RU2409570C2

RU2409570C2 - Производные триазола

Info

Publication number: RU2409570C2
Application number: RU2008135694/04A
Authority: RU
Inventors: Наоя ОНО (JP); Наоя ОНО; Тецуо ТАКАЯМА (JP); Тецуо ТАКАЯМА; Фумиясу СИОЗАВА (JP); Фумиясу СИОЗАВА; Хиронори КАТАКАИ (JP); Хиронори КАТАКАИ; Тецуя ЯБУУТИ (JP); Тецуя ЯБУУТИ; Томоми ОТА (JP); Томоми ОТА; Макото ЯГИ (JP); Макото ЯГИ; Масаказу САТО (JP); Масаказу САТО
Original assignee: Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2006-02-03
Filing date: 2007-02-05
Publication date: 2011-01-20
Also published as: US8022091B2; HK1131128A1; ES2458615T3; CN101415691B; JP5035752B2; RU2008135694A; EP1988083B1; WO2007089018A1; CN101415691A; JPWO2007089018A1; US20100041655A1; EP1988083A4; US20110269960A1; EP1988083A1; PL1988083T3

Abstract

Описываются новые производные триазола общей формулы (1): ! Формула (1) ! (где А -атом кислорода, серы, группа -СН2- или -NH-; ! R1 обозначает C1-6алкильную группу, возможно замещенную; ! R1A обозначает атом водорода или C1-6алкильную группу; или эти два радикала вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют С3-6 циклоалкильную группу; ! R2 обозначает С1-6алкильную группу или С3-6циклоалкильную группу; ! R3 обозначает арильную группу или гетероарильную группу, которые могут быть замещены; ! R4 обозначает атом водорода; ! R5 обозначает C1-6алкильную группу, арильную или гетероарильную группу, которые могут быть замещены), фармацевтическая композиция, их содержащая, и промежуточные соединения. Данные соединения (1) имеют способность ингибировать связывание между S1P и его рецептором, Edg-1 (S1P1) и могут найти применение в медицине. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным триазола, которые оказывают ингибирующее действие на связывание между сфингозин-1-фосфатом, оказывающим разнообразное физиологическое воздействие, и его рецептором Edg-1 (Эндотелиальным рецептором дифференциации генов 1 типа, S1P1). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и синтетическим промежуточным соединениям этих соединений.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (в дальнейшем называемый «S1P») является физиологически активным липидом, который образуется при метаболизме сфинголипидов (типичный представитель сфингомиелин) в клетках. S1P известен как имеющий широкий спектр активностей, таких как индукция клеточной дифференцировки, стимуляция роста клеток, ингибирование подвижности клеток и ингибирование апоптоза, также известно, что он демонстрирует физиологическое действие, такое как ангиогенез, индукция брадикардии, активация клеток воспаления и активация тромбоцитов (непатентный документ 1).

Среди рецепторов S1P были показаны следующие 5 подтипов: Edg-1(S1P1), Edg-3(S1P3), Edg-5(S1P2), Edg-6(S1P4) и Edg-8(S1P5) (непатентный документ 2).

Среди этих подтипов Edg-1(S1P1) экспрессируется в иммуноцитах с высокой эффективностью (например в Т-клетках, в дендритных клетках) и в клетках сосудистого эндотелия, что наводит на мысль, что Edg-1(S1P1) вносит значительный вклад в стимулируемую Edg-1(S1P1) миграцию Т-клеток (непатентный документ 3), миграцию тучных клеток (непатентный документ 4), выход Т- и В-клеток из лимфатических органов (непатентный документ 5) и ангиогенез (непатентный документ 6), и вовлечен в аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, спастический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, а также в другие заболевания, такие как ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна и т.д.

Таким образом, лиганды для Edg-1(S1P1) будут эффективны при лечении или предотвращении этих заболеваний.

Ранее известные лиганды для Edg-1(S1P1) включают некоторые виды производных тиофена (непатентный документ 7), производных фосфорной кислоты (патентные документы 1 и 2, непатентные документы 8 и 9) и производных тиазолидина (патентный документ 3), производных карбоновой кислоты (патентные документы 4, 5, 6 и 8, непатентные документы 10 и 11), производных, содержащих аминогруппу (патентный документ 7), и производных пиррола (патентный документ 9).

Патентный документ 1: WO2002-18395.

Патентный документ 2: JP 2003-137894 A.

Патентный документ 3: JP 2002-332278 A.

Патентный документ 4: WO2002-092068.

Патентный документ 5: WO2003-105771.

Патентный документ 6: WO2004-058149.

Патентный документ 7: WO2004-103279.

Патентный документ 8: WO2005-058848.

Патентный документ 9: WO2005-123677.

Непатентный документ 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P.

Непатентный документ 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401.

Непатентный документ 3: FASEB J 2002, 16:1874.

Непатентный документ 4: J Exp Med 2004, 199: 959.

Непатентный документ 5: Nature 2004, 427: 355.

Непатентный документ 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222.

Непатентный документ 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839.

Непатентный документ 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401.

Непатентный документ 9: J Med Chem. 2004, 47: 6662.

Непатентный документ 10: J Med Chem. 2005, 48: 6169.

Непатентный документ 11: J Biol Chem. 2005; 280: 9833.

Описание изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение имело целью предложение соединения с новой скелетной структурой, способного ингибировать связывание между S1P и его рецептором Edg-1 (S1P₁) и являющегося пригодным для использования в качестве фармацевтического продукта.

Способы решения проблем

Изобретатели представленного изобретения проводили тщательные исследования в попытке обнаружить лигандные соединения для Edg-1 (S1P₁). В результате, они обнаружили, что цель достигается применением производного триазола с формулой (I), представленной ниже, или его фармацевтически приемлемой соли (характерной чертой является то, что R³ в формуле является необязательно замещенной арильной группой). Эти данные привели к выполнению представленного изобретения. Триазоловое производное с формулой (I), приведенной ниже, является совершенно новым соединением. Хотя соединения, имеющие алкильную группу, соответствующую R³ в формуле (I), коммерчески доступны от Bionet в качестве реактивов, они отличаются по структуре от соединения по обсуждаемой заявке, а фармацевтическое применение соединений от Bionet было полностью неизвестным.

Далее следуют варианты осуществления производных триазола с формулой (I) и соединений с формулой (II), являющихся промежуточными соединениями производных триазола (в дальнейшем, все они обозначены как «соединения по представленному изобретению»).

1. Соединение, представленное формулой (I)

Формула 1

,

или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает:

атом кислорода,

атом серы,

группу, представленную формулой -SO-,

группу, представленную формулой -SO₂-,

группу, представленную формулой -CH₂-, или

группу, представленную формулой -NR⁶-, где R⁶ обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;

R¹ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена фенильной группой, и

фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, или

фенильную группу;

R^1A обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R¹ и R^1A необязательно образуют вместе с атомом углерода, к которому присоединены указанные R¹ и R^1A, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;

R² обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;

R³ обозначает необязательно замещенную арильную группу;

R⁴ обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную карбоксильной группой;

R⁵ обозначает:

(i) алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода,

(ii) алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода и замещенную от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

пиридильной группы,

фенильной группы, фенокси группы и нафтильной группы, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

(iii) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода,

(iv) алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

(v) алкенильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

(vi) алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода,

(vii) алкинильную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и замещенную фенильной группой, или

(viii) необязательно замещенную арильную группу.

2. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I):

R¹ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную фенильной группой,

фенильную группу;

R^1A обозначает атом водорода;

R² обозначает:

R⁴ обозначает:

атом водорода или

R⁵ обозначает:

фенильной группы,

нафтильной группы,

пиридильной группы и

фенильной группы, замещенной от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

3. Соединение по варианту осуществления 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является атомом кислорода или группой, представленной формулой -NR⁶-.

4. Соединение по варианту осуществления 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является атомом кислорода.

5. Соединение по варианту осуществления 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, представленной формулой -NH-.

6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1 и 3-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

атома галогена,

фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

R^1A обозначает:

атом водорода или

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; и

7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1 и 3-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ является:

алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами галогена, или

бензильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; и

R^1A является атомом водорода.

8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ является метильной группой или этильной группой и R^1A является атомом водорода.

9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ является атомом водорода.

10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода.

11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² является этильной группой или циклопропильной группой.

12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1 и 3-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

(i) алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода,

(ii) алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и замещенной от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

пиридильной группы и

(iii) алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода и необязательно замещенной фенильной группой, или

(iv) фенильной группой, нафтильной группой, тиенильной группой, пирролильной группой, пиразолильной группой, пиридильной группой, фуранильной группой, бензотиенильной группой, изохинолинильной, изоксазолильной группами, тиазолильной группой, бензотиадиазолильной группой, бензоксадиазолильной группой, дигидробензодиоксепинильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензофуранильной группой, инданильной группой, урацильной группой, кумарильной группой, хроманильной группой, дигидроиндолильной группой, тетрагидронафтильной группой или тетрагидроизохинолинильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомов фтора,

алкенильной группы, имеющей от 2 до 8 атомов углерода,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами фтора,

пиразолильной группы, оксазолильной группы, изоксазолильной группы, тиадиазолильной группы и пиримидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы Х, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, атома галогена и метилсульфонильной группы,

алкилтио группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

бензолсульфонильной группы,

морфолиносульфонильной группы,

морфолинокарбониламино группы,

аминосульфонильной группы,

алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 10 атомов углерода,

морфолино группы, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

фенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими алкокси группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

фенокси группы,

пиридинкарбонильной группы,

пиридинокси группы,

цианогруппы,

алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами фтора, и

алканоиламино группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода.

13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и замещенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,

алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и замещенной нафтильной группой,

алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода и замещенной фенильной группой,

фенильной группой или нафтильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

трифторметокси группы,

дифторметокси группы,

трифторметильной группы,

алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода,

алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и

цианогруппы,

пирролильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и метоксикарбонильной группы,

фуранильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы и атома галогена,

тиенильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена, или

бензотиенильной группой, дигидробензодиоксепинильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, тетрагидронафтильной группой, инданильной группой, тиадиазолильной группой, бензоксадиазолильной группой или бензотиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и атома галогена.

14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной нафтильной группой,

алкенильной группой, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и замещенной фенильной группой,

незамещенной фенильной группой,

фенильной группой, замещенной от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильной группы, метокси группы и атома галогена,

фенильной группой, замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

атома галогена,

метокси группы,

трифторметокси группы,

дифторметокси группы,

трифторметильной группы,

метилсульфонильной группы,

ацетильной группы,

метоксикарбонильной группы и

цианогруппы,

указанная фенильная группа замещена в положении 3 или 4 или в обоих;

нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

атома галогена,

цианогруппы и

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или

бензотиенильной группой, бензоксадиазолильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, инданильной группой или бензотиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и атома галогена.

15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:

фенильной группой, замещенной в каждом из положений 3 и 4 атомом галогена, или

нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и цианогруппы.

16. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, нафтильной группой, пиразолильной группой, пиридильной группой, индолильной группой, бензотиазолильной группой, бензотиадиазолильной группой, пиразолопиримидинильной группой, хинолинильной группой, изохинолинильной группой, бензотиенильной группой или дигидрохинолинонильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами фтора,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, упомянутая алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и морфолино группы;

фенокси группы,

фенильной группы,

карбоксильной группы,

гидроксильной группы,

моноциклической насыщенной углеводородной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода и имеющей один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, упомянутая насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода;

содержащей азот моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,

морфолинильной группы, необязательно замещенной одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

пиперазино группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

формильной группы,

карбамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,

аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, и

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и

группой с формулой -NR⁷R⁸, где:

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,

морфолинокарбонильную группу,

аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или

алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, упомянутое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

17. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является:

2-нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

3-пиразолильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы и атома галогена, или

5-бензотиазолильной группой, 5-бензотиадиазолильной группой, 7-дигидрохинолинонильной группой, 7-изохинолинильной группой, 7-хинолинильной группой, 3-пиридильной группой или индолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

незамещенной фенильной группой или

замещенной фенильной группой (А), (В) или (С), описанной ниже:

(А) фенильная группа, замещенная в положении 4 заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолино группы и фенильной группы,

атома галогена,

трифторметокси группы,

фенокси группы,

фенильной группы,

1-пирролильной группы и

-NR^AR^B, где каждый из R^A и R^B является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, к которому присоединены указанные R^A и R^B, образуют 3-5-членное насыщенное углеводородное кольцо,

где указанная фенильная группа, замещенная в 4 положении, далее необязательно замещена в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

(В) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и

где указанная фенильная группа, замещенная в 3 положении, далее необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена; и

(С) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена; и

(i) моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода и имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, указанная насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

(ii) содержащая азот моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа,

(iii) морфолинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

(iv) пиперазино группа, необязательно замещенная алканоильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и

морфолино группы, и

(v) группа, представленная формулой -NR⁷R⁸, где:

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

морфолинокарбонильную группу,

аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, или

R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены указанные R⁷ и R⁸, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

18. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, замещенной в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в положении 4 атомом галогена:

морфолино группы, и

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

морфолинокарбонильную группу,

19. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, замещенной в положении 4 атомом фтора или атомом хлора.

20. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является 6-индолильной группой.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 21 для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, аллергический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна.

23. Соединение, представленное формулой (II)

Формула 2

,

или его соль, где R¹, R^1A, R² и R³ определены как в варианте осуществления 1, и A' обозначает атом кислорода или NH.

24. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где в формуле (II):

A' обозначает атом кислорода;

R¹ обозначает:

атом водорода,

фенильную группу;

R^1A обозначает атом водорода; и

R² обозначает:

циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

25. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где в формуле (II):

A' обозначает NH;

R¹ обозначает:

атом водорода,

фенильную группу;

R^1A обозначает атом водорода; и

R² обозначает:

26. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где R¹ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гидроксильной группы,

атома галогена,

R^1A обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; и

R¹ и R^1A необязательно образуют вместе с атомом углерода, к которому указанные R¹ и R^1A присоединены, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

27. Соединение по варианту осуществления 23 или его соль, где:

R¹ является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогенов, или бензильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; и

R^1A является атомом водорода.

28. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-25 или его соль, где R¹ является метильной группой или этильной группой, и R^1A является атомом азота.

29. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-28 или его соль, где R² является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода.

30. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-28 или его соль, где R² является этильной или циклопропильной группой.

31. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-30 или его соль, где:

R³ является фенильной группой, нафтильной группой, пиразолильной группой, пиридильной группой, индолильной группой, бензотиазолильной группой, бензотиадиазолильной группой, пиразолопиримидинильной группой, хинолинильной группой, изохинолинильной группой, бензотиенильной группой или дигидрохинолинонильной группой, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:

алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора,

атома галогена,

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, и морфолино группы,

фенокси группы,

фенильной группы,

карбоксильной группы,

гидроксильной группы,

моноциклической насыщенной углеводородной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода и имеющей один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, указанная насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,

пиперазино группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из

формильной группы,

алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; и

группы, представленной формулой -NR⁷R⁸, где:

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

морфолинокарбонильную группу,

32. Соединение по любому из вариантов осуществления 23-30 или его соль, где R³ является:

2-нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

3-пиразолильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы и атома галогена;

5-бензотиазолильной группой, 5-бензотиадиазолильной группой, 7-дигидрохинолинонильной группой, 7-изохинолинильной группой, 7-хинолинильной группой, 3-пиридильной группой или индолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода;

незамещенной фенильной группой или

алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, упомянутая алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолино группы и фенильной группы,

атома галогена,

трифторметокси группы,

фенокси группы,

фенильной группы,

1-пирролильной группы и

-NR^AR^B, где каждый из R^A и R^B является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, к которому присоединены указанные R^A и R^B, необязательно образуют 3-5-членное насыщенное углеводородное кольцо,

гидроксильной группы,

(С) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в положении 4 атомом галогена:

(ii) азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа,

морфолино группы, и

каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:

атом водорода,

морфолинокарбонильную группу,

Настоящее изобретение описано в деталях следующим образом.

Термин «атом галогена» означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин «алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу и н-гексильную группу.

Термин «циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода» относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Термин «алкенильная группа, имеющая от 2 до 8 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают виниловую группу, аллиловую группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-метилаллильную группу, 2-метил-пропенильную группу, 2-пентенильную группу и 3-метил-бут-2-енильную группу.

Термин «алкинильная группа, имеющая от 2 до 8 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают этинильную группу, 2-пропинильную группу, 2-бутинильную группу, 1-метил-проп-2-инильную группу, 2-пентинильную группу и 4-пентинильную группу.

Термин «алкокси группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкокси группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метокси группу, этокси группу, пропокси группу, изопропокси группу, бутокси группу, изобутокси группу, втор-бутокси группу, трет-бутокси группу, пентокси группу и гексилокси группу.

Термин «алкильная группа, имеющая от 1 до 10 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и н-гексадецильную группу.

Термин «алкилтио группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкилтио группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метилтио группу, этилтио группу, пропилтио группу, изопропилтио группу, бутилтио группу, изобутилтио группу, пентилтио группу и гексилтио группу.

Термин «алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкилсульфонильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропан-2-сульфонильную группу и гексансульфонильную группу.

Термин «алкоксикарбонильная группа, имеющая от 2 до 10 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода. Примеры включают алканоильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т-бутоксикарбонильная группа, а также октилоксикарбонильная группа.

Термин «алканоильная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 7 атомов углерода. Примеры включают ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу и гексаноильную группу.

Термин «алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу и бутаноильную группу.

Фраза «аминогруппа, необязательно замещенная одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая» предполагается включающей, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, гексиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и дигексиламиногруппу.

Фраза «аминосульфонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая» предполагается включающей, например, сульфамоильную группу, диметиламиносульфонильную группу и диэтиламиносульфонильную группу.

Фраза «карбамоильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода» предполагается включающей карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу и пропилкарбамоильную группу.

Фраза «пиперазино группа, которая может быть замещенной» или «необязательно замещенная пиперазино группа» относится к пиперазино группе, которая может быть замещена (предпочтительно на ее атоме азота) одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (где указанная алкильная группа может быть замещена аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода), формильной группы, алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, аминосульфонильной группы, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, и алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Конкретные примеры включают пиперазино группу, метилпиперазино группу, изопропилпиперазино группу, диметиламиноэтилпиперазино группу и ацетилпиперазино группу.

Термин «моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода и имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца» подразумевает 3-9-членное моноциклическое насыщенное углеводородное кольцо, содержащее один или два атома азота в качестве образующих кольцо атомов и замещенное на атоме углерода кольца. Примеры моноциклической насыщенной углеводородной группы включают азиридинильные группы, азетидинильные группы, пирролидинильные группы и пиперидинильные группы (например, 4-пиперидинильные группы).

