりに８－ヨードチオクロマンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９７－６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０７－３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１２－２．０６（２Ｈ，ｍ），１．２６－１．０４（２１Ｈ，ｍ）．
（工程２）８－エチニルチオクロマンの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりにトリイソプロピル（チオクロマン－８－イルエチニル）シランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０２－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｓ），３．０９－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１３－２．０７（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）８－エチニルチオクロマン１，１－ジオキシドの合成
　８－エチニルチオクロマン（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）を添加し、氷冷下オキソン（４２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温へ終夜撹拌した。反応溶液に室温下、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｓ），３．４４－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４８－２．４２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）参考例化合物８３の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに８－エチニルチオクロマン１，１－ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），２．４３－２．３８（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例８４
２－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（工程１）３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに３－フルオロ－２－ヨードベンゼンスルホンアミド、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），０．３３（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２－エチニル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２－７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．３１（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物８４の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５４－７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４６－７．４１（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８４－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例８５
４－アミノ－５－［２－（２－シアノ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルの合成　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに３－フルオロ－２－ヨードベンゾニトリル、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４１－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．２９（１Ｈ，ｍ），０．３１（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２－エチニル－３－フルオロベンゾニトリルの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．４９－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．３５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）参考例化合物８５の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－３－フルオロベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６６－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５７－７．５３（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８４－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例８６
４－アミノ－５－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨードベンゼンの合成　３－フルオロ－２－ヨードフェノール（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、室温下シクロプロピルメタノール（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、氷浴下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、１－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨードベンゼン（１９２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６－７．１９（１Ｈ，ｍ），６．７２－６．６７（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３３－１．２８（１Ｈ，ｍ），０．６８－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．４４－０．４１（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）（（２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランの合成
　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに１－（シクロプロピルメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨードベンゼン、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ），６．６９－６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３１－１．２４（１Ｈ，ｍ），０．６４－０．６０（２Ｈ，ｍ），０．４５－０．４１（２Ｈ，ｍ），０．２８（９Ｈ，ｓ）．
（工程３）１－（シクロプロピルメトキシ）－２－エチニル－３－フルオロベンゼンの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに（（２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓ），１．３６－１．３０（１Ｈ，ｍ），０．６８－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．４３－０．３９（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）参考例化合物８６の合成
　参考例１、工程４に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－（シクロプロピルメトキシ）－２－エチニル－３－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３３－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６－４．８３（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４４－３．３４（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．３２（１Ｈ，ｍ），０．７３－０．６８（２Ｈ，ｍ），０．４３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例８７
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－［４－（３－ピリジルメトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカーバメート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて終夜攪拌し、セライト濾過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（３３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７１％）を黄色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２５－５．２１（１Ｈ，ｍ），５．０７－５．０３（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．４９（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．５０（２Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），０．２６（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－エチニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメート（３３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）に溶解させ、室温下フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２５分撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８８％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２９－５．２５（１Ｈ，ｍ），５．１０－５．０６（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．４９（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物８７の合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－エチニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカーバメート（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ピリジン（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて終夜攪拌し、室温下トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（０．６０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（２．１ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、１０％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６５－８．６０（１Ｈ，ｍ），８．５５－８．５０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９５－７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．４０（４Ｈ，ｍ），７．０５－７．００（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８４－５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．８０－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８８
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（３－フルオロ－２－ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例８７、工程３に準じ、３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに３－フルオロ－２－ヨードピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３－８．３９（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７８－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．４６（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０－４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８９
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－メチルスルファニルフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例８７、工程３に準じ、３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに（２－ヨードフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４８－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．１６（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８３－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９０
２－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］ベンゼンスルホンアミド参考例８７、工程３に準じ、３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに２－ヨードベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．４９（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９１
３－［［４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］フェノキシ］メチル］ベンズアミド参考例８７、工程３に準じ、３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５４－７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．８３－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９２
４－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］イソキノリン
　参考例８７、工程３に準じ、３－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに４－ヨードイソキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５－７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８０－７．７４（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．３９（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９３
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（１－ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－アミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール、及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン－７－オールの合成
　（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール塩酸塩（４０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を室温下メタノール（４００ｍＬ）及び２，２－ジメトキシプロパン（５４ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）に溶解させた後、氷浴攪拌下、メシル酸（１４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を内温が７℃以下を保つように滴下し加えた。氷浴下で５分間、室温で終夜撹拌後、氷浴下トリエチルアミン（１２２ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）を内温が１０℃以下を保つように滴下した。氷浴下で５分間、室温で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を粗異性体混合物（１０２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋Ｈ］　＋
（工程２）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール、及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン－７－オールの合成
　参考例９３、工程１で得られた、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－アミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン－７－オールの粗異性体混合物（１０２ｇ）、２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド（４６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を２－ブタノール（４００ｍＬ）に懸濁後、室温下トリエチルアミン（６１ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を終夜８０℃で攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、表題化合物を粗異性体混合物（７２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］　＋
（工程３）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールの合成
