PT1689726E - Derivados de 5-(benz-(z)-ilideno)-tiazolidin-4-ona como agentes imunossupressores - Google Patents

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PT1689726E
PT1689726E PT04819591T PT04819591T PT1689726E PT 1689726 E PT1689726 E PT 1689726E PT 04819591 T PT04819591 T PT 04819591T PT 04819591 T PT04819591 T PT 04819591T PT 1689726 E PT1689726 E PT 1689726E
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benz
ylidene
hydroxy
ethoxy
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PT04819591T
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Christoph Binkert
Oliver Nayler
Michael Scherz
Martin Bolli
Boris Mathys
Claus Mueller
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 5-(BENZ-(Z)-ILIDENO)-TIAZOLIDIN-4-ONA COMO AGENTES IMUNOSSUPRESSORES"
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a novos derivados de tiazolidin-4-ona de fórmula geral (I) e à sua utilização enquanto ingredientes activos para a preparação de composições farmacêuticas. A invenção também diz respeito a aspectos associados, incluindo a processos para a preparação dos compostos, a composições farmacêuticas que contêm um ou vários compostos de fórmula geral (I) e à sua utilização como agentes imunossupressores, por si sós ou em combinação com outras terapêuticas imunossupressoras.
Antecedentes da invenção fármacos convencionais normalmente 0 sistema imune tenta combater um órgão transplantado de um modo idêntico à forma como combate uma infecção ou um cancro. Na ausência de medicação imunossupressora para inibir a acção do sistema imune, um órgão transplantado é rapidamente rejeitado e deixa de funcionar. Os indivíduos que recebem um transplante de órgão podem constatar alguma rejeição mesmo no caso de estarem medicados com fármacos imunossupressores. A rejeição tem lugar mais frequentemente nas primeiras semanas após o transplante, embora episódios de rejeição também possam ocorrer meses ou mesmo anos após o transplante. São normalmente utilizadas combinações de três ou quatro fármacos para garantir uma protecção máxima contra a rejeição, minimizando em simultâneo os efeitos secundários. Os 2 utilizados para o tratamento de rejeição de órgãos transplantados interferem com vias intracelulares discretas na activação de leucócitos de tipo T e B. Como exemplos de tais fármacos refere-se ciclosporina, daclizumab, everolimus ou FK506, os quais interferem com a libertação ou a sinalização de citoquinas; azatiopireno ou leflunomida, que inibem a sintese de nucleótidos; ou 15-desoxispergualina, que é um inibidor da diferenciação de leucócitos. Os efeitos benéficos destas terapias estão associados aos seus amplos efeitos imunossupressores; no entanto, a imunossupressão generalizada com estes fármacos também produz uma diminuição das defesas do sistema imune contra infecções e doenças. Além do mais, os fármacos imunossupressores convencionais são muitas vezes utilizados em dosagens elevadas, podendo provocar ou acelerar, eles próprios, danos no próprio órgão transplantado ou em outros órgãos alvos do paciente do transplante.
Descrição da invenção A presente invenção proporciona compostos que possuem um efeito imunossupressor potente e prolongado que é alcançado por meio da redução do número de linfócitos T e B circulantes e infiltrantes, sem afectar a sua maturação, memória ou expansão. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados por si só ou em combinação com fármacos inibidores da activação das células T convencionais, para proporcionar uma nova terapêutica imunossupressora com uma propensão reduzida para infecções e doenças, comparativamente com terapias imunossupressoras convencionais. Além do mais, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com dosagens 3 reduzidas de terapêuticas imunossupressoras tradicionais, para proporcionar uma actividade imunossupressora eficaz e, em simultâneo, reduzir lesões nos órgãos associadas a doses elevadas de fármacos imunossupressores convencionais. Tonghui Ma et al., J. Biol. Chem., 277(40), 37235-41 (2002) descrevem na fig. 3B o composto CFTRact-04 (isto é, 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-3-etil-2-etiliminotiazolidina-4-ona), que é descrito como sendo útil como composto lider no desenvolvimento de fármacos para fibrose cistica. No documento, EP-A-1 219 612 Al encontram-se descritas 2- imino-1,3-tiazinas e 2- -imino-1, 3 -tiazolidinas como agentes imunossupressores. No entanto, os compostos que se encontram descritos no documento EP-A-1 219 612 Al diferem em termos estruturais dos compostos da presente invenção. Cárter Percy H. et. al.r PNAS, 98(21), 11879-11884 (2001) descrevem tiazolidin-4-onas que são inibidores de TNF-a úteis para o tratamento do doenças auto-imunes humanas. No documento WO 2004/007491 Al encontram-se descritos derivados de benzeno condensado com azolidinona-vinilo que são descritos como sendo úteis para o tratamento de distúrbios auto-imunes.
