CN101522625A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式I化合物，它们的制备，以及它们在治疗下列疾病中用作药物活性免疫抑制剂：自身免疫性疾病、器官移植物排斥反应、与活化的免疫系统相关的疾病，以及其它由淋巴细胞减少或S1P受体调节的疾病。
Description
相关申请
本申请涉及并要求2006年8月1日提交的美国临时申请60/821,101，2006年10月3日提交的美国临时申请60/827,919，2007年3月22日提交的美国临时申请60/896,431，2007年7月12日提交的美国临时申请60/959,291的优先权，每个的全部内容在此引入作为参考。
发明背景
1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate)(S1P)受体1-5构成了一类七跨膜G-蛋白偶联受体。这些受体，称为S1P-1至S1P-5，通过被1-磷酸鞘氨醇结合而活化，该1-磷酸鞘氨醇通过鞘氨醇激酶-催化的鞘氨醇的磷酸化而产生。S1P受体为在多种细胞过程中涉及的细胞表面受体，该细胞过程包括细胞增殖和分化、细胞存活、细胞侵入、淋巴细胞运输和细胞迁移。在原生质和多种其它组织中发现了1-磷酸鞘氨醇，且其发挥自分泌和旁分泌的作用，包括调节生长因子的分泌。
向动物给予S1P导致淋巴细胞进入淋巴结和Peyers斑的隔离而不会造成淋巴细胞缺失。这种活性，其在治疗与不合适的免疫响应相关的疾病或病症，包括移植物排斥反应、自身免疫性疾病，以及其它由淋巴细胞运输调节的疾病中具有潜在用途，认为是通过活化S1P-1受体而实现的。已经表明体内给予S1P会造成低血压和心动过缓，其被认为这归咎于信号传导通过一种或多种其它S1P受体(即S1P-2至S1P-5)。因此，需要一种化合物，其是S1P-1受体的强效且选择性的激动剂。
发明概述
本发明可满足这些以及其它需要。在一些方面，本发明涉及式I化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、芳基、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R2为氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
为苯基或吡啶基；
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R7选自-OH、-O-烷基、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中
Z’为羟基或卤素；
Z”为H或卤素；
Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一：
Y为杂环基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2为被1、2或3个卤素基团取代的烷基。在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在其它方面，本发明涉及式II化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
为苯基或吡啶基；
为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、O-烷基、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H，条件是
不为
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R7选自-OH、-O-烷基、-亚烷基-OH、-CO2H、-亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中
Z’为羟基或卤素；
Z”为H或卤素；
Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一：
Y为杂环基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括下表中所列的化合物：
及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
在一些方面，本发明涉及式III化合物：
III
或其可药用盐，其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代。
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R8为氢、烷基或芳基；和
n为0、1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括下表中所列的化合物：
其中对于各个化合物n为0、1或2，及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
在一些方面，本发明涉及化合物，其选自：
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1，3-二醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(壬基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(癸基氧基)-3(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-((4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7-苯基庚基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(2S)-2-氨基-2-(5-(4-(3，7-二甲基辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丁基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7，7，8，8，8-五氟辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(2-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(2-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3，4-二氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2，4，5-三氟苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-1-醇；
(R)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物和磷酸酯前体类似物。
在一些方面，本发明涉及化合物，其为(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。在其它方面，本发明涉及化合物，其为磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯或其可药用盐。
在一些方面，本发明涉及化合物，其为(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。在其它方面，本发明涉及化合物，其为磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯或其可药用盐。
在一些方面，本发明涉及在有此需要的患者中治疗1-磷酸鞘氨醇相关疾病的方法，其包括向患者给药治疗安全且有效量的式I、II或III的任一化合物或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，使得1-磷酸鞘氨醇相关的疾病被治疗。
在一些方面，本发明涉及治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药可药用量的式I、II或III的任一化合物，从而自身免疫性疾病被治疗。
在一些方面，本发明涉及治疗移植物排斥反应(transplant rejection)的方法，其包括向有此需要的患者给药可药用量的式I、II或III的任一化合物，从而移植物排斥反应被治疗。
在一些方面，本发明涉及式I、II或III的任一化合物，其用作治疗物质。
在一些方面，本发明涉及式I、II或III的任一化合物，其用于治疗鞘氨醇相关的疾病。在一些方面，本发明涉及式I、II或III的任一化合物，其用于治疗多发性硬化。
在一些方面，本发明涉及式I、II或III的任一化合物，其用于制备在治疗鞘氨醇相关的疾病中使用的药物。在一些方面，本发明涉及式I、II或III的任一化合物，其用于制备用于治疗多发性硬化的药物。
在一些方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I、II或III的任一化合物和可药用载体。
在一些方面，本发明涉及制备在此描述的任一化合物的方法。
发明详述
定义
除非另有说明，使用下面定义。
“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烃”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指仅包含碳和氢原子且至多14个碳原子的任一结构。
术语“烃基团”或“烃基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指从烃中除去一个或多个氢得到的任一结构。
术语“烷基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指包含1至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
术语“亚烷基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指包含1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其起到将两个结构连接在一起的作用。
术语“环烷基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和或部分不饱和的一价含环烃基。
术语“芳基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指具有一个或多个芳香性多不饱和碳环的一价烃基，且其包含5至至多约14个碳原子。
术语“杂环(heterocycle)”，单独使用或作为词尾或词头使用，指的是具有一个或多个独立地选自N、O和S的多价杂原子的含环结构或分子，其作为环结构的一部分，且在环中包含至少3个且至多约20个原子。杂环可为饱和或不饱和的，包含一个或多个双键，且杂环可包含多于一个环。当杂环包含多于一个环时，该环可以为稠合的或未稠合的。稠合的环通常是指至少两个环之间共用两个原子。杂环可具有芳香性或不具有芳香性。
术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环的”或“杂环(heterocyclo)”，单独使用或作为词尾或词头使用，指的是从杂环通过除去一个或多个氢原子衍生得到的基团。
术语“杂环基(heterocyclyl)”，单独使用或作为词尾或词头使用，指的是从杂环通过除去一个氢原子衍生得到的一价基团。
术语“杂芳基”，单独使用或作为词尾或词头使用，指的是具有芳香性的杂环基。
杂环包括，例如，单环杂环如：氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂和环氧己烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包含芳香性杂环(杂芳基团)，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、呫吨、吩噁嗪(phenoxathiin)、噻蒽、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、二氮杂菲、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻吨(thioxathine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡嗪烷(pyrolizidine)和喹嗪烷(quinolizidine)。
除了上述的多环杂环外，杂环包括其中在两个或多个环之间环稠合的多环杂环，其包括在两环中多于一个共用的化学键以及多于两个共用原子。此类桥连的杂环的实例包括奎宁环、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括，例如，单环杂环基，诸如：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊烷基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和环氧己烷基。
此外，杂环基包括芳香性杂环基或杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳香性的或非芳香性的)，例如，吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、吩噁嗪基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻吨基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡嗪烷基(pyrolizidinyl)和喹嗪烷基(quinolizidinyl)。
除了上述多环杂环基外，杂环基包括其中在两个或多个环之间环稠合的多环杂环，其包括在两环中多于一个共用的化学键以及多于两个共用原子。此类桥连的杂环的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。
术语“6-元”，作为词头使用，指的是具有含有6个环原子的环的基团。
术语“5-元”，作为词头使用，指的是具有含有5个环原子的环的基团。
5-元杂芳基环为存在具有5个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的5-元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
6-元环杂芳基为存在具有6个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的6-元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
术语“芳烷基”指的是被芳基团取代的烷基。
术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基团取代的烷基。
除非另有说明，术语“取代的”，当作为词头使用时，指的是结构、分子或基团，其中一个或多个氢被一个或多个烷基团替代，或被一个或多个含有一个或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的杂原子的化学基团替代。示例性的含有一个或多个杂原子的化学基团包括杂环基、-NO2、-O-烷基、卤素、-CF3、-CO2H、-CO2R、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(O)R、-CN、-OH、-C(O)NR2、-NRC(O)R、氧代基团(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代基团(＝S)和肟基(oximino)(＝N-OR)，其中每个“R”为如上所定义的烷基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可替代苯环上任一适宜的氢。应当理解的是“取代”或“被取代”包括固有的条件，即此类取代符合取代的原子和取代基团的允许的价键，以及取代致使形成稳定的化合物，例如，其不会自发进行转化，如通过重排、环化、消除等转化。
术语“烷氧基”，单独使用或作为词尾或词头使用，指的是通式-O-烷基的基团，示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基乙氧基、烯丙氧基和炔丙基氧基。
术语“胺”或“氨基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指-NH2。
术语“烷基氨基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指-NH(烷基)。
术语“二烷基氨基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指-NH(烷基)2。
“酰基”，单独使用或作为词尾或词头使用，是指-C(O)-R，其中R为氢、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基，任一上述基团被上述给定的“取代”的定义所取代。酰基包括，例如，乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、乙氧羰基和二甲基氨基甲酰基。
本发明的一些化合物可以立体异构体存在，包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体。所有这些形式，包括(R)、(S)、差向异构体、非对映异构体、顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、溶剂合物(包括水合物)、互变异构体，及其混合，均包括在本发明的化合物的范围内。
本发明也涉及本发明的化合物的盐，特别是，涉及可药用盐。“可药用盐”为保留母体化合物所需的生物活性且没有任何不需要的毒理学作用的盐。该盐可为，例如，与适宜酸形成的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸、扑酸、藻酸、甲磺酸、萘磺酸等。也包括阳离子的盐，如铵、钠、钾、锂、锌、铜、钡、铋、钙等；或有机阳离子，如四烷基铵和三烷基铵阳离子。也可使用上述盐的组合。其它酸和/或阳离子的盐也包括在内，如与三氟乙酸、氯乙酸和三氯乙酸形成的盐。
本发明也包括本发明化合物不同的结晶形式、水合物和溶剂合物。
在此使用的术语“磷酸酯前体”和“磷酸酯前体类似物”，指的是在本发明化合物中的取代基部分，其可在体内直接磷酸化或在体内被裂解以除去其后可在体内磷酸化的部分。在某些实施方案中，该磷酸酯前体可为L1-O-H或L1-O-L2，其中L1为连接部分且L2为不稳定部分。磷酸酯前体的示例性的实施方案，包括但不限于：-烷基-OH、-卤代-烷基-OH、烷氧基-OH、-烷基-OCORa、-卤代-烷基-OCORa、-烷氧基-OCORa、-烷基-OC(O)NRaRb、-卤代-烷基-OC(O)NHRaRb、-烷氧基-OC(O)NRaRb、-(CH2)qCO2Rc和-(CH2)nCH2＝CHC(O)ORc，其中
q为0至4的整数；
Ra和Rb独立地选自氢、直链或支链C1-C6-烷基，所有上述基团可任选被下列基团所取代：OH、卤素、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤代-C1-C6-烷基、直链或支链卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、取代或未被取代的C3-C10碳环和取代或未被取代的C3-C10杂环，其可以包含一个或多个杂原子且可为饱和或不饱和的；和
Rc选自氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链卤代-C1-C6-烷基、取代或未被取代的芳基或下列基团之一：
“连接部分”可包含1-8个原子或可为化学键，且其起到磷酸酯模拟物、磷酸酯衍生物或磷酸酯前体与本发明化合物的其余结构连接的连接点的作用。在某些实施方案中，该连接部分可包括，但不限于，取代或未被取代的烷基(例如，亚甲基链)、取代或未被取代的链烯基(例如，正烯烃)、取代或未被取代的炔基、取代或未被取代的卤代-烷基、取代或未被取代的烷氧基和取代或未被取代的卤代-烷氧基。在具体的实施方案中，该连接部分可为羰基衍生的。
术语“不稳定部分”指的是受到裂解(例如水解或酶降解)的部分。在某些实施方案中，该不稳定部分为酯部分，其可得到羧酸酯或羟基衍生物，这取决于在裂解前分子中的酯官能团的定位。
术语“磷酸酯衍生物”指的是本发明化合物的取代基部分，其含有磷酸(phosphate)或磷酸酯基团(phosphate ester group)。当向患者给药含有磷酸酯衍生物的本发明的化合物时，该化合物可如在体内作用的那样或该磷酸酯衍生物(该化合物内)可裂解且然后在体内再-磷酸化以得到活性化合物。在某些实施方案中，该磷酸酯衍生物可选自-(CH2)qOPO2RdRe、-(CH2)qOPO3RdRe和-(CH2)qOPO2(S)RdRe，其中
q为0至4的整数；和
Rd和Re各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链卤代-C1-C6-烷基、取代或未被取代的芳基团和前药衍生化部分(PDM)。
术语“磷酸酯模拟物”指的是本发明化合物的取代基部分，其中磷酸酯底物被非-可水解的官能团替代，得到模拟磷酸或磷酸酯部分的生物功能的部分。在某些实施方案中，该磷酸酯模拟物为-L1-Z2，其中L1为连接部分且Z2为共价连接至L1的非-可水解的部分。在某些实施方案中，该磷酸酯模拟物选自-(CH2)qCH2PO3RdRe和-(CH2)qC(Y1)(Y2)PO3RdRe，其中
q为0至4的整数；
Y1和Y2独立地选自氢、直链或支链C1-C6-烷基，所有上述基团可任选被下列基团所取代：OH、卤素、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤代-C1-C6-烷基、直链或支链卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、取代或未被取代的C3-C10碳环和取代或未被取代的C3-C10杂环，其可包含一个或多个杂原子且可为饱和或不饱和的；和
Rd和Re各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链卤代-C1-C6-烷基、取代或未被取代的芳基团和前药衍生化部分(PDM)。
术语“非-可水解的部分”为现有技术已知的，且指的是含有价键(如碳-膦键)的部分，其在体内不可水解。
发明的化合物
在一些方面，本发明涉及式I化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、芳基、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R2为氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R7选自-OH、-O-烷基、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中
Z’为羟基或卤素；
Z”为H或卤素；
Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一：
Y为杂环基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1为芳基或杂芳基，其任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-芳基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基。在一些实施方案中，R1为芳基，例如，苯基，其任选被1或2个选自下列的基团所取代：-CF3、-CN、-OMe、-Cl或-F。在一些实施方案中，R1为杂芳基，例如，噻吩或苯并噻吩，其任选被1或2个选自下列的基团所取代：苯基、-CF3、-CN、-OMe、-Cl或-F。在一些实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为吡啶基。在另一个实施方案中，R1为噻吩基。在其它实施方案中，R1为环己基。在一些实施方案中，R1为环戊基。
在一些实施方案中，A为C1-C10亚烷基。在一些实施方案中，A为支链C1-C10亚烷基。在另一个实施方案中，A为正辛基。在另一个实施方案中，A为正庚基。在另一个实施方案中，A为正己基。在一些实施方案中，A为C1-C5亚烷基。在一些实施方案中，A为正戊基。在另一个实施方案中，A为正丁基。在其它实施方案中，A为正丙基。在另一个实施方案中，A为乙基。在其它实施方案中，A为甲基。
在一些实施方案中，X1为O。在另一个实施方案中，X1为S。在其它实施方案中，X1为SO2。在一些实施方案中，X1为CH2。在另一个实施方案中，X1为C＝O。在其它实施方案中，X1为CH2O，其中氧或碳可连接至
在一些实施方案中，R’为氢。在另一个实施方案中，R’为甲基。在一些实施方案中，R”为氢。在另一个实施方案中，R”为甲基。在一些实施方案中，R’和R”与其相连的碳一起为C＝O，条件是仅X1或R’与R”中的一个与碳一起可形成C＝O。
本发明的化合物包括选择性增强部分。术语“选择性增强部分(SEM)”在2006年2月6日提交的美国申请号11/349069中被定义，且其转让给本申请的受让人，将其内容在此引入作为参考，该术语指的是与不包含该部分的化合物相比，可提供给化合物对其连接至S1P-1受体的选择性增强的一种或多种部分。该SEM赋予了化合物与S1P-1受体连接(相比于例如，S1P-2至S1P-5受体)的选择性。通过SEM赋予化合物的增强可通过，例如，测定化合物对S1P-1受体以及一种或多种其它的S1P受体的结合特异性来确定，其中由SEM赋予化合物的增强可为效力增加的形式。在一些实施方案中，至少一个R2和/或R3为SEM。在一些实施方案中，该SEM为卤素-取代的烷基如CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CFHCF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、CHCl2或CH2Cl。
在某些实施方案中，该SEM可具有定向选择性增强(selectivityenhancing orientation)(SEO)。术语“定向选择性增强”或“SEO”在2006年2月6日提交的美国申请11/349069中已经定义，并且其转让给本申请的受让人，将其内容在此引入作为参考，该术语在此使用指的是化合物的相对选择性增强，其基于SEM的定位以及环上的其它取代基，单独或相互组合。具体地，该SEO可由SEM在其连接的环上的定位(相对于连接相同环的任何其它环和/或部分)而获得。在一个实施方案中，在式I中，在
上的SEM位于X1的邻位。在另一个具体实施方案中，该SEM位于X1的间位。
因此，在一些实施方案中，R2为被1、2或3个卤素基团取代的烷基。在一些实施方案中，R2为三氟甲基。在其它实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R3为不存在。例如，在其中为
的化合物的情形中，认为R3不存在，因为在环上不存在取代基。在另一个实施方案中，R3为卤素。
在一些实施方案中，R4为氢。在另一个实施方案中，R4为烷基，例如，C1-C4烷基。例如，在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为羟基甲基。
在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R5为烷基，例如，C1-C4烷基。在一些实施方案中，R6为烷基，例如，C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R7为OH。在另一个实施方案中，R7为CO2H。在其它实施方案中，R7为CO2Me或CO2Et。在另一个实施方案中，R7为CO2-苯基。在其它实施方案中，R7为-OP(O)3H2。在另一个实施方案中，R7为-CH2P(O)3H2。
在一些实施方案中，
为苯基。在另一个实施方案中，为吡啶基。
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，为
。在一些实施方案中，为在上述每一结构中，R可为氢或烷基。
在一些实施方案中，
为吡啶基。在一些实施方案中，
为，其中
表示B环与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，本发明的化合物为下述化合物，其中
R1为氢、芳基、环烷基或杂芳基。
R4为氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、-亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H或-亚烷基-CO2-烷基；
R5和R6各自独立地为氢或烷基或亚烷基-OH；
R7选自OH、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-亚烷基-CO2-烷基、C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2或-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2。
在一些实施方案中，本发明的化合物为下述化合物，其中
R1为氢或芳基；
R4为氢或烷基；
R5和R6各自独立地为氢或烷基或亚烷基-OH；
R7选自-OH、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-亚烷基-CO2-烷基(allky)、C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为下述化合物，其中
为
R1为苯基；
A为(C1-C10)烷基；
R’和R”为氢；
X1为O；
R4为氢、烷基或亚烷基-OH；
R5和R6各自独立地为氢、烷基；
R7选自-OH、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2；
在一些实施方案中，本发明的化合物为式I-1化合物。
另一具体的本发明的化合物为式I-2化合物。
在其它方面，本发明涉及式II化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”，各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R7选自-OH、-O-烷基、-亚烷基-OH、-CO2H、-亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中
Z’为羟基或卤素；
Z”为H或卤素；
Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一：
Y为杂环基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1为芳基或杂芳基，任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-芳基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基。在一些实施方案中，R1为芳基，例如，苯基，任选被1或2个选自下列的基团所取代：-CF3、-CN、-OMe、-Cl或-F。在一些实施方案中，R1为杂芳基，例如，噻吩或苯并噻吩，任选被1或2个选自下列的基团所取代：苯基、-CF3、-CN、-OMe、-Cl或-F。在一些实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为吡啶基。在另一个实施方案中，R1为噻吩基。在其它实施方案中，R1为环己基。在一些实施方案中，R1为环戊基。
在一些实施方案中，A为C1-C10亚烷基。在一些实施方案中，A为支链C1-C10亚烷基。在另一个实施方案中，A为正辛基。在另一个实施方案中，A为正庚基。在另一个实施方案中，A为正己基。在一些实施方案中，A为C1-C5亚烷基。在一些实施方案中，A为正戊基。在另一个实施方案中，A为正丁基。在其它实施方案中，A为正丙基。在另一个实施方案中，A为乙基。在其它实施方案中，A为甲基。
在一些实施方案中，X1为O。在另一个实施方案中，X1为S。在其它实施方案中，X1为SO2。在一些实施方案中，X1为CH2。在另一个实施方案中，X1为C＝O。在其它实施方案中，X1为CH2O，其中氧或碳可连接至
。
在一些实施方案中，R’为氢。在另一个实施方案中，R’为甲基。在一些实施方案中，R”为氢。在另一个实施方案中，R”为甲基。在一些实施方案中，R’和R”与其相连的碳一起为C＝O，条件为仅有X1或R’与R”中的一个与碳一起可形成C＝O。
在一些实施方案中，R3为不存在。例如，在其中
为