Термин «азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа» относится к 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, содержащему от 1 до 3 атомов азота в качестве звеньев кольца. Примеры включают пирролильную группу (например, пирролил-1-ильную группу), имидазол-1-ильную группу (например, имидазолильную группу), пиразолильную группу, триазол-4-ильную группу (например, [1,2,4]триазол-4-ильную группу) и пиридильную группу.

3-5-членные насыщенные углеводородные кольца, образованные R^A и R^B вместе с атомом азота, к которому присоединены R^A и R^B, должны включать азиридинильную группу, азетидинильную группу и пирролидинильную группу.

3-8-членные насыщенные углеводородные кольца, образованные R⁷ и R⁸ (или R^C и R^D) вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸ (или R^C и R^D), должны включать азиридинильную группу, пирролидинильную группу и пиперидинильную группу.

Использованный здесь термин «арильная группа» относится к ароматической углеводородной группе, частично насыщенной ароматической углеводородной группе, ароматической гетероциклической группе или частично насыщенному ароматическому гетероциклическому кольцу. Ароматическая углеводородная группа относится, например, к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, включая фенильную группу, нафтильную группу и антрильную группу.

Частично насыщенная ароматическая углеводородная группа относится к группе, полученной частичным насыщением полициклической ароматической углеводородной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода. Примеры включают тетрагидронафтильную группу и инданильную группу.

Ароматическая гетероциклическая группа относится к моноциклической или полициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей от 2 до 13 атомов углерода и имеющей от 1 до 6 гетероатомов (например, атомов кислорода, серы и/или азота). Примеры включают тиенильную группу, фуранильную группу, пирролильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензимидазолильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу и пиразолопиримидинильную группу (например, 5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ильную группу).

Частично насыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо относится к гетероциклическому кольцу, полученному путем частичного насыщения полициклической ароматической гетероциклической группы. Такое гетероциклическое кольцо может быть замещено оксо группой. Примеры включают дигидрохинолинолильную группу:

Формула 3

,

дигидробензофуранильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, дигидробензодиоксепинильную группу, бензодиоксолильную группу, дигидробензоксазолильную группу и дигидробензоксазинильную группу.

В случае когда подобная арильная группа является замещенной, заместители для арильной группы включают перечисленные ниже, и арильная группа может быть замещена от 1 до 5 этими заместителями:

атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, сульфамоильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, трифторметильная группа, метоксикарбонилэтильная группа, алкокси группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (алкокси группа необязательно замещена фенильной группой, алкиламиногруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламиногруппой, имеющей от 2 до 12 атомов углерода, или морфолино группой), трифторметокси группа, дифторметокси группа, цианоэтокси группа,

алкенильная группа, имеющая от 2 до 8 атомов углерода, алкинильная группа, имеющая от 2 до 8 атомов углерода,

циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода, алканоильная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода, трифторацетильная группа, алкоксикарбонильная группа, имеющая от 2 до 10 атомов углерода,

фенильная группа (фенильная группа необязательно замещена алканоильной группой, имеющей 2-7 атомов углерода, или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода),

фенокси группа, необязательно замещенная алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,

пиразолильная группа, 1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ильная группа, метилпиримидинильная группа, 2-метилсульфанил-пиримидин-4-ильные группы, оксазолильная группа (например, оксазол-5-ильная группа), изооксазол-5-ильная группа, 5-трифторметил-изооксазол-3-ильная группа, пиридилокси группа (например, 4-пиридилокси группа), пиридинкарбонильная группа, бензоильная группа, пирролильная группа (например, пиррол-1-ильная группа), имидазолильная группа (например, имидазол-1-ильная группа), тиазолильная группа, [1,2,3]тиадиазол-4-ильная группа, триазолильная группа (например, [1,2,4]триазол-4-ильная группа), алкилтио группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метилтио группа), алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метансульфонильная группа), бензолсульфонильная группа, пирролидинсульфонильная группа, морфолинилсульфонильная группа, 4-пиперидинильная группа, необязательно замещенная алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, морфолино группа, необязательно замещенная алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, пиперазино группа, замещенная алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной диэтиламиногруппой или группой, представленной формулой -NR⁷R⁸, где каждый из R⁷ и R⁸ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (алкильная группа необязательно замещена алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или диметиламиногруппой), алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, карбамоильную группу, карбамоильную группу, замещенную одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, морфолинокарбонильную группу, диметиламиносульфонильную группу или алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, при этом кольцо необязательно замещено диметилендиокси группой, оксо группой или гидроксильной группой (например, ацетамидные группы, диметиламино группы, метилуреидо группы, бутилуреидо группы, триметилуреидо группы, морфолинилкарбониламино), метоксиэтилуреидо группой, пиридилэтоксикарбониламино группой.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония или алкиламмония или соли неорганической или органической кислоты. Примеры включают соли натрия, калия, кальция, аммония, алюминия, триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептат, бензоат, метансульфонат, этиленсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глютамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидройодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль акрилатного полимера и соль карбоксивинилового полимера.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь стереоизомеры, включая оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры. Все эти стереоизомеры и их смеси также попадают в область действия настоящего изобретения. Некоторые из соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут также существовать, например, в виде кетон-енольных таутомеров.

Как показано в примере тестирования ниже, соединения по представленному изобретению демонстрируют высокую активность при ингибировании связывания между S1P и его рецептором, Edg-1 (S1P1). Таким образом, ожидается, что соединения будут иметь профилактическое или терапевтическое действие на аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, аллергический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, и такие заболевания, как ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты и связанная с возрастом дегенерация желтого пятна.

Предпочтительные примеры соединений по настоящему изобретению описаны далее.

Предпочтительным примером A является атом кислорода или -NR⁶- (предпочтительно, чтобы R⁶ являлся водородом). Более предпочтительным примером A является атом кислорода.

Предпочтительным примером R¹ является алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, или бензиловой группой, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительными являются метильная группа, этильная группа или бензильная группа, которая может быть замещена одним или более атомов галогена, или даже более предпочтительно - метильная группа.

Предпочтительным примером R^1A является атом водорода.

Предпочтительными примерами R² являются этильная группа и циклопропильная группа.

Предпочтительным примером R⁴ является атом водорода.

В предпочтительном варианте осуществления R³ является: необязательно замещенной фенильной группой; 2-нафтильной группой (нафтильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода); 3-пиразолильной группой (пиразолильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы и атома галогена) или 5-бензотиазолильной группой, 5-бензотиадиазолильной группой, 7-дигидрохинолинонильной группой, 7-изохинолинильной группой, 7-хинолинильной группой, 3-пиридильной группой или индолильной (предпочтительно 6-индолильной) группой, каждая из которых необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группой).

Термин «необязательно замещенная фенильная группа» в предпочтительном варианте осуществления включает незамещенные фенильные группы и замещенные фенильные группы (А)-(С), приведенные ниже:

(А) фенильная группа, замещенная в положении 4 заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолино группы и фенильной группы), атома галогена, трифторметокси группы, фенокси группы, фенильной группы, 1-пирролильной группы и -NR^AR^B (R^A и R^B являются алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или R^A и R^B вместе с атомом азота, к которому присоединены R^A и R^B, необязательно образуют 3-5-членное насыщенное углеводородное кольцо), где фенильная группа, замещенная в 4 положении, далее необязательно замещена в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

(В) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (алкокси группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолино группы и фенильной группы), где фенильная группа, замещенная в 3 положении, далее необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена; и

(С) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена, эти азотсодержащие группы предпочтительно имеют третичный азот и присоединены к фенильной группе на атоме азота:

(i) моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода, имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца и замещенная фенильной группой на атоме углерода, указанная насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода (например, пиперидинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода, такая как 4-пиперидинильная группа);

(ii) содержащая азот моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа (например, пирролильная группа, имидазолильная группа);

(iii) морфолинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода, такая как морфолино группа;

(iv) необязательно замещенная пиперазино группа (например, пиперазино группа, необязательно замещенная (предпочтительно на входящем в состав кольца атоме азота) одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (алкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и морфолино группы), и алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода); и

(v) группа, представленная формулой -NR⁷R⁸, где каждый из R⁷ и R⁸ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, морфолино группой, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода), алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁷ и R⁸, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

Предпочтительно, чтобы формула -NR⁷R⁸, по пункту (v) выше, была такой, как описанная ниже формула -NR^CR^D.

Каждый из R^C и R^D обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (алкильная группа необязательно замещена аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, гидроксильной группой или алкокси группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода), формильную группу, ацетильную группу, аминокарбонильную группу, диметиламиносульфонильную группу или метилсульфонильную группу, или R^C и R^D вместе с атомом азота, к которому присоединены R^C и R^D, образуют 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.

В особенно предпочтительном варианте осуществления R³ является фенильной группой, замещенной в положении 4 атомом фтора или атомом хлора, 6-индолильной группой и азотсодержащими группами (i), (iv) и (v), показанными в пункте (С) выше, данная фенильная группа, замещенная заместителем, выбранным из перечисленной выше группы, необязательно далее замещена в 4 положении атомом галогена.

В предпочтительном варианте осуществления R⁵ является алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода) и замещенной циклоалкильной группой, имеющей 3-8 атомов углерода; алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода) и замещенной нафтильной группой; алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода) и замещенной фенильной группой; фенильной группой или нафтильной группой (предпочтительно 2-нафтильной группой), каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена, алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алканоильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, алкоксикарбонильной группы, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и цианогруппы; пирролильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и метоксикарбонильной группы; фуранильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы и атома галогена; тиенильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена; или бензотиенильной группой (предпочтительно 2-бензотиенильной группы), фенильной группой, слитой с 5-7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать один или два атома кислорода в качестве образующих кольцо атомов (например, дигидробензодиоксепинильная группа, бензодиоксолильная группа, дигидробензодиоксинильная группа, дигидробензофуранильная группа, тетрагидронафтильная группа и инданильная группа), тиадиазолильной группой, бензоксадиазолильной группой или бензотиадиазолильной группой (предпочтительно 5-бензотиадиазолильные группы), каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и атома галогена.

В предпочтительном варианте осуществления R⁵ примеры «необязательно замещенной фенильной группы» включают незамещенную фенильную группу, фенильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метокси группы), и атома галогена, и фенильную группу, замещенную в 3 или 4 положении или в обоих 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена, алкокси группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метокси группы), трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и цианогруппы, предпочтительно из атома галогена, метильной группы и метокси группы, и более предпочтительно атома галогена.

В предпочтительном варианте осуществления R⁵ примером «необязательно замещенной нафтильной группы» является нафтильная группа, необязательно замещенная одним или более заместителями (предпочтительно 1-3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), цианогруппы и алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонильной группы). Более предпочтительно он является нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и цианогруппы. Примеры в случае 2-нафтильной группы включают незамещенную 2-нафтильную группу и 2-нафтильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (замещающей в любых положениях, предпочтительно в положениях 5, 7 и/или 8), и других заместителей (замещающих в 5, 7 и/или 8 положении). Примеры в случае 1-нафтильной группы включают незамещенную нафтильную группу и 1-нафтильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (замещающей в любых положениях), и других заместителей, предпочтительно атома галогена (замещающих предпочтительно в 4 положении).

В особенно предпочтительном варианте осуществления R⁵ является фенильной группой, замещенной в 3 и 4 положениях атомом галогена, незамещенной 2-нафтильной группой и 2-нафтильной группой, замещенной в 5, 7 и/или 8 положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и цианогруппы.

Далее следуют особенно предпочтительные сочетания R³ и R⁵. В случае когда R³ является фенильной группой, замещенной в 4 положении атомом фтора или хлора, R⁵ является: алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода) и замещенной нафтильной группой; алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода) и замещенной фенильной группой; замещенной фенильной группой (например, фенильной группой, замещенной 1-5 метильными группами, фенильной группой, замещенной в 3 или в 4 положении или в обоих 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы), атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметил группы, алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно винильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и цианогруппы); бензотиенильной группой, нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), цианогруппы и алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонильной группы); пирролильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильной и метоксикарбонильной группы; тиенильной группой, замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильными группами); бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, тетрагидронафтильной группой, инданильной группой или бензотиадиазолильной группой (предпочтительно 5-бензотиадиазолильной группой).

В случае когда R³ является 6-индолильной группой, R⁵ является: алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода) и замещенной нафтильной группой; алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода) и замещенной фенильной группой; необязательно замещенной фенильной группой (например, незамещенной фенильной группой, фенильной группой, замещенной 1-5 метильными группами, фенильной группой, замещенной в 3 или в 4 положении или в обоих 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы), атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно винильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и цианогруппы); бензотиенильной группой, нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), цианогруппы и алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонильной группы); пирролильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и метоксикарбонильной группы; или бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, тетрагидронафтильной группой, инданильной группой или бензотиадиазолильной группой (предпочтительно 5-бензотиадиазолильной группой), каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и атома галогена.

В случае когда R³ является вариантом осуществления, показанным выше в пункте (С), R⁵ является: алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода; алкильной группой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода) и замещенной нафтильной группой; алкенильной группой, имеющей от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода) и замещенной фенильной группой; необязательно замещенной фенильной группой (например, незамещенной фенильной группой, фенильной группой, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и атома галогена, фенильной группой, замещенной в 3 или в 4 положении или в обоих 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы, цианогруппы); нафтильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), цианогруппы и алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонильной группы); пирролильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и метоксикарбонильной группы; тиенильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена; фуранильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы и атома галогена; или бензотиенильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, тетрагидронафтильной группой, инданильной группой, тиадиазолильной группой (предпочтительно 5-тиадиазолильной группой), бензоксадиазолильной группой или бензотиадиазолильной группой (предпочтительно 5-бензотиадиазолильной группой), каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метильной группы), и атома галогена.

Предпочтительное оптически активное соединение по настоящему изобретению, имеющее являющимся атомом водорода R^1A, имеет приведенную ниже структуру.

Формула 4

Соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано, например, описанным ниже способом.

Формула 5

Схема 1

(где R¹, R^1A, R², R³ и R⁵ такие, как описано выше, R' обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, R'' обозначает защитную группу для аминогруппы, являющуюся стабильной в щелочной среде (например, т-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу), L обозначает уходящую группу (например, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома и атом йода, алкилсульфонилокси группа, такая как метансульфонилокси группа и п-толуолсульфонилокси группа, арилсульфонилокси группа, 2-оксо-1-оксазолильная группа), и A¹ обозначает атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR⁶-, где R⁶ обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода).

В представленном изобретении соединение, имеющее А, являющуюся атомом кислорода, атомом серы или группой, представленной формулой -NR⁶-, может быть синтезировано, например, способом, показанным на схеме 1.

Соединение, обозначенное формулой (b), может быть получено реакцией соединения формулы (a) с гидразином в растворителе или в отсутствие растворителя. Использованное количество гидразина составляет обычно 1-30 весовых эквивалентов по отношению к соединению (а), предпочтительно 5-30 весовых эквивалентов. Используемый при необходимости растворитель не ограничен особо до тех пор, пока он остается инертным. Примеры растворителей, которые могут использоваться, включают спирты, такие как метанол и этанол. Температура реакции была обычно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно 12-24 часа, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, представленное формулой (d), может быть получено реакцией соединения, представленного формулой (b), с соединением, представленным формулой (с), в растворителе или при отсутствии растворителя. Использованное количество соединения, представленного формулой (с), составляет обычно 1-3 весовых эквивалента по отношению к соединению, представленному формулой (b), предпочтительно 1,1-1,5 весовых эквивалента. Используемый растворитель не ограничен особо то тех пор, пока он остается инертным. Например, предпочтительно применяются спирты, такие как метанол или этанол, и галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ. Температура реакции - обычно от комнатной до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (e), может быть получено реакцией соединения формулы (d) с основанием в растворителе или в отсутствие растворителя для циклизации соединения. Используемое основание обычно включает гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH, и соли щелочных металлов, такие как NaHCO₃ и K₂CO₃. Количество используемого основания составляет 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению (d), предпочтительно 1,1-1,5 весовых эквивалента. Если необходим растворитель, следующие вещества могут быть использованы в качестве растворителя: вода, спирты, такие как метанол и этанол, эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ), и смеси этих растворителей. Температура реакции была обычно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (g), может быть получено реакцией соединения формулы (e) с соединением формулы (f) в присутствии основания. Количество используемого соединения формулы (f) составляет 1-5 весовых эквивалентов, предпочтительно 1,1-1,5 весовых эквивалента, по отношению к соединению формулы (e). Используемое основание обычно включает гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH, соли щелочных металлов, такие как NaHCO₃ и K₂CO₃, и амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и диизопропиламин. Количество используемого основания составляет 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению формулы (e), предпочтительно 1,0-3,0 весовых эквивалента. Температура реакции была от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Используемый при необходимости растворитель особо не ограничен до тех пор, пока он остается инертным. Примеры применимых растворителей включают воду, эфиры, такие как диоксан и ТГФ, диметилформамид (ДМФ), N,N'-диметилацетамид (ДМА), N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), гексаметилфосфорамид (ГМФА), и смеси этих растворителей. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (h), может быть получено реакцией соединения формулы (g) с окислителем в растворителе. Примеры окислителей, которые могут быть использованы включают органические пероксикислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота, гексагидрат моноперфталата магния, пероксиуксусная кислота и пероксимуравьиная кислота, неорганические и органические перекиси, такие как перекись водорода, аддукт перекиси водорода и мочевины/фталловый ангидрид, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумена, перйодат натрия, оксон (зарегистрированная торговая марка), N-бромосукцинимид, N-хлоросукцинимид, хлорамин-Т, гипохлорит трет-бутила, диацетат йодбензола и бром-1,4-диазабицикло[2,2,2]октановый комплекс аддукции. Количество используемого окислителя составляет 2-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению формулы (g), предпочтительно 2-3 весовых эквивалента. Используемый при необходимости растворитель особо не ограничен до тех пор, пока он остается инертным. Примеры используемых растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Температура реакции была от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до 40°С. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (i), или соль этого соединения могут быть получены проведением реакции удаления защитной группы аминогруппы соединения, обозначенного формулой (h), в растворителе при обычных условиях, например, проведением реакции с кислотой. Примеры использованных кислот включают неорганические кислоты (например, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, йодоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту) и органические кислоты (например, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту). Количество используемой кислоты составляет 1-50 весовых эквивалентов относительно соединения, представленного формулой (h). Температура реакции была от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 40°С. Используемые растворители включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (k), или фармацевтически приемлемая соль этого соединения могут быть получены в растворителе или в его отсутствие реакцией соединения формулы (i) с соединением формулы (j) (где А¹ обозначает атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR⁶-, где R³ описан выше) в присутствии основания и, если это необходимо, образования соли. Использованное количество соединения, представленного формулой (j), составляет обычно 1-5 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (i), предпочтительно 1-3 весовых эквивалента. Примеры использованных оснований включают соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, dimsyl sodium, гидрид натрия, амид натрия, трет-бутоксикалий и трет-бутоксинатрий, амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин, пирролидин и пиперидин, ацетат натрия и ацетат калия. Количество использованного основания составляет обычно 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению представленному формулой (i), предпочтительно 1-3 весовых эквивалента. Температура реакции была от 0°С до температуры кипения растворителя, реакция может проводиться при обычном давлении, увеличенном давлении, микроволновом облучении и подобных условиях. Растворители, используемые в реакции, включают эфиры, такие как диоксан и ТГФ, ДМФ, ДМА, ДМПМ, ГМФА или подобные, или смеси этих растворителей. Время реакции обычно от 1 до 12 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (m), или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены реакцией соединения формулы (k) с соединением формулы (l) в растворителе или в отсутствие растворителя в присутствии основания и, если необходимо, образования соли. Использованное количество соединения, представленного формулой (l), составляет обычно 1-5 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (k), предпочтительно 1-1,2 весовых эквивалента. Примеры использованных оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH, соли щелочных металлов, такие как NaHCO₃ и K₂CO₃, или амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и диизопропиламин. Количество использованного основания составляет обычно 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (k), предпочтительно 1-3 весовых эквивалента. Температура реакции была от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Используемый при необходимости растворитель особо не ограничен до тех пор, пока он остается инертным. Примеры используемых растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, эфиры, такие как диоксан и ТГФ, и смеси этих растворителей. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Формула 6

Схема 2

Схема 3

Схема 4

(где R¹, R^1A, R², R³, R⁴, R⁵, R', R'', A и L описаны выше, и R⁴¹ такой же, как R⁴, за исключением атома водорода).