Ensaio biológico A actividade imunossupressora dos compostos da invenção pode ser demonstrada por meio da medição do número de linfócitos circulantes no sangue total de ratos, conforme a seguir se descreve.
Ratos machos normotensos da estirpe Wistar são guardados em gaiolas com condições climáticas controladas, em ciclos de 12 horas de luz/escuro, tendo acesso livre a ração normal para ratos e água para beber. Recolhe-se 4 sangue (0,5 mL) por amostragem retro-orbital antes da administração do fármaco e decorridas 3 horas e 6 horas após a administração. Determina-se a contagem de células no sangue total utilizando um citómero 'Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro'. Efectua-se a análise estatística das contagens de linfócitos recorrendo a uma análise da variância (ANOVA), utilizando a aplicação 'Statistica' (StatSoft) e o procedimento de Student-Newman-Keuls para comparações múltiplas.
Assim, os compostos da invenção fazem diminuir o número de linfócitos circulantes no sangue total, comparativamente com os valores pré-fármaco. O quadro 1 mostra o efeito nas contagens de linfócitos decorridas 6 horas após a administração por via oral de 10 mg/kg de um composto da presente invenção a ratos machos normotensos da estirpe Wistar, comparativamente com um grupo de animais tratado apenas com veiculo.
Quadro 1
Composto do Exemplo Contagens linfócitos [%] 4 -32 7 -67 24 -54 42 -23 46 -37 75 -47 76 -58 77 -55 84 -68 85 -63 86 -30* 5
Composto do Exemplo Contagens linfócitos [%] 91 -35 95 -53 100 -53 103 -47 110 -30 130 -26 * a 3 mg/kg p.o.
Os parágrafos seguintes proporcionam definições dos diversos radicais químicos que são utilizados nos compostos de acordo com a invenção e deverão ser aplicados uniformemente ao longo da memória descritiva e reivindicações, salvo quando indicado expressamente numa definição mais abrangente. 0 termo alquilo de cadeia curta, por si só ou em combinação com outros grupos, designa grupos saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre um e sete átomos de carbono e de preferência entre um e quatro átomos de carbono. Como exemplos de grupos alquilo de cadeia curta refere-se metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo. 0 termo alcoxi de cadeia curta designa um grupo R-0, em que o símbolo R representa um grupo alquilo de cadeia curta. Como exemplos preferidos de grupos alcoxi de cadeia curta refere-se metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi ou terc-butoxi. 0 termo mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino designa um grupo R' -NH ou um grupo R'-NR''-, em que cada um dos símbolos R' e R'' representa independentemente um grupo 6 alquilo de cadeia curta. Como exemplos preferidos de grupos mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino refere-se metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino ou N-metil-N-etilamino. 0 termo alcenilo de cadeia curta, por si só ou em combinação com outros grupos, designa grupos de cadeia linear ou ramificada que compreendem uma ligação olefinica e possuem entre três e sete átomos de carbono e de preferência entre três e cinco átomos de carbono. Como exemplos de grupos alcenilo de cadeia curta refere-se alilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-(2)-enilo ou but-3-enilo. 0 termo halogéneo designa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo cicloalquilo, por si só ou em combinação, designa um sistema de anel hidrocarboneto cíclico saturado que possui entre 3 e 7 átomos de carbono e de preferência entre três e seis átomos de carbono. Como exemplos de cicloalquilo refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. A expressão farmaceuticamente aceitável abrange os sais com ácidos inorgânicos ou com ácidos orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido metano-sulfónico e semelhantes, os quais sejam não tóxicos para organismos vivos. No caso de o composto de fórmula geral (I) ou de fórmula geral (II) possuir uma natureza acídica, a expressão compreende os sais com uma base inorgânica, tal como uma base alcalina ou alcalino-terrosa, v.g., hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, ou uma base orgânica, tal como benzatina, colina, meglumina e semelhantes, os quais também 7 são não tóxicos para organismos vivos (S. M. Berge, L. D. Bighley e D. C. Monkhouse, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sei., 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986), 201-217).
