JP4686704B2 - 動脈瘤予防および/または治療剤 - Google Patents
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Description
J.Vascular Surgery 36:1−12項(2002)
動脈瘤はその発生部位、その原因、またはその形状により様々に分類され、例えば、発生部位による分類としては、胸部大動脈瘤や腹部大動脈瘤を含む大動脈瘤、脳動脈瘤や腎動脈瘤などの内臓動脈瘤または末梢動脈に発生する瘤等が挙げられる。壁構造によっては、真性動脈瘤、解離性動脈瘤、仮性動脈瘤等に分類される。原因による分類としては、動脈硬化性動脈瘤、炎症性動脈瘤、先天性動脈瘤、外傷性動脈瘤または細菌性動脈瘤、真菌性動脈瘤、梅毒性動脈瘤に代表される感染性動脈瘤等が挙げられる。形状による分類としては、嚢状動脈瘤と紡錘状動脈瘤等が挙げられるが、本発明は特に限定されない。
本発明でいう動脈瘤治療とは、狭義の動脈瘤治療であり、すでに破裂の可能性を有する動脈瘤を退縮あるいは消失させることにより破裂の危険性を回避する動脈瘤の根本的治療を意味する。
[但し、上記式中、R1は非置換または置換化アリール基またはヘテロアリール基であり、R2およびR3はそれぞれ同一または異なり、水素原子または、低級アルキル基であり、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基および低級アルコキシ基であり、R5およびR6はそれぞれ同一または異なり、水素原子または、アルキル基、非置換または置換化アリール基である。]
治療剤としては、以下が挙げられる:例えば、(i)JNKインヒビターペプチドならびにその誘導体、フラグメント、アナログおよびホモログの任意の1つ以上;(ii)JNKインヒビターペプチドならびにその誘導体、フラグメント、アナログおよびホモログをコードする核酸;(iii)JNKに対して指向される抗体のすべてまたは抗原認識部位を含むフラグメントまたはこれらをコードする核酸、(iv)JNKをコードする配列に対するアンチセンス核酸または干渉RNAおよびこれらをコードする核酸、ならびに(v)モジュレーター(すなわち、インヒビター、アゴニストおよびアンタゴニスト)。
c−Jun N−terminal Kinase Peptide Inhibitor 1,L−stereoisomer(L−JNKI 1, ALEXIS社,Nat.Med.9:1180−1186(2003))、c−Jun N−terminal Kinase Peptide Inhibitor 1,D−stereoisomer(D−JNKI 1,ALEXIS社,Nat.Med.9:1180−1186(2003))JNKアンチセンスオリゴヌクレオチド(J.Biol.Chem.272:33422−33429(1997))、JNK干渉RNA(J.Biol.Chem.279:40112−40121(2004))、ドミナントネガティブJNK(J.Biol.Chem.274:32580−32587(1999))及びJNKinteracting protein−1(JIP−1,Science.277:693−696(1997))等を挙げることができる。
[方法]Longoらの方法(J.clin.Invest.110:625−632(2002))に準じてマウスにおいて塩化カルシウム処置による腹部大動脈瘤モデルを作製した。即ち、7週齢のC57BL/6雄マウスを開腹し、腎動脈下腹部大動脈を、0.5M塩化カルシウムを浸透させた綿花で15分間処理した後に閉腹した。この処置により10週目までに徐々に拡大する瘤が作成される。シャム手術群は、生理食塩水で処置した。塩化カルシウム処置後のマウスには、JNK阻害薬SP600125(トクリス社製:ピラゾールアントロン)(SP群)または溶解液のみ(対照群)を連日皮下注射した。SP600125は、Bennettらの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:13681−13686(2001))に準じて、溶解液(30%ポリエチレングリコール‐400、20%ポリプロピレングリコール、15%クレモフォルイーエル、5%エタノール、30%生理食塩水)で最終濃度4.2mg/mlに用事調整し、60mg/kg/日の投与量を一日二回連日皮下注射した。術後10週間飼育した後に犠牲死させ、腎動脈下腹部大動脈の最大径を計測するとともに大動脈を摘出し組織学的に解析した。
[方法]Daughertyらの方法(J.clin.Invest.105:1605−1612(2000))に準じてアポEノックアウトマウスにアンジオテンシンIIを持続投与することにより腹部大動脈モデルを作製した。即ち、24週齢のアポEノックアウト雄マウスにミニ浸透圧ポンプ(Alzet社)を植え込み、アンジオテンシンII(1μg/min/kg)を持続注入した。このモデルマウスは高脂血症、高血圧とさらに大動脈の著明な動脈硬化を伴っており、4週間のアンジオテンシンII注入により主に腎動脈上大動脈に瘤形成がみられ、一部のマウスは動脈瘤破裂を来して死亡することから、臨床でみられるヒトの動脈瘤に極めて良く似た病状を示すモデルである。アンジオテンシンII持続注入開始と同時に、JNK阻害薬SP600125(SP群8匹)またはJNK阻害薬なし(対照群16匹)の連日皮下注射を開始した。SP600125の投与方法は上記実施例1と同様とした。4週間目に、超音波診断装置を用いて腹部大動脈の最大径を計測した。
