ES2733920T3 - Composición que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato para inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para reducirlo - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica para su uso en la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para su uso en la regresión de un aneurisma cerebral, que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato como principio activo.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato para inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para reducirlo
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral, y también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada con aneurisma cerebral.
La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente japonesa n° 2013-09347.
Técnica anterior
Se dice que el aneurisma cerebral está presente en del 2% al 5% de la población general. En los últimos años, los casos en los que se encuentra presencia de aneurisma cerebral han aumentado rápidamente junto con la proliferación de los reconocimientos médicos del cerebro o pruebas cerebrales. La hemorragia subaracnoidea es una enfermedad producida principalmente por la rotura de un aneurisma cerebral, que tiene una alta mortalidad, y los pacientes con hemorragia subaracnoidea padecen efectos secundarios graves o mayores disfunciones cerebrales en muchos casos, incluso cuando los pacientes sobreviven. Además, cuando el aneurisma cerebral se encuentra en un estado intacto, en la actualidad se realiza un tratamiento quirúrgico, como el pinzado quirúrgico que implica craneotomía y embolización con espirales, como método para la prevención de la rotura del aneurisma cerebral. Dicho tratamiento quirúrgico es gravemente molesto para los pacientes y el riesgo quirúrgico a menudo es mayor que el riesgo de rotura del aneurisma sin tratar, y por tanto se desea el desarrollo de farmacoterapia no invasiva. Hasta ahora, ha habido varios informes sobre la posibilidad de farmacoterapia (documentos de patente 1 a 5), pero aún no se ha establecido ninguna terapia farmacológica. Por lo tanto, se desea un fármaco para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral. El mecanismo de formación del aneurisma cerebral aún no se ha aclarado lo suficiente. Sin embargo, por ejemplo, se ha informado que se observan condiciones de alto estrés hemodinámico en sitios de desarrollo de aneurismas cerebrales humanos (documento no de patente 1), y se induce un aneurisma cerebral en una rata aplicando estrés hemodinámico alto (documentos no de patente 2 y 3). Además, se ha informado que, en un aneurisma cerebral inducido experimentalmente, se produce remodelación vascular en el sitio en el que se aplica alto estrés hemodinámico (documento no de patente 4). Partiendo de la base de esos informes, se ha especulado que el aneurisma cerebral es una enfermedad que se induce por estrés hemodinámico. Además, se ha pensado que la disfunción de las células endoteliales vasculares, la apoptosis, la inflamación y similares desempeñan papeles importantes en el proceso de formación del aneurisma cerebral. En el documento de no patente 5, por ejemplo, se ha informado que la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) están implicados en la disfunción de las células endoteliales vasculares, el TNF-a está implicado en la apoptosis, y la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB) por TNF-a, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y la proteína de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1) están implicados en la inflamación.
Por otro lado, la esfingosina 1-fosfato (a continuación en el presente documento denominada “S1P”) es un tipo de mediador lipídico que se produce en el proceso del metabolismo de esfingolípidos y que actúa sobre diversas células. Un receptor de S1P es un receptor acoplado a proteínas G y se han identificado cinco subtipos del receptor de S1P (receptor S1P1 a receptor S1 P5). Todos estos receptores están ampliamente distribuidos en las células y tejidos de todo el cuerpo, pero el receptor S1 P1, el receptor S1 P3 y los receptores S1 P4 se expresan predominantemente en linfocitos y células endoteliales vasculares, el receptor S1P.2 se expresa predominantemente en las células del músculo liso vascular y el receptor S1 P5 se expresa predominantemente en el cerebro y el bazo, y las secuencias de aminoácidos del mismo están bien conservadas entre humanos y roedores. La S1P y sus receptores son esenciales para la formación y el desarrollo de vasos sanguíneos emergentes y de sistemas nerviosos, y están implicados en las funciones inmunitarias in vivo. Además, se ha encontrado que, también en el sistema cardiovascular, la S1P está implicada en la función de barrera de las células endoteliales, la angiogénesis, la arteriosclerosis y la remodelación vascular y miocárdica (documento no de patente 6).
Se sabe que un agonista del receptor S1 P1 induce la regulación por disminución del receptor S1 P1 en linfocitos y que inhibe la transferencia dependiente del receptor S1 P1 de linfocitos desde tejidos linfoides secundarios en reacciones inmunitarias que implican linfocitos. Por tanto, se espera que el agonista del receptor S1 P1 muestre eficacia en la prevención o el tratamiento de una enfermedad producida por infiltración de linfocitos no deseada, por ejemplo, el rechazo de trasplantes de órganos, médula ósea o tejidos, una enfermedad autoinmunitaria, tal como artritis reumatoide y esclerosis múltiple, y una enfermedad inflamatoria, tal como la meningitis cerebroespinal, la hepatitis y la enfermedad inflamatoria del intestino, y se ha informado de una gran número de compuestos que sirven como agonistas del receptor S1 P1 (documentos de patente 6, 7 y 8). En el documento de patente 8, se enumera un gran número de enfermedades, como enfermedades que implican EDG-1 (S1P1), por ejemplo, vena
varicosa, tal como hemorroides, fisura anal y fístula anal, y el aneurisma disecante, pero no hay descripción del aneurisma cerebral.
Paralelamente, también hay varios informes sobre los papeles in vivo de la señalización a través del receptor de S1P. Con respecto a la relación entre el receptor de S1P y las sustancias inflamatorias reguladas a través del receptor de S1P, se ha informado que S1P aumenta los ARNm de IL-8 y MCP-1, que están implicados en la inflamación a través del receptor S1 P1 y el receptor S1 P3 en células endoteliales de la vena umbilical humana normal (HUVEC) (documento no de patente 7). Paralelamente, se ha informado que S1P inhibe la activación de NF-kB a través del receptor S1 P1, y S1P inhibe las expresiones de ARNm de sustancias inflamatorias que se inducen por el tratamiento con lipopolisacárido (LPS), tales como TNFa y MCP-1, en macrófagos murinos (documento no de patente 8). Además, se ha informado que S1P y el agonista del receptor S1 P1 inhiben la producción de TNFa inducida por LPS por macrófagos murinos, y la acción inhibidora de S1P y el agonista del receptor S1 P1 en la producción de TNFa se inhibe por un antagonista del receptor S1 P1 (documento no de patente 8).