的化合物的情形中，认为R3不存在，因为在环上没有取代基。在另一个实施万案中，R3为卤素。
在一些实施方案中，R4为氢。在另一个实施方案中，R4为烷基，例如，C1-C4烷基。例如，在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为羟基甲基。
在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R5为烷基，例如，C1-C4烷基。在一些实施方案中，R6为烷基，例如，C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R7为OH。在另一个实施方案中，R7为CO2H。在其它实施方案中，R7为CO2Me或CO2Et。在另一个实施方案中，R7为CO2-苯基。在其它实施方案中，R7为-OP(O)3H2。在另一个实施方案中，R7为-CH2P(O)3H2。
在一些实施方案中，
为苯基。在另一个实施方案中，
为吡啶基。
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为。在一些实施方案中，为。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，为
。在一些实施方案中，
为。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为。在上述每一结构中，R可为氢或烷基。
在一些实施方案中，
为吡啶基。在一些实施方案中，
为
，其中
表示B环与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式II化合物为式II-1化合物。
其中
为包含至多4个选自N、O或S的杂原子的杂芳环，其任选在碳上被卤素或烷基取代，其中
Y1为CH、N、S或O；
Y2和Y3各自独立地为CH、N、O或S；条件是当包含N-H时，那么氢可被烷基替代；和
Y4为C或N。
在一些实施方案中，式II化合物为式II-2化合物。
II-2
在另一个实施方案中，式II化合物为式II-3化合物。
II-3
在一些实施方案中，式II化合物为式II-4化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括下表中所列的化合物：
及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
在一些方面，本发明涉及式III化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、O-烷基、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H，条件是
不为
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R8为氢、烷基或芳基；和
n为0、1或2。
在一些实施方案中，R1为芳基或杂芳基，任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-芳基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基。在一些实施方案中，R1为芳基，例如，苯基，任选被1或2个选自下列的基团所取代：-CF3、-CN、-OMe、-Cl或-F。在一些实施方案中，R1为杂芳基，例如，噻吩基或苯并噻吩基，任选被1或2个选自下列的基团所取代：苯基、-CF3、-CN、-OMe、-Cl或-F。在一些实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为吡啶基。在另一个实施方案中，R1为噻吩基。在其它实施方案中，R1为环己基。在一些实施方案中，R1为环戊基。
在一些实施方案中，A为C1-C10亚烷基。在一些实施方案中，A为支链C1-C10亚烷基。在另一个实施方案中，A为正辛基。在另一个实施方案中，A为正庚基。在另一个实施方案中，A为正己基。在一些实施方案中，A为C1-C5亚烷基。在一些实施方案中，A为正戊基。在另一个实施方案中，A为正丁基。在其它实施方案中，A为正丙基。在另一个实施方案中，A为乙基。在其它实施方案中，A为甲基。
在一些实施方案中，X1为O。在另一个实施方案中，X1为S。在其它实施方案中，X1为SO2。在一些实施方案中，X1为CH2。在另一个实施方案中，X1为C＝O。在其它实施方案中，X1为CH2O，其中氧或碳可连接至
在一些实施方案中，R’为氢。在另一个实施方案中，R’为甲基。在一些实施方案中，R”为氢。在另一个实施方案中，R”为甲基。在一些实施方案中，R’和R”与其相连的碳一起为C＝O，条件为仅有一个X1或R’与R”与碳一起可形成C＝O。
在一些实施方案中，R3为不存在。例如，在其中
为
的化合物的情形中，认为R3不存在，因为在环上没有取代基。在另一个实施方案中，R3为卤素。
在一些实施方案中，R4为氢。在另一个实施方案中，R4为烷基，例如，C1-C4烷基。例如，在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为羟基甲基。
在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R5为烷基，例如，C1-C4烷基。在一些实施方案中，R6为烷基，例如，C1-C4烷基。
在一些实施方案中，
为苯基。在另一个实施方案中，
为吡啶基。
在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，为。在一些实施方案中，
为。在一些实施方案中，为。在一些实施方案中，为
。在一些实施方案中，为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在一些实施方案中，
为
。在上述每一结构中，R可为氢或烷基。
在一些实施方案中，
为吡啶基。在一些实施方案中，
为
，其中
表示B环与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括下表中所列的化合物：
其中对于各个化合物，n为0、1或2，及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
本发明的化合物包括下列化合物：
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1，3-二醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(壬基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(癸基氧基)-3(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-((4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7-苯基庚基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(2S)-2-氨基-2-(5-(4-(3，7-二甲基辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丁基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7，7，8，8，8-五氟辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(2-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(2-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3，4-二氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2，4，5-三氟苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-1-醇；
(R)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物.
本发明的化合物还包括下列化合物：
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(壬基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-((4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3，4-二氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2，4，5-三氟苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基酯；
磷酸二氢(R)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基酯；
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯；和
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯。
本发明化合物的生物活性
淋巴细胞减少测试
评价了本文描述的几个化合物在小鼠中对于诱导淋巴细胞减少的能力。将雄性C57B1/6小鼠分为3组。对照组仅接受3％BSA载体。其它组口服给药(PO)和静脉内给药(IV)接受单剂量的指定剂量的于载体中的测试化合物。6小时后，小鼠用异氟烷麻醉，并从眶后静脉窦(retroorbital sinus)抽出约250μL血，并收集于EDTA微量采集管中，与抗凝剂混合，并置于电动翻转台(tilt table)直到全血细胞计数(CBC)分析。口服给药(10mg/K)这些化合物诱导相对于载体的增加的淋巴细胞减少。
在该测试中，10mg/Kg口服剂量的(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇产生了75％的淋巴细胞减少。
在该测试中，10mg/Kg口服剂量的(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇产生了77％的淋巴细胞减少。
与S1P-1或S1P-3受体结合
在某些实施方案中，本发明的化合物对S1P-1受体相比于一种或多种其它S1P受体具有选择性。例如，一组化合物包括对S1P-1受体相比于S1P-3受体具有选择性的化合物。对S1P-1受体具有选择性的化合物可为S1P-1受体的激动剂，一种或多种其它受体的明显较弱的激动剂和/或一种或多种其它受体的拮抗剂。如果化合物对第二种受体的EC50比对S1P-1受体的EC50大至少两倍时，则认为该化合物对S1P-1受体相对于第二种受体是“选择性的”。化合物的EC50使用35S-GTPγS结合试验测定，按照WO 03/061567中的描述，将其整个内容在此引入作为参考。另一方面，如果化合物对第二种受体的IC50比对S1P-1受体的IC50大至少两倍时，则认为该化合物对S1P-1受体相对于第二种受体是“选择性的”。化合物的IC50使用[33P]1-磷酸鞘氨醇结合试验测定，按照Davis，M.D.等人，Sphingosine 1-PhosphateAnalogs as Receptor Antagonists.J.Biol.Chem.(2005)280：9833-9841中的描述，将其全部内容在此引入作为参考。
在此使用的术语“激动剂”或“S1P-1受体激动剂”包括其中结合和/或激动(agonize)S1P-1受体的化合物。在一个实施方案中，该S1P受体激动剂对S1P-1受体的IC50为约100nM-0.25nM，约50nM-0.25nM，约25nM-0.5nM，约100nM或小于100nM，约75nM或小于75nM，约50nM或小于50nM，约40nM或小于40nM，约30nM或小于30nM，约20nM或小于20nM，约10nM或小于10nM，约5nM或小于5nM，约1nM或小于1nM，约0.5nM或小于0.5nM，或约0.25nM或小于0.25nM。对S1P-1受体的化合物的IC50可使用结合试验(描述于实施例13或WO 03/061567中描述的)测定。本发明化合物的IC50一般的范围为100pM(皮摩尔)至100M。
例如，
的IC50为3.23nM。
上述值的中间范围也为本发明的一部分。例如，使用任一上述值作为上限和/或下限的组合的范围也包括在内。
在另一个实施方案中，该S1P受体激动剂对S1P-3受体的IC50值为约10nM-10,000nM，约100nM-5000nM，约100nM-3000nM，约10nM或大于10nM，约20nM或大于20nM，约40nM或大于40nM，约50nM或大于50nM，约75nM或大于75nM，或约100nM或大于100nM。在另一个实施方案中，本发明的S1P化合物结合S1P-3受体，具有IC50为1000nM或大于1000nM，2000nM或大于2000nM，3000nM或大于3000nM，5000nM或大于5000nM，10,000nM或大于10,000nM。对S1P-3受体的IC50可使用此处描述的或WO 03/061567中描述的结合试验来测定。
此外，应当理解的是，上述值的中间范围也为本发明的一部分。例如，使用任一上述值作为上限和/或下限的组合的范围也包括在内。
在另一个实施方案中，本文所述的S1P受体激动剂对S1P-1受体的IC50值，比对S1P-3受体的IC50值，小约5-倍，约10-倍，约20-倍，约50-倍，约100-倍，约200-倍，约500-倍，或约1000-倍。
上述值的中间范围也为本发明的一部分。例如，使用任一上述值作为上限和/或下限的组合的范围也包括在内。
本文所述的几个化合物结合至S1P-1或S1P-3受体的能力也可按如下测试。
对于膜制备，使用FuGENE 6转染规程将质粒DNA转染至HEK293T细胞(公众可从Roche得到)。简言之，将亚汇合(subconfluent)的单层HEK293T细胞使用含有FuGENE 6的DNA混合物(使用1:3比例)转染。然后将含有细胞的平皿置于组织培养培养箱(5％ CO2，37℃)中。加入DNA48小时后，通过在含有10％蔗糖的HME缓冲液(单位mM：20HEPES，5MgCl2，1EDTA，pH7.4，1mM PMSF)中在冰上刮擦收获细胞，并使用Dounce匀浆器破碎。在800×g离心后，上清液用不含蔗糖的HME稀释，并在17,000×g离心1小时。将该粗品膜沉淀重悬于含有蔗糖的HME中，等分，并通过浸没在液氮中快速冷冻。将膜在-70C下保藏。通过Bradford蛋白试验，以光谱方法测定蛋白浓度。
对于结合测试，在96-孔板中，将[33P]1-磷酸鞘氨醇(得自于AmericanRadiolabeled Chemicals，Inc)以200μl加至膜中，具有的测试浓度：2.5pM[33P]1-磷酸鞘氨醇，4mg/ml BSA，50mM HEPES，pH 7.5，100mM NaCl，5mM MgCl2和5μg的蛋白。在轻度混合下，结合在室温下进行60分钟，并通过将膜收集在GF/B过滤板上来终止。干燥过滤板10分钟后，将50μlMicroscint 40加至各孔中，并在Packard Top Count上测量过滤器-结合的放射性核素。非特异性结合定义为在过量未标记的S1P存在下余留的放射活性的量。
GTPgS测试方案
膜制备
对于膜制备，所有的步骤在4℃下进行。稳定表达人S1P1受体的大鼠肝癌细胞或稳定表达人S1P3受体的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL)生长至80％汇合，然后收获至10ml Phospho-Buffered Saline(PBS)中，并在1200rpm下离心5分钟。移除上清液后，将沉淀重悬，并将细胞在玻璃Waring搅切机内于200ml缓冲液(50mM HEPES，1mM亮抑酶肽，25ug/ml杆菌肽，1mMEDTA，1mM PMSF，2uM抑胃酶肽A)中匀浆爆破(burst)2次，每次15秒。在第一次爆破后，将搅切机浸在冰中5分钟，且在最后一次爆破后10-40分钟以驱散泡沫。然后将该物质在500g下旋转20分钟，并将上清液在48,000g下旋转36分钟。将沉淀重悬于与上述相同，但不含有PMSF和抑胃酶肽A的缓冲液中。然后将该物质强制通过0.6mm针，制成所需的体积，(通常为x4体积的初始细胞沉淀)，等分，并在-80℃下冷冻保藏。
GTPgS测试
将人S1P1的大鼠肝癌或表达S1P3的RBL膜(1.5ug/孔)粘附至WGA-涂覆的SPA珠(0.125mg/孔)，于测试缓冲液(HEPES 20mM，MgCl23mM，NaCl100mM和pH调节至7.4(使用KOH 5M)，GDP 10uM FAC，以及也可加入皂苷90ug/孔FAC)中。
在4℃下预偶联30分钟后，将上述珠和膜悬浮液分配于白色Greiner聚丙烯LV384-孔板(5ul/孔)中，其含有0.1ul的化合物或S1P。然后将在测试缓冲液中制备的5ul/孔[35S]-GTPγS(0.5nM最终放射性-配体浓度)加至板中。将最终的测试混合物(cocktail)(10.1ul)在1000rpm下离心5分钟，然后立即在Viewlux上读数。
将所有的测试化合物溶于DMSO中，使得浓度为10mM，并在100％DMSO中制备，使用1:4稀释步骤，以提供11点剂量响应曲线。将该稀释液转移至测试板，确保DMSO浓度在各板所有的测试都是恒定的。
所有的数据标准化为在各板上16高和16低对照孔的平均值。然后使用4参数曲线拟合。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯的三氟乙酸盐在S1P1试验中pEC50为8.5，在S1P3试验中pEC50为6.5。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯的三氟乙酸盐在S1P1试验中pEC50为9.2，在S1P3试验中pEC50为6.1。
使用本发明化合物的方法
已确定本发明的化合物用于治疗1-磷酸鞘氨醇相关的疾病。因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗患有1-磷酸鞘氨醇相关的疾病的患者的方法，包括向患者给药有效量的本发明的化合物；亦即，式I化合物或本文描述的其它化合物，从而可治疗患者的1-磷酸鞘氨醇相关的疾病。
术语“1-磷酸鞘氨醇相关的疾病”包括与S1P受体功能和/或信号或S1P受体配体功能的失调相关或由其造成的障碍、疾病或病症。该术语也包括可通过向患者给药有效量的1-磷酸鞘氨醇受体激动剂所治疗的疾病、障碍或病症。此类障碍包括与不适宜的免疫响应相关的障碍以及与免疫响应活动过度相关的病症，例如，自身免疫性疾病。在一些实施方案中，1-磷酸鞘氨醇相关的障碍包括自身免疫性疾病。在另一个实施方案中，1-磷酸鞘氨醇相关的障碍包括炎症。在另一个实施方案中，1-磷酸鞘氨醇相关的障碍包括移植物排斥反应。在其它实施方案中，1-磷酸鞘氨醇相关障碍包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在另一个实施方案中，1-磷酸鞘氨醇相关的障碍包括哮喘。在另一个实施方案中，1-磷酸鞘氨醇相关的障碍包括上述所列疾病的任一组合。
在此使用的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”定义为向患有上述所列的1-磷酸鞘氨醇相关的障碍的患者施用或给药治疗剂如式I化合物，以治愈(cure)、愈合(heal)、缓和(alleviate)、延迟(delay)、减轻(relieve)、改变(alter)、矫正(remedy)、改进(ameliorate)、改善(improve)或影响(affect)该疾病或障碍或该疾病或障碍的症状。在此上下文中使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”也用于预防性地给药药剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物的效力可通过与“合适的对照”比较值(value)、水平(level)、特征(feature)、特性(characteristic)、性质(property)等来确定。“合适的对照”为对于本领域中技术人员所熟悉的用于对比目的的任一对照或标准。在一个实施方案中，“合适的对照”为给药本发明组合物前所确定的值、水平、特征、特性、性质等。例如，免疫响应等可在递送本发明化合物至细胞或患者前确定。在另一个实施方案中，“合适的对照”为在细胞或有机体中确定的值、水平、特征、特性、性质等，例如，在对照或正常细胞或有机体中显示的(例如)正常的特性。在另一个实施方案中，“合适的对照”为预定的值、水平、特征、特性、性质等，例如“合适的对照”可为对特定的S1P受体的预定的结合水平。
本发明的其它实施方案涉及治疗患有1-磷酸鞘氨醇相关障碍的患者的方法，包括向患者给药化合物，从而该患者的1-磷酸鞘氨醇相关的障碍由本发明的化合物(亦即，式I化合物或本文中描述的其它化合物)治疗。
本发明也涉及选择性治疗1-磷酸鞘氨醇相关的障碍的方法，包括向患者给药有效量的本发明的化合物，例如，式I-VIII化合物或本文中所述的其它化合物，从而选择性治疗患者的1-磷酸鞘氨醇相关的障碍。在某些实施方案中，该1-磷酸鞘氨醇相关的障碍为1-磷酸鞘氨醇-(1)相关的障碍。在具体的实施方案中，该1-磷酸鞘氨醇-(1)相关的障碍被选择性治疗(相比于1-磷酸鞘氨醇-(3)相关的障碍)。
本发明的另一个实施方案为选择性治疗1-磷酸鞘氨醇相关的障碍的方法，包括向患者给药化合物，从而该患者的1-磷酸鞘氨醇相关的障碍由本发明的化合物(例如，式I-VIII化合物或本文中描述的其它化合物)选择性地治疗。在某些实施方案中，该1-磷酸鞘氨醇相关的障碍为1-磷酸鞘氨醇-(1)相关的障碍。在具体的实施方案中，该1-磷酸鞘氨醇-(1)相关的障碍被选择性治疗(相比于1-磷酸鞘氨醇-(3)相关的障碍)。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗与活化的免疫系统(activatedimmune system)相关的病症的方法。此类疾病或障碍包括多发性硬化以及器官、组织或细胞移植的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome)；桥本甲状腺炎；淋巴细胞性甲状腺炎；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川畸氏病、眼色素膜视网膜炎(uveo-retinitis)；后色素层葡萄膜炎；与贝切特氏病相关的葡萄膜炎；眼色素膜脑膜炎综合征；变应性脑脊髓炎；慢性同种异体移植物血管病变(chronic allograft vasculopathy)；传染后的自身免疫性疾病，包括风湿热和传染后的肾小球肾炎；炎性和过度增殖性皮肤病；牛皮癣；银屑病关节炎；特应性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮炎；湿疹性皮炎；脂溢性皮肤炎(seborrhoeic dermatitis)；扁平苔藓；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松解；荨麻疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮肤嗜酸粒细胞增多(cutaneous eosinophilia)；痤疮；硬皮病；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良(dystrophia epithelialis corneas)；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏溃疡；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格雷夫斯氏眼病；伏格特-小柳-原田三氏综合征；结节病；花粉过敏(pollen allergies)；可逆阻塞性气道疾病；支气管哮喘；变异性哮喘；内源性哮喘；外源性哮喘；粉尘性哮喘；慢性或长期性哮喘；晚期哮喘和气道高反应性(airwayhyper-responsiveness)；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位症；睾丸炎；胃溃疡；缺血性肠病；炎性肠病；坏死性小肠结肠炎；与热烧伤相关的小肠损伤(intestinal lesions associated with thermal burns)；腹腔疾病；直肠炎；嗜酸细胞性胃肠炎；肥大细胞增多症；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；由局部缺血性疾病和血栓形成造成的血管损伤；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心肌梗死；主(大)动脉炎综合征；由病毒病引起的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA-诱导的肾病；古德帕斯丘综合征；溶血性尿毒症综合征；糖尿病肾病；肾小球硬化症；肾小球肾炎；肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis)；间质性膀胱炎；多发性肌炎；吉兰巴雷综合征；美尼尔病；多发性神经炎；多神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺功能亢进；巴塞多氏病；甲状腺毒症；纯红细胞再生障碍；再生障碍性贫血；再生不良性贫血；发性血小板减少性紫癜；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性血小板减少症；粒细胞缺乏；恶性贫血；巨幼细胞贫血；红细胞发生不能；骨质疏松；纤维化肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常性白斑病；寻常性鱼鳞病；光变异性敏感性(photoallergicsensitivity)；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿舞蹈症；西德纳姆舞蹈；心肌病；心肌炎；硬皮病；韦格纳氏坏死性肉芽肿；舍格伦综合征；肥胖病；嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fascitis)；齿龈、牙周膜、牙槽骨、牙骨质(substantia ossea dentis)的损伤；男性型秃发或老年性脱发；肌肉萎缩症；脓皮病；赛杂瑞氏综合征；下垂体炎；慢性肾上腺功能不全；艾迪生病；发生在保藏期间的器官的缺血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；由药物或辐射引起的大肠炎；缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺实体瘤；淋巴系统的恶性肿瘤(malignancy of lymphoid origin)；急性或慢性淋巴细胞性白血球过多症(lymphocytic leukemias)；淋巴瘤；牛皮癣；肺气肿；白内障；肺铁末沉着病；视网膜色素变性；老年性黄斑变性；玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)；角膜碱烧伤；皮炎红斑；大疱皮炎(ballousdermatitis)；牙骨质皮炎(cement dermatitis)；龈炎；牙周炎；脓毒症；胰腺炎；外周动脉疾病(peripheral artery disease)；致癌作用；实体癌性瘤；癌转移；高空病；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬变；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝坏死；肝硬变；酒精性肝硬化；肝功能衰竭；暴发性肝功能衰竭；迟发性肝衰竭(late-onset hepatic failure)；慢性肾脏疾病基础上的急性肾功能衰竭(＂acute-on-chronic＂liver failure)。
在此使用的术语“患者”包括温血动物，例如，哺乳动物，包括人、猫、狗、马、熊、狮子、老虎、雪貂、兔子、小鼠、牛、羊、猪等。在具体的实施方案中，该患者为灵长类。在具体的实施方案中，该患者为人。
在此使用的术语“给药”至患者包括分配(dispensing)、递送(delivering)或施用(applying)药物制剂中的本发明的化合物(如上所述)至患者中，其通过任一适于递送化合物至患者的所需位点的合适的途径，包括通过肠胃外或口服途径、肌内给药、皮下/透皮注射、静脉内注射、口含给药、局部递送、经皮递送和通过直肠、结肠、阴道、鼻内或呼吸道途径给药。
在此使用的术语“有效量”包括在剂量内以及必需的一段时间内达到所需结果的有效的量，例如，足以治疗患者的病症的量。本发明的化合物的有效量(如在此定义)可根据多种因素(如疾病状态、患者的年龄和体重、化合物在患者中显示所需响应的能力)而变化。可以调节剂量方案以得到最佳治疗响应。有效量也为一种其中化合物的治疗有益效果超过任何毒性或有害作用(例如，副作用)的量。
本发明的化合物的治疗有效量(即，有效剂量)的范围可为约0.001至30mg/kg体重，例如，约0.01至25mg/kg体重，例如，约0.1至20mg/kg体重。应当理解的是，在所列值和范围之间的所有的值和范围均包括在本发明的范围内。为了有效治疗患者，本领域技术人员会理解某些因素会影响所需剂量，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前治疗、患者的健康状况和/或年龄，以及存在的其它疾病。此外，使用治疗有效量的本发明的化合物治疗患者可包括单一的治疗或(例如)可包括系列治疗。也应当理解的是，用于治疗的有效剂量的化合物可以随着具体治疗的进程而增加或减少。
本发明的方法还包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物，与其它已知治疗疾病或病症的药物活性化合物组合，例如，免疫调节剂或抗炎药。可以使用药物活性化合物取决与所要治疗的病症，包括例如环孢菌素、雷帕霉素、FK506、氨甲喋呤、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、非甾体类抗炎药、环氧合酶-2-抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔，以及皮质类甾醇。其它合适的化合物公开于Harrison′s Principles of Internal Medicine，Thirteenth Edition，Eds.T.R.Harrison et al.McGraw-Hill N.Y.，N.Y.；和thePhysicians Desk Reference 50th Edition 1997，Oradell New Jersey，MedicalEconomics Co.，其全部内容在此引入作为参考。本发明的化合物和其它药物活性化合物可以在同一药物组合物或在不同药物组合物(同时或不同时)向患者给药。
包含本发明化合物的药物组合物
本发明也提供可药用制剂和组合物，其包含一种或多种本发明的化合物；亦即，式I的化合物或本文描述的其它化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物在制剂中以治疗有效量存在；亦即，有效治疗1-磷酸鞘氨醇相关的疾病的量。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的本发明化合物(亦即式I化合物或本文描述的其它化合物)和可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及经包装的药物组合物，其包括容器(container)，其装有治疗有效量的本发明的化合物(亦即，式I化合物或本文中描述的其它化合物)；和该化合物用于在患者中治疗1-磷酸鞘氨醇相关的疾病的使用说明。
术语“容器”包括任何装有该药物组合物的贮器(receptacle)。例如，在一个实施方案中，该容器为包含药物组合物的包装材料。在另一个实施方案中，该容器不为包含药物组合物的包装材料，即该容器为贮器(如盒子或小瓶)，其包含经包装的药物组合物或未经包装的药物组合物以及使用该药物组合物的使用说明。此外，包装技术为本领域中公知的。应当理解的是，使用该药物组合物的使用说明可以含在包含药物组合物的包装材料上，且从而该使用说明使得经包装的产品功能增加。然而，应当理解的是，该使用说明可以包含涉及该化合物对执行其所需功能的能力的信息，例如，在患者中治疗、预防或降低1-磷酸鞘氨醇相关的疾病。
本发明的另一实施方案涉及经包装的药物组合物，其包括容器，其装有治疗有效量的本发明的化合物(亦即，式I化合物或本文描述的其它化合物)，和该化合物用于在患者中选择性治疗1-磷酸鞘氨醇相关的疾病的使用说明。
此类可药用制剂通常包括一种或多种本发明的化合物以及一种或多种可药用载体和/或赋形剂。在此使用的“可药用载体”包括任何以及所有的生理学上可相容的溶剂、悬浮介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的使用在本领域中是公知的。只要任何常规的介质或试剂与本发明的化合物是相容的，其就可以在药物组合物中使用。