Os compostos de fórmula geral (I) e de fórmula geral (II) podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ser preparados sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, tais como racematos, diastereómeros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e mesoformas. A presente invenção abrange todas essas formas.
De acordo com um primeiro aspecto, a invenção é constituída por uma nova composição farmacêutica que compreende pelo menos um derivado de tiazolidin-4-ona de fórmula geral (I):
em que: o símbolo R1 representa um grupo alquilo de cadeia curta, alcenilo de cadeia curta, cicloalquilo; 5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-ilo; 5, 6, 7,8-tetra-hidronaft-2-ilo; um grupo fenilo; um grupo fenilo independentemente mono-, di-ou tri-substituído com alquilo de cadeia curta, halogéneo, alcoxi de cadeia curta ou -CF3; o símbolo R2 representa um grupo alquilo de cadeia curta; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo ou mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino; o símbolo R3 representa -0-CR7R8-CR9R10-(CRnR12) n-0-R13; o símbolo R4 representa hidrogénio; hidroxi; alcoxi de cadeia curta; alquilo de cadeia curta ou halogéneo; cada um dos símbolos R5 e R6 representa independentemente um grupo alquilo de cadeia curta; o símbolo R7 representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta ou hidroximetilo; cada um dos símbolos R8, R9, R11 e R12 representa independentemente hidrogénio ou metilo; o símbolo R10 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; e no caso de o símbolo n representar o número inteiro 1, então o símbolo R10 representa ainda um alcoxi de cadeia curta, hidroxi, -NH2, -NHR5 ou -NR5R6; o símbolo R13 representa hidrogénio; alquilo de cadeia curta; hidroxicarbonil-(alquilo de cadeia curta); 1-glicerilo ou 2-glicerilo; o símbolo n representa o número inteiro 0 ou 1; e isómeros configuracionais, enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, tais como racematos, diastereómeros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e mesoformas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos com solventes e formas morfológicas e veículos inertes.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, v.g., sob a forma de preparações farmacêuticas, para a administração por via entérica, 9 parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, por via per-oral, v.g., sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal, v.g., sob a forma de supositórios, por via parentérica, v.g., sob a forma de soluções para injecção ou soluções para infusão, ou por via tópica, v.g., sob a forma de unguentos, cremes ou óleos. A produção de preparações farmacêuticas podem ser efectuada de um modo conhecido dos especialistas na matéria (veja-se, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Philadelphia College of Pharmacy and Science), fazendo com que os compostos descritos de fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, facultativamente em combinação com outras substâncias terapêuticas importantes, exibam uma forma galénica em conjunto com um veículo adequado, sólido ou liquido, não tóxico, inerte e terapeuticamente compativel e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos convencionais.
Os veículos inertes adequados não são apenas veículos inorgânicos, mas também veiculos orgânicos. Assim por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser utilizados como veiculos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Como veículos adequados para cápsulas de gelatina mole refere-se, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (no entanto, dependendo da natureza do ingrediente activo 10 podem não ser necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole). Como veículos adequados para a preparação de soluções e xaropes refere-se, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e semelhantes, como veículos adequados para soluções para injecção refere-se, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Como veículos adequados para supositórios refere-se, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Como veículos adequados para preparações tópicas refere-se glicéridos, glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietileno-glicóis e derivados de celulose.