Además, con respecto a los papeles desempeñados por el receptor S1 P1 expresado en células endoteliales vasculares, hay un informe que sugiere que una señal mediada por el receptor S1 P1 potencia la unión adherente entre las células de manera que se inhibe el exceso de brotes de vasos sanguíneos para estabilizar los nuevos vasos sanguíneos y, además, el receptor S1 P1 desempeña el papel de estabilizar nuevos vasos sanguíneos que se activan respondiendo no sólo a su ligando S1P, sino también a la tensión de corte de la hemodinámica (documento no de patente 9).
Tal como se describió anteriormente, el mecanismo de formación de aneurisma cerebral aún no se ha aclarado suficientemente. Con respecto a un método para la prevención o el tratamiento del aumento de tamaño o la rotura de un aneurisma cerebral, se desea el desarrollo de un método que no se realice mediante un procedimiento quirúrgico, tal como pinzado quirúrgico que implica craneotomía o embolización con espirales que implica una cirugía intravascular.
Lista de referencias
Documentos de patente
[Documento de patente 1] JP 2009-107955 A
[Documento de patente 2] WO 2008/149971 A1
[Documento de patente 3] JP 2008-19221 A
[Documento de patente 4] JP 2006-89455 A
[Documento de patente 5] JP 2003-104894 A
[Documento de patente 6] WO 2007/116866 A1
[Documento de patente 7] WO 2010/064707 A1
[Documento de patente 8] WO 2005/020882 A2
Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] World Neurosurgery, 2010, Vol. 73(3), págs. 174-185
[Documento no de patente 2] Stroke, 2007, Vol. 38(6), págs. 1924-1931
[Documento no de patente 3] Journal of Neurosurgery, 1991, Vol. 74(2), págs. 258-262
[Documento no de patente 4] Neurosurgery, 2009, Vol. 65(1), págs. 169-178
[Documento no de patente 5] Expert Review of Neurotherapeutics, 2010, Vol. 10(2), págs. 173-187
[Documento no de patente 6] SEIKAGAKU (The Journal of Japanese Biochemical Society), 2011, Vol. 83, n.° 6, págs. 536-544
[Documento no de patente 7] Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007, Vol. 355, págs. 895 901
[Documento no de patente 8] Circulation Research, 2008, Vol. 102(8), págs. 950-958
[Documento no de patente 9] Developmental Cell, 2012, Vol. 23(3), págs. 600-610
Sumario de la invención
Problema técnico
Según una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que puede inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o puede producir la regresión de un aneurisma cerebral. Según otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada con aneurisma cerebral.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención han realizado investigaciones exhaustivas centrándose en un receptor S1P-I, y como resultado, han encontrado que un agonista del receptor S1 P1 inhibe la formación y el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral, completando así la presente invención.
Es decir, la presente invención incluye lo siguiente.
(1) Una composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral, incluyendo un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato como principio activo.
(2) La composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral según el punto (1), en la que el agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato incluye un compuesto seleccionado de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2-amino-2-[2-[4-[3-(benciloxi)fenilsulfanil]-2-clorofenil]etil]propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 1-[4-[N-[4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benciloxi]-1(E)-iminoetil]-2-etilbencil]azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3) La composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral según el punto (2), en la que el agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato incluye 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efectos ventajosos de la invención
La composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral según la realización de la presente invención, que incluye un agonista del receptor S1 P1 como principio activo, permite la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o la regresión de un aneurisma cerebral, sin tratamientos quirúrgicos, tales como pinzado quirúrgico que implica craneotomía y embolización con espirales. Además, la composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral según la realización de la presente invención tiene casi las mismas influencias sobre la tensión arterial y la frecuencia cardiaca que un grupo al que no se administra fármaco, y por tanto tiene alta seguridad.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una fotografía para mostrar la expresión de un receptor S1P1 en células endoteliales en la bifurcación de la arteria cerebral (ejemplo de referencia 2).
La figura 2 es un gráfico para mostrar una disminución en el número de linfocitos en sangre periférica por el compuesto 1 (ejemplo de referencia 3).
La figura 3A es una fotografía para mostrar macrófagos que se infiltran en la bifurcación de la arteria cerebral en un modelo de aneurisma cerebral (ejemplo de referencia 4).
La figura 3B es un gráfico para mostrar una disminución en el número de macrófagos que se infiltran en la bifurcación de la arteria cerebral por el compuesto 1 (ejemplo de referencia 4).
La figura 4 es una fotografía para mostrar la supresión de la expresión de MCP-1 en la bifurcación de la arteria cerebral por el compuesto 1 (ejemplo de referencia 5).
La figura 5 es un gráfico para mostrar un efecto inhibidor del compuesto 1 sobre la formación de un aneurisma cerebral en un modelo de aneurisma cerebral (ejemplo 1).
La figura 6 es una fotografía de muestras cortadas finas congeladas teñidas con EvG que contienen una parte del aneurisma cerebral del ejemplo 1 (ejemplo 1).
La figura 7 es un gráfico para mostrar las influencias del compuesto 1 sobre la tensión arterial y la frecuencia cardiaca (ejemplo 1).