В настоящем изобретении соединение, имеющее А, обозначенную формулой -SO- или формулой -SO₂-, может быть синтезировано способом, показанным на схеме 2.

Соединение, представленное формулой (m2), соединение, представленное формулой (m3), или фармацевтически приемлемые соли соединений могут быть получены реакцией соединений, полученных по схеме 1 и представленных формулой (m), и соединения, представленного формулой (m1), имеющего A¹, являющуюся атомом серы, с окислителем и, если это необходимо, образования солей. Примеры окислителей, которые могут быть использованы, включают органические пероксикислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота, гексагидрат моноперфталата магния, пероксиуксусная кислота и пероксимуравьиная кислота, неорганические и органические перекиси, такие как перекись водорода, аддукт перекиси водорода и мочевины/фталловый ангидрид, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумена, перйодат натрия, оксон (зарегистрированная торговая марка), N-бромосукцинимид, N-хлоросукцинимид, хлорамин-Т, гипохлорит трет-бутила, диацетат йодбензола и бром-1,4-диазабицикло[2,2,2]октановый комплекс аддукции. Количество используемого окислителя составляет 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению формулы (m1), предпочтительно 1-3 весовых эквивалента. Используемый при необходимости растворитель особо не ограничен до тех пор, пока он остается инертным. Примеры используемых растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Температура реакции составляет от -78°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до 40°С. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

В настоящем изобретении соединение, имеющее А, обозначающую -CH₂-, может быть синтезировано способом, показанным на схеме 3.

Соединение, обозначенное формулой (o), может быть получено реакцией соединения формулы (а) с соединением формулы (n) (где R² описан выше) в присутствии или в отсутствие растворителя. Использованное количество соединения, представленного формулой (n), составляет 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (a), предпочтительно 1-1,2 весовых эквивалента. Используемый при необходимости растворитель особо не ограничен до тех пор, пока он остается инертным. Примеры использованных растворителей включают спирты, такие как метанол и этанол. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 50°С. Время реакции обычно от 12 до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (p), может быть получено реакцией соединения формулы (o) с реагентом Лоуссона в присутствии или в отсутствие растворителя. Использованное количество реагента Лоуссона составляет 1-5 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (o), предпочтительно 1-1,2 весовых эквивалента. Используемый растворитель включает эфиры, такие как диоксан и ТГФ, и смеси этих растворителей. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 50°С. Время реакции обычно от 1 до 12 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ

Соединение, обозначенное формулой (r), может быть получено реакцией соединения формулы (p) с соединением, обозначенным формулой (q), в присутствии соединения ртути. Использованное количество соединения с формулой (q) составляет 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (р), предпочтительно 1-1,2 весовых эквивалента. Примеры соединений ртути включают HgCl₂ и Hg(OAc)₂. Использованное количество соединения ртути составляет 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (р), предпочтительно 1-1,2 весовых эквивалента. Используемый растворитель включает ацетонитрил, ТГФ, диоксан и подобные. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 50°С. Время реакции обычно от 12 до 48 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, обозначенное формулой (k1), или его соль могут быть получены реакцией удаления защитной группы аминогруппы соединения, обозначенного формулой (r), в растворителе при обычных условиях, например, проведением реакции с кислотой. Примеры использованных кислот включают неорганические кислоты (например, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, йодоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту) и органические кислоты (например, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту). Количество используемой кислоты составляет 1-50 весовых эквивалентов относительно соединения, представленного формулой (r). Температура реакции составляет от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 40°С. Используемый при необходимости растворитель особо не ограничен до тех пор, пока он остается инертным. Примеры используемых растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, представленное формулой (m4), или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены реакцией соединения, представленного формулой (k1), с соединением, представленным формулой (l), в растворителе или при отсутствии растворителя, в присутствии основания и, если необходимо, образования соли. Использованное количество соединения, представленного формулой (l), составляет обычно 1-5 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (k1), предпочтительно 1-1,2 весовых эквивалента. Используемое основание включает гидрооксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH, соли щелочных металлов, такие как NaHCO₃ и K₂CO₃, и амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и диизопропиламин. Количество используемого основания составляет 1-10 весовых эквивалентов, предпочтительно 1,0-3,0 весовых эквивалента. Температура реакции составляет обычно от комнатной до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Используемый растворитель не ограничен особо то тех пор, пока он остается инертным. Примеры используемых растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, эфиры, такие как диоксан и ТГФ, и их смеси. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Соединение, представленное формулой (u), или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены реакцией в растворителе или при отсутствии растворителя соединения, представленного формулой (m5), с соединением, представленным формулой (s), в присутствии основания и, если необходимо, образования соли. Использованное количество соединения, представленного формулой (s), составляет обычно 1-10 весовых эквивалентов по отношению к соединению, представленному формулой (m5), предпочтительно 1-1,5 весовых эквивалента. Используемое основание включает гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH, соли щелочных металлов, такие как NaHCO₃ и K₂CO₃, и амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и диизопропиламин. Количество используемого основания составляет 1-10 весовых эквивалентов относительно соединения, представленного формулой (m5), предпочтительно 1,0-3,0 весовых эквивалента. Температура реакции была обычно от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Используемый растворитель не ограничен особо то тех пор, пока он остается инертным. Примеры используемых растворителей включают воду, эфиры, такие как диоксан и ТГФ, диметилформамид (ДМФ), N,N'-диметилацетамид (ДМА), N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ), гексаметилфосфорамид (ГМФА), и смеси этих растворителей. Время реакции обычно от 30 минут до 24 часов, но это зависит от температуры реакции и исходных веществ.

Далее, функциональная группа может быть введена в R³ проведением описанных выше процессов присоединения защитных групп, снятия защитных групп и трансформации функциональной группы.

Для применения в качестве фармацевтических композиций соединения по настоящему изобретению могут быть дополнены обычно применяемыми наполнителями, добавками, регуляторами pH, солюбилизаторами и так далее, после чего введены с применением обычных способов в таблетки, гранулы, пилюли, капсулы, порошки, растворы, суспензии, инъекции и т.д. Полученные таким образом фармацевтические композиции могут быть введены как пероральные или парентеральные составы.

Соединение по представленному изобретению может быть введено взрослому пациенту в дозировке от 1 до 1000 мг в день в нескольких раздельных дозах. Эта дозировка может быть увеличена или уменьшена в соответствии с типом заболевания, возрастом, весом и симптомами пациента и подобным.

Положительное действие изобретения

Как показывает Пример тестирования ниже, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются сильными лигандами Edg-1 (S1P₁).

Лучший способ выполнения изобретения

Нижеследующее описывает настоящее изобретение более детально, со ссылками на примеры и Пример тестирования.

Пример 1

3,4-Дихлоро-N-{(R)-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамид (соединение 12).

Формула 7

т-Бутиловый эфир (R)-(1-гидразинокарбонил-2-этил)карбаминовой кислоты

Формула 8

(1) Моногидрат гидразина (30 мл) добавляли к раствору метильного эфира N-(т-бутоксикарбонил)-D-аланина (41,8 г) в метаноле (180 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали, полученные неочищенные кристаллы промывали смешанным растворителем из гексана и этилацетата (1:1, 300 мл), после чего высушивали для получения названного соединения в виде бесцветного порошка (32,6 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,14 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,37 (с, 9H), 3,30-4,09 (м, 3H), 6,70-6,90 (м, 1H), 8,96 (ушир.с, 1H).

(R)-2-(N-(т-бутоксикарбонил)амино)пропионил)-N-этилгидразинкарботиоамид

Формула 9

(2) Этилизотиоцианат (14,6 мл) добавляли к раствору соединения (30,8 г) из примера 1-(1) в этаноле (152 мл), смесь была нагрета с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и полученные кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле со смесью растворителей из этилацетата и хлороформа для получения названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества (43,2 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98-1,28 (м, 6H), 1,40 (с, 9H), 3,25-3,65 (м, 2H), 3,77-3,95 (м, 1H), 7,20-7,39 (м, 1H), 7,45-7,60 (м, 1H), 9,25 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).

т-Бутиловый эфир [(R)-1-(4-этил-5-меркапто-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-карбамиловой кислоты

Формула 10

(3) К смешанному раствору соединения из примера 1-(2) (42,1 г) в метаноле (120 мл) и диоксане (240 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия 1 моль/л (218 мл), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение трех часов. Реакционный раствор концентрировали, после чего добавляли соляную кислоту (2Н, 100 мл) в водном растворе. Смесь экстрагировали смешанным раствором из этилацетата, хлороформа и метанола (10:10:1, 500 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток промывали смешанным растворителем - гексаном и этилацетатом (1:1, 300 мл), после чего высушивали для получения названного соединения в виде белого твердого вещества (29,22 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 3H), 1,39 (с, 9H), 3,82-4,05 (м, 2H), 4,72-4,88 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 13,60 (ушир.с, 1H).

т-Бутиловый эфир [(R)-1-(4-этил-5-метилсульфанил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-карбамиловой кислоты

Формула 11

(4) К раствору соединения из примера 1-(3) (28,12 г) в ТГФ (200 мл) добавляли диизопропиламин (17,4 мл) и MeI (7,7 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре один час. Затем полученные кристаллы фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученные неочищенные кристаллы промывали смесью растворителей из гексана и этилацетата (3:1, 200 мл), после чего высушивали для получения названного соединения в виде белого порошка (29,5 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,38 (с, 9H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,62 (с, 3H), 3,80-4,00 (м, 2H), 4,85-4,92 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H).

т-Бутиловый эфир [(R)-1-(4-этил-5-метансульфонил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-карбамиловой кислоты

Формула 12

(5) К раствору соединения из примера 1-(4) (21,0 г) в хлороформе (293 мл) при охлаждении льдом в четыре приема добавляли м-хлорпербензойную кислоту (43,0 г), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение трех часов, а затем при 40°C в течение одного часа. Затем к реакционному раствору для отделения органической фазы добавляли Na₂S₂O₃ (12,9 г) и водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л, 300 мл), органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали проточной колоночной хроматографией на силикагеле со смешанным растворителем из гексана и этилацетата, после чего перекристаллизовывали с гексаном и хлороформом для получения названного соединения в виде белого порошка (17,2 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,44 (с, 9H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,67 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,53 (с, 3H), 4,25-4,59 (м, 2H), 4,92-5,20 (м, 2H).

Соли трифторуксусной кислоты (R)-1-(4-этил-5-метансульфанил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)этиламина

Формула 13

(6) К полученному в примере 1-(5) соединению (100,0 г) добавляли трифторуксусную кислоту (121 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения названного соединения в виде белого порошка (103,8 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,65 (с, 3H), 4,21-4,50 (м, 2H), 4,72-4,90 (м, 1H), 8,69 (ушир.с, 3H).

(1R)-1-(4-этил-5(4-фторфенокси)-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)этиламин

Формула 14

(7) В устойчивой к давлению завинчивающейся пробирке к соединению, полученному в примере 1-(6), (1 г) добавляли N-N'-диметилпропиленмочевину (ДМПМ) (5 мл), 4-фторфенол (1,01 г) и карбонат цезия (2,94 г), после чего смесь перемешивалась при 200°C в течение одного часа. Смесь приводили к комнатной температуре, после чего добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 5). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (NH SiO₂, гексан/этилацетат = 50/50 до 20/80, хлороформ/метанол = 30/1) для получения названного соединения (коричневое маслянистое вещество, 0,586 г).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 3,95-4,23 (м, 3Н), 6,90-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,44 (м, 2Н).

3,4-дихлоро-N-{(R)-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамид (соединение 12)

Формула 15

(8) К раствору соединения из примера 1-(7) (0,554 г) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,93 мл, 6,64 ммоль) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,45 мл, 2,88 ммоль), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем добавляли этилацетат. Органическую фазу промывали 1Н водным раствором соляной кислоты, после чего насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (кислотный OH SiO₂, гексан/этилацетат = 50/50 до 10/90), после чего перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) для получения 0,447 г названного соединения (соединения 12) в виде бесцветного порошка.

Точка плавления: от 190,0°C до 192,0°C.

Пример 2

N-[(1R)-1-(4-этил-5(4-метилфениламино)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]3,4-дихлоробензолсульфонамид (соединение 61)

Формула 16

(R)-1-(4-этил-5-метансульфонил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этиламин

Формула 17

(1) К соединению, полученному в примере 1-(6), (4,30 г) добавляли н-BuNH₂ (20 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали хроматографией NH на силикагеле со смешанным растворителем из метанола и хлороформа (метанол/хлороформ = 10%) для получения названного соединения в виде бесцветных кристаллов (2,737 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,53 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,65 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,53 (с, 3H), 4,14-4,58 (м, 3H).

[5-((R)-1-аминоэтил)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4-метилфениламин

Формула 18

(2) Соединение, полученное в примере 2-(1), (437 мг), ДМПМ (2,0 мл), 4-толуидин (257 мг) и NaH (240 мг, 60-72% по весу в масле) помещали в устойчивую к давлению пробирку с завинчивающейся крышкой. Смесь перемешивалась при 200°C в течение 1,0 часа, после чего ее приводили к комнатной температуре, затем к реакционному раствору добавляли 10% метанол/хлороформ. Реакционный раствор фильтровали через NH силикагель, после чего концентрировали, полученное коричневое маслянистое вещество очищали способом хроматографии на колонках (NH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 5%) для получения названного соединения (коричневое маслянистое соединение, 224 мг).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,60-4,30 (м, 3H), 6,96-7,02 (м, 4H).

Формула 19

К раствору соединения по примеру 2-(2) (220 мг) и триэтиламина (0,249 мл) в ТГФ (9 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 3,4-дихлоробензолсульфонилхлорида (0,249 мкл) в ТГФ (2 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, полученный остаток концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали способом хроматографии на колонке с OH силикагелем (растворитель для элюции: этилацетат/гексан = 50-99%), после чего перекристаллизован (этилацетат-гексан) для получения 160 мг названного соединения (соединения 61) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 3,87-4,03 (м, 2H), 4,63-4,72 (м, 1H), 7,00-7,12 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,74 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,57-8,66 (м, 1H).

Точка плавления: от 93,0°C до 99,0°C.

Пример 3

3,4-дихлоро-N-[(R)-1-(4-этил-5(4-метилбензолсульфанил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]бензолсульфонамид (соединение 55)

Формула 20

(R)-1-(4-этил-5(4-метилфенилсульфанил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этиламин

Формула 21

(1) Соединение, полученное в примере 1-(6), (5,00 г, 15,1 ммоль), 4-метилбензолтиол (3,74 г, 30,1 ммоль) и карбонат цезия (14,7 г, 45,1 ммоль) помещали в устойчивую к давлению пробирку с завинчивающейся крышкой. Смесь перемешивалась при 150°C в течение четырех часов, после чего ее приводили к комнатной температуре и добавляли смешанный растворитель - хлороформ/метанол (10/1). Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат удаляли выпариванием при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт очищали способом хроматографии на колонке (NH SiO₂, гексан/этилацетат = 50/50 до 10/90, хлороформ/метанол = 40/1) для получения 3,01 г названного соединения (бесцветное маслянистое вещество).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,00-4,18 (м, 3H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 2H).

3,4-дихлоро-N-[(R)-1-(4-этил-5(4-метилбензолсульфанил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-бензолсульфонамид (соединение 55)

Формула 22

(2) Начиная с соединения, полученного в примере 3-(1), процедуру, описанную в примере 1-(8), повторяли для получения названного соединения.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,90-4,11 (м, 2H), 4,78 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 7,17-7,23 (м, 4H), 7,67-7,74 (м, 1H), 7,81-7,88 (м, 1H), 7,92-7,94 (м, 1H), 8,77 (с, 1H).

Выход 46%, точка плавления: от 141,0°C до 143,0°C.

Пример 4

3,4-дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5(4-метилбензолсульфонил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (соединение 57)

Формула 23

К раствору соединения (0,300 г) из примера 3-(2) в хлороформе (6 мл) добавляли м-хлорбензойную кислоту (0,329 г), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли следующую порцию м-хлорбензойной кислоты (0,329 г), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляли следующую порцию м-хлорбензойной кислоты (0,329 г), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение двух часов. После этого добавляли этилацетат и органическую фазу промывали 5% водным раствором Na₂S₂O₃, затем - насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, гексан/этилацетат = от 70/30 до 40/60), а затем перекристаллизовывали для получения 0,196 г названного соединения (соединения 57) (бесцветное соединение в виде порошка).

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,25-1,35 (м, 6H), 2,45 (с, 3H), 4,23-4,40 (м, 2H), 4,78-4,86 (м, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,78-7,82 (м, 1H), 7,86-7,94 (м, 3H).

Точка плавления: от 164,0°C до 165,0°C.

Пример 5

3,4-дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5(4-метилбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (Соединение 56)

Формула 24

т-Бутиловый эфир ((R)-1-этилкарбамоил-этил)-карбаминовой кислоты

Формула 25

(1) К раствору метилового эфира N-(т-бутоксикарбонил)-D-аланина (4,76 г) в метаноле (20 мл) добавляли 10 мл 70% водного раствора EtNH₂, смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, хлороформ/этилацетат = 10-50%) для получения 3,96 г названного соединения (бесцветного аморфного вещества).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 3,18-3,37 (м, 2H), 4,00-4,20 (м, 1H), 4,90-5,10 (м, 1H), 6,04-6,22 (м, 1H).

