RU2770824C2 - Противоопухолевый агент - Google Patents

Противоопухолевый агент Download PDF

Info

Publication number
RU2770824C2
RU2770824C2 RU2020121162A RU2020121162A RU2770824C2 RU 2770824 C2 RU2770824 C2 RU 2770824C2 RU 2020121162 A RU2020121162 A RU 2020121162A RU 2020121162 A RU2020121162 A RU 2020121162A RU 2770824 C2 RU2770824 C2 RU 2770824C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
cancer
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
RU2020121162A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020121162A (ru
RU2020121162A3 (ru
Inventor
Хироюки УЕНО
Такуя ХОСИНО
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2020121162A publication Critical patent/RU2020121162A/ru
Publication of RU2020121162A3 publication Critical patent/RU2020121162A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2770824C2 publication Critical patent/RU2770824C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается сульфонамидных соединений для лечения и/или предотвращения опухоли. Для этого разработана фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), где X1представляет собой атом кислорода; X2представляет собой атом кислорода; X3представляет собой -NH-; X4представляет собой атом водорода; R1представляет собой -C(R11)(R12)-; один из R11и R12представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу; R2представляет собой фенильную группу, имеющую R21в качестве заместителя; R21представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21являются одинаковыми или отличаются друг от друга); R3представляет фенильную группу, имеющую R31в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя; R31представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31являются одинаковыми или отличаются друг от друга); Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга) и R4представляет собой атом водорода; или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере другой противоопухолевый агент. Также раскрыты агент для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента, противоопухолевый агент для лечения больного раком, получающего другой противоопухолевый агент, сульфонамидное соединение и способы лечения и/или предотвращения рака. Полученные соединения обладают активностью ингибирования рибонуклеотидредуктазы (RNR) и усиливают противоопухолевый эффект при совместном использовании с другим соединением, обладающим противоопухолевым эффектом. 16 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 ил., 51 табл., 355 пр.

Description

Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к противоопухолевому агенту и, в частности, относится к комбинированному препарату, содержащему в комбинации сульфонамидное соединение или его соль и другой противоопухолевый агент(ы), а также агент для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов).
Предпосылки изобретения
[0002]
Рибонуклеотидредуктаза (далее также называемая RNR) состоит из гетероолигомера большой субъединицы M1 и малой субъединицы M2, и для проявления ферментативной активности необходима экспрессия их обеих. RNR распознает рибонуклеозид-5'-дифосфат (в дальнейшем также называемый NDP) в качестве субстрата и катализирует реакцию восстановления до 2'-дезоксирибонуклеозид-5'-дифосфата (далее также называемого dNDP). Поскольку RNR является ограничивающим скорость ферментом в пути синтеза dNTP de novo, RNR играет существенную роль в синтезе и восстановлении ДНК (непатентный документ 1).
Ферментативная активность RNR тесно связана с пролиферацией клеток, и имеется сообщение, что ферментативная активность особенно высока при злокачественном новообразовании (непатентный документ 2). Действительно, при различных типах солидных опухолей и рака крови сообщалось о многочисленных корреляциях с избыточной экспрессией M2, субъединицы RNR, и ее прогнозом (непатентные документы 3 и 4). Кроме того, ингибирование роста клеток путем ингибирования RNR и противоопухолевого эффекта in vivo было зарегистрировано в клеточных линиях, полученных из нескольких видов злокачественных новообразований, и на неклинических моделях (непатентные документы 5 и 6), поэтому было настоятельно рекомендовано, чтобы RNR была одной из важных молекул-мишеней при лечения злокачественного новообразования.
[0003]
Традиционно в качестве соединений, обладающих активностью ингибирования RNR, известны гидроксимочевина (далее также называемая HU) и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид (далее также называемый 3-АР). Эти соединения отличаются по структуре от сульфонамидных соединений по настоящему изобретению. Хотя HU использовалась клинически в течение более 30 лет, ее ингибирующая RNR активность очень слабая и ее действие ограничено (непатентный документ 7). Кроме того, переносимость при использовании HU также считается проблемой (непатентный документ 8). Между тем, 3-АР имеет структуру, обладающую способностью образовывать хелаты с ионами металлов, и было известно, что 3-АР образует хелаты главным образом с ионами железа, тем самым ингибируя RNR (непатентный документ 9). Однако предполагалось, что 3-АР оказывает нецелевое воздействие на различные другие белки, для образования которых необходимы ионы железа, и известно, что в клинических случаях возникали побочные эффекты, такие как гипоксия, одышка, метгемоглобинемия и тому подобное (непатентный документ 10).
Поэтому было весьма желательным разработать ингибитор RNR, который обладает улучшенной ингибирующей RNR активностью и структурой, которая не образует хелаты с ионами металлов, и может быть использован для лечения заболеваний, связанных с RNR, таких как опухоли.
[0004]
Сообщалось о некоторых комбинационных эффектах, вызванных комбинациями ингибиторов RNR и дополнительных противоопухолевых агентов. Например, сообщалось об усилении эффекта ингибирования пролиферации клеток в клеточной линии немелкоклеточной рака легкого путем комбинации ингибитора RNR 3-АР и антиметаболита цитарабина или гемцитабина (непатентный документ 11). Кроме того, сообщалось об усилении in vivo эффекта продления жизни за счет комбинации 3-АР и ингибирующего топоизомеразу препарата этопозида или препарата платины цисплатина и т.д. с использованием моделей лейкоза мыши (непатентный документ 12).
Список цитирования
Непатентная литература
[0005]
Непатентный документ 1: Annu. Rev. Biochem. 67, 71-98. (1998)
Непатентный документ 2: J. Biol. Chem. 245, 5228-5233. (1970)
Непатентный документ 3: Nat. Commun. 5, 3128 doi: 10,1038 / ncomms 4128 (2014)
Непатентный документ 4: Clin. Sci. 124, 567-578. (2013)
Непатентный документ 5: Expert. Opin. Ther. Targets 17, 1423-1437 (2013)
Непатентный документ 6: Biochem. Pharmacol. 59, 983-991 (2000)
Непатентный документ 7: Biochem. Pharmacol. 78, 1178-11 85 (2009)
Непатентный документ 8: Cancer Res. 54, 3686-3691 (1994)
Непатентный документ 9: Pharmacol. Rev. 57, 547-583 (2005)
Непатентный документ 10: Future Oncol. 8, 145-150 (2012)
Непатентный документ 11: Biochem. Pharmacol. 73, 1548-1557 (2007)
Непатентный документ 12: Biochem. Pharmacol. 59, 983-991 (2000)
Сущность изобретения
Техническая задача
[0006]
Задачей настоящего изобретения является создание способа усиления противоопухолевого эффекта с помощью соединения, сильно ингибирующего RNR.
Решение задачи
[0007]
В результате обширных исследований, направленных на решение вышеупомянутых проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что группа соединений, имеющих сульфонамидную структуру, представленную следующей формулой (I), обладает превосходной активностью, усиливающей противоопухолевый эффект при совместном использовании с другим соединением(ями), обладающим противоопухолевым эффектом (другой противоопухолевый агент(ы)), и разработали настоящее изобретение. В настоящем изобретение предложено следующее: [1]-[15].
[0008]
[1]
Комбинированный состав для лечения и/или предотвращения опухоли, содержащий сульфонамидное соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 1]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соль и другой противоопухолевый агент(ы).
[0009]
[2]
Комбинированный состав в соответствии с [1], где в формуле (I):
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, где R2 может содержать R21 в качестве заместителя;
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая может содержать R31 в качестве заместителя или может быть конденсирована с 4-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом (где насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать Rc в качестве заместителя);
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга); и
R4 представляет собой атом водорода.
[0010]
[3]
Комбинированный состав в соответствии с [1] или [2], где в формуле (I),
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, и другой представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, где R2 может содержать R21 в качестве заместителя;
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет собой фенильную группу, которая может содержать R31 в качестве заместителя или может быть конденсирована с моноциклическим 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, имеющим один атом кислорода (где насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать Rc в качестве заместителя);
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга); и
R4 представляет собой атом водорода.
[0011]
[4]
Комбинированный состав в соответствии с любым одним из [1]-[3], где в формуле (I),
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, содержащую R21 в качестве заместителя;
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет собой фенильную группу, содержащую R31 в качестве заместителя или хроманильную группу, содержащую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга); и
R4 представляет собой атом водорода.
[0012]
[5]
Комбинированный состав в соответствии с любым одним из [1]-[4], где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид.
[0013]
[6]
Комбинированный состав в соответствии с любым одним из [1]-[5], где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводятся одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
[0014]
[7]
Комбинированный состав в соответствии с любым одним из [1]-[6], где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата.
[0015]
[8]
Комбинированный состав в соответствии с любым одним из [1]-[7], где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из 5-фторурацила (5-FU), трифлуридина, флударабина (или активного метаболита флударабина нуклеозида), цитарабина, гемцитабина, децитабина, гуадецитабина, азацитидина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, этопозида, AZD6738, прексасертиба, SCH900776, люминеспиба, олапариба, талазопариба, лапатиниба, сунитиниба, кабозантиниба и мидостаурина.
[0016]
[9]
Агент для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов), содержащий сульфонамидное соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 2]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соль в качестве активного ингредиента.
[0017]
[10]
Противоопухолевый агент, содержащий сульфонамидное соединение или его соль, для лечения больного злокачественным новообразованием, получающего другой противоопухолевый агент(ы), где сульфонамидным соединением является соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 3]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)].
[0018]
[11]
Фармацевтическая композиция, содержащая сульфонамидное соединение или его соль и другой противоопухолевый агент(ы), где сульфонамидным соединением является соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 4]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)].
[0019]
[12]
Сульфонамидное соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 5]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соль для применения при лечении и/или предотвращении опухоли путем введения сульфонамидного соединения или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
[0020]
[13]
Продукт, содержащий сульфонамидное соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 6]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соль для применения при лечении и/или предотвращении опухоли путем введения сульфонамидного соединения или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) одновременно, последовательно или в шахматном порядке,
и другой противоопухолевый агент(ы), в виде комбинированного состава.
[0021]
[14]
Способ лечения и/или предотвращения опухоли, включающий введение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
[Формула 7]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
[0022]
[15]
Способ лечения и/или предотвращения опухоли, включающий введение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
[Формула 8]
Figure 00000001
[В формуле
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода или -NH-;
X3 представляет собой -NH- или атом кислорода;
X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-;
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым R11 и R12 присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода;
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9 или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R2 может иметь заместители, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители;
R3 представляет собой ароматическую углеводородную группу C6-C14 или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу,
где R3 может иметь заместители, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, которые находятся рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым заместители присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых может иметь заместители; и
R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)]
или его соли больному злокачественным новообразованием, получающему другой противоопухолевый агент(ы).
[0023]
Настоящее изобретение относится также к следующим аспектам:
Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения опухоли, содержащая вышеуказанное сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и другой противоопухолевый агент(ы).
Сульфонамидное соединение, представленное приведенной выше формулой (I) или его соль для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов).
Применение сульфонамидного соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или его соли для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов).
Применение сульфонамидного соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или его соли при изготовлении средства для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов).
Способ предотвращения и/или лечения опухоли, включающий стадию введения пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества сульфонамидного соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) в комбинации.
Способ предотвращения и/или лечения опухоли, включающий стадию введения больному злокачественным новообразованием, получающему другой противоопухолевый агент(ы), профилактически и/или терапевтически эффективного количества сульфонамидного соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или его соли.
Способ усиления противоопухолевого эффекта, включающий стадию введения больному злокачественным новообразованием, получающему другой противоопухолевый агент(ы), терапевтически и/или профилактически эффективного количества сульфонамидного соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), или его соли.
Продукт, содержащий сульфонамидное соединение, представленное приведенной выше формулой (I), или его соль и другой противоопухолевый агент(ы) в виде комбинированного состава, используемого одновременно, последовательно или в шахматном порядке для предотвращения и/или лечения опухоли .
[0024]
Настоящее описание охватывает содержание, раскрытое в заявке на патент Японии № 2017-229681, на которой основан приоритет настоящей заявки.
Полезные эффекты изобретения
[0025]
В соответствии с настоящим изобретением может быть проведено лечение злокачественного новообразования с превосходным противоопухолевым эффектом, при этом предотвращены побочные эффекты.
Краткое описание чертежей
[0026]
[Фигура 1] Представляет собой диаграмму, иллюстрирующую противоопухолевый эффект при пероральном введении соединений примеров 5 и 11 мышам с подкожной трансплантацией линии клеток рака крови человека с точки зрения суточного изменения относительного объема опухоли (далее также называемого «RTV»).
[Фигура 2] Представляет собой диаграмму, иллюстрирующую противоопухолевый эффект при пероральном введении соединений примеров 1 и 14 мышам с подкожной трансплантацией линии клеток рака крови человека с точки зрения суточного изменения RTV.
[Фигура 3] Представляет собой диаграмму, иллюстрирующую противоопухолевый эффект при пероральном введении соединений примеров 209A, 222A и 235A мышам с подкожной трансплантацией линии клеток рака крови человека с точки зрения суточного изменения RTV.
[Фигура 4] Представляет собой диаграмму, иллюстрирующую противоопухолевый эффект при пероральном введении соединений примеров 200A и 228A мышам с подкожной трансплантацией линии клеток рака крови человека с точки зрения суточного изменения RTV.
Подробное описание изобретения
[0027]
В настоящем изобретении ингибиторы RNR, которые обеспечивают превосходный синергетический эффект с другими противоопухолевыми агентами, представляют собой сульфонамидные соединения, представленные приведенной выше формулой (I), или их соли.
[0028]
«CA-CB», используемый в настоящем документе для описания групп, относится к группе, имеющей A-B число атомов углерода. Например, «C1-C6 алкильная группа» представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Термин «A-B-членный» указывает, что число атомов, составляющих кольцо (члены кольца), составляет A-B. Например, «5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» означает ненасыщенную гетероциклическую группу, в которой число членов кольца равно 5-10.
[0029]
«Заместитель», как используется в настоящем документе, относится к атому галогена, гидрокси группе, амино группе, оксо группе, циано группе, нитро группе, карбоксильной группе, аминокарбонильной группе, тиоамидной группе, C1-C6-алкильной группе, C2-C6-алкинильной группе, C3-C6-циклоалкильной группе, C1-C6-алкокси группе, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси группе, галоген-C1-C6-алкильной группе, галоген-C1-C6-алкокси группе, C6-C14 ароматической углеводородной группе, ненасыщенной гетероциклической группе, насыщенной гетероциклической группе, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группе, C1-C14 ацильной группе, C1-C14 ациламино группе, C2-C7 алкоксикарбонильной группе, C1-C14 ацилокси группе, C7-C13 аралкилокси группе и тому подобное.
[0030]
«Атом галогена», как используется в настоящем документе, относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода.
[0031]
«C1-C6 алкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа и тому подобное.
[0032]
«С2-С6-алкинильная группа», как используется в настоящем документе, относится к ненасыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь, например, этинильная, 1- или 2-пропинильная группа, 1-, 2- или 3-бутинильная группа, 1-метил-2-пропинильная группа и тому подобное.
[0033]
«C3-C6 циклоалкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и тому подобное.
[0034]
«C1-C6 алкокси группа», как используется в настоящем документе, относится к окси группе, с которой связана насыщенная углеводородная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси группа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, гексилоксигруппа и тому подобное.
[0035]
«C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси группа», как используется в настоящем документе, относится к C1-C6 алкокси группе, в которой один из атомов водорода C1-C6 алкокси группы заменен C1-C6 алкокси группой, например, метоксиметокси группа, метоксиэтоксигруппа, метоксипропоксигруппа, этоксиметокси группа, этоксиэтоксигруппа, пропоксиметокси группа и тому подобное.
[0036]
«Галоген-С1-С6-алкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к C1-C6 алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом галогена, например, фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, трихлорметильная группа, фторэтильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, монофтор-н-пропильная группа, перфтор-н-пропильная группа, перфторизопропильная группа и тому подобное.
[0037]
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, например, фенильная группа, нафтильная группа, антраценильная группа, фенантрильная группа, флуоренильная группа и тому подобное.
[0038]
«Ненасыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода (предпочтительно, от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 3). Ненасыщенная гетероциклическая группа включает полностью ненасыщенную гетероциклическую группу (полностью ненасыщенная гетероциклическая группа) и частично ненасыщенную гетероциклическую группу (частично ненасыщенная гетероциклическая группа).
[0039]
Полностью ненасыщенная гетероциклическая группа включает, например, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолил, фуранил (фурильную группу), оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу (тиенильная группа), тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридинильную группу (пиридильная группа), пиримидинильную группу (пиримидильная группа), пиразинильную группу (пиразильная группа), пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу (бензпиразольная группа), бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, азаиндолильную группу, пирролопиридинильную группу, имидазопиридинильную группу, пиразолопиридинильную группу, триазолопиридинильную группу, пирролопиримидинильную группу, имидазопиримидинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, бензофуранильную группу, (бензофурильная группа), хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалильную группу и тому подобное.
[0040]
Частично ненасыщенная гетероциклическая группа включает, например, дигидропиранильную группу, дигидротриазолильную группу, дигидрофуранильную группу, дигидрооксадиазолильную группу, дигидрохинолильную группу, дигидрохиназолинильную группу, индолинильную группу, дигидрохиназолинильную группу, индолинильную группу, тетрагидроизохинолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, дигидробензофуранильную группу, дигидробензоксазолильную группу, дигидропиридооксазинильную группу и тому подобное.
[0041]
«Насыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к моно- или полициклической полностью насыщенной гетероциклической группе, имеющей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода (предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3), и включает, например, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолино группу, тиоморфолино группу, гомопиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тиазолидинильную группу, оксазолидинильную группу и тому подобное.
[0042]
«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной гетероциклической группе, имеющей один или несколько атомов азота, которая необязательно включает гетероатом, отличный от атома азота, и включает, например, морфолино группу.
[0043]
«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая карбонильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, с которой связана азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, и включает, например, морфолинокарбонильную группу.
[0044]
«C1-C14-ацильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, к которой присоединен атом водорода, C1-C6 алкильная группа, C6-C14 ароматическая углеводородная группа или ненасыщенная гетероциклическая группа, и включает, например: формильную группу; (С1-С6-алкил) карбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропаноильная группа, бутаноильная группа; (C3-C6 циклоалкил) карбонильную группу, такую как циклопропаноильная группа, циклобутаноильная группа; или (С6-С13) арилкарбонильную группу, такую как бензоильная группа, нафтилкарбонильная группа, флуоренилкарбонильная группа.
[0045]
«C1-C14 ациламиногруппа», как используется в настоящем документе, относится к аминогруппе, в которой один или два атома водорода замещены C1-C14 ацильной группой, и включает, например, ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу, бутаноиламиногруппу, циклопропаноиламиногруппу.
[0046]
«C2-C7 алкоксикарбонильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, к которой присоединена C1-C6 алкокси группа, и включает, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобное.
[0047]
«C1-C14 ацилокси группа», как используется в настоящем документе, относится, например, к формилоксигруппе; (C1-C6 алкил) карбонилоксигруппе, такой как метилкарбонилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа, н-пропилкарбонилоксигруппа, изопропилкарбонилоксигруппа, н-бутилкарбонилоксигруппа, изо-бутилкарбонилоксигруппа, трет-бутилкарбонилоксигруппа, н-пентилкарбонилоксигруппа, изопентилкарбонилоксигруппа, гексилкарбонилоксигруппа и тому подобное; (C3-C6 циклоалкил) карбонилоксигруппе, такой как циклопропаноилоксигруппа, циклобутаноилоксигруппа и тому подобное; (C6-C13 арил) карбонилоксигруппе, такой как фенилкарбонилоксигруппа, нафтилкарбонилоксигруппа, флуоренилкарбонилоксигруппа и тому подобное.
[0048]
«C7-C13 аралкилоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к алкилоксигруппе, в которой один атом водорода заменен арильной группой, и включает, например, бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, флуоренилметилоксигруппу и тому подобное.
[0049]
«Насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо», как используется в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному или частично ненасыщенному углеводородному кольцу и включает, например, циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо, циклооктадиеновое кольцо и тому подобное.
[0050]
«Насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо», как используется в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному или частично ненасыщенному гетероциклическому кольцу, имеющему гетероатом, выбранный из атомов азота, атома серы и атома кислорода, и включает, например, оксирановое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, диоксановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, дигидропирановое кольцо, дигидрофуран и тому подобное.
[0051]
«Спиро гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной или ненасыщенной спиро гетероциклической группе, имеющей спиро атом углерода и гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и включает, например, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октанильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5] нонанильную группу и тому подобное.
[0052]
«Мостиковая гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к мостиковой гетероциклической группе, имеющей более одного кольца, которая имеет два мостиковых атома углерода и гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и включает, например, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и тому подобное.
[0053]
В соединениях, представленных формулой (I) по настоящему описанию, X1 представляет собой атом кислорода или атом серы. X1 предпочтительно представляет собой атом кислорода.
[0054]
В соединениях, представленных формулой (I) по настоящему описанию, X2 представляет собой атом кислорода или -NH-. X2 предпочтительно представляет собой атом кислорода.
[0055]
В соединениях, представленных формулой (I) по настоящему описанию, X3 представляет собой -NH- или атом кислорода. X3 предпочтительно представляет собой -NH-.
[0056]
В соединениях формулы (I) X4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
«C1-C6 алкильная группа», представленная X4, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
X4, предпочтительно, представляет собой атом водорода или метильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0057]
В соединениях формулы (I) R1 представляет собой -C(R11)(R12)- или -C(=CH2)-.
В -C(R11)(R12)-, R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода.
«Атом галогена», представленный R11 и R12, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, более предпочтительно, атом фтора.
«C1-C6 алкильная группа», указанная в R11 и R12, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
[0058]
«Насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода», которое образуется путем объединения R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное углеводородное кольцо с 3-6 атомами углерода и, более предпочтительно, циклопропановое кольцо.
Предпочтительно, R11 представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, и R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, R11 и R12 взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Более предпочтительно, R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу, и R12 представляет собой атом водорода, и более предпочтительно, R11 представляет собой метильную группу, и R12 представляет собой атом водорода.
[0059]
R1, предпочтительно, представляет собой -C(R11) (R12)-, R11 представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, и R12 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, R11 и R12, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Более предпочтительно, -C(R11)(R12)- и R11 представляют собой C1-C6 алкильную группу, R12 представляет собой атом водорода. Еще более предпочтительно, он представляет собой -CH(CH3)-.
[0060]
В соединениях формулы (I) R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу.
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», представленная R2, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу или нафтильную группу, еще более предпочтительно, фенильную группу.
Более того, «полностью ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 9-10-членов», представленная R2, предпочтительно, представляет собой бициклическую 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, бициклическую 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, еще более предпочтительно, бензотиофенильную группу, бензотиазолильную группу, хинолильную группу.
[0061]
В соединениях формулы (I) R2 может быть незамещенным или может иметь заместитель. Кроме того, когда R2 имеет два заместителя у атомов углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R2 может образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, имеющее заместитель(и), где заместители конденсированы с образованием кольца вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.
Когда R2 имеет заместитель, положение заместителя особо не ограничивается, но, например, предпочтительным является 2, 3, 5 или 6-положение, когда R2 представляет собой фенильную группу. Кроме того, число заместителей особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1-4, и, более предпочтительно, 1-4 или 1-3. Когда число заместителей равно двум или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0062]
В соединениях формулы (I), предпочтительно, R2 может быть замещен «заместителем», более предпочтительно, R2 может быть замещен R21. Также, предпочтительно, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием насыщенного или частично ненасыщенного 4-8-членного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, необязательно замещенного Rz.
[0063]
R21, который может быть заместителем в R2, представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена Rx, C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена Rx, C2-C6 алкинильную группу, которая может быть замещена Rx, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена Ry, или ненасыщенное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rz.
Положение, в котором R21 является заместителем, особо не ограничивается, но представляет собой, например, предпочтительно, 2, 3, 5 или 6-положение, когда R2 представляет собой фенильную группу. Кроме того, число заместителей R21 особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1-4, более предпочтительно, 1-4 или 1-3. Когда число заместителей R21 равно двум или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0064]
«Атом галогена», указанный в R21, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.
[0065]
«C1-C6 алкильная группа» в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.
Заместитель Rx в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, представляет собой атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу. Заместитель Rx, предпочтительно, представляет собой атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Число Rx, которые являются заместителями в С1-С6 алкильной группе, особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1-3. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0066]
«C3-C6 циклоалкильная группа» в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.
Rx в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, представляет собой атом галогена, как указано выше, или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Число заместителей Rx в C3-C6 циклоалкильной группе особо не ограничивается, но. Предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1, более предпочтительно 0. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, виды заместителя могут быть таким же или другим.
[0067]
«C2-C6-алкинильная группа» в «C2-C6-алкинильной группе, которая может быть замещена Rx», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой C2-C4-алкинильную группу, более предпочтительно, этинильную группу.
Заместитель Rx в «C2-C6-алкинильной группе может быть замещен Rx», указанной в R21, представляет собой атом галогена, как указано выше, или C6-C14-ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, C6-C14-ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу.
Число заместителей Rx в C2-C6 алкинильной группе особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или составляет 1, более предпочтительно, 1. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, виды заместителя могут быть одинаковым или разным.
[0068]
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу.
Заместитель Ry в указанной в R21, представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный в Ry, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора. Кроме того, C1-C6 алкокси группа, указанная в Ry, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу. Заместитель Ry в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метокси группу. Число заместителей Ry в C6-C14 ароматической углеводородной группе особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или оно составляет 1 или 2. Когда число заместителей Ry составляет 2 или более, виды заместителя могут быть одинаковые или разные.
[0069]
«5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rz», указанной в R21, предпочтительно, представляет собой полностью или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота или атом кислорода. Предпочтительно, она представляет собой пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, оксазолильную группу, дигидропиридооксазинильную группу, более предпочтительно, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, оксазолильную группу, дигидропиридооксазинильную группу, более предпочтительно, пиразолильную группу.
[0070]
Заместитель Rz в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rz», указанной в R21, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу.
«Атом галогена», указанный в Rz, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора.
«C1-C6 алкильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.
«Галоген-C1-C6-алкильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой галоген-C1-C3-алкильную группу, более предпочтительно, дифторметильную группу или трифторметильную группу. «C3-C6 циклоалкильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.
«C1-C6 алкокси группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу.
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.
«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой морфолино группу или пиперидинильную группу.
«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая карбонильная группа», указанная в Rz, предпочтительно, представляет собой морфолинокарбонильную группу.
[0071]
Заместитель Rz в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rz», предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, фенильную группу, морфолино группу, пиперидинильную группу или морфолинокарбонильную группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу. Число Rz, который является заместителем в 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группы, особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или, предпочтительно, составляет 1 или 2. Когда число заместителей Rz составляет 2 или более, вид заместителя может быть одинаковым или различным.
[0072]
R21, который может быть заместителем в R2, предпочтительно, представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (необязательно замещенную C6-C14 ароматической углеводородной группой), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из атома галогена и C1-C6 алкокси группы) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (необязательно замещенную группой, выбранной из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галоген C1-C6 алкильной группы, C3-C6 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C6-C14 ароматической углеводородной группы, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы и азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группы).
[0073]
Более предпочтительно, представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена или C1-C6 алкокси группы) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (необязательно замещенную группой, выбранной из атома галогена, С1-С6-алкильной группы, галоген-С1-С6-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, С1-С6-алкокси группы, морфолино группы, пиперидинильной группы и морфолинокарбонильной группы).
Более предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5 или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 атомов (атомов азота) (необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой).
Более предпочтительно, представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу.
[0074]
В соединениях формулы (I) когда число заместителей в R2 составляет 2 или более и имеются два заместителя у атомов углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и)», которое образовано путем объединения заместителей и атома углерода, к которому они присоединены, представляет собой кольцо, например, кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. «Насыщенное или частично ненасыщенное 4-8-членное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо» в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода, более предпочтительно, насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 8 атомов углерода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 6 атомов углерода, или моноциклическое 4-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, еще более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно, насыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 атомов углерода.
[0075]
Заместитель Rz в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, необязательно замещенном Rz», как указано выше, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу, предпочтительно, C1-C6 алкильную группу и, более предпочтительно, C1-C3 алкильную группу и, еще более предпочтительно, метильную группу. Число Rz, которые являются заместителями в насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, особо не ограничивается, но, предпочтительно, равно нулю, то есть нет замещения, или равно единице, более предпочтительно, оно равно нулю, то есть нет замещения. Когда число заместителей Rz составляет 2 или более, тип заместителя может быть одинаковым или различным.
[0076]
«Насыщенное или частично ненасыщенное 4-8-членное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Rz», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, которое необязательно замещено Rz, или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода (которое может быть замещено С1-С6 алкильной группой), или моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (необязательно замещенное С1-С6 алкильной группой), более предпочтительно, насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 8 атомов углерода (необязательно замещенное С1-С6 алкильной группой), более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой).
[0077]
В соединениях, представленных формулой (I), конденсированное кольцо, которое образуется, когда соединение имеет два заместителя у атомов углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R2 представляет собой, например, дигидроинденовое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, дигидробензофурановое кольцо.
[0078]
В соединениях, представленных формулой (I), R2, предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или бициклическую полностью ненасыщенную 9-10-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода, и R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атоме углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R2 может быть моноциклическим насыщенным или частично ненасыщенным углеводородным кольцом, имеющим 4-8 атомов углерода (необязательно замещенным C1-C6 алкильной группой), где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей, или моноциклическим 4-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода (необязательно замещенным C1-C6 алкильной группой); и
[0079]
R21 представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (необязательно замещенную C6-C14 ароматической углеводородной группой), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-C6 алкокси группы) или моноциклическое или бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (необязательно замещенное группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6-алкильной группы, галоген-C1-C6-алкильной группы, C3-C6-циклоалкильной группы, C1-C6-алкокси группы, C6-C14-ароматической углеводородной группы, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы и азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группы).
[0080]
В соединениях, представленных формулой (I), R2, более предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атоме углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R2 может образовывать моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 8 атомов углерода (необязательно замещенное С1-С6-алкильной группой), где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей;
[0081]
R21 представляет собой атом галогена, циано группу, С1-С6-алкильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), С3-С6-циклоалкильную группу, фенильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкокси группы) или моноциклическое или бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (необязательно замещенное группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6-алкильной группы, галоген-C1-C6-алкильной группы, C3-C6-циклоалкильной группы, C1-C6-алкокси группы, морфолино-группы, пиперидинильной группы и морфолинокарбонильной группы).
[0082]
Также, в соединениях, представленных формулой (I), R2, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атоме углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R2 может образовывать моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой), где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей; и
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 атома азота (необязательно замещенное C1-C6 алкильной группой).
[0083]
Также, в соединениях, представленных формулой (I), R2 особенно предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-C6 алкильной группы); инданильную группу (2,3-дигидро-1Н-инденильную группу); или тетрагидронафтильную группу.
[0084]
В соединениях, представленных формулой (I), R3 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу.
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», указанная в R3, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу или нафтильную группу, особенно предпочтительно, фенильную группу.
[0085]
«5-10-членная полностью ненасыщенная гетероциклическая группа», указанная в R3, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую или бициклическую 5-7-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, особенно предпочтительно, моноциклическое 5-6-членное полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода. Предпочтительно, представляет собой имидазолильную группу, пиридильную группу, тиофенильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, бензопиранильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, изоксазолильную группу, хинолильную группу, более предпочтительно, имидазолильную группу, пиридильную группу, тиофенильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, бензопиранильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, хинолильную группу, более предпочтительно, пиридильную группу, тиофенильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, бензопиранильную группу, бензотриазолильную группу, хинолильную группу, более предпочтительно, пиридильную группу.
[0086]
В соединениях, представленных формулой (I), R3 может быть незамещенным или может иметь заместитель. Также, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R3 может образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено, где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей; и,
когда R3 имеет заместитель, положение заместителя особо не ограничивается. Хотя число заместителей не ограничено, оно особенно предпочтительно равно 0, то есть нет замещения. Альтернативно, число заместителей составляет от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 3. Когда число заместителей равно двум или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
В соединениях, представленных формулой (I), предпочтительно, R3 может быть замещен «заместителем», более предпочтительно, R3 может быть замещен R31. Также, предпочтительно, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, расположенных рядом друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, R3 может образовывать 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rc, где заместители конденсированы вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из заместителей.
[0087]
R31, который может быть заместителем в R3, представляет собой атом галогена, циано группу, нитрогруппу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена Ra, аминогруппу, которая может быть замещена Ra, C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена Rb, C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещена Rb, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу, которая может быть замещена Rb, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу, которая может быть замещена Rb, C6-C14 ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено Rb, 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rc, аминокарбонильную группу, которая может быть замещена Rd и Re, или -S(=O)2Rf.
Хотя число заместителей не ограничено, оно особенно предпочтительно равно 0, то есть нет замещения. Альтернативно, число заместителей составляет от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3. Когда число заместителей равно двум или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0088]
«Атом галогена», указанный в R31, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом хлора или атом брома.
[0089]
«C1-C6 алкильная группа» в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
Заместитель Ra в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», указанной в R31, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси группу.
«Атом галогена», указанный в Ra, предпочтительно, представляет собой атом фтора.
«C1-C14 ацильная группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу.
«C1-C14 ацилокси группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой ацетилокси группу.
«C2-C6-алкинильная группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой этинильную группу, 1-пропинильную группу.
«C1-C6 алкокси-C1-C6 алкокси группа», указанная в Ra, предпочтительно, представляет собой метоксиметокси группу.
[0090]
Заместитель Ra в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C6 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу, более предпочтительно, атом галогена или гидрокси группу. Хотя число Ra, который является заместителем Ra, особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет один или более. Когда число заместителей Ra составляет 2 или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0091]
Ra в «амино группе, необязательно замещенной Ra», указанной в R31, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, C1-C14 ацильную группу, более предпочтительно, ацетильную группу.
Число Ra заместителей амино группы особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет 1, более предпочтительно, 0.
[0092]
«C3-C6 циклоалкильная группа» в «C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.
Rb в «C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу.
[0093]
«Атом галогена», указанный в Rb предпочтительно, представляет собой атом фтора.
"C1-C6 алкокси группа», указанная в Rb предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группа, более предпочтительно метокси группа.
«Атом галогена», указанный в Rb, предпочтительно, представляет собой атом фтора.
«C1-C6 алкокси группа», указанная в Rb, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу.
Rb в «C3-C6 циклоалкильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой амино группу. Число Rb заместителей в C3-C6 циклоалкильной группе особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет 1, более предпочтительно, нулю. Когда число заместителей Rb составляет два или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0094]
«C1-C6 алкокси группа» в «C1-C6 алкокси группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, метокси группу.
Rb в «C1-C6 алкокси группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой, как указано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb заместителей в C1-C6 алкокси группе не ограничивается, оно равно 0, то есть замещение отсутствует, или составляет один или два. Когда число заместителей Rb составляет два или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0095]
«C2-C7 алкоксикарбонильная группа», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой C2-C4 алкоксикарбонильную группу, более предпочтительно, метоксикарбонильную группу.
[0096]
«C1-C14 ацильная группа» в «C1-C14 ацильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу.
Rb в «C1-C14 ацильной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой, как указано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb заместителей в C1-C14 ацильной группе не ограничивается, оно может быть равно нулю, то есть замещение отсутствует, или составлять от одного до трех. Когда число заместителей Rb составляет два или более, виды заместителя могут быть одинаковыми или различными.
[0097]
«Тиоамидная группа», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой -C(= S)-NH2.
[0098]
«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, и, более предпочтительно, фенильную группу.
Заместитель Rb в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной Rb», указанной в R31, представляет собой, как указано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, и, предпочтительно, атом галогена или C1-C3 алкокси группу, и, более предпочтительно, атом галогена, и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb заместителей в C6-C14 ароматической углеводородной группе особо не ограничивается, предпочтительно, равно нулю, то есть замещение отсутствует, или равно одному. Когда число заместителей Rb составляет 2 или более, виды групп могут быть одинаковыми или различными.
[0099]
«5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rc», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10 членную полностью или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительно, представляет собой пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тетразолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, дигидрооксадиазолильную группу, предпочтительно, пиразолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 2,3-дигидро-1,3,4-оксазолильную группу.
[0100]
Заместитель Rc в «5-10 членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной одним или более Rc», указанной в R31, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацил, или C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу.
«Атом галогена», указанный в Rc, предпочтительно, представляет собой атом фтора.
«C1-C6 алкильные группы, необязательно замещенные гидрокси группой», указанные в Rc, предпочтительно, представляют собой C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, и, более предпочтительно, метильную группу или гидроксиэтильную группу.
«Галоген C1-C6 алкильная группа», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой галоген C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, трифторметильную группу, дифторэтильную группу.
«C1-C14 ацильная группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу или циклопропаноильную группу.
«C1-C14 ациламино группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой ацетиламино группу.
«C1-C14 ацилокси группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой ацетилокси группу.
«C7-C13 аралкилокси группа», указанная в Rc, предпочтительно, представляет собой бензилокси группу.
[0101]
Rc в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной Rc», указанной в R31, предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или оксо группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу или оксо группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу. Хотя число Rc заместителей в 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе особо не ограничивается, предпочтительно, оно равно нулю, то есть замещение отсутствует, или, предпочтительно, составляет один или более 2, более предпочтительно, равно нулю. Когда число заместителей Rc составляет 2 или более, виды групп могут быть одинаковыми или различными.
[0102]
«Аминокарбонильная группа, необязательно замещенная Rd и Re», указанная в R31, конкретно представлена следующей группой (II).
[0103]
[Формула 9]
Figure 00000002
[0104]
Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой: атом водорода; гидрокси группу; C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильными группами; альтернативно, взятые вместе с атомом азота, который является соседним по отношению к Rd и Re, образуют насыщенную или ненасыщенную 4-10-членную гетероциклическую кольцевую группу, необязательно замещенную амино группой, спиро гетероциклическую кольцевую группу или мостиковую гетероциклическую кольцевую группу.
«C7-C13 аралкилокси группа», указанная в Rd или Re, предпочтительно, представляет собой бензилокси группу.
«C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная гидрокси группами», указанная в Rd или Re, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, более предпочтительно, метильную группу или гидроксиэтильную группу.
[0105]
«Насыщенная гетероциклическая группа» в «4-10-членной насыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной амино группой», в Rd или Re, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидино группу, пиперазинильную группу, морфолино группу.
«Ненасыщенная гетероциклическая группа» в «4-10-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, необязательно замещенной амино группой», которая образуется вместе с Rd или Re и соседними атомами азота, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую или 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы, атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы, атома кислорода, особенно предпочтительно, пирролильную группу.
[0106]
«Спиро гетероциклическая группа», образованная вместе с Rd или Re и соседним атомом азота, предпочтительно, представляет собой моноспиро гетероциклическую группу, более предпочтительно, оксоазаспиро нонанилкарбамоильную группу или азаспиро октанилкарбамоильную группу.
«Мостиковая гетероциклическая группа», образованная вместе с указанными Rd или Re и соседним атома азота, предпочтительно, представляет собой бициклическую мостиковую гетероциклическую группу, более предпочтительно, оксоазабициклооктанил карбамоильную группу.
[0107]
Заместители Rd и Re в «аминокарбонильной группе, необязательно замещенной Rd и Re», указанной в R31, являются, предпочтительно, одинаковыми или различными и представляют собой гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена амино группой, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, моноспиро гетероциклическую группу или бициклическую мостиковую гетероциклическую группу.
