JP2013522240A - スフィンゴシン1−リン酸1(s1p1)受容体作用薬として用いるためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
スフィンゴシン1−リン酸(S1P)受容体作用薬として用いるためのピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびS1P1受容体により媒介される病態または障害の治療におけるそれらの使用が開示される。
Description
本発明は、薬理活性を有する新規ピリミジン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
スフィンゴシン1−リン酸(S1P)は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化により形成される生理活性脂質メディエーターであり、血中に高濃度で見られる。S1Pは、血小板およびマスト細胞などの造血系起源のものを含む多くの細胞種によって産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。S1Pは、細胞の増殖、分化、運動、血管新生、ならびに炎症細胞および血小板の活性化の調節を含む、広範な生物作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385)。S1P応答性受容体の5種のサブタイプ、S1P1(Edg−1)、S1P2(Edg−5)、S1P3(Edg−3)、S1P4(Edg−6)、およびS1P5(Edg−8)が記載されており、これらは受容体のGタンパク質共役型内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成している(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265、Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら5種の受容体はmRNA発現の違いを示し、S1P1〜3は広く発現し、S1P4はリンパ系および造血系組織で発現し、S1P5は主に脳で発現し、程度は低いが脾臓でも発現する。それらは異なるサブセットのGタンパク質によりシグナルを伝達して、種々の生物応答を促進する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72、Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
S1P1受容体の提案されている役割には、リンパ球輸送、サイトカイン誘導/抑制、および内皮細胞への作用がある(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。S1P1受容体の作用薬は、MSの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルを含む多くの自己免疫および移植動物モデルで、誘発された疾患の重篤度を軽減するための使用されてきた(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性は、リンパ系を通るリンパ球循環に対するS1P1作用薬の効果により媒介されると報告されている。S1P1作用薬で処置すると、動物モデルにおいてリンパ節などの二次リンパ器官内でのリンパ球の隔離が起こり、可逆的な末梢リンパ球減少症を誘発する(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037、Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。作用薬について発表されたデータによると、化合物処置が、インターナリゼーションによって細胞表面からS1P1受容体を消失させ(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、免疫細胞上のS1P1受容体のこのような減少が、リンパ節から血流へ戻るT細胞の動きの低減に寄与していることが示唆される。
S1P1遺伝子欠失は胚性致死を引き起こす。リンパ球移動および輸送におけるS1P1受容体の役割を調べる実験は、標識されたS1P1欠損T細胞の、照射された野生型マウスへの養子移植を含んでいた。これらの細胞は、二次リンパ器官からの放出の低減を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
S1P1には内皮細胞結合調節における役割もあるとされている(Allende et al 2003 102:3665、Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用に関して、S1P1作用薬は、免疫障害の調節における役割に寄与するであろう孤立性リンパ節に作用があると報告されている。S1P1作用薬は、リンパ節をドレインしリンパ球の放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
免疫抑制化合物FTY720(JP11080026−A)は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させ、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を持ち、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453、Mandala et al 2002 Science 296:346、Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658、Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019、Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108、Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570、Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308、Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079、Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによりin vivoでリン酸化されてS1P1、S1P3、S1P4およびS1P5受容体において作用薬活性を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験により、FTY720による処置が、処置の最初の24時間に徐脈を起こすことが示された(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、いくつかの細胞系実験および動物実験に基づき、S1P3受容体での促進作用によると考えられている。これらの実験は、野生型マウスとは異なり、FTY720投与後に徐脈を示さないS1P3ノックアウト動物の使用およびS1P1選択性化合物の使用を含む(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501、Sanna et al 2004 JBC 279:13839、Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
そのため、徐脈を誘発する傾向が低いと期待される、S1P3に優る選択性を有するS1P1受容体作用薬化合物が必要とされている。
今般、S1P1受容体の作用薬を提供する、構造的に新規な化合物種が見出された。
よって、本発明は、式(I):
[式中、
XはCHまたはNであり;
R1はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
R2はシアノ、CF3、ハロゲンC1−4アルコキシまたはCH2OCH3であり;
R3はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
ZはC1−5アルキル、C0−3アルキルOC1−5アルキルまたはC0−3アルキルNR4C0−5アルキルであり、これらはそれぞれ1〜3個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、C1−3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素、ハロゲンまたはC1−3アルキルである]
の化合物またはその塩を提供する。
XはCHまたはNであり;
R1はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
R2はシアノ、CF3、ハロゲンC1−4アルコキシまたはCH2OCH3であり;
R3はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
ZはC1−5アルキル、C0−3アルキルOC1−5アルキルまたはC0−3アルキルNR4C0−5アルキルであり、これらはそれぞれ1〜3個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、C1−3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素、ハロゲンまたはC1−3アルキルである]
の化合物またはその塩を提供する。
一つの実施態様では、XはCHである。別の実施態様では、XはNである。
一つの実施態様では、R1はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルである。さらなる実施態様では、R1はイソプロポキシまたはイソブチルである。別の実施態様では、R1はイソプロポキシである。
一つの実施態様では、R2はシアノ、CF3またはハロゲンである。別の実施態様では、R2はシアノ、CF3またはクロロである。さらなる実施態様では、R2はシアノまたはクロロである。
一つの実施態様では、R3はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルである。別の実施態様では、R3はメトキシまたはエチルである。さらなる実施態様では、R3はエチルである。
一つの実施態様では、ZはC1−3アルキル、C0アルキルOC3アルキルまたはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、これらはそれぞれC1−3アルキルで置換されていてもよい。一つの実施態様では、ZはC1−3アルキルまたはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、これらはそれぞれC1−3アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、Zは(CH2)3である。別の実施態様では、ZはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、場合によりC1−3アルキルで置換されていてもよい。
一つの実施態様では、R4は水素、C1−3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成する。別の実施態様では、R4は水素、メチル(methy)、エチルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成する。
一つの実施態様では、R5は水素またはフルオロである。
一つの実施態様では、
XはCHまたはNであり;
R1はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
R2はシアノ、CF3またはハロゲンであり;
R3はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
ZはC1−3アルキル、C0アルキルOC3アルキルまたはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、これらはそれぞれC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、C1−3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素またはハロゲンである。
XはCHまたはNであり;
R1はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
R2はシアノ、CF3またはハロゲンであり;
R3はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
ZはC1−3アルキル、C0アルキルOC3アルキルまたはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、これらはそれぞれC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、C1−3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素またはハロゲンである。
一つの実施態様では、
XはCHまたはNであり;
R1はイソプロポキシであり;
R2はシアノ、CF3またはクロロであり;
R3はメトキシまたはエチルであり;
Zは(CH2)3であるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素またはフルオロである。
XはCHまたはNであり;
R1はイソプロポキシであり;
R2はシアノ、CF3またはクロロであり;
R3はメトキシまたはエチルであり;
Zは(CH2)3であるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素またはフルオロである。
一つの実施態様では、
XはCHまたはNであり;
R1はイソプロポキシであり;
R2はシアノ、CF3またはクロロであり;
R3はメトキシまたはエチルであり;
ZはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、場合によりC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、メチル(methy)、エチルであるか、それと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素である。
XはCHまたはNであり;
R1はイソプロポキシであり;
R2はシアノ、CF3またはクロロであり;
R3はメトキシまたはエチルであり;
ZはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、場合によりC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、メチル(methy)、エチルであるか、それと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素である。
さらなる実施態様では、
XはCHまたはNであり;
R1はイソプロポキシであり;
R2はシアノ、CF3またはクロロであり;
R3はメトキシまたはエチルであり;
ZはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、場合によりシクロプロピルで置換されていてもよく;
R4は水素、メチル(methy)、エチルであるか、それと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素である。
XはCHまたはNであり;
R1はイソプロポキシであり;
R2はシアノ、CF3またはクロロであり;
R3はメトキシまたはエチルであり;
ZはC1アルキルNR4C0−2アルキルであり、場合によりシクロプロピルで置換されていてもよく;
R4は水素、メチル(methy)、エチルであるか、それと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素である。
基またはアルコキシなどの基の一部としての「アルキル」とは、全異性形における直鎖または分岐アルキル基を意味する。「C(1−6)アルキル」とは、少なくとも1つ、最大で6つの炭素原子を含む、前記定義のアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルが挙げられる。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、式(I)(スキームIにおいてR1、R2およびXは式(I)に関して定義された通り)の化合物の製造方法を提供する。
これらの工程の第一段階(II〜III)は室温にてTHFなどの好適な溶媒中で行う。工程の第二段階(III〜IV)では、好適な試薬としては、−70℃〜室温の間の温度でTHFなどの溶媒中のs−BuLiおよびLDAである。工程の第三段階(IV〜V)は、塩基性(メタノールあるいはまたエタノールなどの好適な溶媒中の水酸化ナトリウム)条件による処理によって行われ、マイクロ波条件下、120℃で行ってもよい。保護工程(V〜VI)の後、式(VI)は、マイクロ波条件下の高温でTHFなどの好適な溶媒中、好適な試薬BrZn(CH2)3COOEtで処理することによって(VII)へ変換することができる。その後の二段階の鈴木のカップリング法(VIII〜XI)において、好適な試薬としては、マイクロ波条件使用下、DMFまたはDMEなどの溶媒中のPd(PPh3)4およびK3PO4がある。工程の最終段階(XI〜I)は、塩基性(イソプロパノールなどの好適な溶媒中の水酸化ナトリウム)条件による処理によって行われ、室温で行うことができる。式(X)の化合物は実験の節に記載されているように製造することができる。
別の態様では、式(I)の化合物は、スキームIIおよびスキームIII(R2およびR4は式(I)に関して定義された通り):の工程によって製造することができる。
これらの工程の第一段階(XIII〜XIV)は、−10℃にて硫酸および硝酸を含む好適な試薬を用いて行う。根岸カップリング(XIV〜XV)の後、XVは鉄によりアミン(XVI)へと還元した。第四段階(XVI〜XVII)はCH3CNなどの好適な溶媒中で行う。その後の工程(XVII〜I)はスキームIにおける変換(VII〜I)と同様であった。
式XXIからXXIIへの変換はスキームIのVIII〜XIの段階に従って行うことができる。最終工程は、CH2Cl2などの好適な試薬中、アミノ酸およびNaBH(OAc)3を含む好適な試薬中で行う。
ある特定の式(I)の化合物において、置換基の性質によってはキラル炭素原子が存在し、そのため式(I)の化合物は立体異性体として存在することがある。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体などを含む、式(I)の化合物の立体異性形などの全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいはどのような異性体も従来の立体選択的合成または不斉合成により得ることができる。
ある特定の式(I)の化合物において、置換基の性質によってはキラル炭素原子が存在し、そのため式(I)の化合物は立体異性体として存在することがある。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体などを含む、式(I)の化合物の立体異性形などの全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいはどのような異性体も従来の立体選択的合成または不斉合成により得ることができる。
本明細書の特定の化合物は種々の互変異性形として存在することがあり、本発明はそのような全ての互変異性形を包含するものと理解すべきである。
式(I)の好適な化合物は、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸、
4−(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸、
4−(2−エチル−3−{2−[6−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸、
4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸、
4−[5−フルオロ−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−N−メチルグリシン、
N−エチル−N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]グリシン、
N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−b−アラニン、
1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸、
1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボン酸、
4−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)ブタン酸、
3−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}プロパン酸、
4−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}ブタン酸、
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシン、
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチル−b−アラニン、
1−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボン酸、
N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチルグリシン、