已知治疗移植或自体免疫性疾病的如上所述的补充性药物活性化合物(即免疫调节剂和抗炎药)也可以掺入至本发明的组合物中。可以使用的适宜的药物活性化合物可在Harrison′s Principles of Internal Medicine中找到。
可将本发明的药物组合物配制为与其所需的给药途径相适应。给药途径包括肠胃外，例如，静脉内、真皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)、经粘膜和直肠给药。用于肠胃外、真皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括下列组分：无菌稀释剂如水(用于注射)、盐水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节等渗的试剂，如氯化钠或葡萄糖。pH可使用酸或碱调节，如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可封装于胶囊、一次性注射器或多剂量小瓶(玻璃或塑料制成)中。
对于无菌注射溶液或分散液的即用即配制剂，适于注射的药物组合物包括无菌水性溶液(当为水溶解的)或分散液，或无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌的水、Cremophor ElTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。在所有的情况中，该药物组合物必须为无菌的，且为流动的以易于在现有的注射器中使用。其也必须在制备和储藏条件下是稳定的，且必须保存以防止微生物(如细菌和真菌)的污染。该载体可为溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，及其合适的混合物。合适的流动性可(例如)通过使用包衣物质(如卵磷脂)，通过在分散液的情况下保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂达到。对于防止微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂达到，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞(thimerosal)等。在许多情形中，优选包括等渗剂，例如，糖、多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠于组合物中。注射组合物的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂于组合物中而实现，例如，单硬脂酸铝和明胶。
无菌注射溶液可通过将本发明的化合物以所需量掺入至合适的溶剂，该溶剂视需要含有上面列举的成分中的一种或组合，接着无菌过滤。通常，分散液通过将化合物掺入至无菌载体中制备得到，该载体含有基本的分散介质和上面列举的所需的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，该制备的优选方法为真空干燥和冷冻干燥，得到从前面的无菌过滤的溶液中得到化合物和任何其它所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可含于明胶胶囊中或压制为片剂。对于口服治疗性给药的目的，本发明的化合物可与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可包含肠溶包衣。为了用作嗽口水，口服组合物也可使用流体载体制备，其中在流体载体中的化合物口服施用且移动(swished)和吐出(expectorated)或吞咽(swallowed)。药物相容的粘结剂和/或助剂物质可包含在组合物的部分中。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以以类似方式包含任意下述成分或化合物：粘结剂如微晶纤维素、瓜尔胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；润湿剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或香橙调味料。
为了通过吸入给药，本发明的化合物从压力器或分散器中以气雾剂喷雾的形式递送，该压力器或分散器包含适宜的推进剂，例如，气体如二氧化碳或雾化器。
全身给药也可通过经粘膜或经皮方式给药。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中使用渗透剂以穿透屏障。此类渗透剂在现有技术中是公知的，且包括，例如，为了经粘膜给药，洗涤剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可通过使用鼻喷雾或栓剂实现。对于经皮给药，本发明的化合物配制为本领域公知的软膏剂、药膏、凝胶或乳膏。
为了直肠递送，本药物组合物也可以以栓剂(例如，使用常规的栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式制备。
在一个实施方案中，该化合物与会保护化合物从身体中快速消除的载体一起制备，如控释制剂，包括植入和微胶囊化递送体系。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，如乙烯基乙酸乙烯基酯、聚酐(polyanhydrides)、聚乙醇酸、胶原质、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域的技术人员是显而易见的。物质也可从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.商购得到。脂质体悬浮液也可用作可药用载体。这些制剂可根据本领域的技术人员熟知的方法制备，例如，描述于美国专利4,522,811、美国专利5,455,044和美国专利5,576,018和美国专利4,883,666中，所有的内容在此引入作为参考。
本发明的化合物也可掺入至药物组合物中，该药物组合物在至少几周至几月或更长时间内持续向患者递送。此类制剂描述于公开的PCT申请WO 02/74247中，在此引入作为参考。
为了方便给药和剂量的均一性，特别有利地是以单位剂型的形式配制口服或肠胃外组合物。在此使用的单位剂型指的是物理分离的单位，其对于要治疗的患者而言作为整体剂量；各单位包含计算的预定量的本发明的化合物，以产生所需的治疗效果，以及所需的药物载体。对于本发明的单位剂型的说明是受到以及直接地取决于化合物的独特性质以及要达到的具体治疗效果，以及在现有技术化合物中的对于治疗个体的限制。
本发明进一步通过下列实施例示例性地说明，其并不构成对本发明的限制。在本申请中引用的所有的文献、专利、专利申请的内容在此引入作为参考。应当理解的是，本文描述的任一化合物的使用均落在本发明的范围内，且意欲被本发明所包括，以及为了所有的目的在此处被清楚地包括。
实施例
合成2，5-二取代的噻唑的通用方法
2，5-取代的噻唑的合成描述在方案1中。醇R1-OH(其中R1为烷基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)与取代的4-氟苯乙酮1反应得到醚-苯乙酮中间体2。然后使用Bu4NBr3将醚-苯乙酮中间体2转化为相应的溴-苯乙酮，其与NaN3反应，得到叠氮基-苯乙酮中间体。叠氮基-苯乙酮中间体的氢化得到胺3，接着与正交(orthogonally)保护的氨基酸4或氨基二醇-羧酸5偶合，得到酰胺6。其中，化合物4从(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸以三步总共52-64％的产率合成。(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸的合成描述于Clemens，J.J.；Davis，M.D.；Lynch，K.R.；Macdonald，T.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3568-3572。化合物5从2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇以五步总共30％的产率合成，也如在Clemens，J.J.；Davis，M.D.；Lynch，K.R.；Macdonald，T.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3568-3572中描述的那样合成。在使用Lawesson试剂的条件下，将酰胺6以良好的产率转化为噻唑7。除去保护基团得到最终醇8，其与氯磷酸二乙酯反应，以及随后使用TMSBr脱保护基，得到磷酸酯9。
方案1
合成取代的苯乙酮的通用方法(Williamson醚合成)(2)
在氮气下，向所需醇(1.0当量)于无水THF中的溶液中加入KOtBu(1.0M的THF溶液或固体，1.1当量)。将反应混合物在60-70℃下加热10分钟，然后加入取代的4-氟苯乙酮1(1.0当量)。然后将反应搅拌1至3小时，然后冷却至室温(RT)。真空下除去溶剂。产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化。
1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(2)
产物通过硅胶柱层析，使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为白色固体，60％(1.20g)。TLC(1:5 EtOAc:Hex)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.18(d，1H，J＝2.0Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，2.58(m，3H)，1.80-1.89(m，2H)，1.42-1.54(m，2H)，1.22-1.40(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.7Hz)。
2-氨基-1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮盐酸盐(3)
在氮气下，向取代的苯乙酮2(390mg，1.0当量)于无水CH2Cl2(9mL)中的溶液中加入Bu4NBr3(0.60g，1.0当量)。向该溶液中加入无水MeOH(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，该溴-苯乙酮产物直接在下一步中使用。TLC(4:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.6。
向于DMF(10mL)中的所需溴-苯乙酮(得自上一步，1.0当量)中加入NaN3(0.24g，3.0当量)。然后将得到的混合物在DMF中搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用H2O(2 x 50)洗涤。真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，得到叠氮基-苯乙酮产物，为白色固体，产率99％(0.44g)。TLC(4:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.4。
向叠氮基-苯乙酮(0.44g，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中加入浓HCl(1.5mL)和10％Pd/C(44mg)。将反应混合物在H2(g)下搅拌2小时。然后将该反应混合物通过薄层赛力特硅藻土(Celite)过滤，并在真空下除去溶剂。得到氨基-苯乙酮3，白色固体，定量产率(0.46mg)，90％纯度。TLC(1:5EtOAc：Hex)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.18(d，1H，J＝2.0Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，4.52(s，2H)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，1.80-1.89(m，2H)，1.42-1.54(m，2H)，1.22-1.40(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.7Hz)。
(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(4)
在0℃下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(5.0g，1.0当量)于CH2Cl2/MeOH(4:1，50mL)中的溶液中滴加TMS-CHN2溶液(2.0M的乙醚或己烷溶液，12.5mL，1.1当量)，直到无色溶液变为亮黄色为止。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加几滴乙酸以猝灭剩余的未反应的MS-CHN2(该溶液从亮黄色变为无色)。在真空下除去溶剂。TLC(2:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.4。
将残余物溶于丙酮(30mL)中。向得到的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(DMP)(15mL)。向该混合物中滴加BF3·OEt2(2mL)，并将该溶液在室温下搅拌4-18小时。在真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化。TLC(3:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.06-4.12(m，1H)，3.73-3.83(m，4H)，1.55-1.64(m，9H)，1.48(br s，3H)，1.41(br s，6H)。
将纯化的残余物溶于THF(40mL)中，并向该溶液中加入于H2O(20mL)中的LiOH(1.15g，1.20当量)。将该溶液加热回流6-18小时，然后真空浓缩以除去大多数的THF。该溶液用H2O(150mL)稀释，并用Et2O(2 x 150mL)洗涤。将水层冷却至0℃，然后使用浓HCl酸化至pH为约3，然后用EtOAc(2 x 200mL)萃取。将EtOAc层合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到羧酸4，为白色固体，产率52-64％(3.78g)。TLC(1:1 EtOAc:Hex)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(旋转异构体)，4.47(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，4.17(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，3.85(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，3.78(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，1.38-1.67(m，18H)。
5-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-羧酸(5)
在室温下，向2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1，3-二醇(2.0g，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中加入1M HCl的乙醚溶液(16.5mL，1.0当量)。将得到的混合物搅拌20分钟，然后加入对甲苯磺酸(PTSA)(157mg，0.05当量)和2，2-二甲氧基丙烷(2，2-dimethyoxypropaneor)(2.23mL，1.1当量)。将该反应混合物搅拌24小时，然后加入Et3N(3.0当量，6.90mL)和(Boc)2O(1.0当量，3.60g)，并将该混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用H2O(2x 50mL)洗涤。真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为白色固体，产率58％(2.49g)。TLC(2:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.33(br s，1H)，4.27(br s，1H)，3.79-3.84(m，4H)，3.72(d，2H，J＝6.4Hz)，1.46(s，12H)，1.44(s，3H)。
在-78℃下，向草酰氯(2.0M的CH2Cl2溶液，5.74mL，3.0当量)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DMSO(1.36ml，5.0当量)。将得到的混合物搅拌15分钟，然后滴加所需醇(得自上一步，1.0g)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。将该混合物搅拌2小时，然后加入Et3N(5.33mL，10当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后撤去冷却浴，并将混合物温热至室温。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用10％NH4Cl(2 x 50mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到醛中间体，为白色固体，产率>99％(1.00g)。更详细的Swern氧化条件参见：a)Blaskovich，M.A.；Evindar，G.；Rose，N.G.W.；Wilkinson，S.；Luo，Y.；Lajoie，G.A.J.Org.Chem.1998，63，3631-3646.和b)Rose，N.G.W.；Blaskovich，M.A.；Evindar，G.；Wilkinson，S.；Luo，Y.；Fishlock，D.；Reid，C.；Lajoie，G.A.OrganicSyntheses 2002，79，216-227.TLC(2:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.7；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.63(s，1H)，5.55(br s，1H)，4.07(d，2H，J＝12.0Hz)，3.95(d，2H，J＝12.0Hz)，1.47(s，18H)。
在室温下，向醛(得自上一步，1.0g)于t-BuOH(20mL)和2-甲基-2-丁烯(10mL)中的溶液中加入NaH2PO4(1.06g，2.0当量)和NaClO2(1.40g，4.0当量)于H2O(10mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌3小时，然后用H2O(10mL)稀释。混合物用EtOAc(30mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到羧酸5，为白色固体，产率52％(550mg)。醛氧化成羧酸的详细方法参见：Taylor，R.E.；Galvin，G.M.；Hilfiker，K.A.；Chen，Y.J.Org.Chem.1998，63，9580-9583。TLC(1:1EtOAc：Hex)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.50(br s，1H)，4.18(d，2H，J＝11.8Hz)，4.10(d，2H，J＝11.8Hz)，1.47(br s，18H)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(6)
向保护的噁唑烷-4-羧酸4(176mg，1当量)，HATU(310mg，1.2当量)和DIEA(1.2mL，10当量)于CH2CL2/DMF(1:1，10mL)中的溶液中加入氨基-苯乙酮3(250mg，1.0当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用10％NH4Cl(2 x 50mL)和饱和NaCl(1 x 50mL)洗涤。真空下除去溶剂，得到产物，通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为白色固体，产率40％(185mg)。TLC(1:2EtOAc:Hex)，Rf＝0.3；MS(ESI，M+Na)＝572.99；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62-4.79(m，2H)，4.13(t，2H，J＝6.4Hz)，3.28(br s，1H)，1.22-1.90(m，30H)，0.89(t，3H，J＝6.4Hz)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(7)
将保护的噁唑烷-酰胺6(180mg，1.0当量)和Lawesson试剂(390mg，3.0当量)于甲苯(5mL)中的悬浮液密封，并在100℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为粘稠无色油状物，产率67％(120mg)。TLC(1:2 EtOAc:Hex)，Rf＝0.8；MS(ESI，M+H+)＝571.11；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，1H，J＝6.8Hz)，7.01(d，1H，J＝6.8Hz)，3.96-4.28(m，4H)，1.21-1.99(m，30H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇(8a)
将噻唑7(120mg)和对甲苯磺酸(PTSA，400mg，10当量)于MeOH(6mL)中的溶液回流6小时。真空下除去溶剂，产物通过反相制备型HPLC纯化，然后冷冻至干，得到产物的三氟乙酸盐，为白色固体，产率79％(90.5mg)。MS(ESI，M+H+)＝431.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.85(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，5.77(br s，1H)，4.14(t，2H，J＝6.4Hz)，3.76(dd，1H，J＝11.2，Hz，J＝1.2Hz)，3.66(dd，1H，J＝11.2Hz，J＝1.2Hz)，1.73(q，2H，J＝6.8Hz)，1.58(s，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.20-1.36(m，8H)，0.85(t，3H，J＝6.4Hz)。
2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1，3-二醇(8b)
类似于噻唑8a，二醇8b从羧酸5和氨基-苯乙酮3以三步35％的产率制备。MS(ESI，M+H+)＝447.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.87(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.84(d，1H，J＝2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，5.71(br s，1H)，4.13(t，2H，J＝6.4Hz)，3.71-3.85(m，4H)，1.72(q，2H，J＝6.4Hz)，1.36-1.46(m，2H)，1.19-1.35(m，8H)，0.84(t，3H，J＝6.4Hz)。
合成2，5-二取代的-1，3，4-噻二唑的通用方法
2，5-二取代的噻二唑的合成描述于方案2中。醇ROH与取代的4-氟苯甲酸10反应，得到醚-苯甲酸中间体11。然后将该醚-苯甲酸中间体11与肼偶合，得到苯甲酰肼13。苯甲酰肼13与正交保护的氨基反应，注意此处以及在申请的其它地方所用的该术语为新的，指酸4，在使用N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HATU)的条件下，接着使用Lawesson试剂环化，以良好的产率得到噻二唑14。除去保护基团得到最终的醇15。然后将醇15如方案1中所报道的转化为相应的磷酸酯。
方案2
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(11a)
向1-辛醇(315μL，2.0mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(5mL，1M的THF溶液)。将该混合物在70℃下加热15分钟，然后冷却至室温。加入4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(10)(417mg，2.0mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将得到的混合物在75℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将水层使用HCl(2M)酸化至pH约为3，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(632mg，HPLC纯度>95％)，其在下一反应中使用而不用进一步纯化。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.28分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％三氟乙酸(TFA))作为流动相，3.5分钟。
4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(11b)
标题化合物的制备类似于4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(11a)，产率>95％。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.31分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(11c)
标题化合物的制备类似于4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(11a)，产率>95％。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.14分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(12a)
将4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(11a)(632mg，粗产物，大约1.89mmol)与HATU(905mg)和DIEA(1.7mL)在CH2Cl2-DMF(10mL，4:1)中搅拌10分钟，接着滴加肼(297μL)。将该反应混合物继续再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(3×15mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(661mg，HPLC纯度>90％)，其在下一反应中使用而不用进一步纯化。MS(ESI)：333.08(MH+)；在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为1.61分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(12b)
标题化合物的制备类似于4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰肼(12a)，产率>95％。MS(ESI)：367.14(MH+)；在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.44分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(12c)
标题化合物的制备类似于4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰肼(12a)，产率>95％。MS(ESI)：353.11(MH+)；在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.30分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(13a)
将(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(4)(210mg，0.81mmol)与HATU(372mg，0.98mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA)(0.705mL，4.1mmol)在CH2Cl2-DMF(2:1，6mL)中搅拌10分钟，接着加入于CH2Cl2(2mL)中的4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(12a)(270mg，0.81mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(5mL)，盐水(2×10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。有机层在真空下浓缩，并在硅胶柱(乙酸乙酯-己烷，0-33％，为洗脱液)上层析，得到标题化合物(428mg，产率82％)。MS(ESI)：573.84(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(br，2H)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.52(br，1H)，4.07(t，2H，J＝6.4Hz)，3.76(br，1H)，1.82(m，2H)，1.67(s，6H)，1.57(s，3H)，1.51(s，9H)，1.51-1.43(m，4H)，1.38-1.24(m，6H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(13b)
标题化合物的制备类似于(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(13a)，产率95％。MS(ESI)：607.81(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.94(br，1H)，9.04(br，1H)，8.05(d，1H，J＝2.4Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.29-7.25(m，2H)，7.18-7.15(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，4.55(br，1H)，4.07(t，2H，J＝6.4Hz)，3.77(br，1H)，2.64(d，2H，J＝7.6Hz)，1.86(m，2H)，1.73-1.65(m，9H)，1.58-1.52(m，13H)。
(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(13c)
标题化合物的制备类似于(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(13a)，产率97％。MS(ESI)：593.87(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.94(br，1H)，8.79(br s，1H)，8.05(d，1H，J＝2.4Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.30-7.25(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，4.55(br，1H)，4.10(t，2H，J＝6.4Hz)，3.78(brs，1H)，2.69(d，2H，J＝7.6Hz)，1.86(m，4H)，1.68(s，6H)，1.58(s，3H)，1.52(s，9H)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(14a)