т-Бутиловый эфир ((R)-1-этилтиокарбамоил-этил)-карбаминовой кислоты

Формула 26

(2) К раствору соединения из примера 5-(1) (3,96 г) в ТГФ (92 мл) добавляли реагент Лоуссона (8,89 г), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа и при 50°С в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего нерастворимый осадок удаляли фильтрованием. Затем полученный остаток концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, хлороформ/этилацетат = 10-50%), а затем с помощью колоночной хроматографии на NH-силикагеле (этилацетат/гексан = 50%) для получения названного соединения (3,75 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,52 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 3,60-3,77 (м, 2H), 4,36-4,53 (м, 1H), 5,10-5,32 (м, 1H), 7,99-8,24 (м, 1H).

т-Бутиловый эфир [(R)-1-[4-этил-5(4-метилбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-карбаминовой кислоты

Формула 27

(3) К раствору соединения, полученного в примере 5-(2), (1,61 г) и гидразида 4-метилфенилуксусной кислоты (1,25 г) в CH₃CN (30 мл) добавляли 2,43 г Hg (OAc)₂, после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 42 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, после чего нерастворимый осадок удаляли фильтрованием через целлит. Фильтрат промывали 1н. водным раствором KHSO₄, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-100%, метанол/хлороформ = 1/1) (на нейтральном OH SiO₂, метанол/хлороформ=1/10) для получения 0,530 г названного соединения (бесцветного аморфного вещества).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,04 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,73-3,90 (м, 2H), 4,06-4,20 (м, 2H), 4,85-4,94 (м, 1H), 5,11-5,17 (м, 1H), 7,09 (с, 4H).

(R)-1-[4-этил-5-(4-метилбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этиламин

Формула 28

(4) К раствору соединения из примера 5-(3) (0,496 г) в хлороформе (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,0 н.) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя, таким образом получали 0,148 г названного соединения в виде бесцветного маслянистого соединения.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,09 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,74-3,94 (м, 2H), 4,01-4,20 (м, 3H), 7,10 (с, 4H).

Формула 29

(5) К раствору соединения, полученного в примере 5-(4), (0,144 г) в ТГФ (3 мл) добавляли 0,25 мл триэтиламина и 0,707 мл 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Затем добавляли 2н. водный раствор соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, хлороформ/метанол = от 50/1 до 10/1), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения 0,100 г названного соединения (соединения 56) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,91 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 3,77-3,92 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 4,60-4,70 (м, 1H), 7,03-7,12 (м, 4H), 7,64-7,68 (м, 1H), 7,79-7,82 (м, 1H), 7,89-7,91 (м, 1H), 8,64 (с, 1H).

Точка плавления: от 189,0°C до 191,0°C.

Пример 6

3,4-дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-N-метил-бензолсульфонамид (соединение 115)

Формула 30

К раствору соединения 12 (150 мг) из примера 1 в диметилформамиде (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли 78 мг K₂CO₃ и 0,22 мл MeI, после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционному раствору добавляли воду, после чего смесь экстрагировали смешанным раствором из метанола и хлороформа (метанол/хлороформ = 1/4). Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. После элюции остатка смешанным растворителем, состоящим из этилацетата и гексана, полученный элюат очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 0-10%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения 111 мг названного соединения в виде бесцветного порошка.

Точка плавления: от 125,5°C до 126,5°C.

Пример 7

3,4-дихлоро-N-((R)-1-[5-[3-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декан-8-ил)-фенокси]-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид (соединение 87)

Формула 31

3-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декен-8-ил)-фенол

Формула 32

3-бромфенол (1,50 г), 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (1,49 г), Pd₂(dba)₃ (0,079 г), (2'-дициклогексилфосфанил-бифенил-2-ил)-диметиламин (0,082 г) и LiN(TMS)₂ (20% раствор в ТГФ, 18 мл) помещали в устойчивую к давлению пробирку с завинчивающейся крышкой, после чего смесь перемешивалась при 65°C в течение 7,5 часов. Добавляли этилацетат, после чего органическую фазу промывали 1н. водным раствором соляной кислоты, а затем - насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, гексан/этилацетат = от 70/30 до 60/40) для получения 1,96 г названного соединения (коричневая маслянистая жидкость).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,79-1,83 (м, 4H), 3,27-3,35 (м, 4H), 3,98 (с, 4H), 4,86 (с, 1H), 6,28 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1H), 6,41 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,3 Гц, 1H).

(R)-1-[5-[3-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декан-8-ил)-фенокси]-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этиламин

Формула 33

(2) Начиная с соединения, полученного в примере 7-(1), вместо 4-фторфенола, процедуру, сходную с использованной в примере 1-(7), повторяли для получения названного соединения (коричневое маслянистое вещество, выход 58%).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,77-1,83 (м, 4H), 3,27-3,36 (м, 4H), 3,95-4,06 (м, 6H), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,70-6,75 (м, 2H), 6,97 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,20 (т, J=8,3 Гц, 1H).

Формула 34

(3) Начиная с соединения, полученного в примере 7-(2), процедуру, сходную с использованной в примере 1-(8), повторяли для получения названного соединения (бесцветный порошок, выход 64%).

Точка плавления: от 174,0°C до 179,0°C.

Пример 8

3,4-дихлоро-N-((R)-1-[4-этил-5-[3-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-фенокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид (соединение 88)

Формула 35

К раствору соединения из примера 7 (0,981 г) в ТГФ (10 мл) добавляли 8,4 мл 2н. водного раствора соляной кислоты, после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл), после чего смесь перемешивалась при 50°C в течение шести часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли для нейтрализации, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали, после чего выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, этилацетат), после чего перекристаллизовывали (хлороформ-гексан) для получения названного соединения (0,572 г, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 188,5°C до 190,5°C.

Пример 9

3,4-дихлоро-N-((R)-1-[4-этил-5-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид

(соединение 93)

Формула 36

К раствору соединения из примера 8 (0,150 г) в метаноле (3,0 мл) при 0°C добавляли 0,021 г NaBH₄, после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂ метанол/хлороформ = от 1/50 до 1/10), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения 0,113 г названного соединения (соединения 93) в виде бесцветного порошка.

Точка плавления: от 167,5°C до 169,5°C.

Пример 10

N-[(R)-1-[5-(3-амино-фенокси)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-3,4-дихлорбензолсульфонамид (соединение 82)

Формула 37

3-[5-((R)-1-амино-этил)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]-фениламин

Формула 38

(1) Начиная с 3-аминофенола вместо 4-фторфенола, процедуру, аналогичную использованной в примере 1-(7), повторяли для получения названного соединения (коричневое маслянистое вещество, выход 99%).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,96-4,05 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 6,45-6,50 (м, 1H), 6,62-6,67 (м, 1H), 6,71-6,75 (м, 1H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H).

Формула 39

(2) К раствору соединения из примера 10-(1) (3,69 г) в ТГФ (15 мл) добавляли триэтиламин (4,16 мл) и 3,4-дихлоробензолсульфонилхлорид (3,73 г), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (NH SiO₂, метанол/хлороформ), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения 3,60 г названного соединения (соединения 82) (бесцветного соединения в виде порошка).

Точка плавления: от 142,0°C до 145,0°C.

Пример 11

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(3-пиррол-1-ил-фенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-N-метил-бензолсульфонамид (соединение 86)

Формула 40

К раствору соединения из примера 10 (700 мг) в AcOH (4,6 мл) добавляли 2,5-диметокси-тетрагидрофуран (375 мкл), и смесь перемешивалась при температуре 130°C в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали метанолом/хлороформом (1/4). Затем органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 33-100%, метанол/хлороформ = 5%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения названного соединения (соединения 86) (173 мг, бесцветное соединение в виде порошка).

Точка плавления: от 176,0°C до 177,0°C.

Пример 12

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(3-формиламино-фенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (соединение 90)

Формула 41

Смесь соединения, полученного в примере 10-(2), (300 мг) и этилформиата (1,1 мл) перемешивалась в течение 24 часов при 105°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный грубый неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50%-100%, метанол/хлороформ = 5%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения названного соединения (соединения 90) (81 мг, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 168,0°C до 170,0°C.

Пример 13

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(3-уреидо-фенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (соединение 91)

Формула 42

Смесь из соединения (300 мг), полученного в примере 10-(2), цианата калия (65 мг), AcOH (1,0 мл) и воды (0,5 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду, после чего смесь экстрагировали метанолом/хлороформом (1/4). Органическую фазу высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислотном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 0,3%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения названного соединения (соединения 91) (273 мг, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 137,0°C до 138,0°C.

Пример 14

3,4-Дихлоро-N-((R)-1-[5-[3-(3,3-диметилуреидо)-фенокси]-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид (соединение 97)

Формула 43

К раствору соединения из примера 10-(2) (300 мг) и триэтиламина (368 мкл) в хлороформе (1,1 мл) добавляли 146 мкл хлорида диметилкарбамила (146 мкл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 0-3%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения названного соединения (соединения 97) (93 мг, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 158,0°C до 159,0°C.

Пример 15

3,4-Дихлоро-N-((R)-1-[4-этил-5-[3-(3-этилуреидо)-фенокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид (соединение 92)

Формула 44

К раствору соединения из примера 10-(2) (300 мг) в хлороформе (1,1 мл) добавляли этилизоцианат (63 мкл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 0-3%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения названного соединения (соединения 97) (228 мг, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 118,0°C до 120,0°C.

Пример 16

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(3-метансульфониламинофенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид (соединение 102)

Формула 45

К раствору соединения из примера 10-(2) (300 мг) в пиридине (1,32 мл) добавляли метансульфонилхлорид (114 мг), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение трех часов. Добавляли 1н. соляную кислоту, после чего смесь экстрагировали метанолом/хлороформом (1/4). Органическую фазу высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 0-5%), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения названного соединения (соединения 102) (281 мг, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 117,0°C до 118,0°C.

Пример 17

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(3-гидроксифенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (соединение 114)

Формула 46

(R)-1-[5-(3-бензилокси-фенокси)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этиламин

Формула 47

(1) Начиная с 3-бензилоксифенола вместо 4-фторфенола, процедуру, сходную с использованной в примере 1-(7), повторяли для получения названного соединения (коричневое маслянистое вещество, выход 84%).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,96-4,09 (м, 2H), 4,17 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 6,79-6,84 (м, 1H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,22-7,46 (м, 6H).

3-[5-((R)-1-аминоэтил)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]-фенол

Формула 48

(2) Суспензию соединения (1,5 г) из примера 17-(1) и Pd(OH)₂/C (150 мг, Pd 20% по весу) в метаноле (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение дня в атмосфере водорода (приблизительно 1 атмосферное давление). Реакционную смесь фильтровали через целлит и выпаривали для удаления растворителя. Полученный грубый неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, метанол/хлороформ = 0-25%) для получения названного соединения (серое аморфное вещество, 323 мг).

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6), δ м.д.: 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,54 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,82-4,09 (м, 2H), 4,60 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,61-6,69 (м, 2H), 6,70-6,77 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 1H), 8,28-9,11 (м, 2H), 9,43-10,55 (м, 1H).

Формула 49

(3) К раствору соединения из примера 17-(2) (200 мг) в ТГФ (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,255 мл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (198 мг), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь выпаривали для удаления растворителя, после чего к полученному неочищенному продукту добавляли KOH (104 мг), этанол (4,0 мл) и воду (4,0 мл). Смесь перемешивалась при 120°C в течение 40 минут, после чего охлаждалась до комнатной температуры. Добавляли 1н. HCl, после чего смесь экстрагировали смешанным раствором метанола/хлороформа (метанол/хлороформ = 1/4), высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислом OH SiO₂, этилацетат/гексан = 30-70%), после чего перекристаллизовывали (метанол/хлороформ/гексан) для получения 37 мг названного соединения (соединения 114) в виде бесцветного порошка.

Точка плавления: от 185,0°C до 186,0°C.

Пример 18

т-Бутиловый эфир 3-[5-[(R)-1-(3,4-дихлорбензолсульфониламино)-этил]-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]бензойной кислоты (соединение 118)

Формула 50

т-Бутиловый эфир 3-[5-((R)-1-аминоэтил)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]бензойной кислоты

Формула 51

(1) Начиная с т-бутилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты вместо 4-фторфенола, процедуру, сходную с использованной в примере 1-(7), повторяли для получения названного соединения (бесцветное маслянистое вещество, выход 24%).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58-1,62 (м, 12H), 4,01-4,13 (м, 2H), 4,18 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,61-7,65 (м, 1H), 7,82-7,85 (м, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H).

Формула 52

(2) Начиная с соединения, полученного в примере 18-(1), процедуру, сходную с использованной в примере 1-(8), повторяли для получения названного соединения (бесцветный порошок, выход 68%).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,58 (с, 9H), 3,93-4,01 (м, 2H), 4,29-4,35 (м, 1H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,64-7,69 (м, 1H), 7,81-7,89 (м, 2H), 7,90-7,94 (м, 1H).

Пример 19

3-[5-[(R)-1-(3,4-дихлорбензолсульфониламино)-этил]-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]бензойная кислота (соединение 113)

Формула 53

К раствору соединения из примера 18 (260 мг) в хлороформе (12,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение пяти дней. Смесь выпаривали для удаления растворителя, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-99%, метанол/хлороформ = 0-20%), после чего перекристаллизовывали (метанол/хлороформ/гексан) для получения названного соединения (соединения 113) (101 мг, бесцветный порошок).

Точка плавления: от 183,0°C до 185,0°C.

Пример 20

N-[(R)-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 175)

Формула 54

К раствору соединения из примера 1-(7) (12,5 мг) в ТГФ (0,3 мл) добавляли триэтаноламин (25 мкл), а затем раствор 4-метоксибензолсульфонилхлорида (15,5 мг) в ТГФ (0,3 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение двух часов. В реакционную смесь добавляли PSA (название продукта VARIAN Inc. polymer supported amine, 1,4 мэкв/г) (75 мкл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 12 часов. Нерастворимые частицы удаляли фильтрованием, полученный остаток выпаривали для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислом OH SiO₂, этилацетат/гексан = 50-100%, метанол/хлороформ = 10%) для получения 10,7 мг названного соединения (соединения 175) в виде бесцветного порошка.

APCI MS (M-H)^-: 419, APCI MS (M+H)⁺: 421.

Пример 21

3,4-Дихлоро-N-((R)-1-[4-этил-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-бензолсульфонамид (соединение 45)

Формула 55

(1) Следующее соединение получали процедурой, сходной с той, что использовалась в примере 1-(7) (процедура будет детально описана ниже).

(R)-1-[4-Этил-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этиламин

Формула 56

В устойчивой к давлению пробирке с завинчивающейся крышкой к соединению, полученному в примере 1-(6), (750 мг) добавляли N,N'-диметилпропилмочевину (ДМПМ) (4,0 мл), 3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенол (500 мг) и карбонат цезия (2,21 г), после чего смесь перемешивалась при 160°C в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, хлороформ/метанол = 50/1-30/1) для получения названного соединения (в виде желтого маслянистого соединения, 427 мг).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,52-2,61 (м, 4H), 3,22-3,27 (м, 4H), 3,97-4,08 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,71-6,80 (м, 2H), 6,99-7,03 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H).

(2) Следующее соединение получали процедурой, сходной с той, что использовалась в примере 1-(8) (процедура будет детально описана ниже).

Формула 57

К раствору соединения из примера 21-(1) (427 мг) в ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,41 мл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,232 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, хлороформ/метанол = 50/1-30/1), после чего перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) для получения 280 мг названного соединения (соединения 45) в виде бесцветного порошка.

Точка плавления: от 194,0°C до 196,0°C.

Пример 22

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(1Н-индол-6-илокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (соединение 64)

Формула 58

(R)-1-[4-Этил-5-(1Н-индол-6-илокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этиламин

Формула 59

В устойчивой к давлению пробирке с завинчивающейся крышкой к соединению, полученному в примере 1-(6), (1,00 г) добавляли N,N'-диметилпропилмочевину (ДМПМ) (5,0 мл), 1Н-индол-6-ол (601 мг) и карбонат цезия (2,94 г), после чего смесь перемешивалась при 200°C в течение одного часа, а затем охлаждалась до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (NH SiO₂, хлороформ/метанол = 50/1-30/1) для получения названного соединения (в виде желтого маслянистого соединения, 750 мг).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,98-4,10 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 6,30-6,39 (м, 1H), 6,87-7,00 (м, 2H), 7,39-7,52 (м, 2H), 9,55 (с, 1H).

Формула 60

К раствору соединения из примера 22-(1) (748 мг) в ТГФ (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,77 мл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (1,02 г), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, хлороформ/метанол = 30/1), после чего перекристаллизовывали (CHCl₃/MeOH/гексан) для получения 815 мг названного соединения (соединения 64) в виде бесцветного порошка.

Точка плавления: от 223,0°C до 224,0°C.

Пример 23

N-[(S)-2-Бензилокси-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-3,4-дихлорбензолсульфонамид (соединение 695)

Формула 61

Начиная с метилового эфира (R)-2-амино-3-бензилокси-пропионовой кислоты вместо метилового эфира N-(т-бутоксикарбонил)-D-аланина, использованного в примере 1-(1), процедуру, сходную с использованной в примере 1, повторяли для получения названного соединения (соединения 695) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,65-4,03 (м, 4H), 4,35 (с, 2H), 4,67 (кв, J=7,9 Гц, 1H), 7,03-7,39 (м, 10 H), 7,68 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H).

Пример 24

3,4-Дихлоро-N-[(S)-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-2-гидроксиэтил]-бензолсульфонамид (соединение 696)

Формула 62

К раствору соединения из примера 23 (69 мг) в CH₂Cl₂ (2,0 мл) добавляли AlCl₃ (49 мг) и PhNMe₂ (148 мг), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавлен AcOEt, после чего смесь промывали 1н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на OH SiO₂, AcOEt/гексан = 2/1) для получения 54 мг названного соединения (соединения 696) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3H), 3,62 (дд, J=4,8, 11,8 Гц, 1H), 3,88 (дд, J=4,8, 11,8 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,51-4,60 (м, 1H), 7,04-7,13 (м, 2H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H).

Пример 25

3,4-Дихлоро-N-[(S)-1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-2-фторэтил]-бензолсульфонамид (соединение 689)

Формула 63

К раствору соединения из примера 24 (45 мг) в CH₂Cl₂ (2,0 мл) добавляли при 0°C раствор диэтиламиносульфотрифторида (ДАСТ) (16 мг) в CH₂Cl₂ (1,0 мл), и смесь перемешивалась при той же температуре в течение одного часа. Затем реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали AcOEt. Органическую фазу высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на OH SiO₂, AcOEt/гексан = 30-50%) для получения 6 мг названного соединения (соединения 689) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,5 Гц, 3H), 4,01 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,45-4,86 (м, 3H), 6,98 (ушир, 1H), 7,05-7,36 (м, 4H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H).