[0108]
«Аминокарбонильная группа, необязательно замещенная Rd и Re», указанная в R31, предпочтительно, представляет собой -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу или циклическую аминокарбонильную группу, более предпочтительно, -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C3 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, азетидин-1-илкарбонильную группу, оксо азабициклооктанилкарбонильную группу, оксо азаспиро нонанилкарбонильную группу, азаспиро октанилкарбонильную группу, более предпочтительно, -CONH2 группу, диметиламинокарбонильную группу или пирролидин-1-илкарбонильную группу.
[0109]
Rf в «-S(=O)2Rf», указанный в R31, представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу.
C1-C6 алкильная группа, указанная в Rf, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа, указанная в Rf, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, пирролидинильную группу, пиперидино группу или пиперазинильную группу.
«-S(=O)2Rf», указанный в R31, предпочтительно, представляет собой аминосульфонильную группу, метилсульфонильную группу или пиперидиносульфонильную группу.
[0110]
R31, который может быть замещен R3, предпочтительно, представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинил и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (которая может быть замещена C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомами галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомами галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическое или бициклическое 5-10 членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое может быть замещено группой, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота образуют моноциклическую или бициклическую 4-10 членную насыщенного или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, спиро гетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу) или -S(=O)2Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10 членную насыщенную гетероциклическую группу).
[0111]
Более предпочтительно, он представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидиносульфонильную группу.
[0112]
Более предпочтительно, он представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомами галогена), моноциклическую 5 или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно или ди C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиамино группу.
Более предпочтительно, он представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH2 группу.
[0113]
Когда соединение формулы (I) имеет два или более заместителей на R3 и два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце R3, «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено», образованное с атомами углерода, к которым они присоединены, представляет собой кольцо, например, кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо» в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может быть замещено», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, или 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, более предпочтительно, моноциклическое от 4 до 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, более предпочтительно, моноциклическое 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два атома кислорода.
[0114]
Заместитель Rc в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое необязательно замещено Rc», представляет собой атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу, предпочтительно, гидрокси группу, амино группу, оксо группу или C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, более предпочтительно, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу. Число заместителей Rc в насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце особо не ограничивается, но предпочтительно составляет от 1 до 3. Когда число заместителей Rc равно 2 или более, виды групп могут быть одинаковыми или различными.
[0115]
«4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено Rc», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу), моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу).
[0116]
Более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу и C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклического кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).
[0117]
Более предпочтительно, моноциклическое 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).
Более предпочтительно, моноциклическое 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1 или два атома кислорода, (которое необязательно замещено группой, выбранной из группы, включающей гидроксильную группу и C1-C6 алкильную группу).
В соединениях, представленных формулой (I), конденсированное кольцо, которое образуется, когда имеются два заместителя на атомах углерода, соседних по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце R3, например, представляет собой хромановое кольцо, дигидробензоксазиновое кольцо, дигидроинденовое кольцо, индолиновое кольцо, тетрагидрохиноксалиновое кольцо, дигидробензодиоксановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, дигидробензотиофеновое кольцо, изоиндолиновое кольцо, дигидроизобензофурановое кольцо, дигидробензоимидазольное кольцо и тому подобное.
[0119]
В соединениях, представленных формулой (I), R3, предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 может быть замещен R31, или, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, включающей группу, выбранную из атома галогена, гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ацильной группы, C1-C14 ациламино группы, C1-C14 ацилокси группы и C7-C13 аралкилокси группы) или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильные группы, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу, C7-C13 аралкилокси группу);
[0120]
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (необязательно замещенную C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомами галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, необязательно замещенную Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу, C1-C6 алкильную группу, которая необязательно замещена гидроксильной группой, альтернативно, взятые вместе с соседним атомом азота образуют моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, которая может быть замещена амино группой, спиро гетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу) или -S(=O)2Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу).
[0121]
В соединениях, представленных формулой (I), R3, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 необязательно замещен R31, и, когда он имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородное кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, состоящей из группы, выбранной из атома галогена, гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ацильной группы, C1-C14 ациламино группы и C1-C14 ацилокси группы), или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильные группы; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу; C1-C14 ацилокси группу);
[0122]
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу или оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино группу, (C7-C13 аралкил) окси аминокарбонильную группу, циклическую амино карбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидиносульфонильную группу.
[0123]
В соединениях, представленных формулой (I), R3, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа необязательно замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 4-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетерокольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, (которое необязательно замещено группой, состоящей из гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ациламино группы и C1-C14 ацилокси группы) или моноциклической 5-6-членной полностью ненасыщенной гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу);
[0124]
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая необязательно замещена атомом галогена), 5 или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиамино группу.
[0125]
Также в соединениях, представленных формулой (I), R3 представляет собой, особенно предпочтительно, фенильную группу (где фенильная группа может быть замещена R31, и, когда фенильная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу на бензольном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетерокольца, имеющего один или два атома кислорода, (которое необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу и C1-C6 алкильную группу)) или пиридильную группу (которая необязательно замещена -CONH2 группой, (моно или ди C1-C6 алкил)аминокарбонильной группой или пирролидин-1-илкарбонильной группой);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH2 группу.
[0126]
В соединениях, представленных формулой (I), R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
«C1-C6 алкильная группа», указанная в R4, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
R4, предпочтительно, представляет собой атом водорода или метильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0127]
Среди соединений формулы (I) по настоящему изобретению предпочтительные соединения включают следующие.
В формуле (I),
X1 представляет собой атом кислорода или атом серы;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода или метильную группу;
R1 представляет собой -C(R11)(R12) (где R11 и R12 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу);
R2 представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая необязательно замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолино группу, пиперидинильную группу и морфолинокарбонильную группу);
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где R3 необязательно замещен R31, и, когда R3 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 4-8 атомов углерода, (которое необязательно замещено группой, состоящей из группы, выбранной из атома галогена, гидрокси группы, амино группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильной группы, C1-C14 ацильной группы, C1-C14 ациламино группы и C1-C14 ацилокси группы) или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси группой; галоген C1-C6 алкильную группу; C1-C14 ацильную группу; C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу);
R31 представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (необязательно замещенную амино группой), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (необязательно замещенную атомом галогена), C6-C10 ароматическое углеводородное кольцо (необязательно замещенное атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкилокси)оксиамино карбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидиносульфонильную группу; и
R4 представляет собой атом водорода;
(при условии, что X1 является атомом кислорода, когда X2 представляет собой атом кислорода, X3 представляет собой -NH-, X4 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой -CH2-, R2 представляет собой фенильную группу, R3 представляет собой 4-метилфенильную группу, и R4 представляет собой атом водорода)
или его соль.
[0128]
Более того, среди соединений формулы (I) по настоящему изобретению более предпочтительные соединения включают следующие.
В формуле (I),
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12) (где R11 представляет собой C1-C6 алкильную группу, и R12 представляет собой атом водорода);
R2 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (которое необязательно замещено C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 атомов азота, (которая необязательно замещена C1-C6 алкильной группой);
R3 представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа необязательно замещена R31, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 4-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу) или моноциклическую 5-6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (которая необязательно замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанильную группу);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (необязательно замещенную группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (необязательно замещенную атомом галогена), моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH2 группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиамино карбонильную группу; и
R4 представляет собой атом водорода;
или его соль.
[0129]
Среди соединений формулы (I) по настоящему изобретению более предпочтительные соединения включают следующие.
В формуле (I),
X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12) (где R11 представляет собой метильную группу, и R12 представляет собой атом водорода);
R2 представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, где R2 может быть замещен R21, и, когда R2 имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, имеющего 5 или 6 атомов углерода, (которое необязательно замещено C1-C6 алкильной группой);
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильная группа;
R3 представляет собой фенильную группу (где фенильная группа необязательно замещена R31, и, когда фенильная группа имеет два заместителя на атомах углерода, являющихся соседними по отношению друг к другу на бензольном кольце, заместители могут быть связаны с атомами углерода, к которым присоединены заместители, с образованием моноциклического 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1 или 2 атома кислорода, (необязательно замещенного группой, выбранной из группы, включающей гидроксильную группу и C1-C6 алкильную группу) или пиридильную группу (которая необязательно замещена -CONH2 группой, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильной группой, пирролидин-1-илкарбонильной группой);
R31 представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу, -CONH2 группу; и
R4 представляет собой атом водорода;
или его соль.
[0130]
Особенно предпочтительные сульфонамидные соединения включают следующие:
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(5) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(6) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(7) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(8) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(9) 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлор-бензамид;
(10) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонамид;
(11) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид;
(12) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид;
(13) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метил-хроман-8-сульфонамид;
(14) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид;
(15) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид;
(16) 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилпиколинамид;
(17) 4-амино-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид;
(18) 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид; и
(19) 5-хлор-2-[[(1S,2R)-3,3,3-тридейтерио-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(2-оксо-3H-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропил]сульфамоил]бензамид.
[0131]
Способ получения сульфонамидного соединения в соответствии с настоящим изобретением описан в представленных примерах. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, например, могут быть получены следующим способом получения. Однако, настоящее изобретение не ограничивается этим способом.
[0132]
[Формула 10]
[Стадия A]
Figure 00000003
[где L1 представляет собой удаляемую группу. Символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0133]
[A-1]
В этом способе соединение, представленное общей формулой (4), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1), с металлоорганическим реагентом (3), таким как реактив Гриньяра, представленный формулой R11MgHal.
Hal представляет собой атом галогена.
Количество реагента Гриньяра (3) составляет от 0,8 до 20 эквивалентов относительно соединения (1), предпочтительно, от 1,0 до 10 эквивалентов. Температура реакции составляет от -80°C до 100°C, предпочтительно, от -78°C до 50°C. Время реакции составляет от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, от 0,1 до 3 часов.
[0134]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (4), где R11 представляет собой H, может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (1), с хорошо известным восстановителем вместо реактива Гриньяра (3).
Восстановители, которые должны использоваться, включают, например, боргидрид натрия, боргидрид лития, литий алюминий гидрид, диэтокси алюминий литий гидрид, триэтокси литий алюминий гидрид, три-трет-бутокси литий алюминий гидрид, алюминий магний гидрид, алюминий гидрид магний хлорид, натрий алюминий гидрид, натрий триэтоксиалюминий гидрид, бис(2-метоксиэтокси) алюминий натрий гидрид, диизобутил алюминий гидрид (далее DIBAL-H) и тому подобное, и, предпочтительно, боргидрид натрия.
Реакционный растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, включает простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное), спирты (метанол, этанол и тому подобное) и воду, и предпочтительным является метанол.
Количество используемого восстановителя составляет от 0,8 до 10 эквивалентов относительно соединения (1), предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Температура реакции составляет от 0°C до температуры точки кипения растворителя, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-2 часа. При этом соединение, представленное общей формулой (4), полученное вышеуказанным способом, может быть подвергнуто следующей стадии, с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0135]
[A-2]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (4), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (2), с хорошо известными восстановителями.
Восстановители, которые должны быть использованы, включают боргидрид натрия.
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и представляют собой, например, простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутанол, этиленгликоль и т.д.), воду и тому подобное, предпочтительно, метанол или этанол.
Количество восстановителя составляет от 0,8 до 10 эквивалентов относительно соединения (2), предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Температура реакции составляет между 0°C и температурой точки кипения растворителя, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-2 часа. При этом полученное соединение, представленное общей формулой (4), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0136]
[A-3]
В этом способе соединение, представленное общей формулой (5), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (4), с галогенирующим агентом или сульфонилгалогенид углеводородами.
Удаляемые группы, представленные L1, представляют собой, например, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, метилсульфонилокси группу, трифторметилсульфонилокси группу, органическую сульфонилокси группу, такую как п-толилсульфонилокси группу.
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляют собой простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, пиридин и т.д.), и предпочтительными являются простые эфиры.
Галогенирующие агенты, которые должны быть использованы, представляют собой, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, тионилбромид, трибромид фосфора и тому подобное. Предпочтительно, представляют собой тионилхлорид или трибромид фосфора. Сульфонил галогенид углеводороды представляют собой, например, метансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или фенилсульфонилхлорид и тому подобное.
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и представляют собой, например, простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол, и т.д.), и предпочтительным является дихлорметан.
Количество галогенирующего агента или сульфонил галогенид углеводородов составляет от 0,3 эквивалентов до 20 эквивалентов относительно соединения (4), предпочтительно, от 0,3 до 4 эквивалентов.
Температура реакции составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно, от 0°C до 100°C. Время реакции составляет обычно от 0,01 до 200 часов, предпочтительно, от 0,5 часа до 24 часов. Таким образом, полученное соединение, представленное общей формулой (5), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0137]
[Формула 11]
[Стадия B]
Figure 00000004
[Символы в формуле определены выше.]
[0138]
[B-1]
В этом способе никелевый комплекс, представленный общей формулой (7), получают путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1) или (5), с легко доступным соединением, представленным формулой (6).
Реакционные растворители, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и представляют собой, например, органические растворители или их смеси, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), амиды (N,N-диметилформамид (указываемый далее как ДМФ), N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон, и предпочтительным является ДМФ.
Основания, которые должны быть использованы, представляют собой, например: органические амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, лутидин или коллидин; соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия; сильноосновной амид лития, такой как литий диизопропиламид; сильноосновной гексаметилдисилазан, такой как гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан натрия, гексаметилдисилазан калия; и, предпочтительно, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное.
Количество основания, которое должно быть использовано, обычно составляет от 0,1 до 100 эквивалентов относительно соединения (6), предпочтительно, от 1 до 20 эквивалентов.
Количество соединения (1) или (5) составляет 0,5-10 эквивалентов относительно соединения (6), предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Температура реакции составляет от -80 до 50°C, предпочтительно, от -60 до 40°C. Время реакции составляет 0,2-24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 6 часов. Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, не может быть особо ограничено, и его примеры включают, примерно от 0,1 до 10 атм. Никелевый комплекс, представленный общей формулой (7), который получат в этом способе, может быть подвергнут следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
[0139]
[B-2]
На этой стадии аминокислота, представленная общей формулой (8), может быть получена путем взаимодействия никелевого комплекса или его соли с кислотой, представленной общей формулой (7).
Кислоты, которые должны быть использованы, особо не ограничиваются, но включают общеизвестные кислоты. Кислоты могут представлять собой неорганические кислоты или органические кислоты. Неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и перхлорную кислоту. Органические кислоты включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту и тому подобное. Предпочтительно, кислота представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту или метансульфоновую кислоту, более предпочтительно, соляную кислоту или метансульфоновую кислоту.
Количество кислоты особо не ограничивается, и обычно составляет от 0,1 до 50 эквивалентов относительно никелевого комплекса, представленного общей формулой (7), и, предпочтительно, от 0,3 до 10 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, предпочтительно, представляет собой спирт, более предпочтительно, метанол или этанол.
Температура реакции составляет обычно от 0°C до 100°C, и, предпочтительно, от 40 до 80°C. Время реакции составляет обычно от 0,1 до 72 часов, и, предпочтительно, от 0,1 до 10 часов. Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, особо не ограничивается, и его примеры включают, от 0,1 до 10 атм. Аминокислота, представленная общей формулой (8), полученная в настоящем способе, может быть подвергнута следующей стадии способа с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее, или трансформации между введением защиты и удалением защиты.
[0140]
[Формула 12]
[Стадия C]
Figure 00000005
[Символы в формуле определены выше.]
[0141]
[C-1]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (10), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (9), с хорошо известным восстановителем.
Восстановителем является три(этокси) литий алюминий гидрид, три(втор-бутил)боргидрид лития или DIBAL-H, и тому подобное, и предпочтительным является DIBAL-H.
Количество восстановителя обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения (9), предпочтительно, от 2,0 до 10 эквивалентов.
Растворитель, которые должен быть использован, представляет собой любой вид растворителей (тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.), апротонные полярные растворители (N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.д.), галогеновые растворители (дихлорметан, хлороформ и т.д.), ароматические углеводородные растворители (толуол, ксилол и т.д.) или смешанный растворитель и тому подобное, и, предпочтительно, дихлорметан.
Температура реакции составляет от -100°C до 50°C, предпочтительно, от -100 до 10°C. Время реакции составляет от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-5 часов.
Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, не может быть особо ограничено, и его примеры включают, примерно от 0,1 до 10 атм.
Соединение, представленное общей формулой (10), которое получают по этому способу, может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения, и очистке с помощью хорошо известных путей выделения, описанных далее.
Соединение, представленное общей формулой (9), может быть получено способами, описанными в ссылочной литературе (международная публикация № WO2011/071565), или, если необходимо, объединяя способы, описанные в ссылочных примерах и примерах.
[0142]
[C-2]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (11), получают путем взаимодействия с соединением, представленным общей формулой (10), с цианидным агентом и аммиаком.
Цианидный агент, который должен быть использован, представляет собой, например, гидроцианид, цианиды металлов, соединения циангидрина, ацил цианиды, галоген цианиды и тому подобное. Цианиды металлов представляют собой, например, цианиды щелочных металлов, такие как цианиды натрия, цианиды калия; цианиды щелочноземельных металлов, такие как цианид кальция; цианиды переходных металлов, такие как цианид меди. Предпочтительным является цианид калия.
Аммиак, используемый на данной стадии, может представлять собой газообразный аммиак, жидкий амммиак, или водный раствор аммиака, и водный раствор аммиака является желательным с точки зрения того, что он не требует сложного реакционного устройства.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и он включает простые эфиры (тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.), апротонные полярные растворители (N,N-диметилформамид, диметил сульфоксиды, ацетонитрил и т.д.), галогеновые растворители (дихлорметан, хлороформ и т.д.), ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, спиртовые растворители (метанол, этанол и т.д.), воду и смешанные растворители, и, предпочтительно, воду и смешанный растворитель с метанолом.
Количество цианидного агента, которое должно быть использовано, обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов относительно соединения (10), предпочтительно, от 2,0 до 5,0 эквивалентов. Количество аммиака, используемого в реакции, предпочтительно, составляет 1,5-10 эквивалентов относительно соединения (10) и, более предпочтительно, от 1,8 до 2,5 эквивалентов. При необходимости добавляют хлорид аммония. Его количество составляет обычно 0,2-2,0 эквивалента относительно соединения (10), предпочтительно, от 0,1 до 0,5 эквивалента.
Температура реакции составляет от -100°C до 100°C, предпочтительно, от 0 до 60°C. Время реакции составляет от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-5 часов. Давление, используемое в вышеуказанном способе получения, не может быть особо ограничено, и его примеры включают примерно от 0,1 до 10 атм. Соединение, представленное общей формулой (11), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке хорошо известными путями выделения и очистки, как описано далее.
[0143]
[C-3]
В этом способе соединение, представленное общей формулой (12), получают таким же образом, как в [B-2], описанном выше, используя соединение, представленное общей формулой (11). Соединение, представленное общей формулой (12), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке хорошо известными путями выделения и очистки, как описано далее. Дальнейшее осуществление способа для соединений, представленных общими формулами (8) и (12), описано в качестве примера.
Более того, в настоящем способе R1 и R2 могут быть преобразованы в структуры, соответствующие группам с введенной защитой/удаленной защитой по настоящему изобретению.
[0144]
[Формула 13]
[Стадия D]
Figure 00000006
[В формуле L2 представляет собой удаляемую группу. Символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0145]
[D-1]
На этой стадии карбоновая кислота, представленная общей формулой (14), может быть получена путем взаимодействия аминокислоты, представленной общей формулой (12), с галогенангидридом сульфоновой кислоты, представленным общей формулой (13), в присутствии основания.
Основания, которые должны быть использованы, представляют собой соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид натрия, или органические амины, такие как триметиламин или гидроксид калия, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, лутидин и коллидин, в качестве примера, и, предпочтительно, триэтиламин.
Реакционный растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, и он представляет собой органические растворители или воду и т.д., такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное. Эти растворители могут быть использованы в смеси при соответствующем соотношении.
Число эквивалентов основания и амина составляет 0,5-10 эквивалентов, соответственно, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 эквивалентов.
Количество галогенангидрида сульфоновой кислоты устанавливают подходящим в соответствии с соединениями, представленными общей формулой (12), но не ограничивается, и обычно составляет от 1,0 до 5,0 эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (12), более предпочтительно, от 1,0 до 2,5 эквивалентов.
Температуру реакции устанавливают в соответствии с соединениями, представленными общей формулой (12), но не ограничивают, и она составляет, например, от -20 до 70°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, 0,2-6,0 часов. Соединение, представленное общей формулой (14), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
Соединение, представленное общей формулой (13), может быть получено способами, описанными в ссылочной литературе (Tetrahedron Lett. 51,418-421 (2010)), или, если необходимо, объединяя способы, описанные в ссылочных примерах и примерах.
[0146]
[D-2]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (15), может быть получено путем взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулой (14), с конденсирующим агентом и гидразином. Альтернативно, оно может быть получено путем взаимодействия производного гидразина, имеющего соответствующую защитную группу, с карбоновой кислотой, представленной общей формулой (14), таким же образом, и затем осуществляя реакцию удаления защитной группы.
Конденсирующим агентом является, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (далее, CDI), дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и тому подобное, предпочтительно, CDI.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.) и амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон), и они могут быть использованы отдельно или в комбинации.
Количество конденсирующего агента по отношению к соединению, представленному формулой (14), составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно, примерно от 1 до 5. Количество гидразина относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, 1-5 эквивалентов. Основание представляет собой органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, более предпочтительно, от 0,05 до 6 часов. Соединение, представленное общей формулой (15), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0147]
[D-3]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (16), по настоящему изобретению, может быть получено путем циклизации соединения, представленного общей формулой (15), с ацилирующим агентом.
Ацилирующий агент представляет собой, например, изобутил хлорформиат, CDI, фосген, трифосген и тому подобное, предпочтительно, CDI. Основание представляет собой органическое основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и такое как диазабициклоундецен и тому подобное.
Количество ацилирующего агента по отношению к соединению, представленному формулой (15), обычно представляет собой, предпочтительно, от 1 до 50 эквивалентов и, более предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и т.д.) и тому подобное, и они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 50°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 8 часов. Соединение, представленное общей формулой (16), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
Соединение, представленное общей формулой (16) по настоящему изобретению, может быть синтезировано 1) путем защиты аминогруппы аминокислоты соединения, представленного выше общей формулы (12), хорошо известной подходящей защитной группой, 2) преобразованием группы карбоновой кислоты в оксадиазолоновое кольцо таким же способом как и в [D-2], 3) удалением защитной группы хорошо известным способом, 4) сульфонамидированием таким же образом как и в [D-1].
[0148]
[Формула 14]
[Стадия E]
Figure 00000007
[В формуле символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0149]
[E-1]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (17) по настоящему изобретению, может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (15), с дисульфидом углерода.
Основания, используемое в данной реакции, представляют собой, например, соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, органические амины, такие как триэтиламин, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, и, предпочтительно, гидроксид калия.
Количество основания, которое должно быть использовано, по отношению к соединению, представленному формулой (15), составляет обычно от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов. Количество дисульфида углерода по отношению к соединению, представленному формулой (15), составляет обычно от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, воду, например, спирты (метанол, этанол, пропанол), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное), и они могут быть использованы отдельно или в виде смеси.
Температура реакции составляет от 0 до 150°C, предпочтительно, между 20 и 100°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 1,0 до 12 часов. Соединение, представленное общей формулой (17) по настоящему изобретению, может быть выделено и очищено хорошо известными путями выделения и очистки.
[0150]
[Формула 15]
[Стадия F]
Figure 00000008
[В формуле символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0151]
[F-1]
На этой стадии соединение общей формулы (18) может быть получено путем конденсации и одновременной циклизации соединения, представленного общей формулой (14), и тиосемикарбазида.
Конденсирующий агент представляет собой, например, CDI, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид и тому подобное, предпочтительно, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Количество конденсирующего агента относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет от 1,0 до 50 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов. Количество тиосемикарбазида относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 эквивалентов. Основание представляет собой органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Температура реакции составляет от -20 до 180°C, предпочтительно, от 0 до 100°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, от 0,05 до 6 часов. Соединение, представленные формулой (18) по настоящему изобретению, может быть выделено и очищено хорошо известными путями выделения и очистки, как описано далее.
[0152]
[Формула 16]
[Стадия G]
Figure 00000009
[В формуле символы имеют те же значения, что определены выше.]
[0153]
[G-1]
На этой стадии соединение, представленное общей формулой (19), может быть получено путем взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулой (14), с конденсирующим агентом и аммиаком.
Конденсирующий агент представляет собой, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (далее, CDI), дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и тому подобное, предпочтительно, CDI.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Количество конденсирующего агента относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов. Аммиак используется в виде водного раствора или соли соляной кислоты, и его количество относительно соединения, представленного общей формулой (14), составляет обычно от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 эквивалентов. Основания включают, например, органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, от 0,05 до 6 часов. Соединение, представленное общей формулой (19), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0154]
[G-2]
На этой стадии нитрил, представленный общей формулой (20), может быть получен исходя из соединения амида, представленного общей формулой (19).
Дегидратирующие агенты включают, например, оксалилхлорид, тионилхлорид, хлорангидрид циануровой кислоты и тому подобное, предпочтительным является хлорангидрид циануровой кислоты.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Количество дегидратирующего агента относительно соединения, представленного общей формулой (19), составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов.
Температура реакции составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, между от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,05 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 3 часов. Соединение, представленное общей формулой (20), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0155]
[G-3]
На этой стадии производное амидоксима получают из производного нитрила, представленного общей формулой (20), путем добавления гидроксиламина и далее взаимодействия с ацилирующим агентом с последующей циклизацией при нагревании и получением соединения, представленного общей формулой (21).
Количество гидроксиламина, которое должно быть использовано для получения амидоксима, составляет в реакции обычно от 1 до 50 эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (20).
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органический растворитель, такой как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и тому подобное). Они могут использоваться отдельно или в виде смеси.
Температура реакции составляет от -20 до 100°C, предпочтительно, от 0 до 60°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 3 дней, предпочтительно, от 0,05 до 12 часов. Полученное производное амидоксима, представленное общей формулой (20), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
Ацилирующий агент, используемый для амидоксима, представляет собой, например, хлорформиат, 2-этилгексил, CDI, фосген, трифосген и тому подобное, предпочтительно, хлорформиат, 2-этилгексил. Основание, которое должно быть использовано, включает органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, диазабициклоундецен и тому подобное.
Количество ацилирующего агента составляет обычно от 1 до 50 эквивалентов относительно производного амидоксима, и, более предпочтительно, примерно от 1 до 3 эквивалентов.
Растворитель, который должен быть использован, особо не ограничивается, пока это не оказывает негативного влияния на реакцию, например, представляет собой органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода), ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, пентан, циклогексан и т.д.), нитрилы (ацетонитрил, проптонитрил и т.д.), амиды (ДМФ, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидинон и т.д.) и тому подобное, и они могут быть использованы отдельно или в виде смеси, и в процессе реакции они могут быть заменены на другие растворители.
Температура взаимодействия с ацилирующим агентом составляет от -20 до 80°C, предпочтительно, от 0 до 40°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 3 часов. Температура реакции, используемая при реакции циклизации полученного ацилированного соединения, составляет от 0 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 120°C. Время реакции составляет обычно от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 12 часов. Полученное соединение, представленное общей формулой (21), может быть подвергнуто следующей стадии с выделением или без выделения и очистке с помощью хорошо известных путей выделения и очистки, описанных далее.
[0156]
Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, и его промежуточные продукты могут быть выделены и очищены хорошо известными путями выделения и очистки, такими как перекристаллизация, кристаллизация, дистилляция или колоночная хроматография. Соединение по настоящему изобретению и его синтетические промежуточные продукты обычно могут образовывать фармакологически приемлемую соль хорошо известным способом, и также могут быть преобразованы друг в друга.
[0157]
Когда в соединении по настоящему изобретению присутствуют оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры или поворотные изомеры, соединение по настоящему изобретению охватывает эти изомеры или их смесь. Например, когда в соединении по настоящему изобретению присутствует оптический изомер, если не указано иное, соединением по настоящему изобретению также охватываются рацемат и оптический изомер, выделенный из рацемата. Эти изомеры могут быть получены хорошо известным синтетическим способом, методами разделения (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и тому подобное), соответственно, с одним соединением. В соединении по настоящему изобретению, например, когда X1=атом кислорода, X2=атом кислорода, X3=NH, имеются таутомеры, показанные далее, все изомеры также включены в настоящее изобретение.
[0158]
[Формула 17]
Figure 00000010
[0159]
Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут быть в аморфной (аморфное) или кристаллической форме, и кристаллическая форма может быть в виде монокристаллической формы или полиморфической смеси, охватываемыми сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его солью. Кристаллы могут быть получены путем применения хорошо известного способа кристаллизации.
Более того, сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут представлять собой сольват (например, гидрат и т.д.) или не быть сольватом, они оба охватываются сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его солью. Соединения, меченные изотопами (например, дейтерием, 3H, 14C, 35S, 125I и т.д.) и тому подобное, также охватываются сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его солью.
[0160]
Хотя пролекарства сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соль также включены в настоящее изобретение, пролекарства относятся к соединениям, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль путем взаимодействия с ферментом или желудочной кислотой в физиологическом состоянии в живом организме, то есть, соединения, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль путем ферментативного окисления, восстановления или гидролиза и тому подобное, или соединения, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль с помощью желудочной кислоты. Более того, пролекарство сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соль может представлять собой соединения, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль в физиологических условиях, как описано в работе Hirokawa Shoten 1990 annual «Development of Pharmaceuticals» Volume 7 Molecular Design pages 163-198.
[0161]
Соль сульфонамидного соединения, представленного формулой (I) подразумевает соль, которая является фармацевтически приемлемой.
[0162]
Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль обладают ингибирующей активностью против RNR. Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут быть использованы в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с RNR, без проявления побочных эффектов, основанных на побочном действии белков, для образования которых требуются ионы железа, благодаря его превосходной ингибирующей RNR активности и его структуре, которая не образует хелаты с ионами металлов.
[0163]
Применение сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) в комбинации усиливает противоопухолевый эффект. Комбинированный препарат сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) может быть в виде одной формы препарата (то есть смешиваемый агент) или может быть комбинированным введением в двух или более отдельных формах препарата.
[0164]
В настоящем изобретении противоопухолевый эффект можно оценивать, например, на основании уменьшения объема опухоли, замедленного роста опухоли или продления периодов выживания.
[0165]
В одном варианте осуществления предложен противоопухолевый агент, содержащий сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и другой противоопухолевый агент(ы). Кроме того, в другом варианте осуществления предложен агент для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов), включающий сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента.
[0166]
Другой противоопухолевый агент(ы) конкретно не ограничен, но включает антиметаболиты, препараты платины, препараты на основе растительных алкалоидов и молекулярно-таргетные препараты.
[0167]
Антиметаболиты включают 5-фторурацил (5-FU), 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd), тегафур, тегафур-урацил (например, UFT), тегафур-гимерацил-отерацил (например, TS-1), пеметрексед, трифлуридин, трифлуридин-типирацил гидрохлорид (например, Lonsurf), флударабин (или активный метаболит флударабин нуклеозид), цитарабин, гемцитабин, капецитабин, неларабин, клофарабин и ингибиторы метилирования ДНК (децитабин, гвадецитабин, азацитидин и т.д.). 5-Фторурацил (5-FU), трифлуридин, флударабин (или активный метаболит флударабина нуклеозид), цитарабин, гемцитабин, или ингибиторы метилирования ДНК (децитабин, гвадецитабин, азацитидин и т.д.) являются предпочтительными, и 5-фторурацил (5-FU), трифлуридин, флударабин (или активный метаболит флударабина нуклеозид), цитарабин, гемцитабин, децитабин, гуадецитабин или азацитидин являются предпочтительными.
[0168]
Препараты платины включают цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и недаплатин и предпочтительно представляют собой цисплатин, оксалиплатин, или карбоплатин.
[0169]
Препараты на основе растительных алкалоидов включают лекарственные средства, ингибирующие микротрубочки, такие как паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и эрибулин, и лекарственные средства, ингибирующие топоизомеразу, такие как иринотекан (или активный метаболит SN-38), ногитекан и этопозид. Препарат, ингибирующий топоизомеразу, такой как иринотекан (или активный метаболит SN-38), ногитекан и этопозид, является предпочтительным, препарат, ингибирующий топоизомеразу II, такой как этопозид, является более предпочтительным, и этопозид является еще более предпочтительным.
[0170]
Молекулярно-таргетные препараты включают ингибиторы ATR (атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок), ингибиторы Chk1 (контрольная киназа 1), ингибиторы HSP (белок теплового шока) 90, ингибиторы PARP (поли-АДФ-рибозная полимераза), ингибиторы EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), ингибиторы Her2, ингибиторы VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы PDGFR (рецептор фактора роста тромбоцитов), ингибиторы MET, ингибиторы AXL, ингибиторы RET, FLT3 (ингибиторы тирозинкиназы 3), KIT ингибиторы, ингибиторы CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1), ингибиторы TIE2 (рецепторная протеинтирозинкиназа, расположенная на поверхности эндотелиальных клеток) и ингибиторы TRKB.
[0171]
Ингибиторы ATR включают AZD6738, берзосертиб, BAY1895344 и VX-803. AZD6738 является предпочтительным.
[0172]
Ингибиторы Chk1 включают прексасертиб, SCH900776, GDC-0575 и CCT245737. Прексасертиб или SCH900776 являются предпочтительными.
[0173]
Ингибиторы HSP90 включают люминспиб, ганетеспиб, оналеспиб и 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамид. Люминеспиб является предпочтительным.
[0174]
Ингибиторы PARP включают олапариб, рукапариб, нирапариб, велипариб и талазопариб. Олапариб или талазопариб являются предпочтительными.
[0175]
Ингибиторы EGFR включают низкомолекулярные ингибиторы, такие как лапатиниб, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и вандетаниб, и антитела против EGFR, такие как цетуксимаб и панитумумаб. Низкомолекулярный ингибитор, такой как лапатиниб и вандетаниб, является предпочтительным, и лапатиниб является более предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0176]
Ингибиторы Her2 включают низкомолекулярные ингибиторы, такие как лапатиниб, и антитела против Her2, такие как трастузумаб, пертузумаб и трастузумаб эмтанзин. Низкомолекулярный ингибитор, такой как лапатиниб, является предпочтительным, и лапатиниб является более предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0177]
Ингибиторы VEGFR представляют собой ингибиторы по меньшей мере одного из VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 и включают низкомолекулярные ингибиторы, такие как сунитиниб, кабозантиниб, мидостаурин, сорафениб, вандетаниб, пазопаниб, ленватиниб и акситиниб, и антитела против VEGFR, такие как антитела против VEGFR. Сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин являются предпочтительными. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0178]
Ингибиторы PDGFR являются ингибиторами PDGFRα и/или PDGFRβ и включают сунитиниб, мидостаурин, пазопаниб, ленватиниб и сорафениб. Сунитиниб или мидостаурин являются предпочтительными. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0179]
Ингибиторы МЕТ включают кабозантиниб, кризотиниб и тепотиниб. Кабозантиниб является предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0180]
Ингибиторы AXL включают кабозантиниб и гилтеритиниб. Кабозантиниб является предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0181]
Ингибиторы RET включают сунитиниб, кабозантиниб, сорафениб, ленватиниб и вандетаниб. Сунитиниб или кабозантиниб являются предпочтительными. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0182]
Ингибиторы FLT3 включают сунитиниб, кабозантиниб, мидостаурин, гилтеритиниб и сорафениб. Сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин являются предпочтительными. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0183]
Ингибиторы KIT включают сунитиниб, мидостаурин, пазопаниб, ленватиниб и сорафениб. Сунитиниб или мидостаурин являются предпочтительными. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0184]
Ингибиторы CSF1R включают сунитиниб, BLZ-945 и ARRY-382. Сунитиниб является предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0185]
Ингибиторы TIE2 включают кабозантиниб. Кабозантиниб является предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0186]
Ингибиторы TRKB включают кабозантиниб и энтректиниб. Кабозантиниб является предпочтительным. Кроме того, подходящими являются также ингибиторы мультикиназы.
[0187]
«Ингибитор мультикиназы» в настоящем документе представляет собой соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении двух или более киназ, например, лапатиниб, обладающий ингибирующей активностью в отношении EGFR и ингибирующей активностью в отношении HER2.
[0188]
Другой противоопухолевый агент(ы), предпочтительно, представляет собой антиметаболит, препарат платины, препарат на основе растительных алкалоидов или молекулярно-таргетный препарат, более предпочтительно, антиметаболит, препарат платины, препарат, ингибирующий активность топоизомеразы II или молекулярно-таргетный препарат, еще более предпочтительно, антиметаболит, препарат платины, препарат, ингибирующий активность топоизомеразы II, ингибитор ATR, ингибитор Chk1, ингибитор HSP90, ингибитор PARP, ингибитор EGFR, ингибитор Her2, ингибитор VEGFR, ингибитор PDGFR, ингибитор MET, ингибитор AXL, ингибитор RET, ингибитор FLT3, или ингибиторы KIT, еще более предпочтительно, антиметаболит, препарат платины, этопозид, ингибитор ATR, ингибитор Chk1, люминеспиб, олапариб, талазопариб, лапатиниб, сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин, еще более предпочтительно, антиметаболит, препарат платины, этопозид, AZD6738, прексасертиб, SCH900776, люминеспиб, олапариб, талазопариб, лапатиниб, сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин, еще более предпочтительно, антиметаболит, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, этопозид, AZD6738, прексасертиб, SCH900776, люминеспиб, олапариб, талазопариб, лапатиниб, сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин, еще более предпочтительно, 5-фторурацил (5-FU), трифлуридин, флударабин, цитарабин, гемцитабин, ингибитор метилирования ДНК, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, этопозид, AZD6738, прексасертиб, SCH900776, люминеспиб, олапариб, талазопариб, лапатиниб, сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин, еще более предпочтительно, 5-фторурацил (5-FU), трифлуридин, флударабин, цитарабин, гемцитабин, децитабин, гуадецитабин, азацитидин, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, этопозид, AZD6738, прексасертиб, SCH900776, люминеспиб, олапариб, талазопариб, лапатиниб, сунитиниб, кабозантиниб или мидостаурин.
[0189]
Опухоли, представляющие интерес по настоящему изобретению, конкретно не ограничены, если проявляется эффект усиления противоопухолевого эффекта. Опухоль, на которую сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль оказывает противоопухолевое действие, является предпочтительной, и связанная с RNR злокачественная опухоль является более предпочтительной.
[0190]
«Связанное с RNR заболевание» включает злокачественные опухоли, возникновение которых может быть снижено, или симптомы которых находятся в состоянии ремиссии, или они могут быть облегчены и/или полностью излечены путем выключения или подавления и/или ингибирования функций RNR. Представляющие интерес злокачественные опухоли особо не ограничиваются, представляют собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, рак желудка, дуоденальный рак, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря, рак желчных протоков и т.д.), рак поджелудочной железы, колоректальный рак (рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.), рак легких (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома и т.д.), рак молочной железы, рак половых органов (рак яичников, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия и т.д.) и т.д.), рак мочевой системы (рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичек и т.д.), гемопоэтические опухоли (лейкемия, злокачественная лимфома, множественная миелома и т.д.), опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга и тому подобное. Предпочтительными являются рак желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, рак желудка, дуоденальный рак, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря, рак желчных протоков и т.д.), рак поджелудочной железы, колоректальный рак (рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.), рак легких (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома и т.д.) или гемопоэтические опухоли (лейкемия, злокачественная лимфома, множественная миелома и т.д.), более предпочтительными являются рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак легких (немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, мезотелиома и т.д.) или гематопоэтические опухоли (лейкоз, злокачественная лимфома, множественная миелома и т.д.), и еще более предпочтительными являются рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак легких (немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, мезотелиома и т.д.) или лейкемия.
[0191]
В настоящем документе «RNR» включает RNR человека или не человека, предпочтительно, RNR человека.