La figura 8 es un gráfico para mostrar un efecto inhibidor del compuesto 1 sobre el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral (cambio dependiente del tiempo en el diámetro máximo del aneurisma cerebral) (ejemplo 2). La figura 9 es un gráfico para mostrar un efecto inhibidor del compuesto 1 sobre el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral (cambio dependiente del tiempo en el diámetro medio del aneurisma cerebral) (ejemplo 2). La figura 10 es un gráfico para mostrar una disminución en el número de macrófagos que se infiltran en las paredes del aneurisma cerebral por el compuesto 1 (ejemplo 2).
La figura 11 es un gráfico para mostrar un efecto inhibidor del compuesto 2 sobre la formación de un aneurisma cerebral (ejemplo 3).
La figura 12 es un gráfico para mostrar un efecto inhibidor del compuesto 3 sobre la formación de un aneurisma cerebral (ejemplo 4).
La figura 13 es un gráfico para mostrar un efecto inhibidor del compuesto 4 sobre la formación de un aneurisma cerebral (ejemplo 5).
La figura 14 es un gráfico para mostrar un cambio dependiente del tiempo en la permeabilidad de células endoteliales producido por el uso del compuesto 1 (ejemplo 6).
La figura 15 es un gráfico para mostrar un cambio dependiente del tiempo en la permeabilidad de células endoteliales producido por el uso combinado del compuesto 1 y un antagonista del receptor S1P1 (ejemplo 7).
Descripción de realizaciones
La composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral según la presente invención incluye un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (agonista del receptor S1P-i) como principio activo.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguientes abreviaturas en algunos casos.
Compuesto 1 = clorhidrato de 5-(5-[3-(trifluorometil)-4-([(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol (ha de indicarse que el compuesto también se divulga en el documento WO 2007/116866 A1), forma libre del compuesto 1 = 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol, Compuesto 2 = clorhidrato del ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil] piperidin-4-carboxílico (ha de indicarse que el compuesto también se divulga en el documento WO 2010/064707 A1), Compuesto 3 = clorhidrato de 2-amino-2-[2-[4-[3-(benciloxi)fenilsulfanil]-2-clorofenil]etil]propano-1,3-diol, ((ha de indicarse que el compuesto también se denomina KRP-203, y también se divulga en el documento WO 2003/029205 A1), Compuesto 4 = ácido 1-[4-[N-[4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benciloxi]-1(E)-iminoetil]-2-etilbencil]azetidin-3-carboxílico (ha de indicarse que el compuesto también se divulga en el documento WO 2004/103306 A1), Compuesto At = 5-cloro-N-[(1R)-1-{4-etil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etil]naftalen-2-sulfonamida (ha de indicarse que el compuesto también se divulga en el documento WO 2007/089018 A1 como compuesto 120), agonista del receptor S1P1 = agonista del receptor 1 de esfingosina 1-fosfato, antagonista del receptor S1P1 = antagonista del receptor 1 de esfingosina 1-fosfato, y FTY720 = clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
En esta memoria descriptiva, el “agonista del receptor S1 P1” se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se une a un receptor S1 P1 y que promueve la unión de GTP[y35S] al receptor. Como una realización del agonista del receptor S1 P1, se da un compuesto que tiene un valor de CE50 para el efecto agonista del receptor medido mediante el ensayo de unión de GTP[y35S] de desde 100 |iM hasta 1 pM o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Como otra realización del agonista del receptor S1 P1, se da un compuesto que tiene el valor de CE50 de desde 100 nM hasta 10 pM o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como otra realización del agonista del receptor S1 P1, se da un compuesto que tiene el valor de CE50 de desde 10 nM hasta 0,1 nM o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una realización del agonista del receptor S1 P1, FTY720 (documento WO 1994/008943 A1) está disponible en
el mercado como agente terapéutico para la esclerosis múltiple. FTY720 se fosforila por SPHK2, que es una esfingosina cinasa, y se une al receptor S1Pi y entonces regula por disminución el receptor S1Pi de linfocitos. Como resultado, se sabe que se inhibe la transferencia de linfocitos maduros desde el timo y los tejidos linfoides secundarios, y que FTY720 muestra su acción inmunosupresora mediante el secuestro de linfocitos maduros que circulan en la sangre hacia el interior de tejidos linfoides secundarios (YAKUGAKU ZASSHI (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 2009, 129 (6), págs. 655-665).
Como otra realización del agonista del receptor S1P-I, se da, por ejemplo, 5(Z)-[3-cloro-4-[2(R),3-dihidroxipropoxi]benciliden]-3-(2-metilfenil)-2(Z)-(propilimino)tiazolidin-4-ona (ACT-128800, Ponesimod) (documento WO 2005/054215 A1) ó 1-[5-[3-amino-4-hidroxi-3(R)-metilbutil]-1-metil-1H-pirrol-2-il]-4-(4-metilfenil)butan-1-ona (CS-0777) (documento WO 2012/073991 A1).
Todavía como otra realización del agonista del receptor S1P-I, se da, por ejemplo, un derivado del ácido oxazolo[4,5-c]piridincarboxílico (documento WO 2013/004824 A1), un derivado de aminopropilenglicol (documento WO 2013/004190 A1), un derivado de biciclometilamina sustituida (documento WO 2012/145236 A1), un derivado de 2-metoxi-piridin-4-ilo (documento WO 2012/098505 A1), un derivado de pirimidina (documento w O 2011/113309 A1), o un derivado de ácido carboxílico que tiene un anillo de oxazolopirimidina 2,5,7-sustituido (documento WO 2011/086077 A1).
Los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se dan como ejemplos específicos de los compuestos sirviendo cada uno como el agonista del receptor S1P1 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2-amino-2-[2-[4-[3-(benciloxi)fenilsulfanil]-2-clorofenil]etil]propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido 1-[4-[N-[4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benciloxi]-1(E)-iminoetil]-2-etilbencil]azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro ejemplo específico del agonista del receptor S1P1 es el compuesto 1, el compuesto 2, el compuesto 3 o el compuesto 4, o su hemifumarato.