将(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(13a)(228mg，0.39mmol)于甲苯(5mL)中的溶液用Lawesson试剂(473mg，1.17mmol)在85℃下处理2小时。将反应混合物冷却至室温，上清液在硅胶柱上层析，使用乙酸乙酯-己烷(0-30％，v/v)洗脱，得到标题化合物(156mg，产率70％)。MS(ESI)：572.17(MH+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(d，1H，J＝6.8Hz)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，4.41(d，1H，J＝8.0Hz)，4.18(d，1H，J＝9.6Hz)，4.13-4.07(m，3H)，2.00(s，3H)，1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68(m，4H)，1.51(s，3H)，1.47(m，2H)，1.39-1.28(m，13H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(14b)
标题化合物的制备类似于(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(14a)，产率80％。MS(ESI)：606.19(MH+)，在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.78分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(14c)
标题化合物的制备类似于(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(14a)，产率75％。MS(ESI)：592.14(MH+)，在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.55分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(15a)
将(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(14a)(156mg，0.27mmol)于甲醇(5mL)中的溶液用对甲苯磺酸一水合物(259mg，1.36mmol)在70℃下处理2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并通过制备型HPLC在C8(2)柱((Luna，5μ，100×21.10mm)上纯化，使用乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相以及梯度30-98％，20分钟。得到标题化合物，为双-TFA盐(36mg，20％)。MS(ESI)：432.00(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.21(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，8.09(br s，2H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，5.96(t，1H，J＝4.8Hz)，4.21(t，2H，J＝6.4Hz)，3.81(dd，1H，J＝11.2Hz，J＝5.2Hz)，3.73(dd，1H，J＝11.2Hz，J＝5.2Hz)，1.76(m，2H)，1.66(s，3H)，1.44(m，2H)，1.28(m，8H)，0.86(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(15b)
标题化合物的制备类似于(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(15a)，产率67％。MS(ESI)：466.05(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(br s，2H)，8.22(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，8.16(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(t，2H，J＝7.6Hz)，7.20-7.14(m，3H)，6.10(br，1H)，4.22(t，2H，J＝6.4Hz)，3.83(d，1H，J＝11.2Hz)，3.77(d，1H，J＝11.2Hz)，2.59(t，2H，J＝7.2Hz)，1.80(m，2H)，1.70(s，3H)，1.46(m，2H)，1.46(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(15c)
标题化合物的制备类似于(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(15a)，产率70％。MS(ESI)：452.06(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.60(br s，2H)，8.23(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.28(t，2H，J＝7.2Hz)，7.21-7.15(m，3H)，4.25，4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(d，1H，J＝9.6Hz)，3.75(d，1H，J＝9.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，1.80-172(m，4H)，1.68(s，3H)。
合成磷酸酯的通用方法
对于合成所需的磷酸酯的合成策略在上述方案1中说明。向未保护的氨基醇(1.0当量)于无水CH2Cl2中的溶液在室温下加入过量的氯磷酸二乙酯(10.0当量)和三乙胺(20.0当量)，并将该反应混合物搅拌12-18小时。反应通过LC-MS监测。然后将粗反应混合物在真空下蒸发至干。将得到的磷酸-二酯中间体与于无水CH2Cl2中的过量的三甲基溴硅烷(10.0-20.0当量)在室温下经6-10小时反应，得到最终磷酸酯，蒸发溶剂和过量的试剂后，其通过反相制备型HPLC纯化。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯(9a)
从醇前体，得到产物，为白色固体，产率28％(10mg)。MS(ESI，M+H+)＝511.1。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(16a)
MS(ESI)：511.98(MH+)，在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为1.88分钟，使用梯度40-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(16b)
MS(ESI)：546.01(MH+)，在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.06分钟，使用梯度30-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(16c)
MS(ESI)：532.01(MH+)，HPLC保留时间在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)为1.96分钟，使用梯度30-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。
合成式III化合物的通用方法
式III化合物的合成描述于方案3中。在策略A中的化合物1a和1b以及在策略B中的化合物3的合成描述于方案1和2。在策略A中，使化合物1a和1b氧化，接着脱保护基得到化合物2a和2b。在策略B中，化合物3的游离胺与所需的保护的-氨基酸偶合，得到化合物4，其在Lawesson试剂条件下环化，得到所需的唑5。除去保护基团得到最终的羧酸6。
方案3
策略A
策略B
合成醚-苯基-噻二唑的通用方法
苯基-噻唑的合成描述于方案4中。苄醇或烯丙醇与取代的4-氟苯甲酸1反应，得到取代的醚-苯甲酸2。然后取代的醚-苯甲酸2与肼偶合，得到苯甲酰肼3。苯甲酰肼3与正交保护的氨基酸4在HATU条件下反应，接着环化以及脱保护基(或反过来)，以良好的产率得到酚6。酚6与所需醇进行Mitsunobu反应，接着脱保护基，得到所需的最终化合物8。醇8与氯磷酸二乙酯反应，接着使用TMSBr脱保护，得到相应的磷酸酯。
方案4
制备取代的苯基醇的通用方法
用于Mitsunobu反应的各种原料醇按如下制备。
Sonogashira交叉偶合的通用方法
向取代的4-碘苯(1.0当量)，Pd(PPh3)4(0.02当量)和CuI(0.04当量)于MeCN中的混合物中加入炔醇(1.5当量)和Et3N(1.5当量)。将该反应混合物在回流下搅拌2-16小时，然后在真空下除去溶剂。视需要将粗产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化。
炔的氢化的通用方法
将所需的炔溶于乙醇中，并加入钯炭的异相混合物。将该反应混合物在40psi的H2下摇动2小时。通过赛力特硅藻土过滤，并在真空下除去溶剂，得到所需产物。
6-苯基己-1-醇
标题化合物从6-苯基己-5-炔-1-醇制备，产率70％(241mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.18-7.27(m，2H)，7.16-7.18(m，3H)3.63(t，2H，J＝6.4Hz)，2.61(t，2H，J＝8.0Hz)，1.56-1.69(m，4H)，1.37-1.40(m，5H)。
5-(3-(三氟甲基)苯基)戊-1-醇
标题化合物从5-(3-(三氟甲基)苯基)戊-4-炔-1-醇制备，产率85％(241mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36-7.42(m，4H)，3.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.68(t，2H，J＝6.0Hz)，1.59-1.68(m，4H)，1.37-1.44(m，3H)。
5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-1-醇
标题化合物从5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-炔-1-醇制备，产率60％(140mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(d，2H，J＝7.3Hz)，3.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.68(t，2H，J＝8.0Hz)，1.57-1.70(m，4H)，1.39-1.45(m，3H)。
4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇
标题化合物从4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇制备，产率28％(183mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(d，2H，J＝7.6Hz)，3.67(t，2H，J＝6.4Hz)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)，1.69-1.76(m，2H)，1.59-1.64(m，3H)。
4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇
标题化合物从4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇制备，产率70％(453mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26-7.67(m，4H)，3.67(t，2H，J＝6.4Hz)，2.70(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.92(m，2H)，1.57-1.70(m，3H)。
5-(3-氟苯基)戊-1-醇
标题化合物从5-(3-氟苯基)戊-4-炔-1-醇制备，产率73％(405mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.19-7.26(m，1H)，6.94(d，1H，J＝7.6Hz)，6.84-6.88(m，2H)，3.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，1.56-1.69(m，4H)，1.36-1.46(m，5H)。
5-(4-氟苯基)戊-1-醇
标题化合物从5-(4-氟苯基)戊-4-炔-1-醇制备，产率60％(325mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10-7.13(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，3.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.59(t，2H，J＝7.2Hz)，1.56-1.66(m，5H)，1.37-1.43(m，4H)。
4-(2-氟苯基)丁-1-醇
标题化合物从4-(2-氟苯基)丁-3-炔-1-醇制备，产率50％(246mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13-7.25(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，3.66(t，2H，J＝6.0Hz)，2.68(t，2H，J＝6.8Hz)，1.59-1.73(m，4H)，1.37(br s，1H)。
4-(3-氟苯基)丁-1-醇
标题化合物从4-(3-氟苯基)丁-3-炔-1-醇制备，产率60％(295mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.19-7.29(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，6.83-6.89(m，2H)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，1.56-1.74(m，4H)，1.39(br s，1H)。
4-(4-氟苯基)丁-1-醇
标题化合物从4-(4-氟苯基)丁-3-炔-1-醇制备，产率47％(233mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10-7.15(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，2.61(t，2H，J＝7.6Hz)，1.56-1.72(m，4H)，1.35(s，1H)。
6-(4-氟苯基)己-1-醇
标题化合物从6-(4-氟苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率17％(95mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.15-7.18(m，2H)，6.98-7.07(m，2H)，3.65(t，2H，6.8Hz)，2.65(t，2H，J＝7.6Hz)，1.57-1.65(m，4H)，1.38-1.42(m，4H)，1.31(s，1H)。
6-(3-氟苯基)己-1-醇
标题化合物从6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率17％(100mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.19-7.25(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83-6.88(m，2H)，3.63(t，2H，J＝6.4Hz)，2.60(t，2H，J＝7.6Hz)，1.53-1.66(m，4H)，1.31-1.43(m，5H)
6-(4-氟苯基)己-1-醇
标题化合物从6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率27％(162mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.19-7.27(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，6.92-7.04(m，2H)，3.63(t，2H，J＝6.4Hz)，2.57(t，2H，J＝7.6Hz)，1.49-1.66(m，5H)，1.34-1.42(m，4H)。
5-(3，4-二氟苯基)戊-1-醇
标题化合物从6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率67％(404mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.93-7.05(m，2H)，6.84-6.87(m，1H)，3.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.58(t，2H，J＝7.6Hz)，1.56-1.66(m，4H)，1.35-1.43(m，3H)
5-(2，4，5-三氟苯基)戊-1-醇
标题化合物从6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率57％(0.376g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.96-7.01(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，3.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.59(t，2H，J＝7.2Hz)，1.56-1.65(m，4H)，1.34-1.44(m，3H)
6-(3-(三氟甲基)苯基)己-1-醇
标题化合物从6-(3-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率50％(362mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.44(m，4H)，3.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，1.54-1.69(m，4H)，1.24-1.44(m，5H)。
6-(4-(三氟甲基)苯基)己-1-醇
标题化合物从6-(4-(三氟甲基)苯基)己-5-炔-1-醇制备，产率72％(534mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，3.64(t，2H，J＝6.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，1.53-1.68(m，4H)，1.35-1.42(m，5H)。
合成4-(烯丙氧基)苯甲酸(2)的通用方案
向所需醇(1.05当量)于无水THF中的溶液中加入叔丁醇钾(2.05当量)。将该混合物在65℃下加热10分钟，然后加入于THF中的取代的4-氟苯甲酸(1)(1.00当量)。将得到的溶液在65℃下加热1至3小时。冷却至室温后，反应用乙酸乙酯稀释，并用10％ KHSO4或1N HCl(1x)，和饱和NaCl(1x)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到中间体2。
4-(烯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(2a)
标题化合物从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1a)制备，产率>99％(5.65g)。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2，53分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.10(br s，1H)，8.15(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，8.08(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，5.95-6.80(m，1H)，5.38-5.45(m，1H)，5.26-5.32(m，1H)，4.77-4.82(m，2H)。
4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(2b)
标题化合物从4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1a)制备，产率>99％(7.22g)。
合成取代的苯甲酰肼(3)的通用方案
将苯甲酸2(1.0当量)与HATU(1.1当量)和DIEA(3.0当量)在DCM-DMF(2:1)中搅拌20分钟。然后将该溶液加至肼一水合物(3.0-5.0)于DCM-DMF(2:1)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用10％ NH4Cl(2x)和饱和NaCl(1x)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到苯甲酰肼3。
4-(烯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(3a)
标题化合物从4-(烯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1a)制备，产率>99％(6.00g)。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为1.79分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。MS(ESI，M+H+)＝261.09。
4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(3b)
标题化合物从4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸2b制备，产率>99％(14.7g)。MS(ESI，M+H+)＝311.1。
合成酰基-苯甲酰肼(5)的通用方案
将(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸4(1.0当量)与HATU(1.1当量)和DIEA(3.0当量)在DCM-DMF(2:1)中搅拌10分钟，接着加入取代的苯甲酰肼3(1.0当量)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用10％ NH4Cl(2x)和饱和NaCl(1x)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到酰基-苯甲酰肼5。
(R)-4-(2-(4-(烯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(5a)
标题化合物从4-(烯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼3a制备，产率>99％(11.51g)。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.92分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。MS(ESI，M+Na+)＝524.1。
(R)-4-(2-(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(5b)
标题化合物从4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼3b制备，产率83％(13.1g)。MS(ESI，M+Na+)＝574.1；TLC(2:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.34。
从烯丙基保护的前体(6)合成苯基-噻二唑的通用方案
将烯丙基保护的酰基-苯甲酰肼5a(1.0当量)于DCM中的溶液用Lawesson试剂(1.0当量)在50℃下处理过夜。将该反应混合物冷却至室温，上清液在硅胶柱上层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液(0.40％，v/v)洗脱，得到苯基-噻二唑。
将苯基-噻二唑(1.0当量)和Et2NH(1.5当量)于THF中的溶液用Pd(PPh3)4(0.02至0.05当量)在室温下处理1-3小时。真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化。
(R)-4-(5-(4-(烯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯
标题化合物从酰基-苯甲酰肼5a制备，产率88％(8.35g)。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.84分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。MS(ESI，M+H+)=500.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.13-8.24(m，2H)，7.42(d，1H，J=8.4Hz)，5.98-6.10(m，1H)，5.40-5.50(m，1H)，5.25-5.34(m，1H)，4.80-4.84(m，2H)，4.10-4.40(m，2H)，1.88(s，3H)，1.66(s，3H)，1.56(s，3H)，1.41(s，3H)，1.18(s，6H)。
(R)-4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(6a)
标题化合物从烯丙基保护的苯基-噻二唑6a制备，产率64％(4.86g)。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.06分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。MS(ESI，M+H+)=460.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.40(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.18(d，1H，J=8.8Hz)，4.07-4.21(m，2H)，1.88(s，3H)，1.67(s，3H)，1.57(s，3H)，1.42(s，3H)，1.19(s，6H)。
(R)-4-(2-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(5c)
将苄基保护的酰基-苯甲酰肼5b(1.0当量)于MeOH中的溶液在Pd/C(10％w)存在下氢化1小时。将该反应混合物通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到化合物5c(6.86g，产率99％)。MS(ESI，M+Na+)：484.0；TLC(2:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.20；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.11(s，1H，)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，4.28(br s，1H)，3.91(br s，1H)，1.69(s，3H，)，1.64(s，3H)，1.58(s，3H)，1.49(s，9H)。
(R)-4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(6a)
苯基-噻唑6a通过两种不同的方案(A和B)由5c制备：
方案A：
将酰基-苯甲酰肼5c(1当量)于DCM中的溶液用Lawesson试剂(3.0当量)在50℃下处理过夜。将该反应冷却至室温，上清液在硅胶柱上层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液(0-40％，v/v)洗脱，得到苯基-噻二唑6，产率37％(670mg)。
方案B：
向酰基-苯甲酰肼5c(1当量)于DCM中的溶液加入乙酸酐(1.1当量)和吡啶(1.1当量)。将该混合物在室温下搅拌4小时。溶剂在真空下除去，将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水(3x)洗涤，MgSO4干燥，并浓缩，得到粗产物酰化的5c，定量产率(5.46g)。TLC(4:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.40；MS(ESI，M+H+)＝504.1。
向酰化的中间体5c(1.0当量)于甲苯中的溶液中加入Lawesson试剂(1.1当量)。将该混合物在85℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，上清液在硅胶柱上层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液(15％-30％，v/v)洗脱，得到酰化的6a，产率82％(5.1g)。MS(ESI，M+H+)＝502.0。
将酰化的6a溶于甲醇和饱和NaHCO3(2:1，v/v)的混合物中，并在室温下搅拌过夜。除去甲醇，水相用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩，得到6a，产率76％(3.1g)。
Mitsunobu反应(7)的通用方案
向三苯基磷(聚合物负载的[3mmol/g负载](1.2-6.0当量))于DCM中的悬浮液或PPh3(1.0当量)于DCM或THF中的悬浮液中，加入酚6(1.0当量)和所需的醇(1.0当量)。然后将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，并加入偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)(1.0当量)。然后将该反应混合物温热至室温，并搅拌4-12小时。将该反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其在下一步使用而不用进一步纯化。
一锅法脱保护Boc和噁唑烷(8)的通用方案