　参考例９３、工程２で得られた、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン－７－オールの粗異性体混合物（７２ｇ）をアセトン（７２０ｍＬ）に懸濁後、氷浴下、メシル酸（１４．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を氷浴下４０分、室温で終夜攪拌後、氷浴下トリエチルアミン（１２２ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）を内温が１０℃以下を保つように滴下した。氷浴下で１０分間、室温で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、重曹水を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、粗体の表題化合物（７７ｇ）を茶色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０３－４．９５（２Ｈ，ｍ），４．７３－４．７０（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８３－３７８（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３８－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　参考例９３、工程３で得られた、粗体（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（７７ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７７０ｍＬ）に溶解後、室温下イミダゾール（３７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）、水浴下（２５℃）ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５８ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を加えた後、水浴下（２９℃）、４０分攪拌した。反応溶液に氷浴下、酢酸エチル（８００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）を加え分層し、有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄した。およそ３００ｍＬの水層を除去後、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え洗浄し、さらに飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、表題化合物（７９ｇ、４工程８３％）を黄色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０９－５．０４（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７－４．６４（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．７４（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．３７（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．０８７（３Ｈ，ｓ），０．０７４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７９０ｍＬ）に溶解後、室温下Ｎ－ヨードコハク酸イミド（４５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１１時間、室温で１２時間攪拌した。反応溶液に氷浴下、酢酸エチル（６００ｍＬ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水（３００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）を加え室温で１０分撹拌した。分層後、有機層を水（６００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）の混合液、飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗体の表題化合物（９５ｇ）を茶色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），５．０８－５．０４（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６４－４．６２（１Ｈ，ｍ），３．８１－３．７３（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．３２（３Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．０９５（３Ｈ，ｓ），０．０８２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋（工程６）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールの合成
　参考例９３、工程３で得られた、粗体７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９５ｇ）をテトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）に溶解後、室温下フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。氷浴下、酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び飽和重曹水（３００ｍＬ）を加え分層し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（７０ｇ、２工程８６％）を淡緑色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），５．０５－４．９９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７１－４．６８（１Ｈ，ｍ），３．８９－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．７８（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３１－２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程７）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールの合成
　（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（７０ｇ）を１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）に溶解後、室温下２８％アンモニア水（３５０ｍＬ）を加え、耐圧容器中１００℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、水（７００ｍＬ）に懸濁させ、室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取し水（４２０ｍＬ）で洗浄後乾燥させることにより、表題化合物（６７ｇ、９９％）を淡茶色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），５．６９－５．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９０－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７２－４．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８１－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５８－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．２７（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程８）７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（５１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（３５ｇ，２３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶解後、氷冷攪拌下トリフェニルホスフィン（９３ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応溶液を氷冷下３０分攪拌後、室温にて９０分撹拌し、反応溶液を減圧留去した。残渣にエタノール（７５０ｍＬ）、ヒドラジン１水和物（２５ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分層し、水層を分離後クロロホルムで抽出した。すべての有機層をあわせ硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物（５２ｇ、８９ｗｔ％）を黄色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），５．６２－５．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６－４．９０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４６－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程９）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
　参考例９３、工程８で得られた、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５１．５ｇ、８９ｗｔ％、ｃａ．１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５１５ｍＬ）に溶解後、室温下、１－アザ－４－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルスルホニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザニド：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１塩酸塩（文献：Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，１０，２６２６－２６２９）（７０．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温下３０分攪拌後、反応溶液に水（１０３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水（２５８ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水（１５４５ｍＬ）で洗浄し乾燥させることにより、表題化合物（５７．１ｇ、８８％）を黄白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．６２－６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７３－５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７８－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．６２（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．２５（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．３８－２．３２（１Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程１０）参考例化合物９３の合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１－エチニルナフタレン（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて１時間攪拌した後、室温下トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（０．６０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（８．２ｍｇ、５０％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９３－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７８－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．４７（３Ｈ，ｍ），５．０２－４．９５（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．４４（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．１６（２Ｈ，ｍ），２．５２－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３７－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．８２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９４
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに２－エチニル－１，３－ジメトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９５－４．８６（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），３．３０－３．１３（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．７３（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９５
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８－６．７４（１Ｈ，ｍ），４．９７－４．８６（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．００（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．３０－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．１４（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．７３（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９６
８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］キノリン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに８－エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０４－９．０２（１Ｈ，ｍ），８．４０－８．３５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９４－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６１－７．５７（２Ｈ，ｍ），５．００－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．８１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９７
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９－６．７４（１Ｈ，ｍ），５．００－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５－４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
　参考例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４－６．８０（１Ｈ，ｍ），５．１３－５．０９（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２－４．００（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．１３（１Ｈ，ｍ），２．４７－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．８０（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例９８
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－メチルスルファニル－ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．３５－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８－６．９２（１Ｈ，ｍ），５．００－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９９
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－エチルスルファニル－２－エチニル－３－フルオロ－ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４２－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．９Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．９，８．４Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ），３．１０－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ），２．１５－２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１００
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エトキシ－６－メトキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２－６．６５（３Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．９２－４．８５（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２５－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８２－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０１
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］モルホリン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９７－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２７－３．１１（６Ｈ，ｍ），２．４８－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０２
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（１－ピペリジル）フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．２６－３．２０（４Ｈ，ｍ），１．６８－１．６０（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１０２の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９８－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ），３．３１－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．２８－３．１４（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．６３（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０３
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに４－メチルピペラジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．２７－３．２３（４Ｈ，ｍ），２．５４－２．５０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１０３の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．０６－４．９７（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ），３．４９－３．１１（１０Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０４