[0192]
При использовании сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли в качестве фармацевтического средства их, необязательно, можно составить вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и в зависимости от профилактических или терапевтических целей могут быть подходящими различные лекарственные формы, и в качестве лекарственных форм могут быть, например, любые пероральные средства, инъекции, суппозитории, мази и накладки. Поскольку сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль обладают превосходной способностью к всасыванию в полости рта, предпочтительными являются пероральные средства. Эти лекарственные формы могут быть получены способами получения, широко известными для специалиста в данной области.
Что касается фармацевтически приемлемых носителей, то в качестве фармацевтических материалов используются общеизвестные различные органические или неорганические вещества-носители, и они входят в состав как: нейтральные вспомогательные вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты, смазывающие вещества, красители для твердых препаратов; и растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонические агенты, буферы, успокаивающее средство для жидких препаратов и тому подобное. Кроме того, при необходимости также могут быть использованы фармацевтические добавки, которые включают, например, консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие агенты, ароматизаторы, стабилизирующие агенты.
[0193]
Что касается фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтических добавок, обычно они включают, например, в качестве нейтрального вспомогательного вещества лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и тому подобное; в качестве связующих воду, этанол, пропанол, сахарный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил крахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и тому подобное; в качестве разрыхлителей сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, лактозу и тому подобное; в качестве лубрикантов очищенный стеарат талька, буру, полиэтиленгликоль и тому подобное; в качестве красителя оксид титана, оксид железа и тому подобное; в качестве ароматизирующих агентов сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, виноградную кислоту и тому подобное.
[0194]
При составлении перорального твердого препарата он может быть изготовлен добавлением нейтрального вспомогательного вещества к сульфонамидному соединению, представленному формулой (I) или другому противоопухолевому агенту(ам), и при необходимости, добавлением, кроме того, связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ, красителей или ароматизаторов и тому подобное с последующим формованием в виде таблеток, покрытых оболочкой таблеток, гранул, порошков, капсул и тому подобное.
При составлении инъецируемых форм они могут быть подготовлены добавлением агентов, регулирующих рН, буферов, стабилизаторов, изотонических агентов, местных анестетиков и тому подобное, к сульфонамидному соединению, представленному формулой (I) или другому противоопухолевому агенту(ам) с последующим изготовлением далее в виде подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций обычным способом.
[0195]
Препарат другого противоопухолевого агента(ов) также включает его DDS составы (система доставки лекарственного средства). Например, «паклитаксел» включает связанный с альбумином паклитаксел (например, абраксан) и мицеллу паклитаксела (например, NK105) и тому подобное, и «цисплатин» включает мицеллу цисплатина (например, NC-6004) и тому подобное.
[0196]
Количество сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), которое должно быть включено в состав каждой из единичных дозированных форм, описанных выше, на единичную дозированную форму, как правило, может составлять от 0,05 до 1000 мг для пероральной дозы, от 0,01 до 500 мг для инъекций, от 1 до 1000 мг для суппозиториев, при условии, что они могут быть изменены в зависимости от симптомов у пациентов, которые принимают их или их дозированные формы.
[0197]
Кроме того, суточная доза лекарственного средства в лекарственной форме относительно сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), составляет от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно, от 0,1 до 2000 мг в день для взрослых (масса тела 50 кг) и, предпочтительно, вышеуказанное количество вводится один раз или 2-3 раза в день, при условии, что оно может быть изменено в зависимости от симптомов у пациентов, веса, возраста или пола и тому подобного.
[0198]
Схема введения сульфонамидного соединения, представленного общей формулой (I), или его соли и другого противоопухолевого агента(ов) подходящим образом выбрана в пределах диапазона, в котором каждый активный ингредиент оказывает противоопухолевое действие, и активные ингредиенты вводятся одновременно или отдельно в шахматном порядке. При раздельном введении любой из активных ингредиентов может быть введен первым.
[0199]
Сульфонамидное соединение, представленное общей формулой (I), или его соль и другой противоопухолевый агент(ы) могут быть составлены в виде двух или более лекарственных форм каждого активного ингредиента или могут быть составлены вместе в виде одной лекарственной формы, основываясь на лекарственной форме или схеме введения каждого активного ингредиента. Кроме того, препараты могут быть изготовлены и распределены в одной упаковке, подходящей для комбинированного использования, или могут изготавливаться и продаваться в отдельных упаковках.
Примеры
[0200]
Настоящее изобретение описано далее более подробно с предоставлением примеров и примеров исследований, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Различные реагенты, используемые в примерах, являются коммерчески доступными продуктами, если не указано иное. Для колоночной хроматографии на силикагеле использовали заполненную силикагелем колонку Biotage Ltd. SNAP-ULTRA (зарегистрированный товарный знак), или для обращенно-фазовой колоночной хроматографии на силикагеле использовали изготовленную Biotage заполненную силикагелем колонку SNAP KP-C18-HS (зарегистрированная торговая марка). ВЭЖХ, очищенная препаративной хроматографией с обращенной фазой, проводилась при следующих условиях. Объем и градиент впрыска выполнялись соответствующим образом.
Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30×50 мм, 5 мкМ
УФ детекция: 254 нм
Скорость потока колонки: 40 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)
Объем впрыска: 1,0 мл
Градиент: вода/ацетонитрил (от 10% до 90%)
[0201]
Для получения ЯМР спектра использовали AL400 (400 МГц; JEOL (JEOL)) и Mercury400 (400 МГц; Agilent Technologies), и в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан, при условии, что тетраметилсилан был в составе слаболетучего растворителя, в противном случае измерение проводили с использованием растворителя для ЯМР в качестве внутреннего стандарта, выражая все значение δ в м.д. Кроме того, ЖХМС спектры получали в следующих условиях, используя ACQUITY SQD изготовленный Waters (квадрупольный).
Колонка: изготовленная Waters ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18, 2,1×50 мм, 1,7 мкМ
МС детекция: ESI отрицательный
УФ детекция: 254 и 280 нм
Скорость потока колонки : 0,5 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1 % муравьиная кислота)
Объем впрыска: 1 мкл
Градиент (таблица 1)
Время (мин) Вода Ацетонитрил
0
0,1
2,1
3,0		 95
95
5
СТОП		 5
5
95
[0202]
Значения сокращений показаны далее.
с: синглет
д: дублет
т: триплет
кв: квартет
дд: двойной дублет
дт: двойной триплет
тд: триплет дублет
тт: триплет
ддд: двойной дублет
ддт: двойной триплет
дтд: двойной триплет дублет
тдд: триплет-двойной дублет
м: мультиплет
шир.: широкий
шир. с: широкий синглет
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
CDCl3: дейтерированный хлороформ
CD3OD: дейтерированный метанол
CDI: 1,1'-карбоксиметил сульфонил диимидазол
DAST: трифторид N,N-диэтиламиносеры
DIBAL-H: диизобутилалюминийгидрид
ДМФ: диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ТГФ: Тетрагидрофуран
WSC=EDCI=1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
HOBt=1-гидроксибензотриазол
[0203]
[Ссылочный пример A1. Синтез 2-(1-бромэтил)-1-фтор-3,4-диметилбензола]
[0204]
[Формула 18]
Figure 00000011
[0205]
(Стадия 1) 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанол
После добавления по каплям при температуре 0°C раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,0М, 70 мл) к 6-фтор-2,3-диметилбензальдегиду (22,0 г) в растворе ТГФ (300 мл) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. На ледяной бане по каплям добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) и добавляли этилацетат (200 мл), и полученный продукт разделяли на слои. Органический слой последовательно промывали HCl (1М, 200 мл), водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанола (23,7 г).
[0206]
(Стадия 2)
К раствору в хлороформе (120 мл) 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанола (23,7 г), полученного на вышеуказанной стадии 1, при температуре 0°C добавляли по каплям трибромид фосфора (26,5 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре 0°C. Реакционную смесь добавляли к охлажденному на льду насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (1 л). После добавления к смеси хлороформа (500 мл) полученный продукт разделяли на слои и органический слой последовательно промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, получая указанное в заголовке соединение (29,5 г) при концентрировании при пониженном давлении.
[0207]
[Ссылочные примеры A2-A41]
Альдегид и метилмагнийбромид в качестве исходных продуктов подвергали взаимодействию друг с другом таким же образом, как в ссылочном примере A1, стадии 1 и стадии 2, и затем полученный продукт подвергали взаимодействию с трибромидом фосфора с получением соединений ссылочных примеров A2-A41. При этом соединения ссылочных примеров A40 и A41 получали по той же методике, но используя вместо метилмагнийбромида этилмагнийбромид и метилйодид-d3-магний, соответственно.
[0208]
[Таблица 1]
Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение
A2
Figure 00000012
Figure 00000013
 A9
Figure 00000014
Figure 00000015
A3
Figure 00000016
Figure 00000017
 A10
Figure 00000018
Figure 00000019
A4
Figure 00000020
Figure 00000021
 A11
Figure 00000022
Figure 00000023
A5
Figure 00000024
Figure 00000025
 A12
Figure 00000026
Figure 00000027
A6
Figure 00000028
Figure 00000029
 A13
Figure 00000030
Figure 00000031
A7
Figure 00000032
Figure 00000033
 A14
Figure 00000034
Figure 00000035
A8
Figure 00000036
Figure 00000037
 A15
Figure 00000038
Figure 00000039
A16
Figure 00000040
Figure 00000041
 A23
Figure 00000042
Figure 00000043
A17
Figure 00000044
Figure 00000045
 A24
Figure 00000046
Figure 00000047
A18
Figure 00000048
Figure 00000049
 A25
Figure 00000050
Figure 00000051
A19
Figure 00000052
Figure 00000053
 A26
Figure 00000054
Figure 00000055
A20
Figure 00000056
Figure 00000057
 A27
Figure 00000058
Figure 00000059
A21
Figure 00000060
Figure 00000061
 A28
Figure 00000058
Figure 00000059
A22
Figure 00000062
Figure 00000063
 A29
Figure 00000064
Figure 00000065
Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение
A30
Figure 00000066
Figure 00000067
 A37
Figure 00000068
Figure 00000069
A31
Figure 00000070
Figure 00000071
 A38
Figure 00000072
Figure 00000073
A32
Figure 00000074
Figure 00000075
 A39
Figure 00000076
Figure 00000077
A33
Figure 00000078
Figure 00000079
 A40
Figure 00000080
Figure 00000081
A34
Figure 00000082
Figure 00000083
 A41
Figure 00000080
Figure 00000084
A35
Figure 00000085
Figure 00000086
A36
Figure 00000087
Figure 00000088
[0209]
[Ссылочный пример B1. Синтез 2-(1-бромэтил)-4-этил-1-фтор-3-метилбензола]
[0210]
[Формула 19]
Figure 00000089
[0211]
(Стадия 1) 2-бром-3-этил-6-фторбензальдегид
К раствору 2-бром-1-этил-4-фторбензола (14,4 г) в ТГФ (150 мл) при температуре -78°C добавляли по каплям раствор диизопропиламида лития (1,5M, 54 мл). После перемешивания реакционного раствора в течение 30 минут добавляли ДМФА (6,5 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 20 минут. К реакционному раствору последовательно добавляли по каплям воду (50 мл) и соляную кислоту (6M, 50 мл) и смесь дважды экстрагировали гексаном (100 мл). Объединенный органический слой два раза промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и получали 2-бром-3-этил-6-фторбензальдегид (14,5 г).
[0212]
(Стадия 2) 3-этил-6-фтор-2-метилбензальдегид
К раствору 2-бром-3-этил-6-фторбензальдегида, полученного на описанной выше стадии 1 (14,5 г), в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли воду (90 мл), трикалийфосфат (32,0 г), метилбороновую кислоту (6,4 г) и аддукт [бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид дихлорметан (1,75 г), и реакционный раствор нагревали с обратным холодильником при температуре 110°C в течение 2 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов, после чего добавляли гексан (90 мл). Реакционный раствор фильтровали через CELITE, остаток промывали гексаном и затем отделяли фильтрат. Органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и после высушивания над безводным сульфатом натрия концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) и получали 3-этил-6-фтор-2-метилбензальдегид (8,4 г).
[0213]
(Стадия 3)
В соответствии со способами, описанными в ссылочном примере A1, стадии 1 и 2, используя 3-этил-6-фтор-2-метилбензальдегид (8,4 г), полученный на вышеуказанной стадии 2, осуществляли такую же операцию с получением указанного в заголовке соединения.
[0214]
[Ссылочные примеры B2-B6]
В соответствии со способами, описанными в ссылочном примере B1, стадии 1 и 2, и в ссылочном примере A1, стадии 1 и 2, были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров B2-B5. Также в соответствии со способами, описанными в ссылочном примере B1, стадия 1, и в ссылочном примере A1, стадии 1 и 2, было синтезировано соединение ссылочного примера B6.
[0215]
[Таблица 2]
Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение
B2
Figure 00000090
Figure 00000091
 B5
Figure 00000092
Figure 00000093
B3
Figure 00000094
Figure 00000095
 B6
Figure 00000090
Figure 00000096
B4
Figure 00000097
Figure 00000098
[0216]
[Ссылочный пример C1. Синтез 7-(1-хлорэтил)-1-метил-2,3-дигидро-1H-индена]
[0217]
[Формула 20]
Figure 00000099
[0218]
К раствору (5,0 мл) 1-(3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)этанона (1,0 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (261 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и затем два раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (5,0 мл), при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при температуре 50°C в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду и смесь два раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
[0219]
[Ссылочные примеры C2-C4]
В соответствии со способом ссылочного примера C1 были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров C2-C4.
[0220]
[Таблица 3]
Ссылочный пример Исходное вещество Синтезированное соединение
C2
Figure 00000100
Figure 00000101
C3
Figure 00000102
Figure 00000103
C4
Figure 00000104
Figure 00000105
[0221]
[Ссылочный пример D1. Синтез (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты]
[0222]
[Формула 21]
Figure 00000106
[0223]
Раствор в ДМФ (50 мл) 2-(1-бромэтил)-1-фтор-3,4-диметилбензола (14,0 г), полученного в ссылочном примере A1, добавляли по каплям к раствору в ДМФ (50 мл) (S)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]бензилиденаминоацетата (2-)-N,N,N-никеля (II) (14,5 г) и гидроксида калия (16,3 г), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и этилацетат (50 мл), слои разделяли и водный слой два раза экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этил ацетат/гексан). Полученное соединение растворяли в метаноле (120 мл), добавляли соляную кислоту (3M, 90 мл) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 45 минут. Метанол отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ (50 мл) и воду (50 мл). Водный слой промывали хлороформом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле (метанол/вода) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г). 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,03 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 3,74-3,87 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,40 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 3H)
[0224]
[Ссылочные примеры D2-D58]
После взаимодействия алкилирующего агента, полученного в ссылочных примерах A2-A41, ссылочных примерах B1-B6 и в ссылочных примерах C1-C4, и (S)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]бензилиденаминоацетата (2-)-N,N,N-никеля (II), кислотным гидролизом были получены соединения ссылочных примеров D2-D58, показанные далее. При этом в случае соединения ссылочного примера D56 в качестве исходного вещества использовали 6-фтор-2,3-диметилбензальдегид, и соединения ссылочных примеров D57 и 58 были получены тем же способом, используя вместо (S)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]-бензилиденамино-ацетата (2-)-N,N,N-никеля (II) (R)-2-[о-[(N-бензилпролил)амино]фенил]-бензилиденаминоацетат (2-)-N,N,N-никеля (II).
[0225]
[Таблица 4]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D2 A1
Figure 00000107
 D8 A7
Figure 00000108
D3 A2
Figure 00000109
 D9 A8
Figure 00000110
D4 A3
Figure 00000111
 D10 A9
Figure 00000112
D5 A4
Figure 00000113
 D11 A10
Figure 00000114
D6 A5
Figure 00000115
 D12 A11
Figure 00000116
D7 A6
Figure 00000117
 D13 A12
Figure 00000118
[0225]
[Таблица 4]
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D14 A13
Figure 00000119
 D20 A18
Figure 00000120
D15 A14
Figure 00000121
 D21 A19
Figure 00000122
D16 A15
Figure 00000123
 D22 A20
Figure 00000124
Figure 00000125
D17 A16
Figure 00000126
 D23 A21
Figure 00000127
D18 A16
Figure 00000128
 D24 A22
Figure 00000129
D19 A17
Figure 00000130
 D25 A23
Figure 00000131
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D26 A24
Figure 00000132
 D32 A30
Figure 00000133
D27 A25
Figure 00000134
 D33 A31
Figure 00000135
D28 A26
Figure 00000136
 D34 A32
Figure 00000137
D29 A27
Figure 00000138
 D35 A33
Figure 00000139
D30 A28
Figure 00000140
 D36 A33
Figure 00000141
Figure 00000142
D31 A29
Figure 00000143
 D37 A34
Figure 00000144
Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт
(Номер ссылочного примера или структурная формула)		 Синтезированное соединение
D38 A35
Figure 00000145
 D45 B1
Figure 00000146
D39 A36
Figure 00000147
 D46 B2
Figure 00000148
D40 A37
Figure 00000149
 D47 B3
Figure 00000150
D41 A38
Figure 00000151
 D48 B4
Figure 00000152
D42 A39
Figure 00000153
Figure 00000154
 D49 B5
Figure 00000155
D43 A40
Figure 00000156
 D50 B6
Figure 00000157
D44 A41
Figure 00000158
 D51 C1
Figure 00000159
Ссылочный пример Исходное вещество (номер ссылочного примера или структурная формула) Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходное вещество (номер ссылочного примера или структурная формула) Синтезированное соединение
D52 C1
Figure 00000160
 D56
Figure 00000161
Figure 00000162
D53 C2
Figure 00000163
 D57 A1
Figure 00000164
D54 C3
Figure 00000165
 D58 A1
Figure 00000166
D55 C4
Figure 00000167
[0226]
[Ссылочный пример D59. Синтез моногидрохлорида 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутановой кислоты]
[0227]
[Формула 22]
Figure 00000168
[0228]
(Стадия 1) 2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаналь
2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаннитрил (700 мг) растворяли в дихлорметане (35 мл) и охлаждали до температуры -78°C. Добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (1,0М, 10 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Последовательно добавляли метанол (5,0 мл) и CELITE (20 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через CELITE, промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (30 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаналя (400 мг).
[0229]
(Стадия 2) 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутаннитрил
2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаналь (400 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в метаноле (7,0 мл) и добавляли воду (10 мл), 28% водный раствор аммиака (280 мкл), цианид калия (130 мг) и хлорид аммония (110 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 70°C. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутаннитрила (380 мг).
[0230]
(Стадия 3)
2-Амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-метилбутаннитрил (380 мг), полученный на вышеописанной стадии 2, растворяли в соляной кислоте (12М, 5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 100°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
[0231]
[Ссылочный пример D60. Синтез моногидрохлорида 2-амино-2-(1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)циклопропил)уксусной кислоты]
[0232]
[Формула 23]
Figure 00000169
[0233]
Указанное в заголовке соединения было синтезировано в соответствии со способом ссылочного примера D59, используя вместо 2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метилпропаннитрила 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)циклопропанкарбонитрил.
[0234]
[Ссылочный пример D61. Синтез моногидрохлорида 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-бутеновой кислоты]
[0235]
[Формула 24]
Figure 00000170
[0236]
(Стадия 1) 2-(6-фтор-2,3-диметил)-2-гидрокси-пропаннитрил
В раствор (20 мл) 1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)этанона (1,3 г) дихлорметане добавляли йодид цинка (480 мг) и триметилсилил цианид (2,0 мл) , и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 М, 10 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (20 мл). Органический слой промывали соляной кислотой (2М, 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), в этом порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-(6-фтор-2,3-диметил)-2-гидрокси-пропаннитрила (1,4 г).
[0237]
(Стадия 2) 2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропаннитрил
К раствору в дихлорметане (5,0 мл) 2-(6-фтор-2,3-диметил)-2-гидрокси-пропаннитрила (170 мг) , полученного на вышеописанной стадии 1, добавляли DAST (150 мкл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропаннитрила (100 мг).
[0238]
(Стадия 3) 2-амино-3-фтор-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-бутаннитрил
Исходя из 2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропаннитрила, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом ссылочного примера D59, стадии 1-2, получали 2-амино-3-фтор-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-бутаннитрил.
(Стадия 4) моногидрохлорид 2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-бутеновой кислоты
[0239]
2-Амино-3-фтор-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаннитрил (460 мг), полученный на вышеуказанной стадии 3, растворяли в соляной кислоте (12M, 3,0 мл), и смесь перемешивали в течение 12 часов при температуре 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0240]
[Ссылочный пример E1. Синтез 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата]
[0241]
[Формула 25]
Figure 00000171
[0242]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-4-метилхроман-4-ол
К раствору в диэтиловом эфире (1,0М, 63 мл) метил йодид-d3-магния добавляли ТГФ (50 мл), и при комнатной температуре по каплям добавляли раствор в ТГФ (50 мл) 8-бром-5-хлорхроман-4-она (7,5 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут при той же температуре, на ледяной бане медленно добавляли по каплям соляную кислоту (1M, 50 мл), и для разделения слоев добавляли этилацетат (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-метилхроман-4-ола (7,7 г).
[0243]
(Стадия 2) 8-бром-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
В раствор в безводной уксусной кислоте (100 мл) 8-бром-5-хлор-4-метилхроман-4-ола (7,7 г), полученного на вышеуказанной стадии 1, при температуре -40°C добавляли по каплям раствор в ацетонитриле (12 мл) трифторметансульфонат скандия (III) (340 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. В реакционный раствор последовательно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и этилацетат (100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл) и объединенные органические слои промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (8,9 г).
[0244]
(Стадия 3) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
К раствору в 1,4-диоксане (70 мл) 8-бром-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (6,7 г), полученного на вышеуказанной стадии 2, добавляли 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (600 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (480 мг), N,N-диизопропилэтиламин (7,2 мл) и бензилмеркаптан (2,8 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре 90°C. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры и фильтровали через CELITE. После промывки остатка гексаном (50 мл), для разделения слоев к фильтрату добавляли воду (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-(бензилтио)-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (6,3 г).
[0245]
(Стадия 4)
К раствору в ацетонитриле (100 мл) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетата (6,3 г), полученного на вышеуказанной стадии 3, добавляли воду (3 мл), уксусную кислоту (4,3 мл) и 1,3-дихлор-5,5-диметилгиданотоин (7,2 г) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (70 мл) и этилацетат (70 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (70 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г).
[0246]
[Ссылочный пример E5. Синтез 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетата]
[0247]
[Формула 26]
Figure 00000172
[0248]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-4-(трифторметил)хроман-4-ol
К раствору в ТГФ (4 мл) 8-бром-5-хлор-хроманон-4-она (398,2 мг) при комнатной температуре добавляли фторид цезия (340,2 мг) и трифторметилтриметилсилан (0,68 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор хлорида аммония (5 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-(трифторметил)хроманон-4-ола (139,2 мг).
(Стадия 2)
Исходя из 8-бром-5-хлор-4-(трифторметил)хроман-4-ола, полученного на вышеописанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 2-4.
[0249]
[Ссылочный пример E6. Синтез 8-(хлорсульфонил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетата]
Соединение ссылочного примера E6 было синтезировано в соответствии со способом ссылочного примера E5, стадии 1 и 2, используя 8-бром-хроманон-4-он в качестве исходного вещества.
[0250]
[Ссылочные примеры E2-E4 и E7-E34]
В соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 1-4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E2-E4. В соответствии со способом ссылочных примеров E1, стадии 3 и 4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E7-E32. В соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 2-4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E33 и E34. Соединения ссылочных примеров E2-E4 и E7-E34 и исходные вещества перечислены в следующей таблице.
[0251]
[Таблица 5]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E2
Figure 00000173
Figure 00000174
 E9
Figure 00000175
Figure 00000176
E3
Figure 00000177
Figure 00000178
 E10
Figure 00000179
Figure 00000180
E4
Figure 00000175
Figure 00000181
 E11
Figure 00000182
Figure 00000183
E7
Figure 00000173
Figure 00000184
 E12
Figure 00000185
Figure 00000186
E8
Figure 00000177
Figure 00000187
 E13
Figure 00000188
Figure 00000189
E14
Figure 00000190
Figure 00000191
E15
Figure 00000192
Figure 00000193
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E16
Figure 00000194
Figure 00000195
 E23
Figure 00000196
Figure 00000197
E17
Figure 00000198
Figure 00000199
 E24
Figure 00000200
Figure 00000201
E18
Figure 00000202
Figure 00000203
 E25
Figure 00000204
Figure 00000205
E19
Figure 00000206
Figure 00000207
 E26
Figure 00000208
Figure 00000209
E20
Figure 00000210
Figure 00000211
 E27
Figure 00000212
Figure 00000213
E21
Figure 00000214
Figure 00000215
 E28
Figure 00000216
Figure 00000217
E22
Figure 00000218
Figure 00000219
 E29
Figure 00000220
Figure 00000221
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E30
Figure 00000222
Figure 00000223
 E33
Figure 00000224
Figure 00000225
E31
Figure 00000226
Figure 00000227
 E34
Figure 00000228
Figure 00000229
E32
Figure 00000230
Figure 00000231
[0252]
Ссылочный пример E35. Синтез 5-хлор-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонилхлорида]
[0253]
[Формула 27]
Figure 00000232
[0254]
(Стадия 1) метил 6-(бензилтио)-3-хлорпиколинат
В соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 3, из метил 6-бром-3-хлорпиколината получали метил 6-(бензилтио)-3-хлорпиколинат.
[0255]
(Стадия 2) 6-(бензилтио)-3-хлорпиколиновая кислота
Метил 6-(бензилтио)-3-хлорпиколинат (1,0 г), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в ТГФ (5,0 мл) и добавляли воду (1,0 мл), гидроксид лития (165 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 10 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бензилтио)-3-хлорпиколиновой кислоты (920 мг).
[0256]
(Стадия 3) (6-(бензилтио)-3-хлорпиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанон
6-(Бензилтио)-3-хлор-пиколиновую кислоту (100 мг), полученную на вышеуказанной стадии 2, растворяли в ДМФ (2,5 мл), добавляли CDI (116 мг), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и затем добавляли триэтиламин (150 мкл) и пирролидин (60 мкл), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 50°C. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением (6-(бензилтио)-3-хлорпиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (105 мг).
[0257]
(Стадия 4)
Получали указанное в заголовке соединение из (6-(бензилтио)-3-хлорпиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанона, полученного на вышеуказанной стадии 3 в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4.
[0258]
[Ссылочные примеры E36-E43]
В соответствии со способом ссылочных примеров E35, стадия 3, и E1, стадия 4, из 6-(бензилтио)-3-хлорпиколиновой кислоты, полученной в ссылочном примере E35, стадия 2, были синтезированы соединения ссылочных примеров E36-E43, показанные далее.
[0259]
[Таблица 6]
Ссылочный пример Синтезированное соединение Ссылочный пример Синтезированное соединение
E36
Figure 00000233
 E40
Figure 00000234
E37
Figure 00000235
 E41
Figure 00000236
E38
Figure 00000237
 E42
Figure 00000238
E39
Figure 00000239
 E43
Figure 00000240
[0260]
[Ссылочный пример E44. Синтез 1-(6-хлор-3-(хлорсульфонил)-2-метоксифенил)этилацетата]
[0261]
[Формула 28]
Figure 00000241
[0262]
(Стадия 1) 3-бром-6-хлор-2-метоксибензальдегид
В соответствии со способом ссылочного примера B1, стадия 1, из 1-бром-4-хлор-2-метоксибензола получали 3-бром-6-хлор-2-метоксибензальдегид.
[0263]
(Стадия 2) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанол
Исходя из 3-бром-6-хлор-2-метоксибензальдегида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера A1, стадия 1, получали 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанол.
[0264]
(Стадия 3) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетат
1-(3-Бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанол (1,9 г), полученный на вышеуказанной стадии 2, растворяли в дихлорметане (20 мл), последовательно добавляли триэтиламин (2,0 мл), N,N-диметил-4-аминопиридин (100 мг) и уксусный ангидрид (1,2 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетата)(2,2 г).
[0265]
(Стадия 4)
Исходя из 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетата, полученного на вышеуказанной стадии 3, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 3 и 4.
[0266]
[Ссылочный пример E45. Синтез 1-(5-хлор-2-(хлорсульфонил)-3-метоксипиридин-4-ил)этилацетата]
[0267]
[Формула 29]
Figure 00000242
[0268]
В соответствии с каждым из способов ссылочного примера B1, стадия 1, ссылочного примера A1, стадия 1, ссылочного примера E44, стадия 3, и ссылочного примера E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение, используя вместо 1-бром-4-хлор-2-метоксибензола 2-бром-5-хлор-3-метоксипиридин.
[0269]
[Ссылочный пример E46. Синтез 2-(6-хлор-3-(хлорсульфонил)-2-метоксифенил)пропан-2-ил ацетата]
[0270]
[Формула 30]
Figure 00000243
[0271]
(Стадия 1) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанон
К раствору в дихлорметане (30 мл) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанола (2,8 г), полученного в ссылочном примере E44, стадия 2, добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (5,4 г), и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор добавляли по каплям в перемешиваемый раствор насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия/раствор гидросульфита натрия=1/1 (50 мл) на ледяной бане, и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанона (2,7 г).
[0272]
(Стадия 2) 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетат
Исходя из 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этанона, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 1 и 2, получали 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетат.
[0273]
(Стадия 3)
Исходя из 1-(3-бром-6-хлор-2-метоксифенил)этилацетата (500 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочных примеров E1, стадии 3 и 4.
[0274]
[Ссылочный пример E47. Синтез 4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензол-1-сульфонилхлорида]
[0275]
[Формула 31]
Figure 00000244
[0276]
(Стадия 1) 1-бром-4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензол
К раствору в ДМФ (5 мл) 2-бром-5-хлорфенола (244 мг) добавляли карбонат калия (325 мг) и 2,2-дифторэтил 4-метилбензолсульфонат (320 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре 95°C. Реакционный раствор добавляли в водный раствор гидроксида натрия (1 М, 20 мл) и экстрагировали смесью толуол/этилацетат=1/1 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-бром-4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензола (315 мг).
[0277]
(Стадия 2)
Указанное в заголовке соединения было синтезировано из 1-бром-4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)бензола, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочных примеров E1, стадии 3 и 4.
[0278]
[Ссылочные примеры E48 и E49]
В соответствии со способами, описанными в ссылочном примере E47, стадия 1, и в ссылочном примере E1, стадии 3 и 4, были синтезированы соединения ссылочных примеров E48 и 49, показанные далее. Однако, что касается ссылочного примера 48, вместо 2,2-дифторэтил 4-метилбензолсульфоната использовали хлордифторацетат натрия.
[0279]
[Таблица 7]
Ссылочный пример Исходный продукт Синтезированное соединение
E48
Figure 00000245
Figure 00000246
E49
Figure 00000247
Figure 00000248
[0280]
[Ссылочный пример E50. Синтез 4-хлор-2-(изоксазол-5-ил)бензол-1-сульфонилхлорида]
[0281]
[Формула 32]
Figure 00000249
[0282]
(Стадия 1) 5-(2-бром-5-хлорфенил)изоксазол
Раствор 1-(2-бром-5-хлорфенил)этанона (400 мг) в N,N-диметилформамиддиметилацетале (6,0 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре 140°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат). Полученное соединение растворяли в метаноле (4,0 мл), добавляли гидроксиламин гидрохлорид (175 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле t до чистого (элюент: гексан/этилацетат) с получением 5-(2-бром-5-хлорфенил)изоксазоле (430 мг).
[0283]
(Стадия 2)
Исходя из 5-(2-бром-5-хлорфенил)изоксазола, полученного на вышеуказанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 3,4.
[0284]
[Ссылочный пример E51. Синтез трет-бутил бензилокси(5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоил)карбамата]
[0285]
[Формула 33]
Figure 00000250
[0286]
(Стадия 1) N-(бензилокси)-2-(бензилтио)-5-хлорбензамид
В соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 3, их N-(бензилокси)-2-бром-5-хлорбензамида был синтезирован N-(бензилокси)-2-(бензилтио)-5-хлорбензамид.
[0287]
(Стадия 2) трет-бутил бензилокси (2-(бензилтио)-5-хлор-бензоил)карбамат
К раствору в дихлорметане (10 мл) N-(бензилокси)-2-(бензилтио)-5-хлорбензамида (433 мг), полученного в ссылочном примере 1, добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (280 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (740 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при температуре 55°C. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением трет-бутилбензилокси (2-(бензилтио)-5-хлорбензоил)карбамата (549 мг).
[0288]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутилбензилокси (2-(бензилтио)-5-хлорбензоил)карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4.
[0289]
[Ссылочный пример E52. Синтез трет-бутил (5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоил)(метил)карбамата]
[0290]
[Формула 34]
Figure 00000251
[0291]
(Стадия 1) 2-бром-5-хлор-N-метилбензамид
Исходя из 2-бром-5-хлорбензойной кислоты и метиламина в соответствии со способом ссылочного примера E35, стадия 3, получали 2-бром-5-хлор-N-метилбензамид.
[0292]
(Стадия 2) трет-бутил (2-бром-5-хлорбензоил)(метил)карбамат
(2-Бром-5-хлорбензоил)(метил)карбамат получали из 2-бром-5-хлор-N-метилбензамида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера E51, стадия 2.
[0293]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутил (2-бром-5-хлорбензоил)(метил)карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочных примеров E1, стадии 3 и 4.
[0294]
[Ссылочный пример E53. Синтез метил 5-хлор-2-(хлорсульфонил)-4-нитробензоат]
[0295]
[Формула 35]
Figure 00000252
[0296]
(Стадия 1) метил 2-бром-5-хлор-4-нитробензоат
К раствору в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) 1-бром-4-хлор-2-метил-5-нитробензола (1,0 г добавляли воду (5 мл), анизол (2,5 мл) и перманганат калия (1,6 г), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через CELITE, и промывали водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Объединенные фильтраты добавляли к соляной кислоте (1М, 20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (5,0 мл), добавляли дихлорметан (10 мл) и раствор в гексане триметилсилилдиазометана (0,6М, 6,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением метил 2-бром-5-хлор-4-нитробензоата (529 мг).
[0297]
(Стадия 2)
Исходя из метил 2-бром-5-хлор-4-нитробензоата, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом по ссылочному примеру E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0298]
[Ссылочный пример E54. Синтез 4-хлор-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорида]
[0299]
[Формула 36]
Figure 00000253
[0300]
(Стадия 1) 5-(2-бром-5-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он
К суспензии в ТГФ (6,0 мл) 2-бром-5-хлорбензойной кислоты (300 мг) добавляли CDI (310 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали на льду, добавляли гидразин моногидрат (160 мкл), и реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксан (6,0 мл), добавляли CDI (310 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 45°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 5-(2-бром-5-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (300 мг).
[0301]
(Стадия 2)
Исходя из 5-(2-бром-5-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она, полученного на вышеуказанной стадии 1, указанного в заголовке соединения получали в соответствии со способом стадий 3 и 4 ссылочного примера E1.
[0302]
[Ссылочный пример E55. Синтез трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-(1-(5-хлор-2-хлорсульфонилфенил)-циклопропил]карбамата]
[0303]
[Формула 37]
Figure 00000254
[0304]
(Стадия 1) 1-(2-бензилсульфанил-5-хлорфенил)циклопропанамин
К суспензии в ТГФ (10 мл) 2-(бензилтио)-5-хлорбензонитрила (1,0 г) и тетраизопропоксида титана (1,3 мл) при температуре -78°C добавляли по каплям раствор в диэтиловом эфире (3,0М, 3,0 мл) метилмагнийбромида, и реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир (1,1 мл), и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем для разделения слоев добавляли воду (5 мл) и водный раствор гидроксида натрия (1М, 5 мл), водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропанамина (490 мг).
[0305]
(Стадия 2) трет-бутил N-[1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)-циклопропил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамат
К раствору в 1,2-дихлорэтане (10 мл) 1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропанамина (490 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (210 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (1,8 г), и реакционный раствор перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан) с получением трет-бутил N-[1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (502 мг).
[0306]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутил N-[1-(2-бензилсульфанил-5-хлор-фенил)циклопропил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединения.
[0307]
[Ссылочный пример E56. Синтез метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-хлорсульфонил-2-метокси-бензоата]
[0308]
[Формула 38]
Figure 00000255
[0309]
(Стадия 1) метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бром-2-метоксибензоат
Исходя из метил 6-амино-3-бром-2-метоксибензоата в соответствии со способом ссылочного примера E55, стадия 2, получали метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бром-2-метоксибензоат.
[0310]
(Стадия 2)
Указанное в заголовке соединение получали из метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бром-2-метоксибензоата, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 3 и 4.
[0311]
[Ссылочный пример E57. Синтез 5-хлор-4,4-дифторхроман-8-сульфонилхлорида]
[0312]
[Формула 39]
Figure 00000256
[0313]
(Стадия 1) 8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-он
Исходя из 8-бром-5-хлорхроман-4-она в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 3, получали 8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-он.
[0314]
(Стадия 2) 8-(бензилтио)-5-хлор-4,4-дифторхроман
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-она (125 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера D61, стадия 2, получали 8-(бензилтио)-5-хлор-4,4-дифторхроман.
[0315]
(Стадия 3)
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлор-4,4-дифторхромана, полученного на вышеуказанной стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4.
[0316]
[Ссылочный пример E58. Синтез трет-бутил 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата]
[0317]
[Формула 40]
Figure 00000257
[0318]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензоксазин
К раствору в ДМФ (6 мл) 2-амино-6-бром-3-хлорфенола (1,3 г) добавляли 1,2-дибромэтан (500 мкл) и карбонат калия (3,0 г), и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при температуре 100°C. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензоксазина (400 мг).
[0319]
(Стадия 2) трет-бутил 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
К раствору в диоксане (5 мл) 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (223 мг), при комнатной температуре добавляли 4-диметиламинопиридин (44 мг), триэтиламин (0,25 мл) и ди-трет-бутил дикарбамат (458 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/этилацетат) с получением трет-бутил 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (140 мг).
[0320]
(Стадия 3)
Исходя из трет-бутил 8-бром-5-хлор-2H-бензо [b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способами стадий 3 и 4 ссылочного примера E1 получали указанное в заголовке соединение.
[0321]
[Ссылочный пример E59. Синтез трет-бутил 8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилатаа]
[0322]
[Формула 41]
Figure 00000258
[0323]
(Стадия 1) трет-бутил 8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
Исходя из 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина в соответствии со способом ссылочного примера E58, стадия 2, получали трет-бутил 8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат.
[0324]
(Стадия 2)
Исходя из трет-бутил 8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со ссылочным примером E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0325]
[Ссылочный пример E60. Синтез трет-бутил 4-(хлорсульфонил)-1H-индол-1-карбоксилата]
[0326]
[Формула 42]
Figure 00000259
[0327]
Исходя из коммерчески доступного трет-бутил 4-бром-1H-индол-1-карбоксилата (Ark Pharm, Inc.) в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0328]
[Ссылочный пример E61. Синтез 5-хлор-4-этил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорида]
[0329]
[Формула 43]
Figure 00000260
[0330]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-4-этил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин
К раствору в ДМСО (2,0 мл) 8-бром-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензоксазина (380 мг), полученного в ссылочном примере E58, стадия 1, добавляли гидроксид калия (120 мг) и этил йодид (100 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, для разделения слоев добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-этил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина (105 мг).
[0331]
(Стадия 2)
Исходя из 8-бром-5-хлор-4-этил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочных примеров E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0332]
[Ссылочный пример E62. Синтез 4-(циклопропанкарбонил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорида]
[0333]
[Формула 44]
Figure 00000261
[0334]
(Стадия 1) (8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)(циклопропил)метанон
К раствору в ТГФ (2,0 мл) 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина (62 мг) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (18 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли циклопропанкарбонилхлорид (170 мкл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор для разделения слоев последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением (8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)(циклопропил)метанона (87 мг).