N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチル−b−アラニン、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−ピロリジンカルボン酸、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−ピペリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
1−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−N−メチルグリシン、
N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピロリジンカルボン酸、
(3S)−1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピロリジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピペリジンカルボン酸、
(3S)−1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピペリジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−4−ピペリジンカルボン酸、
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシン、
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチル−b−アラニン、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピペリジンカルボン酸、
(3S)−1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピペリジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−4−ピペリジンカルボン酸、
4−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、
4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、
4−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)オキシ]ブタン酸
またはその塩である。
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸、
4−(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸、
4−(2−エチル−3−{2−[6−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸、
4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸、
4−[5−フルオロ−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−N−メチルグリシン、
N−エチル−N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]グリシン、
N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−b−アラニン、
1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸、
1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボン酸、
4−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)ブタン酸、
3−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}プロパン酸、
4−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}ブタン酸、
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシン、
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチル−b−アラニン、
1−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボン酸、
N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチルグリシン、
N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチル−b−アラニン、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−ピロリジンカルボン酸、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−ピペリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
1−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−N−メチルグリシン、
N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピロリジンカルボン酸、
(3S)−1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピロリジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピペリジンカルボン酸、
(3S)−1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピペリジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−4−ピペリジンカルボン酸、
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシン、
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチル−b−アラニン、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピペリジンカルボン酸、
(3S)−1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピペリジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−4−ピペリジンカルボン酸、
4−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、
4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、
4−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)オキシ]ブタン酸
またはその塩である。
式(I)の化合物の薬学上許容される誘導体は、レシピエントへの投与時に、式(I)の化合物または活性な代謝産物もしくはその残基を(直接的または間接的に)提供することができる式(I)の化合物の任意の薬学上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩を含む。
式(I)の化合物は塩を形成することができる。医療用としては、式(I)の化合物の塩は薬学上許容されるものでなければならないことが分かるであろう。薬学上許容される好適な塩は当業者に明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のものを含み、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸;および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などにより形成される酸付加塩がある。特定の式(I)の化合物は、1当量以上の酸により酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態を全て含む。塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基から製造することもできる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)塩、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。薬学上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級および第3級アミン;天然の置換アミンを含む置換アミン;および環状アミンの塩がある。具体的な薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタモール)などがある。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸および有機酸を含む薬学上許容される酸から製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などがある。
式(I)の化合物は結晶形態でも非結晶形態でも製造でき、結晶の場合、場合により水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的な水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および/または溶媒を含有する化合物を含む。
本発明の範囲には、式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体および光学異性体の全てが含まれる。
薬学上許容される塩は通常、適切な酸または酸誘導体との反応により製造することができる。
S1P1受容体に対する本発明の化合物の効力および有効性は、本明細書に記載されるヒトクローン化受容体に対して実施されるS1P1 Tangoアッセイにより測定することができる。式(I)の化合物は、本明細書に記載される機能的アッセイを使用したところ、S1P1受容体において作用薬活性を示した。
よって、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容される塩はS1P1受容体により媒介される病態または障害の治療に有用である。特に、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療に有用である。
よって、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の治療に有用である。
式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害(polyglutamine expansion disorders)、血管性認知症、ダウン症候群、HIV認知症、認知症、眼疾患(緑内障、加齢黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症を含む)、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシーおよび聴覚喪失の治療にも有用であり得る。
本明細書において「治療」は予防ならびに確立された病態の緩和を含むと理解すべきである。
よって、本発明はまた、治療物質として、特にS1P1受容体により媒介される病態および障害の治療に使用するための、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容される塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療において治療物質として使用するための、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。本発明はさらに、S1P1受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類の病態または障害の治療方法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の治療における治療物質として有用である。
他の態様において、本発明は、S1P1受容体により媒介される病態または障害の治療に使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
本発明は、多発性硬化症の治療方法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
式(I)の化合物およびその薬学上許容される塩を療法に使用するためには、それらは通常、標準的な薬務に従い医薬組成物へと処方される。本発明はまた、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
さらなる態様において、本発明は医薬組成物を製造する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを混合することを含んでなる方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度および大気圧下での混合により製造でき、経口、非経口または直腸投与用に通常適合され、従って、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉末、注射用もしくは注入用の溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);増量剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム);打錠潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン);および許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含んでよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水添食用油)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム)、非水性ビヒクル(食用油、例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または精留植物油を含んでよい)、保存剤(例えば、メチルまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などの従来の添加剤を含んでもよく、所望により、従来の香味剤または着色剤、緩衝塩および甘味剤を適宜含んでもよい。経口投与用製剤を適宜処方して、活性化合物の制御放出を得ることもできる。
非経口投与では、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して、流体単位投与形が調製される。注射用処方物は、本発明の化合物またはその薬学上許容される誘導体および滅菌ビヒクルを使用し所望により保存剤を加えて、例えばアンプルなどの単位投与形で、または多用量で提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および/または分散剤などの調剤薬剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。使用されるビヒクルおよび濃度によって、化合物はビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液調製においては、化合物を注射用に溶解し、濾過除菌した後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などの補助剤をビヒクルに溶解させる。安全性を高めるために、バイアルへの充填後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および濾過により滅菌が行えないこと以外は、実質的に同じ方法で調製される。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、化合物をエチレンオキサイドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促すために界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませる。
ローションは水性または油性基剤を用いて処方でき、一般に1種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤も含む。滴剤は水性または非水性基剤を用いて処方でき、1種類以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤も含んでなる。また、保存剤を含んでもよい。
式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に処方してもよい。
式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩はまた、デポー製剤としても処方できる。このような長期作用処方物は、埋植によって(例えば、皮下または筋肉内)、または筋肉内注射によって投与することができる。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルション)またはイオン交換樹脂を用いて処方してもよいし、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
鼻腔内投与では、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩は、好適な計量装置または単位用量装置により投与するための溶液として、あるいは好適な送達装置を使用して投与するための好適な担体を含む粉末混合物として処方することができる。よって、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩は、経口、頬側、非経口、局所(眼内および鼻内を含む)、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または通気(口または鼻を介する)による投与に好適な形態で処方してもよい。
式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアゾールまたは滴剤(例えば、点眼薬、点耳薬または点鼻薬)の形態で局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤を用い、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を加えて処方することができる。目に投与するための軟膏は、滅菌済み成分を使用して無菌法で製造することができる。
組成物は、投与の方法により、0.1〜99重量%、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含んでよい。上述の疾患の治療に使用される化合物の用量は通常、障害の重篤度、患者の体重および他の類似の因子によって異なる。しかし、一般的な指針として、好適な単位用量は0.05〜1000mg、1.0〜500mgまたは1.0〜200mgであり、このような単位用量は、1日1回より多く、例えば1日2回または3回投与してもよい。
式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩は合剤にして使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンA、メトトレキセート、ステロイド、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、免疫調節剤(生物学的製剤を含む)、または他の治療上有効な化合物と組み合わせて使用してよい。
本発明はまた同位体標識された化合物も含み、それらは天然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により1以上の原子が置換されている点を除き、式Iおよび以下に記載されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、3H、11C、14C、18F、123Iおよび125Iが挙げられる。
上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の薬学上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識された化合物、例えば、3C、14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素14、すなわち14C同位体は、調製の容易さおよび検出感度のために特に好ましい。11Cおよび8F同位体はPET(陽電子放射断層撮影)に特に有用であり、125I同位体はSPECT(単一光子放出コンピューター断層撮影)に特に有用であり、全て脳の画像化に有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または投与要求量の低減から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、そのため、場合によっては好ましいことがある。同位体標識された式(I)および本発明の以下の化合物は一般に、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることにより、スキームおよび/または以下の実施例に開示されている手順を行うことで製造することができる。
さらなる態様において、本発明は式(I)の化合物の製造方法を提供する。
本明細書に引用された、限定されるものではないが特許および特許出願を含む刊行物は全て、個々の刊行物があたかも完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることが個々に明示されるかのように、引用することにより本明細書の一部とされる。
