JP6294872B2 - 脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストを有効成分とする脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物。
(2) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物である、(1)記載の脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物。
(3) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、(2)記載の脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物。
(4) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストを有効成分とする脳動脈瘤に伴う疾患の予防および/または治療用医薬組成物。
(5) 脳動脈瘤に伴う疾患が、脳動脈瘤の形成、増大または破裂に伴う疾患である、(4)に記載の予防および/または治療用医薬組成物。
(6) 脳動脈瘤に伴う疾患がクモ膜下出血である、(5)記載の予防および/または治療用医薬組成物。
(7) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物である、(6)記載の医薬組成物。
(8) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、(7)記載の医薬組成物。
(9) (1)又は(4)記載の医薬組成物の製造のためのスフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの使用。
(10) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物である、(9)記載のスフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの使用。
(11) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、(10)記載のスフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの使用。
(12) 脳動脈瘤に伴う疾患の予防若しくは治療のためのスフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの医薬組成物の使用。
(13) 脳動脈瘤に伴う疾患が脳動脈瘤の形成、増大または破裂に伴う疾患である、予防若しくは治療のための(12)記載の医薬組成物の使用。
(14) 脳動脈瘤に伴う疾患がクモ膜下出血である、予防若しくは治療のための(13)記載の医薬組成物の使用。
(15) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物である、(12)記載の使用。
(16) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、(15)記載の使用。
(17) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの有効量を対象に投与することからなる脳動脈瘤に伴う疾患の予防および/または治療方法。
(18) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物である、(17)記載の予防および/または治療方法。
(19) スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、(18)記載の予防および/または治療方法。
(20) 脳動脈瘤に伴う疾患が脳動脈瘤の形成、増大または破裂に伴う疾患である、(18)記載の予防および/または治療方法。
(21) 脳動脈瘤に伴う疾患がクモ膜下出血である、(20)記載の予防および/または治療方法。
化合物1=5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール 塩酸塩(なお、国際公開WO2007/116866号にも記載されている)、化合物1フリー体=5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール、化合物2=1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸 塩酸塩(なお、国際公開WO2010/064707号にも記載されている)、化合物3=2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオール 塩酸塩、((なおKRP-203ともいう、また国際公開WO2003/029205号にも記載されている)、化合物4=1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸(また国際公開WO2004/103306号にも記載されている)、化合物At=5-クロロ-N-[(1R)-1-{4-エチル-5-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}エチル]ナフタレン-2-スルフォンアミド(なお、WO2007/089018号に化合物120としても記載されている)、S1P1受容体アゴニスト=スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニスト、S1P1受容体アンタゴニスト=スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アンタゴニスト、FTY720=2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール 塩酸塩。
S1P1受容体アゴニストとして、ある態様としては、FTY720(国際公開WO1994/008943号)が多発性硬化症治療薬として発売されている。FTY720は、スフィンゴシンキナーゼであるSPHK2によりリン酸化され、S1P1受容体と結合しリンパ球上のS1P1受容体をダウンレギュレーションさせる。結果、胸腺や二次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が抑制され、血中の循環成熟リンパ球を二次リンパ系組織内に隔離することで、免疫抑制作用を発揮することが知られている(薬学雑誌,2009年,129(6),p.655-665)。
S1P1受容体アゴニストの別の態様として、5(Z)-[3-クロロ-4-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]ベンジリデン]-3-(2-メチルフェニル)-2(Z)-(プロピルイミノ)チアゾリジン-4-オン(ACT-128800、Ponesimod)(国際公開WO2005/054215号)、または1-[5-[3-アミノ-4-ヒドロキシ-3(R)-メチルブチル]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-4-(4-メチルフェニル)ブタン-1-オン(CS-0777)(国際公開WO2012/073991号)などが挙げられる。
(略号)
MC=メチルセルロース、SDラット=Sprague-Dawleyラット、高塩分食=0.12 %β-アミノプロピオニトリル及び8 %塩化ナトリウムを含有する普通食、手術=脳動脈瘤誘発手術、脳動脈瘤モデル=脳動脈瘤誘発手術をしたラットのモデル、Day X=脳動脈瘤誘発手術日を0日目としたX日後(例えば、手術後翌日をDay1という。)、ビークル群=薬物非投与群(0 mg/kgの薬物投与群)、コントロール群=脳動脈瘤誘発手術を行わなかった群、ELASTICA VAN GIESON染色=EvG染色
「S1P1受容体アゴニスト懸濁液」は、S1P1受容体アゴニストを乳鉢で粉砕後、0.5 % MC 溶液を用いて調製した。ここで、用量を設定する際のS1P1受容体アゴニストの量は、S1P1受容体アゴニストフリー体として換算した量を表す。例えば、「化合物1懸濁液」は、化合物1を乳鉢で粉砕後、0.5 % MC 溶液を用いて調製した。ここで、用量を設定する際の化合物1の量は、化合物1フリー体として換算した量を表す。
橋本らが文献に記載した方法(Surgical Neurology 1978年,10巻,p.3-8)に準じて、ラットの脳動脈瘤モデルを作成した。すなわち、7週齢の雄のSDラットにペントバルビタール50 mg/kgを腹腔内に投与し、麻酔下に左総頸動脈と左腎動脈を10-0ナイロン糸で結紮した(これを脳動脈瘤誘発手術という)。手術後(Day1)より高塩分食で飼育した。飼育期間中の飲水は自由とした。
脳動脈瘤モデルに、0.03 mg/5 mLの化合物1懸濁液を5 mL/kgの用量で、手術後1日目(Day1)から27日目(Day27)まで、1日1回強制経口投与した。
なお、脳動脈瘤モデルに、0.5%MC溶液(0 mg/5 mLの化合物1懸濁液)を5 mL/kgの用量で1日1回強制経口投与した群をビークル群とした。
2)次いで、30%スクロース溶液に置換し、さらに4℃で24時間静置した。
3)脳表より脳動脈瘤を含む右嗅動脈前大脳動脈分岐部(閉塞側と逆側の右の脳血管分岐部)を摘出し、凍結切片(5μm厚)を作製した。
4)凍結切片を0.3%ポリソルベート20含有リン酸緩衝液で室温30分間透過処理した。
5)5%ロバ血清含有リン酸緩衝液で室温で1時間ブロッキングした。
6)一次抗体として、抗S1P1受容体マウスモノクローナル抗体(MABC94:Millipore社)をリン酸緩衝液で100倍希釈し、4℃で72時間反応させた。
7)次いで、0.3%ポリソルベート20含有リン酸緩衝液にて洗浄後、二次抗体としてAlexa 488 結合ロバ抗マウス IgG抗体(Invitrogen社)をリン酸緩衝液で100倍希釈し、室温で1時間反応させた。
8)0.3%ポリソルベート20含有リン酸緩衝液で洗浄し、褪色防止剤(Prolong Gold(TM):Invitrogen社)で封入した。