[0335]
(Стадия 2)
Исходя из (8-бром-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)(циклопропил)метанона, полученного на вышеуказанной стадии 1 в соответствии со способом стадий 3 и 4 ссылочного примера E1 получали указанное в заголовке соединение.
[0336]
[Ссылочный пример E63. Синтез 5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорида]
[0337]
[Формула 45]
Figure 00000262
[338]
(Стадия 1) 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он
2-Амино-6-бром-3-хлорфенол (140 мг) растворяли в ТГФ (2,0 мл), добавляли хлорацетилхлорид (100 мкл) и гидрокарбонат натрия (240 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли карбонат калия (440 мг), и смесь дополнительно перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры и для разделения слоев добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (160 мг).
[0339]
(Стадия 2) 8-бром-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он
К раствору в ДМФ (2,5 мл) 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (69 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, последовательно добавляли карбонат калия (420 мг) и 2,2-дифторэтил пара-толуолсульфонат (500 мг), и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры и для разделения слоев добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и этилацетат (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-бром-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (85 мг).
[0340]
(Стадия 3) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он
Исходя из 8-бром-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она, полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 3, получали 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он.
[0341]
(Стадия 4)
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали соединение, указанное в заголовке вышеуказанной стадии 3.
[0342]
[Ссылочный пример E64 и E65]
Исходя из 8-бром-5-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она, полученного в ссылочном примере E63, стадия 1, в соответствии со способом ссылочного примера E63, стадия 2, и в ссылочном примере E1, стадии 3 и 4, были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров E64 и E65.
[0343]
[Таблица 8]
Ссылочный пример Алкилирующий агент Синтезированное соединение
E64 MeI
Figure 00000263
E65
Figure 00000264
Figure 00000265
[0344]
[Ссылочный пример E66. Синтез 5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорида]
[0345]
[Формула 46]
Figure 00000266
[0346]
(Стадия 1) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин
К раствору в ТГФ (5 мл) 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она (270 мг), полученного в ссылочном примере 63, стадия 3, добавляли диметилсульфид боран (1,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, для разделения слоев добавляли по порядку метанол (5 мл), этилацетат (10 мл) и воду (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина (154 мг).
[0347]
(Стадия 2)
Исходя из 8-(бензилтио)-5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0348]
[Ссылочный пример E67. Синтез 2-циано-5-(морфолин-4-карбонил)бензол-1-сульфонилхлорида]
[0349]
[Формула 47]
Figure 00000267
[0350]
(Стадия 1) этил 3-(бензилтио)-4-цианобензоат
Этил 3-(бензилтио)-4-цианобензоат получали из этил 3-бром-4-цианобензоата в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 3.
[0351]
(Стадия 2) 6-(бензилтио)-4-циано-бензойная кислота
К раствору в ТГФ (4,0 мл) этил 3-(бензилтио)-4-цианобензоата (344 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли водный раствор гидроксида натрия (3М, 4,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 15 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бензилтио)-4-цианобензойная кислоты (210 мг).
[0352]
(Стадия 3) 2-(бензилтио)-4-(морфолин-4-карбонил)бензонитрил
Используя 6-(бензилтио)-4-циано-бензойную кислоту, полученную на вышеописанной стадии 2, и морфолин, в соответствии со ссылочным примером E35, стадия 3, получали 2-(бензилтио)-4-(морфолин-4-карбонил)бензонитрил.
(Стадия 4)
Исходя из 2-(бензилтио)-4-(морфолин-4-карбонил)бензонитрила, полученного на вышеуказанной стадии 3, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0353]
[Ссылочный пример E68. Синтез 2-циано-5-(диметилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорида]
[0354]
[Формула 48]
Figure 00000268
[0355]
(Стадия 1) 2-(бензилтио)-4-циано-N,N-диметилбензамид
В соответствии со способом ссылочного примера E35, стадия 3, из 6-(бензилтио)-4-цианобензойной кислоты, полученной в ссылочном примере E67, стадия 2, и диметиламина получали 2-(бензилтио)-4-циано-N,N-диметилбензамид.
[0356]
(Стадия 2)
Исходя из 2-(бензилтио)-4-циано-N,N-диметилбензамида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0357]
[Ссылочный пример E69. Синтез 4-хлор-2-циано-5-(диметилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид]
[0358]
[Формула 49]
Figure 00000269
[0359]
Указанное в заголовке соединения было синтезировано из метил 5-бром-2-хлор-4-цианобензоата в соответствии с каждым из способов ссылочного примера E1, стадия 3, ссылочного примера E67, стадия 2, ссылочного примера E35, стадия 3, и ссылочного примера E1, стадия 4.
[0360]
[Ссылочный пример E70. Синтез трет-бутил (5-хлор-8-(хлорсульфонил)хроман-4-ил)карбамат]
[0361]
[Формула 50]
Figure 00000270
[0362]
(Стадия 1) 8-бензил-сульфанил-5-хлорхроман-4-он
Исходя из 8-бром-5-хлорхроман-4-она в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 3, получали 8-бензилсульфанил-5-хлорхроман-4-он.
[0363]
(Стадия 2) 8-бензил-сульфанил-5-хлорхроман-4-амин
8-Бензилсульфанил-5-хлорхроман-4-он (460 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, растворяли в метаноле (3,0 мл), добавляли хлорид аммония (1,2 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли цианоборгидрид натрия (670 мг), и смесь дополнительно перемешивали при температуре 80°C в течение 14 часов. В реакционный раствор для разделения слоев последовательно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), an водный раствор гидроксида натрия (5 М, 10 мл) и хлороформ (20 мл), и водный слой два раза экстрагировали хлороформом (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением 8-бензилсульфанил-5-хлорхроман-4-амина (216 мг).
[0364]
(Стадия 3) трет-бутил (8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-ил)карбамат
Исходя из 8-бензилсульфанил-5-хлор-хроман-4-амина (216 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, в соответствии с Ссылочный пример E58, стадия 2, получали трет-бутил (8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-ил)карбамат.
[0365]
(Стадия 4)
Исходя из трет-бутил (8-(бензилтио)-5-хлорхроман-4-ил)карбамата, полученного на вышеуказанной стадии 3, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0366]
[Ссылочный пример E71. Синтез 4-ацетамидо-5-хлорхроман-8-сульфонилхлорида]
[0367]
[Формула 51]
Figure 00000271
[0368]
(Стадия 1) N-(8-бром-5-хлорхроманон-4-ил)ацетамид
8-Бром-5-хлорхроманон-4-амин (250 мг) растворяли в ДМФ (2,0 мл) и ТГФ (7,0 мл), последовательно добавляли N,N-диметил-4-аминопиридин (45 мг), триэтиламин (400 мкл) и уксусный ангидрид (200 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением N-(8-бром-5-хлорхроманон-4-ил)ацетамида (260 мг).
[0369]
(Стадия 2)
Исходя из N-(8-бром-5-хлорхроманон-4-ил)ацетамида, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочных примеров E1, стадии 3 и 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0370]
[Ссылочный пример E72. Синтез 1-(3-хлор-6-(хлорсульфонил)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтилацетат]
[0371]
[Формула 52]
Figure 00000272
[0372]
(Стадия 1) 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол
К раствору в ТГФ (10 мл) 6-бром-3-хлорпиколинальдегида (770 мг) добавляли фторид цезия (700 мг) и (трифторметил)триметилсилан (700 мкл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола (600 мг).
[0373]
(Стадия 2)
Исходя из 1-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочных примеров E44, стадия 3, и E1, стадии 3-4, получали указанное в заголовке соединение.
[0374]
[Ссылочный пример E73. Синтез метил 5-бром-2-(хлорсульфонил)никотинат]
[0375]
[Формула 53]
Figure 00000273
[0376]
(Стадия 1) метил 2-(бензилтио)-5-бром-никотинат
К раствору в ТГФ (5,0 мл) бензилмеркаптана (700 мкл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (285 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли по каплям раствор в ТГФ (3,0 мл) метил 2,5-дибромникотината (1,59 г), и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 20 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением метил 2-(бензилтио)-5-бромникотината (1,5 г).
[0377]
(Стадия 2)
Исходя из метил 2-(бензилтио)-5-бромникотината, полученного на вышеуказанной стадии 1, в соответствии со способом ссылочного примера E1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение.
[0378]
[Ссылочный пример F1. Синтез моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она]
[0379]
[Формула 54]
Figure 00000274
[0380]
(Стадия 1) (2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановая кислота
К (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоте (515 мг), полученной в ссылочном примере D1, последовательно добавляли воду (9 мл), 1,4-диоксан (9 мл) и триэтиламин (955 мкл) и смесь охлаждали до температуры 0°C. В реакционный раствор при той же температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (650 мг), и смесь перемешивали в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/2% уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (745 мг).
[0381]
(Стадия 2) трет-бутил ((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)карбамат
К раствору в ТГФ (14,0 мл) (2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (440 мг), полученной на вышеуказанной стадии 1, добавляли CDI (302 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, добавляли гидразин моногидрат (200 мкл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К раствору в 1,4-диоксане (14 мл) полученного остатка добавляли CDI (560 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением трет-бутил ((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)карбамата (356 мг).
[0382]
(Стадия 3)
трет-Бутил ((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)карбамат (550 мг), полученный на вышеуказанной стадии 2, растворяли в соляной кислоте-1,4-диоксан (4М, 5,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0383]
[Ссылочные примеры F2-F10]
В соответствии со способом ссылочного примера F1, стадии 1-3, были синтезированы следующие соединения ссылочных примеров F2-F10.
[0384]
[Таблица 9]
Ссылочный пример Исходный продукт (номер ссылочного примера или структурная формула) Синтезированное соединение Ссылочный пример Исходный продукт (номер ссылочного примера или структурная формула) Синтезированное соединение
F2 Ссылочный пример D6
Figure 00000275
 F7 Ссылочный пример D4
Figure 00000276
F3 Ссылочный пример D3
Figure 00000277
 F8 Ссылочный пример D5
Figure 00000278
F4 Ссылочный пример D13
Figure 00000279
 F9 Ссылочный пример D45
Figure 00000280
F5 Ссылочный пример D10
Figure 00000281
 F10 Ссылочный пример D61
Figure 00000282
F6 Ссылочный пример D41
Figure 00000283
[0385]
[Пример 1]
Синтез 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-бензамида
[0386]
(Стадия 1)
К раствору в 1,4-диоксане (5,0 мл) и воде (5,0 мл) (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (300 мг), полученной в ссылочном примере D1, добавляли триэтиламин (570 мкл) и затем охлаждали до температуры 0°C. В реакционный раствор добавляли 4-бром-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (362 мг) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/2% уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (465 мг).
[0387]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (5,0 мл) (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (465 мг), полученный на вышеуказанной стадии 1, добавляли CDI (210 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0°C, добавляли гидразин моногидрат (200 мкл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
К раствору в 1,4-диоксане (4,0 мл) полученного остатка добавляли CDI (211 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 45°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 4-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (386 мг).
[0388]
(Стадия 3)
К раствору в ДМСО (5,0 мл) 4-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (386 мг), полученного на вышеуказанной стадии 2, на ледяной бане последовательно добавляли водный раствор перекиси водорода (1,0 мл) и карбонат калия (420 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор медленно добавляли к соляной кислоте (1М, 15 мл) на ледяной бане и затем экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0389]
[Примеры 2-128]
Соединения примеров 2-43 были синтезированы в соответствии со способом примера 1, стадии 1-3. Соединения примеров 44-128 были синтезированы в соответствии со способом примера 1, стадии 1 и 2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице. «ArSO2Cl» в последующих таблицах относится к производному арилсульфонилхлорида, используемого в реакции с исходным веществом в каждом примере.
[0390]
[Таблица 10]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
2 Ссылочный пример D10 E22 6-хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинамид
3 Ссылочный пример D6
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
4 Ссылочный пример D6
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
5 Ссылочный пример D1
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
6 Ссылочный пример D3
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
7 Ссылочный пример D7
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(5-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
8 Ссылочный пример D20
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(8-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
9 Ссылочный пример D8
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
10 Ссылочный пример D1
Figure 00000286
 2-(N-((1S,2R)-2-(3-6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-метилбензамид
11 Ссылочный пример D45
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
12 Ссылочный пример D3
Figure 00000286
 2-(N-((1S,2R)-2-(2-Фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-метилбензамид
13 Ссылочный пример D46
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дифтор-5,6-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
14 Ссылочный пример D4
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
15 Ссылочный пример D3
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
16 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E20 5-циклопропил-2-(N-((1S,2R)-2-(6-Фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
17 Ссылочный пример D15
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S)-2-(2-хлор-6-фтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
18 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E21 5-этил-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
19 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E22 6-хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинамид
20 Ссылочный пример D1
Figure 00000287
 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
21 Ссылочный пример D16
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фтор-5-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
22 Ссылочный пример D17
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2-фтор-6-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
23 Ссылочный пример D18
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2S)-2-(2-фтор-6-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
24 Ссылочный пример D37
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(o-толил)пропил)сульфамоил)бензамид
25 Ссылочный пример D4
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
26 Ссылочный пример D47
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-циклопропил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
27 Ссылочный пример D48
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(трифторметил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
28 Ссылочный пример D19
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3,6-дифтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
29 Ссылочный пример D49
Figure 00000288
 3-((1S,2R)-1-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)-4-фтор-2-метилбензамид
30 Ссылочный пример D5
Figure 00000284
 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлорбензамид
31 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E18 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинамид
32 Ссылочный пример D2
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1S,2S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
33 Ссылочный пример D57
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1R,2S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
34 Ссылочный пример D58
Figure 00000284
 5-хлор-2-(N-((1R,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
35 Ссылочный пример D5
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
36 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E67 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(морфолин-4-карбонил)бензамид
37 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E68 3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N1,N1-диметилтерефтальамид
38 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E16 4-карбамоил-2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
39 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E69 2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N1,N1-диметил терефтальамид
40 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E32 2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)изоникотинамид
41 Ссылочный пример D1
Figure 00000289
 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-(трифторметил)бензамид
42 Ссылочный пример D5
Figure 00000289
 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-(трифторметил)бензамид
43 Ссылочный пример D44
Figure 00000284
 5-хлор-2-[[(1S,2R)-3,3,3-тридейтерио-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(2-оксо-3H-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропил]сульфамоил]бензамид
44 Ссылочный пример D11
Figure 00000290
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
45 Ссылочный пример D27
Figure 00000290
 N-((1S,2R)-2-(бензо[b]тиофен-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-бромбензолсульфонамид
46 Ссылочный пример D11
Figure 00000284
 2,4-дихлор-N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
47 Ссылочный пример D21
Figure 00000291
 2-хлор-4-циклопропил-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
48 Ссылочный пример D51
Figure 00000292
 5-бром-N-((1S)-2-(3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
49 Ссылочный пример D22
Figure 00000292
 N-((1S,2R)-2-(9H-флуорен-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-бромпиридин-2-сульфонамид
50 Ссылочный пример D23
Figure 00000292
 N-((1S,2R)-2-(9H-флуорен-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-бромпиридин-2-сульфонамид
51 Ссылочный пример D11
Figure 00000293
 N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-нитробензол сульфонамид
52 Ссылочный пример D21
Figure 00000294
 5-хлор-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
53 Ссылочный пример D21
Figure 00000295
 4-бром-3-метокси-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
54 Ссылочный пример D21
Figure 00000296
 4-хлор-2-нитро-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
55 Ссылочный пример D21
Figure 00000297
 2,4-диметокси-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
56 Ссылочный пример D24
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
57 Ссылочный пример D21
Figure 00000298
 2-метокси-4-нитро-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
58 Ссылочный пример D21
Figure 00000299
 метил 4-метокси-5-(N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)сульфамоил)тиофене-3-карбоксилат
59 Ссылочный пример D10
Figure 00000300
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2yl)пропил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-сульфонамид
60 Ссылочный пример D10
Figure 00000301
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-фторбензолсульфонамид
61 Ссылочный пример D10
Figure 00000302
 3-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-фторбензолсульфонамид
62 Ссылочный пример D33
Figure 00000288
 N-((1S,2R)-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
63 Ссылочный пример D40
Figure 00000288
 N-((1S,2R)-2-(бензо[d]тиазол-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
64 Ссылочный пример D30
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
65 Ссылочный пример D31
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(2-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
66 Ссылочный пример D29
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
67 Ссылочный пример D53
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(2-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
68 Ссылочный пример D10
Figure 00000303
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)нафталин-1-сульфонамид
69 Ссылочный пример D52
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2S)-2-(3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
70 Ссылочный пример D28
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
71 Ссылочный пример D13
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
72 Ссылочный пример D35
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(3-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
73 Ссылочный пример D36
Figure 00000288
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2S)-2-(3-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
74 Ссылочный пример D34
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
75 Ссылочный пример D32
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
76 Ссылочный пример D3
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
77 Ссылочный пример D9
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(4-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
78 Ссылочный пример D55
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-2-метокси-N-(2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)бензолсульфонамид
79 Ссылочный пример D38
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S)-2-(2,6-дифтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
80 Ссылочный пример D39
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S)-2-(2-фтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
81 Ссылочный пример D13 Ссылочный пример E57 5-хлор-4,4-дифтор-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид
82 Ссылочный пример D25
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(5-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
83 Ссылочный пример D1
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
84 Ссылочный пример D1
Figure 00000284
 4-хлор-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
85 Ссылочный пример D14
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-isoпропил-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
86 Ссылочный пример D12
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-этил-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
87 Ссылочный пример D42
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-этил-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
88 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид
89 Ссылочный пример D50
Figure 00000288
 N-((1S)-2-(2-бром-5,6-дифтор-3-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид
90 Ссылочный пример D46
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дифтор-5,6-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
91 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E50 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(изоксазол-5-ил)бензолсульфонамид
92 Ссылочный пример D1
Figure 00000285
 4-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
93 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E64 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
94 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E61 5-хлор-4-этил-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
95 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E2 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилхроман-4-ил ацетат
96 Ссылочный пример D45
Figure 00000285
 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
97 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E23 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,2-диметил-4-оксохроман-8-сульфонамид
98 Ссылочный пример D1
Figure 00000287
 2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
99 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E62 4-(циклопропанекарбонил)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
100 Ссылочный пример D4 Ссылочный пример E2 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилхроман-4-ил ацетат
101 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E63 5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
102 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E66 5-хлор-4-(2,2-дифторэтил)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
103 Ссылочный пример D1
Figure 00000304
 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
104 Ссылочный пример D49
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-циано-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
105 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E18 5-хлор-6-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
106 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E6 8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетат
107 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E25 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-сульфонамид
108 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E46 2-(6-хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2-метоксифенил)пропан-2-ил ацетат
109 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E10 метил 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколинат
110 Ссылочный пример D1
Figure 00000305
 2,6-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
111 Ссылочный пример D1
Figure 00000306
 4-хлор-2,6-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
112 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E27 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-метоксипиридин-2-сульфонамид
113 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E37 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
114 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E35 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
115 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E43 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(6-азаспиро[3.4]октан-6-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
116 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E39 6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
117 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E40 6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
118 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E11 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат
119 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E73 метил 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат
120 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E45 1-(5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-3-метоксипиридин-4-ил)этил ацетат
121 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E28 метил 5-хлор-4-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
122 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E14 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метоксибензоат
123 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E5 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(трифторметил)хроман-4-ил ацетат
124 Ссылочный пример D5 Ссылочный пример E7 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-оксохроман-8-сульфонамид
125 Ссылочный пример D59
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-N-(2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
126 Ссылочный пример D54
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-N-(2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамид
127 Ссылочный пример D60
Figure 00000288
 (S)-4-хлор-N-((1-(6-фтор-2,3-диметилфенил)циклопропил)(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-метоксибензолсульфонамид
128 Ссылочный пример D43
Figure 00000288
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутил)-2-метоксибензолсульфонамид
[0391]
[Пример 129]
Синтез 5-Хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метил-d3-хроман-4-ил ацетат
[0392]
К раствору в пиридине (1,5 мл) моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (45 мг), полученного в ссылочном примере F1, 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-4-метил-d3-хроман-4-илацетат (80 мг), полученного в ссылочном примере E1 добавляли, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг) в виде смеси 1:1 диастереомеров.
[0393]
[Примеры 130-185]
В соответствии со способом примера 129 были синтезированы следующие соединения примеров 130-185 и примеров 338-343. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0394]
[Таблица 11]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
130 Ссылочный пример F6
Figure 00000292
 5-бром-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(хинолин-8-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
131 Ссылочный пример F5
Figure 00000307
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-фтор-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид
132 Ссылочный пример F5
Figure 00000308
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хинолин-8-сульфонамид
133 Ссылочный пример F5
Figure 00000309
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(изоксазол-4-ил)бензолсульфонамид
134 Ссылочный пример F5
Figure 00000310
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
135 Ссылочный пример F5
Figure 00000311
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-этилбензолсульфонамид
136 Ссылочный пример F5
Figure 00000312
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-метилхинолин-8-сульфонамид
137 Ссылочный пример F5
Figure 00000313
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
138 Ссылочный пример F5
Figure 00000314
 2-(дифторметокси)-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
139 Ссылочный пример F5
Figure 00000315
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен-6-сульфонамид 1,1-диоксид
140 Ссылочный пример F5
Figure 00000316
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-сульфонамид
141 Ссылочный пример F5
Figure 00000317
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
142 Ссылочный пример F5 E34 1-(3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиридин-2-ил)этилацетат
143 Ссылочный пример F5
Figure 00000318
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-нитрохинолин-8-сульфонамид
144 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E44 1-(6-хлор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2-метоксифенил)этил ацетат
145 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E47 4-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
146 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E48 4-хлор-2-(дифторметокси)-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
147 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E19 2-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
148 Ссылочный пример F1
Figure 00000288
 6-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
149 Ссылочный пример F1 E54 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензолсульфонамид
150 Ссылочный пример F2
Figure 00000319
 N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилбензолсульфонамид
151 Ссылочный пример F1
Figure 00000319
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилбензолсульфонамид
152 Ссылочный пример F1 E60 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1H-индол-4-сульфонамид
153 Ссылочный пример F1
Figure 00000320
 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хинолин-8-сульфонамид
154 Ссылочный пример F1
Figure 00000321
 6-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метоксипиридин-3-сульфонамид
155 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E38 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
156 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E42 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)пиридин-2-сульфонамид
157 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E71 N-(5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)хроман-4-ил)ацетамид
158 Ссылочный пример F1
Figure 00000322
 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)тиофен-2-сульфонамид
159 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E8 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид
160 Ссылочный пример F1
Figure 00000323
 2-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
161 Ссылочный пример F1
Figure 00000324
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1H-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид
162 Ссылочный пример F1
Figure 00000325
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-оксоиндолин-5-сульфонамид
163 Ссылочный пример F1
Figure 00000326
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-сульфонамид
164 Ссылочный пример F1
Figure 00000327
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-сульфонамид
165 Ссылочный пример F1
Figure 00000328
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-сульфонамид
166 Ссылочный пример F1
Figure 00000329
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен-6-сульфонамид 1,1-диоксид
167 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E2 8-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлор-4-метилхроман-4-ил ацетат
168 Ссылочный пример F1
Figure 00000330
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-5-сульфонамид
169 Ссылочный пример F1
Figure 00000307
 4-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид
170 Ссылочный пример F1
Figure 00000331
 2,4-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-метоксибензолсульфонамид
171 Ссылочный пример F1
Figure 00000332
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3-(пиперидин-1-илсульфонил)бензолсульфонамид
172 Ссылочный пример F1
Figure 00000333
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-сульфонамид
173 Ссылочный пример F1
Figure 00000334
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-сульфонамид
174 Ссылочный пример F1
Figure 00000335
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамид
175 Ссылочный пример F1
Figure 00000336
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-4-сульфонамид
176 Ссылочный пример F1
Figure 00000337
 4-хлор-N1-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензол-1,3-дисульфонамид
177 Ссылочный пример F1
Figure 00000338
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
178 Ссылочный пример F1
Figure 00000339
 метил 2,6-дифтор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
179 Ссылочный пример F1
Figure 00000340
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-6-сульфонамид
180 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E53 метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-нитробензоат
181 Ссылочный пример F1
Figure 00000341
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-сульфонамид
182 Ссылочный пример F1
Figure 00000342
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1H-индазол-5-сульфонамид
183 Ссылочный пример F1
Figure 00000343
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-6-сульфонамид
184 Ссылочный пример F1
Figure 00000344
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-сульфонамид
185 Ссылочный пример F10
Figure 00000345
 (S)-4-хлор-N-(2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)аллил)-2-метоксибензолсульфонамид
338 Ссылочный пример F1
Figure 00000346
 4-бром-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид
339 Ссылочный пример F1
Figure 00000347
 4-бром-2,5-дифтор-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
340 Ссылочный пример F1
Figure 00000348
 N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-нитробензолсульфонамид
341 Ссылочный пример F1
Figure 00000349
 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
342 Ссылочный пример F1
Figure 00000350
 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
343 Ссылочный пример F1
Figure 00000351
 4-бром-3-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
[0395]
[Пример 186]
Синтез 2,4-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамида
[0396]
(Стадия 1)
Метил 3-(хлорсульфонил)-2,6-дифторбензоат (33 мг) добавляли к раствору в пиридине (1,0 мл) моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (20 мг), полученного в ссылочном примере F1, и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением метил 2,6-дифтор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (12,5 мг).
[0397]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (2,0 мл) метил 2,6-дифтор-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (12,5 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, при температуре 0°C добавляли по каплям раствор в диэтиловом эфире (3,0М, 84 мкл) метилмагнийбромида и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. На ледяной бане добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл), добавляли этилацетат (10 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали последовательно соляной кислотой (1М, 10 мл), водой (10 мл) и насыщенный насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0398]
[Примеры 187-195]
В соответствии со способом примера 186 были синтезированы следующие соединения примеров 187-195. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0399]
[Таблица 12]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
187 Ссылочный пример F5
Figure 00000352
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
188 Ссылочный пример F5
Figure 00000353
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
189 Ссылочный пример F5
Figure 00000339
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2,4-дифтор-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид
190 Ссылочный пример F5
Figure 00000354
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокситиофен-2-сульфонамид
191 Ссылочный пример F5
Figure 00000355
 N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид
192 Ссылочный пример F5 Ссылочный пример E10 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонамид
193 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E10 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонамид
194 Ссылочный пример F1
Figure 00000356
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамид
195 Ссылочный пример F1
Figure 00000357
 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-6-сульфонамид
[0400]
[Пример 196]
Синтез 5-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамида
[0401]
(Стадия 1)
Исходя из моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (60 мг), полученного в ссылочном примере F1, и метил 2-фтор-5-(хлорсульфонил)-4-цианобензоата (94 мг), полученного в ссылочном примере E15, в соответствии со способом примера 129 получали метил 4-(циано-2-фтор-5(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат (49 мг).
[0402]
(Стадия 2)
Исходя из метил 4-циано-2-фтор-5-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (49 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, в соответствии со способом примера 186, стадия 2, получали 2-циано-4-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид (27,5 мг).
[0403]
(Стадия 3)
Исходя из 2-циано-4-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамида (27,5 мг), полученного на вышеописанной стадии 2, в соответствии со способом примера 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0404]
[Примеры 197-199]
В соответствии со способами примера 129, примера 186, стадия 2, примера 1, стадия 3, были синтезированы следующие соединения примеров 197-199. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице. Однако, в случае примера 199 синтез осуществляли, используя вместо метилмагнийбромида 1-пропинилмагнийбромид.
[0405]
[Таблица 13]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
197 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E13 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамид
198 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E16 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамид
199 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E13 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(гидроксигепта-2,5-диин-4-ил)бензамид
[0406]
[Пример 200]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамида, изомер A и изомер B
[0407]
Смесь диастереомеров 1:1 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метил-d3-хроман-4-илацетата (59 мг), полученную в пример 129, растворяли в метаноле (2,0 мл) и воде (1,0 мл), добавляли гидроксид лития (5 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 55°C в течение 1 часа. После концентрирования реакционного раствора к остатку добавляли соляную кислоту (1М, 10 мл) и этилацетат (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), и фракции концентрировали с получением каждого из двух диастереомерных продуктов. Вещество, элюированное первым, обозначали как соединение A, и Вещество, элюированное позже, обозначали как соединение B.
[0408]
[Примеры 201-229]
В соответствии со способом примера 200 были синтезированы следующие соединения примеров 201-229. В случае разделения диастереомеров ранее элюированное соединение обозначали как A, а позднее элюированное соединение как B-2. В случае разделения диастереомеров ранее элюированное соединение обозначали как A, а позднее элюированное соединение как B-2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0409]
[Таблица 14]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
201 Ссылочный пример F5 Ссылочный пример E33 2,4-дихлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)бензолсульфонамид (смесь диастереомеров)
202 Ссылочный пример F5 Ссылочный пример E34 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-сульфонамид (смесь диастереомеров)
203 Ссылочный пример F2 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамид (смесь диастереомеров)
204 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамид (смесь диастереомеров)
205 Ссылочный пример F3 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамид (смесь диастереомеров)
206A Ссылочный пример F9 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамид
207A
207B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E2 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
208A
208B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E44 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамид
209A
209B		 Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E2 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
210 Ссылочный пример F1
Figure 00000358
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
211A Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E6 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
212 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E46 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамид
213 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E11 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновая кислота
214 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E73 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновая кислота
215 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E10 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)пиколиновая кислота
216 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E45 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-(1-гидроксиэтил)-3-метоксипиридин-2-сульфонамид (смесь диастереомеров)
217 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E28 5-хлор-4-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
218 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E12 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилбензойная кислота
219 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E29 5-хлор-3-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойная кислота
220A
220B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E5 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
221 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E72 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-сульфонамид (смесь диастереомеров)
222A
222B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E2 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
223 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E17 7-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновая кислота
224A
224B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E3 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
225A Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E4 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-5-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
226A
226B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E1 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид
227A
227B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E3 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-фтор-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид
228A
228B		 Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E1 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метил-d3-хроман-8-сульфонамид
229A
229B		 Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E3 N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-фтор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид
[0410]
[Пример 230]
Синтез 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамида, изомер A и изомер B
[0411]
(Стадия 1)
Используя моногидрохлорид 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (40 мг), полученный в ссылочном примере F1, и 5-фтор-4-оксохроман-8-сульфонилхлорид (60 мг), полученный в ссылочном примере E8, в соответствии со способом примера 129 получали 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид (44 мг).
[0412]
(Стадия 2)
К раствору в этаноле (2,0 мл) 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамида (44 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, добавляли боргидрид натрия (13,5 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении к остатку добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), и фракции концентрировали с получением каждого из двух диастереомерных продуктов. Вещество, элюированное первым, обозначали как соединение A, и вещество, элюированное позже, обозначали как соединение B.
[0413]
[Примеры 231-244]
В соответствии со способом примера 129 и примера 230, стадия 2, были синтезированы соединения примеров 231-244, показанные далее. В случае разделения диастереомеров первое элюированное соединение было обозначено как A, а позднее элюированное соединение как B. Соотношение диастереомеров в смеси составляет 1:1, если не указано иное. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0414]
[Таблица 15]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
231 Ссылочный пример F5
Figure 00000359
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)бензолсульфонамид (смесь диастереомеров)
232 Ссылочный пример F4 Ссылочный пример E7 5-хлор-4-гидрокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
233 Ссылочный пример F3 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
234A Ссылочный пример F3 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
235A
235B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
236 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E19 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(1-гидроксиэтил)бензолсульфонамид (смесь диастереомеров)
237A Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E23 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-2,2-диметилхроман-8-сульфонамид
238A Ссылочный пример F7 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
239A Ссылочный пример F9 Ссылочный пример E7 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-этил-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
240 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E25 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-сульфонамид (смесь диастереомеров)
241 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E8 5-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
242 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E30 5,7-дифтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (смесь диастереомеров)
243A
243B		 Ссылочный пример F8 Ссылочный пример E7 N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидроксихроман-8-сульфонамид
244A
244B		 Ссылочный пример F1 Ссылочный пример E9 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-5-(трифторметил)хроман-8-сульфонамид
[0415]
[Пример 245]
Синтез 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-никотинамида
[0416]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-бутановую кислоту (100 мг), полученную в ссылочном примере D1, и метил 5-хлор-2-(хлорсульфонил)никотинат (140 мг), полученный в ссылочном примере E11, в соответствии со способом примера 1, стадии 1, 2, получали метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат (174 мг).
[0417]
(Стадия 2)
Метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинат (174 мг), полученный на вышеописанной стадии 1, растворяли в ТГФ (2,5 мл) и воде (2,5 мл), добавляли гидроксид лития (30 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/2% уксусная кислота) с получением 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновой кислоты (145 мг).
[0418]
(Стадия 3)
К раствору в толуоле (1,2 мл) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотиновой кислоты (10 мг), полученной на вышеописанной стадии 2, последовательно добавляли ДМФ (30 мкл) и тионилхлорид (60 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 95°C в течение 40 минут. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору в ТГФ (2,0 мл) остатка при температуре -10°C медленно добавляли по каплям 28% водный раствор аммиака (1,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0419]
[Примеры 246-264]
Соединения примеров 246-264, показанные далее, были синтезированы в соответствии со способами примера 1, стадии 1 и 2, и примера 245, стадия 2 и 3. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0420]
[Таблица 16]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Амин Название синтезированного соединения
246 Ссылочный пример D1
Figure 00000360
Figure 00000361
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилбензамид
247 Ссылочный пример D1
Figure 00000360
Figure 00000362
 2-(азетидин-1-карбонил)-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
248 Ссылочный пример D1
Figure 00000360
Figure 00000363
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
249 Ссылочный пример D4 Ссылочный пример E11 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
250 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E73 NH3 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
251 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E73 MeNH2 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-метилникотинамид
252 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E10 MeNH2 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-метилпиколинамид
253 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E10
Figure 00000361
 3-хлор-6-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N,N-диметилпиколинамид
254 Ссылочный пример D4 Ссылочный пример E73 NH3 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)никотинамид
255 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E28 NH3 5-хлор-4-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
256 Ссылочный пример D1
Figure 00000364
 NH3 3,5-дихлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
257 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E12 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метилбензамид
258 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E29 NH3 5-хлор-3-фтор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
259 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E14 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-метоксибензамид
260 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E31 NH3 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4,5-диметоксибензамид
261 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E17 NH3 7-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-carboxамид
262 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E53 NH3 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-нитробензамид
263 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E47 NH3 4-(2,2-дифторэтокси)-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
264 Ссылочный пример D5 Ссылочный пример E11 NH3 2-(N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-5-хлорникотинамид
[0421]
[Пример 265]
Синтез 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида
[0422]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(2-фторнафталин-1-ил)бутановую кислоту (45 мг), полученную в ссылочном примере D3, и 2-метокси-4-нитробензол-1-сульфонилхлорид (60 мг), в соответствии со способом примера 1, стадии 1 и 2, получали N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метокси-4-нитробензолсульфонамид (32 мг).
[0423]
(Стадия 2)
N-((1S,2R)-2-(2-Фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метокси-4-нитробензолсульфонамид (32 мг), полученный на вышеописанной стадии 1, растворяли в этаноле (2,0 мл) и воде (1,0 мл), последовательно добавляли железо (30 мг) и хлорид аммония (20mg), и реакционный раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через CELITE и остаток промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0424]
[Примеры 266-272]
Соединения примеров 266-272, показанные далее, были синтезированы в соответствии со способом примера 1, стадии 1 и 2, и примера 265, стадия 2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0425]
[Таблица 17]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
266 Ссылочный пример D21
Figure 00000365
 4-амино-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
267 Ссылочный пример D10
Figure 00000366
 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метилбензолсульфонамид
268 Ссылочный пример D10
Figure 00000367
 5-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хинолин-8-сульфонамид
269 Ссылочный пример D13
Figure 00000368
 4-амино-2-метокси-N-((1S,2R)-2-(8-метилнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
270 Ссылочный пример D10
Figure 00000368
 4-амино-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
271 Ссылочный пример D1
Figure 00000369
 2-амино-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
272 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E53 метил 4-амино-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
[0426]
[Пример 273]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида
[0427]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (50 мг), полученную в ссылочном примере D1, и 4-(2-(бензилокси)этил)-5-хлор-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонилхлорид (142 мг), полученный в ссылочном примере E65, в соответствии со способом примера 1, стадии 1 и 2, получали 4-(2-(бензилокси)этил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид (22 мг).
[0428]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (1,5 мл) 4-(2-(бензилокси)этил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (20 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, добавляли 20 мас% гидроксид палладия (30 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через CELITE и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл), и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0429]
[Пример 274]
Синтез N-(5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)фенил)ацетамид
[0430]
К раствору в дихлорметане (1,0 мл) 2-амино-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (5,0 мг), полученного в примере 271, последовательно добавляли пиридин (5,0 мкл) и уксусный ангидрид (4,0 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре for 3 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0431]
[Пример 275]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида
[0432]
(Стадия 1)
Исходя из моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (14,3 мг), полученного в ссылочном примере F1, и трет-бутил 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (25,3 мг), полученного в ссылочном примере E58, в соответствии со способом примера 129 получали трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат (30,4 мг).
[0433]
(Стадия 2)
К трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилату (30,4 мг), полученному на вышеописанной стадии 1, добавляли хлористоводородную кислоту-1,4-диоксан (4М, 5,0 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0434]
[Примеры 276-283]
Соединения примеров 276-283, показанные далее, были синтезированы в соответствии со способом примера 129 и примера 275, стадия 2. Необходимые исходные продукты перечислены в следующей таблице.
[0435]
[Таблица 18]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
276 Ссылочный пример D10 Ссылочный пример E56 метил 6-амино-3-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2-метоксибензоат
277 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E52 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-метилбензамид
278 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E70 4-амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамид
279 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E55 2-(1-аминоциклопропил)-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
280 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E59 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамид
281 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E24 N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-1,2,3,4-тетрагидроisoхинолин-5-сульфонамид
282 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E51 N-(benzyloxy)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
283 Ссылочный пример D1 Ссылочный пример E41 6-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиридин-2-сульфонамид
[0436]
[Пример 284]
Синтез 4-ацетил-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида
[0437]
К раствору в дихлорметане (1,0 мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (31,5 мг), полученного в примере 275, последовательно добавляли триэтиламин (40 мкл) и уксусный ангидрид (20 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0438]
[Пример 285]
Синтез 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-гидроксибензамида
[0439]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (125 мг), полученную в ссылочном примере D1, и в качестве исходного вещества трет-бутилбензилокси (5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоил)карбамат (280 мг), полученный в ссылочном примере E51, в соответствии со способом примера 1, стадия 1, была синтезирована (2S,3R)-2-(2-((бензилокси)(трет-бутоксикарбонил)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановая кислота (250 мг).
[0440]
(Стадия 2)
(2S,3R)-2-(2-((Бензилокси)(трет-бутоксикарбонил)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (250 мг), полученную на вышеуказанной стадии 1, растворяли в растворе соляная кислота-1,4-диоксан (4М, 4 мл) и реакционный раствор перемешивали при температуре 45°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/2% уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-(2-((бензилокси)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (215 мг).
[0441]
(Стадия 3)
Исходя из (2S,3R)-2-(2-((бензилокси)карбамоил)-4-хлорфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (215 мг), полученной на вышеописанной стадии 2, в соответствии со способом примера 1, стадия 2, получали N-(бензилокси)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид (75 мг).
[0442]
(Стадия 4)
К раствору в метаноле (4,0 мл) N-(бензилокси)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамида (75 мг), полученного на вышеописанной стадии 3, добавляли 10% палладий-углерод (55 мг) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через CELITE и остаток промывали метанолом (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0443]
[Пример 286]
Синтез 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-N-гидроксибензамида
[0444]
К раствору в дихлорметане (3,0 мл) N-(бензилокси)-5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамида (66 мг), полученного в примере 285, стадия 3, при температуре -60°C добавляли трибромид бора (1,0М, 170 мкл), и реакционный раствор перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли метанол (1,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/2% уксусная кислота) с получением указанного в заголовке соединения.