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。
略語
g− グラム
mg− ミリグラム
ml− ミリリットル
min− 分
μl− マイクロリットル
MeCN− アセトニトリル
MeOH− メタノール
EtOH− エタノール
Et2O− ジエチルエーテル
EtOAc− 酢酸エチル
DABCO− 1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
DCM− ジクロロメタン
DIAD− アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DME− 1,2−ビス(メチルオキシ)エタン
DMF− N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO− ジメチルスルホキシド
EDAC− N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDC− N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDCl− N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT/HOBt− ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA− イソプロピルアルコール
NCS− N−クロロスクシンイミド
PyBOP− ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
THF− テトラヒドロフラン
dba− ジベンジリデンアセトン
RT− 室温
℃− 摂氏温度
M− モル
H− プロトン
s− 一重線
d− 二重線
t− 三重線
q− 四重線
MHz− メガヘルツ
MeOD− 重水素化メタノール
LCMS− 液体クロマトグラフィー質量分析法
LC/MS− 液体クロマトグラフィー質量分析法
MS− 質量分析法
ES− エレクトロスプレー
MH+− 質量イオン+H+
MDAP− 質量分析計自動分取液体クロマトグラフィー
sat.− 飽和
g− グラム
mg− ミリグラム
ml− ミリリットル
min− 分
μl− マイクロリットル
MeCN− アセトニトリル
MeOH− メタノール
EtOH− エタノール
Et2O− ジエチルエーテル
EtOAc− 酢酸エチル
DABCO− 1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
DCM− ジクロロメタン
DIAD− アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DME− 1,2−ビス(メチルオキシ)エタン
DMF− N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO− ジメチルスルホキシド
EDAC− N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDC− N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDCl− N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT/HOBt− ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA− イソプロピルアルコール
NCS− N−クロロスクシンイミド
PyBOP− ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
THF− テトラヒドロフラン
dba− ジベンジリデンアセトン
RT− 室温
℃− 摂氏温度
M− モル
H− プロトン
s− 一重線
d− 二重線
t− 三重線
q− 四重線
MHz− メガヘルツ
MeOD− 重水素化メタノール
LCMS− 液体クロマトグラフィー質量分析法
LC/MS− 液体クロマトグラフィー質量分析法
MS− 質量分析法
ES− エレクトロスプレー
MH+− 質量イオン+H+
MDAP− 質量分析計自動分取液体クロマトグラフィー
sat.− 飽和
一般化学の節
実施例の製造用の中間体は必ずしも記載される前駆体の特定のバッチから製造されたものではない。
実施例の製造用の中間体は必ずしも記載される前駆体の特定のバッチから製造されたものではない。
クロマトグラフィー
特の断りのない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを用いて行った。
特の断りのない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを用いて行った。
LCMS
1)酸性条件:
移動相:0.05%TFA/アセトニトリルを含有する水
カラム:XBridgeTM C18 30×100mm−5ミクロン
検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器(PDA)
2)塩基性条件:
移動相:0.08%NH4HCO3/アセトニトリルを含有する水
カラム:XBridgeTM C18 30×100mm−5ミクロン
検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器(PDA)
1)酸性条件:
移動相:0.05%TFA/アセトニトリルを含有する水
カラム:XBridgeTM C18 30×100mm−5ミクロン
検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器(PDA)
2)塩基性条件:
移動相:0.08%NH4HCO3/アセトニトリルを含有する水
カラム:XBridgeTM C18 30×100mm−5ミクロン
検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器(PDA)
MDAP
1)酸性条件1:
機器:Waters機
カラム:Sunfire Prep C18カラム(5μm、19×50mm)
移動相:0.05%TFA/アセトニトリルを含有する水
2)酸性条件2:
機器:Gilson GX−281
カラム:Sunfire prep C18 OBD;5μm、100mm×30mm
移動相:A:0.05%TFA/H2O;B:MeCN
3)塩基性条件1:
機器:Waters機
カラム:Xbridge Prep C18カラム(5μm、19×50mm)
移動相:0.04%アンモニア/アセトニトリルを含有する水
4)塩基性条件2:
機器:Gilson 281(PHG−005)
カラム:Shimadzu PRC−ODS 20×250mm、15μm 2本を直列
移動相:A:10mM NH4HCO3 B:MeCN
5)塩基性条件3:
機器:Gilson GX−281
カラム:Agela Durashell RP 21.5×250mm 10μm
移動相:A:0.04%NH3 H2O/水;B:CH3CN
1)酸性条件1:
機器:Waters機
カラム:Sunfire Prep C18カラム(5μm、19×50mm)
移動相:0.05%TFA/アセトニトリルを含有する水
2)酸性条件2:
機器:Gilson GX−281
カラム:Sunfire prep C18 OBD;5μm、100mm×30mm
移動相:A:0.05%TFA/H2O;B:MeCN
3)塩基性条件1:
機器:Waters機
カラム:Xbridge Prep C18カラム(5μm、19×50mm)
移動相:0.04%アンモニア/アセトニトリルを含有する水
4)塩基性条件2:
機器:Gilson 281(PHG−005)
カラム:Shimadzu PRC−ODS 20×250mm、15μm 2本を直列
移動相:A:10mM NH4HCO3 B:MeCN
5)塩基性条件3:
機器:Gilson GX−281
カラム:Agela Durashell RP 21.5×250mm 10μm
移動相:A:0.04%NH3 H2O/水;B:CH3CN
室温にて、テトラヒドロフラン(THF)(100mL)中、3−クロロフェノール(10g)の溶液にNaH(6.22g)を加えた。得られた懸濁液を2時間攪拌した。ジエチルカルバミン酸クロリド(21.09g)を加え、反応混合物をさらに3時間攪拌した。反応物を水(10mL)で急冷した。ブライン(20mL)で3回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルカルバミン酸3−クロロフェニル(D1)(14.2g)を淡色の油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.24 (6H, m), 3.41 (4H, m), 7.05 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.27 (1H, m)。MS (ES): C11H14ClNO2理論値227;実測値228.1(M+H+)。
−70℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(25mL)中、TMEDA(16.94mL)およびジエチルカルバミン酸3−クロロフェニル(D1)(14.2g)の溶液にsec−ブチルリチウム(86mL)を加えた。反応混合物をこの温度で2時間攪拌した。ヨウ化エチル(15.12mL)を加え、反応混合物を−70℃で1時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で急冷し、ブライン(10mL)と酢酸エチル(50mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルカルバミン酸3−クロロ−2−エチルフェニル(D2)(11.7g)を淡黄色油状物として得た。MS (ES): C13H18ClNO2理論値255;実測値256.1(M+H+)。
室温にて、エタノール(8mL)中、ジエチルカルバミン酸3−クロロ−2−エチルフェニル(D2)(2.5g)の溶液にNaOH(2.5g)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で90分間加熱した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、氷浴下、濃HClと2M HClを用いてpH値を約6に調整した。混合物を酢酸エチルとブラインとで分液した。有機相を濃縮し、3−クロロ−2−エチルフェノール(D3)(990mg)を淡褐色油状物として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.09 (3H, t), 2.71 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7,03 (1H, t), 9.80 (1H, s)。
ジクロロメタン(DCM)(50mL)中、3−クロロ−2−エチルフェノール(D3)(12.4g)およびDMAP(13.54g)の混合物に、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(28.3g)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水(1mL)を加え、この混合物を2分間攪拌した。得られた混合物を濃縮して溶媒を除去した。石油エーテル(50mL)を加えたことろ、大部分の懸濁物が現れた。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロメタンスルホン酸3−クロロ−2−エチルフェニル(D4)(10.0g)を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.15 (3H, t), 2.80 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7,33 (1H, m)。
窒素下、室温にて、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)中、Pd2(dba)3(0.095g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.058g)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸3−クロロ−2−エチルフェニル(D4)(1.5g)およびブロモ[4−(エチルオキシ)−4−オキソブチル]亜鉛(18.71mL)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で45分間加熱した。反応を水で急冷し、混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(3−クロロ−2−エチルフェニル)ブタン酸エチル(D5)(0.66g)を褐色油状物として得た。MS (ES): C14H19ClO2理論値254;実測値255.1(M+H+)。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(12mL)中、トリシクロヘキシルホスフィン(0.550g)およびPd2(dba)3(0.144g)を窒素下で30分間攪拌した。窒素下、室温にて、この反応混合物(reacion mixture)に、4−(3−クロロ−2−エチルフェニル)ブタン酸エチル(D5)(1g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.794g)および酢酸カリウム(0.770g)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、180℃で90分間加熱した。反応物を冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル(D6)(0.617g)を褐色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.15 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.36 (12H, s), 1.92 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.96 (2H, m), 4.15 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.63 (1H, d)。MS (ES): C20H31BO4理論値346;実測値347.3(M+H+)。
窒素下、室温にて、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(4mL)および水(1mL)中、4−[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル(D6)(500mg)、リン酸三カリウム(613mg)および5−ブロモ−2−クロロピリジン(559mg)の溶液に、Pd(Ph3P)4(167mg)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で10分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D7)(200mg)を褐色油状物として得た。MS (ES): C18H21ClN2O2理論値332;実測値333.1(M+H+)。
アセトニトリル(150mL)中、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(25g)の溶液に、2−ヨードプロパン(15.14mL)および炭酸カリウム(34.9g)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水(2×30mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して5−ブロモ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(D8)(29.8g)を白色固体として得、それ以上精製しなかった。δH (CDCl3, 400MHz): 1.39 (6H, d), 4.61 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.64 (1H, d)。MS (ES): C10H10BrNO理論値239;実測値240.0(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(150mL)中、5−ブロモ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(D8)(123mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(156mg)および酢酸カリウム(101mg)の懸濁液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(25.1mg)を得た。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で1時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(D9)(54mg)を得た。MS (ES): C16H22BNO3理論値287;実測値288.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中、4−ブロモ−2−クロロフェノール(50g)の溶液に、K2CO3(100g)および2−ブロモプロパン(136mL)を一度に加えた。反応混合物を85℃で16時間攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル(300mL)に溶かし、水(6×100mL)で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、4−ブロモ−2−クロロフェニル1−メチルエチルエーテル(D10)(56g)を黄色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.37 (6H, d), 4.52 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.50 (1H, d)。
窒素下、室温にて攪拌したN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(150mL)中、4−ブロモ−2−クロロ−1−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゼン(D10)(10g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(15.26g)および酢酸カリウム(15.73g)の懸濁液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.964g)を加えた。反応混合物を80℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(D11)(11.8g)を得た。MS (ES): C15H22BClO3理論値296;実測値297.1(M+H+)。
氷冷下にて、アセトニトリル(50mL)中、臭化銅(II)(7.48g)の懸濁液に亜硝酸1,1−ジメチルエチル(5.02mL)を滴下し、混合物を窒素下で5分間攪拌した。氷冷下、この反応混合物に、アセトニトリル中、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(5g)の溶液を加え、混合物を窒素下、室温で2時間攪拌した。得られた懸濁液に1N HClを加え、反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモ−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(D12)(2g)を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 7.11 (1H, t), 7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd). δF (CDCl3, 376MHz): -116.2, -61.7。
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(50mL)中、2−プロパノール(1.997mL)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(3.49g)を加えた。反応混合物を10分間50℃に加熱した後、4−ブロモ−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(D12)(6.3g)を加えた。得られた混合物を50℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモ−1−[(1−メチルエチル)オキシ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(D13)(5.21g)を透明油状物として得た。δH (CDCl3, 600MHz): 1.36 (6H, d), 4.60 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.66 (1H, d)。
−78℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(50mL)中、4−ブロモ−1−[(1−メチルエチル)オキシ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(D13)(5.21g)の溶液にn−BuLi(12.65mL)を滴下した(温度は−60℃より低く維持)。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(5.13mL)を滴下した(<−60℃)。反応混合物を室温まで温めた後、ピナコール(0.70g)およびAcOH(2.107mL)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Clで急冷し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(D14)(5.3g)を透明油状物として得た。δH (CDCl3, 600MHz): 1.33 (12H, s), 1.36 (6H, d), 4.69 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.99 (1H, s). MS (ES): C15H22BF3O3理論値330;実測値331.2(M+H+)。