Пример 26

3,4-Дихлоро-N-[1-[4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-2,2,2-трифторэтил]-бензолсульфонамид (соединение 687)

Формула 64

Этиловый эфир 4-этил-5-меркапто-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты

Формула 65

(1) К раствору диэтилформиата (48,64 г) в MeOH (100 мл) добавляли по каплям при -5°C в течение 1,5 часов раствор моногидрата гидразина (16,33 г) в MeOH (100 мл), затем при той же температуре добавляли этилизотиоцианат (29,00 г). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, полученный остаток выпаривали для удаления растворителя. Полученное твердое вещество промывали смешанным раствором из гексана/AcOEt (1/1) и высушивали, полученный белый порошок (55,30 г) добавляли к 228 мл водного раствора NaOH (913 мг). Смесь перемешивалась при 70°C в течение четырех часов, при комнатной температуре в течение ночи, а затем при 100°C в течение семи часов. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно 1/3, после чего добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (300 мл). Полученный белый преципитат отфильтровывали и высушивали для получения названного соединения (15,06 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=6,6 Гц, 3H), 1,45 (т, J=6,5 Гц, 3H), 4,40-4,57 (м, 4H), 11,58-11,84 (м, 1H).

Этиловый эфир 4-этил-5-метансульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты

Формула 66

(2) Начиная с соединения, полученного в примере 26-(1), процедуру, сходную с использованной в примере 1-(4), повторяли для получения названного соединения виде светло-желтого твердого вещества (выход 84%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31-1,50 (м, 6H), 2,80 (с, 3H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,47 (кв, J=7,1 Гц, 2H).

Этиловый эфир 4-этил-5-метансульфонил-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты

Формула 67

(3) Начиная с соединения, полученного в примере 26-(2), процедуру, сходную с использованной в примере 1-(5), повторяли для получения названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 84%).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,53 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,60 (с, 3H), 4,53 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,75 (кв, J=7,2 Гц, 2H).

Этиловый эфир 4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты

Формула 68

(4) К суспензии NaH (1,236 г, без масла) в ТГФ (68 мл) при 0°C добавляли 4-фторфенол (4,62 г), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор соединения (8,49 г), полученного в примере 26-(3), в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, а затем при 70°C в течение 1,5 часов. Температуру уменьшали до комнатной, после чего реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NH₄Cl (500 мл). Смесь экстрагировали AcOEt (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на кислом OH SiO₂, AcOEt/гексан = 10-99%) для получения названного соединения (5,144 г, светло-желтое твердое вещество).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35-1,52 (м, 6H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,02-7,18 (м, 2H), 7,28-7,48 (м, 2H).

4-Этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбальдегид

Формула 69

(5) К раствору соединения из примера 26-(4) (5,00 г) в ТГФ (50 мл) при -5°C добавляли DiBAl-H (0,99 M раствор в толуоле, 36,1 мл), после чего смесь перемешивалась при той же температуре в течение трех часов. Затем к реакционному раствору добавляли 1н. соляную кислоту, после чего смесь экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, AcOEt /гексан = 5-40%) для получения названного соединения (2,22 г, бесцветного и маслянистого).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,44 (т, J=7,3 Гц, 3H), 4,37 (J=7,3 Гц, 2H), 7,10-7,17 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 2H).

4-этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметиленамид 4-метилбензол сульфоновой кислоты

Формула 70

(6) Раствор соединения (1,00 г), полученного в примере 26-(5), амида 4-метилбензол сульфоновой кислоты (660 мг) и карбоната цезия (1,39 г) в хлороформе (21 мл) подвергали перемешиванию при 45°C в течение девяти часов. Реакционный раствор фильтровали через целлит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (на нейтральном OH SiO₂, AcOEt/гексан = 0-30%) для получения названного соединения (630 мг) в виде желтоватого твердого вещества.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,42 (с, 3H), 4,27-4,43 (м, 2H), 7,07-7,15 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 4H), 7,57-7,62 (м, 2H), 8,85 (с, 1H).

N-[1-[4-Этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-2,2,2-трифторэтил]-4-метилбензамид

Формула 71

(7) Раствор (трифторметил)триметилсилана (120 мкл) в ТГФ (5,0 мл) добавляли при -35°C в атмосфере аргона к суспензии соединения (200 мг) из примера 26-(6) и тетраметилфторида (60 мг) в ТГФ (5,0 мл), после чего смесь перемешивалась при той же температуре в течение полутора часов. Следующую порцию тетраметилфторида (60 мг) и следующую порцию (трифторметил)триметилсилана (60 мг) добавляли к реакционному раствору при той же температуре, и смесь перемешивалась при той же температуре в течение двух часов, после чего нагревали до -10°C, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и фильтровали, затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, AcOEt/гексан = 0-40) для получения названного соединения (219 мг) в виде желтоватого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,40 (с, 3H), 3,80-3,87 (м, 2H), 4,86-4,92 (м, 1H), 5,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06-7,13 (м, 2H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H).

1-[4-Этил-5-(4-фторфенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-2,2,2-трифторэтиламин

Формула 72

(8) К раствору соединения из примера 26-(7) (215 мг) в метаноле (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4н., раствор в диоксане, 1,25 мл), после чего смесь перемешивалась при 85°C в течение двух часов. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, AcOEt/гексан = 0-50%) для получения названного соединения (82 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,97-4,11 (м, 2H), 4,47-4,54 (м, 1H), 7,06-7,12 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 2H).

Формула 73

(9) Начиная с полученного в примере 26-(8) соединения, процедуру, сходную с использованной в примере 1-(8), повторяли для получения названного соединения (3 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,91-4,07 (м, 2H), 5,06-5,13 (м, 1H), 7,07-7,16 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,67-7,74 (м, 1H), 7,90 (с, 1H).

Пример 27

N-((R)-1-[5-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-фенокси]-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид (соединение 697)

Формула 74

(R)-1-[4-Этил-5-(3-пиперазин-1-ил-фенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этиламин

Формула 75

(1) В устойчивой к давлению пробирке с завинчивающейся крышкой к соединению, полученному в примере 1-(6), (2,08 г) добавляли ДМПМ (10 мл), 3-пиперазинфенол (1,34 г) и Cs₂CO₃ (6,13 г), после чего смесь перемешивалась при 200°C в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, AcOEt или MeOH/CHCl₃ = 1/50) для получения названного соединения (в виде желтого маслянистого соединения, 1,17 г).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,98-3,04 (м, 4H), 3,14-3,19 (м, 4H), 3,97-4,09 (м, 2H), 4,13-4,18 (м, 1H), 6,70-6,80 (м, 2H), 6,97-7,03 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H).

1-(4-[3-[5-((R)-1-Аминоэтил)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]-фенил]-пиперазин-1-ил)-этанон

Формула 76

(2) К раствору соединения из примера 27-(1) (1,06 г) и Et₃N (1,4 мл) в ТГФ (20 мл) при температуре -30°C добавляли AcCl (0,24 мл), после чего смесь перемешивалась при этой температуре в течение двух часов. Затем смесь нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали еще пять часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на нейтральном OH SiO₂, MeOH/CHCl₃ = 1/5) для получения смеси (315 мг, бесцветное твердое вещество) названного соединения и гидрохлорида триэтиламина.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,72 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,12 (с, 3H), 3,14-3,23 (м, 4H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,71-3,77 (м, 2H), 3,87-4,10 (м, 2H), 4,57-4,66 (м, 1H), 6,70-6,81 (м, 2H), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H).

Формула 77

(3) К смеси (307 мг) 1-(4-[3-[5-(R)-1-аминоэтил)-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]-фенил]пиперазин-1-ил)-этанона, полученного в примере 27-(2), и гидрохлорида триэтиламина добавляли воду, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,13 мл) и K₂CO₃ (355 мг). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 часов. Преципитировавшее твердое вещество фильтровали и очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, MeOH/CHCl₃ = 1/5) для получения названного соединения (соединения 697) (117 мг, бесцветный сироп).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,14 (с, 3H), 3,14-3,27 (м, 4H), 3,56-3,64 (м, 2H), 3,72-3,80 (м, 2H), 3,88-4,01 (м, 2H), 4,58-4,68 (м, 1H), 5,98-6,06 (м, 1H), 6,72-6,82 (м, 2H), 6,95-7,01 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 1H), 7,65-7,73 (м, 1H), 7,89-7,97 (м, 1H).

Пример 28

3,4-Дихлоро-N-[(R)-1-[4-этил-5-(3-пиперазин-1-ил-фенокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил]-бензолсульфонамид (соединение 683)

Формула 78

Смесь соединения (107 мг), полученного в примере 27-(3), NaOH (105 мг), воды (2,0 мл) и EtOH (4,0 мл) перемешивалась при 80°C в течение одного часа, а затем перемешивалась при 100°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии (на NH SiO₂, MeOH/CHCl₃ = 1/30), после чего перекристаллизовывали (AcOEt -гексан) для получения названного соединения (соединение 683) (55 мг, в виде бесцветного порошка).

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,77-2,86 (м, 4H), 3,03-3,10 (м, 4H), 3,81-3,99 (м, 2H), 4,67-4,75 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 1H), 6,76-6,85 (м, 2H), 7,19-7,27 (м, 1H), 7,69-7,77 (м, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,93-7,97 (м, 1H).

Точка плавления: от 175,0°C до 178,0°C.

Соединения, показанные в таблице 1, получали с использованием соответствующих исходных соединений и процедур, описанных в примерах от 1 до 28.

Соединения, полученные в примерах выше, также показаны в Таблице 1 вместе с другими соединениями.

Пример тестирования (анализ связывания S1P₁)

Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать связывание Edg-1 (S1P₁) определялась с использованием мембранной фракции клеток штамма HEK-293 с перенесенным в них геном человека Edg-1 (S1P₁) в соответствии с методом, описанным в литературе (Science. 2002, 296: 346) (показано связывание с Kd = 0,15 нМ, Bmax = 2,5 фмоль/мкг по [³³P]-S1P). Мембранную фракцию получали обработкой клеток солюбилизирующим буфером (1 мМ Tris/HCl, pH 7,2) в течение 10 минут на льду, центрифугированием при 1000g в течение 5 минут для удаления нерастворимых фракций, а затем центрифугированием при 40000g в течение 30 минут при 4°C. Полученную мембранную фракцию растворяли в буфере для связывания (20 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 15 мМ NaF, 2 мМ дезоксипиридоксина, 4 мг/мл свободного от жирных кислот BSA), после чего добавляли [³³P]-S1P (производства ARC, конечная концентрация 0,1 нМ) и раствор исследуемого соединения в ДМСО (конечная концентрация соединения 10^-5М, конечная концентрация ДМСО 0,1%). Затем смесь перемешивали, после чего обрабатывали температурой 30°C в течение одного часа. Мембранную фракцию собирали с использованием сборщика на GF/C фильтр unifilter-96 (производства Perkin Elmer), проводили четырехкратную промывку буфером для связывания, после чего фильтр высушивали. Добавляли двадцать пять мкл Microscint 0 (производства Perkin Elmer), после чего измеряли радиоактивность с использованием Top Count NXT (производства Packard) для расчета количества (А) [³³P]-S1P, связанного с мембранной фракцией при добавлении соединения.

Похожую процедуру проводили в отсутствие исследуемого соединения и вычисляли количество связанного [³³P]-S1P (B). Далее, похожую процедуру проводили в отсутствие исследуемого вещества с использованием клеток HEK-293, в которые не был введен ген Edg-1 (S1P₁), и вычисляли количество фонового связанного [³³P]-S1P (С).

Степени ингибирования связывания Edg-1 (S1P₁), вычисленные с использованием следующего выражения, показаны в таблице 1.

Степень ингибирования (%) = [1-(A-C)/(B-C)]×100.

Далее вычисляли концентрации (IC₅₀), при которых связывание в отсутствие исследуемого соединения ингибировали на 50%. Анализ связывания с мембранной системой проводился в присутствии исследуемых соединений с различными концентрациями, степени ингибирования связывания Edg-1 (S1P₁) вычислялись с использованием выражения, приведенного выше. Затем значения IC₅₀ вычисляли с использованием программного обеспечения для анализа данных Origin (Lightstone Corp.).

Каждое из приведенных ниже соединений имело значение IC₅₀ 35 нМ или ниже и показывало довольно высокую активность:

соединения 5, 13, 16, 18, 21, 23, 25, 26, 32, 35, 37, 43, 46, 64, 69, 76, 101, 102, 109, 122, 123, 125, 131, 134, 141, 142, 145, 665.

Следующие соединения имели значение IC₅₀ 10 нМ или ниже и показывали еще более высокую активность:

соединения 24, 39, 40, 70, 75, 87, 93, 94, 107, 111, 112, 121, 132, 133, 137, 138, 139, 140, 147, 151, 663, 666, 667, 669, 671, 681, 683, 690.

Конкретные значения IC₅₀ для отдельных соединений были следующими (единицы: нМ):

соединение 3: 4,2. Соединение 7: 35,5. Соединение 8: 18,5. Соединение 10: 17,5. Соединение 11: 8,9. Соединение 12: 20,0. Соединение 14: 6,4. Соединение 15: 32,5. Соединение 22: 14,0. Соединение 28: 3,1. Соединение 34: 2,0. Соединение 36: 17,5. Соединение 38: 11,7. Соединение 42: 22,0. Соединение 45: 4,2. Соединение 46: 28,5. Соединение 49: 6,0. Соединение 61: 39,0. Соединение 73: 2,2. Соединение 74: 15,0. Соединение 83: 8,1. Соединение 88: 5,4. Соединение 99: 25,0. Соединение 100: 18,5. Соединение 105: 2,9. Соединение 108: 18,0. Соединение 120: 1,7. Соединение 129: 20,0. Соединение 130: 2,9. Соединение 136: 8,1. Соединение 143: 7,3. Соединение 144: 7,9. Соединение 146: 12,0. Соединение 148: 1,9. Соединение 149: 7,8. Соединение 670: 5,2. Соединение 678: 10,2. Соединение 680: 1,4. Соединение 688: 1,5. Соединение 691: 2,6. Соединение 692: 5,1. Соединение 694: 2,9. Соединение 698: 2,3.

Таблица 1
Номер соединения	Химическая структура	Точка плавления (°С)	Анализ связывания (на мембране) % ингибирования (10 мкМ)
Соединение 1		182,0-184,0	100,8
Соединение 2		134,0-138,0	97,8
Соединение 3		183,5-187,5	98,7
Соединение 4		198,5-200,5	95,7
Соединение 5		160,0-161,0	97,3

Соединение 6	180,0-190,0	98,2
Соединение 7	159,5-161,5	99,4
Соединение 8	179,0-179,5	100,1
Соединение 9	145,0-148,0	100,3
Соединение 10	182,5-184,5	99,8
Соединение 11	155,0-160,0	98,5
Соединение 12	190,0-192,0	99,2
Соединение 13	152,0-156,0	102,0
Соединение 14	161,0-162,5	99,5

Соединение 15	200,0-205,0	102,7
Соединение 16	125,0-127,0	101,3
Соединение 17	129,5-131,5	95,4
Соединение 18	189,0-194,0	102,1
Соединение 19	145,0-150,0	97,9
Соединение 20	118,0-120,0	97,4
Соединение 21	146,5-149,5	96,7
Соединение 22	163,0-167,5	95,4
Соединение 23	173,0-176,0	96,7

Соединение 24	172,5-173,0	101,0
Соединение 25	155,0-156,0	97,5
Соединение 26	159,0-164,0	97,9
Соединение 27	163,0-168,0	100,1
Соединение 28	165,0-170,0	104,4
Соединение 29	177,0-178,5	101,4
Соединение 30	212,0-216,0	100,4
Соединение 31	143,0-146,0	101,2
Соединение 32	147,0-148,0	104,1

Соединение 33	173,5-174,5	100,8
Соединение 34	192,5-195,5	106,1
Соединение 35	156,0-159,0	100,4
Соединение 36	125,0-130,0	102,2
Соединение 37	145,0-147,0	100,3
Соединение 38	148,5-150,0	104,8
Соединение 39	176,0-178,0	98,5
Соединение 40	155,5-156,5	105,6
Соединение 41	166,0-170,0	92,0

Соединение 42	176,5-179,5	102,4
Соединение 43	182,5-185,0	99,8
Соединение 44	140,0-145,5	100,1
Соединение 45	194,0-196,0	106,0
Соединение 46	247,0-250,0	94,6
Соединение 47	191,0-192,0	102,3
Соединение 48	195,5-196,5	96,7
Соединение 49	198,0-199,0	102,5
Соединение 50	129,0-130,0	92,9

Соединение 51	148,5-150,5	99,9
Соединение 52	203,0-205,0	100,2
Соединение 53	172,0-173,0	86,8
Соединение 54	192,0-193,0	104,1
Соединение 55	141,0-143,0	80,6
Соединение 56	189,0-191,0	88,3
Соединение 57	164,0-165,0
Соединение 58	181,0-183,0	99,7
Соединение 59	169,5-170,5	94,3

Соединение 60	192,5-195,0	98,9
Соединение 61	93,0-99,0	102,2
Соединение 62	186,0-188,5	83,5
Соединение 63	216,5-217,5	104,7
Соединение 64	223,0-224,0	100,8
Соединение 65	201,0-202,0	105,3
Соединение 66	183,0-190,0	93,4
Соединение 67	182,0-188,0	95,5
Соединение 68	212,0-223,0	100,9

Соединение 69	119,0-120,5	103,2
Соединение 70	144,0-146,0	96,5
Соединение 71	126,0-135,0	99,3
Соединение 72	198,0-200,5	99,0
Соединение 73	185,0-187,0	103,3
Соединение 74	218,5-227,0	104,9
Соединение 75	177,0-179,0	95,0
Соединение 76	151,5-153,5	99,2
Соединение 77	123,0-127,0	99,7

Соединение 78	178,0-179,0	90,7
Соединение 79	190,0-195,0	103,7
Соединение 80	164,5-165,0	87,6
Соединение 81	160,0-165,0	93,2
Соединение 82	142,0-145,0	100,8
Соединение 83	170,0-173,0	100,7
Соединение 84	160,0-165,0	100,5
Соединение 85	133,0-134,0	100,0
Соединение 86	176,0-177,0	106,7
Соединение 87	174,0-179,0	99,9
Соединение 88	188,5-190,5	99,5
Соединение 89	101,0-103,0	90,3

Соединение 90	168,0-170,0	99,0
Соединение 91	137,0-138,0	90,6
Соединение 92	118,0-120,0	92,1
Соединение 93	167,5-169,5	99,9
Соединение 94	190,0-192,0	106,4
Соединение 95	205,0-208,5	92,4
Соединение 96	191,0-194,0	78,7
Соединение 97	158,0-159,0	93,0
Соединение 98	143,0-144,0	100,4
Соединение 99	103,0-105,5	102,4
Соединение 100		109,9
Соединение 101	142,0-143,0	100,9