[0445]
[Пример 287]
Синтез 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензотиоамида
[0446]
К раствору в толуоле (500 мкл) 5-хлор-2-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(2-оксо-3H-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропил)сульфамоил)бензамида (15 мг), полученного в примере 5, при комнатной температуре добавляли реагент Лавессона (20 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. После чего давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0447]
[Пример 288]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида
[0448]
К раствору в метаноле (1,0 мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (48 мг), полученного в примере 275, последовательно добавляли уксусную кислоту (20 мкл) и 37%-ный водный раствор формальдегида (30 мкл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли боргидрид натрия (12 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0449]
[Пример 289]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида
[0450]
(Стадия 1)
Исходя из моногидрохлорида 5-((1S,2R)-1-амино-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)пропил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (10,3 мг), полученного в ссылочном примере F7, и трет-бутил 5-хлор-8-(хлорсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (25,3 мг), полученного в ссылочном примере E58, в соответствии со способом примера 129 получали трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат (25,4 мг).
[0451]
(Стадия 2)
К трет-бутил 5-хлор-8-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилату (25,4 мг), полученному на вышеописанной стадии 1, добавляли раствор хлористоводородная кислота-1,4-диоксан (4М, 5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (15,2 мг).
[0452]
(Стадия 3)
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-сульфонамида (15,2 мг), полученного на вышеописанной стадии 2, в соответствии со способом примера 288 было синтезировано указанное в заголовке соединения.
[0453]
[Пример 290]
Синтез 4-хлор-N-((1S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-гидрокси-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамида
[0454]
(Стадия 1)
Используя (2S)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-гидроксипропионовую кислоту (139 мг), полученную в ссылочном примере D56, и 4-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (175 мг), в соответствии со способом примера 1, стадия 1, была синтезирована (2S)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-гидроксипропионовая кислота (163 мг).
[0455]
(Стадия 2)
К раствору в ДМФ (10 мл) (2S)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-3-гидроксипропионовой кислоты (163 мг), полученной на вышеописанной стадии 1, последовательно добавляли имидазол (753 мг) и трет-бутилдиметилхлорсилан (563 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и ТГФ (2,0 мл), добавляли карбонат калия (1,0 г) и воду (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 20 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением (2S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (175 мг).
[0456]
(Стадия 3)
Исходя из (2S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-хлор-2-метоксифенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (175 мг), полученной на вышеописанной стадии 2, в соответствии со способом примера 1, стадия 2, получали N-((1S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид (126 мг).
[0457]
(Стадия 4)
К раствору в ТГФ (6,0 мл) N-((1S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (126 мг), полученного на вышеуказанной стадии 3, последовательно добавляли уксусную кислоту (600 мкл) и тетра-н-бутиламмоний фторид (6,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
[0458]
[Пример 291]
Синтез 4-хлор-N-((1R)-2-фтор-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамида
[0459]
К раствору в дихлорметане (200 мкл) 4-хлор-N-((1S)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-2-гидрокси-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-2-метоксибензолсульфонамида (5,6 мг), полученного в примере 290, добавляли DAST (10 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,0 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
[0460]
[Пример 292]
Синтез 5-хлор-4-фтор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)хроман-8-сульфонамида
[0461]
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2-фторнафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамида (13 мг), полученного в примере 233, в соответствии со способом примера 291 получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров 1:1.
[0462]
[Пример 293]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2,2,2-трифторацетил)пиридин-2-сульфонамида
[0463]
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-сульфонамида (15,6 мг), полученного в примере 221, в соответствии со способом ссылочного примера E46, стадия 1, получали указанное в заголовке соединение.
[0464]
[Пример 294]
Синтез 3-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида
[0465]
Исходя из 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного в примере 204, в соответствии со способом ссылочного примера E46, стадия 1, получали указанное в заголовке соединение.
[0466]
[Пример 295]
Синтез 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2H-хромен-8-сульфонамида
[0467]
(Стадия 1)
Исходя из (2S,3R)-2-амино-3-(2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (58 мг), полученной в ссылочном примере D6, и 5-хлор-4-оксохроман-8-сульфонилхлорида (88 мг), полученного в ссылочном примере E7, в соответствии со способом примера, стадии 1 и 2, получали 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамид (63,4 мг).
[0468]
(Стадия 2)
Исходя из 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-оксохроман-8-сульфонамида (63,4 мг), полученного на стадия 1 выше, в соответствии со способом примера 230, стадия 2, получали 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид (48 мг) в виде смеси диастереомеров.
[0469]
(Стадия 3)
К раствору в толуоле (2,0 мл 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамида (10 мг), полученного на вышеописанной стадии 2, добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,0 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 110°C в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0470]
[Пример 296]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-(гидроксиметил)бензолсульфонамида
[0471]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)бутановую кислоту (50 мг), полученную в ссылочном примере D10, и метил 5-хлор-2-(хлорсульфонил)бензоат (71 мг), в соответствии со способом стадий 1 и 2 примера 1 получали метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат (43 мг).
[0472]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (2,0 мл) метил 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (15 мг), полученного на вышеуказанной стадии 1, добавляли раствор в ТГФ боргидрида лития (2М, 100 мкл) и реакционный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0473]
[Пример 297]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метокси-3-(1-(метоксиметокси)этил)бензолсульфонамида
[0474]
К раствору в толуоле (1,5 мл) 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксибензолсульфонамида (10 мг), полученного в примере 204, последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл) и хлорметилметиловый эфир (10 мкл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0475]
[Пример 298]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(4-фтор-4'-метокси-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида
[0476]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)бутановую кислоту (200 мг), полученную в ссылочном примере D5, и 4-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (280 мг), в соответствии со способом стадий 1 и 2 примера 1, был синтезирован N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид (262 мг).
[0477]
(Стадия 2)
К раствору в 1,4-диоксане (1,0 мл) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (11 мг), при комнатной температуре последовательно добавляли 4-метоксифенилбороновую кислоту (5,0 мг), аддукт дихлорида [1,1ʼ-бис (дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (4,0 мг и водный раствор карбоната натрия (2М, 100 мкл) и реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 1 часа. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через CELITE и остаток промывали гексаном/этилацетат=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0478]
[Примеры 299-324]
Используя N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамид, полученного в примере 298, стадия 1, в соответствии со способом примера 298, стадия 2, были синтезированы соединения примеров 299-324, показанные далее. Используемые бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот перечислены в следующей таблице.
[0479]
[Таблица 19]
Пример Реагент Название синтезированного соединения
299
Figure 00000370
 4-хлор-2-метокси-N-((1S,2R)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(3',4,5'-трифтор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)пропил)бензолсульфонамид
300
Figure 00000371
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(пиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
301
Figure 00000372
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
302
Figure 00000373
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(4'-хлор-4-фтор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
303
Figure 00000374
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
304
Figure 00000375
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
305
Figure 00000376
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
306
Figure 00000377
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
307
Figure 00000378
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
308
Figure 00000379
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
309
Figure 00000380
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(2-фенилoxazol-5-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
310
Figure 00000381
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
311
Figure 00000382
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
312
Figure 00000383
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1-циклобутил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
313
Figure 00000384
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(6-хлорпиридин-3-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
314
Figure 00000385
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
315
Figure 00000386
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(6-морфолинопиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
316
Figure 00000387
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
317
Figure 00000388
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
318
Figure 00000389
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(pyrimidin-5-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
319
Figure 00000390
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-3-(2-метоксиpyrimidin-5-ил)-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
320
Figure 00000391
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
321
Figure 00000392
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
322
Figure 00000393
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-pyrido[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
323
Figure 00000394
 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
324
Figure 00000395
 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид
[0480]
[Пример 325]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонамида
[0481]
(Стадия 1)
Исходя из (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (200 мг), полученной в ссылочном примере D1, и 3-бром-4-хлорбензолсульфонилхлорида (306 мг) в соответствии со способом стадий 1 и 2 примера 1 был синтезирован 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид (274 мг).
[0482]
(Стадия 2)
К раствору в 1,4-диоксане (0,7 мл) 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (5,6 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, при комнатной температуре последовательно добавляли (1-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (6,2 мг), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (5,0 мг), водный раствор карбоната натрия (2М, 100 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов при температуре 100°C. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через CELITE и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0483]
[Пример 326]
Синтез 6-хлор-2'-фтор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамида
[0484]
Используя 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид, полученный в примере 325, стадия 1, и (2-фторфенил)бороновую кислоту, в соответствии со способом примера 325, стадия 2, было синтезировано указанное в заголовке соединения.
[0485]
[Пример 327]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2-метил-3-(фенилэтинил)фенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида
[0486]
К раствору в ДМФ (1,0 мл) N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (10,9 мг), полученного в примере 298, стадия 1, при комнатной температуре последовательно добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (1,5 мг), йодид меди (I) (1,5 мг), триэтиламин (30 мкл) и этинилбензол (20 мкл), реакционный раствор нагревали до температуры 100°C и смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры, и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через CELITE и остаток промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения.
[0487]
[Пример 328]
Синтез 4-амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилхроман-8-сульфонамида
[0488]
К раствору в бензоле (1,5мл) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3- хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамида (17 мг), полученного в примере 209A, последовательно добавляли триметилсилилазид (50 мкл), комплекс трифторид бора-диметиловый эфир (100 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали смесью этилацетат/гексан=1/1 (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (1,5 мл) и воде (50 мкл). К остатку добавляли трифенилфосфин (15 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через CELITE и остаток промывали этилацетатом/гексан=1/1 (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров 1:1.
[0489]
[Пример 329]
Синтез 4-амино-N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-метил-хроман-8-сульфонамида
[0490]
Указанное в заголовке соединения получали в соответствии со способом примера 328, используя N-((1S,2R)-2-(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-5-хлор-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид, полученный в примере 222A.
[0491]
[Пример 330]
Синтез 4-амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилхроман-8-сульфонамида, изомер A и изомер B
[0492]
К раствору в 1,4-диоксане (1,0 мл) диастереомерной смеси 4-амино-5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-метилхроман-8-сульфонамида (6,4 мг), полученного в примере 328, при комнатной температуре добавляли триэтиламин (100 мкл) и ди-трет-бутил дикарбонат (54 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) и фракции концентрировали с получением каждого из двух диастереомерных продуктов. Вещество, элюированное первым, обозначали как соединение A, и вещество, элюированное позже, обозначали как соединение B. Полученные соединения A и B, каждое, растворяли в растворе хлористоводородная кислота-диоксан (4М, 2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. Реакционному раствору давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Вещество, полученное из соединения A, обозначили как соединение 330A, и вещество, полученное из соединения B как соединение 330B.
[0493]
[Пример 331]
Синтез 2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензамид
[0494]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (80 мг), полученную в ссылочном примере D1, и этил 3-(хлорсульфонил)-4-цианобензоат (146 мг), полученный в ссылочном примере E13, в соответствии со способом стадий 1 и 2 примера 1, получали этил 4-циано-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат (40 мг).
[0495]
(Стадия 2)
К раствору в ДМСО (1 мл) этил 4-циано-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоата (40 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, добавляли 30%-ую водную перекись водорода (0,5 мл) и карбонат калия (20 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 1M соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением 4-карбамоил-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойной кислоты (8,9 мг).
[0496]
(Стадия 3)
К раствору в дихлорметане (1,5 мл) 4-карбамоил-3-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензойной кислоты (16 мг), полученной на вышеописанной стадии 2, добавляли (изоцианоимино)трифенилфосфоран (36 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг).
[0497]
[Пример 332]
Синтез 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-бензамида
[0498]
(Стадия 1)
(2S,3R)-2-Амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (300 мг), полученную в ссылочном примере D1, растворяли в воде (5,0 мл) и 1,4-диоксане (5,0 мл), добавляли триэтиламин (570 мкл) и охлаждали до температуры 0°C. В реакционный раствор добавляли 4-бром-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (362 мг) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/2% уксусная кислота) с получением (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (465 мг).
[0499]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (1,5 мл) (2S,3R)-2-(4-бром-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (22 мг), полученной на вышеописанной стадии 1, добавляли CDI (13 мг), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли гидразин моногидрат (12 мкл) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этаноле (1,2 мл), последовательно добавляли дисульфид углерода (10 мкл) и гидроксид калия (10 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором(10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0500]
[Примеры 333-335]
В соответствии со способом примера 332, стадии 1 и 2, были синтезированы соединения примеров 333-335, показанные далее. Исходные вещества перечислены в следующей таблице.
[0501]
[Таблица 20]
Пример Исходное вещество ArSO2Cl Название синтезированного соединения
333 Ссылочный пример D10
Figure 00000396
 метил 2,6-дихлор-3-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
334 Ссылочный пример D10
Figure 00000397
 метил 2-хлор-5-(N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензоат
335 Ссылочный пример D26
Figure 00000398
 4-бром-N-((1S,2R)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид
[0502]
[Пример 336]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамида
[0503]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)бутановой кислоты (20 мг) и 3-ацетил-4-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (20 мг), полученный в ссылочном примере D10, в соответствии со способом примера 332, стадии 1 и 2, получали 3-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид (12 мг).
[0504]
(Стадия 2)
Исходя из 3-ацетил-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида (12 мг), полученного на вышеописанной стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом примера 186, стадия 2.
[0505]
[Пример 337]
Синтез 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-N-метилсульфамоил)бензамида
[0506]
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (530 мг), полученную в ссылочном примере D1, и 4-хлор-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (660 мг), в соответствии со способом примера 1, стадия 1, получали (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (777 мг).
[0507]
(Стадия 2)
К раствору в ТГФ (500 мкл) (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты (11 мг), полученной на вышеописанной стадии 1, добавляли CDI (15 мг) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли метанол (1,0 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноата (12 мг).
[0508]
(Стадия 3)
К метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-цианофенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноату (100 мг), полученному на вышеописанной стадии 2, последовательно добавляли метанол (2 мл), дихлорметан (2 мл) и раствор в гексане триметилсилилдиазометана (0,6М, 800 мкл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Путем концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении получали метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноат (101 мг).
[0509]
(Стадия 4)
Метил (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутаноат (101 мг), полученный на стадии 3 выше, в соответствии со способом примера 245, стадия 2, получали (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (8,5 мг).
[0510]
(Стадия 5)
К (2S,3R)-2-(4-хлор-2-циано-N-метилфенилсульфонамид)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоте (8,5 мг), полученной на вышеописанной стадии 4, в соответствии со способом примера 1, стадия 2, получали 4-хлор-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-N-метилбензолсульфонамид (6,0 мг).
[0511]
(Стадия 6)
Исходя из 4-хлор-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-N-метилбензолсульфонамида (6,0 мг), полученного на вышеописанной стадии 5, в соответствии со способом примера 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0512]
[Пример 344]
Синтез 6-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамид
Используя 3-бром-4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид и (4-метоксифенил)бороновую кислоту, полученную в примере 325, стадия 1, было синтезировано указанное в заголовке соединения в соответствии со способом примера 325, стадия 2.
[0513]
[Пример 345]
Синтез 3-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамида
(Стадия 1)
Исходя из (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты, полученной в ссылочном примере D1, и 5-бром-2-цианобензолсульфонилхлорида, в соответствии со способом стадий 1 и 2 примера 1, был синтезирован 5-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид.
(Стадия 2)
Используя 5-бром-2-циано-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамид, полученный на вышеописанной стадии 1, и 2-метоксифенилбороновую кислоту, в соответствии со способом примера 325, стадия 2, и примера, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0514]
[Пример 346]
Синтез 4-(N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)-3-метоксибензамида
Исходя из 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, полученного в примере 342, получали указанное в заголовке соединение в соответствии со способом примера 1, стадия 3.
[0515]
[Пример 347]
Синтез 4-(N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамида
Исходя из 4-циано-N-((1S,2R)-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)бензолсульфонамида, полученного в примере 341, в соответствии со способом примера 1, стадия 3, получали указанное в заголовке соединение.
[0516]
[Пример 348]
Синтез 4-бром-N-((1S,2R)-2-(нафталин-1-ил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил)бензолсульфонамида
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(нафталин-1-ил)бутановую кислоту, полученную в ссылочном примере D11, и 4-бромбензолсульфонилхлорид, в соответствии со способом стадии 1 примера 1 получали (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутановую кислоту.
(Стадия 2)
К раствору в ДМФ (2,5 мл) (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутановой кислоты (283 мг), полученной на вышеописанной стадии 1, добавляли хлорид аммония (41 мг), HOBt (103 мг), триэтиламин (0,264 мл) и WSC (146 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутанамид в виде сырого продукта.
(Стадия 3)
К раствору в ДМФ (2 мл) (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-3-(нафталин-1-ил)бутанамида, полученного на вышеописанной стадии 2, при температуре 0°C добавляли хлорангидрид циануровой кислоты (59 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали смешанным растворителем этилацетат/толуол. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением 4-бром-N-((1S,2R)-1-циано-2-(нафталин-1-ил)пропил)бензол сульфонамида (137 мг).
(Стадия 4)
К раствору в этаноле (2 мл) 4-бром-N-((1S,2R)-1-циано-2-(нафталин-1-ил)пропил)бензолсульфонамида (137 мг), полученного на вышеописанной стадии 3, добавляли воду (0,66 мл) и 50% водный раствор гидроксиламина (0,060 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-N-гидрокси-(3-нафталин-1-ил)бутанамида (130 мг) в виде сырого продукта.
(Стадия 5)
К раствору в ДМФ (1,0 мл) (2S,3R)-2-((4-бромфенил)сульфонамидо)-N-гидрокси-3-(нафталин-1-ил)бутанамида (20 мг), полученного на вышеописанной стадии 4, добавляли пиридин (0,004 мл) и 2-этилгексил хлорформиат (0,009 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли ксилол и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при температуре 100°C. В реакционный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали смешанным растворителем этилацетат/гексан. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).
[0517]
[Пример 349]
Синтез 4-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида
(Стадия 1)
Используя (2S,3R)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту, полученную в ссылочном примере D1, и 4-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид, в соответствии со способом примера 1, стадия 1, получали (2S,3R)-2-((4-хлор-2-метоксифенил)сульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту.
(Стадия 2)
Исходя из (2S,3R)-2-((4-хлор-2-метоксифенил)сульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановой кислоты, полученной на вышеописанной стадии 1, в соответствии со способом примера 348, стадия 2-стадия 5, получали указанное в заголовке соединение.
[0518]
[Пример 350]
(2S,3R)-2-((4-хлор-2-метоксифенил)сульфонамидо)-3-(6-фтор-2,3-диметилфенил)бутановую кислоту (142 мг), полученную в примере 348, стадия 1, растворяли в ДМФ (3,3 мл) и последовательно добавляли WSC (130 мг), HOBt (100 мг), N,N-диизопропилэтиламин (200 мкл) и тиосемикарбазид (70 мг) и реакционный раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат). Полученный остаток растворяли в этаноле (1,5 мл), добавляли 20% водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционный раствор добавляли к соляной кислоте (1М, 5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.
[0519]
Далее показаны структурные формулы и физические характеристики соединений примеров 1-350.
[0520]
[Таблица 21]
Пример Структурная формула Значение физического параметра
1
Figure 00000399
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74-7,78 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,78-4,81 (м, 1H), 3,51-3,61 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 525,527
2
Figure 00000400
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,03-7,00 (1H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 4,63-4,61 (1H, м), 3,40-3,36 (1H, м), 2,91-2,82 (4H, м), 2,03-1,99 (2H, м), 1,41 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 476,478
3
Figure 00000401
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 6,90-6,99 (м, 2H), 4,53 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,52-3,61 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 463,465
4
Figure 00000402
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (с, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,01-7,07 (м, J=6,2 Гц, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 4,54 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,51-3,65 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 507,509
5
Figure 00000403
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,82 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 481,483
6
Figure 00000404
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76-7,89 (м, 3H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,22 (дд, J=11,5, 9,0 Гц, 1H), 4,90-4,98 (м, 1H), 4,09-4,18 (м, 1H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 503,505
7
Figure 00000405
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=10,4, 2,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,53-3,65 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 481,483
8
Figure 00000406
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,62-7,79 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 4,82-4,86 (м, 1H), 4,44-4,62 (м, 1H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 503,505
9
Figure 00000407
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,01-8,11 (м, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,43-7,59 (м, 4H), 7,22-7,38 (м, 3H), 4,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,20 (т, J=7,0 Гц, 1H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 503,505
10
Figure 00000408
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,85 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,67 (1H, с), 7,36-7,33 (1H, м), 6,92-6,88 (2H, м), 6,69 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 6,00 (1H, с), 5,87 (1H, с), 4,89 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,45 (1H, с), 2,42 (3H, с), 2,17-2,15 (6H, м), 1,44 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 461
11
Figure 00000409
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=11,7, 8,8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H),; ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 495,497
12
Figure 00000410
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (шир. д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76-7,84 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=11,4, 9,2 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,07-4,21 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,60 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H] - 483
13
Figure 00000411
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 1H), 6,91 (дд, J=11,0, 8,4 Гц, 1H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,55-3,66 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 499,501
14
Figure 00000412
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,88 (т, J=10,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 501,503
15
Figure 00000413
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69-7,92 (м, 5H), 7,54 (br t, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=11,4, 9,2 Гц, 1H), 4,89-5,01 (м, 1H), 4,10-4,24 (м, 1H), 1,60 (шир. д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 547,549
16
Figure 00000414
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,76 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,46-3,60 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,95-2,04 (м, 1H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 2H), 0,72-0,90 (м, 2H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 487
17
Figure 00000415
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,66 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 1H), 6,89-7,03 (м, 1H), 4,71-4,82 (м, 1H), 3,86-4,04 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,47 (шир. д, J=6,2 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 501,503
18
Figure 00000416
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,47-3,63 (м, 1H), 2,71 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,21-1,28 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 475
19
Figure 00000417
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,84 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 482,484
20
Figure 00000418
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53-7,70 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,52 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 447
21
Figure 00000419
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52-7,55 (м, 1H), 6,96-7,05 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 4,59 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,37-3,44 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 467,469
22
Figure 00000420
 ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/z [M-H]- 467,469
23
Figure 00000421
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,07 (тд, J=7,9, 5,5 Гц, 1H), 6,90-6,97 (м, 1H), 6,66-6,77 (м, 1H), 4,77 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,43-3,59 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 467,469
24
Figure 00000422
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-7,16 (м, 4H), 4,56 (дд, J=15,8, 7,7 Гц, 1H), 3,37-3,62 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 449,451
25
Figure 00000423
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74-7,79 (м, 3H), 7,25 (дд, J=8,9, 5,0 Гц, 1H), 6,85-6,94 (м, 1H), 4,77-4,83 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 545,547
26
Figure 00000424
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,5 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,73-1,83 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,80-0,98 (м, 2H), 0,37-0,55 (м, 2H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 507,509
27
Figure 00000425
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, шир. с), 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55-7,47 (3H, м), 6,90 (2H, т, J=9,7 Гц), 6,19-6,14 (1H, м), 4,90 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,56 (1H, шир. с), 2,39 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,24 (1H, с); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 535,537
28
Figure 00000426
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,83-6,95 (м, 2H), 4,78 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,45-3,56 (м, 1H), 2,20 (д, J=2,2 Гц, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 485,487
29
Figure 00000427
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,88 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,21 (1H, м), 7,03-7,01 (1H, м), 6,94-6,93 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,02-5,95 (2H, м), 5,89 (1H, с), 4,80 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,93 (3H, с), 3,46 (1H, с), 2,35 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=5,9 Гц); ЖХ/МС RT 1,38 мин, m/z [M-H]- 497,499
30
Figure 00000428
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 1H), 7,44 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,80-6,86 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 545,547
31
Figure 00000429
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,6, 5,3 Гц, 1H), 6,65-6,80 (м, 1H), 4,83-4,91 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,52 мин, m/z [M-H]- 482,484
32
Figure 00000430
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54-7,52 (2H, м), 6,95-6,92 (1H, м), 6,59-6,53 (1H, м), 4,79 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,56-3,54 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,15 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 481,483
33
Figure 00000431
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,70 (м, 2H), 6,98 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,48-3,61 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 481,483
34
Figure 00000432
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 6,94 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 6,52-6,66 (м, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,68 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 481,483
35
Figure 00000432
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,77 (с, 3H), 7,41-7,51 (м, 1H), 6,72-6,91 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,52-3,73 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 589,591
36
Figure 00000433
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,73 (1H, шир. с), 7,87 (1H, с), 7,64-7,56 (2H, м), 7,06-7,04 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,70-6,65 (2H, м), 6,47 (1H, с), 4,87 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,78-3,76 (4H, м), 3,64-3,62 (2H, м), 3,48-3,46 (1H, м), 3,41-3,39 (2H, м), 2,16-2,14 (6H, м), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,50 мин, m/z [M-H]- 560
37
Figure 00000434
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,86 (1H, с), 7,65-7,55 (2H, м), 7,06-7,03 (1H, м), 6,93-6,89 (1H, м), 6,71-6,66 (1H, м), 6,14 (1H, с), 6,03 (1H, с), 4,96 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,43-3,41 (1H, м), 3,11 (3H, с), 2,94 (3H, с), 2,15 (6H, с), 1,51 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,51 мин, m/z [M-H]- 518
38
Figure 00000435
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,18 (1H, с), 7,67 (1H, с), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 4,81 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,56 (1H, с), 3,33 (1H, с), 2,20 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=6,6 Гц);ЖХ/МС RT 1,46 мин, m/z [M-H]- 525,527
39
Figure 00000436
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (1H, с), 7,72 (1H, с), 6,99-6,94 (1H, м), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 4,77 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,58 (1H, с), 3,13 (3H, с), 2,90 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,44-1,42 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 552,554
40
Figure 00000437
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,76 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,83-4,86 (м, 1H), 3,51-3,73 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 482,484
41
Figure 00000438
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,87-7,91 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,83 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,49-3,66 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 515
42
Figure 00000439
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,88-7,94 (м, 2H), 7,44 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,4, 8,8 Гц, 1H), 4,79-4,85 (м, 1H), 3,56-3,71 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 579,581
43
Figure 00000440
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,54 (шир. д, J=11,4 Гц, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 484,486
44
Figure 00000441
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78-7,86 (м, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (с, 4H), 7,37-7,47 (м, 3H), 7,09-7,25 (м, 1H), 4,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,05-4,23 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 486,488
45
Figure 00000442
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76-7,85 (м, 1H), 7,65-7,74 (м, 2H), 7,54 (с, 2H), 7,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,14-7,23 (м, 1H), 4,67 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,44-3,58 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 492,494
46
Figure 00000443
 ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 476,478
47
Figure 00000443
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 2,59-2,83 (м, 4H), 1,90-1,98 (м, 1H), 1,61-1,82 (м, 4H), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,03-1,12 (м, 2H), 0,76-0,87 (м, 2H); ЖХ/МС RT 1,97 мин, m/z [M-H]- 486
48
Figure 00000444
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,58-8,67 (м, 1H), 8,08-8,34 (м, 1H), 7,78-7,96 (м, 1H), 6,89-7,18 (м, 3H), 4,72 (д, J=10,3 Гц, 0,5H), 4,41 (д, J=11,0 Гц, 0,5H), 3,36-3,50 (м, 2H), 2,93-3,10 (м, 1H), 2,70 (дт, J=15,9, 8,2 Гц, 1H), 1,98-2,27 (м, 1H), 1,67-1,85 (м, 1H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 1,5H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 1,5H), 1,15 (д, J=7,0 Гц, 1,5H), 1,10 (д, J=7,0 Гц, 1,5H); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 491,493
49
Figure 00000445
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,53 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,26-7,41 (м, 4H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,68 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,49-3,61 (м, 1H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 525,527
50
Figure 00000446
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,44 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02-8,09 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09-7,46 (м, 5H), 4,83-4,85 (м, 1H), 4,30-4,442 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 525,527
51
Figure 00000447
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,07-8,19 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,63-7,70 (м, 1H), 7,47-7,54 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 3H), 4,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,06-4,21 (м, 1H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 453
52
Figure 00000448
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,52 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,83-6,91 (м, 1H), 4,50 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,51-3,61 (м, 1H), 2,55-2,96 (м, 4H), 1,54-1,91 (м, 4H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 447,449
53
Figure 00000449
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,99-7,02 (м, 1H), 6,91-6,97 (м, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,54 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,58-3,69 (м, 4H), 2,63-2,85 (м, 4H), 1,64-1,88 (м, 4H), 1,32 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 520,522
54
Figure 00000450
 ЖХ/МС RT 1,94 мин, m/z [M-H]- 491,493
55
Figure 00000451
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,93-7,00 (м, 2H), 6,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,51-6,56 (м, 2H), 4,25 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,47-3,61 (м, 1H), 2,60-2,79 (м, 4H), 1,59-1,85 (м, 4H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 472
56
Figure 00000452
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,13 (дд, J=9,5, 5,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37-7,53 (м, 3H), 7,30 (тд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,48 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,11-4,21 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 490,492
57
Figure 00000453
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,91 (м, 2H), 6,91-7,02 (м, 2H), 6,78-6,86 (м, 1H), 4,36 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,53-3,63 (м, 1H), 2,59-2,87 (м, 4H), 1,62-1,87 (м, 4H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 487,489
58
Figure 00000454
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,28-8,34 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 2H), 6,80-6,89 (м, 1H), 4,43 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,47-3,60 (м, 1H), 2,60-2,85 (м, 4H), 1,60-1,87 (м, 4H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 506
59
Figure 00000455
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,12-8,30 (м, 2H), 7,74 (дд, J=8,8, 7,3 Гц, 1H), 6,72-7,02 (м, 3H), 4,52 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 2,68-2,92 (м, 4H), 1,88-2,01 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 456
60
Figure 00000456
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,60 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 6,88 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,46 (шир. с, 1H), 4,52 (br t, J=7,9 Гц, 1H), 3,29-3,41 (м, 1H), 2,70-2,90 (м, 4H), 1,95-2,07 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 494,496
61
Figure 00000457
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,62-7,69 (м, 1H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,15 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (с, 2H), 6,86-6,92 (м, 1H), 5,46 (шир. с, 1H), 4,54 (br t, J=8,1 Гц, 1H), 3,30-3,46 (м, 1H), 2,72-2,91 (м, 4H), 1,96-2,09 (м, 2H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 2H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 450,452
62
Figure 00000457
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,79-7,87 (м, 1H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 4,46 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,78 (м, 1H), 1,59 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 478,480
63
Figure 00000458
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 9,16 (1H, с), 7,91-7,88 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,31 (2H, м), 7,07-7,07 (1H, м), 6,99-6,97 (1H, м), 3,95 (3H, с), 3,49-3,48 (1H, м), 3,15-3,13 (1H, м), 1,66 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 479,481
64
Figure 00000459
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,08-7,11 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 1H), 6,80 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,61-6,73 (м, 1H), 4,55 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,44-4,51 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,09 (т, J=8,6 Гц, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 464,466
65
Figure 00000460
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,07-8,21 (м, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,53 (м, 1H), 7,31-7,42 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,96-7,06 (м, 1H), 5,16 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,77 (д, J=7,3 Гц, 2,3H), 1,66 (д, J=7,3 Гц, 0,7H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 486,488
66
Figure 00000461
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67-7,77 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 6,97-7,01 (м, 1H), 6,63 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,36-4,56 (м, 2H), 4,30 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,21-3,29 (м, 1H), 3,13 (т, J=8,6 Гц, 2H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 464,466
67
Figure 00000462
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 2H), 6,91-6,99 (м, 2H), 4,29 (дд, J=11,2, 1,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,30-3,36 (м, 1H), 2,91-3,16 (м, 2H), 2,28-2,55 (м, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1,5H), 1,0 (д, J=6,4 Гц, 1,5H); ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 476,478
68
Figure 00000463
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,48-7,56 (м, 1H), 6,92 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,20 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,68-2,83 (м, 4H), 1,83-1,89 (м, 2H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 448
69
Figure 00000464
 ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/z [M-H]- 476,478
70
Figure 00000464
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,43 (м, 3H), 7,09-7,21 (м, 5H), 7,04 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,68 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 512,514
71
Figure 00000465
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,46 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,61-4,74 (м, 1H), 4,37 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,81 мин, m/z [M-H]- 486,488
72
Figure 00000466
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,71 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28-4,33 (м, 1H), 4,23 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,41-3,50 (м, 1H), 3,33-3,39 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 478,480
73
Figure 00000467
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 6,97-7,09 (м, 2H), 6,62-6,67 (м, 1H), 6,51-6,62 (м, 1H), 4,50-4,57 (м, 1H), 4,38-4,48 (м, 1H), 4,11-4,16 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,33-3,46 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,20-1,24 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 478,480
74
Figure 00000468
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-7,17 (м, 5H), 4,54 (д, J=11,0 Гц, 0,34H), (д, J=11,0 Гц, 0,68H), 3,95 (с, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,48-3,59 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 1H),; ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 458,460
75
Figure 00000469
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08-7014 (м, 2H), 6,95-7,06 (м, 1H), 6,95-7,06 (м, 1H), 6,84 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,52-3,63 (м, 1H), 2,17 (д, J=2,2 Гц, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 454,456
76
Figure 00000470
 ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 490,492
77
Figure 00000471
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,94-7,06 (м, 2H), 6,73-6,86 (м, 1H), 4,30 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,54-3,64 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 468,470
78
Figure 00000472
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,20 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=9,0, 6,4 Гц, 1H), 3,89-3,99 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,62-3,69 (м, 1H), 2,89 (с, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 472,474
79
Figure 00000473
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 0,5H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 0,5H), 6,98-7,17 (м, 3H), 6,75 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,0 Гц, 0,5H), 4,57 (д, J=11,4 Гц, 0,5H), 3,95 (с, 1,5H), 3,82 (с, 1,5H), 3,61-3,78 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 1,5H), 1,15 (д, J=7,0 Гц, 1,5H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 472,474
80
Figure 00000474
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61-7,80 (м, 1H), 6,76-7,19 (м, 5H), 4,55 (д, J=11,0 Гц, 0,33H), 4,40 (д, J=11,0 Гц, 0,67H), 3,94 (с, 2H), 3,80 (с, 1H), 3,39-3,49 (м, 1H), 2,15-2,20 (м, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,14 (д, J=7,0 Гц, 1H); ЖХ/МС RT 1,73, 1,76 мин, m/z [M-H]- 454,456
81
Figure 00000475
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,34 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,64-4,76 (м, 1H), 4,36-4,49 (м, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,47-2,58 (м, 2H), 1,68 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,88 мин, m/z [M-H]- 548,550
82
Figure 00000476
 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,63 (шир. с, 1H), 7,31 (шир. дд, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7,62 (м, J=8,4 Гц, 4H), 7,30 (дд, J=10,4, 7,9 Гц, 1H), 7,10-7,26 (м, 2H), 7,01 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 4,33-4,50 (м, 1H), 4,06-4,22 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 490,492
83
Figure 00000477
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 6,96 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,68 (шир. д, J=11,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,68 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 468,470
84
Figure 00000478
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,52-3,63 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 463,465
85
Figure 00000479
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 1H), 6,89-7,07 (м, 4H), 4,40 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,71-3,83 (м, 1H), 3,45-3,58 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,3 Гц, 6H); ЖХ/МС RT 1,88 мин, m/z [M-H]- 478,480
86
Figure 00000480
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,92-7,05 (м, 4H), 4,35 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,52-3,62 (м, 1H), 2,55-2,78 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 464,466