9)共焦点顕微鏡で観察した。
脳動脈瘤モデルに、0.03および0.1 mg/5 mLの化合物1懸濁液を、手術後1日目(Day1)から27日目(Day27)まで、5 mL/kgの用量で、1日1回強制経口投与した。
なお、脳動脈瘤モデルに、0.5%MC溶液(0 mg/5 mLの化合物1懸濁液)を5 mL/kgの用量で1日1回強制経口投与した群をビークル群とした。
手術後28日目(Day28)にペントバルビタール麻酔剤50 mg/kgを腹腔内投与して麻酔下に下大静脈より採血した。血液検査システム(アドヴィア120、Siemens Healthcare Diagnostics社)により、採取した血液中のリンパ球数をそのマニュアルに従って測定した。
脳動脈瘤モデルに、0.03および0.1 mg/5 mLの化合物1懸濁液を、手術後1日目(Day1)から27日目(Day27)まで、5 mL/kgの用量で、1日1回強制経口投与した。手術後28日目(Day28)に、参考例2の1)〜5)と同様の手法を用いて、脳動脈瘤を含む右嗅動脈前大脳動脈分岐部の処理を行い、当該分岐部の切片を作製した。
化合物1を0.03および0.1 mg/kgの用量で投与した群におけるマクロファージ数は、ビークル群におけるマクロファージ数と比較して減少していた。
一次抗体として、ヤギ抗MCP-1抗体(Santa Cruz社)を使用し、二次抗体としてalexa-488 結合抗goat IgG抗体(Invitrogen社)を使用し、参考例4の方法を用いて、共焦点顕微鏡で観察した。結果を図4に示した。白く光っている部分がMCP-1を表す。ビークル群において脳動脈瘤壁でMCP-1の発現が確認された。
化合物1を0.03および0.1 mg/kgの用量で投与したところ、MCP-1の発現は、薬物非投与群と比較して抑制された。
(1) 化合物1による脳動脈瘤の形成抑制効果
脳動脈瘤モデルに、0.03および0.1 mg/5 mLの化合物1懸濁液を、5 mL/kgの用量で、手術後翌日の1日目(Day1)から27日目(Day27)までの期間、1日1回強制経口投与した。
なお、脳動脈瘤モデルに、0.5%MC溶液(0 mg/5 mLの化合物1懸濁液)を5 mL/kgの用量で1日1回強制経口投与した群をビークル群とした。
実施例1(1)において、手術後28日目(Day28)にラットを解剖する直前に、未麻酔下で非観血的にテールカッフ(tail-cuff)法により血圧および心拍数を測定した。測定はラット・マウス用非観血的血圧測定装置BP-98A(ソフトロン社)を使用した。1頭当たり3回測定してその平均値を採用し、各群のラット全頭の平均値を求めた。結果を図7Aおよび7Bに示した。化合物1の投与による血圧(SBP:収縮期血圧、MBP:平均血圧、DBP:拡張期血圧)および心拍数に対する影響は認められなかった。
脳動脈瘤モデルを手術後当日から高塩分食で7日間飼育して、脳動脈瘤を形成させた。脳動脈瘤モデルを手術後7日目(1週、Day7)に普通食に切り替え、0.1 mg/5 mLの濃度の化合物1懸濁液を1日1回強制経口投与した。
なお、脳動脈瘤モデルに、0.5%MC溶液(0 mg/5 mLの化合物1懸濁液)を5 mL/kgの用量で1日1回強制経口投与した群をビークル群とした。
手術後7日目(1週、Day7)、28日目(4週、Day28)および49日目(7週、Day49)に、脳動脈瘤を含む右嗅動脈前大脳動脈分岐部を摘出し、脳動脈瘤の大きさ(最大径および平均径)を実施例1と同様にして測定した。それらの結果を図8および図9に示した。化合物1は脳動脈瘤の増大を抑制した。
また、手術後49日目(7週)に、脳動脈瘤壁に浸潤したマクロファージ数を、参考例4の手法を用いて、共焦点顕微鏡観察下で計数した。結果を図10に示した。化合物1は、脳動脈瘤が誘発された部位においてマクロファージの細胞数を減少させた。
脳動脈瘤モデルに、0.1 mg/5 mLの化合物2懸濁液を、5 mL/kgの用量で、手術日(Day0)から投与を開始し、手術後26日目(Day26)まで、1日1回強制経口投与した。脳動脈瘤の大きさは実施例1のプロトコールを用いて測定した。その結果を図11に示した。化合物2が脳動脈瘤の形成を抑制した。
脳動脈瘤モデルに、0.01 mg/5 mLの化合物3懸濁液を、5 mL/kgの用量で、手術日(Day0)から投与を開始し、手術後26日目(Day26)まで、1日1回強制経口投与した。脳動脈瘤の大きさは実施例1のプロトコールを用いて測定した。その結果を図12に示した。化合物3は脳動脈瘤の形成を抑制した。
脳動脈瘤モデルに、0.3 mg/5 mLの化合物4懸濁液を、5 mL/kgの用量で、手術日(Day0)から投与を開始し、手術後26日目(Day26)まで、1日1回強制経口投与した。脳動脈瘤の大きさは実施例1のプロトコールを用いて測定した。その結果を図13に示した。化合物4は脳動脈瘤の形成を抑制した。