En esta memoria descriptiva, el “antagonista del receptor S1 P1” se refiere a un compuesto que suprime un aumento en la unión de GTP-yS que se induce por S1P y el agonista del receptor S1 P1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como una realización del antagonista del receptor S1P1, se da un compuesto que tiene un valor de CE50 para el efecto del antagonista del receptor medido mediante en ensayo de unión de GTP[y35S] de desde 100 |iM hasta 1 pM o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como otra realización del antagonista del receptor S1 P1, se da un compuesto que tiene el valor de CE50 de desde 100 nM hasta 10 pM o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía como otra realización del antagonista del receptor S1 P1, se da un compuesto que tiene un valor de CE50 de desde 10 nM hasta 0,1 nM o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo específico del antagonista del receptor S1 P1 es 5-cloro-N-[(1R)-1-{4-etil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etil]naftalen-2-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (documento WO 2007/089018 A1, compuesto 120).
En esta memoria descriptiva, los ejemplos específicos de la “sal farmacéuticamente aceptable” incluyen sales de adición de ácido con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, y un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido hemifumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico.
En esta memoria descriptiva, el “aneurisma cerebral” significa un aneurisma cerebral intacto. En muchos casos, el aneurisma cerebral se produce por la disminución en la resistencia de las paredes de los vasos sanguíneos a través de la degeneración de las paredes vasculares que resulta de la reacción inflamatoria debido a una carga sobre las paredes de la arteria cerebral por hemodinámica. En algunos casos, sin embargo, además de lo anterior, el aneurisma cerebral se produce por arteriosclerosis de la arteria cerebral, infección bacteriana de la arteria cerebral, lesión en la cabeza y similares. El aneurisma cerebral se clasifica en función de su forma y patoetiología, por ejemplo, en aneurisma cerebral sacular, que se forma en la bifurcación de la arteria cerebral principalmente bajo una carga de estrés hemodinámico, aneurisma cerebral fusiforme, que se forma por dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales como resultado de arteriosclerosis, aneurisma cerebral inflamatorio, que se produce por infección bacteriana y similares, aneurisma cerebral disecante, que se produce por deterioro, alteración y similares de la lámina elástica interna de una arteria, y similares.
En esta memoria descriptiva, la “composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral” significa una composición farmacéutica para la inhibición de la formación de un aneurisma cerebral y/o una composición farmacéutica para la inhibición del aumento de tamaño de un aneurisma cerebral formado o una composición farmacéutica para la
regresión de un aneurisma cerebral formado. En una realización, la composición farmacéutica es (i) una composición farmacéutica para la inhibición de la formación de un aneurisma cerebral. En otra realización, la composición farmacéutica es (ii) una composición farmacéutica para la inhibición del aumento de tamaño de un aneurisma cerebral formado. Todavía en otra realización, la composición farmacéutica es (iii) una composición farmacéutica para la regresión de un aneurisma cerebral formado. Al inhibir la formación de un aneurisma cerebral y/o al inhibir el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o al producirse la regresión de un aneurisma cerebral, puede prevenirse y/o tratarse una enfermedad asociada con aneurisma cerebral.
La composición farmacéutica de la presente invención, que contiene un agonista del receptor S1P1 como principio activo y que se usa para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada con aneurisma cerebral, generalmente se prepara usando un portador y un excipiente que se usan para la formulación de fármacos y otros aditivos. La administración puede ser cualquiera de las formas que incluyen formas para administración oral tal como un comprimido, una píldora, una cápsula, un gránulo, un polvo y un líquido, y formas para la administración parenteral que incluyen una inyección tal como una inyección intravenosa y una inyección intramuscular, un supositorio, una preparación transdérmica, una preparación transnasal, un medicamento inhalado y similares.
Una dosis se determina de manera apropiada dependiendo de los casos individuales considerando los síntomas y la edad, el sexo y similares del sujeto al que se va a administrar, aunque en general, cuando se administra por vía oral, la dosis se selecciona del intervalo de desde 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg, preferiblemente desde 0,003 mg/kg hasta 0,3 mg/kg por día para un adulto humano. Esta cantidad puede administrarse de una vez o administrarse dividiendo la cantidad en de dos a cuatro dosis. Además, cuando se emplea administración intravenosa basándose en los síntomas, en general la administración se realiza una o más veces al día en el intervalo de desde 0,0001 mg/kg hasta 10 mg/kg, preferiblemente de desde 0,003 mg/kg hasta 0,3 mg/kg por vez para un adulto humano. Además, cuando se emplea inhalación, en general la administración se realiza una o más veces al día en el intervalo de desde 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg, preferiblemente desde 0,003 mg/kg hasta 0,3 mg/kg por vez para un humano adulto.
Como composición sólida para administración oral según la presente invención se emplean un comprimido, un polvo, un gránulo y similares. En dicha composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un excipiente inactivo, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio y similares. La composición puede contener un aditivo inactivo, por ejemplo, un lubricante, tal como estearato de magnesio, un agente disgregante, tal como carboximetilalmidón sódico, y un adyuvante de solubilización según un método convencional. El comprimido o la píldora pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar, o un recubrimiento soluble en el estómago o un recubrimiento entérico, si es necesario.
Una composición líquida para administración oral incluye una emulsión, un líquido, una suspensión, un jarabe, un elixir y similares, y contiene un disolvente inactivo usado comúnmente, por ejemplo, agua purificada y etanol. La composición puede contener un adyuvante farmacéutico, tal como un solubilizante, un agente humectante y un agente de suspensión, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un perfume y un agente antiséptico, además del disolvente inactivo.