87
Figure 00000481
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,98-7,06 (м, 3H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,58-3,63 (м, 1H), 2,51-2,66 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,84 мин, m/z [M-H]- 464,466
88
Figure 00000482
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87-7,06 (м, 1H), 6,67-6,77 (м, 1H), 4,70-4,78 (м, 3H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,84-2,95 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 508,510
89
Figure 00000483
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,27 (м, 2H), 7,04 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,64-4,75 (м, 1H), 4,06-4,22 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,84 мин, m/z [M-H]- 550,552
90
Figure 00000484
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=9,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,63-3,72 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 486,488
91
Figure 00000485
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,09-8,21 (м, 1H), 7,768-7,73 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 2H), 6,63-6,78 (м, 1H), 4,61-4,71 (м, 1H), 3,53-3,75 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 505,507
92
Figure 00000486
 ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 507,509
93
Figure 00000487
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=12,1, 8,6 Гц), 4,66-4,80 (4H, м), 3,46 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 523,525
94
Figure 00000488
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,5, 8,3 Гц), 5,43 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,34-4,29 (1H, м), 4,23-4,19 (1H, м), 3,41 (1H, шир. с), 3,10-3,07 (2H, м), 2,98-2,83 (2H, м), 2,18-2,17 (6H, м), 1,56-1,53 (3H, м), 1,27-1,23 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,85 мин, m/z [M-H]- 523,525
95
Figure 00000489
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,88 (1H, с), 7,68-7,64 (1H, м), 6,98-6,92 (2H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 5,48-5,43 (1H, м), 4,95-4,81 (1H, м), 4,55-4,49 (1H, м), 4,34-4,20 (1H, м), 3,45 (1H, с), 2,92-2,82 (1H, м), 2,20-2,18 (6H, м), 2,08 (2H, с), 2,02 (1H, с), 1,98-1,93 (1H, м), 1,86 (1H, с), 1,76 (2H, с), 1,57-1,51 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,82, 1,87 мин, m/z [M-H]- 566,568
96
Figure 00000490
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,74-7,78 (м, 3H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,63 (м, 1H), 2,47-2,68 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 539,541
97
Figure 00000491
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,06-7,99 (2H, м), 7,80 (1H, с), 7,07 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,5, 8,5 Гц), 5,28 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,46 (1H, шир. с), 2,92 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,69 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,20 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,64 (3H, с), 1,58-1,56 (3H, м), 1,46 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 502
98
Figure 00000492
 ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 429
99
Figure 00000493
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, шир. с), 7,66-7,63 (2H, м), 6,98-6,90 (2H, м), 6,71-6,66 (1H, м), 5,44 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,82 (1H, т, J=10,5 Гц), 4,56-4,52 (1H, м), 4,47-4,42 (1H, м), 4,01-3,95 (1H, м), 3,44-3,37 (1H, м), 2,17-2,16 (6H, м), 1,89 (1H, шир. с), 1,55 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,21-1,10 (2H, м), 0,92-0,89 (2H, м); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 529
100
Figure 00000494
 ЖХ/МС RT 1,83, 1,90 мин, m/z [M-H]- 586,588
101
Figure 00000495
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,71 (1H, дд, J=11,9, 8,2 Гц), 6,04 (1H, tt, J=55,5, 3,9 Гц), 4,82-4,58 (7H, м), 3,67-3,62 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 573,575
102
Figure 00000496
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,67 (1H, шир. с), 7,46 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,4, 5,5 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,24 (1H, tt, J=56,3, 4,5 Гц), 5,41 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,88 (1H, т, J=10,5 Гц), 4,42-4,37 (1H, м), 4,29-4,25 (1H, м), 3,42 (1H, шир. с), 3,32-3,17 (4H, м), 2,19-2,17 (6H, м), 1,55-1,54 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 559,561
103
Figure 00000497
 ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 496,498
104
Figure 00000498
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, шир. с), 7,79 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,6, 5,3 Гц), 7,04-7,01 (1H, м), 6,96-6,92 (2H, м), 5,60-5,56 (1H, м), 4,79 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,95 (3H, с), 3,43 (1H, шир. с), 2,53 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 479,481
105
Figure 00000499
 ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 464,466
106
Figure 00000500
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,92-7,86 (1H, м), 7,56-7,46 (1H, м), 7,08-7,00 (1H, м), 6,97-6,92 (1H, м), 6,73-6,67 (1H, м), 5,52-5,45 (1H, м), 4,96-4,83 (1H, м), 4,61-4,37 (3H, м), 3,49 (1H, шир. с), 2,90-2,82 (1H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 2,09-2,09 (3H, м), 1,57-1,50 (2H, м); ЖХ/МС RT 1,81
1,85 мин, m/z [M-H]- 586
107
Figure 00000501
 ЖХ/МС RT 1,90 мин, m/z [M-H]- 506,508
108
Figure 00000502
 ЖХ/МС RT 1,98 мин, m/z [M-H]- 568,570
109
Figure 00000502
 ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 497,499
110
Figure 00000503
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,53-7,63 (м, 1H), 7,02-7,19 (м, 2H), 6,95-7,01 (м, 1H), 6,72 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,82-4,98 (м, 1H), 3,65-3,74 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 440
111
Figure 00000504
 ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 474,476
112
Figure 00000505
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,05 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,82 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,66-3,76 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 469,471
113
Figure 00000506
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,6, 6,0 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,75-3,83 (м, 4H), 3,63-3,72 (м, 2H), 3,55-3,62 (м, 1H), 3,22-3,27 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 552,554
114
Figure 00000507
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,58-3,66 (м, 3H), 3,21-3,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,94-2,01 (м, 4H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 536,538
115
Figure 00000508
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93-8,02 (м, 1H), 6,99 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=11,2, 3,1 Гц, 1H), 3,53-3,64 (м, 3H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,23-3,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,92-2,08 (м, 6H), 1,46 (шир. д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 576,578
116
Figure 00000509
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 6,96-7,02 (м, 1H), 6,73 (дд, J=11,5, 8,4 Гц, 1H), 4,88-4,99 (м, 1H), 4,43-4,50 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 2H), 3,56-3,64 (м, 1H), 3,37-3,49 (м, 1H), 3,16 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,96 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,88-2,07 (м, 4H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 578,580
117
Figure 00000510
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,17 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,5, 8,4 Гц, 1H), 4,91-4,97 (м, 1H), 4,66-4,73 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,54-3,77 (м, 4H), 2,19-2,22 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,03-2,12 (м, 4H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 578,580
118
Figure 00000511
 ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z[M-H]- 497,499
119
Figure 00000512
 ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 541,543
120
Figure 00000513
 ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 555,557
121
Figure 00000514
 ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 514,516
122
Figure 00000515
 ЖХ/МС RT 1,91 мин, m/z [M-H]- 526,528
123
Figure 00000516
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,56 (0,5H, с), 8,04 (0,5H, с), 7,83-7,78 (1H, м), 7,07-7,04 (1H, м), 6,96-6,93 (1H, м), 6,74-6,68 (1H, м), 5,43-5,40 (1H, м), 4,97-4,91 (0,5H, м), 4,84-4,79 (0,5H, м), 4,60-4,42 (2H, м), 3,51 (1H, с), 2,94 (1H, с), 2,53-2,44 (1H, м), 2,22-2,17 (9H, м), 1,57-1,50 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,89, 1,94 мин, m/z [M-H]- 620,622
124
Figure 00000517
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,69-4,80 (м, 3H), 3,63-3,79 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 572,574
125
Figure 00000518
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,47 (1H, шир. с), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,82-6,82 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=14,5, 8,2 Гц), 5,67 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,01 (1H, дд, J=9,6, 1,6 Гц), 3,88 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,66 (3H, д, J=4,0 Гц), 1,58 (3H, д, J=3,7 Гц); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 482,484
126
Figure 00000519
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,63 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1H, с), 6,98-6,94 (2H, м), 6,70-6,66 (1H, м), 4,40 (1H, т, J=7,7 Гц), 3,94 (3H, с), 3,26-3,23 (1H, м), 3,16-3,11 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,14 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 454,456
127
Figure 00000520
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (1H, дд, J=14,3, 8,4 Гц), 7,12-7,06 (1H, м), 7,05-6,99 (2H, м), 6,72-6,63 (1H, м), 4,34-4,16 (1H, м), 3,86-3,81 (3H, м), 2,37-2,30 (3H, м), 2,19 (3H, с), 1,57-1,54 (1H, м), 1,35-1,28 (1H, м), 0,93-0,87 (1H, м), 0,72-0,67 (1H, м); ЖХ/МС RT 1,85 мин, m/z [M-H]- 480,482
128
Figure 00000521
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (1H, шир. с), 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,95-6,91 (2H, м), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,46 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,82 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 3,28-3,22 (1H, м), 2,27-2,25 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 1,96-1,87 (1H, м), 0,79 (3H, т, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,85 мин, m/z [M-H]- 482,484
129
Figure 00000522
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,58-7,73 (м, 1H), 6,91-7,11 (м, 2H), 6,62-6,81 (м, 1H), 4,71-4,82 (м, 1H), 4,49-4,61 (м, 2H), 3,57-3,79 (м, 1H), 2,70-2,95 (м, 1H), 2,28-2,38 (м, 0,5H), 2,20-2,25 (м, 3H), 2,16-2,24 (м, 3H), 2,08-2,14 (м, 0,5H), 1,98-2,02 (м, 3H), 1,42-1,56 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,81, 1,87 мин, m/z [M-H]- 569,571
130
Figure 00000523
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,87 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,12-8,36 (м, 1H), 7,98 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,69-7,86 (м, 1H), 7,55-7,68 (м, 2H), 7,42-7,51 (м, 2H), 5,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,40-4,53 (м, 1H), 1,55 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 488,490
131
Figure 00000524
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,28 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1H), 8,08 (ddd, J=8,7, 4,5, 2,6 Гц, 1H), 7,43-7,54 (м, 1H), 7,00-7,09 (м, 2H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,42 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,31-3,41 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 2,79-2,87 (м, 4H), 1,92-2,07 (м, 2H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 494
132
Figure 00000525
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 9,01 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,28-8,45 (м, 2H), 8,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,57-7,63 (м, 1H), 6,91-7,00 (м, 2H), 6,85-6,91 (м, 1H), 4,45 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,28-3,42 (м, 1H), 2,68-2,94 (м, 4H), 1,78-2,08 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 449
133
Figure 00000526
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,88 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,01-8,08 (м, 1H), 7,56-7,65 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 6,98-7,06 (м, 2H), 6,85-6,93 (м, 1H), 4,23 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,75-2,82 (м, 4H), 1,82-2,08 (м, 2H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 465
134
Figure 00000527
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,73 (шир. с, 1H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,03-7,07 (м, 2H), 7,00 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,90-6,95 (м, 2H), 5,48 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,47 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,14-3,33 (м, 1H), 2,77-2,88 (м, 4H), 1,95-2,10 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 428
135
Figure 00000528
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 1H), 4,28 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,25-3,33 (м, 1H), 2,88-3,11 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 4H), 1,84-2,10 (м, 2H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 2,02 мин, m/z [M-H]- 506,508
136
Figure 00000529
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,06 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,82-7,03 (м, 3H), 4,40 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,32-3,40 (м, 1H), 2,70-2,89 (м, 4H), 2,54 (с, 3H), 1,79-2,13 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 463
137
Figure 00000530
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,97-7,07 (м, 2H), 6,90-6,96 (м, 1H), 4,30 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 2,78-2,89 (м, 4H), 1,90-2,11 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 506,508
138
Figure 00000531
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,89 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 6,99-7,05 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 1H), 4,41 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,36-3,42 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 4H), 1,91-2,04 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 464
139
Figure 00000532
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,00 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 1H), 4,41 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,56-3,60 (м, 2H), 3,39-3,46 (м, 2H), 3,25-3,29 (м, 1H), 2,78-2,87 (м, 4H), 1,93-2,06 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 488
140
Figure 00000533
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,39-7,43 (м, 1H), 7,36-3,38 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00-7,06 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 1H), 4,30 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,30-3,35 (м, 1H), 2,74-2,87 (м, 8H), 1,91-2,10 (м, 2H), 1,77-1,82 (м, 4H), 1,41 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,91 мин, m/z [M-H]- 452
141
Figure 00000534
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,53-8,55 (м, 1H), 8,23-8,31 (м, 1H), 8,10 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,39-7,50 (м, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 4,32 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,45-3,52 (м, 1H), 2,76-2,93 (м, 4H), 1,93-2,12 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 429
142
Figure 00000535
 ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 519,521
143
Figure 00000536
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,86-9,01 (м, 1H), 8,29-8,55 (м, 1H), 7,95-8,24 (м, 1H), 7,37-7,52 (м, 1H), 6,63-7,24 (м, 4H), 4,26-4,46 (м, 1H), 3,14-3,39 (м, 1H), 2,71-2,88 (м, 4H), 1,81-2,10 (м, 2H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 494
144
Figure 00000537
 ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 554,556
145
Figure 00000538
 ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/z [M-H]- 518,520
146
Figure 00000539
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,33-7,35 (м, 1H), 6,88-7,05 (м, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 5,29-5,43 (м, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,59-3,75 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/z [M-H]- 504,506
147
Figure 00000540
 ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 480,482
148
Figure 00000541
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/z [M-H]- 469,471
149
Figure 00000542
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,14-8,23 (м, 2H), 8,05-8,10 (м, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=11,9, 8,4 Гц, 1H), 5,40 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,65-3,77 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 522,524
150
Figure 00000543
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,28-8,53 (м, 1H), 7,54 (шир. д, J=8,1 Гц, 2H), 7,18 (шир. д, J=8,1 Гц, 2H), 6,90-7,08 (м, 3H), 5,17 (шир. д, J=9,2 Гц, 1H), 4,40 (т, J=9,9 Гц, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,44-3,61 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 400
151
Figure 00000543
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 5,27 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7,7 Гц, 4H), 6,94 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1H), 5,27 (шир. д, J=9,9 Гц, 1H), 4,79 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,31-3,48 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,42 (шир. д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 418
152
Figure 00000544
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,75 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,37 (1H, м), 7,22 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,91-6,86 (2H, м), 6,66-6,61 (1H, м), 5,48 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,74 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,34 (1H, шир. с), 2,12 (3H, с), 2,08 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 443
153
Figure 00000545
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 9,09 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70-7,76 (м, 1H), 6,91 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,55-6,68 (м, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,62-3,70 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 489,491
154
Figure 00000546
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,63 (1H, с), 6,98-6,93 (1H, м), 6,92 (1H, с), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,57 (1H, шир. с), 4,94-4,90 (1H, м), 4,03 (3H, с), 3,45 (1H, с), 2,18 (6H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 469,471
155
Figure 00000547
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,95-7,91 (2H, м), 6,96-6,92 (1H, м), 6,70 (1H, дд, J=11,5, 8,4 Гц), 4,98 (1H, т, J=11,5 Гц), 4,76 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,62 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,58-4,55 (1H, м), 4,05-3,77 (1H, м), 3,70-3,66 (2H, м), 3,52-3,25 (4H, м), 2,31-2,21 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,14 (3H, д, J=9,2 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 578,580
156
Figure 00000548
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,95-7,92 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,4, 8,3 Гц), 4,95 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,51-4,45 (4H, м), 3,82-3,80 (1H, м), 3,58-3,51 (1H, м), 3,44 (1H, шир. с), 3,16-3,03 (2H, м), 2,18 (3H, с), 2,15 (3H, с), 2,02-1,98 (2H, м), 1,92-1,88 (2H, м), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 592,594
157
Figure 00000549
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 10,23 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 6,30 (1H, д, J=6,2 Гц), 5,58 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,23 (1H, с), 4,79 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,54-4,51 (1H, м), 4,21-4,17 (1H, м), 3,54 (1H, с), 3,48 (1H, с), 2,19 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,96 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 551,553
158
Figure 00000550
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, шир. с), 7,37 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,3, 5,7 Гц), 6,86 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,72 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц), 5,24 (1H, шир. с), 4,84 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,48-3,43 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 444,446
159
Figure 00000551
 ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 492
160
Figure 00000552
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, шир. с), 7,48 (1H, с), 6,96-6,92 (1H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 5,53 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,80 (1H, т, J=9,5 Гц), 3,66 (3H, с), 3,48 (1H, шир. с), 2,21 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,56-1,55 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 442,444
161
Figure 00000553
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,34-8,54 (1H, м), 7,98 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,93-6,89 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,16-6,14 (1H, м), 4,91 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,51 (2H, шир. с), 2,16 (1H, с), 2,14 (3H, с), 2,12 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 506,508
162
Figure 00000554
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,9, 8,1 Гц, 1H), 4,67 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,53-3,56 (м, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 459
163
Figure 00000555
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,11-8,21 (м, 2H), 7,90-7,98 (м, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,53-3,72 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 473
164
Figure 00000556
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,30 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,86 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,37-4,45 (м, 2H), 4,19-4,34 (м, 2H), 3,61-3,77 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 462
165
Figure 00000557
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,47 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,53 (шир. дд, J=10,8, 7,1 Гц, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,42 мин, m/z [M-H]- 460
166
Figure 00000558
 ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 494
167
Figure 00000559
 ЖХ/МС RT 1,87, 1,92 мин, m/z [M-H]- 630,632
168
Figure 00000560
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,40 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,04 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,5, 8,4 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,63-4,66 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 1H), 2,17 (с, 6H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 475
169
Figure 00000561
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,30 (дд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 8,12 (ddd, J=8,7, 4,5, 2,6 Гц, 1H), 7,52 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 3,28(с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 500
170
Figure 00000562
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 6,59-6,67 (м, 1H), 4,80 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,63-3,75 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 470
171
Figure 00000562
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93-7,03 (м, 1H), 6,66-6,80 (м, 1H), 4,71 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,07-3,26 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,55-1,71 (м, 6H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 565
172
Figure 00000563
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 1,9Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,58 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,39 мин, m/z [M-H]- 488
173
Figure 00000564
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,19-7,25 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,22-4,31 (м, 4H), 3,40-3,65 (м, 1H), 2,16 (с, 6H), 1,44 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 462
174
Figure 00000565
 ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 472
175
Figure 00000566
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,05 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 2H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,6 Гц, 1H), 5,52-5,71 (м, 2H), 4,72-4,79 (м, 1H), 3,54-3,61 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 460
176
Figure 00000567
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,43 (д, J=2,2 Гц, 1H ), 7,88-7,95 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,43-3,55 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 517,519
177
Figure 00000568
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,27 (brs, 1H), 7,77-7,89 (м, 2H), 7,40-7,59 (м, 3H), 6,94 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,31 (шир. д, J=10,3 Гц, 1H), 4,82 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,43 (д, J=5,9 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 404
178
Figure 00000569
 ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 498
179
Figure 00000570
 ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 474
180
Figure 00000571
 ЖХ/МС RT 1,90 мин, m/z [M-H]- 541,543
181
Figure 00000572
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,38 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,3Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,50 мин, m/z [M-H]- 445
182
Figure 00000573
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,73 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,72 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,47-3,65 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 444
183
Figure 00000574
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,40-7,48 (м, 2H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 4,65 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,16-4,22 (м, 2H), 3,48-3,60 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,17 (с, 6H), 1,94-2,04 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 460
184
Figure 00000575
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,84-7,00 (м, 4H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,47-3,56 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,15-2,18 (м, 6H), 1,85-1,99 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 473
185
Figure 00000576
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,47 (1H, шир. с), 7,70 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,2, 6,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,90-6,89 (1H, м), 6,72 (1H, т, J=8,8 Гц), 5,74-5,73 (1H, м), 5,67 (1H, шир. с), 5,30-5,30 (1H, м), 5,14 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,92 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,11 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 466,468
186
Figure 00000577
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,82 (м, 1H), 6,91-7,10 (м, 2H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,59-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,66 (с, 6H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 498
187
Figure 00000578
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98-7,07 (м, 2H), 6,90-6,98 (м, 1H), 4,43 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,19-3,27 (м, 1H), 2,74-2,91 (м, 4H), 1,90-2,08 (м, 2H), 1,71 (с, 3H), 1,65 (с, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 490,492
188
Figure 00000579
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,29 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 6,90-7,10 (м, 3H), 4,34 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,24-3,31 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 4H), 1,90-2,09 (м, 2H), 1,70 (с, 6H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 534,536
189
Figure 00000580
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,76 (м, 1H), 6,89-7,14 (м, 4H), 4,39 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,24-3,31 (м, 1H), 2,77-2,97 (м, 4H), 1,91-2,07 (м, 2H), 1,67 (с, 6H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 492
190
Figure 00000581
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,37-7,50 (м, 1H), 7,03 (с, 2H), 6,91-6,99 (м, 1H), 4,41 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,32-3,36 (м, 1H), 2,77-2,96 (м, 4H), 1,93-2,06 (м, 2H), 1,54 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 492
191
Figure 00000582
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,97-7,08 (м, 2H), 6,81-6,95 (м, 2H), 4,32 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 6H), 3,33-3,40 (м, 1H), 2,70-2,98 (м, 4H), 1,91-2,13 (м, 2H), 1,66 (с, 3H), 1,65 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 516
192
Figure 00000583
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,45-8,43 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,04-7,02 (2H, м), 6,98-6,95 (1H, м), 4,63 (1H, с), 4,51 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,92-2,82 (4H, м), 2,05-1,97 (2H, м), 1,69 (3H, с), 1,68 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 491,493
193
Figure 00000584
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,83 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,67 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 497,499
194
Figure 00000585
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,01-8,15 (м, 1H), 7,46-7,69 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93-7,01 (м, 1H), 6,66-6,76 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,47-3,61 (м, 1H), 2,72-2,88 (м, 2H), 2,07-2,25 (м, 6H), 1,76-1,94 (м, 4H), 1,39-1,52 (м, 6H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 488
195
Figure 00000586
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,96 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (дт, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,77-6,83 (м, 1H), 6,68-6,76 (м, 1H), 4,67 (дд, J=11,2, 3,1 Гц, 1H), 4,29-4,38 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 1H), 2,13-2,24 (м, 6H), 2,02-2,11 (м, 2H), 1,58 (д, J=11,0 Гц, 3H), 1,39-1,49 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,60 мин, m/z [M-H]- 490
196
Figure 00000587
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=11,0 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,62 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 523
197
Figure 00000587
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,49-3,62 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,53 (с, 6H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,52 мин, m/z [M-H]- 505
198
Figure 00000588
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,41 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,68 (с, 6H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 539,541
199
Figure 00000589
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93-7,02 (м, 1H), 6,66-6,75 (м, 1H), 4,75-4,85 (м, 1H), 3,52-3,62 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,88 (с, 6H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 553
200A
Figure 00000590
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,71 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,40-4,46 (м, 1H), 4,26 (тд, J=10,8, 2,6 Гц, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 527,529
200B
Figure 00000590
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 4,32 (тд, J=10,7, 2,7 Гц, 1H), 3,63-3,73 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 527,529
201
Figure 00000591
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 5,67 (дд, J=6,8, 5,3 Гц, 1H), 4,34 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,39-3,48 (м, 1H), 2,75-2,95 (м, 4H), 1,92-2,05 (м, 2H), 1,57 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 510,512
202
Figure 00000592
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,04 (м, 2H), 6,93-6,98 (m 1H), 5,19-5,29 (м, 1H), 4,48-4,54 (м, 1H), 3,33-3,42 (м, 1H), 2,70-3,01 (м, 4H), 1,97-2,10 (м, 2H), 1,38-1,52 (м, 6H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 477,479
203
Figure 00000593
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64-7,72 (м, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 6,95-7,02 (м, 2H), 6,90-6,94 (м, 1H), 5,34-5,48 (м, 1H), 4,38 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,60-3,76 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,57-1,65 (м, 3H), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68, 1,74 мин, m/z [M-H]- 494,496
204
Figure 00000594
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69 (дд, J=8,4, 7,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 5,30-5,52 (м, 1H), 4,70-4,77 (м, 1H), 4,01 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,61-3,74 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,57-1,64 (м, 3H), 1,41-1,48 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,70, 1,75 мин, m/z [M-H]- 512,514
205
Figure 00000595
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,09-8,21 (м, 1H), 7,74-7,92 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 1H), 7,39-7,64 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 1H), 5,30-5,55 (м, 1H), 4,16-4,35 (м, 1H), 4,03 (д, J=2,6 Гц, 3H), 3,80 (д, J=9,5 Гц, 1H), 1,55-1,67 (м, 3H), 1,27-1,41 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,721,77 мин, m/z [M-H]- 534,536
206A
Figure 00000596
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,40-5,48 (м, 1H), 4,72 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,64-3,75 (м, 1H), 2,51-2,60 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,46 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/z [M-H]- 526,528
207A
Figure 00000597
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (1H, шир. с), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,5, 8,3 Гц), 5,41 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,89 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,49-4,44 (1H, м), 4,32-4,25 (1H, м), 3,46 (1H, шир. с), 3,25 (1H, с), 2,36-2,29 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,10-2,05 (1H, м), 1,79 (3H, с), 1,55-1,53 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 524,526
207B
Figure 00000597
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,41 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,5, 8,2 Гц), 5,40 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,85 (1H, т, J=11,0 Гц), 4,45-4,44 (1H, м), 4,33-4,30 (1H, м), 3,48 (1H, с), 3,40 (1H, с), 2,32-2,30 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 2,14-2,12 (1H, м), 1,78 (3H, с), 1,57-1,55 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 524,526
208A
Figure 00000598
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,49 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,66 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 512,514
208B
Figure 00000598
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,38 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 512,514
209A
Figure 00000599
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,6, 5,1 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,78 (1H, дд, J=10,8, 9,0 Гц), 5,52 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,87 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,28-4,25 (1H, м), 3,48 (1H, с), 3,29 (1H, с), 2,37 (3H, с), 2,32-2,28 (1H, м), 2,09-2,06 (1H, м), 1,78 (3H, с), 1,54 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 544,546
209B
Figure 00000600
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,68 (1H, шир. с), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 4,9 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,78 (1H, дд, J=10,8, 8,8 Гц), 5,47-5,42 (1H, м), 4,81 (1H, т, J=10,9 Гц), 4,45-4,42 (1H, м), 4,32 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,53 (1H, шир. с), 3,40 (1H, шир. с), 2,35 (3H, с), 2,33-2,27 (1H, м), 2,15-2,10 (1H, м), 1,78 (3H, с), 1,59-1,58 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 544,546
210
Figure 00000601
 ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 482,484
211A
Figure 00000602
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (1H, с), 7,86 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,03 (1H, т, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, дд, J=8,3, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,5, 8,3 Гц), 5,58 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,2 Гц), 4,48-4,43 (2H, м), 3,60 (1H, с), 3,25 (1H, с), 2,40-2,33 (1H, м), 2,24-2,20 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 544
212
Figure 00000603
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94-7,06 (м, 1H), 6,67-6,76 (м, 1H), 4,73-4,80 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,67-3,77 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,84 мин, m/z [M-H]- 526,528
213
Figure 00000604
 ЖХ/МС RT 1,47 мин, m/z [M-H]- 483,485
214
Figure 00000605
 ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 527,529
215
Figure 00000606
 ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 483,485
216
Figure 00000607
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,19 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 5,35-5,44 (м, 1H), 4,86-4,91 (м, 1H), 4,03-4,06 (м, 3H), 3,66-3,77 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,56-1,63 (м, 3H), 1,51 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 513,515
217
Figure 00000608
 ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 500,502
218
Figure 00000609
 ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 496,498
219
Figure 00000610
 ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 500,502
220A
Figure 00000611
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,3, 5,7 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц), 5,49 (1H, д, J=9,9 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,1 Гц), 4,74 (1H, с), 4,61-4,51 (1H, м), 4,39 (1H, т, J=12,5 Гц), 3,49 (1H, с), 2,57-2,53 (1H, м), 2,36-2,34 (1H, м), 2,20-2,17 (6H, м), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 578,580
220B
Figure 00000611
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,96-6,93 (1H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 5,40 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,53-4,46 (3H, м), 3,41 (1H, с), 2,61-2,57 (1H, м), 2,37-2,34 (1H, м), 2,19-2,16 (6H, м), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,80 мин, m/z [M-H]- 578,580
221
Figure 00000612
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,51-8,51 (1H, м), 8,28-8,27 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71-6,64 (1H, м), 6,05 (1H, шир. с), 5,60-5,55 (1H, м), 5,03-4,98 (1H, м), 3,54 (1H, с), 2,17 (6H, д, J=3,7 Гц), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 537,539
222A
Figure 00000613
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=9,0, 5,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,22-4,33 (м, 1H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,05-2,15 (м, 1H), 1,75 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 588,590
222B
Figure 00000613
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,2, 8,9 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,33 (тд, J=10,8, 2,6 Гц, 1H), 3,65-3,77 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,22-2,31 (м, 1H), 2,05-2,12 (м, 1H), 1,75 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 588,590
223
Figure 00000614
 ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 506
224A
Figure 00000615
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 6,61-6,82 (м, 2H), 4,70 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,29-4,49 (м, 2H), 3,60-3,79 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,04-2,12 (м, 2H), 1,67 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/z [M-H]- 508
224B
Figure 00000615
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,68-6,75 (м, 2H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,03-2,12 (м, 2H), 1,66 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 508
225A
Figure 00000616
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,64-4,69 (м, 1H), 4,42-4,49 (м, 1H), 3,61-3,76 (м, 1H), 2,25-2,41 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,01-2,11 (м, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 558
226A
Figure 00000617
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,6, 5,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=11,4, 8,6 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,35-4,46 (м, 1H), 4,26 (тд, J=10,9, 2,7 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,70 мин, m/z [M-H]- 591,593
226B
Figure 00000617
 ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 591,593
227A
Figure 00000618
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=11,0, 9,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,0, 9,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31-4,42 (м, 2H), 3,66-3,74 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,04-2,15 (м, 2H), 1,67 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 572,574
227B
Figure 00000619
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,0, 5,3 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,4, 8,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=10,6, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,65-3,72 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,66 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 572,574
228A
Figure 00000620
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=11,0, 8,8 Гц, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41-4,47 (м, 1H), 4,26 (тд, J=10,9, 2,4 Гц, 1H), 3,65-3,72 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 547,549
228B
Figure 00000620
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41-4,46 (м, 1H), 4,29-4,36 (м, 1H), 3,64-3,74 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,22-2,29 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 1H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 547,549
229A
Figure 00000621
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (дд, J=8,8, 5,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=10,8, 9,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31-4,42 (м, 2H), 3,66-3,74 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,05-2,11 (м, 2H), 1,67 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 528,530
229B
Figure 00000621
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,9, 5,3 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,4, 8,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=10,6, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,04-2,16 (м, 2H), 1,66 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 528,530
230A
Figure 00000622
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (дд, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,66-6,77 (м, 2H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,84-4,90 (м, 1H), 4,53-4,60 (м, 1H), 4,35 (ddd, J=13,1, 10,9, 2,4 Гц, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,95-2,12 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 494
230B
Figure 00000621
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,77 (дд, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 4,85-4,93 (м, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,51-4,60 (м, 1H), 4,33 (тд, J=11,5, 3,3 Гц, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,96-2,09 (м, 2H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 494
231
Figure 00000623
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,04-8,10 (м, 1H), 7,54-7,61 (м, 1H), 7,38-7,46 (м, 1H), 6,94-7,09 (м, 3H), 5,17 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=10,6, 5,1 Гц, 1H), 3,24-3,33 (м, 1H), 2,77-2,91 (м, 4H), 1,90-2,07 (м, 2H), 1,38-1,42 (м, 6H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 476,478
232
Figure 00000624
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,59-7,69 (м, 3H), 7,46 (дд, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 4,63-4,72 (м, 1H), 4,50-4,59 (м, 1H), 4,39 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,26-4,35 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 1,97-2,05 (м, 2H), 1,68 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 528,530
233
Figure 00000625
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,93 (м, 2H), 7,63-7,75 (м, 1H), 7,51-7,60 (м, 1H), 7,39-7,48 (м, 1H), 7,16-7,29 (м, 1H), 7,05 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,91-4,93 (м, 1H), 4,56-4,64 (м, 2H), 4,28-4,45 (м, 1H), 4,17-4,27 (м, 1H), 1,98-2,13 (м, 2H), 1,64 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,63, 1,68 мин, m/z [M-H]- 532,534
234A
Figure 00000626
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72-7,68 (2H, м), 7,65 (1H, с), 7,56 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,43 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,18-7,12 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,57 (1H, д, J=10,6 Гц), 5,05-5,00 (1H, м), 4,93 (1H, с), 4,51-4,48 (1H, м), 4,40-4,33 (1H, м), 4,00 (1H, с), 2,47 (1H, с), 2,16-2,07 (2H, м), 1,69-1,68 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 532,534
235A
Figure 00000627
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,1, 5,5 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,86-4,93 (м, 1H), 4,71 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,53-4,61 (м, 1H), 4,29-4,39 (м, 1H), 3,63-3,71 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,01-2,06 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 510,512
235B
Figure 00000627
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,92-4,95 (м, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,53-4,60 (м, 1H), 4,26-4,39 (м, 1H), 3,58-3,75 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-2,14 (м, 2H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 510,512
236
Figure 00000628
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,71-7,88 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 1H), 6,93-7,04 (м, 1H), 6,65-6,77 (м, 1H), 5,53-5,80 (м, 1H), 4,72-4,89 (м, 1H), 3,54-3,66 (м, 1H), 2,20 (д, J=2,2 Гц, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,42-1,47 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,70, 1,75 мин, m/z [M-H]- 482,484
237A
Figure 00000629
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,72-7,69 (1H, м), 7,61-7,59 (1H, м), 7,45 (1H, с), 6,99-6,90 (2H, м), 6,70-6,65 (1H, м), 5,34-5,32 (1H, м), 4,89-4,81 (2H, м), 3,49 (1H, шир. с), 2,35 (1H, с), 2,25 (1H, дд, J=14,4, 6,0 Гц), 2,19 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,97 (1H, дд, J=14,4, 7,3 Гц), 1,55-1,54 (6H, м), 1,48 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 504,506
238A
Figure 00000630
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08-7,17 (м, 1H), 7,04-7,07 (м, 1H), 6,86 (дд, J=11,1, 8,9 Гц, 1H), 4,70 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 4,53-4,61 (м, 1H), 4,29-4,40 (м, 1H), 3,64-3,77 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,00-2,12 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 530,532
239A
Figure 00000631
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,51-4,61 (м, 1H), 4,27-4,43 (м, 1H), 3,59-3,77 (м, 1H), 2,47-2,68 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,03-2,13 (м, 2H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 524,526
240
Figure 00000632
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,60 (т, J=3,1 Гц, 1H), 4,67 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,44-3,51 (м, 1H), 2,96-3,06 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,97-2,10 (м, 2H), 1,78-1,84 (м, 1H), 1,66-1,77 (м, 1H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 508,510
241
Figure 00000622
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,88 (м, 1H), 6,93-7,11 (м, 1H), 6,66-6,84 (м, 2H), 4,88-4,93 (м, 1H), 4,64-4,80 (м, 1H), 4,48-4,64 (м, 1H), 4,22-4,43 (м, 1H), 3,62-3,69 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,93-2,09 (2H, м), 1,44-1,52 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,57, 1,61 мин, m/z [M-H]- 494
242
Figure 00000633
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 6,94-7,02 (м, 1H), 6,67-6,78 (м, 1H), 6,53-6,65 (м, 1H), 4,79-4,87 (м, 1H), 4,48-4,71 (м, 2H), 4,25-4,42 (м, 1H), 3,57-3,82 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-2,11 (м, 2H), 1,50 (д, J=6,2 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,59, 1,62 мин, m/z [M-H]- 512
243A
Figure 00000634
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=11,0, 8,8 Гц, 1H), 4,90-4,95 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,54-4,59 (м, 1H), 4,30-4,37 (м, 1H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,03-2,19 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 574,576
243B
Figure 00000634
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,2, 8,8 Гц, 1H), 4,92-4,95 (м, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,53-4,58 (м, 1H), 4,28-4,37 (м, 1H), 3,65-3,75 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,95-2,13 (м, 2H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 574,576
244A
Figure 00000635
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 5,00-5,04 (м, 1H), 4,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,59-4,68 (м, 1H), 4,49-4,56 (м, 1H), 3,64-3,72 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,00-2,13 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 544
244B
Figure 00000635
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 5,04-5,07 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,46-4,65 (м, 2H), 3,63-3,77 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,95-2,14 (м, 2H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 544
245
Figure 00000636
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 3,63-3,70 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,47 мин, m/z [M-H]- 482,484
246
Figure 00000637
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73-7,97 (м, 1H), 7,51-7,68 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,8, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,54-3,66 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,44-1,54 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,79 мин, m/z [M-H]- 509,511
247
Figure 00000638
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,96-7,01 (м, 1H), 6,71-6,75 (м, 1H), 4,74-4,85 (м, 1H), 3,93-4,32 (м, 4H), 3,53-3,67 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,43 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,81 мин, m/z [M-H]- 521,523
248
Figure 00000639