トランスウェル(直径6.5mm、孔径0.4μm、コラーゲンコート:コーニング社)の上室に、ヒト頸動脈内皮細胞HCtAEC(Cell Applications 社)を細胞密度が1 × 105個/ウェルとなるように播種し、MesoEndo Growth Medium(Cell Applications 社)中で5%CO2雰囲気下、37℃で一晩培養した。培地をEndothelial Cell Serum-Free Defined Medium(Cell Applications 社)に交換してさらに一晩CO2雰囲気下、37℃で培養した。次いで当該トランスウェルの上室および下室に最終濃度が0、0.1、1、10および100 nMである化合物1を添加し、引き続き培養した。化合物1を添加しなかったウェルをコントロールとした。培養60分後、当該トランスウェルの上室に250 μg/mLのフルオレセインイソチオシアナート(FITC)-デキストラン(2000 kDa:シグマアルドリッチ社)を添加し、5分、60分および210分に下室の培地の蛍光強度を測定することで下室に透過してくるFITC-デキストランの量を測定した。結果を図14に示した。化合物1は下室に透過するFITC-デキストランの量を濃度依存的に減少させた。
これは、化合物1が内皮細胞間の透過性を抑制していることを示している。
実施例6と同様に、ヒト頸動脈内皮細胞を培養した。次いで、トランスウェルの上室に0又は、100 nMの濃度の化合物1と、0、0.1、1、10または100 nMの濃度のS1P1受容体アンタゴニストを添加し、引き続き培養した。化合物1およびS1P1受容体アンタゴニストを添加しなかったウェルをコントロールとした。S1P1受容体アンタゴニストとして、化合物Atを使用した。
培養60分後、実施例6と同様にして、下室に透過してくるFITC-デキストランの量を測定した。結果を図15に示した。化合物1による内皮細胞の透過性抑制効果をS1P1受容体アンタゴニストが濃度依存的に阻害することが確認された。
よって、化合物1による内皮細胞の透過性抑制効果がS1P1受容体を介した作用であることが判明した。
Claims (8)
- スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストとして、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む嚢状脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小剤。
- スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の嚢状脳動脈瘤の形成および/または増大の抑制若しくは縮小剤。
- スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾーまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分とする嚢状脳動脈瘤に伴う疾患の予防および/または治療剤。
- 嚢状脳動脈瘤に伴う疾患がクモ膜下出血である、請求項3記載の予防および/または治療剤。
- スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、請求項4記載の予防および/または治療剤。
- スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩、1-[(7-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-2H-クロメン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩、2-アミノ-2-[2-[4-[3-(ベンジルオキシ)フェニルスルファニル]-2-クロロフェニル]エチル]プロパン-1,3-ジオールまたはその製薬学的に許容される塩、及び、1-[4-[N-[4-シクロヘキシル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1(E)-イミノエチル]-2-エチルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸またはその製薬学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項1から5のいずれかに記載の剤の製造のためのスフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの使用。
- スフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストが、5-{5-[3-(トリフルオロメチル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ}フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその製薬学的に許容される塩である、請求項6記載のスフィンゴシン 1-リン酸受容体1アゴニストの使用。
- 嚢状脳動脈瘤が、脳動脈部の分岐部に形成される嚢状脳動脈瘤である請求項1から5のいずれかに記載の剤。
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