Una inyección para administración parenteral incluye un líquido, suspensión y emulsión estériles acuosos o no acuosos. Un disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Un disolvente no acuoso incluye, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal, tal como aceite de oliva, alcoholes, tales como etanol, polisorbato 80 (el nombre en la Farmacopea Japonesa), y similares. Dicha composición puede contener además un agente isotonizante, un agente antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un dispersante, un agente estabilizante y un adyuvante de solubilización. Dicha composición se esteriliza, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, la composición de un desinfectante o la irradiación. Además, dicha composición puede usarse preparando una composición sólida estéril y luego disolviendo o suspendiendo la composición sólida estéril en agua estéril o un disolvente inyectable estéril antes de su uso.
Ejemplos
Con el fin de comprender mejor la presente invención, los resultados experimentales que conducen a la presente invención se muestran en cada uno de los ejemplos de referencia, los contenidos específicos de la invención se muestran en los ejemplos y se describen en detalle. La presente invención no se limita al contenido descrito en estos ejemplos de referencia o ejemplos.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguientes abreviaturas en algunos casos.
(Abreviaturas)
MC = metilcelulosa, rata SD = rata Sprague-Dawley, dieta con alto contenido en sal = dieta normal que contiene el 0,12% de p-aminopropionitrilo y el 8% de cloruro de sodio, cirugía = cirugía para inducir aneurisma cerebral, modelo
de aneurisma cerebral = modelo de rata que se ha sometido a cirugía para inducir un aneurisma cerebral, día X = X días después de la cirugía para inducir un aneurisma cerebral, considerando que el día en que se realizó la cirugía para inducir un aneurisma cerebral fue el día 0 (por ejemplo, el día después de la cirugía se conoce como día 1), grupo de vehículo = grupo al que no se administró un medicamento (grupo al que se administró 0 mg/kg de medicamento), grupo de control = grupo que no se ha sometido a cirugía para inducir un aneurisma cerebral, tinción ELASTICA VAN GIESON = tinción EvG.
(Preparación de suspensiones de compuestos)
Se preparó una “suspensión de un agonista del receptor S1 P1” usando una disolución al 0,5% de MC después de moler un agonista del receptor de S1 P1 en un mortero. En este caso, la cantidad de un agonista del receptor S1 P1 en el contexto de una dosis se refiere a una cantidad equivalente a una forma libre de agonista del receptor S1 P1. Por ejemplo, se preparó una “suspensión del compuesto 1” usando una disolución al 0,5% de MC después de moler el compuesto 1 en un mortero. En este caso, la cantidad de compuesto 1 en el contexto de una dosis se refiere a una cantidad equivalente a una forma libre de compuesto 1.
(Ejemplo de referencia 1) Preparación de modelo de aneurisma cerebral
Se preparó un modelo de aneurisma cerebral de rata según el método divulgado en la bibliografía por Hashimoto y col. (Surgical Neurology 1978, Vol. 10, págs. 3-8). Concretamente, se administraron 50 mg/kg de pentobarbital por vía intraperitoneal a una rata SD macho de 7 semanas de edad, y se ligaron la arteria carótida común izquierda y la arteria renal izquierda mediante el uso de hilo de nailon 10-0 bajo anestesia (esto se denomina cirugía para inducir aneurisma cerebral). Desde el día después de la cirugía (día 1), la rata se crio con una dieta con alto contenido en sal. Durante el período de crianza, la rata tuvo acceso libre al agua.
(Ejemplo de referencia 2) Expresión del receptor de S1 P1 en células endoteliales en la bifurcación de la arteria cerebral
Se llevó a cabo la administración oral forzada de 0,03 mg/5 ml de una suspensión del compuesto 1 al modelo de aneurisma cerebral una vez al día a una dosis de 5 ml/kg desde 1 día después de la cirugía (día 1) hasta 27 días después de la cirugía (día 27).
Ha de indicarse que la administración oral forzada de la disolución al 0,5% de MC (0 mg/5 ml de la suspensión de compuesto 1) al modelo de aneurisma cerebral se llevó a cabo una vez al día a una dosis de 5 ml/kg. El grupo de estas ratas se definió como un grupo de vehículo.
1) Veintiocho días después de la cirugía (día 28), se diseccionó la misma rata bajo anestesia profunda y se perfundieron los vasos sanguíneos de manera transcardial con paraformaldehído al 4%. Se extirpó el cerebro tal como estaba junto con los vasos sanguíneos de la superficie del cerebro y se fijó durante la noche a 4°C en un tampón de fosfato que contenía un paraformaldehído al 4%.
2) Después, se reemplazó la disolución por una disolución al 30% de sacarosa y se dejó el cerebro en reposo durante 24 horas a 4°C.
3) De la superficie del cerebro, se extirpó la bifurcación de la arteria olfativa derecha/arteria cerebral anterior que contenía el aneurisma cerebral (la bifurcación de los vasos sanguíneos cerebrales derechos en el lado opuesto al lado de la obstrucción) y se preparó un corte congelado (con un grosor de 5 |im).
4) Se permeabilizó el corte congelado con un tampón de fosfato que contenía polisorbato 20 al 0,3% a temperatura ambiente durante 30 minutos.
5) Se bloqueó el corte con un tampón de fosfato que contenía suero de burro al 5% a temperatura ambiente durante 1 hora.
6) Como anticuerpo primario, se diluyó un anticuerpo monoclonal murino anti-receptor de S1 P1 (MABC94: Millipore) con un tampón fosfato 100 veces y se permitió que reaccionara a 4°C durante 72 horas.
7) Entonces, después de lavar la sección con un tampón de fosfato que contenía polisorbato 20 al 0,3%, se diluyó un anticuerpo de burro anti-IgG de ratón conjugado con Alexa 488 (Invitrogen), como anticuerpo secundario, con un tampón de fosfato 100 veces y se permitió que reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora.