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（ピラゾール－１－イルメトキシ）フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド、１－（クロロメチル）ピラゾール塩酸塩を用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２０（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．６２（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）１－（（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４－７．６０（２Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１０４の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｓ），６．３７－６．３６（１Ｈ，ｍ），６．１８（２Ｈ，ｓ），４．９１－４．８６（２Ｈ，ｍ），４．６９－４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２３－４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０９－３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９５－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．５１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０５
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロ－４－ピロリジン－１－イル－フェニル）エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．２８－３．２２（４Ｈ，ｍ），２．０４－２．００（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１０５の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６７－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．０５（６Ｈ，ｍ），２．４８－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．０２（４Ｈ，ｍ），１．８５－１．７５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０６
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－［２－エトキシ－６－フルオロ－４－（１－ピペリジル）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピペリジンの合成
　参考例３４、工程１に準じ、４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ），６．１８－６．１６（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．２７－３．２２（４Ｈ，ｍ），１．７３－１．６０（６Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋（工程２）参考例化合物１０６の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．３３－６．３０（２Ｈ，ｍ），４．９７－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．２９－３．１３（６Ｈ，ｍ），２．４７－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．６１（６Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０７
４－アミノ－５－［２－（４－ベンジルオキシ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドの合成
　参考例５５、工程１に準じ、２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド、ベンジルブロミドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２０（１Ｈ，ｓ），７．４９－７．３６（５Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）５－（ベンジルオキシ）－２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの合成　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．３６（５Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１０７の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４５－７．３４（５Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．９２－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０２－３．９８（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．１３（２Ｈ，ｍ），２．４６－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．７８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０８
３－［４－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－エトキシ－５－フルオロ－フェニル］－８－オキサ－３－アザビシクロ［３，２，１］オクタン
（工程１）３－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ），４．５２－４．４９（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ），２．０４－１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．８２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）３－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
　参考例３４、工程１に準じ、４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに３－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．５１－４．４７（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ），２．０３－１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９２－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１０８の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに３－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．９４－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），２．４８－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．００－１．８７（４Ｈ，ｍ），１．８４－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０９
４－アミノ－５－［２－（２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル）エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルボアルデヒドの合成
　７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、１．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃にて３０分撹拌した。続いて－７８℃にてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃にて２０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（７４ｍｇ、４９％）を黄色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４２－３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）７－エチニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４０－３．３１（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）参考例化合物１０９の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに７－エチニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），４．９７－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０２－４．００（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．３４（４Ｈ，ｍ），３．２９－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．７８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１１０
８－［４－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－エトキシ－５－フルオロ－フェニル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３，２，１］オクタン
（工程１）８－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ），４．０１－３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．１６－２．０１（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）８－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
　参考例３４、工程１に準じ、４－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに８－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１３－２．００（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１１０の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに８－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．９７－４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ），４．２１－４．１４（４Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３０－３．１２（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１０－１．９９（４Ｈ，ｍ），１．８５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１１
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－［２－メチルスルファニル－４－（１－ピペリジル）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）４－フルオロ－２－（メチルチオ）ベンズアルデヒドの合成
　ナトリウムチオメトキシド（６８０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて２日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（４９９ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２－（メチルチオ）－４－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの合成　４－フルオロ－２－（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に懸濁させ、室温下ピペリジン（０．１６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて２時間３０分撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（３４５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．４３－３．４０（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．８０－１．７０（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）１－（４－エチニル－３－（メチルチオ）フェニル）ピペリジンの合成
　参考例５１、工程１に準じ、２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの代わりに２－（メチルチオ）－４－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．２４－３．２１（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．７２－１．５８（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）参考例化合物１１１の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（４－エチニル－３－（メチルチオ）フェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），４．９６－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．０２－４．００（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．１５（６Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６１（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１１２
４－［４－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－３－エトキシ－５－フルオロ－フェニル］モルホリン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに４－（３－エトキシ－４－エチニル－５－フルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５６－６．３９（４Ｈ，ｍ），４．９１－４．８４（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２３－４．１６（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），３．７４－３．６８（４Ｈ，ｍ），３．２６－３．２１（４Ｈ，ｍ），３．１２－３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１３
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（４－メトキシ－２－メチルスルホニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）トリイソプロピル（（４－メトキシ－２－（メチルスルホニル）フェニル）エチニル）シランの合成
　参考例７６、工程２に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジンの代わりに１－ブロモ－２－メタンスルホニル－４－メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．１９－１．１２（２１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）１－エチニル－４－メトキシ－２－（メチルスルホニル）ベンゼンの合成
　参考例７６、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりにトリイソプロピル（（４－メトキシ－２－（メチルスルホニル）フェニル）エチニル）シランを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１１３の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－エチニル－４－メトキシ－２－（メチルスルホニル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），４．９９－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．１６（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１１４
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エチルスルホニル－６－フルオロ－４－ピロリジン－１－イル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（３－（エチルスルホニル）－４－エチニル－５－フルオロフェニル）ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ），４．９８－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０２－４．００（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９－３．３４（４Ｈ，ｍ），３．２８－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．０６（４Ｈ，ｍ），１．８５－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１１５
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），６．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．０４－４．９５（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ），３．６４－３．１０（６Ｈ，ｍ），２．４９－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３７－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１６
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｓ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジンの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｓ）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），３．６２－３．３９（５Ｈ，ｍ），２．４７－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．０７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１１６の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに（３Ｓ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），６．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），４．９３－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ），３．６２－３．１５（６Ｈ，ｍ），２．４９－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．
７６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１７