室温にて、tert−ブタノール(20mL)中、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(10g)の溶液にKOH(6.18g)を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。反応物をHOAcで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3−(トリフルオロメチル)−2(1H)−ピリジノン(D15)(5.8g)を得た。MS (ES): C6H4F3NO理論値163;実測値164.1(M+H+)。
空気中、室温にて攪拌したテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中、3−(トリフルオロメチル)−2(1H)−ピリジノン(D15)(10g)の溶液にNBS(14.19g)を少量ずつ加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2(1H)−ピリジノン(D16)(14g)を黄色固体として得た。MS(ES): C6H3BrF3NO理論値241;実測値242.0(M+H+)。
空気中、室温にて攪拌したトルエン(25mL)中、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2(1H)−ピリジノン(D16)(2g)および炭酸銀(6.84g)の溶液に2−ヨードプロパン(5.79mL)を滴下した。反応混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(D17)(1.2g)を得た。
窒素下、−78℃にて攪拌した乾燥テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、5−ブロモ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(D17)(828mg)の溶液にn−BuLi(2.004mL)を1分間かけて滴下した。反応混合物を−78℃で20分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(0.812mL)を30秒で滴下した。20分後、反応混合物を室温まで温め、その後、ピナコール(413mg)、次いでAcOH(0.334mL)を加えた。この混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で急冷し、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(D18)(438mg)を黄色油状物として得た。MS (ES): C15H21BF3NO3理論値331;実測値332.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(4mL)および水(1mL)中、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D7)(96mg)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルエチル(D9)(83mg)およびリン酸三カリウム(122mg)の溶液にPd(Ph3P)4(33.3mg)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130℃で10分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D19)(65mg)を淡色の油状物として得た。MS (ES): C28H31N3O3理論値457;実測値458.3(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(5mL)および水(1.250mL)中、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D7)(70mg)、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(D14)(69.4mg)およびリン酸三カリウム(112mg)の溶液にPd(Ph3P)4(24.30mg、0.021mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物4−(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸エチル(D20)(105mg)を得、それ以上精製しなかった。MS (ES): C28H31F3N2O3理論値500;実測値501.3(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(3mL)および水(0.750mL)中、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D7)(65.3mg)、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(D18)(65mg)およびリン酸三カリウム(104mg)の溶液にPd(Ph3P)4(22.68mg)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(50mL)および飽和ブライン(20mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(2−エチル−3−{2−[6−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸エチル(D21)(65mg)を得た。MS (ES): C27H30F3N3O3理論値501;実測値502.3(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(3mL)および水(0.600mL)中、{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}ボロン酸(58.6mg)、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D7)(70mg)および炭酸セシウム(171mg)の溶液にPd(Ph3P)4(24.30mg)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(100mL)と飽和ブライン(50mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D22)(220mg)を得、それ以上精製しなかった。MS (ES): C27H31ClN2O3理論値466;実測値467.2(M+H+)。
−10℃にて、攪拌した硫酸(31.2ml)中、2−ブロモ−4−フルオロ−1−(メチルオキシ)ベンゼン2−ブロモ−4−フルオロフェニルメチルエーテル(8g)の溶液に硝酸(2.79ml)を滴下した。30分間攪拌した後、混合物を氷中に注ぎ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ブロモ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−3−ニトロベンゼン(D23)(4.09g)を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 4.00 (3H, t), 7.55 (2H, m)。
窒素下、テトラヒドロフラン(THF)(30mL)中、1−ブロモ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−3−ニトロベンゼン(D23)(4.09g)、炭酸セシウム(2.132g)およびトリ−t−ブチルホスフィン(1.898g)の懸濁液にブロモ[4−(エチルオキシ)−4−オキソブチル]亜鉛(65.4mL)、次いでPd2dba3(1.498g)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物を急冷した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−3−ニトロフェニル]ブタン酸エチル(D24)(3.64g)を加えた。MS (ES): C13H16FNO5理論値285;実測値286.1(M+H+)。
4−[5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−3−ニトロフェニル]ブタン酸エチル(D24)(4.19g)、鉄(8.20g)および飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の混合物を90℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−アミノ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D25)(2.27g)を得た。MS (ES): C13H18FNO3理論値255;実測値256.2(M+H+)。
0℃にて、アセトニトリル(50mL)中、4−[3−アミノ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D25)(1.7g)の溶液にHBr(7.23mL)を加えた。その後、この反応混合物に水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.919g)の溶液を加えた。10分間攪拌した後、臭化銅(II)(2.97g)および臭化銅(I)(0.191g)を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。反応物を冷却した後、NH4Cl水溶液を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−ブロモ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D26)(1.84g)を得た。MS (ES): C13H16BrFO3理論値318;実測値319.1(M+H+)。
窒素下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中、4−[3−ブロモ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D26)(234mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(335mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(103mg)および酢酸カリウム(144mg)の溶液にPd2dba3(26.9mg)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、150℃で45分間および加熱した。反応物を冷却した後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル(D27)(113mg)を得た。MS (ES): C19H28BFO5理論値366;実測値367.3(M+H+)。
窒素下、1,2−ジメトキシエタン(DME)(10mL)および水(2mL)中、4−[5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル(D27)(200mg)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(169mg)およびリン酸三カリウム(290mg)の混合物にPd(Ph3P)4(63.1mg)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D28)(80mg)を褐色油状物として得た。MS (ES): C17H18ClFN2O3理論値352;実測値353.2(M+H+)。
窒素下、1,2−ジメトキシエタン(DME)(10mL)および水(2mL)中、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(44.9mg)(D14)、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D28)(40mg)およびリン酸三カリウム(48.1mg)の混合物にPd(Ph3P)4(13.10mg)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[5−フルオロ−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D29)(40mg)を褐色油状物として得た。MS (ES): C27H28F4N2O4理論値520;実測値521.1(M+H+)。
窒素下、1,2−ジメトキシエタン(DME)(10mL)および水(2mL)中、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(D9)(39.1mg)、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D28)(40mg)およびリン酸三カリウム(48.1mg)の混合物にPd(Ph3P)4(13.10mg)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120℃で15分間加熱しした。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D30)(50mg)を褐色油状物として得た。MS (ES): C27H28FN3O4理論値477;実測値478.2(M+H+)。
室温にて、アセトン(15mL)中、K2CO3(2.54g)および2−ブロモ−6−ニトロフェノール(2g)の混合物にMeI(3.442mL)を加えた。反応混合物を80℃で6時間加熱し、反応物を冷却した後に混合物を濾過し、濾液を濃縮し、2−ブロモ−6−ニトロフェニルメチルエーテル(D31)(2.1g)を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 3.96 (3H, s), 4.91 (1H, m), 7.06 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.72 (1H, m)。
窒素下、テトラヒドロフラン(THF)(40mL)中、2−ブロモ−6−ニトロフェニルメチルエーテル(D31)(1.02g)、Pd2(dba)3(0.604g)、トリ−t−ブチルホスフィン(0.381g)および炭酸セシウム(0.573g)の混合物にブロモ[4−(エチルオキシ)−4−オキソブチル]亜鉛(17.58mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で急冷した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[2−(メチルオキシ)−3−ニトロフェニル]ブタン酸エチル(D32)(1.2g)を得た。MS (ES): C13H17NO5理論値267;実測値268.1(M+H+)。
窒素下、エタノール(40mL)中、4−[2−(メチルオキシ)−3−ニトロフェニル]ブタン酸エチル(D32)(1.2g)の溶液にラネーニッケル(0.063g)を加えた。反応混合物を水素下、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−アミノ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D33)(0.96g)を得た。MS (ES): C13H19NO3理論値237;実測値238.2(M+H+)。
0〜5℃のHBr(3mL)の冷溶液に4−[3−アミノ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D33)(0.7g)を加えてHBr塩の懸濁液を形成した。この冷懸濁液を0〜5℃の水(2mL)中、亜硝酸ナトリウム(0.214g)の冷溶液に加えた。この懸濁液をこの温度で10分間攪拌した後、80℃のHBr(1.8mL)中、臭化銅(I)(0.423g)の温混合物に加えた。反応混合物を80℃で10分間攪拌した。反応物を冷却した後、混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(300mL)と飽和ブライン(50mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4−[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D34)および4−[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸(0.51g)の混合物を得た。MS (ES): C13H17BrO3理論値300;実測値301.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中、4−[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D34)(230mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(291mg)および酢酸カリウム(187mg)の懸濁液にPdCl2(dppf)(55.9mg)を加えた。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[2−(メチルオキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル(D35)(170mg)を得た。MS (ES): C19H29BO5理論値348;実測値349.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(5mL)および水(1.250mL)中、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(222mg)、4−[2−(メチルオキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル(D35)(200mg)およびリン酸三カリウム(305mg)の溶液にPd(Ph3P)4(66.4mg)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(250mL)と飽和ブライン(50mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D36)(162mg)を得た。MS (ES): C17H19ClN2O3理論値334;実測値335.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(3mL)および水(0.750mL)中、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(D9)(139mg)、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D36)(162mg)およびリン酸三カリウム(257mg)の溶液にPd(Ph3P)4(55.9mg)を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130℃で15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(70mL)と飽和ブライン(20mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D37)(120mg)を得た。MS (ES): C27H29N3O4理論値459;実測値460.1(M+H+)。
窒素下、1,2−ジメトキシエタン(DME)(10mL)および水(2mL)中、2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(700mg)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(531mg)およびリン酸三カリウム(1428mg)の混合物にPd(Ph3P)4(311mg)を加えた。この混合物を120℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルベンズアルデヒド(D38)(680mg)を褐色油状物として得た。MS (ES): C13H11ClN2O理論値246;実測値247.1(M+H+)。
窒素下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)および水(2mL)中、3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルベンズアルデヒド(D38)(680mg)、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(D14)(1001mg)およびリン酸三カリウム(1170mg)の混合物にPd(Ph3P)4(319mg)を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波下、120℃で15分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(800mg)を褐色油状物として得た。MS (ES): C23H21F3N2O2理論値414;実測値415.2(M+H+)。