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,52-7,89 (м, 3H), 6,94-7,03 (м, 1H), 6,66-6,78 (м, 1H), 4,79 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,43-3,88 (м, 5H), 2,21 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,7 Гц, 3H),; ЖХ/МС RT 1,61, 1,66 мин, m/z [M-H]- 525,527
249
Figure 00000640
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,2, 8,9 Гц, 1H), 4,92 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,61-3,74 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,51 мин, m/z [M-H]- 502,504
250
Figure 00000641
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,92 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,56-3,83 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,48 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 526,528
251
Figure 00000642
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,88-4,93 (м, 1H), 3,55-3,75 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 542,544
252
Figure 00000643
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 6,66-6,79 (м, 1H), 4,83-4,90 (м, 1H), 3,56-3,71 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 496,498
253
Figure 00000644
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96-7,18 (м, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,8 Гц, 1H), 4,92-4,98 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 510,512
254
Figure 00000645
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,61-3,76 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 546,548
255
Figure 00000646
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,76-7,80 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,82 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,51-3,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 499,501
256
Figure 00000647
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=11,5, 8,3 Гц, 1H), 4,92-5,00 (м, 1H), 3,67-3,79 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 515,517
257
Figure 00000648
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,68-6,77 (м, 1H), 4,79-4,85 (м, 1H), 3,52-3,65 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,7 мин, m/z [M-H]- 495,497
258
Figure 00000649
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,43 (дд, J=10,3, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,3 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,60-3,75 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 499,501
259
Figure 00000650
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,66 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,9, 8,3 Гц, 1H), 4,80-4,85 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,52-3,60 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46-1,50 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 511,513
260
Figure 00000651
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,35 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 4,79 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,47-3,56 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 507
261
Figure 00000652
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,26 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=12,1, 8,4 Гц, 1H), 4,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,29-4,32 (м, 4H), 3,44-3,60 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 505
262
Figure 00000653
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,36 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=11,9, 8,3 Гц, 1H), 4,82-4,86 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 526,528
263
Figure 00000654
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 6,20 (tt, J=55,0, 3,7 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,31 (tdd, J=13,6, 3,7, 2,6 Гц, 2H), 3,51-3,58 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 527
264
Figure 00000655
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 6,77-6,91 (м, 1H), 4,89-4,95 (м, 1H), 3,65-3,75 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 546,548
265
Figure 00000656
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,75-7,79 (м, 1H), 7,54 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,20 (дд, J=11,7, 9,2 Гц, 1H), 6,11-6,24 (м, 2H), 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,12-4,30 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 471
266
Figure 00000657
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,37-7,45 (м, 2H), 6,94-7,08 (м, 2H), 6,85 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,51-6,62 (м, 2H), 4,24 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,36-3,48 (м, 1H), 2,59-2,75 (м, 4H), 1,59-1,85 (м, 4H), 1,29-1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 427
267
Figure 00000658
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 2H), 6,87-6,96 (м, 1H), 6,35-6,48 (м, 2H), 4,17 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,20-3,35 (м, 1H), 2,75-2,84 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 1,85-2,09 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 427
268
Figure 00000659
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,82-8,91 (м, 1H), 8,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 1H), 6,83-7,06 (м, 3H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,34-3,46 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 4H), 1,81-2,10 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,57 мин, m/z [M-H]- 464
269
Figure 00000660
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 6,12-6,16 (м, 2H), 4,59-4,66 (м, 1H), 4,26 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 1,66 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,58 мин, m/z [M-H]- 467
270
Figure 00000661
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-7,07 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 6,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,16 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,57-4,63 (м, 1H), 4,21 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,73-2,91 (м, 4H), 1,89-2,04 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 443
271
Figure 00000662
 ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 453,455
272
Figure 00000663
 ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 511,513
273
Figure 00000664
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,98-6,95 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=11,9, 8,2 Гц), 4,79-4,66 (3H, м), 4,41-4,34 (1H, м), 4,24-4,18 (1H, м), 3,75-3,62 (3H, м), 2,19 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,61 мин, m/z [M-H]- 553,555
274
Figure 00000665
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96-7,04 (м, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 6,55-6,60 (м, 1H), 4,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,50-3,66 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 495,497
275
Figure 00000666
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,63 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,94-6,88 (2H, м), 6,69 (1H, дд, J=11,5, 8,6 Гц), 5,38 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,41-4,40 (4H, м), 3,53-3,52 (2H, м), 2,18-2,17 (6H, м), 1,57-1,54 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 495,497
276
Figure 00000667
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, шир. с), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,07-7,06 (2H, м), 6,95-6,93 (1H, м), 6,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,68 (2H, с), 5,45 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,37 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,95 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,28-3,21 (1H, м), 2,88-2,83 (4H, м), 2,04-1,99 (2H, м), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/z [M-H]- 501
277
Figure 00000668
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,55-7,57 (м, 1H), 6,94-7,02 (м, 1H), 6,67-6,77 (м, 1H), 4,76-4,82 (м, 1H), 3,57-3,76 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,74 мин, m/z [M-H]- 495,497
278
Figure 00000669
 ЖХ/МС RT 1,34 мин, m/z [M-H]- 509,511
279
Figure 00000670
 ЖХ/МС RT 1,4 мин, m/z [M-H]- 493,495
280
Figure 00000671
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, шир. с), 7,15-7,13 (1H, м), 6,93-6,90 (1H, м), 6,75-6,64 (3H, м), 5,51 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,87 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,37-4,35 (2H, м), 3,93 (1H, шир. с), 3,43-3,40 (3H, м), 2,19 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,54 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/z [M-H]- 461
281
Figure 00000672
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,35-7,49 (м, 2H), 6,97 (т, J=1,0 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=1,0 Гц, 1H), 4,70 (шир. д, J=11,4 Гц, 1H), 4,28-4,52 (м, 2H), 3,38-3,83 (м, 5H), 2,17 (с, 5H), 1,49 (д, J=1,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,29 мин, m/z [M-H]- 459
282
Figure 00000673
 ЖХ/МС RT 1,94 мин, m/z [M-H]- 587,589
283
Figure 00000674
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,94-7,99 (м, 1H), 7,84-7,91 (м, 1H), 6,81-6,93 (м, 1H), 6,61 (дд, J=11,5, 8,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,37-3,89 (м, 5H), 2,88-3,03 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,75-1,85 (м, 1H), 1,36-1,53 (м, 4H); ЖХ/МС RT 1,25 мин, m/z [M-H]- 551,553
284
Figure 00000675
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,02-6,97 (3H, м), 6,88 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,42 (1H, д, J=10,8 Гц), 4,56 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,47-4,36 (3H, м), 3,55-3,44 (3H, м), 2,24 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,88 мин, m/z [M-H]- 519,521
285
Figure 00000676
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,84-7,95 (м, 1H), 7,50-7,66 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,50-3,63 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,48 мин, m/z [[M-H]- 463
286
Figure 00000677
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=11,9, 8,2 Гц, 1H), 4,80 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,53-3,63 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,59 мин, m/z [M-H]- 497,499
287
Figure 00000678
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,70 (1H, с), 8,51-8,48 (1H, м), 7,87-7,84 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71-6,65 (2H, м), 4,87 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,53-3,48 (1H, м), 2,18-2,17 (6H, м), 1,43 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,72 мин, m/z [M-H]- 497,499
288
Figure 00000679
 ЖХ/МС RT 1,76 мин, m/z [M-H]- 509,511
289
Figure 00000680
 ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 529,531
290
Figure 00000681
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,16-7,15 (1H, м), 7,06-7,01 (2H, м), 6,71 (1H, дд, J=10,6, 8,4 Гц), 5,38 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,96 (3H, с), 3,33 (1H, с), 2,25 (3H, с), 2,16 (3H, с); ЖХ/МС RT 1,53 мин, m/z [M-H]- 470,472
291
Figure 00000682
 ЖХ/МС RT 1,75, 1,76 мин, m/z [M-H]- 472,474
292
Figure 00000683
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, с), 7,86-7,84 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72-7,70 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,42 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,17-7,12 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,79-5,67 (1H, м), 5,62 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,94 (1H, т, J=10,4 Гц), 4,60-4,56 (1H, м), 4,23-4,20 (1H, м), 3,99 (1H, с), 3,67-3,51 (1H, м), 2,38-2,35 (1H, м), 1,69 (3H, д, J=5,9 Гц); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 534,536
293
Figure 00000684
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,56-8,54 (1H, м), 8,37-8,35 (1H, м), 8,10 (1H, с), 6,97-6,90 (1H, м), 6,71-6,64 (1H, м), 5,82 (1H, шир. с), 5,03-4,97 (1H, м), 3,54-3,52 (1H, м), 2,19-2,17 (6H, м), 1,53-1,44 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 535,537
294
Figure 00000685
 ЖХ/МС RT 1,83 мин, m/z [M-H]- 510,512
295
Figure 00000686
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,91-7,03 (м, 4H), 6,70 (дт, J=10,3, 2,0 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=10,3, 3,7 Гц, 1H), 4,98-5,04 (м, 2H), 4,33 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,60-3,68 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 474,476
296
Figure 00000687
 ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/z [M-H]- 462,464
297
Figure 00000688
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,69-7,80 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 1H), 6,93-7,06 (м, 1H), 6,69-6,82 (м, 1H), 5,38-5,49 (м, 1H), 4,77 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,68-3,75 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,64 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,48 (д, J=7,1 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,92 мин, m/z [M-H]- 556,558
298
Figure 00000689
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06-6,88 (7H, м), 6,82 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 5,40 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с), 2,16 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,93 мин, m/z [M-H]- 560,562
299
Figure 00000690
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,89 (1H, шир. с), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,04-6,98 (2H, м), 6,93 (1H, с), 6,88-6,75 (2H, м), 6,68-6,66 (2H, м), 5,44 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,96 (3H, с), 3,41 (1H, шир. с), 2,16 (3H, с), 1,59-1,57 (3H, м); ЖХ/МС RT 1,96 мин, m/z [M-H]- 566,568
300
Figure 00000691
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,57-8,55 (1H, м), 8,45-8,43 (1H, м), 7,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64-7,61 (1H, м), 7,44-7,41 (1H, м), 7,05-7,00 (2H, м), 6,94-6,88 (2H, м), 5,60-5,57 (1H, м), 4,82 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,92 (1H, с), 3,46 (1H, с), 2,15 (3H, с), 1,61 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,4 мин, m/z [M-H]- 531,533
301
Figure 00000692
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1H, с), 7,19-7,16 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (1H, с), 6,87-6,82 (1H, м), 6,28 (1H, с), 5,85 (1H, шир. с), 4,84 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,45 (1H, шир. с), 2,24 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,56 мин, m/z [M-H]- 520,522
302
Figure 00000693
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (1H, шир. с), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07-6,97 (4H, м), 6,86-6,81 (1H, м), 6,84 (1H, т, J=9,9 Гц), 5,44 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,96 (3H, с), 3,41 (1H, шир. с), 2,14 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 2,05 мин, m/z [M-H]- 564,566
303
Figure 00000694
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52-7,51 (2H, м), 7,09-6,99 (4H, м), 6,93-6,93 (1H, м), 6,85-6,80 (1H, м), 5,49-5,46 (1H, м), 4,88-4,83 (1H, м), 3,96 (3H, с), 3,43 (1H, шир. с), 2,27 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,54 мин, m/z [M-H]- 520,522
304
Figure 00000695
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,06 (1H, шир. с), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,73 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,57-7,54 (1H, м), 7,41-7,36 (1H, м), 7,03-7,00 (1H, м), 6,93-6,92 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=11,0, 8,4 Гц), 5,45 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,96 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с), 2,27 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=9,5 Гц); ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 570,572
305
Figure 00000696
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,81 (1H, шир. с), 7,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (1H, с), 7,23-7,20 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, с), 6,82 (1H, т, J=9,7 Гц), 6,19 (1H, с), 5,50 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,95 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,45 (1H, шир. с), 2,30 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 534,536
306
Figure 00000697
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,48 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,06-6,99 (2H, м), 6,92-6,92 (1H, м), 6,80 (1H, дд, J=11,2, 8,6 Гц), 5,56 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,44 (1H, с), 2,27 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,62 мин, m/z [M-H]- 534,536
307
Figure 00000698
 ЖХ/МС RT 1,65 мин, m/z [M-H]- 534,536
308
Figure 00000699
 ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 534,536
309
Figure 00000700
 ЖХ/МС RT 1,94 мин, m/z [M-H]- 597,599
310
Figure 00000701
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,50 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (1H, с), 7,32 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 6,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J=11,2, 8,5 Гц), 5,56 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,18 (2H, q, J=7,3 Гц), 3,94 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с), 2,28 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,50 (3H, т, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 548,550
311
Figure 00000702
 ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/z [M-H]- 560,562
312
Figure 00000703
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, с), 7,36 (1H, с), 7,06-6,99 (2H, м), 6,92 (1H, с), 6,82-6,77 (1H, м), 5,53 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,7 Гц), 4,75 (1H, т, J=8,4 Гц), 3,94 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с), 2,55-2,46 (4H, м), 2,28 (3H, с), 1,89-1,82 (2H, м), 1,56 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/z [M-H]- 574,576
313
Figure 00000704
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,47-7,44 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,05-7,02 (1H, м), 7,01-6,99 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,92-6,87 (1H, м), 5,43 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,86 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,96 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с), 2,16 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 565,567
314
Figure 00000705
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,94 (1H, шир. с), 7,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,36 (1H, м), 7,01-6,97 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,85 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,60 (1H, д, J=10,4 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,94 (3H, с), 3,93 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с), 2,16 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,82 мин, m/z [M-H]- 561,563
315
Figure 00000706
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,00-6,95 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,83 (1H, дд, J=11,2, 8,7 Гц), 6,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,61 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,93 (3H, с), 3,84-3,80 (4H, м), 3,51-3,44 (5H, м), 2,17 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,48 мин, m/z [M-H]- 616,618
316
Figure 00000707
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,53 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,61 (1H, с), 7,12-7,09 (1H, м), 7,05-6,98 (2H, м), 6,88-6,83 (1H, м), 4,70-4,60 (2H, м), 3,94 (3H, с), 2,08 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,68 мин, m/z [M-H]- 588,590
317
Figure 00000708
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,27 (1H, шир. с), 7,75 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, с), 7,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,84 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 4,68 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,94 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,67-3,62 (1H, м), 2,13 (3H, с), 1,88 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,63 мин, m/z [M-H]- 548,550
318
Figure 00000709
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,20 (1H, с), 8,60 (2H, с), 8,02 (1H, шир. с), 7,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,05-7,03 (2H, м), 6,97-6,92 (2H, м), 5,53 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,87 (1H, т, J=11,1 Гц), 3,96 (3H, с), 3,45 (1H, шир. с), 2,20 (3H, с), 1,61 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,55 мин, m/z [M-H]- 532,534
319
Figure 00000710
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,34 (2H, с), 7,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,03-6,88 (4H, м), 5,57 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,04 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,44 (1H, шир. с), 2,18 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,66 мин, m/z [M-H]- 562,564
320
Figure 00000711
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, шир. с), 7,99 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,03-6,93 (3H, м), 6,87-6,81 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,52 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,79 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,94 (3H, с), 3,57-3,55 (4H, м), 3,45 (1H, шир. с), 2,17 (3H, с), 1,69-1,66 (6H, м), 1,59 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,49 мин, m/z [M-H]- 614,616
321
Figure 00000712
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,19-8,08 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,27 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95-6,92 (2H, м), 6,88-6,83 (1H, м), 5,50 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,83 (1H, т, J=11,0 Гц), 3,95-3,94 (3H, м), 3,77 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с), 2,04-2,03 (3H, м), 1,58 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,96 мин, m/z [M-H]- 595,597
322
Figure 00000713
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,08-8,05 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, с), 7,02-6,93 (2H, м), 6,85-6,81 (2H, м), 5,55 (1H, д, J=10,9 Гц), 4,80 (1H, т, J=10,9 Гц), 4,28-4,25 (2H, м), 3,94 (3H, с), 3,51 (2H, с), 3,44 (1H, шир. с), 3,14 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=6,2 Гц); ЖХ/МС RT 1,44 мин, m/z [M-H]- 602,604
323
Figure 00000714
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,60 (1H, с), 8,45 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, с), 7,14-7,10 (2H, м), 7,05 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,97 (1H, дд, J=11,2, 8,4 Гц), 4,70 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,94 (3H, с), 3,77-3,74 (4H, м), 3,69-3,63 (4H, м), 3,48-3,46 (1H, м), 2,20 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,52 мин, m/z [M-H]- 644,646
324
Figure 00000715
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55-7,51 (2H, м), 7,40 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,04 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,84-6,79 (2H, м), 6,05-6,03 (1H, м), 5,98-5,96 (1H, м), 4,95-4,90 (1H, м), 3,92 (3H, с), 3,50 (1H, шир. с), 2,28 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,46 мин, m/z [M-H]- 547,549
325
Figure 00000716
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,65 (1H, шир. с), 7,81-7,79 (2H, м), 7,74 (1H, с), 7,60-7,59 (1H, м), 7,50-7,48 (1H, м), 6,95-6,91 (1H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,90 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,92 (3H, с), 3,47 (1H, шир. с), 2,15 (3H, с), 2,13 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,69 мин, m/z [M-H]- 518,520
326
Figure 00000717
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,81-7,79 (2H, м), 7,76 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,46-7,42 (1H, м), 7,31-7,28 (2H, м), 7,17 (1H, т, J=8,8 Гц), 6,97-6,93 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц), 5,05 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,43 (1H, шир. с), 2,18 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=5,9 Гц); ЖХ/МС RT 1,96 мин, m/z [M-H]- 532,534
327
Figure 00000718
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,50-7,47 (2H, м), 7,36-7,33 (5H, м), 7,02 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,93 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,81 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 5,41 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,82 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,97 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с), 2,51 (3H, с), 1,57-1,54 (3H, м); ЖХ/МС RT 2,06 мин, m/z [M-H]- 554,556
328
Figure 00000719
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,34 (1H, шир. с), 7,76-7,65 (1H, м), 7,25-7,22 (1H, м), 7,17-7,09 (1H, м), 6,90-6,85 (1H, м), 4,79-4,70 (2H, м), 4,59-4,51 (2H, м), 4,41-4,26 (2H, м), 3,72-3,66 (1H, м), 2,38-2,37 (6H, м), 2,33-2,23 (2H, м), 1,86 (3H, д, J=28,2 Гц); ЖХ/МС RT 1,39 мин, m/z [M-H]- 543,545
329
Figure 00000720
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68-7,79 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 6,79-6,88 (м, 1H), 4,71-4,82 (м, 1H), 4,54-4,65 (м, 1H), 4,25-4,46 (м, 1H), 3,63-3,77 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,32-2,38 (м, 2H), 1,89-1,94 (м, 3H), 1,51-1,56 (м, 3H); ЖХ/МС RT 1,39 мин, m/z [M-H]- 587,589
330A
Figure 00000721
 ЖХ/МС RT 1,37 мин, m/z [M-H]- 543,545
330B
Figure 00000721
 ЖХ/МС RT 1,37 мин, m/z [M-H]- 543,545
331
Figure 00000722
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,54 (2H, с), 8,42 (1H, с), 8,32-8,30 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,96-6,88 (2H, м), 6,67 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,30 (1H, с), 6,10 (1H, с), 4,97 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,48 (1H, с), 2,16 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,5 мин, m/z [M-H]- 515
332
Figure 00000723
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,68-7,79 (м, 3H), 6,97 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 4,89-5,02 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,75 мин, m/z [M-H]- 541,543
333
Figure 00000724
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81-6,99 (м, 3H), 4,15 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,38-3,43 (м, 1H), 2,75-2,92 (м, 4H), 1,92-2,13 (м, 2H), 1,27 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,95 мин, m/z [M-H]- 540,542
334
Figure 00000725
 ЖХ/МС RT 1,89 мин, m/z [M-H]- 506,508
335
Figure 00000726
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,65-7,74 (м, 2H), 7,57-7,64 (м, 1H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,98-7,18 (м, 2H), 6,79-6,84 (м, 1H), 3,99 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,40-3,50 (m 1H), 2,70-2,86 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 1H), 2,32-2,51 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,45-1,54 (м, 2H), 1,44 (с, 3H), 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 2,11 мин, m/z [M-H]- 534,536
336
Figure 00000727
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97-6,99 (м, 3H), 6,88-6,90 (м, 1H), 4,31 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,34-3,46 (м, 1H), 2,71-2,97 (м, 4H), 2,14 (с, 6H), 1,93-2,02 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,87 мин, m/z [M-H]- 506,508
337
Figure 00000728
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=11,9, 8,6 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=11,7, 1,8 Гц, 1H), 3,76-3,90 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС RT 1,64 мин, m/z [M-H]- 495,497
338
Figure 00000729
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 7,48-7,47 (1H, м), 6,94 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,33 (1H, д, J=9,9 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,50-3,45 (1H, м), 2,18 (6H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,95 мин, m/[M-H]-566,568
339
Figure 00000730
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,64-7,61 (1H, м), 7,40 (1H, дд, J=8,8, 5,1 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 5,40 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,89 (1H, т, J=9,3 Гц), 3,52-3,47 (1H, м), 2,19 (6H, с), 1,48 (3H, д, J=7,3 Гц); ЖХ/МС RT 1,86 мин, m/[M-H]-519,521
340
Figure 00000731
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,31-8,28 (2H, м), 8,13 (1H, с), 8,02-7,98 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,32-5,29 (1H, м), 4,87 (1H, т, J=9,9 Гц), 3,48-3,44 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,43 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,73 мин, m/[M-H]-449
341
Figure 00000732
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,42 (1H, с), 7,94-7,92 (2H, м), 7,77-7,75 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,45 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,84 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,48-3,42 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,67 мин, m/[M-H]-429
342
Figure 00000733
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,62 (1H, шир. с), 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,1, 1,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,55 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,84 (1H, т, J=10,6 Гц), 4,01 (3H, с), 3,43 (1H, шир. с), 2,17 (6H, с), 1,52 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,71 мин, m/[M-H]-459,461
343
Figure 00000734
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,25 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95-7,86 (2H, м), 7,00-6,96 (1H, м), 6,72 (1H, дд, J=11,5, 8,2 Гц), 4,74 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,57-3,54 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,78 мин, m/[M-H]-507,509
344
Figure 00000735
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,34 (2H, м), 6,99-6,92 (4H, м), 6,70 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,11 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,85 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,85 (3H, с), 3,43-3,41 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=6,2 Гц); ЖХ/МС RT 1,97 мин, m/[M-H]-544,546
345
Figure 00000736
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,08 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,71 (2H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,35 (1H, м), 7,28-7,26 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,07-7,03 (1H, м), 7,00-6,98 (1H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дд, J=11,4, 8,4 Гц), 6,06 (1H, с), 5,90 (1H, с), 4,95 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,85 (3H, с), 3,46-3,44 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,8 мин, m/[M-H]-553,555
346
Figure 00000737
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 10,58 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,34 (2H, м), 6,91 (1H, дд, J=8,2, 5,7 Гц), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 6,44 (2H, с), 5,56 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,84 (1H, т, J=11,0 Гц), 4,02 (3H, с), 3,42 (1H, шир. с), 2,17-2,16 (6H, м), 1,56 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,51 мин, m/[M-H]-477
347
Figure 00000738
 1H ЯМР (CD3OD) δ: 7,96-7,93 (2H, м), 7,86-7,83 (2H, м), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 6,71 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 4,74 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,57-3,53 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,46 мин, m/[M-H]-447
348
Figure 00000739
 ЖХ/МС RT мин, m/[M-H]-486,488
349
Figure 00000740
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,68 (1H, дд, J=11,7, 8,4 Гц), 5,96 (1H, д, J=9,9 Гц), 4,78 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,91 (3H, с), 3,54-3,49 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,13 (3H, с), 2,49 (3H, д, J=7,0 Гц); ЖХ/МС RT 1,77 мин, m/[M-H]-468,470
350
Figure 00000741
 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,70 (1H, с), 11,48 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,92-6,89 (2H, м), 6,73-6,68 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,16 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,89 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,85 (3H, с), 3,60-3,58 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,13 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц); ЖХ/МС RT 1,6 мин, m/[M-H]-483,485
[0521]
Пример исследования
Соединение в соответствии с настоящим изобретением оценивали с использованием следующего метода исследований.
[0522]
[Пример исследования 1. Ингибирующее RNR человека действие]
Ингибирующую активность в отношении реакции восстановления рибонуклеотида (далее называемая реакцией RNR) соединение примера определяли путем определения образования деоксицитидиндифосфата (далее называемого dCDP) из цитидиндифосфата (далее называемого CDP) следующим способом.
Субъединицу M1 человека (изоформа 1, регистрационный номер GenBank: NM_001033), с которой слит гистидин на аминоконце, и субъединицу M2 человека (мутант, лишенный аминоконцевых 59 аминокислот изоформы 2, регистрационный номер GenBank: NM_001034), с которой слит гистидин, сверхэкспрессировали в Escherichia coli и солюбилизировали после сбора, и меченные гистидином белки M1 и M2 человека очищали на никель-хелатной колонке. Смесь меченных гистидином белков M1 и M2 человека использовали в качестве RNR в реакции восстановления рибонуклеотида.
[to]
Для определения ингибирующей активности соединения примера в отношении реакции восстановления рибонуклеотида был указан метод, описанный в документе [CANCER RESEARCH 64, 1-6, 2004].
Сначала соединение примеров серийно разбавляли ДМСО. Затем белок M1 человека и белок M2 человека добавляли к 0,02%-ному водному раствору альбумина, полученному из фетальной бычьей сыворотки, добавляли раствор в ДМСО соединения примера или контрольный раствор ДМСО (конечная концентрация ДМСО составляла 1%), и смесь оставляли стоять в течение 20 минут. После этого добавляли реакционный буфер [50 мМ буфера HEPES (рН 7,2) при конечной концентрации, 4 мМ ацетата магния при конечной концентрации, 100 мМ хлорида калия при конечной концентрации, 6 мМ дитиотреитола при конечной концентрации, 2 мМ аденозинтрифосфата при конечной концентрации, 0,24 мМ никотинамидадениндинуклеотидфосфата при конечной концентрации] и 10 мкМ CDP при конечной концентрации и инкубировали при 37°С в течение 30 минут для проведения реакции восстановления рибонуклеотида. Сразу же после взаимодействия реакцию останавливали нагреванием при 100°С в течение 15 минут с последующим центрифугированием при 10000 об/мин в течение 10 минут. После центрифугирования часть (5 мкл) полученного супернатанта анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (Shimadzu Corporation, Prominence) с использованием Shim-pack XR-ODS (производства Shimadzu GLC Co., 3,0×100 мм). Элюирование осуществляли с измерением на длине волны 265 нм со скоростью потока 0,5 мл/мин с помощью 9-минутного градиента концентрации от смеси 12:13 подвижной фазы А (10 мМ дигидрофосфата калия (рН 6,7), 10 мМ тетрабутиламмония, 0,25% метанола) и подвижной фазы В (50 мМ дигидрофосфата калия (рН 6,7), 5,6 мМ тетрабутиламмония, 30% метанола) до той же смеси 2:3 для измерения субстрата CDP (RT 5,9 мин) и продукта реакции dCDP (RT 6,2 мин).
[0524]
Ингибирующую активность соединения примера was определяли согласно следующему уравнению, и концентрации исследуемых соединений, ингибирующих реакцию RNR на 50%, показаны как IC50 мкМ) в таблице 22.
[0525]
[Математическая формула 1]
Figure 00000742
[0526]
В результате из следующей таблицы видно, что сульфонамидное соединение, представленное формулой (I) обладает превосходным ингибирующим RNR действием.
[0527]
[Таблица 22]
Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)
1 0,06 39 0,04 100 0,30 152 0,71
3 0,30 40 0,13 101 0,13 153 0,11
4 0,38 41 0,10 102 0,14 155 0,13
5 0,14 42 0,20 103 0,41 156 0,08
6 0,11 43 0,08 104 0,84 157 0,10
7 0,45 46 0,84 105 0,16 158 0,45
9 0,60 48 0,60 106 0,27 159 0,16
10 0,14 49 0,80 107 0,24 161 0,28
11 0,18 50 0,85 108 0,43 162 0,74
12 0,17 52 0,77 109 0,06 164 0,33
13 0,14 60 0,99 110 0,96 165 0,83
14 0,25 67 0,70 111 0,27 167 0,08
15 0,10 71 0,24 112 0,15 169 0,19
16 0,13 76 0,20 113 0,06 171 0,47
17 0,50 81 0,28 114 0,06 172 0,82
18 0,13 83 0,14 115 0,18 173 0,13
19 0,19 84 0,36 116 0,07 174 0,35
20 0,26 85 0,84 117 0,03 176 0,81
21 0,24 86 0,40 118 0,34 178 0,17
22 0,34 87 0,84 119 0,45 179 0,28
23 0,74 88 0,15 120 0,43 181 0,66
25 0,15 89 0,42 123 0,11 182 0,41
26 0,16 90 0,16 124 0,09 183 0,32
27 0,55 91 0,23 129 0,10 184 0,22
28 0,50 92 0,20 137 0,59 185 0,60
30 0,15 93 0,1 142 0,21 186 0,09
31 0,1 94 0,11 144 0,17 188 0,64
32 0,79 95 0,14 145 0,44 189 0,55
35 0,13 96 0,10 146 0,26 192 0,44
36 0,11 97 0,24 147 0,27 193 0,09
37 0,14 98 0,64 148 0,10 194 0,36
38 0,19 99 0,29 151 0,41 195 0,18
Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)
196 0,08 224A 0,09 247 0,41 283 0,15
197 0,06 224B 0,10 248 0,27 284 0,56
198 0,06 225A 0,12 249 0,10 285 0,31
199 0,35 226A 0,05 250 0,02 286 0,07
200A 0,03 226B 0,07 251 0,25 287 0,05
200B 0,08 227A 0,05 252 0,06 288 0,06
201 0,17 227B 0,09 253 0,08 289 0,13
202 0,40 228A 0,08 254 0,07 290 0,84
203 0,18 228B 0,14 255 0,12 292 0,16
204 0,15 229A 0,06 256 0,42 294 0,11
205 0,08 229B 0,11 257 0,10 295 0,79
206A 0,15 230A 0,12 258 0,14 298 0,30
207A 0,13 230B 0,05 259 0,10 299 0,94
207B 0,09 231 0,65 260 0,36 300 0,34
208A 0,10 232 0,23 261 0,09 301 0,29
208B 0,06 233 0,13 262 0,13 302 0,49
209A 0,10 234A 0,31 263 0,07 303 0,16
209B 0,18 235A 0,08 264 0,06 304 0,16
210 0,18 235B 0,07 265 0,26 305 0,24
211A 0,12 236 0,38 266 0,85 306 0,09
212 0,11 237A 0,29 269 0,51 308 0,18
213 0,50 238A 0,11 270 0,73 310 0,17
214 0,99 239A 0,20 271 0,23 311 0,22
215 0,19 240 0,91 272 0,66 312 0,22
216 0,20 241 0,14 273 0,13 313 0,34
217 0,96 242 0,23 274 0,44 314 0,26
219 0,27 243A 0,07 275 0,10 315 0,19
220A 0,06 243B 0,10 277 0,37 317 0,28
220B 0,08 244A 0,09 278 0,13 318 0,54
222A 0,08 244B 0,22 280 0,42 319 0,28
222B 0,06 245 0,04 281 0,76 320 0,60
223 0,79 246 0,50 282 0,91 322 0,22
Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)		 Номер примера RNR
ингибирующая активность IC50 (мкМ)
323 0,42 338 0,10
324 0,17 339 0,51
325 0,22 340 0,27
328 0,11 341 0,41
329 0,06 342 0,09
330A 0,12 343 0,64
330B 0,46 344 0,72
331 0,09 345 0,25
332 0,13 346 0,42
333 0,31 349 0,25
334 0,83 350 0,46
337 0,08
[0528]
[Пример исследования 2. Ингибирующее клеточную пролиферацию действие на линию клеток рака молочной железы]
Клетки клеточной линии HCC 1806 рака молочной железы человека (American Type Culture Collection, ATCC) ежедневно пассировали при плотности клеток, не превышающей 80% в среде ATCC, рекомендованной Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Для того, чтобы начать исследование ингибирующей пролиферацию клеток активности, клетки HCC 1806 суспендировали в вышеуказанной среде, распределяя при 180 мкл в каждой лунке 96-луночного планшета с плоским дном, так что количество клеток на лунку составляло 2000, клетки культивировали при 37°С в течение 1 дня в инкубаторе, содержащем 5% газообразного диоксида углерода.
[0529]
На следующий день соединение примера растворяли и в каждую лунку культурального планшета для клеток добавляли по 20 мкл раствора с добавкой лекарственного средства, разбавленного последовательно дистиллированной водой в 10 раз конечной концентрации, и клетки культивировали при температуре 37°С в течение 72 часов в инкубаторе, содержащем 5% углекислого газа. После культивирования в течение 72 часов в каждую лунку добавляли 20 мкл глутаральдегида и оставляли на 30 минут, затем планшет промывали 10 раз водой и сушили. В каждую лунку добавляли 100 мкл раствора красителя (0,05% кристаллического фиолетового в 20% метанольном растворе) и оставляли на 30 минут, затем планшет промывали 10 раз водой и сушили. В каждую лунку добавляли 100 мкл экстрагирующего раствора (0,1н NaH2 PO4:100% этанол=1:1) и перемешивали, и смесь измеряли на длине волны 540 нм с использованием планшетного ридера (MTP-450 производства Corona Electric Co., Ltd.).
[0530]
Скорость ингибирования роста рассчитывали по следующей формуле и определяли концентрацию (IC50 (мкМ)) исследуемого соединения, ингибирующую на 50%. Результаты представлены в таблице 23.
Скорость ингибирования роста (%)={(CB)-(TB)}/(CB)×100
T: поглощение лунки, в которую добавляли соединение примера
C: поглощение лунок, в которые не было добавлено соединение примера
B: поглощение лунок, в которым не добавляли клеточную суспензию
В результате, как видно из следующей таблицы 23, было обнаружено, что все сульфонамидные соединения, представленные формулой(I), обладают ингибирующей рост активностью в отношении клеток рака молочной железы человека.
[0531]
[Таблица 23]
Номер примера Подавление роста клеток IC50 (мкМ) Номер примера Подавление роста клеток IC50 (мкМ) Номер примера Подавление роста клеток IC50 (мкМ) Номер примера Подавление роста клеток IC50 (мкМ)
1 0,16 113 0,60 216 0,67 257 0,20
5 0,20 114 0,37 220A 0,37 258 0,58
6 0,29 116 0,32 220B 0,50 259 0,35
10 0,56 117 0,31 222A 0,06 261 0,72
11 0,64 123 0,17 222B 0,67 262 0,17
12 0,50 129 0,08 224A 0,10 264 0,76
13 0,31 144 0,96 224B 0,77 273 0,81
14 0,56 146 0,83 225A 0,60 275 0,37
15 0,40 147 0,65 226A 0,08 278 0,59
18 0,58 148 0,40 226B 0,30 288 0,15
19 0,94 153 0,91 227A 0,19 289 0,60
25 0,59 156 0,87 228A 0,14 292 0,75
26 0,98 157 0,37 229A 0,31 294 0,39
30 0,80 167 0,14 230A 0,29 303 0,99
35 0,67 186 0,64 230B 0,78 304 0,94
37 0,82 193 0,11 232 0,33 308 0,87
39 0,23 196 0,32 233 0,28 310 0,35
40 0,59 197 0,41 234A 0,57 311 0,52
41 0,40 198 0,05 235A 0,13 312 0,87
43 0,28 200A 0,05 235B 0,40 315 0,93
71 0,79 200B 0,46 238A 0,44 328 0,41
76 0,44 203 0,81 239A 0,72 329 0,24
83 0,50 204 0,15 241 0,49 330A 0,24
91 0,98 205 0,25 243A 0,29 337 0,30
93 0,28 206A 0,57 243B 0,70
94 0,48 207A 0,07 244A 0,72
95 0,14 207B 0,25 245 0,15
96 0,95 208A 0,33 249 0,14
100 0,39 208B 0,05 250 0,12
101 0,81 209A 0,06 252 0,74
102 0,66 209B 0,82 253 0,23
106 0,38 211A 0,85 254 0,25
109 0,40 212 0,26 255 0,48
[0532]
[Пример исследования 3. Ингибирующее пролиферацию клеток действие на раковые клеточные линии рака человека]
В соответствии со способом примера исследования 2, оценивали ингибирующее пролиферацию клеток действие на различных линиях раковых клеток, как представлено в таблице 24. Клетки NCI-H460, CFPAC-1, MSTO-211H, DU145, ACHN, HCT116, NCI-H2228 и NCI-H2170 были приобретены у компании ATCC, клетки A2780 и RPMI7932 были приобретены у компании European Collection of Cell Cultures, клетки GB-1 и HLE были приобретены у компании JCRB Cell Bank, клетки A673 были приобретены у компании DS Pharma Biomedical Co., Ltd., и клетки NUGC-3 были приобретены у компании Health Science Research Resources Bank.
В результате, как видно из следующей таблицы, было обнаружено, что сульфонамидные соединения, представленные формулой (I) обладают ингибирующей рост активностью в отношении различных видов раковых клеток человека.
[0533]
[Таблица 24]
клеточная линия NUGC-3 NCI-H460 CFPAC-1 A673 GB-1 HLE MSTO-211H
Тип карциномы Рак желудка Рак легких Рак поджелудочной железы Саркома Юинга Глиобластома Рак печени Мезотилеома
Культуральная среда RPMI-1640+10% FBS Рекомендованные ATCC RPMI-1640+10% FBS IMDM+10% FBS DMEM+10% FBS DMEM+10% FBS DMEM+10% FBS Рекомендованные ATCC RPMI-1640+10% FBS
Число клеток (клетки/лунка) 2000 1000 2000 2000 3000 3000 6000
IC50 (мкМ) Пример 5 1,22 0,73 0,94 1,09 1,57 0,79 0,70
Пример 235A 0,71 0,35 0,35 0,61 1,12 0,42 0,39
Пример 11 3,11 1,50 1,71 2,56 5,22 1,74 1,54
Пример 1 1,12 0,57 0,54 0,92 1,56 0,56 0,65
Пример 14 2,83 1,35 1,42 1,85 4,60 1,30 1,58
Пример 209A 0,40 0,25 0,33 0,32 0,64 0,26 0,32
Пример 222A 0,36 0,18 0,23 0,25 0,46 0,20 0,27
Пример 200A 0,27 0,13 0,17 0,18 0,37 0,14 0,17
Пример 228A 0,51 0,31 0,36 0,40 0,85 0,29 0,37
клеточная линия DU145 A2780 ACHN HCT116 RPMI7932 NCI-H2228 NCI-H2170
Тип карциномы Рак простаты Рак яичников Рак почки Колоректальный рак Меланома Рак легких Рак легких
Культуральная среда EMEM+0,1 мМ незаменимая аминокислота+1мМ пирувата натрия+10% FBS RPMI-1640+10% FBS EMEM+10% FBS Маккой 5A+10% FBS RPMI-1640+10% FBS Рекомендованные ATCC RPMI-1640+10% FBS Рекомендованные ATCC RPMI-1640+10% FBS
Число клеток (клетки/лунка) 5000 2000 2000 1000 4000 5000 5000
IC50 (мкМ) Пример 5 1,04 0,83 0,75 0,91 2,67 1,27 1,89
Пример 235A 0,53 0,40 0,38 0,48 1,23 0,88 1,10
Пример 11 1,84 2,08 1,50 2,30 4,74 3,21 3,90
Пример 1 0,73 0,63 0,68 0,75 1,74 1,35 1,41
Пример 14 2,22 1,71 0,98 2,20 3,21 3,53 4,18
Пример 209A 0,31 0,30 0,22 0,28 0,72 0,73 0,57
Пример 222A 0,26 0,19 0,17 0,27 0,51 0,48 0,52
Пример 200A 0,17 0,13 0,13 0,22 0,43 0,50 0,49
Пример 228A 0,34 0,38 0,32 0,38 0,65 0,74 0,88
[0534]
[Пример исследования 4. Оценка противоопухолевого эффекта с использованием клеточной линии рака крови человека (MV-4-11) Модель подкожной трансплантации (in vivo)]
Клеточную линию рака крови человека MV-4-11 трансплантировали подкожно голой мыши (BALB/cA Jcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.), и в то время, когда объем опухоли у голой мыши, которой привита опухоль, достигал от 100 до 300 мм3, случайным образом распределяли в группы по четыре мыши, так что средние объемы опухолей в каждой группе были равномерными (день 0), и ежедневно со скоростью 100 мг/кг/день перорально вводили соединение примера один раз в день в течение 14 дней. Дозирующие растворы соединения примера были получены с использованием 0,5% HPMC.
[0535]
Для определения массы использовали электрические весы для животных. Скорость изменения массы тела в день n (BWCn) от массы тела в день n (BWn) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.
Скорость изменения массы тела BWCn (%)=(BWn-BW0)/BW0×100
[0536]
Объем опухоли (TV) рассчитывали по следующему уравнению послойно и измеряя большую ось и малую оси с помощью цифрового штангенциркуля.
Объем опухоли (мм3) = Большая ось (мм)×Малая ось (мм)×Малая ось (мм)/2
Чтобы сравнить хронологическую трансформацию пролиферации опухоли при введении каждого соединения, относительный объем опухоли (RTV), устанавливающий объем опухоли на момент распределения как 1, скорость пролиферации опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой, и трансформация среднего значения RTV каждого индивидуума показан на фигурах от 1 до 4.
RTV= объем опухоли в день измерения объема опухоли)/(объем опухоли на момент распределения)
[0537]
Когда среднее значение RTV для группы, которой вводили соединение по настоящему изобретению, в день окончательной оценки меньше среднего значения RTV для контрольной группы, и когда показана статистически значимая разница (тест Стьюдента-t), то соединение примера определяется как являющееся значительно эффективным, и статически значимая разница отмечена на фигуре значком * (*: p <0,05).
В результате было обнаружено, что все сульфонамидные соединения, представленные формулой (I), демонстрирует значительный противоопухолевый эффект.
[0538]
[Пример исследования 5. Демонстрация эффекта комбинации сульфонамидного соединения и другого противоопухолевого агента]
Дистрибьюторы реагентов, дистрибьюторы линий опухолевых клеток, сред и ряда клеток, подлежащих посеву, используемых в этом примере исследования, показаны в следующих таблицах 25 и 26.
[0539]
[Таблица 25]
Реагент Поставщик
Фетальная бычья сыворотка CELLect® (FBS) MP Biomedicals, LLC.
Фетальная бычья сыворотка, диализированная, американского происхождения (D-FBS) Thermo Fisher Scientific, Inc.
DMEM (с высоким содержанием глюкозы) с L-глутамином и феноловым красным (DMEM) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
IMDM Thermo Fisher Scientific, Inc.
Среда Маккоя 5A (модифицированная) (Маккоя 5A) Thermo Fisher Scientific, Inc.
2-Фтораденин-9-β-D-арабинофуранозид (флударабин нуклеозид) Sigma-Aldrich Japan
Цитозин β-D-арабинофуранозид гидрохлорид (цитарабин) Sigma-Aldrich Japan
5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин) Sigma-Aldrich Japan
SGI-110 (гуадецитабин) (гуадецитабин) Adooq Bioscience, LLC.
Гемцитабин (гемцитабин) Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
FTD (трифлуридин) Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd.
5-Фторурацил (5-фторурацил) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
5-Азацитидин (азацитидин) Sigma-Aldrich Japan
AZD6738 Adooq Bioscience, LLC.
LY2606368 (прексасертиб) Medchemexpress Co., Ltd.
SCH900776 Adooq Bioscience, LLC.
Бриплатин® для инъекций 10 мг (цисплатин) Bristol-Myers Squibb Company
Оксалиплатин (оксалиплатин) Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Параплатин® для инъекций 450 мг (карбоплатин) Bristol-Myers Squibb Company
Этопозид (этопозид) Sigma-Aldrich Japan
Сунитиниб, свободное основание (сунитиниб) LC Laboratories, Inc.
Кабозантиниб (XL-184, солевая форма) (кабозантиниб) Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
PKC-412 (мидостаурин) Santa Cruz Biotechnology, Inc.
Лапатиниб, ди-п-толуолсульфонатная соль (лапатиниб) LC Laboratories, Inc.
Люминеспиб (AUY-922, NVP-AUY922) (люминеспиб) Selleck Chemicals, LLC.
Олапариб (AZD2281, Ku-0059436) (олапариб) Selleck Chemicals, LLC.
BMN-673 (талазопариб) Chemscene, LLC.
[0540]
[Таблица 26]
Линия опухолевых клеток (источник) Дистрибьютор клеточной линии Среда Количество клеток для посева (число)
A549 (рак легких человека) Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (в настоящее время DS PHARMA BIOMEDICAL CO., LTD. ) DMEM, содержащая 10% FBS (DMEM, содержащая 10% D-FBS для оценки трифлуридина) 1500
MV-4-11 (рак крови человека) ATCC IMDM, содержащая 10% FBS 1500
CFPAC-1 (рак поджелудочной железы человека) ATCC IMDM, содержащая 10% FBS 2000
HCT116 (рак толстой кишки человека) ATCC Маккой 5A, содержащая 10% FBS 1000
[0541]
Каждую клеточную линию высевали при 90 мкл/лунку в 96-луночный культуральный планшет (Thermo Fisher Scientific, Inc.) в соответствии с приведенными выше таблицами Планшет с посевными клетками культивировали в инкубаторе с температурой 37°C и 5% CO2. На следующий день после посева к клеткам добавляли различные концентрации сульфонамидного соединения и другого противоопухолевого агента. В частности, было приготовлено десять серийных разведений (включая 0 нМ) в отношении сульфонамидного соединения (соединения примеров 1, 5, 14, 209А и 235А) и другого противоопухолевого агента с использованием дистиллированной воды Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Factory; далее именуемой как DW). Последовательные разведения каждого соединения или DW добавляли при 5 мкл/лунку в планшет так, чтобы каждое соединение и DW, или сульфонамидное соединение и другой противоопухолевый агент были объединены. Общее соотношение концентраций составляло 1,5 для всех лекарственных средств, и самая высокая концентрация (указанная конечной концентрацией) каждого соединения, добавленного к каждой клеточной линии, показана в следующих таблицах 27-30. Планшет после добавления культивировали при 37°C в течение 3 дней в условиях5% CO2.
Три дня спустя добавляли реагент CellTiter-Glo® (Promega Corporation) при 100 мкл/лунку и измеряли величину люминесценции с использованием планшет-ридера EnSpire(R) Multimode Plate Reader (PerkinElmer Co., Ltd.).