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－７－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（工程１）７－エチニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシドの合成
　参考例７０、工程３に準じ、２－（エチルチオ）－６－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドの代わりに７－エチニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７－３．５２（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１１７の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに７－エチニル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．００－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．００（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２２－３．１１（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１１８
４－アミノ－５－［２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９９－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ），３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２８－３．０９（２Ｈ，ｍ），２．４６－２．３６（３Ｈ，ｍ），２．３４－２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．７２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１９
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オールの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン－４－オール用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９３－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．０６－３．００（２Ｈ，ｍ），２．２１－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９９－１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．５５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１１９の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９８－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ），３．８５－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．６５（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．１４（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．００（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．５０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２０
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに（３Ｒ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９８－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ），３．５１－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．１４（３Ｈ，ｍ），２．４８－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．００（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２１
４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｓ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－ピロリジン－３－オールの合成
　参考例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６４－４．６０（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，９．０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２２－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１２１の合成
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに（３Ｓ）－１－（４－エチニル－３，５－ジフルオロフェニル）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９７－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０３－３．９６（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．１２（３Ｈ，ｍ），２．４８－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．００（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７４（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２２
８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン
（工程１）参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに８－エチニル－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７－８．１２（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），６．７７－６．６４（３Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．４Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１２－３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン塩酸塩の合成
　参考例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），６．８１－６．７４（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．１，８．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．２９－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例１２３
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオクロメン－８－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例９３、工程１０に準じ、１－エチニルナフタレンの代わりに８－エチニルチオクロマン１，１－ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０３－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０－２．３９（３Ｈ，ｍ），２．３６－２．２７（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１２４
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（アミノエチル）テトラヒドロフラン－３－オールの合成
　参考例１，工程２に準じ、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メタノールの代わりに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ），２．６６－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０，３．７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイル］カーバメートの合成
　参考例１、工程３に準じ、７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（アミノエチル）テトラヒドロフラン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：１０．８４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），６．７６－６．６１（２Ｈ，ｂｒｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２８－４．２６（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９０－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．１０（２Ｈ，ｍ），２．５９－２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．０６（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１２４の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイル］カーバメート（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて終夜攪拌した後、室温下トルフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（１．２ｍｇ、４％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．５３－７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８－７．１５（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．３９－４．３５（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９８－３．９４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１８－３．０３（２Ｈ，ｂｒｍ），２．６６－２．５９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２５
４－アミノ－７－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（１－ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１２４、工程３に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７－７．４６（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２Ｈｚ），４．６２－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．１５（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．３４（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
３．９，７．７，６．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．２，２．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２６
４－アミノ－７－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－（ｏ－トリル）チアゾール
　参考例２に準じ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイル］カーバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０４－８．０１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９－７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２Ｈｚ），４．６１－４．５８（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ），２．７２－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２，３．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２７
４－アミノ－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１２４、工程３に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，７．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９－３．９３（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６７－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２８
４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－４，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールの合成
　（３ａＲ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４（６ａＨ）－オン（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ），塩化セリウム・７水和物（８８１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、０℃で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（９２％、１４６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌後、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸を反応液がｐＨ～５付近になるまで加えたのち、反応液を酢酸エチルと水に分層後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、表題化合物（９６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２－７．６６（４Ｈ，ｍ），７．４５－７．３７（６Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．９Ｈｚ），４．５８－４．５５（１Ｈ，ｂｒｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）７－（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－４，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－４，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（９６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解させ、０℃で攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６６７μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応液を１４時間室温で攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、表題化合物（１．３３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．６９（４Ｈ，ｍ），７．４９－７．３９（６Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），５．８８－５．８６（１Ｈ，ｂｒｍ），５．８４－５．８２（１Ｈ，ｂｒｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールの合成
　７－（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－４，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１６．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びアンモニア水（２８％、５０ｍＬ）に懸濁させ、耐圧容器を使用し１００℃で２４時間加熱攪拌した。溶媒を留去後、残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え室温で攪拌下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４７ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分層後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、表題化合物（７．４ｇ）を乳白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３－５．６１（１Ｈ，ｂｒｍ），５．５９－５．５９（１Ｈ，ｂｒｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨ－ド－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－４－イル）メチル）（スルファモイル）カ－バメ－トの合成
　（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイルカーバメート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、０℃で攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応液を氷冷下３時間攪拌後、メタノール（１ｍＬ）を加えて室温下１０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、表題化合物（６０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．３６－６．０７（４Ｈ，ｂｒｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６６－４．５２（３Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）参考例化合物１２８の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨ－ド－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－４－イル）メチル）（スルファモイル）カ－バメ－ト（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼン（２７．３ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を５０℃にて１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により粗精製した。得られた残渣を室温下、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、濃塩酸（０．２ｍＬ）に溶解させ、室温下終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（５．７ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４５－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．０５（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２９