8) Se lavó el corte con un tampón de fosfato que contenía polisorbato 20 al 0,3% y se montó en un agente para impedir la decoloración (Prolong Gold (™): Invitrogen).
9) Se observó el corte con un microscopio confocal.
Los resultados se muestran en la figura 1. Ha de indicarse que un grupo de ratas que no se sometieron a la cirugía para inducir un aneurisma cerebral se definió como un grupo de control. En todo el grupo de control, el grupo de vehículo y el grupo de administración del compuesto 1, se observó la expresión del receptor S1 P1 en células endoteliales en la bifurcación de la arteria cerebral donde se formó el aneurisma cerebral.
(Ejemplo de referencia 3) Acción linfopénica
Se llevó a cabo la administración oral forzada de 0,03 mg/5 ml ó 0,1 mg/5 ml de la suspensión del compuesto 1 al modelo de aneurisma cerebral una vez al día a una dosis de 5 ml/kg desde 1 día después de la cirugía (día 1) hasta 27 días después de la cirugía (día 27).
Ha de indicarse que la administración oral forzada de la disolución al 0,5% de MC (0 mg/5 ml de la suspensión del compuesto 1) al modelo de aneurisma cerebral se llevó a cabo una vez al día a una dosis de 5 ml/kg. El grupo de estas ratas se definió como un grupo de vehículo.
Veintiocho días después de la cirugía (día 28), se administraron por vía intraperitoneal 50 mg/kg de pentobarbital, que era un fármaco anestésico a una rata, y se extrajo sangre de la vena cava inferior bajo anestesia. Se contó el número de linfocitos en la sangre recogida usando un sistema de análisis de sangre (Advia 120, Siemens Healthcare Diagnostics) según el manual del sistema.
Los resultados se muestran en la figura 2. El compuesto 1 disminuyó el número de linfocitos en sangre periférica de manera dependiente de la concentración. En general, se sabe que un agonista del receptor S1P1 inhibe la transferencia dependiente de receptor de S1 P1 de linfocitos desde tejidos linfoides secundarios mediante la inducción de la regulación por disminución del receptor S1P1 en linfocitos. Los resultados mostrados en la figura 2 sugieren que el compuesto 1 actúa como agonista del receptor S1 P1 en ratas in vivo.
(Ejemplo de referencia 4) Infiltración de macrófagos en el sitio de formación del aneurisma cerebral
Se llevó a cabo la administración oral forzada de 0,03 mg/5 ml ó 0,1 mg/5 ml de la suspensión del compuesto 1 al modelo de aneurisma cerebral una vez al día a una dosis de 5 ml/kg desde 1 día después de la cirugía (día 1) hasta 27 días después de la cirugía (día 27). Veintiocho días después de la cirugía (día 28), se llevaron a cabo los tratamientos en la bifurcación de la arteria olfativa derecha arteria cerebral anterior que contenía el aneurisma cerebral usando procedimientos similares a los de las etapas 1) a 5) del ejemplo de referencia 2, y se preparó un corte de la bifurcación.
Se llevó a cabo inmunotinción de macrófagos (células positivas para F4/80) en el corte preparado tal como se describe a continuación. Como disolución de anticuerpo primario, se preparó una disolución en la que se diluyó un anticuerpo de rata anti-F4/80 [BM8] (AB16911: Abcam) con un tampón fosfato 100 veces. Como disolución de anticuerpo secundario, se preparó una disolución en la que se diluyó un anticuerpo de burro anti-IgG de rata conjugado con Alexa 488 (Invitrogen) con un tampón fosfato 100 veces. Se permitió que el corte reaccionara en la disolución de anticuerpo primario a 4°C durante 16 horas, se lavó con un tampón de fosfato y, a continuación, se permitió que reaccionara en la disolución de anticuerpo secundario a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó el corte con un tampón de fosfato y, a continuación, se montó en un agente que impide la decoloración (Prolong Gold™: Invitrogen) y se observó con un microscopio confocal. Se observó que los núcleos celulares ubicados en partes de la túnica adventicia de la arteria cerebral se teñían de azul (en la figura 3A monocromática, las partes con un grado de blancura relativamente bajo). Además, se observaron en ellas macrófagos (células positivas para F4/80) teñidos de verde en la periferia de los núcleos (azul) (en la figura 3A monocromática, las partes con un mayor grado de blancura).
En la observación con un microscopio confocal, se contó el número de macrófagos en un área de 100 |im cuadrados centrada alrededor de la bifurcación cerebrovascular donde se desarrolló el aneurisma cerebral. La medición se llevó a cabo en cinco ratas y se calculó el valor medio. Los resultados se muestran en la figura 3B. En el caso del grupo de vehículo, el número de macrófagos en el sitio de formación de aneurisma cerebral fue de aproximadamente 30 células/100 |im2. Por otro lado, antes de la cirugía, el número de macrófagos en el mismo sitio era de 2 células/100 |im2 a 4 células/100 |im2. En consecuencia, se confirmó que el número de macrófagos en el grupo de vehículo aumentó en comparación con el de antes de la cirugía.
El número de macrófagos en cada uno de los grupos en los que se administró el compuesto 1 en dosis de 0,03 mg/kg y 0,1 mg/kg disminuyó en comparación con el número de macrófagos en el grupo de vehículo.
(Ejemplo de referencia 5) Supresión de la expresión de MCP-1 por el compuesto 1
Se usó un anticuerpo de cabra anti-MCP-1 (Santa Cruz) como anticuerpo primario, se usó un anticuerpo anti-IgG de cabra conjugado con Alexa 488 (Invitrogen) como un anticuerpo secundario, y se realizó la observación con un microscopio confocal usando el método del ejemplo de referencia 4. Los resultados se muestran en la figura 4. Las partes blancas brillantes representan MCP-1. Se confirmó la expresión de MCP-1 en las paredes del aneurisma
cerebral en el grupo de vehículo.