Соединение 102	117,0-118,0	104,2
Соединение 103	146,5-147,5	91,2
Соединение 104	187,0-187,5	95,2
Соединение 105	121,0-123,0	104,4
Соединение 106	132,0-134,0	110,2
Соединение 107	159,0-162,0	103,8
Соединение 108	175,0-180,0	101,3
Соединение 109	152,0-153,0	103,5
Соединение 110	187,5-188,5	103,6
Соединение 111	204,0-205,0	108,7
Соединение 112	171,0-173,0	99,2
Соединение 113	183,0-185,0	74,2

Соединение 114	185,0-186,0	94,5
Соединение 115	125,5-126,5	81,8
Соединение 116	192,0-195,0	83,1
Соединение 117	153,5-155,5	87,1
Соединение 118
Соединение 119
Соединение 120	211,5-216,5	93,03
Соединение 121	195,5-198,5	103,45
Соединение 122	167,0-170,0	81,93
Соединение 123	162,0-165,0	97,12
Соединение 124	178,5-180,0	97,44

Соединение 125	253,5-254,5	94,28
Соединение 126	176,5-178,0	91,80
Соединение 127		94,44
Соединение 128	182,5-183,5	90,70
Соединение 129	96,0-104,0	96,79
Соединение 130	107,0-114,0	98,87
Соединение 131	102,0-110,5	97,35
Соединение 132	95,0-104,0	99,52
Соединение 133	164,0-169,5	101,11

Соединение 134	108,5-114,5	101,47
Соединение 135	188,5-192,0	100,63
Соединение 136	100,0-106,0	96,51
Соединение 137	173,5-177,0	101,74
Соединение 138	167,5-169,0	99,58
Соединение 139	174,0-177,0	101,46
Соединение 140	110,0-119,0	101,57
Соединение 141	169,0-173,0	104,70

Соединение 142	183,0-184,0	98,11
Соединение 143	144,0-145,0	99,89
Соединение 144	187,0-188,0	99,38
Соединение 145	150,0-152,0	101,30
Соединение 146	121,0-122,0	101,65
Соединение 147	141,0-143,0	102,74
Соединение 148	154,5-155,5	102,47
Соединение 149	212,0-214,5	100,70
Соединение 150	191,5-196,0	93,4

Соединение 151

252,0-255,0

102,84

Номер соединения	Химическая структура	APCI MS (M-H)^-	APCI MS (M+H)⁺	Анализ связы-вания (на мембра-не) % ингиби-рования (10 мкМ)
Соединение 152		467	469
Соединение 153		446	448
Соединение 154		431	433	92,3
Соединение 155		389	391	59,9
Соединение 156		467, 469	469, 471	106,6
Соединение 157		445	447	74,6

Соединение 158	467, 469	469, 471
Соединение 159	461	463
Соединение 160	467, 469	469, 471	96,9
Соединение 161	551, 553	553, 554
Соединение 162	423	425	109,3
Соединение 163	414	416
Соединение 164	465	467
Соединение 165	414	416	72,9
Соединение 166	493	495

Соединение 167	451	453	113,3
Соединение 168	457	459	68,4
Соединение 169	457	459
Соединение 170	449	451	76,0
Соединение 171	341	343
Соединение 172	417	419	92,0
Соединение 173	407	409	97,2
Соединение 174	431	433	52,5
Соединение 175	419	421	102,7

Соединение 176	327	329
Соединение 177	467	469	55,3
Соединение 178	467	469
Соединение 179	439	441	83,0
Соединение 180	467	469	94,6
Соединение 181	479	481	50,4
Соединение 182	514	517	109,3
Соединение 183	415	417	92,8
Соединение 184	491, 493	493, 495	97,3

Соединение 185	515	517
Соединение 186	403	405	86,8
Соединение 187	403	405
Соединение 188	457	459	106,6
Соединение 189	403	405	99,7
Соединение 190	473	475	87,9
Соединение 191	415	417	96,9
Соединение 192	403	405	95,2
Соединение 193	530	532

Соединение 194	540	542	80,7
Соединение 195	417	419	90,1
Соединение 196	479	481	65,6
Соединение 197	535	537
Соединение 198	441	443
Соединение 199	408	410
Соединение 200	465	467
Соединение 201	450	452	84,3
Соединение 202	421	423

Соединение 203	447	449
Соединение 204	457	459
Соединение 205	465	467
Соединение 206	431	433	85,4
Соединение 207	491, 493	493, 495	107,7
Соединение 208	445	447	80,2
Соединение 209	457	459	91,4
Соединение 210	437	439
Соединение 211	423	425

Соединение 212	525	527	69,7
Соединение 213	457	459	101,9
Соединение 214	437	439	102,1
Соединение 215	419	421	91,4
Соединение 216	503, 505	505, 507	88,9
Соединение 217	461	463	57,5
Соединение 218	497, 499	499, 501	74,7
Соединение 219	421	423	70,8
Соединение 220	459	461	93,7

Соединение 221	433	435	69,2
Соединение 222	473	475
Соединение 223	414	416	90,8
Соединение 224	481	483
Соединение 225	491, 493	493, 495
Соединение 226	457	459	80,4
Соединение 227	425	427	51,4
Соединение 228	449	451	53,9
Соединение 229	441	443

Соединение 230	407	409
Соединение 231	423	425	65,1
Соединение 232	431	433	68,7
Соединение 233	455	457	87,1
Соединение 234	495, 497	497, 499	50,6
Соединение 235	481, 483	483, 485	82,9
Соединение 236	448	450
Соединение 237	443	445	64,8
Соединение 238	425	427

Соединение 239	525	527
Соединение 240	459	461	82,5
Соединение 241	425	427	95,8
Соединение 242	485, 487	487, 489	85,9
Соединение 243	459	461	90,0
Соединение 244	503, 505	505, 507	94,6
Соединение 245	459	461	89,3
Соединение 246	471	473
Соединение 247	493	495

Соединение 248	471	473	104,9
Соединение 249	581, 583	583, 585
Соединение 250	425	427
Соединение 251	491	493	59,0
Соединение 252	407	409	82,8
Соединение 253	480	482
Соединение 254	453	455	75,1
Соединение 255	471	473	86,4
Соединение 256	443	445	85,2

Соединение 257	545, 547	547, 549	78,2
Соединение 258	462	464	67,9
Соединение 259	437	439
Соединение 260	545, 547	547, 549	74,1
Соединение 261	432	434	73,6
Соединение 262	417	419	79,6
Соединение 263	455	457	82,6
Соединение 264	455	457	95,9
Соединение 265	503, 505	505, 507	59,1

Соединение 266	425	427	99,0
Соединение 267	441	443	89,6
Соединение 268	443	445	99,9
Соединение 269	485, 487	487, 489	91,5
Соединение 270	535, 537	537, 539	73,0
Соединение 271	535, 537	537, 539	57,1
Соединение 272	421	423	104,3
Соединение 273	421	423	71,6
Соединение 274	441	443	53,5

Соединение 275	485, 487	487, 489	107,1
Соединение 276	501, 503	503, 505	94,4
Соединение 277	535, 537	537, 539
Соединение 278	477	479
Соединение 279	421	423	79,6
Соединение 280	441	443	87,3
Соединение 281	475	477
Соединение 282	495	497
Соединение 283	482	484

Соединение 284	404	406
Соединение 285	419	421
Соединение 286	409	411	60,6
Соединение 287	456	455
Соединение 288	394	396
Соединение 289	447	449	105,6
Соединение 290	424	426
Соединение 291	447	449
Соединение 292	447	449	106,9

Соединение 293	431	433
Соединение 294	395	397	50,8
Соединение 295	462	464
Соединение 296	469	471
Соединение 297	478	480
Соединение 298	543	545
Соединение 299	519	521
Соединение 300	423	425	82,1
Соединение 301	449	451	78,8

Соединение 302	538	540
Соединение 303	491	493	77,4
Соединение 304	517	519
Соединение 305	561	563
Соединение 306	431	433	60,2
Соединение 307	457	459	94,4
Соединение 308	490	492
Соединение 309	490	492
Соединение 310	494	496

Соединение 311	447	449	76,5
Соединение 312	461	463
Соединение 313	437	439
Соединение 314	502	504	52,2
Соединение 315	440	442
Соединение 316	525	527
Соединение 317	535, 537	537, 539
Соединение 318	535, 537	537, 539	78,9
Соединение 319	535, 537	537, 539	61,7

Соединение 320	390	392
Соединение 321	475	477
Соединение 322	539	541
Соединение 323	445	447	77,9
Соединение 324	445	447	81,8
Соединение 325	488	490
Соединение 326	467	469
Соединение 327	452	454	92,3
Соединение 328	410	412	85,2

Соединение 329	488, 490	490, 492	100,8
Соединение 330	466	468	81,6
Соединение 331	488, 490	490, 492	59,8
Соединение 332	482	484
Соединение 333	488, 490	490, 492	102,2
Соединение 334	572, 574	574, 576
Соединение 335	444	446	106,1
Соединение 336	435	437	56,8
Соединение 337	486	488

Соединение 338	435	437	69,2
Соединение 339	514	516	62,8
Соединение 340	472	474	100,0
Соединение 341	478	480	92,8
Соединение 342	478	480	53,6
Соединение 343	470	472	86,5
Соединение 344	362	364
Соединение 345	438	440	90,4
Соединение 346	428	430	89,2

Соединение 347	452	454	50,1
Соединение 348	440	442	109,1
Соединение 349	348	350
Соединение 350	488	490	75,0
Соединение 351	488	490
Соединение 352	460	462	88,5
Соединение 353	488	490	92,3
Соединение 354	500	502
Соединение 355	536	538	98,8

Соединение 356	436	438	95,6
Соединение 357	512, 514	514, 516	106,1
Соединение 358	536	538
Соединение 359	424	426	95,7
Соединение 360	424	426
Соединение 361	424	426	96,9
Соединение 362	494	496	95,1
Соединение 363	436	438	96,2
Соединение 364	424	426	87,5

Соединение 365	551	553
Соединение 366	561	563	63,2
Соединение 367	438	440	94,3
Соединение 368	500	502	60,5
Соединение 369	556	558
Соединение 370	462	464
Соединение 371	429	431
Соединение 372	471	473	106,3
Соединение 373	442	444

Соединение 374	468	470
Соединение 375	478	480
Соединение 376	486	488
Соединение 377	452	454	73,9
Соединение 378	466	468	71,6
Соединение 379	478	480	89,2
Соединение 380	458	460
Соединение 381	444	446
Соединение 382	546	548	66,9

Соединение 383	478	480	83,6
Соединение 384	458	460	88,1
Соединение 385	462	464	98,0
Соединение 386	440	442	84,0
Соединение 387	524, 526	526, 528	63,5
Соединение 388	482	484	65,8
Соединение 389	518, 520	520, 522	88,0
Соединение 390	442	444	65,9
Соединение 391	480	482	80,4

Соединение 392	566, 568	568, 570	73,6
Соединение 393	454	456	79,7
Соединение 394	494	496
Соединение 395	435	437	79,1
Соединение 396	502	504
Соединение 397	512, 514	514, 516
Соединение 398	478	480	84,7
Соединение 399	446	448
Соединение 400	470	472	75,3

Соединение 401	462	464
Соединение 402	428	430
Соединение 403	444	446	72,5
Соединение 404	452	454	60,2
Соединение 405	476	478	61,4
Соединение 406	516, 518	518, 520	56,3
Соединение 407	502, 504	504, 506	68,2
Соединение 408	469	471
Соединение 409	464	466	74,7
Соединение 410	446	448

Соединение 411	546	548
Соединение 412	480	482	82,5
Соединение 413	446	448	95,3
Соединение 414	506, 508	508, 510	92,5
Соединение 415	480	482	91,5
Соединение 416	524, 526	526, 528	83,2
Соединение 417	480	482	90,8
Соединение 418	492	494
Соединение 419	514	516

Соединение 420	602, 604	604, 606	61,0
Соединение 421	446	448
Соединение 422	512	514	83,1
Соединение 423	428	430	87,8
Соединение 424	501	503
Соединение 425	474	476	90,1
Соединение 426	492	494	92,3
Соединение 427	464	466	86,5
Соединение 428	566, 568	568, 570	81,4

Соединение 429	483	485	71,1
Соединение 430	458	460	50,0
Соединение 431	566, 568	568, 570	80,5
Соединение 432	453	455	84,2
Соединение 433	438	440	93,8
Соединение 434	476	478	79,5
Соединение 435	476	478	94,6
Соединение 436	524, 526	526, 528	67,5
Соединение 437	446	448	97,3

Соединение 438	462	464	71,6
Соединение 439	464	466	98,1
Соединение 440	502, 504	504, 506	88,4
Соединение 441	506, 508	508, 510	63,0
Соединение 442	556, 558	558, 560	70,1
Соединение 443	556, 558	558, 560	55,7
Соединение 444	442	444	100,2
Соединение 445	442	444	55,6
Соединение 446	462	464	75,8

Соединение 447	506, 508	508, 510	95,5
Соединение 448	522, 524	524, 526	81,1
Соединение 449	556, 558	558, 560
Соединение 450	498	500
Соединение 451	442	444	76,8
Соединение 452	462	464	68,9
Соединение 453	496	498
Соединение 454	516	518
Соединение 455	503	505

Соединение 456	425	427
Соединение 457	440	442
Соединение 458	430	432	83,8
Соединение 459	474	476
Соединение 460	482	484	53,2
Соединение 461	468	470	99,7
Соединение 462	445	447
Соединение 463	468	470
Соединение 464	468	470	87,9

Соединение 465	452	454
Соединение 466	416	418	51,1
Соединение 467	483	485	59,9
Соединение 468	490	492	56,2
Соединение 469	499	501
Соединение 470	564	566
Соединение 471	540	542
Соединение 472	444	446	55,3
Соединение 473	470	472	74,5

Соединение 474	559	561
Соединение 475	512	514	51,8
Соединение 476	482	484
Соединение 477	452	454	58,1
Соединение 478	478	480	87,0
Соединение 479	511	513
Соединение 480	511	513
Соединение 481	515	517
Соединение 482	468	470	87,4

Соединение 483	482	484
Соединение 484	523	525	65,3
Соединение 485	461	463
Соединение 486	546	548
Соединение 487	556, 558	558, 560
Соединение 488	556, 558	558, 560	62,5
Соединение 489	556, 558	558, 560
Соединение 490	411	413
Соединение 491	496	498

Соединение 492	560	562
Соединение 493	466	468	83,1
Соединение 494	466	468	66,0
Соединение 495	547	549
Соединение 496	526	528
Соединение 497	511	513	103,6
Соединение 498	469	471	84,0
Соединение 499	547, 549	549, 551	108,9
Соединение 500	525	527	90,2
Соединение 501	547, 549	549, 551	61,7
Соединение 502	541	543	75,5

Соединение 503	547, 549	549, 551	116,0
Соединение 504	631, 633	633, 635	53,5
Соединение 505	503	505	108,0
Соединение 506	494	496	83,2
Соединение 507	545	547	84,8
Соединение 508	494	496
Соединение 509	573	575	87,0
Соединение 510	531	533	113,5
Соединение 511	537	539	98,6
Соединение 512	537	539	60,7
Соединение 513	529	531	96,6
Соединение 514	421	423

Соединение 515	497	499	108,9
Соединение 516	487	489	106,7
Соединение 517	511	513	69,6
Соединение 518	499	501	110,8
Соединение 519	407	409
Соединение 520	547	549	69,9
Соединение 521	547	549
Соединение 522	519	521	98,4
Соединение 523	547	549	113,5
Соединение 524	559	561	83,0
Соединение 525	595	597	110,9
Соединение 526	571, 573	573, 575	111,8

Соединение 527	595	597	52,1
Соединение 528	483	485	106,2
Соединение 529	483	485
Соединение 530	537	539	114,7
Соединение 531	483	485	100,1
Соединение 532	553	555	99,2
Соединение 533	495	497
Соединение 534	483	485	100,8
Соединение 535	610	612
Соединение 536	620	622	50,3
Соединение 537	497	499	96,7

Соединение 538	559	561	97,1
Соединение 539	615	617
Соединение 540	521	523	64,3
Соединение 541	488	490	65,5
Соединение 542	545	547	50,1
Соединение 543	530	532	111,8
Соединение 544	501	503	53,9
Соединение 545	527	529	50,7
Соединение 546	537	539	55,8
Соединение 547	545	547
Соединение 548	511	513	96,7

Соединение 549	525	527	89,2
Соединение 550	537	539	103,6
Соединение 551	517	519	76,1
Соединение 552	503	505	67,2
Соединение 553	605	607	106,6
Соединение 554	537	539	116,5
Соединение 555	517	519	102,0
Соединение 556	499	501	104,8
Соединение 557	583, 585	585, 587	107,3
Соединение 558	541	543	64,8
Соединение 559	577, 579	579, 581	79,3

Соединение 560	501	503	74,4
Соединение 561	539	541	92,4
Соединение 562	513	515	93,3
Соединение 563	553	555	64,1
Соединение 564	494	496	105,4
Соединение 565	561	563
Соединение 566	571, 573	573, 575	88,7
Соединение 567	537	539	101,6
Соединение 568	505	507	71,1
Соединение 569	529	531	75,0
Соединение 570	521	523	77,4

Соединение 571	487	489	55,7
Соединение 572	503	505	96,5
Соединение 573	511	513	86,3
Соединение 574	575, 577	577, 579	86,9
Соединение 575	561, 563	563, 565	103,7
Соединение 576	528	530	81,4
Соединение 577	523	525	92,4
Соединение 578	505	507
Соединение 579	605	607	87,6
Соединение 580	539	541	89,2
Соединение 581	505	507	99,9

Соединение 582	565, 567	567, 569	106,0
Соединение 583	539	541	108,9
Соединение 584	583, 585	585, 587	96,2
Соединение 585	539	541	103,0
Соединение 586	551	553	87,9
Соединение 587	573	575	60,0
Соединение 588	551	553	109,3
Соединение 589	661, 663	663, 665	80,2
Соединение 590	505	507	62,3
Соединение 591	571	573	77,5
Соединение 592	487	489	95,8

Соединение 593	560	562	65,9
Соединение 594	533	535	84,0
Соединение 595	551	553	93,7
Соединение 596	523	525	100,3
Соединение 597	625, 627	627, 629	97,3
Соединение 598	542	544	89,5
Соединение 599	517	519	80,6
Соединение 600	625, 627	627, 629	100,5
Соединение 601	512	514	100,4
Соединение 602	497	499	106,7
Соединение 603	535	537	106,8

Соединение 604	535	537	109,4
Соединение 605	583, 585	585, 587	83,4
Соединение 606	505	507	107,8
Соединение 607	521	523
Соединение 608	523	525	108,6
Соединение 609	565, 567	567, 569	93,1
Соединение 610	615, 617	617, 619	91,2
Соединение 611	615, 617	617, 619	63,9
Соединение 612	501	503	114,0
Соединение 613	501	503	90,9
Соединение 614	521	523	77,8