４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１２８、工程５に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに１－エトキシ－２－エチニル－３－フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，６．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３０
４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１２８、工程５に準じ、２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１－フルオロ－３－メタンスルファニル－ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，６．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１－４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．５９（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３１
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－（２－フェニルエチニル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート
（工程１）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（フェニルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールの合成
　［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メタノール（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁後、窒素置換を行いジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加後、反応溶液を７０℃で２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、クロロホルムで洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（８００ｍｇ、８５％）を黄色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．５１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．８５－５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１２－５．０９（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００－３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８３－３．７６（１Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（フェニルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルスルファメートの合成
　（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（フェニルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温下トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、氷浴下スルファモイルクロリド（０．５Ｍアセトニトリル溶液、０．２７ｍＬ）を添加した。氷浴下４０分撹拌後溶媒を留去し、クロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール＝５／１の混合液で水層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（３９ｍｇ、６７％）を黄色アモルファスとして得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），７．５２－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．７２－５．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ），５．１３－５．１１（１Ｈ，ｍ），４．５０－４．４３（３Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１３１の合成
　（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（フェニルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルスルファメート（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温下８時間撹拌させた。溶媒を留去後、メタノールを加え、再度溶媒を留去させた。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（３２３ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３７（３Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．２６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３２
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート参考例１３１に準じ、フェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－１，３－ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．２５（２Ｈ，ｍ），６．４５－６．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４７－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．２３（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．０９（５Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３３
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－［２－（１－ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート
　参考例１３１に準じ、フェニルアセチレンの代わりに１－エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．９４－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６９－７．４８（３Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８７－４．８０（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．２６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３４
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－（２－フェニルエチニル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート参考例１３１に準じ、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メタノールの代わりに（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５４－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３６（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ），４．５７－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，３．９Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８，６．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１，３．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３５
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート
（工程１）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの合成
　（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）及び１、２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３時間攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を水で洗浄後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、目的物（６６ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２７－７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ），５．４２－５．３８（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．０５－２．９８（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１３５の合成
　（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解後、室温下、１－アザ－４－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルスルホニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザニド：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１塩酸塩（文献：Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２　１０，２６２６－２６２９）（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で終夜攪拌後、反応液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温下終夜攪拌した後、反応溶液を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（４．７ｍｇ、７％）を乳白色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），４．５７－４．５２（１Ｈ，ｂｒｍ），４．２９－４．２８（２Ｈ，ｂｒｍ），４．１８－４．１５（１Ｈ，ｂｒｍ），２．６２－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３６
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－［４－アミノ－５－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２，３－ジヒドロキシ－シクロペンチル］メチルスルファメート
　参考例１３５に準じ、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの代わりに（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．２１（６Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），５．０７－４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ），２．４８－２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．７６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３７
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－［１－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート
（工程１）１－（３，４－ジメチルベンジル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチルベンジルクロリド（０．９８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で終夜攪拌後、固形物をセライトでろ別し、濾液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（１．２９ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．１４－６．９７（３Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９（１２Ｈ，ｓ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋（工程２）参考例化合物１３７の合成
　参考例１３５に準じ、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－（３，４－ジメチルベンジル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．５７－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ），２．６２－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３８
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［４－アミノ－５－［１－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ヒドロキシ－シクロペンチル］メチルスルファメート
（工程１）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールの合成　参考例９３、工程２、工程５及び工程７に準じ、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－アミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３－５．１４（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．３６（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９６－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．５０（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）参考例化合物１３８の合成
　参考例１３５、に準じ、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール、１－（３，４－ジメチルベンジル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３９－５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．３０－４．２０（３Ｈ，ｍ），２．５３－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．８７－１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３９
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－［４－アミノ－５－［２－（ｏ－トリル）チアゾール－４－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファメート
　参考例１３５に準じ、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．３０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６２－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ），２．５９－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．４１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４０
４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルホニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（（２－（エチルチオ）－６－フルオロフェニル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカーバメートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカーバメート（３９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、エチル（２－エチニル－３－フルオロフェニル）スルファン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．２ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を５０℃にて３時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（２８ｍｇ、６６％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４－６．５９（２Ｈ，ｂｒｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７２－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．
（工程２）参考例化合物１４０の合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－（（２－（エチルチオ）－６－フルオロフェニル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカーバメート（５５ｍｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に氷冷下で懸濁攪拌下、オキソン（１０２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を抽出した。溶媒を留去後、残渣にアセトニトリル（０．５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を順次加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、表題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２－４．５８（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．０７（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０５－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．０６（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４１
４－アミノ－５－［２－（４－ベンジルオキシ－２－メチルスルホニル－フェニル）エチニル］－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（工程１）（５－（ベンジルオキシ）－２－ヨードフェニル）（メチル）スルファン
　参考例７６、工程１に準じ、２－ブロモピリミジン－５－オールの代わりに４－ヨード－３－（メチルスルファニル）フェノールを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３－７．３４（５Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）（５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルフェニル）（メチル）スルファンの合成