Cuando se administró el compuesto 1 a dosis de 0,03 mg/kg ó 0,1 mg/kg, se suprimió la expresión de MCP-1 en comparación con el grupo sin administración de fármaco.
(Ejemplo 1) Efectos del compuesto 1 (in vivo)
(1) Efecto inhibidor del compuesto 1 sobre la formación de un aneurisma cerebral
Se llevó a cabo la administración oral forzada de 0,03 mg/5 ml ó 0,1 mg/5 ml de la suspensión del compuesto 1 al modelo de aneurisma cerebral una vez al día a una dosis de 5 ml/kg desde el día después de la cirugía, es decir, 1 día después de la cirugía (día 1) hasta 27 días después de la cirugía (día 27).
Ha de indicarse que la administración oral forzada de la disolución al 0,5% de MC (0 mg/5 ml de la suspensión del compuesto 1) al modelo de aneurisma cerebral se llevó a cabo una vez al día a una dosis de 5 ml/kg. El grupo de estas ratas se definió como un grupo de vehículo.
Veintiocho días después de la cirugía (día 28), se extirpó la bifurcación de la arteria olfativa derecha/arteria cerebral anterior que contenía el aneurisma cerebral y se fijó con paraformaldehído al 4%, y entonces se reemplazó la disolución por una disolución al 30% de sacarosa, y a continuación se congeló la bifurcación extirpada para preparar una muestra de un corte congelado que tenía un grosor de 5 |im, mediante procedimientos similares a los de las etapas 1) y 2) del método del ejemplo de referencia 2. Se sometió esta muestra a tinción EvG y se confirmó la formación de aneurisma cerebral. Se midió el tamaño del aneurisma cerebral y se llevó a cabo la evaluación. El diámetro máximo (Máximo) representa la distancia máxima entre los sitios de alteración de la lámina elástica interna observados mediante la tinción EvG, la altura “Altura” representa el valor máximo de altura definido como la longitud de la línea perpendicular trazada desde la línea que conecta los dos extremos de la lámina elástica interna, y el diámetro medio “Medio” representa el valor medio del diámetro máximo y la altura. Esta evaluación se llevó a cabo en todas las ratas (8 ó 9 ratas) de cada uno de los grupos, y se calculó el valor medio de cada uno de los grupos. Los resultados se muestran en la figura 5. El compuesto 1 inhibió la formación de aneurisma cerebral. Los ejemplos de muestras teñidas se muestran en la figura 6. Se midió el tamaño de una línea que conecta dos extremos de la lámina elástica interna en la parte inferior del aneurisma cerebral que se muestra con la flecha bidireccional y la altura en la dirección perpendicular desde la parte inferior. El tamaño más grande entre dos extremos de la lámina elástica interna se definió como “Máximo”, y la parte con el aneurisma más alto se definió como “Altura”.
(2) Influencias del compuesto 1 sobre la tensión arterial y la frecuencia cardiaca de ratas
Inmediatamente antes de la disección de las ratas 28 días después de la cirugía (día 28) tal como se describe en la sección (1) del ejemplo 1, se midieron la tensión arterial y la frecuencia cardíaca de cada una de las ratas de forma no invasiva sin anestesia mediante un método de manguito en la cola. La medición se llevó a cabo usando un dispositivo de medición de la tensión arterial no invasivo para ratas y ratones BP-98A (Softron). La medición se llevó a cabo tres veces por rata, y se usó el valor medio para calcular el valor medio de todas las ratas en cada uno de los grupos. Los resultados se muestran en la figura 7A y la figura 7B. No se observó influencia de la administración del compuesto 1 sobre la tensión arterial (PAS: tensión arterial sistólica, MBP: tensión arterial media, DBP: tensión arterial diastólica) ni sobre la frecuencia cardíaca.
(Ejemplo 2) Efectos inhibidores del compuesto 1 sobre el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral (in vivo) El modelo de aneurisma cerebral se crio alimentándose con una dieta con alto contenido en sal durante 7 días desde el día de la cirugía de modo que el modelo formó un aneurisma cerebral. Siete días después de la cirugía (semana 1, día 7), se reemplazó la dieta para el modelo de aneurisma cerebral por una dieta normal, y se llevó a cabo la administración oral forzada de la suspensión del compuesto 1 a una concentración de 0,1 mg/5 ml al modelo de aneurisma cerebral una vez al día.
Ha de indicarse que la administración oral forzada de la disolución al 0,5% de MC (0 mg/5 ml de la suspensión del compuesto 1) al modelo de aneurisma cerebral se llevó a cabo una vez al día a una dosis de 5 ml/kg. El grupo de estas ratas se definió como un grupo de vehículo.
Siete días después de la cirugía (semana 1, día 7), 28 días después de la cirugía (semana 4, día 28), y 49 días después de la cirugía (semana 7, día 49), se extirpó la bifurcación de la arteria olfativa derecha/arteria cerebral anterior que contenía el aneurisma cerebral y se midió el tamaño del aneurisma cerebral (el diámetro máximo y el diámetro medio) mediante procedimientos similares a los del ejemplo 1. Los resultados se muestran en la figura 8 y la figura 9. El compuesto 1 inhibió el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral.
Además, 49 días después de la cirugía (semana 7), se contó el número de macrófagos que se infiltran en las paredes del aneurisma cerebral según el procedimiento del ejemplo de referencia 4 bajo la observación con un
microscopio confocal. Los resultados se muestran en la figura 10. El compuesto 1 disminuyó el número de macrófagos en el sitio en el que se indujo el aneurisma cerebral.