室温にて、エタノール(10.00mL)中、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(50mg)およびβ−アラニン酸エチル(70.7mg)の混合物に酢酸ナトリウム(49.5mg)および酢酸(36.2mg)を加えた。20分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン(DCM)(10mL)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(77mg)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3(5mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン(20mL)とEtOAc(100mL)とで分液した。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−b−アラニン酸エチル(D40)(50mg)を得た。MS (ES): C28H32F3N3O3理論値515;実測値516.1(M+H+)。
室温にて、エタノール(20.00mL)中、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(80mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチル(182mg)の混合物に酢酸(11.59mg)を加えた。1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン(DCM)(20mL)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(123mg)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3(5mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン(20mL)とEtOAc(100mL)とで分液した。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボン酸エチル(D41)(70mg)を得た。MS (ES): C31H36F3N3O3理論値555;実測値556.3(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したトルエン(150mL)および水(5mL)中、イソブチルボロン酸(5.89g)、2−ブロモ−5−ニトロベンゾニトリル(12.5g)およびCs2CO3(35.9g)の溶液に固体PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.248g)を一度に加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応物を冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−メチルプロピル)−5−ニトロベンゾニトリル(D42)(11g)を淡黄色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.00 (6H, d), 2.06 (1H, m), 2.86 (2H, d), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.51 (1H, d)。
メタノール(80mL)および水(80mL)中、2−イソブチル−5−ニトロベンゾニトリル(D42)(7.5g)の溶液に、ギ酸アンモニウム(51.9g)および亜鉛(26.9g)を加えた。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応物を冷却した後、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、5−アミノ−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D43)(17.5g)を無色の固体として得た。MS (ES): C11H14N2理論値174;実測値175.1(M+H+)。
0℃にて、アセトニトリル(500mL)中、5−アミノ−2−イソブチルベンゾニトリル(D43)(34g)の溶液にHBr(24.37mL)を加えた。その後、この反応混合物に水(50mL)中、亜硝酸ナトリウム(16.16g)の溶液を加えた。30分間攪拌した後、この反応混合物に臭化銅(II)(87g)および臭化銅(I)(5.60g)を加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷した。この混合物をEAで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D44)(36g)を無色の油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 0.96 (6H, d), 1.98 (1H, m), 2.69 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.55 (1H, d)。
窒素下、室温にて攪拌した1,4−ジオキサン(150mL)中、5−ブロモ−2−イソブチルベンゾニトリル(D44)(10g、42.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(11.20g)および酢酸カリウム(12.36g)の溶液にPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.715g)を加えた。反応混合物を加熱し、80℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEA(300mL)に溶かし、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。乾燥した溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−メチルプロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(D45)(10.1g)を白色固体として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 0.96 (6H, d), 1.37 (12H, s), 2.01 (1H, m), 2.74 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.07 (1H, s)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(4mL)および水(1.000mL)中、2−(2−メチルプロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(D45)(76mg、0.267mmol)、4−[3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D7)(89mg、0.267mmol)およびリン酸三カリウム(142mg、0.669mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(15.45mg、0.013mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオタージ・イニシエーター(Biotage initiator)にて初期高(initial high)を用いて40分間120℃に加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(250mL)と飽和ブライン(50mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)ブタン酸エチル(D46)(75mg)を得た。MS (ES): C29H33N3O2理論値455.2;実測値456.1(M+H+)。
DME/H2O(100mL、1:1)中、2−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(D11)(10g、33.7mmol)、5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジン(14.25g、50.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.37g、1.68mmol)およびNa2CO3(10.6g、100.0mmol)の混合物を窒素下で一晩、還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−2−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン(D47)(5.8g)を加えた。δH (DMSO-d6, 400MHz): 8.98 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.27 (1H, d), 4.76 (1H, m), 1.28 (6H, d)。
窒素下、THF(150mL)中、1,3−ジブロモ−2−エチル−ベンゼン(30g、113.65mmol)の溶液に45.5mLのBuLi(ヘキサン中2.5M、113.65mmol)を加えた。この混合物を−78℃で2時間攪拌した。その後、上記混合物にN−ベンジル−4−ピペリドン(21.51g、113.65mmol)を加え、一晩攪拌した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、1−ベンジル−4−(3−ブロモ−2−エチル−フェニル)−ピペリジン−4オール(D48)(30.4g)を得た。MS (ES): C20H24BrNO理論値373;実測値374(M+H+)。
HOAc(300mL)中、1−ベンジル−4−(3−ブロモ−2−エチル−フェニル)−ピペリジン−4オール(D116)(30g、80.15mmol)の溶液に塩酸(45mL、37%)を加えた。反応混合物を12時間還流させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ベンジル−4−(3−ブロモ−2−エチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(D49)(24g)を得た。MS (ES): C20H22BrN理論値355;実測値356(M+H+)。
ジオキサン(300mL)中、1−ベンジル−4−(3−ブロモ−2−エチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(D49)(20g、56.13mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(17.46g、68.76mmol)および酢酸カリウム(16.52g、168.40mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.58g、5.613mmol)の混合物を窒素で脱気した後、攪拌した反応混合物に5分間、窒素を通じた。反応混合物を一晩90℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。この混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、1−ベンジル−4−[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(D50)(15g)を得た。MS (ES): C26H34BNO2理論値403;実測値404(M+H+)。
EtOAc(300mL)中、1−ベンジル−4−[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(D50)(8g、19.83mmol)の溶液に乾燥Pd/C(8g、10%)を加えた。反応混合物を55psi下、50℃で12時間水素化した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、4−[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン(D51)(3.5g)を得た。MS(ES): C19H30BNO2理論値315.2;実測値316.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(10mL)および水(2.500mL)中、4−[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン(D51)(346mg、0.806mmol)、5−ブロモ−2−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン(D47)(240mg、0.733mmol)および炭酸セシウム(597mg、1.831mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(42.3mg、0.037mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用して120℃に30分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−[2−エチル−3−(4−ピペリジニル)フェニル]ピリミジン(D52)(0.5g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル(10mL)中、2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−[2−エチル−3−(4−ピペリジニル)フェニル]ピリミジン(D52)(0.25g、0.350mmol)および2−プロペン酸エチル(0.140g、1.399mmol)の溶液にDBU(0.026mL、0.175mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、80℃で3時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}プロパン酸エチル(D53)(120mg)を得た。MS (ES): C31H38ClN3O3理論値535.2;実測値536.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル(10mL)中、2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−[2−エチル−3−(4−ピペリジニル)フェニル]ピリミジン(D52)(0.25g、0.350mmol)および炭酸カリウム(0.145g、1.049mmol)の溶液に4−ブロモブタン酸エチル(0.273g、1.399mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、80℃で3時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}ブタン酸エチル(D54)(130mg)を得た。MS (ES): C32H40ClN3O3 理論値549.2;実測値550.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシエタン(DME)(15mL)および水(3.75mL)中、{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}ボロン酸(1.865g、8.70mmol)、3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルベンズアルデヒド(D38)(1.43g、5.80mmol)および炭酸セシウム(4.72g、14.49mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(0.335g、0.290mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し120℃に15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルベンズアルデヒド(D55)(2.3g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。δH (CDCl3-d, 400MHz): 1.17 (3 H, t),1.46 (6 H, d), 3.03 (2 H, q), 4.72 (1 H, dt), 7.07 (1 H, d), 7.48 (2 H, m), 7.99 (1 H, dd), 8.37 (1 H, dd), 8.57 (1 H, d), 8.74 (2 H, s), 10.40 (1 H, s)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシシエタン(DME)(16mL)および水(4.00mL)中、3−(2−クロロ−5−ピリミジニル)−2−エチルベンズアルデヒド(D38)(0.865g、3.51mmol)、2−(2−メチルプロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(D45)(1g、3.51mmol)およびリン酸三カリウム(1.861g、8.77mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(0.405g、0.351mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し130℃に15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(250mL)と飽和ブライン(50mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−[5−(2−エチル−3−ホルミルフェニル)−2−ピリミジニル]−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D56)(1.25g)を得た。MS (ES): C24H23N3O 理論値369.2;実測値370.1(M+H+)。
DME/H2O(200mL、1:1)中、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾニトリル(D9)(10g、34.8mmol)、5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジン(11.9g、41.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.42g、1.74mmol)およびNa2CO3(7.4g、69.6mmol)の混合物を窒素下で一晩、還流攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(D57)(6g)を得た。MS (ES): C14H12BrN3O 理論値317;実測値318(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシシエタン(DME)(10mL)および水(2.500mL)中、5−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(D57)(489mg、1.538mmol)、2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(400mg、1.538mmol)およびリン酸三カリウム(816mg、3.84mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(178mg、0.154mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し120℃に1時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−[5−(2−エチル−3−ホルミルフェニル)−2−ピリミジニル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(D58)(269mg)を得た。MS (ES): C23H21N3O2 理論値371.1;実測値372.0(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したジクロロメタン(DCM)(10mL)中、5−[5−(2−エチル−3−ホルミルフェニル)−2−ピリミジニル]−2−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル(D58)(249mg、0.670mmol)および酢酸ナトリウム(220mg、2.68mmol)の溶液に3−アゼチジンカルボン酸メチル(254mg、1.676mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。その後、上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(284mg、1.341mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、1−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸メチル(D59)(315mg)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C28H30N4O3 理論値470.2;実測値471.1(M+H+)。