　参考例７６、工程２、工程３に準じ、５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモピリミジンの代わりに（５－（ベンジルオキシ）－２－ヨードフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．３４（６Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）参考例化合物１４１の合成
　参考例１４０に準じ、エチル（２－エチニル－３－フルオロフェニル）スルファンの代わりに（５－（ベンジルオキシ）－２－エチニルフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２－７．３２（４Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．０５－４．９５（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２７－３．１２（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］。
　参考例１４２
４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－エチルスルホニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１４０に準じ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２７－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７９－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４３
４－アミノ－５－［２－（２－エチルスルホニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　参考例１４０に準じ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）スルファモイルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイル］カーバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８７－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８０－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７３－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，４．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２０－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　比較例
　特許文献１に記載の方法に準じて合成することにより、Ｎ－［（１Ｓ）－１－インダニル］－７－［（１Ｒ）－３α－ヒドロキシ－４α－（スルファモイルオキシメチル）シクロペンチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＭＬＮ４９２４）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　本願実施例化合物の構造式を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　試験例１　Ｎｅｄｄ８付加阻害活性
　精製ＮＡＥ（ＡＰＰＢＰ１とＵＢＡ３の複合体）溶液を以下のように調製した。ヒトＡＰＰＢＰ１蛋白質（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００３８９６、全長５３４アミノ酸）の第１アミノ酸から第５３４アミノ酸に相当するヒトＡＰＰＢＰ１遺伝子（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００３９０５）領域をｐＢａｃＰＡＫ９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）に挿入することにより、Ｎ発端にＨｉｓタグ及びＴＥＶプロテアーゼ認識配列を有するＡＰＰＢＰ１全長蛋白質を発現するプラスミドｐＢａｃＰＡＫ９－ＡＰＰＢＰ１を構築した。次にヒトＵＢＡ３蛋白質（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００３９５９、全長４６３アミノ酸）の第１アミノ酸から第４６３アミノ酸に相当するヒトＵＢＡ３遺伝子（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００３９６８）領域をｐＢａｃＰＡＫ９に挿入することにより、ＵＢＡ３全長蛋白質を発現するプラスミドｐＢａｃＰＡＫ９－ＵＢＡ３を構築した。ｐＢａｃＰＡＫ９－ＡＰＰＢＰ１又はｐＢａｃＰＡＫ９－ＵＢＡ３とＢａｃＰＡＫ６　ＤＮＡを昆虫細胞（Ｓｆ９，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）にコトランスフェクションし、ＡＰＰＢＰ１遺伝子又はＵＢＡ３遺伝子を有する組換えバキュロウイルスを作製した。ＡＰＰＢＰ１遺伝子組換えバキュロウイルス及びＵＢＡ３遺伝子組換えバキュロウイルスを混合し、Ｓｆ９細胞に感染させた。バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞をＧｒａｃｅ’ｓ　Ｉｎｓｅｃｔ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ製）にて２８℃、７２時間震盪培養し、回収した細胞をＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、２００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（ｐＨ７．４））に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液を遠心分離し（４０，０００ｘｇ、３０分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をＨｉｓＴｒａｐ　ＨＰカラム（ＧＥヘルスケア製）、ＴＡＬＯＮ　Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）カラムにて分画後、ＴＥＶプロテアーゼを添加し、４℃、一晩、Ｈｉｓタグ切断反応を行った。本溶液をＴＡＬＯＮ　Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗカラムクロマトグラフィーに供し、非吸着画分を回収した。本画分を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、２００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０％　Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（ｐＨ７．４）にて平衡化したＨｉＬｏａｄ　１６／６０　Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５　ｐｒｅｐ　ｇｒａｄｅカラムに供し、分画を行った。ＡＰＰＢＰ１／ＵＢＡ３複合体を含む画分を濃縮し、精製ＮＡＥ溶液とした。以上の精製はすべて４℃で行った。精製ＮＡＥ溶液は、使用時まで－８０℃で保存した。
　精製ＧＳＴ－ＵＢＣ１２溶液を以下のように調製した。ヒトＵＢＣ１２蛋白質（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００３９６０、全長１８３アミノ酸）の第１アミノ酸から第１８３アミノ酸に相当するヒトＵＢＣ１２遺伝子（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００３９６９）領域をｐＧＥＸ－４Ｔ－２（ＧＥヘルスケア製）に挿入することにより、Ｎ発端にＧＳＴタグを有するＵＢＣ１２全長蛋白質を発現するプラスミドｐＧＥＸ－ＵＢＣ１２を構築した。ｐＧＥＸ－ＵＢＣ１２を大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３），Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ製）に導入後、１ｍＭ　ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－ｂｅｔａ－Ｄ－ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下にて３７℃、２時間培養し、回収した大腸菌をＰＢＳに懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し（４０，０００×ｇ、５分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液にＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　４Ｂ担体（ＧＥヘルスケア製）を加え，５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．９）、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ還元型グルタチオン溶液で溶出後、５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），０．０５％　ＢＳＡ溶液で透析し，精製ＧＳＴ－ＵＢＣ１２溶液とした。精製ＧＳＴ－ＵＢＣ１２溶液は分割し、使用時まで－８０℃で保存した。
　Ｎｅｄｄ８付加阻害活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ系により測定した。精製ＮＡＥ溶液、ＧＳＴ－ＵＢＣ１２溶液をそれぞれＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．０５％　ＢＳＡ）で希釈し、被験化合物を含む３８４ウェルプレート（＃３６７３，ＣＯＲＮＩＮＧ製）に添加した。室温にて３０分反応させた後、ＡＴＰとＢｉｏｔｉｎ－Ｎｅｄｄ８（Ｂｏｓｔｏ　Ｂｉｏｃｈｅｍ製）をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈した溶液を添加し，９０分反応させた。
　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｉｘ（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％　ＢＳＡ、０．０４ｍｇ／ｍＬ　ａｎｔｉ－ＧＳＴ　Ａｃｃｅｐｔｏｒ　ｂｅａｄｓ、０．０４ｍｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　Ｄｏｎｏｒ　ｂｅａｄｓ）（＃６７６０６０３Ｍ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）を反応溶液と等量各ウェルに添加し、暗所、室温にて１時間反応した後、マルチラベルプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）にて蛍光強度を測定した。被験化合物未添加群の蛍光シグナルを陽性対照、被験化合物及びＡＴＰ未添加群の蛍光シグナルを陰性対照として、下記の式（式Ａ）を用いて参考例の化合物によるＮｅｄｄｙｌａｔｉｏｎの阻害率（％）を求めた。各化合物の添加によりＮｅｄｄ８付加がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求め（ＩＣ５０（μＭ）），Ｎｅｄｄ８付加阻害活性の相対的な指標とした。
　抑制率（％）＝　１００－（Ｔ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ）×１００（式Ａ）
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルのシグナル
　Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルのシグナル
　Ｂ：被験化合物及びＡＴＰを添加しなかったウェルのシグナル
　その結果を下記表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　この結果から、参考例の化合物は、比較例と比較して、非常に良好なＮｅｄｄ８付加阻害活性を示した。
　試験例２　細胞増殖阻害１
　ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（＃Ｇ７５７３，プロメガ株式会社製）により、生存細胞に由来するＡＴＰを定量することで、被験化合物の細胞増殖阻害能を判定した。ヒト急性Ｔリンパ芽球性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＣＥＭ（大日本製薬株式会社（現大日本住友製薬株式会社）頒布）を、９６ウェルプレート（＃１６５３０５，Ｔｈｅｒｍｏ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ　Ｎｕｎｃ社製）に１ウェル辺り１，０００個／１００μＬ培地で播種した。３７℃、５％　ＣＯ２インキュベーターにて一晩培養した後に被検物質を添加し、さらに７２時間培養した。培地と等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ試薬を各ウェルに添加し、遮光条件下、シェーカーで５分間攪拌した後、室温で約３０分間プレートを静置した。マイクロプレートリーダー（ＥｎＳｐｉｒｅＴＭ　Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ，株式会社パーキンエルマージャパン製）で発光量を測定し、各ウェルの生細胞数の指標とした。薬剤未処理群（コントロール）の発光量を対照として、下記の式（式Ｂ）を用いて化合物による細胞増殖の抑制率（％）を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求めた（ＩＣ５０（μＭ））。
　抑制率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００　（式Ｂ）
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光量
　Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルの発光量
　その結果を下記表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　この結果から、これら化合物は、ヒト白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＣＥＭの増殖を阻害した。
　試験例３　細胞増殖阻害２
　細胞株、培養プレート、ウェル当たりの細胞播種数を表１８に記載の条件とする以外、試験例２と同様に、被験化合物の細胞増殖阻害能を判定した。なお、培養プレートは３８４ウェルプレート（＃３５７１，ＣＯＲＮＩＮＧ社製）を用いた。
　その結果を下記表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　上記結果から、これら化合物は、ヒト結腸癌株ＨＣＴ１１６、ヒト膵臓癌株Ｃａｐａｎ－１、ヒト肺癌株Ａ－４２７、ヒト乳癌株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ヒト前立腺癌株ＬＮＣＡＰ．ＦＧＣ、ヒト骨・軟部肉腫株ＳＪＣＲＨ３０、ヒト多発性骨髄腫株Ｕ２６６Ｂ１、ヒト皮膚癌株Ａ－４３１、ヒト急性白血病細胞株ＭＶ－４－１１及びヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫株ＤＢの増殖を阻害した。
　実施例１：プロテアソーム阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　（１）細胞増殖抑制試験
　　腫瘍細胞株、その培養培地は表２０に示すものを使用した。細胞株はいずれもＡＴＣＣ、大日本住友製薬、又はＨＳ研究資源バンクより入手した。但し、ＴＭＤ８は東京医科歯科大学から入手した（Ｌｅｕｋ　Ｒｅｓ．　２００６　Ｎｏｖ；３０（１１）：１３８５－９０．）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　細胞は、３８４ウェル培養プレート（＃３５７１，ＣＯＲＮＩＮＧ社製）に下記に示す条件で２０μＬ／ｗｅｌｌで播種した。細胞を播種したプレートは３７℃、５％　ＣＯ２に設定したインキュベーター内で培養した。播種翌日に参考例化合物５５の新規ピロロピリミジン化合物は等比数列となる８種類の濃度（０ｎＭを含む）に、他の抗腫瘍効果を有する化合物等比数列となる１０種類の濃度（０ｎＭを含む）に、をそれぞれＲＰＭＩ－１６４０培地で段階希釈した薬液を調製し、それぞれを混合し、計８０種類の異なる化合物濃度となるように調製した。この混合した化合物を５μＬ／ｗｅｌｌにてプレートに添加後、さらに３７℃、５％　ＣＯ２条件にて３日間培養した。３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ（Ｐｒｏｍａｇａ）を２５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、化学発光をプレートリーダーにて測定した。
　（２）解析方法
　薬剤の併用による効果増強については、公知の方法（Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｓｃｉ．　４，　４５０－４５４，１９８３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｖ．　２００６；５８（３）：６２１－８１)に記載の方法に準じ評価した。
　具体的には、新規ピロロピリミジン化合物及び他の抗腫瘍効果を有する化合物の、各々単剤で処理を受けた細胞について、対照細胞と比較することにより標準化された細胞生存率；Ｔ／Ｃ（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／Ｃｏｎｔｒｏｌ比、％）を求めた。得られたＴ／Ｃ値から、各薬剤についての半数阻害濃度（ＩＣ５０）を、回帰分析ツールＸＬｆｉｔ５．３（ＩＤＢＳ　Ｌｔｄ．）を用いたカーブフィッティングの回帰分析ツールにより決定した。
　各々単剤のＩＣ５０の比率（ＩＣ５０比）を、式Ｉにて求めた。
　　ＩＣ５０比＝［新規ピロロピリミジン化合物のＩＣ５０］：［他の抗腫瘍効果を有する化合物のＩＣ５０］　　　(式Ｉ)　
計算で得られたＩＣ５０比は、新規ピロロピリミジン化合物及び他の抗腫瘍効果を有する化合物を混合したときの、実際に実験に用いたその濃度比と同一とはならない。そのため、実際に実験に用いた混合した化合物の濃度比のうち、ＩＣ５０比に近い前後の濃度比に値する系列を特定し、その濃度比の系列のＴ／Ｃから、両化合物を併用したときの半数阻害濃度（ＥＤ５０）を求め、そのＥＤ５０におけるコンビネーションインデックス（ＣＩ）を求めた。ＣＩは、Ｍｅｄｉａｎ　Ｅｆｆｅｃｔ法を計算するメジアンエフェクト解析ソフトウェアＣａｌｃｕＳｙｎ　２．０（ＣａｌｃｕＳｙｎ，Ｉｎｃ．）を使用して求めた。
　得られたＣＩは、表２１に詳細に示すように、１を遙かに超えるＣＩは拮抗、１にほぼ等しいＣＩは相加、又は１未満を遙かに下回るＣＩを相乗と判定した（表２１）。総合評価は、ＩＣ５０比の前後する濃度比で混合した化合物で処理した際の判定結果のうち、増強作用が弱い判定結果を採用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　（３）プロテアソーム阻害剤との併用
　表２２に示す参考例化合物５５の新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表２３にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、プロテアソーム阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　実施例２：チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし表２４に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表２５にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。なお、以下の実施例２～１５では新規ピロロピリミジン化合物として実施例１と同様、参考例５５の化合物を用いた。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲファミリー阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤）、ＣＢＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ヤヌスキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相加的又は相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　実施例３：セリンスレオニンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表２６に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表２７にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及びＰＬＫ阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　実施例４：ＰＡＲＰ阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし表２８に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表２９にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。　