Соединение 615	565, 567	567, 569	110,3
Соединение 616	581, 583	583, 585	99,9
Соединение 617	615, 617	617, 619	77,5
Соединение 618	557	559	65,4
Соединение 619	497	499	114,2
Соединение 620	501	503	88,4
Соединение 621	521	523	95,4
Соединение 622	555	557	58,9
Соединение 623	575	577
Соединение 624	562	564

Соединение 625	484	486
Соединение 626	499	501	61,1
Соединение 627	489	491	90,0
Соединение 628	533	535	64,4
Соединение 629	541	543	101,1
Соединение 630	527	529	107,4
Соединение 631	504	506	95,2
Соединение 632	527	529	59,9
Соединение 633	527	529	111,2
Соединение 634	511	513	51,0
Соединение 635	475	477	68,7

Соединение 636	542	544	85,7
Соединение 637	549	551	50,6
Соединение 638	558	560
Соединение 639	623	625
Соединение 640	599	601	59,5
Соединение 641	503	505	85,2
Соединение 642	529	531	85,5
Соединение 643	618	620
Соединение 644	571	573	93,0
Соединение 645	597	599

Соединение 646	641	643
Соединение 647	511	513	99,0
Соединение 648	537	539	107,8
Соединение 649	570	572	64,7
Соединение 650	570	572
Соединение 651	574	576
Соединение 652	527	529	91,9
Соединение 653	541	543
Соединение 654	582	584	71,7
Соединение 655	605	607

Соединение 656	615, 617	617, 619
Соединение 657	615, 617	617, 619	94,9
Соединение 658	615, 617	617, 619	80,4
Соединение 659	470	472
Соединение 660	555	557
Соединение 661	619	621
Соединение 662	525	527	95,4

Номер соединения

Химическая структура

Точка плавления (°С)

Анализ связывания (на мембране) % ингибирования (10 мкМ)

Соединение 663	210,0-217,0	99,5
Соединение 664	218,0-221,5	85,4
Соединение 665	197,0-201,0	100,3
Соединение 666	143,5-144,5	97,9
Соединение 667	207,0-208,0	99,2
Соединение 668		98,6
Соединение 669	131,5-132,5	100,3
Соединение 670	214,5-218,0	100,8
Соединение 671		100,6
Соединение 672		102,7

Соединение 673		62,0
Соединение 674		97,0
Соединение 675		96,6
Соединение 676		92,6
Соединение 677		60,8
Соединение 678		97,4
Соединение 679		104,0
Соединение 680	169,5-170,5	100,1
Соединение 681	189,0-189,5	100,2
Соединение 682	228,0-228,5	76,6
Соединение 683	175,0-178,0	100,5

Соединение 684	169,5-171,5
Соединение 685	255,0-260,0	65,1
Соединение 686	220,5-221,0	92,7
Соединение 687		80,1
Соединение 688	192,0-193,0	100,5
Соединение 689		92,7
Соединение 690	198,0-200,0	102,2
Соединение 691	180,0-182,0	98,5
Соединение 692	227,0-229,0	98,5
Соединение 693	158,0-161,0	97,7

Соединение 694	189,0-191,0	106,0
Соединение 695		0
Соединение 696
Соединение 697
Соединение 698		99,8

В таблице 1 некоторые соединения имели два набора данных для APCI MS (M-H)^- и APCI MS (M+H)⁺, поскольку для изотопов атома хлора или атома брома обнаруживаются два пика.

Для приведенных ниже соединений показаны данные ¹H-ЯМР.

Соединение 100: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,22 (с, 6H), 3,40-3,50 (м, 8H), 3,77-3,93 (м, 2H), 4,68 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=7,3, 2,29 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,3, 2,29 Гц, 1H), 6,56 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,12 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H).

Соединение 119: (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,50 (д, J=7,3 Гц, 3H), 3,89-3,98 (м, 2H), 4,59-4,65 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 6,37-6,42 (м, 1H), 6,80-6,95 (м, 2H), 7,01-7,04 (м, 1H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 4H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,67-7,73 (м, 1H), 7,93-7,96 (м, 1H).

Соединение 127: (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,93-4,02 (м, 2H), 4,59-4,65 (м, 1H), 5,47 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,05-7,10 (м, 2H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,61-7,64 (м, 1H), 7,80-7,82 (м, 1H).

Соединение 129: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21-1,29 (м, 6H), 2,29 (с, 6H), 3,83-4,01 (м, 2H), 4,61 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,43-6,47 (м, 1H), 6,89-6,93 (м, 1H), 7,34-7,40 (м, 3H), 7,52-7,60 (м, 3H), 8,24 (с, 1H), 11,18 (с, 1H).

Соединение 130: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,87-4,02 (м, 2H), 4,70 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,43-6,45 (м, 1H), 6,77-6,80 (м, 1H), 7,28-7,30 (м, 1H), 7,36-7,38 (м, 1H), 7,50-7,53 (м, 1H), 7,67-7,75 (м, 2H), 7,83-7,86 (м, 1Н), 8,04-8,07 (м, 1Н), 8,12-8,19 (м, 2Н), 8,45-8,47 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 11,16 (с, 1Н).

Соединение 131: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,89-4,03 (м, 2H), 4,64-4,72 (м, 1H), 6,44-6,46 (м, 1H), 6,87-6,90 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,82-7,84 (м, 1H), 7,88-7,91 (м, 1H), 8,77 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).

Соединение 132: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23-1,31 (м, 6H), 2,39 (с, 3H), 3,85-4,02 (м, 2H), 4,69 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,43-6,47 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,77-7,80 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).

Соединение 134: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,29 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,89-4,05 (м, 2H), 4,67-4,73 (м, 1Н), 6,44-6,46 (м, 1Н), 6,86-6,90 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,91-7,94 (м, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н).

Соединение 136: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23-1,31 (м, 6H), 3,85-4,02 (м, 2H), 4,72 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,44-6,47 (м, 1Н), 6,87-6,91 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,52-7,57 (м, 1Н), 7,97-8,05 (м, 4H), 8,74 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н).

Соединение 150: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,00-2,20 (м, 1Н), 2,37 (с, 3H), 3,70-3,88 (м, 2H), 4,10 (дд, J=6,9, 9,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,12-7,22 (м, 4H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1Н).

Соединение 668: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,19-1,25 (м, 6H), 2,22 (с, 3H), 2,41-2,46 (м, 4H), 2,49-2,54 (м, 3H), 3,11-3,17 (м, 4H), 3,83-3,99 (м, 2H), 4,65-4,71 (м, 1Н), 6,47-6,51 (м, 1Н), 6,77-6,82 (м, 2H), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 2H), 8,01-8,10 (м, 2H), 8,38-8,51 (м, 2H).

Соединение 671: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,70-2,06 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,66 (ушир.с, 4H), 3,29 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,68-3,92 (м, 2H), 4,38 (дд, J=7,0, 15,4 Гц, 1Н), 6,50 (ушир.с, 1Н), 6,56 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,89 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,0, 9,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,4 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

Соединение 672: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,57-2,70 (м, 4H), 3,16-3,33 (м, 6H), 3,91 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,52-4,69 (м, 3H), 5,08 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,73 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 2H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,97 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (м, 2H).

Соединение 673: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,33 (с, 6H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,80 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,59 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,79 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,25 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,90 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,48-4,65 (м, 1Н), 5,07 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, J=2,4, 8,1 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,97 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H).

Соединение 674: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,21 (квинт, J=6,0 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,59 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,25 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,93 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,27 (дд, J=6,0, 11,6 Гц, 4H), 4,51-4,66 (м, 1Н), 5,15 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2H), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=2,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

Соединение 675: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,59 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,26 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,95 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,50-4,68 (м, 1Н), 5,18 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,05 (с, 2H), 6,74 (дд, J=2,4, 8,1 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,42 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1Н).

Соединение 676: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,27-1,33 (м, 15H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,61-2,72 (м, 4H), 3,25-3,33 (м, 4H), 3,90 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,57 (дд, J=6,8, 9,2 Гц, 1Н), 5,13 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,70-6,79 (м, 2H), 6,99 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

Соединение 677: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,56-2,63 (м, 4H), 3,14-3,30 (м, 6H), 3,84-4,10 (м, 4H), 4,53-4,64 (м, 1Н), 5,25 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,71-6,79 (м, 2H), 7,01 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,69 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н).

Соединение 678: (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,11 (квинт, J=7,5 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,58 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,94 (т, J=7,5 Гц, 4H), 3,25 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,92 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,52-4,67 (м, 1Н), 5,15 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,73 (дд, J=2,2, 8,1 Гц, 2H), 6,98 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=2,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н).

Соединение 679: (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,40-2,46 (м, 4H), 3,12-3,16 (м, 4H), 3,81-3,97 (м, 2H), 4,64-4,72 (м, 1H), 6,53-6,58 (м, 1Н), 6,60-6,65 (м, 1Н), 6,77-6,82 (м, 2H), 7,20 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, 1Н), 8,17-8,23 (м, 2H), 8,54-8,61 (м, 1Н).

Соединение 698: (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,43 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,11 (с, 3H), 3,10-3,20 (м, 4H), 3,53-3,59 (м, 2H), 3,67-3,74 (м, 2H), 3,89-4,00 (м, 2H), 4,67 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 6,65-6,75 (м, 2H), 6,94-6,97 (м, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,80-7,84 (м, 1Н), 7,95-7,99 (м, 1Н), 8,29-8,34 (м, 1Н), 8,45-8,47 (м, 1Н).

Далее описаны типичные способы подготовки исходных материалов, используемых для получения соединений по настоящей заявке.

Стандартные примеры 1-3

Начиная с соответствующего амина вместо 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана, использованного в примере 7-(1), процедуру, сходную с использованной в примере 7-(1), повторяли для получения названных соединений.

Стандартный пример 1

3-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-фенол

Формула 79

Коричневое маслянистое вещество, выход 71%.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,24 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,36-2,45 (м, 2H), 3,37-3,46 (м, 2H), 3,73-3,83 (м, 2H), 5,01 (с, 1H), 6,28-6,33 (м, 1H), 6,36-6,38 (м, 1H), 6,46-6,51 (м, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H).

Стандартный пример 2

3-[4-(2-диметиламиноэтил)-пиперазин-1-ил]-фенол

Формула 80

Желтое маслянистое вещество, выход 12%.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,29 (с, 6H), 2,48-2,57 (м, 4H), 2,57-2,64 (м, 4H), 3,11-3,16 (м, 4H), 6,24-6,30 (м, 1H), 6,32-6,37 (м, 1H), 6,42-6,49 (м, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H).

Стандартный пример 3

3-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-фенол

Формула 81

Коричневое маслянистое вещество, выход 42%.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,27 (с, 6H), 2,44-2,50 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 3,37-3,44 (м, 2H), 6,09-6,16 (м, 2H), 6,19-6,24 (м, 1H), 7,01 (т, J=8,0 Гц, 1H).

Стандартный пример 4

3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-фенол

Формула 82

К раствору 3-пиперазин-1-ил-фенола (2,00 г) в ТГФ (40 мл) добавляли ацетон (1,95 г) и NaBH(OAc)₃ (7,12 г), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (MgSO₄) и фильтровали для получения названного соединения (1,48 г в виде бесцветного порошка).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,11 (д, J=6,4 Гц, 6H), 2,68-2,72 (м, 4H), 2,71-2,78 (м, 1H), 3,15-3,23 (м, 4H), 6,28-6,32 (м, 1H), 6,36 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,3 Гц, 1H).

Стандартный пример 5

3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-фенол

Формула 83

Начиная с 3-пиперидин-4-ил-фенола вместо 3-пиперазин-1-ил-фенола, использованного в стандартном примере 4, процедуру, аналогичную той, что использовали в стандартном примере 4, повторяли для получения названного соединения (выход 31%, в виде бесцветного порошка).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,91-2,01 (м, 2H), 2,31-2,50 (м, 3H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,08-3,19 (м, 2H), 6,66-6,72 (м, 2H), 6,74-6,79 (м, 1H), 7,11 (т, J=7,8 Гц, 1H).

Стандартный пример 6

4-фтор-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенол

Формула 84

4-бензилокси-2-хлор-1-фторбензол

Формула 85

(1) Суспензию 3-хлор-4-фторфенола (2,00 г), бензилхлорида (1,88 мл) и карбоната калия (2,82 мл) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии на силикагеле (OH SiO₂, AcOEt/гексан = 0-10%) для получения названного соединения (2,00 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 5,01 (с, 2H), 6,77-6,86 (м, 1H), 6,96-7,09 (м, 2H), 7,30-7,46 (м, 5H).

1-(5-бензилокси-2-фторфенил)-4-метил-пиперазин

Формула 86

(2) В атмосфере аргона при комнатной температуре соединение (7,5 г), полученное в стандартном примере 6-(1), а затем раствор 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-1 фосфино-бицикло[3,3,3]-ундекана (1,1 г) в толуоле (320 мл) добавляли к трис(дибензилиден)дипалладию (1,45 г) и т-бутоксинатрию (4,26 г). Затем при комнатной температуре добавляли раствор N-метилпиперазина (1,02 г) в толуоле (20 мл), после чего смесь перемешивали при 100°С в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии на силикагеле (NH SiO₂, AcOEt/гексан = 0-30%) для получения названного соединения (2,27 г) в виде желтого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,35 (с, 3H), 2,55-2,63 (м, 4H), 3,06-3,15 (м, 4H), 5,00 (с, 2H), 6,46-6,51 (м, 1H), 6,56-6,59 (м, 1H), 6,89-6,95 (м, 1H), 7,29-7,45 (м, 5H).

4-фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенол

Формула 87

(3) Суспензию соединения, полученного в эталонном примере 6-(2), (2,48 г) и гидрооксида палладия (10%, 250 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 65°C в течение двух с половиной часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целлит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали способом колоночной хроматографии на силикагеле (NH SiO₂, AcOEt/гексан = 0-99%, метанол/хлороформ = 0-10%). Затем полученное соединение снова очищали способом колоночной хроматографии на силикагеле (OH SiO₂, метанол/хлороформ = 0-10%) для получения названного соединения (877 мг) в виде твердого вещества цвета охры.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,21 (с, 3H), 2,39-2,48 (м, 4H), 2,89-2,99 (м, 4H), 6,26-6,31 (м, 1H), 6,35-6,39 (м, 1H), 6,84-6,91 (м, 1H), 9,20 (с, 1H).

Далее в качестве примера описан стандартный способ получения промежуточного соединения, представленного формулой (II) настоящего изобретения.

Начиная с соответствующих исходных материалов повторяли процедуры, описанные в примерах от 1-(1) до 1-(7), примерах 2-(1) и 2-(2), примерах 7-(1) и 7-(2), примерах 17-(1) и 17-(2), примере 18-(1), примере 21-(1), примере 22-(1), примере 23-(1) и примерах от 26-(1) до 26-(8), с последующим образованием солей, как это требуется для получения соединений или солей соединений, являющихся промежуточными соединениями, применяемыми при получении соединения с формулой (I) по представленному изобретению. Полученные промежуточные соединения представлены в таблице 2 наряду с промежуточными соединениями, полученными в примерах выше.

Таблица 2
Номер соединения	Химическая структура	¹H-ЯМР
Промежуточное соединение 1		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,12 (дд, J=13,3, 8,6 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=13,3, 6,1 Гц, 1H), 3,60-4,30 (м, 3H), 7,10-7,46 (м, 10H)
Промежуточное соединение 2		(600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,29 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,96-4,09 (м, 3H), 7,15-7,30 (м, 4H)

Промежуточное соединение 3		(600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3H), 4,00-4,12 (м, 3H), 7,10-7,40 (м, 4H)
Промежуточное соединение 4		(600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22-1,30 (м, 3H), 1,41-1,48 (м, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,83-4,10 (м, 3H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,26-7,37 (м, 1H)
Промежуточное соединение 5		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H), 4,05-4,25 (м, 3H), 6,81-7,32 (м, 4H)
Промежуточное соединение 6		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,87-4,26 (м, 3H), 7,14-7,26 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 4H)
Промежуточное соединение 7		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35-1,45 (м, 3Н), 1,53-1,62 (м, 3Н), 3,95-4,20 (м, 3Н), 7,27-7,40 (м, 4Н)
Промежуточное соединение 8		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,90-4,25 (м, 3Н), 7,15-7,50 (м, 4Н)

Промежуточное соединение 9		(600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,14 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,00 (дд, J=13,3, 7,3 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=13,3, 6,9 Гц, 1H), 3,77-3,98 (м, 2H), 4,11 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,13-7,139 (м, 9H)
Промежуточное соединение 10		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,95-4,20 (м, 3H), 6,82-6,97 (м, 2Н), 7,21-7,34 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 11		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,95-4,23 (м, 3H), 6,90-7,15 (м, 2H), 7,30-7,44 (м, 2H)
Промежуточное соединение 12		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,98-4,21 (м, 3H), 7,26-7,65 (м, 3H)
Промежуточное соединение 13		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,95-4,23 (м, 3H), 7,00-7,19 (м, 3H)

Промежуточное соединение 14		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,05-2,03 (м, 16H), 2,32-2,65 (м, 1H), 3,87-4,29 (м, 3H), 7,00-7,46 (м, 4H)
Промежуточное соединение 15		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,87 (с, 6H), 3,96-4,27 (м, 3H), 6,82-6,88 (м, 2H), 6,97 (д, J=2,6 Гц, 1H)
Промежуточное соединение 16		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,82 (с, 6H), 3,99-4,12 (м, 2H), 4,13-4,19 (м, 1H), 6,63 (с, 2H)
Промежуточное соединение 17		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 3,96-4,07 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,97 (с, 2Н)
Промежуточное соединение 18		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 3,94-4,08 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,95 (с, 2Н)

Промежуточное соединение 19		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,63 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,81 (с, 6Н), 4,00-4,12 (м, 2Н), 4,20 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,59 (с, 2Н)
Промежуточное соединение 20		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,95-0,98 (м, 3Н), 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,43-1,52 (м, 2Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,71-1,78 (м, 2H), 3,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,97-4,08 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,85-6,89 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 21		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,99-4,13 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,98-7,05 (м, 4H), 7,07-7,13 (м, 1Н), 7,29-7,39 (м, 4H)

Промежуточное соединение 22		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,99-4,10 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 6,94-7,00 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 23		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,64 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 3,98-4,11 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 7,16-7,31 (м, 4Н)
Промежуточное соединение 24		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,54-1,67 (м, 5Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 3,94-4,10 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 7,12-7,31 (м, 4H)

Промежуточное соединение 25		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=8,7, 3,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 26		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 6,30-6,33 (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 7,34-7,38 (м, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 27		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,94 (с, 6Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,72 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=8,3 Гц, 1Н)

Промежуточное соединение 28		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 4,19 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 4H), 7,55-7,62 (м, 4H)
Промежуточное соединение 29		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,00-4,12 (м, 2Н), 4,17-4,23 (м, 1H), 7,19-7,23 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H)
Промежуточное соединение 30		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,4 Гц, 3H), 4,01-4,13 (м, 2H), 4,17 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 7,51-7,54 (м, 1H)
Промежуточное соединение 31		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,30-1,44 (м, 5H), 1,54-1,63 (м, 5Н), 2,55-2,64 (м, 2Н), 3,97-4,10 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,15-7,29 (м, 4Н)