向化合物8于DCM中的溶液中加入TFA(10-50％v/v)和1％苯甲醚或三异丙基硅烷(TIPS)(作为清除剂)。将该反应混合物在室温下搅拌0.5-2小时，在真空下干燥，并直接进行制备型HPLC纯化。产物通过制备型HPLC在C8(2)柱((Luna，5μ，100×21.10mm)上纯化，使用乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相和梯度30-98％，20分钟。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(壬基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8a)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率90％(579mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为1.68分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝446.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.21(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4)，4.21(t，2H，J＝6.2Hz)，3.74-3.85(m，3H)，1.68-1.77(m，5H)，1.25-1.45(m，12H)，0.849(t，3H，J＝6.4)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(癸基氧基)-3(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8b)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率50％(208mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为1.95分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝460.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.2(d，1H，J＝8.8Hz)，8.15(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，4.21(t，2H，J＝4.8Hz)，3.74-3.78(m，3H)，1.75(t，3H，J＝6.8Hz)，1.65(s，3H)，1.25-1.43(m，14H)，0.83-0.86(m，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8c)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率20％(149mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为1.66分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝534.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(br s，2H)，8.22(d，1H，J＝8Hz)，8.16(s，1H)，7.44-7.55(m，5H)，4.22(t，2H，J＝6Hz)，3.77-3.83(m，3H)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)，1.68-1.82(m，7H)，1.46-1.48(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8d)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率50％(379mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为2.52分钟，使用梯度30-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝534.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.22(d，1H，J＝8Hz)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43-7.55(m，4H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，4.22(t，2H，J＝6.0Hz)，3.75-3.80(m，3H)，2.70(t，2H，J＝7.6Hz)，1.78-1.82(m，2H)，1.67-1.70(m，5H)，1.45-1.47(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8e)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率40％(271mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为2.48分钟，使用梯度30-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝480.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.21(d，1H，J＝9.6Hz)，8.16(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13-7.27(m，5H)，4.21(t，2H，J＝6.4Hz)，3.74-3.84(m，3H)，2.57(t，2H，J＝7.6Hz)，1.69-1.79(m，5H)，1.55-1.62(m，2H)，1.44-1.51(m，2H)，1.33-1.39(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8f)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率25％(155mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为1.92分钟，使用梯度40-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝484.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.19(d，1H，J＝9.6Hz)，8.13(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19-7.22(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，4.20(t，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.79(m，3H)，2.57(t，2H，J＝7.6Hz)，1.76-1.79(m，2H)，1.60-1.67(m，5H)，1.42-1.45(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8g)
标题化合物从保护的苯基-噻二唑6a制备，产率35％(304mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μL)上的HPLC保留时间为2.71分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝484.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.21(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz)，8.15(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.31(m，1H)，6.94-7.09(m，3H)，4.21(t，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.83(m，3H)，2.61(t，2H，J＝7.6Hz)，1.75-1.82(m，2H)，1.60-1.68(m，5H)，1.38-1.48(m，4H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-((4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8h)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率38％(254mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.47分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝560.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.88(br s，2H)，8.31(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，8.23(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44-7.51(m，6H)，6.11(s，1H)，5.72(s，2H)，3.79-3.85(m，3H)，1.72(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7-苯基庚基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8i)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率50％(306mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.32分钟，使用梯度40-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝494.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(br s，2H)，8.22(dd，1H，J＝8.8，J＝2.4)，8.16(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.25(m，4H)，7.13-7.17(m，2H)，7.04(s，1H)，4.21(t，2H，J＝6.0Hz)，3.78-3.85(m，3H)，2.56(t.2H，J＝7.6Hz)，1.67-1.78(m，4H)，1.53-1.61(m，2H)，1.27-1.47(m，5H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8j)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率58％(35mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为0.70分钟，使用梯度40-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝492.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.79(br s，2H)，8.22(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，8.15(d，1H，J＝2.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.45-7.52(m，4H)，4.49(t，2H，J＝6.4Hz)，3.75-3.85(m，3H)，3.28(t，2H，J＝6.4Hz)，1.70(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8k)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率51％(30.7mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为0.68分钟，使用梯度40-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝491.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.88(br s，2H)，8.21(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.0Hz)，8.14(d，1H，J＝2.4Hz)，7.49-7.70(m，5H)，4.48(t，2H，J＝6.4Hz)，3.77-3.85(m，3H)，3.20(t，2H，J＝6.0Hz)，1.71(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8l)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率64％(39mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为0.77分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝491.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.91(br s，2H)，8.22(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz)，8.15(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44-7.68(m，5H)，4.49(t，2H，J＝6.0Hz)，3.74-3.86(m，3H)，3.20(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8m)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率19％(10mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.37分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝409.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.32-7.48(m，6H)，5.34(s，2H)，3.89-3.96(m，2H，1.83(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8n)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率12％(6.2mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.45分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝423.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.26-7.35(m，6H)，4.40(t，2H，J＝6.8Hz)，3.89-3.96(m，2H)，3.14(t，2H，J＝6.8Hz)，1.82(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8o)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率12％(6.0mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.26分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝437.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.16-7.31(m，6H)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.89-3，96(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.6Hz)，2.13-2.17(m，2H)，1.83(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8p)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率29％(16mg)。在C8(2)柱(30 x 50mm，3L)上的HPLC保留时间为2.12分钟，使用梯度20-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝450.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.85(br s，2H)，8.28(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，8.20(d，1H，J＝2.0Hz)，7.89-7.74(m，3H)，7.25-7.37(m，2H)，6.97-7.23(m，1H)，5.59(s，3H)，3.75-3.85(m，3H)，1.71(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8q)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率16％(9mg)。在Synergi-Max RP柱(2x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.49分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝465.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.82(br s，2H)，8.28(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.0Hz)，8.19(d，1H，J＝2.4Hz)，8.02-8.04(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.40-7.46(m，2H)，6.95-7.21(m，1H)，5.66(s，2H)，3.75-3.85(m，3H)，1.70(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8r)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率41％(232mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.38分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝453.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(br s，2H)，8.26(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，8.19(d，1H，J＝2.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87-7.12(m，3H)，6.07(s，2H)，5.34(s，2H)，3.76-3.85(m，2H)，1.71(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8s)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率29％(184mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.67分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝519.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.22(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.4(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，4.23(t，2H，J＝5.2Hz)，3.92-4.00(m，2H)，2.80(t，2H，J＝6.8Hz)，1.88-1.92(m，4H)，1.84(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8t)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率12％(7.8mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.64分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝519.9；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.22(d，1H，J＝2.0Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.0Hz)，7.46-7.51(m，4H)，7.34(d，1H，J＝9.2Hz)，4.24(s，2H)，3.90-3.98(m，2H)，2.80(t，2H，J＝6.8Hz)，1.88-1.91(m，4H)，1.83(s，3H)。
(2S)-2-氨基-2-(5-(4-(3，7-二甲基辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8u)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率41％(19mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.79分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝460.0；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，4.86(s，5H)，4.22-4.27(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，1.83(s，3H)，1.74-1.78(m，1H)，1.61-1.65(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)，1.30-1.40(m，3H)，1.16-1.22(m，3H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)，0.88(d，6H，J＝6.8Hz)
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8v)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率47％(27mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.66分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝466.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.20(d，1H，J＝1.6Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，4.44(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90-3.98(m，2H)，3.10(t，2H，J＝6.6Hz)，2.55(t，2H，J＝7.6Hz)，1.83(s，3H)，1.58-1.64(m，2H)，1.25(d，5H，J＝6.4)，0.91(t，3H，J＝7.6)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丁基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8w)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率38％(23mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.73分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝479.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.20(d，1H，J＝1.6Hz)，8.13(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，4.36(t，2H，J＝6.4)，3.90-3.98(m，2H)，3.10(t，2H，J＝6.8Hz)，2.57(t，2H，J＝7.6Hz)，1.83(s，3H)，1.53-1.61(m，2H)，1.31-1.36(m，2H)，0.917(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8x)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率63％(36mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.59分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝451.9；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.20(d，1H，J＝1.6Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，4.36(t，2H，J＝6.8Hz)，3.90-3.98(m，2H)，3.10(t，2H，J＝6.8Hz)，2.55-2.65(m，2H)，1.83(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7，7，8，8，8-五氟辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8y)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率35％(22mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.68分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝522.0；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝9.2Hz)，4.21(t，2H，J＝6.0Hz)，3.90-3.96(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，1.81(s，3H)，1.48-1.67(m，6H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(2-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8z)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率8％(5mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.59分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝469.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16-7.27(m，2H)，6.99-7.10(m，2H)，4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，3.90-3.97(m，2H)，2.74(t，2H，J＝7.2Hz)，1.82-1.90(m，4H)，1.82(s，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8aa)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率16％(9mg)。在Synergi-Max RP柱(2x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.60分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝469.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23-7.29(m，1H)，7.02(d，1H，J＝5.0Hz)，6.85-6.96(m，2H)，4.22，(t，2H，J＝5.6Hz)，3.91-3.97(m，2H)，2.70-2.74(m，2H)，1.83-1.88(m，4H)，1.83(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ab)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率16％(9mg)。在Synergi-Max RP柱(2x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.91分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝469.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz)，7.2(m，2H)，6.95-6.70(m，2H)，4.21(t，2H，J＝5.5Hz)，3.90-3.98(m，2H)，2.69(t，2H，J＝6.8Hz)，1.83-1.86(m，4H)，1.82(s，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(2-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ac)
标题化合物从4-(5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸酯6a制备，产率15％(9mg)。在Synergi-Max RP柱(2x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.73分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI，M+H+)＝498.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14-7.23(m，2H)，6.87-7.07(m，2H)，4.19(t，2H，J＝6.0Hz)，3.90-3.97(m，2H)，3.79(s，2H)，2.66(t，2H，J＝8.0Hz)，1.83-1.88(m，1H)，1.82(s，3H)，1.53-1.69(m，3H)，1.41-1.47(m，2H)，1.25-1.27(m，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ad)
标题化合物从脱保护的酰基-苯甲酰肼5b制备，产率23％(11.3mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.69分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI)：497.98(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，6.98(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85-6.91(m，2H)，4.19(t，2H，J＝6.4Hz)，3.90-3.96(m，2H)，2.64(t，1H，J＝7.6Hz)，1.85-2.01(m，2H)，1.83(s，3H)，1.63-1.68(m，2H)，1.55-1.59(m，2H)，1.40-1.46(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ae)