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　実施例５：ステロイドの抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表３０に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表３１にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ステロイドとともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　実施例６：免疫調整剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表３２に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表３３にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、免疫調整剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　実施例７：ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし表３４に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表３５にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　実施例８：ＢＴＫ阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表３６に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表３７にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＢＴＫ阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
実施例９：ＢＣＬ－２阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表３８に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表３９にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＢＣＬ－２阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
実施例１０：ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表４０に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表４１にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＨＤＡＣ阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相加的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　実施例１１：代謝拮抗剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表４２に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表４３にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、代謝拮抗剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相加的又は相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　実施例１２：プラチナ製剤（白金錯体）の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表４４に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表４５にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、プラチナ製剤（白金錯体）とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　実施例１３：微小管阻害剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表４６に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表４７にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、微小管阻害剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相加的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　実施例１４：アルキル化剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表４８に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表４９にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、アルキル化剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相加的又は相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　実施例１５：アントラサイクリン系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし、表５０に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表５１にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、アントラサイクリン系抗腫瘍剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
実施例１６：マウス移植腫瘍細胞に対するボルテゾミブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強
　ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株ＫＭＳ－２６をＰＢＳ中で洗浄し、５０％　ＰＢＳおよび５０％　Ｍａｒｔｉｇｅｌ基底膜マトリックス（＃３５６２３７；Ｃｏｒｎｉｎｇ製）中に１×１０８細胞／ｍＬの濃度となるように懸濁した。この細胞懸濁液０.１ｍＬを６週齢のＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃscid／ＣｒｌＣｒｌｊマウス（日本チャールス・リバー）の右側胸部皮下に移植した。
　移植した腫瘍の長径及び短径並びに体重を測定した。下記の式（式Ｃ）より腫瘍体積(Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ)を算出した。長径及び短径の単位はｍｍである。
　　　　　ＴＶ（ｍｍ3)={（長径）×（短径）2}／２　（式Ｃ）
　ＴＶが１００～３１０ｍｍ3に達したとき、層化無作為割付法により各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ１とし、その日のＴＶをＴＶ１、体重をＢＷ１とした。試験は１５日目に終了した。
　必要量の被験化合物を秤量し、投与液を調製した。腫瘍を有するマウス（６匹／群）に、参考例化合物５５の塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（フリー体換算用量）を週１回（Ｄａｙ１，８）、もしくは週２回（Ｄａｙ１，４，８，１１）で静脈内投与、ボルテゾミブ１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを週２回（Ｄａｙ１，４，８，１１）で静脈内投与した。併用処理群は参考例化合物とボルテゾミブとを組み合わせで投与し、併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強について評価した。コントロール群は参考例化合物５５の投与溶媒を投与した。
　その後、経時的に同様の方法でｎ日目（Ｄａｙｎ）の腫瘍の長径及び短径並びに体重(ＢＷｎ)を測定し、各個体のＴＶｎを算出した。また、各個体のＴＶｎから相対腫瘍体積(ＲＴＶｎ)を下記の式(式Ｄ)により、各薬物投与群の平均ＲＴＶｎからｎ日目の薬物投与群の値／コントロール群の値であるＴ／Ｃｎ（％）を下記の式（式Ｅ）により、体重変化率（ＢＷＣｎ）を下記の式（式Ｆ）により算出した。
　　　　　ＲＴＶｎ＝ＴＶｎ／ＴＶ１　（式Ｄ）
　　　　　Ｔ／Ｃｎ（％）＝（ｎ日目における各薬物投与群の平均ＲＴＶ）／（ｎ日目におけるコントロール群の平均ＲＴＶ）×１００　（式Ｅ）
　　　　　ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ１）／ＢＷ１×１００　（式Ｆ）
　ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、参考例化合物投与群はコントロール群に比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、参考例化合物１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週２回投与、およびボルテゾミブ１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週２回投与の併用処理群のＲＴＶ１５を、Ａｓｐｉｎ－ｗｅｌｃｈ　ｔ検定にてそれぞれの単一薬剤群のＲＴＶ１５と比較したところ、併用処理群は有意に低値であった。この時のＲＴＶの推移を図１に示す。
　さらに参考例化合物１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週１回投与、およびボルテゾミブ１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週２回投与の併用処理群で観察されたＲＴＶ１５においても、それぞれ単一薬剤群のみのＲＴＶ１５より有意に低値であった。これらの結果を表５２に示す。
　試験期間終了日の併用処理群における平均体重変化率は、それぞれの単一薬剤群と比較し毒性の増強を伴わないものであった。
　この結果から、参考例化合物は、併用によりボルテゾミブの腫瘍増殖抑制効果を増強することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
実施例１７：マウス移植腫瘍細胞に対するギルテリチニブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強
　実施例１６の記載に準じて、６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア）にヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ－４－１１を移植した。ＴＶが８０～２２０ｍｍ3に達したとき、層化無作為割付法により各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ１とし、その日のＴＶをＴＶ１、体重をＢＷ１とした。試験は１５日目に終了した。
　腫瘍を有するマウスに、参考例化合物５５の塩酸塩５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、もしくは１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（いずれもフリー体換算用量）を週１回（Ｄａｙ１，８）で静脈内投与、ギルテリチニブ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを連日経口投与した。併用処理群は参考例化合物とギルテリチニブとを投与し、ヒト腫瘍に対するギルテリチニブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強について評価した。コントロール群は参考例化合物の投与溶媒を投与した。
　ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、参考例化合物投与群、およびギルテリチニブ投与群はコントロール群に比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、参考例化合物５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週１回投与、およびギルテリチニブ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの連日投与の併用処理群のＲＴＶ１５を、Ａｓｐｉｎ－ｗｅｌｃｈ　ｔ検定にてそれぞれの単一薬剤群のＲＴＶ１５と比較したところ、併用処理群は有意に低値であった。この時のＲＴＶの推移を図２に示す。
　さらに参考例化合物１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週１回（Ｄａｙ１，８）投与，およびギルテリチニブ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの連日投与の併用処理群で観察されたＲＴＶ１５においても、それぞれ単一薬剤群のみのＲＴＶ１５より有意に低値であった。これらの結果を表５３に示す。
　試験期間終了日の併用処理群における平均体重変化率は、それぞれの単一薬剤群と比較し毒性の増強を伴わないものであった。
　この結果から、参考例化合物は、併用によりギルテリチニブの腫瘍増殖抑制効果を増強することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
実施例１８：マウス移植腫瘍細胞に対するドキソルビシンとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強
　実施例１６の記載に準じて、７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア）にヒト明細胞肉腫細胞株ＳＵ－ＣＣＳ－１を移植した。ＴＶが１００～１５０ｍｍ3に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ０とし、その日のＴＶをＴＶ０、体重をＢＷ０とした。試験は２２日目に終了した。
　腫瘍を有するマウスに、参考例化合物５５の塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、もしくは２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（いずれもフリー体換算用量）をＤａｙ１，８に静脈内投与、ドキソルビシン塩酸塩８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１に静脈内投与した。併用処理群は参考例化合物とドキソルビシン塩酸塩とを投与し、ヒト腫瘍に対するドキソルビシン塩酸塩との併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強について評価した。コントロール群は無処置とした。
　ＲＴＶ２２をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、参考例化合物、およびドキソルビシン塩酸塩投与群は、コントロール群に比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、参考例化合物２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１，８投与、およびドキソルビシン塩酸塩８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１投与の併用処理群のＲＴＶ２２を、Ａｓｐｉｎ－ｗｅｌｃｈ　ｔ検定にてそれぞれの単一薬剤群のＲＴＶ２２と比較したところ、併用処理群は有意に低値であった。この時のＲＴＶの推移を図３に示す。
　さらに参考例化合物１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１，８投与、およびドキソルビシン８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１投与の併用処理群で観察されたＲＴＶ２２においても、それぞれ単一薬剤群のみのＲＴＶ２２より有意に低値であった。これらの結果を表５４に示す。
　試験期間終了日の併用処理群における平均体重変化率は、それぞれの単一薬剤群と比較し毒性の増強を伴わないものであった。
　この結果から、参考例化合物は、併用によりドキソルビシンの腫瘍増殖抑制効果を増強することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
実施例１９　マウス移植腫瘍細胞に対するリツキシマブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強１
　実施例１６の記載に準じて、６週齢のＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃscid／ＣｒｌＣｒｌｊマウス（日本チャールス・リバー）にヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株ＷＩＬＬ－２を移植した。ＴＶが１２０～２２０ｍｍ3に達したとき、層化無作為割付法により各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ１とし、その日のＴＶをＴＶ１、体重をＢＷ１とした。試験は１５日目に終了した。
  腫瘍を有するマウスに、参考例化合物５５の塩酸塩５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、もしくは１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（いずれもフリー体換算用量）を週１回（Ｄａｙ１，８）で静脈内投与、リツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１で静脈内投与した。併用処理群は参考例化合物とリツキシマブとを投与し、ヒト腫瘍に対するリツキシマブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強について評価した。コントロール群は参考例化合物の投与溶媒を投与した。
　ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、参考例化合物、およびリツキシマブ投与群は、コントロール群に比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、参考例化合物５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週１回投与、およびリツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１投与の併用処理群のＲＴＶ１５を、Ａｓｐｉｎ－ｗｅｌｃｈ　ｔ検定にてそれぞれの単一薬剤群のＲＴＶ１５と比較したところ、併用処理群は有意に低値であった。この時のＲＴＶの推移を図４に示す。
　さらに参考例化合物１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週１回投与、およびリツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１投与の併用処理群で観察されたＲＴＶ１５においても、それぞれ単一薬剤群のみのＲＴＶ１５より有意に低値であった。これらの結果を表５５に示す。
　試験期間終了日の併用処理群における平均体重変化率は、それぞれの単一薬剤群と比較し毒性の増強を伴わないものであった。
　この結果から、参考例化合物は、併用によりリツキシマブの腫瘍増殖抑制効果を増強することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
実施例２０　マウス移植腫瘍細胞に対するリツキシマブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強２
　実施例１６の記載に準じて、６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア）にヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１８を移植した。ＴＶが１２０～２１０ｍｍ3に達したとき、層化無作為割付法により各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ１とし、その日のＴＶをＴＶ１、体重をＢＷ１とした。試験は１５日目に終了した。