(Ejemplo 3) Efecto inhibidor del compuesto 2 sobre la formación de un aneurisma cerebral
La administración de 0,1 mg/5 ml de una suspensión del compuesto 2 al modelo de aneurisma cerebral comenzó en el día de la cirugía (día 0) a una dosis de 5 ml/kg, y se llevó a cabo administración oral forzada una vez al día hasta 26 días después de la cirugía (día 26). Se midió el tamaño del aneurisma cerebral mediante el uso del protocolo del ejemplo 1. Los resultados se muestran en la figura 11. El compuesto 2 inhibió la formación del aneurisma cerebral. (Ejemplo 4) Efecto inhibidor del compuesto 3 sobre la formación de un aneurisma cerebral
La administración de 0,01 mg/5 ml de una suspensión del compuesto 3 al modelo de aneurisma cerebral comenzó en el día de la cirugía (día 0) a una dosis de 5 ml/kg, y se llevó a cabo administración oral forzada una vez al día hasta 26 días después de la cirugía (día 26). Se midió el tamaño del aneurisma cerebral mediante el uso del protocolo del ejemplo 1. Los resultados se muestran en la figura 12. El compuesto 3 inhibió la formación del aneurisma cerebral.
(Ejemplo 5) Efecto inhibidor del compuesto 4 sobre la formación de un aneurisma cerebral
La administración de 0,3 mg/5 ml de una suspensión del compuesto 4 al modelo de aneurisma cerebral comenzó en el día de la cirugía (día 0) a una dosis de 5 ml/kg, y se llevó a cabo administración oral forzada una vez al día hasta 26 días después de la cirugía (día 26). Se midió el tamaño del aneurisma cerebral mediante el uso del protocolo del ejemplo 1. Los resultados se muestran en la figura 13. El compuesto 4 inhibió la formación del aneurisma cerebral. (Ejemplo 6) Efectos inhibidores del compuesto 1 sobre la permeabilidad de las células endoteliales
Se sembraron células endoteliales de la arteria carótida humana HCtAEC (Cell Applications) en el compartimiento superior de pocillos Transwell (diámetro: 6,5 mm, tamaño de poro: 0,4 |im, recubiertas con colágeno: Corning), de modo que la densidad celular fue de 1 x 105 células/pocillo, y las células se cultivaron durante la noche en medio de crecimiento MesoEndo (Cell Applications) bajo una atmósfera al 5% de CO2 a 37°C. Se reemplazó el medio con medio definido libre de suero de células endoteliales (Cell Applications) y se cultivaron las células adicionalmente durante la noche bajo la atmósfera de CO2 a 37°C. Entonces, se añadió el compuesto 1 al compartimiento superior y al compartimiento inferior de pocillos Transwell, de modo que la concentración final fue de 0 nM, 0,1 nM, 1 nM, 10 nM o 100 nM, y se cultivaron las células de manera continua. El pocillo al que no se añadió el compuesto 1 se definió como control. Después de cultivar durante 60 minutos, se añadieron 250 |ig/ml de isotiocianato de fluoresceína (FITC)-dextrano (2.000 kDa: Sigma-Aldrich) al compartimiento superior de Transwell, y se determinó la cantidad de FITC-dextrano que permeó al compartimiento inferior midiendo la intensidad de fluorescencia del medio en el compartimiento inferior después de 5 minutos, 60 minutos y 210 minutos. Los resultados se muestran en la figura 14. El compuesto 1 disminuyó la cantidad de FITC-dextrano que permeó al compartimiento inferior de manera dependiente de la concentración.
Esto indica que el compuesto 1 inhibió la permeabilidad entre células endoteliales.
(Ejemplo 7) Acciones inhibidoras del agonista del receptor S1 P1 sobre el efecto inhibidor del compuesto 1 sobre la permeabilidad de células endoteliales
Se cultivaron células endoteliales de arteria carótida humana de manera similar a la del ejemplo 6. Entonces, se añadieron el compuesto 1 a una concentración de 0 nM ó 100 nM y un antagonista del receptor S1 P1 a una concentración de 0 nM, 0,1 nM, 1 nM, 10 nM, ó 100 nM al compartimento superior de pocillos Transwell, y se cultivaron las células de manera continua. El pocillo al que no se añadió ni el compuesto 1 ni el antagonista del receptor S1 P1 se definió como control. El compuesto At se usó como el antagonista del receptor S1 P1.
Tras cultivar durante 60 minutos, se determinó la cantidad de FITC-dextrano que permeó al interior del compartimento inferior de manera similar al ejemplo 6. Los resultados se muestran en la figura 15. Se confirmó que el antagonista del receptor S1 P1 inhibió el efecto inhibidor del compuesto 1 sobre la permeabilidad de células endoteliales de manera dependiente de la concentración.
Por consiguiente, se encontró que el efecto inhibidor del compuesto 1 sobre la permeabilidad de células endoteliales era un efecto mediado por el receptor S1 P1.
Aplicabilidad industrial
La composición farmacéutica para la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para la regresión de un aneurisma cerebral de la presente invención, que incluye un agonista del receptor S1 P1 como principio activo, permite la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o la
regresión de un aneurisma cerebral.
Ċ
Claims (3)
1. Composición farmacéutica para su uso en la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para su uso en la regresión de un aneurisma cerebral, que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato como principio activo.
2. Composición farmacéutica para su uso en la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para su uso en la regresión de un aneurisma cerebral según la reivindicación 1, en la que el agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato comprende un compuesto seleccionado de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2-amino-2-[2-[4-[3-(benciloxi)fenilsulfanil]-2-clorofenil]etil]propan-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido 1-[4-[N-[4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benciloxi]-1(E)-iminoetil]-2-etilbencil]azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Composición farmacéutica para uso en la inhibición de la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para su uso en la regresión de un aneurisma cerebral según la reivindicación 2, en la que el agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato comprende 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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