[0542]
[Таблица 27]
Линия опухолевых клеток Сульфонамидное соединение Другой противоопухолевый агент
Название соединения Максимальная концентрация (нМ) Название соединения Максимальная концентрация (нМ)
A549 Пример соединения 1 7210 Флударабин нуклеозид 152000
Цитарабин 1850
Децитабин 15200
Гуадецитабин 5570
Гемцитабин 42,5
Трифлуридин 3270
5-Фторурацил 13700
Азацитидин 20800
AZD6738 17700
Прексасертиб 50,6
SCH900776 23300
Цисплатин 32400
Оксалиплатин 5370
Карбоплатин 268000
Этопозид 19200
Сунитиниб 14200
Кабозантиниб 30400
Мидостаурин 1270
Лапатиниб 30400
Люминеспиб 68,3
Олапариб 75000
Талазопариб 40500
Пример соединения 5 8830 Флударабин нуклеозид 101000
Цитарабин 841
Децитабин 15300
Гуадецитабин 5340
Гемцитабин 42,5
Трифлуридин 3270
5-Фторурацил 21800
Азацитидин 20700
AZD6738 17700
Прексасертиб 50,6
SCH900776 23300
Цисплатин 32400
Оксалиплатин 5370
Карбоплатин 268000
Этопозид 19200
Сунитиниб 14200
Кабозантиниб 30400
Мидостаурин 1270
Лапатиниб 30400
Люминеспиб 68,3
Олапариб 75000
Талазопариб 40500
[Таблица 28]
Линия опухолевых клеток Сульфонамидное соединение Другой противоопухолевый агент
Название соединения Максимальная концентрация (нМ) Название соединения Максимальная концентрация (нМ)
A549 Пример соединения 14 22400 Флударабин нуклеозид 152000
Цитарабин 1850
Децитабин 15200
Гуадецитабин 5570
Гемцитабин 42,5
Трифлуридин 3270
5-Фторурацил 13700
Азацитидин 20700
AZD6738 17700
Прексасертиб 50,6
SCH900776 23300
Цисплатин 32400
Оксалиплатин 5370
Карбоплатин 268000
Этопозид 19200
Сунитиниб 14200
Кабозантиниб 30400
Мидостаурин 1270
Лапатиниб 30400
Люминеспиб 68,3
Олапариб 75000
Талазопариб 40500
Пример соединения 209A 4820 Флударабин нуклеозид 152000
Цитарабин 1850
Децитабин 15200
Гуадецитабин 5570
Гемцитабин 42,5
Трифлуридин 3270
5-Фторурацил 21800
Азацитидин 20800
AZD6738 17700
Прексасертиб 50,6
SCH900776 23300
Цисплатин 32400
Оксалиплатин 5370
Карбоплатин 268000
Этопозид 19200
Сунитиниб 14200
Кабозантиниб 30400
Мидостаурин 1270
Лапатиниб 30400
Люминеспиб 68,3
Олапариб 75000
Талазопариб 40500
[Таблица 29]
Линия опухолевых клеток Сульфонамидное соединение Другой противоопухолевый агент
Название соединения Максимальная концентрация (нМ) Название соединения Максимальная концентрация (нМ)
A549 Пример соединения 235A 5920 Флударабин нуклеозид 101000
Цитарабин 841
Децитабин 15300
Гуадецитабин 5340
Гемцитабин 42,5
Трифлуридин 3270
5-Фторурацил 21800
Азацитидин 20800
AZD6738 17700
Прексасертиб 50,6
SCH900776 23300
Цисплатин 32400
Оксалиплатин 5370
Карбоплатин 268000
Этопозид 19200
Сунитиниб 14200
Кабозантиниб 30400
Мидостаурин 1270
Лапатиниб 30400
Люминеспиб 27,5
Олапариб 75000
Талазопариб 40500
[Таблица 30]
Линия опухолевых клеток Сульфонамидное соединение Другой противоопухолевый агент
Название соединения Максимальная концентрация (нМ) Название соединения Максимальная концентрация (нМ)
MV-4-11 Соединение примера 1 2070 Флударабин нуклеозид 46700
Цитарабин 1990
Децитабин 571
Гуадецитабин 203
Соединение примера 5 2810 Флударабин нуклеозид 46700
Цитарабин 1990
Децитабин 571
Гуадецитабин 203
Соединение примера 14 5910 Флударабин нуклеозид 46700
Цитарабин 1990
Децитабин 571
Гуадецитабин 203
Соединение примера 209A 1100 Флударабин нуклеозид 46700
Цитарабин 1990
Децитабин 571
Гуадецитабин 203
Соединение примера 235A 1540 Флударабин нуклеозид 46700
Цитарабин 1990
Децитабин 571
Гуадецитабин 203
CFPAC-1 Соединение примера 1 5770 Гемцитабин 40,1
AZD6738 15800
Прексасертиб 48,5
SCH900776 4320
Соединение примера 5 7970 Гемцитабин 40,1
AZD6738 15800
Прексасертиб 48,5
SCH900776 4320
Соединение примера 14 15800 Гемцитабин 40,1
AZD6738 15800
Прексасертиб 48,5
SCH900776 4320
Соединение примера 209A 3860 Гемцитабин 40,1
AZD6738 15800
Прексасертиб 48,5
SCH900776 4320
Соединение примера 235A 5480 Гемцитабин 40,1
AZD6738 15800
Прексасертиб 48,5
SCH900776 4320
HCT116 Соединение примера 1 5830 AZD6738 3860
Прексасертиб 122
Соединение примера 5 6460 AZD6738 3860
Прексасертиб 122
Соединение примера 14 17100 AZD6738 3860
Прексасертиб 122
Соединение примера 209A 3200 AZD6738 3860
Прексасертиб 122
Соединение примера 235A 5410 AZD6738 3860
Прексасертиб 122
[[0543]
Усиление эффекта при комбинированном использовании лекарственных средств оценивали в соответствии со способом, описанным в известных документах (Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454, 1983; и Pharmacol. Rev. 58 (3), 621-681, 2006).
На основании полученных данных рассчитывали среднее значение для 3 лунок для каждого состояния лекарственного средства и рассчитывали выживаемость клеток, нормализованную по отношению к контрольным лункам, заполненным несущей средой (DW). A Fa (fractional inhibition) value was calculated by subtracting the cell survival rate from 1. Значение Fa (дробного ингибирования) рассчитывали путем вычитания коэффициента выживаемости клеток из 1. Значение Fa концентрации, при которой сохранялось 0,01 <Fa <0,999, и линейный коэффициент корреляции r графика медианного эффекта был больше 0,92, вводили в программу анализа эффекта введения лекарственного средства CalcuSyn Version 2.0 (Biosoft) на основе метода медианного эффекта для расчета значения индекса комбинации (CI) (Synergy 1,3-21,2014).
Комбинаторный эффект определяли в соответствии со следующей таблицей31 (Pharmacol. Rev. 58 (3), 621-681, 2006).
[0544]
[Таблица 31]
Диапазон CI (верхний предел) Описание
0,1 Очень сильная синергетическая активность
0,3 Сильная синергетическая активность
0,7 Синергетическая активность
0,85 Средняя синергетическая активность
0,9 Слабая синергетическая активность
1,0 Почти суммарная
1,2 Слабая антагонистическая активность
1,45 Средняя антагонистическая активность
3,3 Антагонистическая активность
10 Сильная антагонистическая активность
>10 Очень сильная антагонистическая активность
[0545]
Результаты показаны в следующих таблицах 32-51.
[0546]
[Таблица 32]
Клеточная линия: A549 (клеточная линия рака легких человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 1 Соединение примера 1 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 1: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 281 5920 1:21,08 0,2653 0,550
422 8900 0,6824 0,388
633 13300 0,8650 0,367
949 20000 0,8719 0,537
Цитарабин 422 108 1:0,2566 0,4482 0,770
633 162 0,6164 0,614
949 244 0,7886 0,461
1420 364 0,8557 0,491
Децитабин 633 1330 1:2,108 0,3872 0,532
949 2000 0,5507 0,501
1420 2990 0,6575 0,583
Гуадецитабин 633 489 1:0,7725 0,4374 0,471
949 733 0,5583 0,502
1420 1100 0,6756 0,563
Гемцитабин 1420 8,37 1:0,005895 0,8410 0,858
Трифлуридин 949 430 1:0,4535 0,6005 0,890
1420 644 0,8230 0,717
2140 970 0,8988 0,761
5-Фторурацил 1420 2700 1:1,900 0,6426 0,881
Азацитидин 949 2740 1:2,885 0,5060 0,895
1420 4100 0,7364 0,676
AZD6738 422 1040 1:2,455 0,5145 0,449
633 1550 0,7602 0,350
949 2330 0,8849 0,315
1420 3490 0,8809 0,482
Прексасертиб 281 1,97 1:0,007018 0,3570 0,349
422 2,96 0,7264 0,226
633 4,44 0,8863 0,193
949 6,66 0,8866 0,288
SCH900776 281 908 1:3,232 0,6117 0,196
422 1360 0,7479 0,195
633 2050 0,8581 0,190
949 3070 0,8783 0,257
Цисплатин 2140 9620 1:4,494 0,9125 0,848
3200 14400 0,9675 0,694
Оксалиплатин 1420 1060 1:0,7448 0,7172 0,831
Карбоплатин 2140 79500 1:37,17 0,9198 0,632
3200 119000 0,9734 0,502
4810 179000 0,9841 0,569
Этопозид 1420 3780 1:2,663 0,6999 0,772
Сунитиниб 949 1870 1:1,969 0,6537 0,721
1420 2800 0,8162 0,688
Кабозантиниб 2140 9020 1:4,216 0,9173 0,790
Мидостаурин 1420 250 1:0,1761 0,7361 0,871
Лапатиниб 1420 5990 1:4,216 0,8412 0,480
Люминеспиб 1420 13,5 1:0,009473 0,7741 0,894
Олапариб 1420 14800 1:10,40 0,6398 0,761
Талазопариб 1420 7980 1:5,617 0,6630 0,661
[0547]
[Таблица 33]
Клеточная линия: MV-4-11 (клеточная линия рака крови человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 1 Соединение примера 1 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 1: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 182 4110 1:22,56 0,1868 0,783
273 6160 0,8795 0,592
Цитарабин 121 116 1:0,9614 0,1611 0,683
182 175 0,4508 0,603
273 262 0,7678 0,574
409 393 0,9443 0,538
613 589 0,9960 0,419
Децитабин 182 50,2 1:0,2758 0,3873 0,643
273 75,3 0,5342 0,680
409 113 0,7570 0,667
613 169 0,9292 0,672
920 254 0,9900 0,666
Гуадецитабин 121 11,9 1:0,09807 0,2186 0,706
182 17,8 0,3225 0,741
273 26,8 0,5192 0,705
409 40,1 0,7788 0,658
613 60,1 0,9347 0,671
920 90,2 0,9921 0,639
[0548]
[Таблица 34]
Клеточная линия: CFPAC-1 (клеточная линия рака поджелудочной железы человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 1 Соединение примера 1 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 1: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Гемцитабин 507 3,52 1:0,006950 0,5009 0,821
760 5,28 0,6416 0,790
AZD6738 338 925 1:2,738 0,4791 0,484
507 1390 0,7266 0,356
760 2080 0,7884 0,427
Прексасертиб 225 1,89 1:0,008406 0,2319 0,825
338 2,84 0,6056 0,580
507 4,26 0,7542 0,633
SCH900776 338 253 1:0,7487 0,4162 0,496
507 380 0,6944 0,369
760 569 0,7479 0,472
[0549]
[Таблица 35]
Клеточная линия: HCT116 (клеточная линия рака толстой кишки человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 1 Соединение примера 1 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 1: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
AZD6738 768 508 1:0,6621 0,8782 0,264
1150 761 0,9579 0,218
Прексасертиб 341 7,14 1:0,02093 0,6993 0,451
512 10,7 0,9038 0,243
768 16,1 0,9579 0,197
[0550]
[Таблица 36]
Клеточная линия: A549 (клеточная линия рака легких человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 5 Соединение примера 5 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 5: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 517 5910 1:11,44 0,1823 0,818
775 8870 0,5070 0,559
1160 13300 0,8089 0,405
1740 19900 0,8431 0,537
Цитарабин 1160 110 1:0,09524 0,4712 0,842
1740 166 0,7121 0,619
Децитабин 775 1340 1:1,733 0,3618 0,528
1160 2010 0,4748 0,573
1740 3020 0,5994 0,627
Гуадецитабин 775 469 1:0,6048 0,3478 0,558
1160 702 0,4476 0,627
1740 1050 0,5997 0,640
Гемцитабин 1160 5,58 1:0,004813 0,6357 0,865
1740 8,37 0,8623 0,757
Трифлуридин 1160 430 1:0,3703 0,6401 0,842
1740 644 0,8343 0,696
2620 970 0,9017 0,744
5-Фторурацил 1740 4300 1:2,469 0,7276 0,835
Азацитидин 1740 4080 1:2,344 0,6539 0,820
AZD6738 517 1037 1:2,005 0,5213 0,486
775 1554 0,7989 0,318
1160 2326 0,8880 0,309
Прексасертиб 345 1,98 1:0,005730 0,4283 0,363
517 2,96 0,7673 0,207
775 4,44 0,8934 0,174
SCH900776 345 910 1:2,639 0,5875 0,287
517 1360 0,7191 0,250
775 2050 0,8457 0,210
1160 3060 0,8825 0,255
1740 4590 0,8708 0,411
Цисплатин 2620 3610 1:3,669 0,9341 0,701
3920 14400 0,9720 0,608
Оксалиплатин 1740 1060 1:0,6082 0,7638 0,787
Карбоплатин 2620 79500 1:30,35 0,8844 0,519
3920 119000 0,9458 0,474
5890 179000 0,9560 0,627
8830 268000 0,9773 0,635
Этопозид 1740 3780 1:2,174 0,7574 0,631
Сунитиниб 1160 1870 1:1,608 0,7514 0,740
1740 2800 0,8380 0,811
Кабозантиниб 1740 5990 1:3,443 0,8307 0,688
Мидостаурин 1740 250 1:0,1438 0,8366 0,624
Лапатиниб 1740 5990 1:3,443 0,8672 0,400
Люминеспиб 1740 13,5 1:0,007735 0,8341 0,828
Олапариб 1740 14800 1:8,494 0,7460 0,575
Талазопариб 1740 7980 1:4,587 0,7568 0,508
[0551]
[Таблица 37]
Клеточная линия: MV-4-11 (клеточная линия рака крови человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 5 Соединение примера 5 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 5: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 370 6150 1:16,62 0,6600 0,739
555 9220 0,9981 0,293
Цитарабин 247 175 1:0,7082 0,4093 0,638
370 262 0,6725 0,651
555 393 0,9212 0,553
833 590 0,9948 0,366
1250 885 0,9986 0,386
Децитабин 247 50,2 1:0,2032 0,3382 0,685
370 75,2 0,4753 0,725
555 113 0,6924 0,709
833 169 0,8888 0,693
1250 254 0,9844 0,608
Гуадецитабин 164 11,8 1:0,07224 0,2498 0,640
247 17,8 0,3527 0,683
370 26,7 0,4905 0,727
555 40,1 0,7205 0,690
833 60,2 0,9023 0,673
1250 90,3 0,9892 0,557
[0552]
[Таблица 38]
Клеточная линия: CFPAC-1 (клеточная линия рака поджелудочной железы человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 5 Соединение примера 5 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 5: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Гемцитабин 700 3,52 1:0,005031 0,5292 0,814
1050 5,28 0,6974 0,788
AZD6738 311 616 1:1,982 0,2221 0,640
466 924 0,5986 0,365
700 1390 0,7586 0,358
1050 2080 0,7838 0,495
Прексасертиб 311 1,89 1:0,006085 0,3644 0,579
466 2,84 0,6946 0,413
700 4,26 0,7564 0,525
SCH900776 466 253 1:0,5420 0,6428 0,283
700 379 0,7803 0,283
[0553]
[Таблица 39]
Клеточная линия: HCT116 (клеточная линия рака толстой кишки человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 5 Соединение примера 5 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 5: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
AZD6738 567 339 1:0,5975 0,3831 0,649
851 508 0,9186 0,231
1280 765 0,9567 0,250
Прексасертиб 567 10,7 1:0,01889 0,7563 0,289
851 16,1 0,9499 0,180
[0554]
[Таблица 40]
Клеточная линия: A549 (клеточная линия рака легких человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 14 Соединение примера 14 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 14: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 874 5930 1:6,786 0,3063 0,549
1310 8890 0,7007 0,387
1970 13400 0,8610 0,377
2950 20000 0,8736 0,537
Цитарабин 874 72,2 1:0,08259 0,3745 0,670
1310 108 0,4356 0,790
1970 163 0,6170 0,616
2950 244 0,7754 0,498
4420 365 0,8591 0,490
Децитабин 1970 1340 1:0,6786 0,3867 0,542
2950 2000 0,5183 0,577
4420 3000 0,6737 0,602
Гуадецитабин 1310 326 1:0,2487 0,2913 0,561
1970 490 0,4560 0,503
2950 734 0,5553 0,582
4420 1100 0,6875 0,620
Гемцитабин 4420 8,38 1:0,001897 0,8565 0,752
Трифлуридин 1970 288 1:0,1460 0,4363 0,892
2950 431 0,6485 0,844
4420 645 0,8577 0,678
6640 969 0,9068 0,791
5-Фторурацил 4420 2700 1:0,6116 0,6619 0,880
Азацитидин 4420 4080 1:0,9241 0,7570 0,744
AZD6738 1310 1040 1:0,7902 0,5577 0,432
1970 1560 0,7900 0,331
2950 2330 0,8857 0,322
4420 3490 0,8807 0,497
Прексасертиб 874 1,97 1:0,002259 0,4973 0,277
1310 2,96 0,7864 0,193
1970 4,45 0,8986 0,177
SCH900776 874 909 1:1,040 0,6512 0,194
1310 1360 0,7883 0,184
1970 2050 0,8714 0,191
2950 3070 0,8814 0,271
Цисплатин 6640 9600 1:1,446 0,9244 0,791
9960 14400 0,9690 0,692
Оксалиплатин 4420 1060 1:0,2397 0,7498 0,829
Карбоплатин 6640 79400 1:11,96 0,9157 0,620
9960 119000 0,9630 0,605
14900 178000 0,9756 0,734
22400 268000 0,9882 0,773
Этопозид 4420 3790 1:0,8571 0,7245 0,707
Сунитиниб 2950 1870 1:0,6339 0,7017 0,693
4420 2800 0,8248 0,728
Кабозантиниб 4420 6000 1:1,357 0,7829 0,868
Мидостаурин 4420 251 1:0,05670 0,8117 0,719
Лапатиниб 4420 6000 1:1,357 0,8641 0,512
Люминеспиб 4420 13,5 1:0,003049 0,8373 0,786
Олапариб 4420 14800 1:3,348 0,7031 0,668
Талазопариб 4420 7990 1:1,808 0,7406 0,540
[0555]
[Таблица 41]
Клеточная линия: MV-4-11 (клеточная линия рака крови человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 14 Соединение примера 14 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 14: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 778 6150 1:7,902 0,5954 0,786
1170 9250 0,9984 0,296
Цитарабин 519 175 1:0,3367 0,2908 0,766
778 262 0,6118 0,691
1170 394 0,8743 0,599
1750 589 0,9860 0,387
2630 886 0,9984 0,269
Децитабин 519 50,1 1:0,09662 0,3361 0,707
778 75,2 0,4089 0,872
1170 113 0,5994 0,849
1750 169 0,8350 0,717
2630 254 0,9588 0,599
Гуадецитабин 519 17,8 1:0,03435 0,3318 0,767
778 26,7 0,4449 0,844
1170 40,2 0,6448 0,797
1750 60,1 0,8620 0,668
2630 90,3 0,9686 0,545
[0556]
[Таблица 42]
Клеточная линия: CFPAC-1 (клеточная линия рака поджелудочной железы человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 14 Соединение примера 14 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 14: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Гемцитабин 2080 5,28 1:0,002538 0,6749 0,756
3120 7,92 0,7790 0,752
AZD6738 925 925 1:1,000 0,5930 0,296
1390 1390 0,7353 0,259
Прексасертиб 616 1,89 1:0,003070 0,2455 0,886
925 2,84 0,6771 0,452
1390 4,27 0,7725 0,514
SCH900776 925 253 1:0,2734 0,4714 0,465
1390 380 0,7231 0,322
2080 569 0,7671 0,409
[0557]
[Таблица 43]
Клеточная линия: HCT116 (клеточная линия рака толстой кишки человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 14 Соединение примера 14 (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 14: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
AZD6738 1000 226 1:0,2257 0,4422 0,804
1500 339 0,9071 0,235
2250 508 0,9646 0,192
3380 763 0,9574 0,322
Прексасертиб 1000 7,14 1:0,007135 0,3054 0,535
1500 10,7 0,8469 0,208
2250 16,1 0,9453 0,174
[0558]
[Таблица 44]
Клеточная линия: A549 (клеточная линия рака легких человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 209A Соединение примера 209A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 209A: другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 188 5930 1:31,54 0,3666 0,558
282 8890 0,7059 0,386
423 13300 0,8660 0,339
635 20000 0,8634 0,515
Цитарабин 188 72,2 1:0,3838 0,3588 0,777
282 108 0,4675 0,759
423 162 0,6516 0,581
635 244 0,7994 0,474
952 365 0,8410 0,574
Децитабин 423 1330 1:3,154 0,4274 0,542
635 2000 0,5615 0,569
Гуадецитабин 423 489 1:1,156 0,4525 0,577
635 734 0,6179 0,522
Гемцитабин 635 5,60 1:0,008817 0,7031 0,792
952 8,39 0,8749 0,791
Трифлуридин 423 287 1:0,6784 0,4046 0,883
635 431 0,5907 0,897
952 646 0,8235 0,733
1430 970 0,9021 0,775
5-Фторурацил 952 4310 1:4,523 0,7187 0,853
Азацитидин 635 2740 1:4,315 0,6005 0,850
952 4110 0,8264 0,520
AZD6738 282 1040 1:3,672 0,5590 0,402
423 1550 0,7925 0,315
635 2330 0,8851 0,317
Прексасертиб 188 1,97 1:0,01050 0,5015 0,258
282 2,96 0,7685 0,189
423 4,44 0,8944 0,169
SCH900776 188 909 1:4,834 0,6553 0,180
282 1360 0,7965 0,170
423 2040 0,8795 0,177
635 3070 0,8744 0,273
Цисплатин 1430 9610 1:6,722 0,9358 0,709
2140 14400 0,9740 0,632
Оксалиплатин 952 1060 1:1,114 0,7832 0,762
Карбоплатин 1430 79500 1:55,60 0,9282 0,618
2140 119000 0,9721 0,528
3210 178000 0,9813 0,630
Этопозид 952 3790 1:3,983 0,7460 0,635
Сунитиниб 635 1870 1:2,946 0,6919 0,688
952 2800 0,8234 0,723
Кабозантиниб 952 6000 1:6,307 0,8982 0,486
Мидостаурин 952 251 1:0,2635 0,8520 0,583
Лапатиниб 952 6000 1:6,307 0,8816 0,443
Люминеспиб 952 13,5 1:0,01417 0,8172 0,832
Олапариб 952 14800 1:15,56 0,7947 0,478
Талазопариб 952 8000 1:8,402 0,7998 0,422
[0559]
[Таблица 45]
Клеточная линия: MV-4-11 (клеточная линия рака крови человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 209A Соединение примера 209A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 209A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 145 6160 1:42,45 0,9458 0,598
Цитарабин 96,6 175 1:1,809 0,5055 0,739
145 262 0,8261 0,664
217 393 0,9736 0,510
326 590 0,9981 0,330
Децитабин 64,4 33,4 1:0,5191 0,2551 0,793
96,6 50,1 0,3812 0,839
145 75,2 0,6143 0,790
217 113 0,8536 0,715
326 169 0,9689 0,627
Гуадецитабин 96,6 17,8 1:0,1845 0,4376 0,766
145 26,8 0,6306 0,767
217 40,0 0,8301 0,753
326 60,1 0,9675 0,631
[0560]
[Таблица 46]
Клеточная линия: CFPAC-1 (клеточная линия рака поджелудочной железы человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 209A Соединение примера 209A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 209A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Гемцитабин 339 3,52 1:0,01039 0,5348 0,855
508 5,28 0,6998 0,736
AZD6738 226 925 1:4,093 0,5736 0,478
339 1390 0,7322 0,429
508 2080 0,7827 0,531
Прексасертиб 151 1,90 1:0,01256 0,3163 0,735
226 2,84 0,6872 0,558
339 4,26 0,7662 0,704
SCH900776 226 253 1:1,119 0,5579 0,385
339 379 0,7356 0,348
508 568 0,7649 0,474
[0561]
[Таблица 47]
Клеточная линия: HCT116 (клеточная линия рака толстой кишки человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 209A Соединение примера 209A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 209A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
AZD6738 281 339 1:1,206 0,2770 0,877
421 508 0,8773 0,289
632 762 0,9571 0,242
Прексасертиб 187 7,13 1:0,03813 0,1703 0,792
281 10,7 0,8191 0,230
421 16,1 0,9441 0,173
[0562]
[Таблица 48]
Клеточная линия: A549 (клеточная линия рака легких человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 235A Соединение примера 235A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 235A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 520 8870 1:17,06 0,4460 0,568
780 13300 0,7798 0,423
1170 20000 0,8525 0,504
1750 29900 0,8595 0,734
Цитарабин 780 111 1:0,1421 0,4015 0,878
1170 166 0,6327 0,693
1750 249 0,8184 0,581
Децитабин 520 1340 1:2,584 0,2897 0,570
780 2020 0,4383 0,567
1170 3020 0,5537 0,650
Гуадецитабин 520 469 1:0,9020 0,2878 0,568
780 704 0,4237 0,583
1170 1060 0,5377 0,670
Гемцитабин 780 5,60 1:0,007179 0,6511 0,844
1170 8,40 0,8624 0,714
Трифлуридин 780 431 1:0,5524 0,5850 0,869
1170 646 0,8250 0,680
1750 967 0,8950 0,739
5-Фторурацил 1170 4310 1:3,682 0,6738 0,880
Азацитидин 780 2740 1:3,514 0,5392 0,822
1170 4110 0,6909 0,767
AZD6738 346 1030 1:2,990 0,5478 0,435
520 1550 0,7920 0,323
780 2330 0,8869 0,314
1170 3500 0,8817 0,486
Прексасертиб 231 1,97 1:0,008547 0,4315 0,331
346 2,96 0,7784 0,191
520 4,44 0,8915 0,174
SCH900776 231 909 1:3,936 0,6135 0,262
346 1360 0,7038 0,280
520 2050 0,8035 0,275
780 3070 0,8771 0,275
1170 4610 0,8705 0,430
Цисплатин 1750 9580 1:5,473 0,9113 0,832
2630 14400 0,9711 0,635
Оксалиплатин 1170 1060 1:0,9071 0,7355 0,793
Карбоплатин 1750 79200 1:45,27 0,8325 0,609
2630 119000 0,9438 0,461
3950 179000 0,9600 0,575
5920 268000 0,9739 0,688
Этопозид 1170 3790 1:3,243 0,6978 0,763
Сунитиниб 780 1870 1:2,399 0,6775 0,709
1170 2810 0,8225 0,675
Кабозантиниб 1170 6010 1:5,135 0,7659 0,871
Мидостаурин 1170 251 1:0,2145 0,7639 0,775
Лапатиниб 1170 6010 1:5,135 0,8726 0,417
Люминеспиб 1750 8,13 1:0,004645 0,8795 0,819
Олапариб 1170 14800 1:12,67 0,6832 0,683
Талазопариб 1170 8000 1:6,841 0,6990 0,585
[0563]
[Таблица 49]
Клеточная линия: MV-4-11 (клеточная линия рака крови человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 235A Соединение примера 235A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 235A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Флударабин нуклеозид 203 6150 1:30,32 0,7607 0,746
304 9220 0,9988 0,320
Цитарабин 90,1 116 1:1,292 0,1704 0,740
135 174 0,4683 0,645
203 262 0,7568 0,624
304 393 0,9522 0,510
456 589 0,9958 0,365
684 884 0,9989 0,374
Децитабин 90,1 33,4 1:0,3708 0,2126 0,725
135 50,1 0,3356 0,757
203 75,3 0,5302 0,764
304 113 0,7532 0,760
456 169 0,9339 0,687
684 254 0,9935 0,535
Гуадецитабин 90,1 11,9 1:0,1318 0,2567 0,633
135 17,8 0,4131 0,638
203 26,8 0,5802 0,696
304 40,1 0,7974 0,689
456 60,1 0,9524 0,617
684 90,2 0,9930 0,544
[0564]
[Таблица 50]
Клеточная линия: CFPAC-1 (клеточная линия рака поджелудочной железы человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 235A Соединение примера 235A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 235A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
Гемцитабин 722 5,28 1:0,007318 0,6762 0,722
AZD6738 214 617 1:2,883 0,2450 0,777
321 925 0,5873 0,338
481 1390 0,7446 0,295
722 2080 0,7899 0,368
Прексасертиб 214 1,89 1: 0,008850 0,3469 0,645
321 2,84 0,6687 0,344
481 4,26 0,7578 0,372
SCH900776 321 253 1:0,7883 0,4978 0,474
481 379 0,7223 0,382
722 569 0,7722 0,484
[0565]
[Таблица 51]
Клеточная линия: HCT116 (клеточная линия рака толстой кишки человека)
Другой противоопухолевый агент при совместном применении с соединением примера 235A Соединение примера 235A (нМ) Другой противоопухолевый агент (нМ) Молярное соотношение лекарственных средств при совместном применении (соединение примера 235A:другой противоопухолевый агент) Значение Fa Значение CI
AZD6738 475 339 1:0,7135 0,6249 0,429
712 508 0,9468 0,182
Прексасертиб 317 7,15 1:0,02255 0,3131 0,557
475 10,7 0,8595 0,224
712 16,1 0,9459 0,197
[0566]
Из этих результатов очевидно, что все сульфонамидные соединения, представленные формулой (I), синергически ингибируют рост линии клеток рака легкого человека, линии клеток рака крови человека, линии клеток рака поджелудочной железы человека и линии клеток рака толстой кишки человека при использовании в сочетании с любым из различных противоопухолевых агентов, включая антиметаболит, препарат платины, препарат на основе растительных алкалоидов, и молекулярно-таргетный препарат.
[0567]
Кроме того, в последний день оценки группы комбинированного введения сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), и другого противоопухолевого агента в тесте in vivo с использованием голых мышей (BALB/cA Jcl-nu/nu), которым трансплантировали опухолевые клетки человека, показали статистически значимое противоопухолевый эффект по сравнению с группами, получавшими отдельное введение каждого лекарственного средства. Кроме того, скорость изменения массы тела в группах с комбинированным введением составляла менее 20% от массы тела до введения (в день 0) и изменялась в приемлемом диапазоне.
[0568]
Все публикации, патенты и патентные заявки, процитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.

Claims (282)

1. Фармацевтическая композиция для применения при лечении и/или предотвращении опухоли путем введения с другим противоопухолевым агентом(ами), содержащая эффективное количество сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
[Формула 1]
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя;
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга); и
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая другой противоопухолевый агент(ы).
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводятся одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из 5-фторурацила (5-FU), трифлуридина, флударабина (или активного метаболита флударабина нуклеозида), цитарабина, гемцитабина, децитабина, гуадецитабина, азацитидина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, этопозида, AZD6738, прексасертиба, SCH900776, люминеспиба, олапариба, талазопариба, лапатиниба, сунитиниба, кабозантиниба и мидостаурина.
6. Агент для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого агента(ов), содержащий сульфонамидное соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 3]
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R4 представляет собой атом водорода;
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
7. Противоопухолевый агент для лечения больного раком, получающего другой противоопухолевый агент(ы), содержащий сульфонамидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где сульфонамидным соединением является соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 4]
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
и где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
8. Сульфонамидное соединение, представленное следующей формулой (I):
[Формула 6]
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или предотвращении опухоли путем введения сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого агента(ов) одновременно, последовательно или в шахматном порядке,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
9. Способ лечения и/или предотвращения опухоли, включающий введение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
[Формула 8]
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого агента(ов) одновременно, последовательно или в шахматном порядке,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
10. Способ по п. 9, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
11. Способ по п. 9, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ лечения и/или предотвращения опухоли, включающий введение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
[Формула 9]
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли больному злокачественным новообразованием, получающему другой противоопухолевый агент(ы); и
и где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
13. Применение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения опухоли у пациента, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы); и
где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
14. Применение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения опухоли путем введения с другим противоопухолевым агентом(ами);
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
15. Применение по п. 14, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
16. Применение по п. 15, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
17. Применение по п. 15, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Применение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения опухоли у онкологического пациента, которому вводят дозу другого противоопухолевого агента(ов); и
где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
19. Применение сульфонамидного соединения, представленного следующей формулой (I):
Figure 00000743
где X1 представляет собой атом кислорода;
X2 представляет собой атом кислорода;
X3 представляет собой -NH-;
X4 представляет собой атом водорода;
R1 представляет собой -C(R11)(R12)-;
один из R11 и R12 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу;
R2 представляет собой фенильную группу, имеющую R21 в качестве заместителя,
R21 представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из R21, R21 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
R3 представляет фенильную группу, имеющую R31 в качестве заместителя, или хроманильную группу, имеющую Rc в качестве заместителя;
R31 представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда присутствуют два или более из R31, R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга);
Rc представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C1-C6 алкильную группу (когда присутствуют два или более из Rc, Rc являются одинаковыми или отличаются друг от друга),
R4 представляет собой атом водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения опухоли путем введения с другим противоопухолевым агентом(ами);
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
20. Применение по п. 19, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
21. Применение по п. 20, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
22. Применение по п. 20, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ лечения и/или профилактики опухоли, включающий введение сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого агента(ов) одновременно, последовательно или в шахматном порядке,
где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
24. Способ по п. 23, где сульфонамидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым перед сульфонамидным соединением или его фармацевтически приемлемой солью.
25. Способ по п. 23, где сульфонамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым после сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ лечения и/или профилактики опухоли, включающий введение сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, у онкологического пациента, которому вводят дозу другого противоопухолевого агента(ов),
где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
27. Применение сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухоли у пациента, которому вводят дозу другого противоопухолевого агента(ов),
где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
28. Применение сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухоли путем введения с другим противоопухолевым агентом(ами),
где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
29. Применение по п. 28, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
30. Применение по п. 29, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
31. Применение по п. 29, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Применение сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики опухоли у пациента, которому вводят дозу другого противоопухолевого агента(ов),
где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
где пациенту, которому вводят другой противоопухолевый агент(ы),
i) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) одновременно с сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
ii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью; или
iii) вводят дозу с другим противоопухолевым агентом(ами) после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
33. Применение сульфонамидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики опухоли путем введения с другим противоопухолевым агентом(ами),
где сульфонамидное соединение выбрано из следующих соединений (1)-(5):
(1) 5-бром-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(2) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(3) 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид;
(4) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(3-хлор-6-фтор-2-метилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидрокси-4-метилхроман-8-сульфонамид; и
(5) 5-хлор-N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)-4-гидроксихроман-8-сульфонамид,
где другой противоопухолевый агент(ы), по меньшей мере один или несколько, выбран из антиметаболита, препарата платины, лекарственного средства на основе растительного алкалоида и молекулярно-таргетного препарата,
где опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак половых органов, рак мочевой системы, гемопоэтические опухоли, опухоли костных и мягких тканей, рак кожи, опухоль головного мозга.
34. Применение по п. 33, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят одновременно, последовательно или в шахматном порядке.
35. Применение по п. 34, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым перед сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
36. Применение по п. 34, где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль и другой противоопухолевый агент(ы) вводят последовательно или в шахматном порядке с другим противоопухолевым агентом(ами), вводимым после сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2020121162A 2017-11-29 2018-11-28 Противоопухолевый агент RU2770824C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017229681 2017-11-29
JP2017-229681 2017-11-29
PCT/JP2018/043697 WO2019107386A1 (ja) 2017-11-29 2018-11-28 抗腫瘍剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020121162A RU2020121162A (ru) 2021-12-29
RU2020121162A3 RU2020121162A3 (ru) 2021-12-29
RU2770824C2 true RU2770824C2 (ru) 2022-04-22

Family

ID=66664630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020121162A RU2770824C2 (ru) 2017-11-29 2018-11-28 Противоопухолевый агент

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20200405697A1 (ru)
EP (1) EP3718545A4 (ru)
JP (1) JP6751212B2 (ru)
KR (1) KR102404865B1 (ru)
AU (1) AU2018376310B2 (ru)
MA (1) MA51228A (ru)
RU (1) RU2770824C2 (ru)
TW (1) TWI748142B (ru)
WO (1) WO2019107386A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732572C2 (ru) 2016-05-31 2020-09-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение или его соль
WO2022059692A1 (en) * 2020-09-15 2022-03-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Methods of treating ribonucleotide reductase-related diseases with a ribonucleotide reductase inhibitor
JP2023541430A (ja) * 2020-09-15 2023-10-02 大鵬薬品工業株式会社 リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤を用いるリボヌクレオチドリダクターゼ関連疾患の治療方法
EP4301735A1 (en) * 2021-03-02 2024-01-10 Boundless Bio, Inc. Ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
CA3231660A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Anthony B. Pinkerton Cyclic sulfonamide ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
WO2023043938A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Boundless Bio, Inc. Sulfamide ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof
WO2024059563A1 (en) * 2022-09-13 2024-03-21 Boundless Bio, Inc. Cyclic sulfonamide ribonucleotide reductase (rnr) inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014300A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RU2395517C2 (ru) * 2005-01-31 2010-07-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый пиримидиновый нуклеозид или его соль
RU2409570C2 (ru) * 2006-02-03 2011-01-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные триазола
WO2017111074A1 (ja) * 2015-12-22 2017-06-29 大鵬薬品工業株式会社 ピロロピリミジン化合物による抗腫瘍効果増強剤
WO2017150725A1 (ja) * 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2509960A1 (en) 2009-12-11 2012-10-17 Exelixis, Inc. Tgr5 agonists
RU2732572C2 (ru) * 2016-05-31 2020-09-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение или его соль
US10889555B2 (en) * 2016-05-31 2021-01-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compound or salt thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014300A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RU2395517C2 (ru) * 2005-01-31 2010-07-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый пиримидиновый нуклеозид или его соль
RU2409570C2 (ru) * 2006-02-03 2011-01-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные триазола
WO2017111074A1 (ja) * 2015-12-22 2017-06-29 大鵬薬品工業株式会社 ピロロピリミジン化合物による抗腫瘍効果増強剤
WO2017150725A1 (ja) * 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020121162A (ru) 2021-12-29
RU2020121162A3 (ru) 2021-12-29
MA51228A (fr) 2020-10-07
EP3718545A1 (en) 2020-10-07
US20200405697A1 (en) 2020-12-31
JP6751212B2 (ja) 2020-09-02
EP3718545A4 (en) 2021-09-08
JPWO2019107386A1 (ja) 2020-09-03
AU2018376310B2 (en) 2021-12-02
TWI748142B (zh) 2021-12-01
AU2018376310A1 (en) 2020-07-16
KR102404865B1 (ko) 2022-06-02
WO2019107386A1 (ja) 2019-06-06
TW201924679A (zh) 2019-07-01
KR20200078606A (ko) 2020-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2770824C2 (ru) Противоопухолевый агент
RU2732572C2 (ru) Сульфонамидное соединение или его соль
CN109863140B (zh) 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
AU2021237841B2 (en) Biaryl derivatives as YAP/TAZ-TEAD protein-protein interaction inhibitors
US10130633B2 (en) Compounds
RU2707953C2 (ru) Производное пиридона, имеющее тетрагидропиранилметильную группу
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
US20170260198A1 (en) Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases
US10889555B2 (en) Sulfonamide compound or salt thereof
US20140171363A1 (en) Bicyclic acetyl-coa carboxylase inhibitors and uses thereof
ES2462522T3 (es) Heterociclilbencilpirazoles sustituidos y uso de los mismos
US20230046077A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
JP2019507179A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質−タンパク質結合の阻害剤
JP2022516685A (ja) ホスファターゼ結合化合物およびそれらを使用する方法
US10494363B2 (en) Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery
WO2023102162A1 (en) Tgonovel hdac inhibitors and therapeutic use thereof
BR112018074646B1 (pt) Composto de sulfonamida ou sal do mesmo, seus usos, inibidor de ribonucleotídeo redutase, medicamento, composição farmacêutica, e agente antitumor