　腫瘍を有するマウスに、参考例化合物５５の塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（フリー体換算用量）をＤａｙ１，３，５，もしくは週２回（Ｄａｙ１，４，８，１１）に静脈内投与、リツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＤａｙ１に静脈内投与した。併用処理群は参考例化合物とリツキシマブとを投与し、ヒト腫瘍に対するリツキシマブとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強について評価した。コントロール群は参考例化合物の投与溶媒を投与した。
　ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、参考例化合物投与群、およびリツキシマブ投与群は、コントロール群に比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、参考例化合物１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１，３，５投与、およびリツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１投与の併用処理群のＲＴＶ１５を、Ａｓｐｉｎ－ｗｅｌｃｈ　ｔ検定にてそれぞれの単一薬剤群のＲＴＶ１５と比較したところ、併用処理群は有意に低値であった。この時のＲＴＶの推移を図５に示す。
　さらに参考例化合物１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週２回投与、およびリツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤａｙ１投与の併用処理群において観察されたＲＴＶ１５は、それぞれ単一薬剤群のみのＲＴＶ１５より有意に低値であった。これらの結果を表５６に示す。
　試験期間終了日の併用処理群における平均体重変化率は、それぞれの単一薬剤群と比較し毒性の増強を伴わないものであった。
　この結果から、参考例化合物は、併用によりリツキシマブの腫瘍増殖抑制効果を中程度に増強することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
実施例２１　マウス移植腫瘍細胞に対するアザシチジンとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強
　実施例１６の記載に準じて、７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア）にヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＴＨＰ－１を移植した。ＴＶが９０～１８０ｍｍ3に達したとき、層化無作為割付法により各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ１とし、その日のＴＶをＴＶ１、体重をＢＷ１とした。試験は２２日目に終了した。
　腫瘍を有するマウスに、参考例化合物５５の塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（フリー体換算用量）を週２回（Ｄａｙ１，４，８，１１，１５，１８）で静脈内投与、アザシチジン２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを週２回（Ｄａｙ１，４，８，１１，１５，１８）で腹腔内投与した。併用処理群は参考例化合物とアザシチジンとを投与し、ヒト腫瘍に対するアザシチジンとの併用処理による腫瘍増殖抑制効果の増強について評価した。コントロール群は参考例化合物の投与溶媒を投与した。
　ＲＴＶ２２をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、参考例化合物１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週２回投与群、およびアザシチジン２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週２回投与群は、コントロール群に比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、これらの薬剤の併用処理群のＲＴＶ２２を、Ａｓｐｉｎ－ｗｅｌｃｈ　ｔ検定にてそれぞれの単一薬剤群のＲＴＶ２２と比較したところ、併用処理群は有意に低値であった。この時の結果を図６および表５７に示す。
　試験期間終了日の併用処理群における平均体重変化率は、それぞれの単一薬剤群と比較し毒性の増強を伴わないものであった。
　この結果から、参考例化合物は、併用によりアザシチジンの腫瘍増殖抑制効果を中程度に増強することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　実施例２２：ＩＡＰ拮抗剤の抗腫瘍効果の増強
　実施例１と同様に、ただし表５８に示す新規ピロロピリミジン化合物の最高濃度、他の抗腫瘍効果を有する化合物及びその最高用量、並びに腫瘍細胞株で、細胞増殖抑制試験を行った。表５９にＩＣ５０比、ＣＩ、及び評価結果を示す。　
　この結果から、新規ピロロピリミジン化合物は、ＩＡＰ拮抗剤とともに併用すると、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078

Claims (24)

  1. 　下記一般式（Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、単結合又は二重結合であり；
    Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝であり；
    Ｙは、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり；
    Ｒ１は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
    Ｒ２は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
    Ｒ３は、ビニレン基、エチニレン基、Ｃ６－Ｃ１４アリーレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基であり；
    Ｒ４は、結合、メチレン基又はＣ３－Ｃ７シクロアルキリデン基であり；
    Ｒ５は、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ６は、ハロゲン、水酸基、シアノ基、置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
    アミノ基、置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基である。Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。］で表わされる化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤。
  2. 　一般式（Ａ）において、
    Ｒ１が水素、フッ素又は水酸基であり；
    Ｒ２が水素、フッ素又は水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１～４個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、
    請求項１に記載の抗腫瘍効果増強剤。 
  3. 　一般式（Ａ）において、
    Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水素又は水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がハロゲン；水酸基；シアノ基；置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；カルバモイル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基；置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基；アミノ基；置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基；置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基；又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１又は２に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  4. 　一般式（Ａ）において、
    Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水素又は水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基；１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がフッ素；塩素；水酸基；シアノ基；置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；カルバモイル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基；置換基としてハロゲン、水酸基及びＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していてもよいピリジニル基；アゼチジニル基；ヒドロキシアゼチジニル基；チオモルホリニル基；ジオキシドチオモルホリニル基；メチルピペラジニル基；ヒドロキシピペリジニル基；オキソピペリジニル基；ピペリジニル基；ヒドロキシピロリジニル基；オキソピロリジニル基；ピロリジニル基；カルボキシルピロリジニル基；フルオロピロリジニル基；モルホリニル基；９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル基；３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル基；アミノ基；メチルアミノ基；エチルアミノ基；イソプロピルアミノ基；ヒドロキシエチルアミノ基；－ジメチルアミノ基；フェニルメチルアミノ基；置換基としてハロゲン、Ｃ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基；置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基；又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  5. 　一般式（Ａ）において、
    Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基であり；
    Ｒ４が結合であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６－Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がフッ素；塩素；水酸基；シアノ基；メチル基；３－フルオロピロリジニル基；モルホリニル基；チオモルホリニル基；３－ヒドロキシアゼチジニル基；アゼチジニル基；アミノ基；Ｎメチルアミノ基；置換基としてハロゲン及びＣ３－Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基；又はＣ１－Ｃ４アルキルチオ基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  6. 　一般式（Ａ）において、
    Ｙは、－ＮＨ－であり；
    Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基であり；
    Ｒ４が結合であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がフッ素；メチル基；３－フルオロピロリジニル；３－ヒドロキシアゼチジニル；アゼチジニル；アミノ基；Ｎ－メチルアミノ基；シクロプロピル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基；又はＣ１－Ｃ４アルキルチオ基である（Ｒ６が複数個存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  7. 　前記一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩が、
    　４－アミノ－５－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－５－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－４，６－ジフルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；　４－アミノ－５－［２－［２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－５－［２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－プロポキシ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　８－［２－［４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
    　４－アミノ－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－５－［２－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－５－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］エチニル］－７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン－２－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；
    　８－［２－［４－アミノ－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］エチニル］－７－フルオロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン；
    　４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－エトキシ－６－フルオロ－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；及び
    　４－アミノ－７－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ－２－エン－１－イル］－５－［２－（２－フルオロ－６－メチルスルファニル－フェニル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；並びにこれらの化合物の塩からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  8. 　前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がキナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤、微小管阻害剤、アルキル化剤、及びアントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種である請求項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  9. 　前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種又は複数種である請求項１～７のいずれか１項に記載の抗腫瘍効果増強剤。
  10. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩；及び
    　他の抗腫瘍効果を有する化合物
    を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
  11. 　前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がキナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤、微小管阻害剤、アルキル化剤、及びアントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種である請求項１０に記載の抗腫瘍剤。
  12. 　前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種以上である請求項１０に記載の抗腫瘍剤。
  13. 　他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果を増強するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用。
  14. 　他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用。
  15. 　他の抗腫瘍効果を有する化合物と組み合わせてなる抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩の使用。
  16. 　前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がキナーゼ阻害剤、アポトーシス誘導剤、核内受容体調整剤、免疫調整剤、核外搬出シグナル阻害剤、プロテアソーム調整剤、ＤＮＡ障害剤、代謝拮抗剤、プラチナ系抗腫瘍剤、微小管阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン系抗腫瘍剤から選ばれる１種又は複数種である請求項１３～１５のいずれか１項に記載の使用。
  17. 　前記他の抗腫瘍効果を有する化合物がボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イグザゾミブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オスリメルチニブ、ラパチニブ、ＡＲＲＹ３８０、ダサチニブ、イマチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、マシチニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、イデラリシブ、デュベリシブ、ボラセルチブ、オラパリブ、プレドニゾロン、デキサメタゾン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＫＰＴ－３３０、イブルチニブ、ＡＢＴ－１９９、パノビノスタット、ボリノスタット、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、６－メルカプトプリン、ペメトレキセド、トリフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エリブリン、パクリタキセル、トラベクテジン、イホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ピクサントロン、リツキシマブ、アザシチジン及びＧＤＣ－０１５２から選択される１種以上である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の使用。
  18. 　　腫瘍を予防及び／又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを含む製品。
  19.   他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩。
  20.   請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、薬学的担体とを含有する他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果増強のための医薬組成物。
  21.   請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを含有する抗腫瘍組成物。
  22. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを患者に併用投与することを含む腫瘍の治療方法。
  23. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物とを患者に併用投与することを含む他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果を増強させる方法。
  24.   腫瘍を治療するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表わされる化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物との組み合わせ。
     
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