[方法]Longoらの方法(J.clin.Invest.110:625−632(2002))に準じて塩化カルシウム処置によるマウス腹部大動脈瘤モデルを作製した。即ち、7週齢のC57BL/6雄マウスを開腹し、腎動脈下腹部大動脈を0.5M塩化カルシウムを浸透させた綿花で15分間処理した後に閉腹した。カルシウム処置後6週目まで飼育した後、ランダムに3群に分けた。6週群は、カルシウム処置後6週目に犠牲死させ、腹部大動脈の最大径を計測した。他の2群では、カルシウム処置後6週目からJNK阻害薬SP600125(SP群)または溶解液のみ(対照群)を連日皮下注射した。SP600125および溶解液の投与方法は上記実施例1と同様とした。SP群と対照群はカルシウム処置後12週目(注射開始後6週目)に犠牲死させ、腹部大動脈の最大径を計測した。
このことから、JNK阻害薬であるSP600125の治療効果が、瘤が形成された後からの投与において証明された。さらに、SP群の径は、6週群よりも有意に小さかった(t検定によりp<0.01)。このことから、カルシウム処置動脈瘤モデルにおけるJNK阻害薬SP600125の瘤退縮効果が証明された。
[方法]Daughertyらの方法(J.clin.Invest.105:1605−1612(2000))に準じてアポEノックアウトマウスにアンジオテンシンIIを持続投与することにより腹部大動脈モデルを作製した。即ち、24週齢のアポEノックアウト雄マウスにミニ浸透圧ポンプ(Alzet社)を植え込み、アンジオテンシンII(1μg/min/kg)を4週間持続注入した。このモデルマウスは高脂血症、高血圧とさらに大動脈の著明な動脈硬化を伴っており、アンジオテンシンII注入により腹部大動脈に瘤形成がみられ、一部のマウスは動脈瘤破裂を来して死亡することから、臨床でみられるヒトの動脈瘤に極めて良く似た病状を示すモデルである。4週間のアンジオテンシンII注入終了後に超音波診断装置を用いて腹部大動脈瘤の内腔径を計測し、この計測値から均等に2群に分けた。群分け後直ちに、JNK阻害薬SP600125(SP群)または溶解液のみ(対照群)の連日皮下注射を開始した。SP600125および溶解液の投与方法は上記実施例1と同様とした。注射開始後8週間目に、超音波診断装置を用いて腹部大動脈瘤の瘤径を再計測した。
以上の結果から、ヒトの動脈瘤により近いアポEノックアウトマウス動脈瘤モデルにおいてもJNK阻害薬SP600125の瘤治療・退縮効果が証明された。
[方法]JNK阻害ペプチドの効果を検証するため、動脈瘤の病態において重要と考えられているMMP‐9を指標として、培養細胞系実験を行った。細胞は、ヒト動脈瘤で主にMMP‐9を発現するマクロファージ細胞(THP‐1)を用いた。即ち、培養THP‐1細胞にあらかじめ異なる濃度(0、1、2、5μM)のJNK阻害ペプチドD‐JNKI1(ALEXIS社)を投与した。コントロールペプチドとしてD‐TAT(ALEXIS社)を用いた。ペプチド投与後24時間目に炎症性サイトカインであるTNF‐α 50ng/mlで刺激し、さらに48時間後に培養液を回収して、培養液中に分泌されたMMP‐9量をゼラチンザイモグラフィー法で定量解析した。
Claims (6)
- 以下の一般式(1)で示される化合物を有効成分とする動脈瘤退縮のための動脈瘤治療剤。
[但し、上記式中、R 1 とR 2 は、それぞれ同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基、三フッ化メチル基、スルホニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルコキシ基、モノまたはジアルキルアミノアルコキシ基、または次の(a)、(b)、(c)、または(d)の式で示されるグループのいずれかである。
(上記Rはアルキル基、R 3 とR 4 は末端が連結したアルキリデンまたはヘテロ原子を含むアルキリデン、或いは、それぞれ同一または異なり、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアミノ基、またはアルコキシ(モノまたはジーアルキルアミノ)基を表し、R 5 は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジーアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、またはシクロアルキルアルキルアミノ基を表す。)] - 前記化合物がアントラピラゾール−6−オンである、請求項1に記載の動脈瘤治療剤。
- 動脈瘤が真性大動脈瘤と解離性大動脈瘤とを含む大動脈瘤である、請求項1または2に記載の動脈瘤治療剤。
- 動脈瘤が腹部大動脈瘤と胸部大動脈瘤を含む大動脈瘤である、請求項1から3のいずれかに記載の動脈瘤治療剤。
- 前記物質を含有する医薬が経口薬である、請求項1から4のいずれかに記載の動脈瘤治療剤。
- 前記物質を含有する医薬が注射薬である、請求項1から4のいずれかに記載の動脈瘤治療剤。
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