标题化合物从脱保护的酰基-苯甲酰肼5b制备，产率35％(17.4mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.69分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI)：497.98(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.0Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14-7.17(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，4.18(t，2H，J＝6.4Hz)，3.90-3.98(m，2H)，2.60(t，1H，J＝8.0Hz)，1.85-2.01(m，2H)，1.83(s，3H)，1.60-1.68(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)，1.38-1.44(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3，4-二氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8af)
标题化合物从脱保护的酰基-苯甲酰肼5b制备，44％(22.0mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.46分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI)：501.86(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05-7.14(m，2H)，6.94-6.98(m，1H)，4.20(t，2H，J＝6.0Hz)，3.89-3.96(m，2H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，1.85-1.91(m，2H)，1.83(s，3H)，1.66-1.74(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2，4，5-三氟苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ag)
标题化合物从脱保护的酰基-苯甲酰肼5b制备，28％(14.7mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.69分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％ TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI)：497.98(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝2Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz)，7.34(d，1H，J＝9.2Hz)，7.14-7.21(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，4.20(t，2H，J＝6.0Hz)，3.89-3.98(m，2H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，1.83-1.90(m，5H)，1.65-1.71(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ah)
标题化合物从脱保护的酰基-苯甲酰肼5b制备，60％(33.1mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.73分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％ TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI)：548.00(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.44-7.46(m，4H)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，4.19(t，2H，J＝6.4Hz)，3.90-3.99(m，2H)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)，1.81-1.88(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.39-1.47(m，2H)，1.24-1.28(m，3H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(8ai)
标题化合物从脱保护的酰基-苯甲酰肼5b制备，59％(32.0mg)。在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.74分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％ TFA)作为流动相，2分钟。MS(ESI)：547.92(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.22(d，1H，J＝2.0Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.0Hz)，7.53(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32-7.37(m，3H)，4.19(t，2H，J＝6.4Hz)，3.90-3.98(m，2H)，2.72(t，2H，J＝7.6Hz)，1.81-1.88(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.41-1.47(m，2H)，1.24-1.27(m，3H)。
合成硫-醚-苯基-噻二唑的通用方法
硫-醚-苯基-噻唑的合成描述于方案5中。取代的4-氟苯甲酸1使用TMS-CHN2处理，得到相应的甲基酯，其与各种硫醇反应，得到取代的硫-醚2。然后将取代的硫-醚2与肼缩合，得到苯甲酰肼3。苯甲酰肼3与正交保护的氨基酸4在HATU条件下反应，得到酰基-苯甲酰肼5，其用Lawesson试剂处理，以良好的产率得到酚6。酚6与所需醇进行Mitsunobu反应，接着脱保护，得到所需的最终化合物7。酰基-苯甲酰肼5也可使用mCPBA氧化，得到酰基-苯甲酰肼8，然后用Lawesson试剂处理，并脱保护。醇7与氯磷酸二乙酯进行反应，接着使用TMSBr脱保护，得到相应的磷酸酯。
方案5：
4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(3a)
在0℃下，向4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸1a(1.04g，5mmol)于DCM/MeOH(4:1，10mL)中的溶液中滴加TMSCHN2的溶液(2.0M的乙醚溶液，2.6mL，5.1mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌，直到无色溶液开始变为亮黄色并保持在亮黄色为止。将反应混合物再搅拌20分钟，然后加入几滴乙酸以猝灭剩余的几滴TMS-CHN2(溶液从亮黄色变为无色)。在真空下除去溶剂，得到粗产物，其直接在下一步使用。MS(ESI，M+H+)＝223.0。
向粗产物甲基酯于DMF(5mL)中的溶液中加入辛-1-硫醇(0.87mL，5mmol)和Cs2CO3(2.44g，7.5mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌1小时，浓缩，使用NH4Cl终止，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，减压下浓缩，剩余粗产物4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯2a。MS(ESI，M+H+)＝349.0。
将粗产物4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯溶于2mL MeOH中，并用2mL肼水合物处理。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，倾倒至冰-水中。将固体过滤，用H2O洗涤，并在真空下干燥，得到4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼3a，为黄色固体。在C18柱(30×4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.69分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝349.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.99(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59(s，2H)，3.13(t，2H，J＝7.2Hz)，1.61(五重峰，2H，J＝6.8Hz)，1.44-1.36(m，2H)，1.30-1.20(m，8H)，0.85(t，3H，J＝6.8Hz)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(5a)
向(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸4(129.6mg，0.5mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(209mg，0.55mol)和DIPEA(0.436mL，2.5mmol)。室温下搅拌10分钟后，将该反应混合物用于THF(2mL)中的4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼3a(174mg，0.5mmol)处理，并搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到残余物，其通过SiO2柱层析(正己烷/EtOAc＝3:7)纯化，得到(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯5a(247mg，84％)。在C18柱(30×4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为3.08分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝590.5。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(7a)
标题产物以32％的产率从(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯6a得到。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.46分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝448.4.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.17(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8.4Hz)，3.80(AB，1H，JAB＝11.2Hz)，3.73(AB，1H，JAB＝11.2Hz)，3.14(t，2H，J＝7.2Hz)，1.67(s，3H)，1.61(五重峰，2H，J＝6.8Hz)，1.40-1.35(m，2H)，1.25-1.20(m，8H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(8a)
将(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯5a(123mg，0.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液用mCPBA(164mg，77％，722mmol)在室温下处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，使用饱和NaHCO3水溶液终止，用DCM萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(3X)洗涤，Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到残余物，其通过SiO2柱层析(正己烷/EtOAc＝3:7)纯化，得到(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯8a(112mg，92％)。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为3.27分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝622.5。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(7b)
标题化合物根据通用方法，从(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯8a制备。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.11分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝480.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.6Hz)，8.53(d，1H，J＝1.6Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(AB，1H，JAB＝10.8Hz)，3.80(AB，1H，JAB＝10.8Hz)，3.44(t，1H，J＝7.8Hz)，1.68(s，3H)，1.66-1.60(m，2H)，1.37-1.31(m，2H)，1.25-1.16(m，8H)，0.83(t，3H，J＝7.2Hz)。
合成苯基-噁二唑的通用方法
苯基-噁二唑的合成描述于方案6中。所需的醇与取代的4-氟苯甲腈1反应，得到取代的苯甲腈2。然后将取代的苯甲腈2与羟基胺缩合，得到羟基苯甲脒(hydroxybenzimidamide)3。羟基脒中间体3与正交保护的氨基酸4在HATU条件下偶合，接着环化，得到正交保护的噁二唑6。保护的噁二唑6使用TFA处理，得到所需的最终的氨基-醇7。
方案6：
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(2a)
标题化合物的制备类似于化合物2(方案4)，产率>95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(d，1H，J＝0.2Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，4.11(t，2H，J＝5.6Hz)，1.84(m，2H)，1.47(m，2H)，1.32(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(6a)
将4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(600mg，1.0当量)，NH2OH·HCl(280mg，2.0当量)，Na2CO3(636mg，3.0当量)于乙醇-水(12mL，5:1)中的悬浮液回流3小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物用水处理，接着用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaCl(1x)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩，得到羟基脒中间体(750mg)。将部分中间体(166mg，1.0当量)用于DMF(1mL)中的HATU(190mg，1.0当量)，DIEA(260μL，3.0当量)和(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(130mg，1.0当量)处理1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，接着用饱和NaCl(1x)洗涤，Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF中，并在120℃下加热2小时。水溶液后处理，接着通过Isco体系纯化，得到标题化合物，产率28％(70mg)，3步。MS(ESI，M+H+)＝558.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(d，1H，J＝1.6Hz)，8.18(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，4.23，4.00(AB，2H，J＝9.2Hz)，4.11(t，2H，J＝7.2Hz)，1.92(s，3H)，1.84(m，2H)，1.76(s，3H)，1.70(s，3H)，1.51-1.46(m，4H)，1.25(m，9H)，1.25(s，6H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-1-醇(7a)
标题化合物从化合物7a类似于化合物8(方案4)制备。MS(ESI，M+H+)＝416.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.28(m2H)，7.34(d，1H，J＝9.6Hz)，4.19(t，2H，J＝5.6Hz)，4.11，3.89(AB，2H，J＝11.6Hz)，1.84(m，2H)，1.77(s，3H)，1.53(m，2H)，1.40-1.32(m，8H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz)。
合成苯基-异噁唑和苯基-吡唑的通用方法
苯基-异噁唑和苯基-吡唑的合成描述于方案7中。所需苯甲酸与草酰氯反应，使用噁唑烷-酮2的烯醇式捕获酰氯，得到1，3-二酮3。噁唑烷-酮2从噁唑烷-羧酸8，通过将8转化成相应的Weinreb酰胺后接着就加入甲基锂而制备。1，3-二酮3与肼或羟基胺反应，接着脱保护，分别得到所需的最终化合物6和7。
方案7：
(R)-4-乙酰基-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(2)
向(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸8(2.6g，10mmol，1.0当量)于DMF(25mL)中的溶液中加入HATU(4.6g，12mmol，1.2当量)和DIPEA(8.7mL，50mmol，5.0当量)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，并用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.9g，30mmol，3.0当量)处理，在室温下搅拌2天，用半饱和NaHCO3终止，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到相应的Weinreb酰胺，产率92％(2.78g)。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.20分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝303.3。
将粗产物相应的Weinreb酰胺(2.78g，9.2mmol，1.0当量)溶于THF(50mL)中，冷却至-78℃，并滴加1.6M MeLi的乙醚溶液(14.7mL，23mmol，2.5当量)处理。在-78℃下搅拌3小时后，将该反应混合物温热至室温，用饱和NH4Cl水溶液终止，用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到油状物，其通过硅胶柱层析(正己烷/EtOAc＝85:15)纯化，得到(R)-4-乙酰基-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯，为白色固体，产率82％(1.94g)。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.39分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝258.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.95(d，1H，J＝9.6Hz)，3.74(d，1H，J＝9.6Hz)，2.21(s，3H)，1.69(s，2H)，1.65-1.64(m，1H)，1.61(s，2H)，1.57-1.55(m，2H)，1.49(s，5H)，1.42(s，6H)。
(S)-2，2，4-三甲基-4-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-丙酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(3a)
将4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(460mg，1.0当量)用草酰氯(244μL，2.0当量)处理30分钟。将该反应混合物浓缩，并将部分残余物(81mg，1.2当量)溶于THF中，在-78℃下，转移至(S)-4-乙酰基-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(51mg，1.0当量)和1.0M LiHMDS(0.72mL，3.0当量)于THF中的溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。反应用NH4Cl水溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物在硅胶柱上使用乙酸乙酯-己烷(0-30％)作为洗脱体系纯化，得到标题化合物，产率39％(55mg)。MS(ESI，M+H+)＝557.9。
(R)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(6a)
将(S)-2，2，4-三甲基-4-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)-3-氧代-丙酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(27mg，0.05mmol，1.0当量)和肼一水合物(2.7μL，0.055mmol，1.1当量)于甲醇(0.2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，残余物用20％ TFA-DCM处理30分钟。除去过量的TFA和DCM后，粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为单-TFA盐(5.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝414.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.81(s，1H)，7.76(d，1H，J＝9.2Hz)，7.14(d，1H，J＝9.2Hz)，6.56(s，1H)，4.03(t，2H，J＝6.0Hz)，3.79，3.67(AB，2H，J＝12.0Hz)，1.76-1.69(m，2H)，1.59(s，3H)，1.46-1.38(m，2H)，1.32-1.16(m，8H)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)丙-1-醇(7a)
将(S)-2，2，4-三甲基-4-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)-3-氧代-丙酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(27mg，0.05mmol，1.0当量)和羟基胺盐酸盐(6.6mg，0.10mmol，2.0当量)于吡啶(0.5mL)中的溶液在60℃下搅拌2天。将反应混合物浓缩，残余物用20％ TFA-DCM处理30分钟。除去过量的TFA和DCM后，粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为单-TFA盐(6.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝415.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.06(s，1H)，8.04(d，1H，J＝9.6Hz)，7.31(d，1H，J＝9.6Hz)，7.03(s，1H)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，4.01，3.83(AB，2H，J＝12.0Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.75(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.40-1.32(m，8H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz)。
合成苯基-吡啶类似物的通用方法
苯基-吡啶类似物的合成描述于方案8中。所需醇与取代的卤代-苯1反应，得到卤代-苯-醚2。然后将取代的卤代-苯-醚2分别用正丁基锂，B(OMe)3和频哪醇处理，得到酯3。酯3与化合物4的Suzuki交叉偶合，得到联芳5，将其进行还原和脱保护，得到氨基醇6。
方案8：
4-溴-1-(辛氧基)-2-(三氟甲基)苯(2a)
使用4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯作为起始原料，使用正辛醇进行标准的芳香氟-取代，得到标题化合物，定量产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(d，1H，J＝2.4Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，4.01(t，2H，J＝6.4Hz)，1.80(m，2H)，1.46(m，2H)，1.32(m，8H)，0.90(t，2H，J＝5.6Hz)。
4，4，5，5-四甲基-2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3a)
使用4-溴-1-(辛氧基)-2-(三氟甲基)苯作为起始原料，标题化合物使用文献方法制备，产率96％(J.Am.Chem.Soc.2004，126，14316-14317)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.89(dd，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，4.06(t，2H，J＝6.0Hz)，1.81(m，2H)，1.47(m，2H)，1.36-1.28(m，8H)，0.88(t，2H，J＝7.2Hz)。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2-基)丙二酸二乙基酯(5a)
将4，4，5，5-四甲基-2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷3a(136mg，0.34mmol，1.5当量)，2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙二酸二乙基酯(98mg，0.23mmol，1.0当量)，Pd(PPh3)4(26.3mg，0.023mmol，0.1当量)和Na2CO3(120mg，1.14mmol，4.0当量)于乙醇-H2O中的悬浮液在80℃下加热1小时。将该反应混合物过滤，滤液通过硅胶柱纯化，得到标题化合物，77％(110mg)产率。MS(ESI，M+H+)＝625.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，7.88(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz)，7.75(d，J＝2.5Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(s，1H)，4.30(m，4H)，4.09(t，2H，J＝6.0Hz)，1.84(m，2H)，1.46(m，11H)，1.28(m，14H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz)。
2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙醇(6a)
在0℃下，向于THF(2.0mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)-吡啶-2-基)丙二酸二乙基酯5a(110mg，0.176mmol，1.0当量)中加入LiBH4(57mg，2.64mmol，15.0当量)，接着小心地加入乙醇(0.8mL)。将得到的混合物温热至室温，持续10分钟。LC-MS表明反应完全。反应通过添加水来终止。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物(含有较多脱羧基的粗还原产物)用2M HCl的THF溶液处理，经制备型HPLC纯化后，得到标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝411.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.95(d，1H，J＝2.4Hz)，8.39(s，3H)，8.22(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝9.2Hz)，5.48(br，1H)，4.48(br，1H)，4.17(t，2H，J＝6.0Hz)，3.86-3.72(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44(m，2H)，1.29(m，8H)，0.86(t，3H，J＝6.8Hz)。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯
标题化合物从(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯使用公开的方法制备(Tet.Letters，2006，47，105-108)，85％产率。MS(ESI，M+H+)＝556.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(d，1H，J＝1.6Hz)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz)，4.22(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.0Hz)，4.01(m，1H)，1.94(s，3H)，1.85(m，2H)，1.76(s，3H)，1.72(s，3H)，1.51-1.46(m，4H)，1.22(m，7H)，1.25(s，6H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙-1-醇
标准的20％ TFA使(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯脱保护，得到标题化合物，55％产率。(ESI，M+H+)＝416.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，8.18(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.0Hz)，4.01，3.79(AB，2H，J＝11.6Hz)，1.74(m，2H)，1.68(s，3H)，1.43(m，2H)，1.31-1.19(m，8H)，0.81(t，3H，J＝2.8Hz)。
合成醚-苯基-噻唑的通用方法