DME/H2O(60mL/60mL)中、2−イソブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾニトリル(D45)(6g、21mmol)の溶液に、5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジン(7.2g、25mmol)、Na2CO3(4.5g、42mmol)およびPd(dppf)Cl2(1.5g、2.1mmol)を加えた。この混合物を窒素で脱気し、90℃で一晩攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによろ精製し、5−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−ベンゾニトリル(D60)(5.6g)を得た。δH (CDCl3-d, 400MHz): 8.83 (2H, s), 8.67 (1H, d,), 8.50 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 2.77 (2H, d), 2.03 (1H, m), 0.96 (6H, d)。
0℃にて、THF(1000mL)中、2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアルデヒド(100g、384.41mmol)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(197.66g、576.61mmol)の混合物にカリウムtert−ブトキシド(69.04g、615.05mmol)を加えた。反応混合物を12時間室温で攪拌した。残渣を酢酸エチル(2000mL)とH2O(1000mL)の間に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をEtOAcおよびヘキサンの混合物(1:20、3000mL)に加えた。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[2−エチル−3−(2−メトキシ−ビニル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(D61)(82g)を得た。MS (ES): C17H25BO3 理論値288;実測値289(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)および水(3.75mL)中、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(2.014g、10.41mmol)、2−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(D61)(1.5g、5.20mmol)およびリン酸三カリウム(2.76g、13.01mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(0.601g、0.520mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し120℃に15分間加熱した。反応物を冷却した後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(600mL)と飽和ブライン(150mL)とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(choromatography)により精製し、2−クロロ−5−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}ピリミジン(D62)(1.13g)を得た。MS (ES): C15H15ClN2O 理論値274.1;実測値275.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシシエタン(DME)(10mL)および水(2.500mL)中、{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}ボロン酸(539mg、2.51mmol)、2−クロロ−5−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}ピリミジン(D62)(460mg、1.674mmol)および炭酸セシウム(1364mg、4.19mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(97mg、0.084mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し120℃に15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(choromatography)により2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}ピリミジン(D63)(0.8g)を得た。MS (ES): C24H25ClN2O2 理論値408.2;実測値409.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中、2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}ピリミジン(D63)(0.8g、1.956mmol)の溶液にHCl(2mL、4.00mmol)を一度に加えた。反応混合物を70℃で6時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]アセトアルデヒド(D64)(1g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C23H23ClN2O2 理論値394.1;実測値395.1(M+H+)。
−78℃にて、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、[(メチルオキシ)メチル](トリフェニル)ホスホニウムクロリド(835mg、2.436mmol)の溶液にn−BuLi(1.522mL、2.436mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を−78℃で20分間、その後、室温で20分間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却した。上記反応混合物に、THF(5mL)中、5−[5−(2−エチル−3−ホルミルフェニル)−2−ピリミジニル]−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D56)(600mg、1.624mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応物を飽和NH4Clで急冷した。残渣をEAで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−(5−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}−2−ピリミジニル)−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D65)(292mg)を得た。MS (ES): C26H27N3O 理論値397.2;実測値398.2(M+H+)。
5−(5−{2−エチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]フェニル}−2−ピリミジニル)−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D65)(420mg、1.057mmol)を10mlのアセトニトリルに溶かした後、ヨウ化ナトリウム(317mg、2.113mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、TMSCl(0.270mL、2.113mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を20分間攪拌した。反応物を水で急冷した。CH3CNを真空蒸発させた。得られた溶液をEAで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、5−{5−[2−エチル−3−(2−オキソエチル)フェニル]−2−ピリミジニル}−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D66)(180mg)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C25H25N3O 理論値383.2;実測値384.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル(20mL)中、2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1g、4.03mmol)および炭酸カリウム(1.671g、12.09mmol)の溶液に4−ブロモブタン酸エチル(2.358g、12.09mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、80℃で3時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物4−{[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D67)(1.46g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C20H31BO5 理論値462.2;実測値363.1(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌した1,2−ジメトキシシエタン(DME)(4mL)および水(1.000mL)中、5−ブロモ−2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}ピリミジン(D47)(180mg、0.549mmol)、4−{[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D67)(498mg、1.374mmol)およびリン酸三カリウム(292mg、1.374mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(31.7mg、0.027mmol)を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し120℃に15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D68)(200mg)を得た。MS (ES): C27H31ClN2O4 理論値482.2;実測値483.2(M+H+)。
1,2−ジメトキシシエタン(DME)(5.00mL)および水(1mL)中、5−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(D57)(176mg、0.552mmol)、4−{[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D67)(200mg、0.552mmol)、Pd(Ph3P)4(63.8mg、0.055mmol)およびリン酸三カリウム(293mg、1.380mmol)の混合物をバイオテージ・イニシエーターにて120℃で15分間加熱した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D69)を得た。MS (ES): C28H31N3O4 理論値473.2;実測値474.1(M+H+)。
1,2−ジメトキシシエタン(DME)(10.00mL)および水(2mL)中、5−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2−イソブチル−ベンゾニトリル(D60)(175mg、0.552mmol)、4−{[2−エチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D67)(200mg、0.552mmol)、Pd(Ph3P)4(63.8mg、0.055mmol)およびリン酸三カリウム(293mg、1.380mmol)の混合物をバイオテージ・イニシエーターにて120℃で15分間加熱した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D70)(220mg)を得た。MS (ES): C28H31N3O3 理論値471.2;実測値472.1(M+H+)。
室温にて、イソプロパノール(20mL)および水(5mL)中、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D19)(200mg)の溶液にNaOH(17.48mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した後、混合物をブライン(10mL)とTHF(40mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed Auto Prepにより精製し、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸(E1)(178mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.32 (6H, d), 1.75 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, t), 4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.82 (2H, s), 12.06 (1H, br s)。MS (ES): C26H27N3O3理論値429;実測値430.2(M+H+)。
室温にて攪拌したイソプロパノール(3mL)および水(0.750mL)中、4−(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸エチル(D20)(105mg)の溶液に2M NaOH(0.105mL)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した。その後、混合物をブライン(10mL)とTHF(40mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed Auto Prepにより精製し、4−(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸(E2)(50mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.76 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, t), 4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.44 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.82 (2H, s), 12.07 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -61.2. MS (ES): C26H27F3N2O3理論値472;実測値473.2(M+H+)。
室温にて攪拌したイソプロパノール(3mL)および水(0.750mL)中、4−(2−エチル−3−{2−[6−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸エチル(D21)(65mg)の溶液に2M NaOH(0.233mL)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した。その後、混合物をブライン(10mL)とTHF(40mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed Auto Prepにより精製し、4−(2−エチル−3−{2−[6−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸(E3)(5mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.32 (6H, d), 1.76 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, t), 5.48 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22 (2H, m), 8.83 (1H, d), 8.87 (2H, s), 9.33 (1H, d), 12.05 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -62.7. MS (ES): C25H26F3N3O3理論値473;実測値474.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(3mL)および水(0.750mL)中、4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸エチル(D22)(240mg)の溶液に20%NaOH溶液(216mg)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した。その後、混合物をブライン(10mL)とTHF(40mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸(E4)(31mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.75 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.62 (2H, t), 4.76 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.21 (2H, m), 7.29 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.79 (2H, s), 12.12 (1H, br s)。MS (ES): C25H27ClN2O3理論値438;実測値439.2(M+H+)。
イソプロパノール(8mL)および水(2mL)中、4−[5−フルオロ−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D29)(40mg)の溶液にNaOH(3.07mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約7に調整した後、混合物をブライン(10mL)とTHF(40mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、4−[5−フルオロ−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸(E5)(12mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.34 (6H, d), 1.85 (2H, m), 2.29 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.37 (3H, s), 4.91 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 8.66 (2H, m), 9.09 (2H, s), 12.11 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -117.8, -61.2. MS (ES): C25H24F4N2O4理論値492;実測値493.2(M+H+)。
イソプロパノール(8mL)および水(2mL)中、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D30)(40mg)の溶液にNaOH(6.7mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約7に調整した後、混合物をブライン(10mL)とTHF(40mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸(E6)(19mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.36 (6H, d), 1.85 (2H, m), 2.31 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.36 (3H, s), 4.92 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 8.65 (2H, m), 9.09 (2H, s), 12.10 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -117.8, -73.5。MS (ES): C25H24FN3O4理論値449;実測値450.1(M+H+)。
イソプロパノール(2.5mL)および水(2.500mL)中、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸エチル(D30)(60mg)の混合物に水酸化リチウム(10.96mg)を加えた。混合物を79℃で2時間攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物をAcOHで中和し、蒸発させ、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸(E7)(38mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.32 (6H, d), 1.79 (2H, m), 2.25 (2H, t), 2.63 (2H, t), 3.28 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.80 (2H, m), 9.01 (2H, s), 12.03 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.5. MS (ES): C25H25N3O4理論値431;実測値432.1(M+H+)。