Промежуточное соединение 32		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,00-4,15 (м, 2Н), 4,18 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 7,19-7,28 (м, 2Н), 7,39-7,47 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 33		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 3,12-3,19 (м, 4Н), 3,79-3,86 (м, 4Н), 3,95-4,09 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,00-7,03 (м, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 34		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,33 (с, 6Н), 2,67-2,76 (м, 2Н), 3,95-4,08 (м, 4Н), 4,14 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,84-6,93 (м, 2Н), 7,19-7,31 (м, 2Н)

Промежуточное соединение 35		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,54-2,59 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,71-3,75 (м, 4Н), 3,98-4,06 (м, 2Н), 4,08 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 4,14 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,86-6,90 (м, 2Н), 7,24-7,28 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 36		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,27 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,98-4,11 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,95-7,03 (м, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 37		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,00-1,20 (м, 4H), 1,58 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,90-3,06 (м, 1H), 3,80 (c, 3H), 4,05-4,32 (м, 1Н), 6,38-6,95 (м, 2H), 7,20-7,30 (м, 2H)

Промежуточное соединение 38		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (д, J=7,3 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,86-2,93 (м, 1Н), 3,97-4,09 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 39		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,85-2,97 (м, 1Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 40		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,48 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3H), 4,09-4,24 (м, 3Н), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,61 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 8,11-8,16 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 41		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,60 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 4,18 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 3Н), 7,76-7,92 (м, 4Н)
Промежуточное соединение 42		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,93 (с, 6Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,66-6,76 (м, 2Н), 7,17-7,25 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 43		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,61 (м, 6Н), 4,00-4,19 (м, 3Н), 6,69-7,37 (м, 3Н)
Промежуточное соединение 44		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,52-2,61 (м, 4H), 3,22-3,27 (м, 4H), 3,97-4,08 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,71-6,80 (м, 2H), 6,99-7,03 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 45		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 4,02-4,14 (м, 2Н), 4,18 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 46		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33-1,47 (м, 3Н), 1,57 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 3,03-3,19 (м, 4Н), 3,78-3,92 (м, 4Н), 3,95-4,25 (м, 3Н), 6,81-7,00 (м, 2Н), 7,18-7,33 (м, 2H)
Промежуточное соединение 47		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34-1,46 (м, 3Н), 1,48-1,82 (м, 9Н), 3,02-3,18 (м, 4Н), 3,89-4,27 (м, 3Н), 6,88-7,00 (м, 2Н), 7,16-7,29 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 48		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,96-2,03 (м, 4Н), 3,23-3,30 (м, 4Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,47-6,56 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 2Н)

Промежуточное соединение 49		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,96-2,03 (м, 4Н), 3,23-3,30 (м, 4Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,47-6,56 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 50		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 4,03-4,14 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=3,2 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 51		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,52-2,61 (м, 4H), 3,22-3,27 (м, 4H), 3,97-4,08 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,71-6,80 (м, 2Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 52		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,63 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,20 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 7,13-7,17 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 7,77-7,81 (м, 1Н), 8,22-8,25 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 53		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,46 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,62 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,20 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,70-7,73 (м, 1Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 8,10-8,13 (м, 1Н), 8,52-8,54 (м, 1Н), 9,19-9,25 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 54		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 4,16-4,22 (м, 1H), 7,15-7,18 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 55		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 3,85-3,99 (м, 2Н), 4,12 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (м, 2H), 7,21-7,24 (м, 2Н)

Промежуточное соединение 56		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,53-1,58 (м, 9Н), 2,34 (с, 3Н), 4,20 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 4,66-4,72 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,21-7,24 (м, 2H)
Промежуточное соединение 57		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (т, J=7,3 гц, 3Н), 1,60 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,60-4,30 (м, 3Н), 6,96-7,02 (м, 4Н)
Промежуточное соединение 58		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,99-4,09 (м, 2H), 4,16 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,25 (м, 2H)
Промежуточное соединение 59		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,44-6,47 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,50-7,57 (м, 1Н), 8,72 (с, 1Н)

Промежуточное соединение 60		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 3,98-4,10 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 6,30-6,39 (м, 1Н), 6,87-7,00 (м, 2Н), 7,39-7,52 (м, 2Н), 9,55 (с, 1Н)
Промежуточное соединение 61		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 3,99-4,12 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,03-6,13 (м, 1Н), 6,86-7,07 (м, 2Н), 7,28-7,37 (м, 1Н), 8,76 (с, 1Н)
Промежуточное соединение 62		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,40 (с, 3Н), 3,96-4,07 (м, 2H), 4,23 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,95-6,97 (м, 1Н), 7,13-7,15 (м, 1H), 8,07-8,09 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 63		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,45 (м, 3H), 1,60-1,70 (м, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,96-4,10 (м, 2H), 4,16-4,27 (м, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,56-7,66 (м, 1Н), 8,02-8,10 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 64		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,59-2,63 (м, 2Н), 2,92-2,99 (м, 2H), 4,00-4,11 (м, 2H), 4,18 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 1H), 7,11-7,16 (м, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 8,28-8,72 (м, 1H)
Промежуточное соединение 65		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,54 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,93-4,05 (м, 2Н), 4,11 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,92 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 66		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,14 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,32 (кв, J=6,9 Гц, 4Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 4,11-4,17 (м, 1Н), 6,46 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,50 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (т, J=2,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=8,3 Гц 1Н)
Промежуточное соединение 67		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,62 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,97-4,09 (м, 2H), 4,19 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 6,98-7,01 (м, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 68		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,62 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,05-4,15 (м, 2Н), 4,20 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,65-7,68 (м, 1H), 7,84-7,88 (м, 1Н), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,14-8,19 (м, 1Н), 8,90-8,93 (м, 1H)

Промежуточное соединение 69		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,53-1,60 (м, 5H), 1,64-1,71 (м, 4Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 6,69-6,74 (м, 2Н), 6,95 (т, J=2,5 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 70		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,57-2,61 (м, 2H), 2,89-2,93 (м, 2Н), 3,99-4,11 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 1H), 8,66 (с, 1Н)
Промежуточное соединение 71		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,30-2,39 (м, 2Н), 3,85-3,89 (м, 4Н), 3,94-4,06 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,22-6,25 (м, 1Н), 6,43 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 6,59-6,63 (м, 1Н), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1Н)

Промежуточное соединение 72		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,24 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,39-2,46 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 2Н), 3,73-3,81 (м, 2Н), 3,97-4,09 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 73		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 4,16 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н)
Промежуточное соединение 74		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,63 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,18-4,23 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 8,02-8,05 (м, 1Н), 8,11-8,16 (м, 2Н), 8,88-8,91 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 75		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,94-2,02 (м, 4Н), 3,22-3,29 (м, 4Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 4,10-4,19 (м, 1Н), 6,36 (дд, J=8,2 2,3 Гц, 1Н), 6,50-6,56 (м, 2Н), 7,16 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 76		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,53 (с, 6Н), 3,98-4,11 (м, 2Н), 4,18 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 7,05 (с, 2Н)
Промежуточное соединение 77		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,63 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,07-4,24 (м, 3Н), 7,63-7,65 (м, 1Н), 8,00-8,03 (м, 1Н), 8,11-8,13 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 78		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,96-4,05 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 6,45-6,50 (м, 1Н), 6,62-6,67 (м, 1Н), 6,71-6,75 (м, 1Н), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1Н)

Промежуточное соединение 79		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,27 (с, 6Н), 2,45-2,56 (м, 4Н), 2,58-2,63 (м, 4Н), 3,20-3,24 (м, 4Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 4,11-4,17 (м, 1Н), 6,68-6,78 (м, 2Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 7,21 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 80		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,02-4,15 (м, 2Н), 4,15-4,22 (м, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,85-7,89 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 81		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,77-1,83 (м, 4Н), 3,27-3,36 (м, 4Н), 3,95-4,06 (м, 6Н), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,70-6,75 (м, 2Н), 6,97 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=8,3 Гц, 1Н)

Промежуточное соединение 82		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42-1,47 (м, 3Н), 1,62 (дд, J=6,65, 2,06 Гц, 3Н), 4,05-4,17 (м, 2Н), 4,17-4,22 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,48-7,61 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 8,52 (с, 2Н)
Промежуточное соединение 83		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,07 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,62-2,67 (м, 4Н), 2,67-2,74 (м, 1Н), 3,19-3,24 (м, 4Н), 3,96-4,08 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,97 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 84		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,33 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,97-4,09 (м, 2H), 4,18 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,82-6,83 (м, 1H), 6,97-6,98 (м, 1H)

Промежуточное соединение 85		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,76 (м, 6H), 2,56 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 4,08-4,19 (м, 3H), 6,59 (с, 1H), 6,73 (с, 1H)
Промежуточное соединение 86		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,87-2,94 (м, 1Н), 3,72 (с, 3H), 3,99-4,11 (м, 2H), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н)
Промежуточное соединение 87		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 3,50-3,57 (м, 8Н), 3,96-4,07 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J=7,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=8,3 Гц, 1Н)

Промежуточное соединение 88		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,41 (м, 3Н), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,28 (с, 6Н), 2,45-2,50 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 3,94-4,08 (м, 2Н), 4,14 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,50 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,58 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,67 (т, J=2,5 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 89		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,73 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,98-4,09 (м, 4H), 4,16 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,75-6,77 (м, 1H), 6,91-6,93 (м, 1Н) 6,98-7,00 (м, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1H)
Промежуточное соединение 90		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (д, J=6,9 Гц, 12H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,76-3,85 (м, 2H), 3,96-4,08 (м, 2H), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,57-6,70 (м, 2H), 6,88-6,93 (м, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 91		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,06 (д, J=6,42 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,68-1,89 (м, 4Н), 2,17-2,25 (м, 2Н), 2,44-2,53 (м, 1Н), 2,70-2,77 (м, 1Н), 2,94-3,03 (м, 2Н), 3,96-4,08 (м, 2Н), 4,15 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 92		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,58-1,62 (м, 12Н), 4,01-4,13 (м, 2Н), 4,18 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,61-7,65 (м, 1Н), 7,82-7,85 (м, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 93		(600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,54 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,82-4,09 (м, 2Н), 4,60 (кв, J=6,0 Гц, 1Н), 6,61-6,69 (м, 2Н), 6,70-6,77 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 8,28-9,11 (м, 2Н), 9,43-10,55 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 94		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,60 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,17 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 6,79-6,84 (м, 1Н), 6,91-6,96 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,22-7,46 (м, 6Н)
Промежуточное соединение 95		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,80-4,23 (м, 3Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 6,88-7,05 (м, 2H), 7,08-7,25 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 96		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42-1,66 (м, 9Н), 4,06-4,20 (м, 5Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 7,62-7,69 (м, 2H)
Промежуточное соединение 97		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,02-1,16 (м, 4Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,61 (м, 4Н), 2,92-3,01 (м, 1Н), 3,21-3,25 (м, 4Н), 4,24 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 6,68-6,75 (м, 2Н), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н)

Промежуточное соединение 98		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,03-1,18 (м, 4Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 2,98-3,04 (м, 1Н), 4,25 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н)
Промежуточное соединение 99		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,98-1,20 (м, 4Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,93-3,05 (м, 1Н), 4,22-4,31 (м, 1Н), 6,33-6,44 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,31-7,43 (м, 1Н), 7,46-7,55 (м, 1Н), 9,08-9,32 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 100		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,68 (ушир.с, 2Н), 1,91-2,14 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 3,90 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 4,03 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 2H)

Промежуточное соединение 101		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,96 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,71 (ушир.с, 2H), 2,06-2,24 (м, 1Н), 2,34 (с, 3H), 3,69 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,01 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2H)
Промежуточное соединение 102		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,01 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,70-2,11 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,56 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,24 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,89 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 4,02 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 6,74 (дт, J=2,4, 8,4 Гц, 2H), 7,02 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1Н)
Промежуточное соединение 103		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,55-2,65 (м, 4H), 3,11-3,19 (м, 4H), 3,98-4,19 (м, 3H), 6,87-6,92 (м, 1Н), 6,96-7,04 (м, 2H)

Промежуточное соединение 104		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,62 (с, 6H), 4,31 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H)
Промежуточное соединение 105		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,98-3,04 (м, 4H), 3,14-3,19 (м, 4H), 3,97-4,09 (м, 2H), 4,13-4,18 (м, 1Н), 6,70-6,80 (м, 2H), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 106		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,72 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 3,14-3,23 (м, 4H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,71-3,77 (м, 2H), 3,87-4,10 (м, 2Н), 4,57-4,66 (м, 1Н), 6,70-6,81 (м, 2Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н)
Промежуточное соединение 107		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,94-1,08 (м, 2H), 1,22-1,31 (м, 2H), 1,47 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,18 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 6,98-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,42 (м, 2Н)

Промежуточное соединение 108		(600 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,97-4,11 (м, 2H), 4,47-4,54 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 2H)
Промежуточное соединение 109		(200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 3,62 (дд, J=4,8, 11,8 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=4,8, 11,8 Гц, 1Н), 4,05 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,51-4,60 (м, 1Н), 7,04-7,13 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1Н)

Промышленная применимость

Поскольку соединения по настоящему изобретению являются превосходными лигандами Edg-1 (S1P₁), они могут использоваться в качестве препаратов для лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, аллергический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, и таких заболеваний, как ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты и связанная с возрастом дегенерация желтого пятна.

Claims

1. Соединение, представленное формулой (I)
Формула 1

,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где А обозначает:
атом кислорода,
атом серы,
группу, представленную формулой -CH₂-, или
группу, представленную формулой -NR⁶-, где R⁶ обозначает атом водорода;
R¹ обозначает:
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена и фенильной группы;
R^1A обозначает:
атом водорода или
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;
R¹ и R^1A необязательно образуют вместе с атомом углерода, к которому присоединены указанные R¹ и R^1A, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
R² обозначает:
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или
циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
R³ является:
2-нафтильной группой, 3-пиразолильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и трифторметильной группы, или
5-бензотиазолильной группой, 5-бензотиадиазолильной группой, 7-дигидрохинолинонильной группой, 7-изохинолинильной группой, 7-хинолинильной группой, 3-пиридильной группой или индолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода, незамещенной фенильной группой или замещенной фенильной группой (А), (В) или (С), описанной ниже:
(А) фенильная группа, замещенная в положении 4 заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,
циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 8 атомов углерода,
алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкоксигруппа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, морфолиногруппы, и фенильной группы,
атома галогены,
трифторметоксигруппы,
феноксигруппы,
фенильной группы,
1-пирролильной группы и
-NR^AR^B, где каждый из R^A и R^В является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R^A и R^B месте с атомом азота, к которому присоединены указанные R^A R^B образуют 3-5-членное насыщенное углеводородное кольцо,
где указанная фенильная группа, замещенная в 4 положении, далее необязательно замещена в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;
(B) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
гидроксильной группы,
алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,
алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, указанная алкоксигруппа необязательно замещена аминогруппой, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая,
где указанная фенильная группа, замещенная в 3 положении, далее необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена; и
(C) фенильная группа, замещенная в 3 положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в 4 положении атомом галогена:
(i) моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода и имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, которая необязательно замещена одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,
(ii) имидазолильная группа, пирролильная группа или триазолильная группа,
(iii) морфолинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,
(iv) пиперазиногруппа, необязательно замещенная алканоильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 углеродных атомов каждая, и
морфолиногруппы, и
(v) группа, представленная формулой -NR⁷R⁸,
где каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:
атом водорода,
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную аминогруппой, которая необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, или алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,
алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,
карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая,
морфолинокарбонильную группу,
аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, или
алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или
R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое также может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиоксигруппы, оксогруппы и гидроксильной группы;
R⁴ обозначает атом водорода;
R⁵ является:
алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной нафтильной группой,
алкенильной группой, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и замещенной фенильной группой,
незамещенной фенильной группой,
фенильной группой, замещенной от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильной группы, метоксигруппы и атома галогена,
фенильной группой, замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,
атома галогена,
метоксигруппы,
трифторметоксигруппы,
дифторметоксигруппы,
трифторметильной группы,
алкенильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,
метилсульфонильной группы,
ацетильной группы,
метоксикарбонильной группы и
цианогруппы,
указанная фенильная группа замещена в положении 3 или 4 или в обоих;
нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
атома галогена,
алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода,
цианогруппы и
алкилсульфонильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или
незамещенной бензотиенильной группой, бензодиоксолильной группой, дигидробензодиоксинильной группой, дигидробензофуранильной группой, инданильной группой или 5-бензотиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и атома галогена.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является атомом кислорода.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А является группой, представленной формулой -NH-.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ является:
алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более атомами галогена, или
бензильной группой; и
R^1A является атомом водорода.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ является метильной группой или этильной группой, и R^1A является атомом водорода.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² является этильной группой или циклопропильной группой.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является:
фенильной группой, замещенной в каждом из положений 3 и 4 атомом галогена, или
нафтильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и цианогруппы.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, замещенной в положении 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп (i)-(v), описанных ниже, указанная фенильная группа далее необязательно замещена в положении 4 атомом галогена:
(i) моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 2 до 7 атомов углерода и имеющая один или несколько атомов азота в качестве атомов кольца, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,
(ii) имидазолильная группа, пирролильная группа или триазолильная группа,
(iii) морфолинильная группа, необязательно замещенная одной или более алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода,
(iv) пиперазиногруппа, необязательно замещенная алканоильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
аминогруппы, замещенной двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, и
морфолиногруппы, и
(v) группа, представленная формулой -NR⁷R⁸, где:
каждый из R⁷ и R⁸ обозначает:
атом водорода,
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную аминогруппой, которая необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов каждая, или алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода каждая, морфолинокарбонильную группу,
аминосульфонильную группу, необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода каждая, или
алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или
R⁷ и R⁸ необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из диметилендиоксигруппы, оксогруппы и гидроксильной группы.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является фенильной группой, замещенной в положении 4 атомом фтора или атомом хлора.

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ является 6-индолильной группой.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на связывание между сфингозин-1-форфатом и его рецептором Edg-1, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Фармацевтическая композиция по п.11 для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, аллергический колит, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, ревматоидные артриты, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартриты или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна.

13. Соединение, представленное формулой (II)
Формула (II)

или его соль, где R¹, R^1A, R² и R³ определены как в п.1, и А' обозначает атом кислорода или NH.

14. Соединение по п.13 или его соль, где в формуле (II):
А' обозначает атом кислорода.

15.Соединение по п.13 или его соль, где в формуле (II):
А' обозначает NH.

16.Соединение по п.13 или его соль, где
R¹ является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, или бензильной группой; и
R^1A является атомом водорода.

17. Соединение по любому из пп.13-15 или его соль, где R¹ является метильной группой или этильной группой, и R^1A является атомом водорода.

18. Соединение по любому одному из пп.13-16 или его соль, где R² является этильной или циклопропильной группой.