2，5-取代的噻唑的合成描述于方案9中。所需醇对甲氧基苄醇(PMB-OH)与取代的4-氟苯乙酮1反应，得到苯乙酮中间体2。然后将苯乙酮中间体2使用Bu4NBr3转化为相应的溴-苯乙酮，其与NaN3反应，得到叠氮基-苯乙酮中间体。使叠氮基-苯乙酮中间体氢化得到胺3，接着与正交保护的氨基酸4偶合得到酰胺5。在氢化下，除去PMB基团，得到酚6。酚6与所需醇进行Mitsunobu反应，接着在Lawesson试剂条件下形成噻唑，以良好的产率得到7。从中间体7除去保护基团，得到最终的氨基-醇8。
方案9：
对于合成化合物2、3、4和5的通用方案参考方案1。
1-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(2a)
对于合成化合物2的通用方案参考方案1。产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为无色油状物，90％(4.25g)。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.02分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。TLC(1:3 EtOAc:Hex)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，1H，J＝1.6Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，5.21(s，2H)，3.82(s，3H)，2.58(s，3H)。
2-叠氮基-1-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮
对于合成叠氮基中间体的通用方案参考方案1。产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为黄色固体，76％(3.64g)产率，从苯乙酮2a。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.20分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，4.0分钟。TLC(1:3EtOAc:Hex)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.33-7.36(m，2H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz)，6.90-6.94(m，2H)，5.22(s，2H)，4.51(s，2H)，3.82(s，3H)。
(R)-4-(2-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(5a)
对于合成化合物5的通用方案参考方案1。将反应混合物在室温下搅拌2小时。产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为黄色泡沫，72％(2.44g)产率，从氨基-苯乙酮3a。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.51分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％ TFA)作为流动相，4.0分钟。TLC(1:1EtOAc：Hex)，Rf＝0.5；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.24(br s，1H)，8.09(br d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.39(m，2H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90-6.97(m，2H)，5.22(s，2H)，4.70(t，2H，J＝5.2Hz)，4.30(br s，1H)，3.78-3.86(m，5H)，1.38-1.85(m，18H)。
(R)-4-(2-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(6a)
向(R)-4-(2-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4)(2.4g，4.1mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(240mg)。使用H2气球，将该反应混合物在室温下以及H2气氛下搅拌3小时，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到(R)-4-(2-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(6a)，为白色泡沫，定量产率。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.62分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝461.4。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-氧代-2-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯
向(R)-4-(2-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(114mg，0.25mmol，1.0当量)和6-苯基己-1-醇(45mg，0.25mmol，1.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中加入聚合物负载的PPh3(125mg，0.75mmol，3.0当量)。将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时，并冷却至0℃。将DIAD(0.053mL，0.25mmol，1.0当量)于DCM(0.5mL)中的溶液滴加至反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，并在减压下蒸发，得到残余物，其通过SiO2柱层析(30-50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-氧代-2-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯，75％(155mg)产率。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为3.31分钟，使用梯度50-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝621.6。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)乙基氨基甲酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯
标题化合物从(R)-4-(2-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(0.25mmol，1.0当量)和5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-1-醇(0.25mmol，1.0当量)根据通用方法制备，31％产率。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为3.26分钟，使用梯度50-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝675.6。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(7a)
向(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-氧代-2-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(49mg，0.079mmol，1.0当量)于甲苯(1mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(32mg，0.087mmol，1.1当量)。将该反应混合物在80℃下加热3小时。粗产物通过SiO2柱层析(EtOAc/己烷，3:7)纯化，得到(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.29分钟，使用梯度70-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝619.0。
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(7b)
标题化合物从(R)-2，2，4-三甲基-4-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)乙基氨基甲酰基)-噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。在C8(2)柱(30 x 50mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.29分钟，使用梯度70-98％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝673.0。
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇(8a)
标题化合物从(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.41分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝479.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.76(s，1H)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，7.28-7.23(m，2H)，7.18-7.15(m，3H)，6.96(d，1H，J＝9.2Hz)，4.06-3.99(m，4H)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，1.85-1.78(m，5H)，1.69-1.62(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)。
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇(8b)
标题化合物从(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.50分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝533.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.77(s，1H)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.4Hz)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，4.07-4.03(m，4H)，2.70(t，2H，J＝7.8Hz)，1.89-1.82(m，5H)，1.74-1.67(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)。
合成磷酸酯的通用方法
R3＝H或保护基团
合成所需磷酸酯的合成策略如上述方法说明。在室温下，向未保护的氨基醇(1，0当量)的无水CH2Cl2溶液中加入过量的氯磷酸二乙酯(10.0当量)和三乙胺(20.0当量)，并将该反应混合物搅拌12-18小时。反应通过LC-MS监测。然后将粗反应混合物真空下蒸发至干。然后将得到的磷酸-二酯中间体与过量的三甲基溴硅烷(10.0-20.0当量)于无水CH2Cl2中在室温下反应6-10小时，得到最终的磷酸酯，蒸发溶剂和过量的试剂后，其通过反相制备型HPLC纯化。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(a)
MS(ESI，M+H+)＝528.0；在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为2.27分钟，使用梯度30-98％乙腈-H2O(0.1％ TFA)作为流动相，3.5分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(壬基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(b)
MS(ESI，M+H+)＝526.0；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.51分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(c)
MS(ESI，M+H+)＝614.0；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.44分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(d)
MS(ESI，M+H+)＝614.0；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.44分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-((4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(e)
MS(ESI，M+H+)＝639.8；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.37分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(f)
MS(ESI，M+H+)＝599.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.41分钟，使用梯度30-99％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(g)
MS(ESI，M+H+)＝563.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.53分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(h)
MS(ESI，M+H+)＝593.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.57分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(i)
MS(ESI，M+H+)＝599.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为2.03分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(j)
MS(ESI，M+H+)＝549.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.51分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(k)
MS(ESI，M+H+)＝577.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.65分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(l)
MS(ESI，M+H+)＝578.0；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.63分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3，4-二氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(m)
MS(ESI，M+H+)＝582.0；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.58分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2，4，5-三氟苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(n)
MS(ESI，M+H+)＝599.9；在Synergi-Max RP柱(2 x 20mm，2μL)上的HPLC保留时间为1.59分钟，使用梯度20-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，2分钟。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基酯(o)
标题产物根据通用方法从化合物7a(方案6)得到。MS(ESI，M+H+)＝496.0。
磷酸二氢(R)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)丙基酯(p)
标题产物根据通用方法从化合物3a(方案7)得到。MS(ESI，M+H+)＝494.1。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)丙基酯(q)
标题产物根据通用方法从化合物3a(方案7)得到。MS(ESI，M+H+)＝495.0。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基酯(q)
标题产物根据通用方法从相应的氨基-醇得到。MS(ESI，M+H+)＝496.0。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯(r)
标题化合物从(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇制备。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.48分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝559.5。
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯(s)
标题化合物从(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇制备。在C18柱(30 x 4.6mm，3.5μ)上的HPLC保留时间为2.53分钟，使用梯度10-95％乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相，3.5分钟。MS(ESI，M+H+)＝613.5。
制备(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇和(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇的具体方法的实施例
描述1
1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(D1)
将1-辛醇(2mL)，1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.62g)，叔丁醇钾(14mL，1.0M)和四氢呋喃(30mL)在65℃下加热3小时，制备标题产物，为浅棕色油状物(4.00g)。产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，为白色固体，60％(1.20g)。TLC(1:5 EtOAc:Hex)，Rf＝0.4；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.18(d，1H，J＝2.0Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，2.58(m，3H)，1.80-1.89(m，2H)，1.42-1.54(m，2H)，1.22-1.40(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.7Hz)。
描述1的替代方法(D1A)
1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(D1)
将正辛醇(13.3g，0.102mol)于THF(224mL)中的溶液用1.0M叔丁醇钾的THF溶液(112mL，1.1当量)在室温下处理，并加热至65℃。15分钟后，经30分钟，缓慢地加入1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(21g，1.0当量)于THF(224mL)中的溶液。在加入期间注意剧烈放出气体。反应通过HPLC监测，1.5小时后认为完全。将反应混合物冷却至环境温度，用10％柠檬酸水溶液(250mL)处理，用MTBE(2×500mL)萃取，干燥，并浓缩，得到产物(31.99g，99.3％，88.1％AUC，通过HPLC)。将该反应如上所述重复，仅轻微改动(将溶解苯乙酮使用的THF的量从10.7mL/g减少至3mL/g，以改善气体放出的控制)，以100g的规模，得到137.1g，产率>100％)。合并两批的产物，并通过使用硅胶(1kg)的柱层析纯化，使用10％乙酸乙酯：90％庚烷洗脱，得到标题产物(105g，75％产率)，为浅黄色油状物。收集不纯的级分，得到2.8g(16.3％产率)产物。
描述2
2-氨基-1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮盐酸盐(D2)
向1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(D1)(0.5g，1.0当量)于CH2Cl2/MeOH(4:1，10mL)中的溶液中加入Bu4NBr3(0.76g，1.0当量)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。TLC(4:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.6。在真空下除去溶剂，并再溶于DMF(10mL)中。将NaN3(0.31g，3.0当量)加至反应混合物中，然后将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化，得到叠氮基-苯乙酮产物。TLC(4:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.4。然后将残余物溶于浓HCl(1.0mL)和MeOH(20mL)中。加入10％Pd/C(100mg)，并将该混合物在H2(g)下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，并蒸发至干，得到标题产物，为黄色固体，产率98％(570mg)。TLC(4:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.6。
描述2的替代方法(D2A)
2-氨基-1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮盐酸盐(D2)
向5L圆底烧瓶中加入1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(D1A)(128g，0.40mol)，无水二氯甲烷(3.2L)，四丁基三溴化铵(175g，0.36mol，0.9当量)，甲醇(640mL)，并在室温(18-23℃)下搅拌1小时，然后用另一份四丁基三溴化铵(20g，0.1当量)处理，并再保持5小时。反应通过TLC分析(10％乙酸乙酯的甲苯溶液)认为完全，并浓缩至残余物。残余物通过使用硅胶(2.7kg)的柱层析纯化，使用10％乙酸乙酯：90％庚烷洗脱，得到泡沫状固体(128g，80％产率)。向3L圆底烧瓶中加入该泡沫状固体(128g，0.32mol)于乙腈(1L)中的溶液和二甲酰基氨基化钠(sodium diformylamide)(36.9g，0.38mol，1.2当量)，并加热至65℃，持续2小时。反应通过TLC监测，看上去大约50％完成。将反应再继续10小时，此时通过TLC发现反应完全。将该混合物冷却至室温(18-23℃)，并加入MTBE(1L)，搅拌15分钟，过滤，固体用MTBE(2×250mL)洗涤两次。合并滤液，并浓缩至稠油状物。将该油状物溶于试剂醇(1.1L)中，加入10N HCl(100mL)，并加热至70℃，持续3小时，此时TLC表明反应完全。将该混合物冷却至40-50℃，并转移至旋转蒸发器中，除去乙醇，并用甲苯(3×1L)共沸三次，得到标题产物(149g，定量产率)，为胶状油状物。
描述3
(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D3)
在0℃下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(5.0g，1.0当量)于CH2Cl2/MeOH(4:1，50mL)中的溶液中滴加TMS-CHN2溶液(2.0M的乙醚或己烷溶液，12.5mL，1.1当量)，直到无色溶液变为亮黄色为止。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后将几滴乙酸加入以猝灭剩余的未反应的TMS-CHN2(溶液从亮黄色变为无色)。在真空下除去溶剂。TLC(2:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.4。
将残余物溶于丙酮(30mL)，2，2-二甲氧基丙烷(DMP)(12mL)和BF3·OEt2(2mL)中。将该溶液在室温下搅拌4小时。在真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化。TLC(3:1，Hex/EtOAc)，Rf＝0.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.06-4.12(m，1H)，3.73-3.83(m，4H)，1.55-1.64(m，9H)，1.48(br s，3H)，1.41(br s，6H)。
将纯化的残余物溶于THF(40mL)中，并向该溶液中加入于H2O(20mL)中的LiOH(1.15g，1.20当量)。将该溶液加热回流6小时，然后搅拌过夜，真空浓缩除去大部分的THF。溶液用H2O(150mL)稀释，并用Et2O(2 x 150mL)洗涤。将水层冷却至0℃，然后使用浓HCl酸化至pH2，然后用EtOAc(2 x 200mL)萃取。合并EtOAc层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物羧酸，为白色固体，产率64％(3.78g)。TLC(1:1EtOAc:Hex)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(旋转异构体)4.47(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，4.17(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，3.85(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，3.78(br d，0.5H，J＝8.8Hz)，1.38-1.67(m，18H)。
描述3的替代方法(D3A)
(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D3)
将22L圆底烧瓶充满惰性气体，并加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(564g，2.57mol)，丙酮(8.4L)，并搅拌。向该混合物中缓慢地加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(770mL，5.1mol，2当量)。该加料时放热，将温度保持低于25℃。将该混合物在环境温度下搅拌45分钟，然后小心地加入碘甲烷(320mL，5.1mol，2当量)。该加料时放热，将温度保持低于25℃。将该混合物在室温(18-23℃)下搅拌过夜。16小时后，TLC表明仍存在起始原料。向反应混合物中加入碘甲烷(320mL，5.1mol，2当量)，温热至30℃，持续4小时，然后在室温(18-23℃)下搅拌过夜。16小时后，通过TLC监测表明反应完全。将该反应混合物与另一275g规模的反应混合物合并。将合并的反应混合物在真空下浓缩得到残余物，转移至反应器中，加入水(8.4L)，乙酸乙酯(8.4L)，完全混合，分离各相，水相用乙酸乙酯(8.4L)萃取多次，合并有机相，用5％w/v柠檬酸(900mL)，盐水(1L)洗涤，用硫酸镁干燥，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到油状物(925g，104％产率)。向22L圆底烧瓶中加入此粗产物(925g，3.8mol，基于前一步的理论产量)，二氯甲烷(10L)，2，2-二甲氧基丙烷(2.6L)，并混合。经45分钟，小心地加入于二氯甲烷(1.2L)中的三氟化硼乙醚化物(200mL，1.62mol，0.42当量)。将得到的暗色溶液在室温(18-23℃)下搅拌过夜。16小时后，TLC表明反应完全。将该混合物使用饱和碳酸氢钠(3.5L)缓慢地猝灭，同时保持温度低于25℃。一旦猝灭结束，将该混合物搅拌30分钟，分离各相，水溶液用二氯甲烷(3.5L)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(3L)洗涤，浓缩，得到黄色油状物的化合物(1070g，定量)。向22L圆底烧瓶中加入氢氧化锂一水合物(482g，11.4mol，3当量)，水(2.3L)，甲醇(2.1L)，粗黄色油状物(1046g-基于前一步的理论产量，3.82mol)于四氢呋喃(6.5L)中的溶液。将该混合物在室温(18-23℃)下搅拌72小时。TLC表明反应完全。将该混合物在真空下在40℃下浓缩，向残余物中加入水(10L)，MTBE(6L)，完全混合，并分离各相。有机相用水(4L)洗涤，合并水相，并分批加入固体柠檬酸直到pH达到3为止。水溶液用乙酸乙酯(2×10L)萃取，合并乙酸乙酯相，用盐水(7L)洗涤，用硫酸镁干燥，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到标题产物(770g，77.6％产率)，为灰白色固体。
描述4
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D4)
向(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D3)(100mg，1当量)，HATU(220mg，1.5当量)和DIEA(0.67mL，10当量)于DCM(5mL)中的溶液中加入2-氨基-1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮盐酸盐(D2)(142mg，1.0当量)。真空下除去溶剂，产物使用硅胶柱层析使用Combi-Flash体系(Hex:EtOAc)纯化。由此得到无色、粘稠油状物，将其溶于含有Lawesson试剂(280mg，3当量)的甲苯(5mL)中。将得到的混合物在120℃下加热2小时，得到标题产物，为无色油状物，41％产率(90mg)。TLC(1:2 EtOAc:Hex)，Rf＝0.3；MS(ESI，M+Na)＝572.99；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62-4.79(m，2H)，4.13(t，2H，J＝6.4Hz)，3.28(br s，1H)，1.22-1.90(m，30H)，0.89(t，3H，J＝6.4Hz)。
描述4的替代方法(D4A)
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D4)