室温にて、エタノール(30.00mL)中、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(70mg)およびN−メチルグリシン(150mg)の混合物に酢酸(9.67μL)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン(DCM)(30mL)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(107mg)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3(5mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン(20mL)とEtOAc(100mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−N−メチルグリシン(E8)(7mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.27 (6H, d), 2.27 (3H, s), 2.44 (2H, s), 2.60 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.41 (2H, m), 8.60 (2H, m), 8.82 (2H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -61.2. MS (ES): C26H28F3N3O3理論値487;実測値488.3(M+H+)。
室温にて、エタノール(20mL)中、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(70mg)およびN−エチルグリシン(174mg)の混合物に酢酸(9.67μL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン(DCM)(30mL)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(107mg)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3(5mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン(20mL)およびEtOAc(100mL)とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、N−エチル−N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]グリシン(E9)(23mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.87 (3H, t), 1.15 (3H, m), 1.28 (6H, d), 2.64 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.84 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.60 (2H, m), 8.83 (2H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.8, -61.2. MS (ES): C27H30F3N3O3理論値501;実測値502.1(M+H+)。
室温にて、イソプロパノール(20mL)および水(10mL)中、N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−β−アラニン酸エチル(D40)(50mg)の混合物にNaOH(7.76mg)を加えた。5時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整し、得られた溶液を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−β−アラニン(E10)(18mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.28 (6H, d), 2.58 (2H, m), 2.66 (2H, t), 3.25 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.30 (1H, t), 7.41 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.58 (2H, m), 8.80 (2H, s), 12.69 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6, -61.2. MS (ES): C26H28F3N3O3理論値487;実測値488.3(M+H+)。
室温にて、ジクロロメタン(DCM)(10mL)中、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(60mg)および3−アゼチジンカルボン酸(58.6mg)の混合物に酢酸(8.29μL)を加えた。1時間攪拌した後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(77mg)を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和NaHCO3(5mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン(20mL)とEtOAc(100mL)とで分液した。有機相を濃縮し、Mass Directed AutoPrepにより精製し、1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸(E11)(14mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.89 (3H, t), 1.27 (6H, d), 2.54 (2H, m), 3.20 (5H, m), 3.59 (2H, s), 4.84 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.81 (2H, s), 12.26 (1H, br s). δF (DMSO-d6, 376MHz): -61.2。MS (ES): C27H28F3N3O3理論値499;実測値500.3(M+H+)。
室温にて、エタノール(30.00mL)中、2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}ベンズアルデヒド(D39)(80mg)および1−アミノシクロプロパンカルボン酸(78mg)の混合物に酢酸(55μL)を加えた。20分攪拌下後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(102mg)を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO3(5mL)を加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン(20mL)およびEtOAc(100mL)とで分液した。有機相を濃縮し、Mass Directed AutoPrepで精製し、1−{[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸(E12)(14mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.92 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.42 (4H, m), 2.66 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.81 (2H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.7, -61.2. MS (ES): C27H28F3N3O3理論値499;実測値500.1(M+H+)。
室温にて、イソプロパノール(20mL)および水(8mL)中、1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボン酸エチル(D31)(70mg)の混合物にNaOH(10.08mg)を加えた。3時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整し、得られた溶液を濃縮し、残渣をMass Directed AutoPrepにより精製し、1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボン酸(E13)(30mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.83 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.71 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.86 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.61 (2H, m), 8.85 (2H, s), 9.13 (1H, s), 12.53 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6, -61.2. MS (ES): C29H32F3N3O3理論値527;実測値528.3(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(4mL)および水(1.000mL)中、4−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)ブタン酸エチル(D46)(75mg、0.165mmol)の溶液にNaOH(0.5mL、1.000mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF(6mL)に溶かし、Mass Directed AutoPrepのより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、4−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)ブタン酸(E14)(16mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.93 (9 H, m) 1.82 (2 H, m) 1.99 (1 H, m) 2.34 (2 H, t) 2.58 (2 H, m) 2.72 (4 H, m) 7.12 (1 H, d) 7.28 (2 H, m) 7.64 (1 H, d) 8.66 (2 H, m) 8.93 (2 H, s) 12.07 (1 H, br. s.)。MS (ES): C27H29N3O2理論値427.2;実測値428.2(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノールおよび水中、3−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}プロパン酸エチル(D53)(120mg、0.224mmol)の溶液にNaOH(179mg、0.895mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=6に酸性化した。これらのサンプルをTHF(6mL)に溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、3−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}プロパン酸(E15)(70mg)をTFA塩として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.00 (3 H, t), 1.36 (6 H, d), 1.94 (4 H, m), 2.60 (2 H, m), 2.81 (2 H, m), 3.20 (3 H, m), 3.35 (2 H, m), 3.58 (2 H, m), 4.83 (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.34 (3 H, m), 8.39 (2 H, m), 8.84 (2 H, s), 9.32 (1 H, br. s.), 12.81 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.5. MS (ES): C29H34ClN3O3理論値507.2;実測値508.3(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(3mL)および水(1.000mL)中、4−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}ブタン酸エチル(D54)(130mg、0.236mmol)の溶液をNaOH(189mg、0.945mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=6に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、4−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}ブタン酸(E16)(81mg)をTFA塩として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.00 (3 H, t) 1.35 (6 H, d) 1.94 (6 H, m) 2.37 (2 H, m) 2.60 (2 H, d) 3.11 (2 H, m) 3.18 (3 H, m) 3.60 (2 H, m) 4.82 (1 H, m) 7.17 (1 H, d) 7.34 (3 H, m) 8.36 (1 H, d) 8.43 (1 H, s) 8.84 (2 H, s) 9.30 (1 H, br. s.) 12.37 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.5. MS (ES): C30H36ClN3O3 理論値521.2;実測値522.3(M+H+)。
実施例17〜20
実施例17
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩(E17)
実施例17
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩(E17)
室温にて攪拌したジクロロメタン(DCM)(8mL)中、3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルベンズアルデヒド(D55)(300mg、0.788mmol)および酢酸ナトリウム(323mg、3.94mmol)の溶液にN−メチルグリシン酸エチル(461mg、3.94mmol)および酢酸(0.15mL、2.62mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した。その後、上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(417mg、1.969mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシン酸エチル(436mg)を得た。その後、窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(6mL)および水(2.000mL)中、N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシン酸エチル(436mg、0.787mmol)の溶液にNaOH(630mg、3.15mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF(6mL)に溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシン(E17)(202mg)をTFA塩として得た。
室温のジクロロメタン(DCM)(4mL)中、5−[5−(2−エチル−3−ホルミルフェニル)−2−ピリミジニル]−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D56)(200mg、0.541mmol)、N−メチルグリシン酸メチルおよび酢酸(0.093mL、1.624mmol)の混合物を室温で15分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(229mg、1.083mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、得られた混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチルグリシン酸メチル(247mg、0.541mmol)、イソプロパノール(2.5mL)および水(2.5mL)の混合物に水酸化リチウムを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製し、N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチルグリシン(E21)(174mg)をTFA塩として得た。
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(4mL)および水(1.000mL)中、1−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸メチル(D59)(315mg、0.669mmol)の溶液にNaOH(1.339mL、2.68mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF(6mL)に溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、1−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸(E26)(150mg)をTFA塩として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.93 (3 H, t), 1.37 (6 H, d), 2.63 (2 H, m), 3.53 (1 H, m), 3.93 (2 H, m), 4.01 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 4.92 (1 H, m), 7.29 (1 H, d), 7.37 (1 H, t), 7.46 (2 H, m), 8.64 (2 H, m), 8.87 (2 H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6. MS (ES): C27H28N4O3理論値456.2;実測値 457.0(M+H+)。
窒素下、室温にて攪拌したメタノール(10mL)中、[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]アセトアルデヒド(D64)(300mg、0.243mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.216mmol)および酢酸(0.15mL、2.62mmol)の溶液にN−メチルグリシン酸メチル(170mg、1.216mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。メタノールを真空蒸発させた後、残渣をジクロロメタン(DCM)(10.00mL)に溶かした。上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(258mg、1.216mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−N−メチルグリシン酸メチル(117mg)を得た。その後、窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(3mL)および水(0.750mL)中、N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−N−メチルグリシン酸メチル(117mg、0.243mmol)の溶液にNaOH(194mg、0.971mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF(6mL)に溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−N−メチルグリシン(E27)(10mg)を得た。
実施例34〜40
実施例34
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩(E34)
実施例34
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩(E34)
ジクロロメタン(DCM)(4mL)中、5−{5−[2−エチル−3−(2−オキソエチル)フェニル]−2−ピリミジニル}−2−(2−メチルプロピル)ベンゾニトリル(D66)(100mg、0.261mmol)、N−メチルグリシン酸メチル(182mg、1.304mmol)および酢酸(0.045mL、0.782mmol)の混合物を室温で15分間攪拌した。上記の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(111mg、0.522mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、得られた混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシン酸メチル(123mg)を得た。N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシン酸メチル(80mg、0.170mmol)、イソプロパノール(2.5mL)および水(2.500mL)の混合物に水酸化リチウム(14.27mg、0.340mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製し、N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシン(E34)(20mg)をTFA塩として得た。