向5L圆底烧瓶中加入HATU(147g，0.38mol，1.2当量)，二氯甲烷(600mL)，N，N-二甲基甲酰胺(300mL)，二异丙基乙基胺(83.5g，0.64mol，2当量)，并将该混合物冷却至10-15℃。经30分钟的时间，加入(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D3A)(83.7g，0.32mol，1当量)于二氯甲烷(600mL)中的溶液。将该混合物温热至室温(18-23℃)，并搅拌1小时。向另外的烧瓶中加入2-氨基-1-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮盐酸盐(D2A)(149g，0.32mol-基于理论产量)于二氯甲烷(1L)中的溶液，N，N-二甲基甲酰胺(400mL)和二异丙基乙基胺(125g，0.96mol，3当量)。经35分钟的时间，将第二个烧瓶中的溶液缓慢地加入至第一烧瓶中。将得到的棕色溶液搅拌1小时，此时，TLC分析表明反应完全。将该混合物转移至旋转蒸发器，浓缩以除去二氯甲烷。将混合物多次转移至圆底烧瓶中并加入MTBE(3L)，10％w/v氯化钠水溶液(3L)，搅拌10分钟，分离各相，水溶液用MTBE(1L)萃取一次以上。合并有机相，用10％w/v氯化钠水溶液(2×1L)洗涤两次，用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，其通过使用硅胶(1.3kg)的柱层析纯化，使用5％乙酸乙酯：95％庚烷至30％乙酸乙酯：70％庚烷洗脱，得到产物，为黄色油状物(137.5g，74％产率)。向5L圆底烧瓶中加入Lawesson试剂(116.2g，0.28mol，1.2当量)，黄色油状物(137g，0.239mol)于甲苯(2L)中的溶液。将得到的浆液加热至80℃，30分钟后，变为澄清溶液。将该溶液在80℃下再保持2小时，此时TLC(25％乙酸乙酯：75％庚烷)表明反应完全。将该反应混合物冷却至室温(18-23℃)，加入饱和碳酸氢钠溶液(1L)，10％w/v氯化钠(1L)，乙酸乙酯(1L)，并搅拌30分钟。分离各相，水溶液用乙酸乙酯(1L)萃取一次以上。合并有机相，并浓缩得到残余物。残余物通过使用硅胶(1.3kg)的柱层析纯化，使用100％庚烷至30％乙酸乙酯：70％庚烷洗脱，得到标题产物(91.1g，67％产率，96.6％AUC，通过HPLC)，为棕色油状物。
描述5
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D5)
将1-辛醇(315μL，2.0mmol)，THF(5mL)，叔丁醇钾(5mL，1M的THF溶液)，4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(417mg，2.0mmol)混合，并在75℃下加热3-4小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(632mg，HPLC纯度>95％)，其在下一反应中使用而不用进一步纯化。在C8(2)柱(30×3.00mm，3μ)上的HPLC保留时间为3.28分钟，使用梯度50-98％乙腈-H2O(0.1％三氟乙酸(TFA))作为流动相，3.5分钟。
描述5的替代方法A(D5A)
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D5)
将12L圆底烧瓶充满惰性气体，并加入1-辛醇(103g，0.793mol，1当量)，THF(2L)，1M叔丁醇钾(2L，2.5当量)，并加热至65℃，保持45分钟。经1小时，向反应混合物中加入4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(165g，0.793mol)，同时保持温度在64-67℃。2小时后，将反应混合物取样。将该样本浓缩，猝灭至1N HCl中，用乙酸乙酯萃取，除去乙酸乙酯，用乙腈稀释，并注射至HPLC中。反应完全。将该反应混合物在18-23℃下搅拌过夜。将混合物冷却至5-10℃，并小心地用水(1.6L)猝灭。该猝灭为放热的，将温度保持在T<10℃。将得到的混合物在真空下浓缩，直到没有显著的THF出来为止。将得到的含水混合物使用6N HCl(400mL)酸化至pH1-2。将混合物用MTBE(2×2.5L)萃取。合并MTBE相，用盐水(2L)洗涤，硫酸镁干燥，通过Celite过滤，浓缩，得到标题产物(279g，111％产率，95.6％AUC，通过HPLC)，为褐色固体。
描述6
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(D6)
将4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D5)(600mg，1当量)与HATU(859mg，1.2当量)和DIEA(1.63mL，5当量)在CH2Cl2-DMF(10mL，4:1，3当量)中搅拌，接着加入肼(282μL，3当量)。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(661mg)。MS(ESI)：333.08(MH+)。
使用D5(32mg，1当量)，HATU(46mg，1.2当量)，DIEA(87μL，5当量)，在CH2Cl2-DMF(1.5mL，2∶1)中，接着加入肼(15μL，3当量)，制备另一批。
描述6的替代方法(D6A)
4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(D6)
向5L3颈圆底烧瓶充满惰性气体，并加入CDI(153g，0.94mol，1.2当量)，4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D5A)(250g，基于前一步的理论产量，0.78mol)，THF(2.5L)，并在18-23℃下搅拌1小时。将另一12L圆底烧瓶充满惰性气体，并加入肼一水合物(235g，4.71mol，6当量)和THF(1.2L)。经1小时，将第一烧瓶中的内含物加入至第二烧瓶中。在加入期间，将温度保持在T<25℃。一旦添加完毕后，将该混合物在18-23℃下搅拌2小时，此时TLC表明反应完全。将该混合物在真空下在35-40℃下浓缩，直到达到原始体积的约10-15％时为止。将水(2L)和盐水(2L)加入至该混合物中，其然后用二氯甲烷(2×2.5L)萃取。在每次萃取期间存在少量的乳化液。合并有机相，用盐水(500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，通过Celite过滤，并浓缩，得到标题产物(247g，94％产率，96％AUC，通过HPLC)，为黄色固体。
描述7
(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D7)
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(5.0g，1.0当量)于CH2Cl2/MeOH(4:1，50mL)中的溶液加入TMS-CHN2溶液。
将残余物溶于丙酮(30mL)，2，2-二甲氧基丙烷(DMP)(12mL)和BF3·OEt2(2mL)中。将该溶液在室温下搅拌4小时。在真空下除去溶剂，产物通过硅胶柱层析使用Isco体系(0-30％ Hex:EtOAc)纯化，得到噁唑啉甲基酯中间体。
将经纯化的残余物溶于H2O-THF(1:4)中，并向该溶液中加入LiOH(1.16g)。将该溶液加热回流过夜，冷却至室温，浓缩以除去THF。含水物质用H2O(～100mL)稀释，并使用10％KHSO4酸化至pH2，然后用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，66％产率(3.29g)。
描述8
(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D8)
将(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D7)(210mg，0.81mmol)，HATU(372mg，0.98mmol)，二异丙基乙基胺(DIEA)(0.705mL，4.1mmol)，CH2Cl2-DMF和4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(D6)(270mg，0.81mmol)混合在一起。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并再次浓缩。使用该方法，使用(D7)(0.1mmol)，HATU(46mg，0.12mmol)，DIEA(87μL，0.5mmol)，CH2Cl2-DMF和4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(D6)(>6mg，0.1mmol)制备另一批。将两批层析并合并，得到标题产物(428mg)。MS(ESI)：573.84(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(br，2H)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.52(br，1H)，4.07(t，2H，J＝6.4Hz)，3.76(br，1H)，1.82(m，2H)，1.67(s，6H)，1.57(s，3H)，1.51(s，9H)，1.51-1.43(m，4H)，1.38-1.24(m，6H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)。
描述8的替代方法(D8A)
(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D8)
将5L圆底烧瓶充满惰性气体，并加入HATU(199g，0.52mol，1.2当量)，N，N-二甲基甲酰胺(380mL)，并混合。经15分钟，将(R)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(D3A)(133.1g，0.43mol，1当量)，二氯甲烷(870mL)和N，N-二异丙基乙基胺(155mL，0.88mol，2当量)的溶液加入至烧瓶中。将得到的混合物在18-23℃下搅拌1小时。经15分钟，向苯甲酰肼(D6)(145g，0.43mol，1当量)于二氯甲烷(1120mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(420mL)，然后在18-23℃下搅拌1小时。1小时后，TLC表明反应完全。将该混合物浓缩，在乙酸乙酯(2.5L)和水(2.5L)中分配。分离各相，水相用乙酸乙酯(1L)萃取一次以上。合并有机相，用10％w/v氯化钠(2×1L)洗涤，用硫酸镁干燥，通过Celite过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物(367g，146％产率)。粗物质使用硅胶柱(2kg)纯化，其使用5-25％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。得到标题产物(270g，108％产率，95.9％AUC，通过HPLC)，为黄色油状物。
描述9
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D9)
将(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D8)(228mg，0.39mmol)于甲苯(5mL)中的溶液用Lawesson试剂(321mg，0.79mmol)处理。将反应产物在硅胶柱上层析，使用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(～156mg)。MS(ESI)：572.17(MH+)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(d，1H，J＝6.8Hz)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，4.41(d，1H，J＝8.0Hz)，4.18(d，1H，J＝9.6Hz)，4.13-4.07(m，3H)，2.00(s，3H)，1.85(m，2H)，1.78(s，3H)，1.68(m，4H)，1.51(s，3H)，1.47(m，2H)，1.39-1.28(m，13H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
描述9的替代方法(D9A)
(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D9)
将12L圆底烧瓶充满惰性气体，并加入Lawesson试剂(211.5g，0.52mol，1.2当量)，(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D8A)(250g-基于理论产量，0.43mol)于甲苯(2.5L)中的溶液，并将得到的浆液加热至80℃，保持3小时。TLC表明反应完全。将该混合物冷却至18-23℃，加入饱和NaHCO3溶液(2L)，其轻微放热。水溶液用乙酸乙酯(2L，1.5L)萃取两次，合并有机相，浓缩，溶于二氯甲烷(500mL)中，加入硅胶(500g)，浓缩以除去二氯甲烷，并使用硅胶(2.5kg)柱纯化，其使用5％乙酸乙酯：95％庚烷洗脱，得到标题产物(185g，产率74％，95％AUC，通过HPLC)，为黄色油状物。
实施例1
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇(E1)
将(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D4)(90mg，1当量)和对甲苯磺酸(PTSA，300mg，10当量)在MeOH(6mL)中回流4小时。从2/3的反应混合物中除去溶剂，产物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物，为三氟乙酸盐(35mg)。MS(ESI，M+H+)＝431.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.85(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，5.77(br s，1H)，4.14(t，2H，J＝6.4Hz)，3.76(dd，1H，J＝11.2，Hz，J＝1.2Hz)，3.66(dd，1H，J＝11.2Hz，J＝1.2Hz)，1.73(q，2H，J＝6.8Hz)，1.58(s，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.20-1.36(m，8H)，0.85(t，3H，J＝6.4Hz)。
实施例1的替代方法(E1A)
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇(E1)
将(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(47g，82.35mmol)与p-TSA(2当量)在甲醇(470mL)中在回流下反应4小时，此时HPLC表明反应完全。将该混合物冷却至室温，浓缩得到残余物，用IPAc(235mL)研磨。将得到的固体过滤，用IPAc(470mL)洗涤，得到PPI-5325p-TSA盐(45g)，为白色固体。通过用6N NaOH以及用DCM作为溶剂处理，将该固体转化为游离碱。
为了形成E1的盐酸盐，将该游离碱(30g，69.84mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(70mL)，并在室温下搅拌0.25小时。将1，4-二噁烷浓缩至干，将粗产物用乙腈(200mL)研磨。将得到的混合物搅拌1小时，过滤，得到白色固体(23.3g，60％，1H-NMR与结构一致)。
实施例2
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯(E2)
将E1(25mg，1.0当量)，DCM(5mL)，氯磷酸二乙酯(85μL，10.0当量)和三乙胺(165μL，20.0当量)搅拌过夜。将得到的磷酸-二酯中间体与过量的三甲基溴硅烷在DCM中反应5小时。得到的磷酸酯通过制备型HPLC纯化，为三氟乙酸盐(10mg)。MS(ESI，M+H+)＝511.1。
实施例3
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(E3)
将(S)-2，2，4-三甲基-4-(2-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰基)肼羰基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(D9)(156mg，0.27mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用对甲苯磺酸一水合物(259mg，1.36mmol)在70℃下处理3小时。然后将三分之二的反应混合物通过制备型HPLC在C8(2)柱(Luna，5μ，100×21.10mm)上，使用乙腈-H2O(0.1％TFA)作为流动相以及梯度30-98％，经20分钟纯化。得到标题化合物，为二-TFA盐(24mg)。MS(ESI)：432.00(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.21(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，8.09(br s，2H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，5.96(t，1H，J＝4.8Hz)，4.21(t，2H，J＝6.4Hz)，3.81(dd，1H，J＝11.2Hz，J＝5.2Hz)，3.73(dd，1H，J＝11.2Hz，J＝5.2Hz)，1.76(m，2H)，1.66(s，3H)，1.44(m，2H)，1.28(m，8H)，0.86(t，3H，J＝6.8Hz)。
将剩余的三分之一反应混合物浓缩，将残余物再溶于乙酸乙酯中，并用NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用盐水干燥，并再次浓缩，得到用于实施例4的粗产物。
实施例3的替代方法(E3A)
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇(E3)
将5L圆底烧瓶充满惰性气体，并加入对甲苯磺酸一水合物(208g，1.09mol，5当量)和(R)-2，2，4-三甲基-4-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(125g，0.22mol)于甲醇(2.5L)中的溶液，并加热至回流。1.5小时后，HPLC表明反应完全。关掉加热，将该混合物冷却至室温(18至23℃)，并搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩至残余物，得到标题产物。
将该残余物溶于二噁烷(2L)中，加入4M HCl的二噁烷溶液(820mL，3.28mol，15当量)，加热至50℃，持续45分钟，冷却至18-23℃，搅拌2小时，经玻璃砂芯过滤器过滤，使用MTBE(300mL)置换一次，用MTBE(300mL)调浆一次，并在过滤器上干燥，得到E3的盐酸盐(72g，含溶剂)。
将使用该方法合成的三批E3的盐酸盐合并(总共143g，含溶剂)，在MTBE(750mL，500mL)中调浆两次，每次均滤除溶剂，将物质转移至真空烘箱，并在室温下干燥过夜(18至23℃)。1H-NMR表明存在二噁烷(0.24重量％)。将温度增至30至35℃再干燥72小时，得到盐酸盐(135g，98.6％AUC，HPLC)，为白色固体。
实施例4
磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯(E4)
将E3的粗产物(30mg，0.069mmol)加至氯磷酸二乙酯(100μL，0.69mmol)和三乙胺(194μL，1.39mmol)的DCM溶液中，并搅拌大约36小时。然后将该反应混合物浓缩，并用三甲基溴硅烷(0.3mL)的DCM(5mL)溶液处理，得到标题化合物(～2mg)。MS(ESI)：511.98(MH+)。
Claims (19)
1.式I化合物，或其可药用盐
其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、芳基、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R2为氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、O-烷基、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H，条件是
不为
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R7选自-OH、-O-烷基、亚烷基-OH、-CO2H、亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中
Z’为羟基或卤素；
Z”为H或卤素；
Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一：
Y为杂环基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为被1、2或3个卤素基团取代的烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2为三氟甲基。
4.式II化合物，或其可药用盐
其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
为苯基或吡啶基；
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R7选自-OH、-O-烷基、-亚烷基-OH、-CO2H、-亚烷基-CO2H、-C(O)O-烷基、-亚烷基-CO2-烷基、-C(O)O-芳基、-CH2＝CHCO2H、-CH2＝CHC(O)O-烷基、-CH2＝CHC(O)O-芳基、-OPO2Rp1Rp2、-OPO3Rp1Rp2、-CH2PO3Rp1Rp2、-OPO2(S)Rp1Rp2和-C(Z’)(Z”)PO3Rp1Rp2，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、羧基或烷氧基；且其中
Z’为羟基或卤素；
Z”为H或卤素；
Rp1和Rp2各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或下列基团之一：
Y为杂环基或杂芳基。
5.式III化合物，或其可药用盐
其中：
R1为氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、-CF3、-CN、-OH或-O-烷基；
A为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基或(C2-C20)亚炔基，每一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
X1为化学键或为CH2、O、-CH2O-、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)-、-C(O)O-或NRx，其中Rx为H或(C1-C6)烷基；
R’和R”各自独立地为氢、卤素、在碳上任选被卤素取代的烷基、烷基或与其相连的碳一起形成C＝O或3、4、5或6-元环，其任选包含1或2个选自O、NH、N-烷基、SO或SO2的杂原子，任一上述基团可在碳上任选被烷基或卤素所取代；
R3为不存在、氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、-S-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-CO2H、亚烷基-CO2烷基、烷基SO2、亚烷基磺酰基、亚烷基-CO-氨基、亚烷基-CO-烷基氨基、亚烷基-CO-二烷基氨基、亚烷基-NH-CO2H、亚烷基-NH-CO2烷基-CO2烷基、-OH、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-CONH2、-CO-烷基氨基、-CO-二烷基氨基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：卤素、烷基、OH或-O-烷基；
R4为氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、-CO2-烷基、亚烷基-CO2H或亚烷基-CO2-烷基、亚烷基-OC(O)R，其中R为氢或烷基；环烷基、杂环烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-烷基氨基或亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被1、2或3个选自下列的基团所取代：OH、CO2H、CO2烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-O-烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-OH或亚烷基-CO2H；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、亚烷基-OH、芳基、亚烷基-O-烷基、-CO2H、CO2-烷基、亚烷基-OC(O)烷基、环烷基、杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、-C(O)-O烷基、-C(O)-O芳基、-C(O)-O芳烷基、亚烷基-氨基、亚烷基-烷基氨基和亚烷基-二烷基氨基，任一上述基团可在碳上任选被选自下列的基团所取代：卤素、烷基、羟基、CO2H、CO2烷基或烷氧基；或
R5和R6与其相连的氮一起可形成3、4、5或6-元饱和或不饱和环，其任选包含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的其它杂原子，且在碳上任选被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代；
R8为氢、烷基或芳基；和
n为0、1或2。
6.化合物，其选自：
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1，3-二醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-苯基戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-苯基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(壬基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(癸基氧基)-3(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(4-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3-氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-((4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7-苯基庚基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-苯乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)丁氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(2S)-2-氨基-2-(5-(4-(3，7-二甲基辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-丁基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-乙基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(7，7，8，8，8-五氟辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(2-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(3-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(4-(4-氟苯基)丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(2-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(3-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-(4-氟苯基)己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(5-(3，4-二氟苯基)戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(2，4，5-三氟苯基)戊氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)己氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-1-醇；
(R)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(3-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(4-(6-苯基己氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
(S)-2-氨基-2-(5-(3-(三氟甲基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)戊氧基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇；
及其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物和磷酸酯前体类似物。
7.化合物，其为(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-醇，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
8.化合物，其为磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基酯，或其可药用盐。
9.化合物，其为(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
10.化合物，其为磷酸二氢(S)-2-氨基-2-(5-(4-(辛氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基酯，或其可药用盐。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，其用作治疗物质。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，其用于治疗鞘氨醇相关的疾病。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，其用于治疗多发性硬化。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，其用于制备在治疗鞘氨醇相关的疾病中使用的药物。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，其用于制备用于治疗多发性硬化的药物。
16.治疗1-磷酸鞘氨醇相关的疾病的方法，其包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物，或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物，使得1-磷酸鞘氨醇相关的疾病被治疗。
17.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物。
18.制备权利要求17的药物组合物的方法。
19.制备权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐、磷酸酯衍生物、磷酸酯模拟物或磷酸酯前体类似物的方法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090902 |