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール(3mL)および水(1.000mL)中、4−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D68)(200mg、0.414mmol)の溶液にNaOH(331mg、1.656mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1N HCl水溶液でpH=6に酸性化した。これらのサンプルをTHF(6mL)に溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、4−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸(E41)(100mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.03 (3 H, t), 1.35 (6 H, d), 2.00 (2 H, m), 2.44 (2 H, m), 2.54 (2 H, m), 4.06 (2 H, t), 4.82 (1 H, m), 6.89 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.31 (2 H, m), 8.38 (1 H, m), 8.42 (1 H, m), 8.84 (2 H, s), 12.17 (1 H, br. s.)。MS (ES): C25H27ClN2O4理論値454.2;実測値455.0(M+H+)。
4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチル(D69)(220mg、0.465mmol)、イソプロパノール(2.5mL)および水(2.500mL)の混合物に水酸化リチウム(39.0mg、0.929mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製し、4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸(E42)(46mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.03 (3 H, t), 1.35 (6 H, m), 2.00 (2 H, quin), 2.45 (2 H, m), 2.53 (2 H, m), 4.06 (2 H, t), 4.92 (1 H, dt), 6.88 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.28 (1 H, m), 7.46 (1 H, d), 8.65 (2 H, m), 8.85 (2 H, s), 12.16 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -74.2. MS (ES): C26H27N3O4理論値445.2;実測値 446.1(M+H+)。
イソプロパノール(2.5mL)および水(2.500mL)中、4−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)オキシ]ブタン酸エチル(D70)(220mg、0.467mmol)の混合物に水酸化リチウム(39.2mg、0.933mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、Mass Directed AutoPrepにより精製し、4−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)オキシ]ブタン酸(E43)(70mg)を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.93 (6 H, d), 1.03 (3 H, t), 1.99 (3 H, dq), 2.45 (2 H, m), 2.53 (2 H, m), 2.75 (2 H, d), 4.06 (2 H, t), 6.89 (1 H, d), 7.08 (1 H, d), 7.29 (1 H, t), 7.62 (1 H, d), 8.65 (2 H, m), 8.90 (2 H, s), 12.18 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6. MS (ES): C27H29N3O3理論値443.2;実測値 444.2(M+H+)。
S1P1 Tangoアッセイ
組換えEDG1−bla/U2OS細胞(TEVプロテアーゼ部位およびTango GPCR−bla U2OS細胞系統に安定に組み込まれているGal4−VP16転写因子に連結しているヒト内皮分化遺伝子1(EDG1)を含む)を増殖培地から採取し、アッセイ培地(Invitrogen Freestyle Expression Medium)で継代培養した。これらの細胞を37℃、5%CO2にて24時間飢餓状態にし、採取し、アッセイ培地に〜200,000細胞s/mlの密度で再懸濁させた。試験化合物は全てDMSOに10mMの濃度で溶かし、10点用量応答曲線が得られるように100%DMSOで調製した。Bravo(Velocity11)により調製した試験化合物を列2〜11および列13〜22のウェルに加え、列12および23のウェルには無刺激対照としてDMSOを加え、列1および24のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行2、列2〜11のウェルには刺激対照としてS1P1作用薬を加え、行2、列13〜22および行3〜15、列2〜11/13〜22のウェルには試験化合物を加えた(列1および16は空であり、使用しなかった)。化合物溶液は、Echo(Labcyte)用量応答プログラムを用いてアッセイプレート(Greiner 781090)に加えた(50nl/ウェル)。無刺激対照および無細胞対照には50nl/ウェルの純粋DMSOを加え、全てのアッセイでDMSO濃度が一定となるようにした。
組換えEDG1−bla/U2OS細胞(TEVプロテアーゼ部位およびTango GPCR−bla U2OS細胞系統に安定に組み込まれているGal4−VP16転写因子に連結しているヒト内皮分化遺伝子1(EDG1)を含む)を増殖培地から採取し、アッセイ培地(Invitrogen Freestyle Expression Medium)で継代培養した。これらの細胞を37℃、5%CO2にて24時間飢餓状態にし、採取し、アッセイ培地に〜200,000細胞s/mlの密度で再懸濁させた。試験化合物は全てDMSOに10mMの濃度で溶かし、10点用量応答曲線が得られるように100%DMSOで調製した。Bravo(Velocity11)により調製した試験化合物を列2〜11および列13〜22のウェルに加え、列12および23のウェルには無刺激対照としてDMSOを加え、列1および24のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行2、列2〜11のウェルには刺激対照としてS1P1作用薬を加え、行2、列13〜22および行3〜15、列2〜11/13〜22のウェルには試験化合物を加えた(列1および16は空であり、使用しなかった)。化合物溶液は、Echo(Labcyte)用量応答プログラムを用いてアッセイプレート(Greiner 781090)に加えた(50nl/ウェル)。無刺激対照および無細胞対照には50nl/ウェルの純粋DMSOを加え、全てのアッセイでDMSO濃度が一定となるようにした。
プレートの列2〜23の各ウェルに50μlの細胞懸濁液を加えた(〜10,000細胞/ウェル)。無細胞対照(列1と24)の各ウェルには50μlのアッセイ培地を加えた。これらの細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。
10μlの6倍基質混合物(LiveBLAzer(商標)−FRET B/G基質(CCF4−AM)カタログ番号K1096 Invitrogen,Inc.製)を、Bravoを用いて各ウェルに加え、これらのプレートを暗所にて室温で2時間インキュベートした。最後に、プレートをEnVisionにて、1つの励起チャネル(409nm)と2つの発光チャネル(460nmと530nm)を用いて読み取った。
各ウェルに関して、青/緑の発光比(460nm/530nm)は、バックグランドを差し引いた青色発光値を、バックグランドを差し引いた緑色発光値で割ることによって算出した。用量応答曲線は、S字用量応答モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照(DMSO)の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性(IA)は、曲線の当てはめ後のその最大応答の正規化済みパーセンテージとなる。
本発明の例示化合物はpEC50≧6.4であった。実施例1〜8、10〜11、13〜15、19〜30および33〜37、40〜43はpEC50≧7であった。実施例1〜7、10、11、14〜16、19、22〜28、30、33〜37および40〜43はpEC50≧8であった。実施例1、10、11、14〜16、23、26、35、36および41〜43はpEC50≧9であった。
S1P3 GeneBlazerアッセイ
GeneBLAzer EDG3−Ga15−NFAT−bla HEK 293T細胞(ヒト内皮分化Gタンパク質共役受容体3(EDG3)ならびにNFTA応答要素およびGeneBLAzer Ga15−NFAT−bla HEK 293T細胞系統に安定に組み込まれているプロミスキュアスGタンパク質、Ga15の制御下のβラクタマーゼレポーター遺伝子を含む)を増殖培地から採取し、アッセイ培地(90%DMEM、10%活性炭処理済みFBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES(pH7.3)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン)に〜200,000細胞/mlの密度で懸濁させた。
GeneBLAzer EDG3−Ga15−NFAT−bla HEK 293T細胞(ヒト内皮分化Gタンパク質共役受容体3(EDG3)ならびにNFTA応答要素およびGeneBLAzer Ga15−NFAT−bla HEK 293T細胞系統に安定に組み込まれているプロミスキュアスGタンパク質、Ga15の制御下のβラクタマーゼレポーター遺伝子を含む)を増殖培地から採取し、アッセイ培地(90%DMEM、10%活性炭処理済みFBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES(pH7.3)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン)に〜200,000細胞/mlの密度で懸濁させた。
試験化合物は全て、DMSOに10mM濃度で溶解させ、10点用量応答曲線が得られるように100%DMSOで調製した。Bravo(Velocity11)により調製した試験化合物を列2〜11および列13〜22のウェルに加え、列12および23のウェルには無刺激対照としてDMSOを加え、列1および24のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行2、列2〜11のウェルには刺激対照としてS1P3作用薬を加え、行2、列13〜22および行3〜15、列2〜11/13〜22のウェルには試験化合物を加えた(列1および16は空であり、使用しなかった)。化合物溶液は、Echo(Labcyte)用量応答プログラムを用いてアッセイプレート(Greiner 781090)に加えた(50nl/ウェル)。無刺激対照および無細胞対照には50nl/ウェルの純粋DMSOを加え、全てのアッセイでDMSO濃度が一定となるようにした。
プレートの列2〜23の各ウェルに50μlの細胞懸濁液を加えた(〜10,000細胞/ウェル)。無細胞対照(列1と24)の各ウェルには50μlのアッセイ培地を加えた。これらの細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。
10μlの6倍基質混合物(LiveBLAzer(商標)−FRET B/G基質(CCF4−AM)カタログ番号K1096 Invitrogen,Inc.製)を、Bravoを用いて各ウェルに加え、これらのプレートを暗所にて室温で2時間インキュベートした。最後に、プレートをEnVisionにて、1つの励起チャネル(409nm)と2つの発光チャネル(460nmと530nm)を用いて読み取った。
各ウェルに関して、青/緑の発光比(460nm/530nm)は、バックグランドを差し引いた青色発光値を、バックグランドを差し引いた緑色発光値で割ることによって算出した。用量応答曲線は、S字用量応答モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照(DMSO)の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性(IA)は、曲線の当てはめ後のその最大応答の正規化済みパーセンテージとなる。
本発明の例示化合物はpEC50<6.3であった。本発明の例示化合物は、実施例10、28、29、30、33および40を除き、pEC50<5.7であった。本発明の例示化合物は、実施例10、11、13、15および27〜40を除き、pEC50<5であった。
Claims (9)
- 式(I)の化合物またはその塩:
XはCHまたはNであり;
R1はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
R2はシアノ、CF3、ハロゲンC1−4アルコキシまたはCH2OCH3であり;
R3はC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルであり;
ZはC1−5アルキル、C0−3アルキルOC1−5アルキルまたはC0−3アルキルNR4C0−5アルキルであり、それぞれC1−3アルキルで置換されていてもよく;
R4は水素、C1−3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し;かつ
R5は水素、ハロゲンまたはC1−3アルキルである]。 - 4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸、
4−(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸、
4−(2−エチル−3−{2−[6−[(1−メチルエチル)オキシ]−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−5−ピリミジニル}フェニル)ブタン酸、
4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]ブタン酸、
4−[5−フルオロ−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
4−[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸、
N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−N−メチルグリシン、
N−エチル−N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]グリシン、
N−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−b−アラニン、
1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸、
1−[(2−エチル−3−{2−[4−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ピリミジニル}フェニル)メチル]−4−ピペリジンカルボン酸、
4−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)ブタン酸、
3−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}プロパン酸、
4−{4−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]−1−ピペリジニル}ブタン酸、
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチルグリシン、
N−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−N−メチル−b−アラニン、
1−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−4−ピペリジンカルボン酸、
N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチルグリシン、
N−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−N−メチル−b−アラニン、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−ピロリジンカルボン酸、
1−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)メチル]−3−ピペリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
1−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−N−メチルグリシン、
N−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−アゼチジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピロリジンカルボン酸、
(3S)−1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピロリジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピペリジンカルボン酸、
(3S)−1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−3−ピペリジンカルボン酸、
1−{2−[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]エチル}−4−ピペリジンカルボン酸、
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチルグリシン、
N−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−N−メチル−b−アラニン、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−アゼチジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピロリジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピペリジンカルボン酸、
(3S)−1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−3−ピペリジンカルボン酸、
1−[2−(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)エチル]−4−ピペリジンカルボン酸、
4−{[3−(2−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、
4−{[3−(2−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−5−ピリミジニル)−2−エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、
4−[(3−{2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル]−5−ピリミジニル}−2−エチルフェニル)オキシ]ブタン酸、
およびそれらの塩
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - S1P1受容体により媒介される病態または障害(該病態または障害は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である)の治療に用いるための、請求項1または2に記載の化合物。
- 病態が多発性硬化症である、請求項3に記載の化合物。
- S1P1受容体により媒介される病態または障害(該病態または障害は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である)の治療に用いる薬剤を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 病態が多発性硬化症である、請求項5に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳類においてS1P1受容体により媒介され得る病態または障害の治療方法であって、その患者に治療上安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、治療方法。
- 病態が多発性硬化症である、請求項8に記載の治療方法。
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