Como adjuvantes farmacêuticos refere-se estabilizadores, conservantes, agentes humectantes e emulsionantes, agentes para melhorar a consistência, agentes para melhorar o aroma, sais para alterar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes e anti-oxidantes usuais. A dosagem dos compostos de fórmula geral (I) pode variar em intervalos amplos em função da doença que se pretende controlar, da idade e do estado particular do paciente e do modo de administração e pode, evidentemente, ser ajustada às necessidades individuais para cada caso particular. Para pacientes adultos, refere-se uma dosagem diária compreendida entre cerca de 0,5 mg e cerca de 1000 mg, em particular entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg, para o tratamento de distúrbios associados a um sistema imune activado para pacientes adultos. Em função da 11 dosagem, poderá ser conveniente administrar o dosagem diária em várias unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm entre cerca de 0,5 mg e 500 mg e de preferência entre 1 mg e 250 mg de um composto de fórmula geral (I) .
De acordo com uma variante preferida da presente invenção, a composição farmacêutica supramencionada compreende os isómeros (Z,Z) dos derivados de tiazolidin-4-ona de fórmula geral (I). A composição farmacêutica supramencionada é útil para a prevenção e para o tratamento de distúrbios associados a um sistema imune activado.
Essas doenças e distúrbios são seleccionados entre o conjunto constituído por rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças de enxerto versus hospedeiro devido a transplantes; síndromes auto-imunes, incluindo artrite reumatóide; lúpus eritematoso sistémico; tiroidite de Hashimoto; tiroidite linfócitica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I; uveíte; uveíte posterior; uveíte associada à doença de Behcet; síndrome da uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia de aloenxerto crónica; doenças auto-imunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas; psoríase; dermatite atópica; osteomielite; dermatite de contato, dermatite eczematosa; dermatite seborreica; líquen plano; pênfigo; penfigóide bolhoso; epidermólise bolhosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea, acne; alopecia em áreas; ceratoconjuntivite; conjuntivite vernal; ceratite; ceratite herpética, distrofia epitelial da córnea; leucoma corneai; pênfigus 12 ocular; úlcera de Mooren; ceratite ulcerativa; esclerite; oftalmopatia de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergia a pólen; doença das vias aéreas obstrutiva reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma do pó; asma crónica ou inveterada; asma tardia e hiperresponsividade das vias aéreas; bronquite; úlceras gástricas; doenças isquêmica do intestino; doenças inflamatórias do intestino; enterocolite necrosante; lesões intestinais associadas a queimaduras térmicas; doenças celíacas; proctite; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; doença de Crohn; colite ulcerativa; lesão vascular provocada por doenças isquêmicas e trombose; aterosclerose; coração gorduroso; miocardite; apoplexia cardíaca; arteriosclerose; síndrome aortítica; caquexia devida a doença virai; trombose vascular; enxaqueca; rinite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida por IgA; síndroma de Goodpasture; síndrome hemolítica-urémica; nefropatia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; miosite múltipla; síndrome de Guillain-Barre; doença de Meniere; polineurite; neurite múltipla; mononeurite; radiculopatia; hipertiroidismo; doença de Basedow; tirotoxicose; aplasia de células vermelhas puras; anemia aplástica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica auto-imune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; sarcoidose; pulmão fibróide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgaris; ictiose vulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma de células T cutâneo; poliarterite nodosa; coreia de Huntington; coreia de Sydenham; miocardose; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de 13
Sjogren; adipose; fascite eosinofílica; lesões da gengiva, periodonte, osso alveolar; substância óssea do dente; alopecia do género masculino ou alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiência adrenal crónica; doença de Addison; lesão de isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre na conservação; choque de endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causada por medicamento ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crónica; cancro do pulmão; malignidade de origem linfóide; leucemias linfociticas agudas ou crónicas; linfoma; psoríase; enfisema pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatrização vítrea; queimadura corneana com substâncias alcalinas; eritema de dermatite; dermatite bolhosa; dermatite de cimento; gengivite; periodontite; sépsis; pancreatite; carcinogénese; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; ressecção parcial do fígado; necrose aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; insuficiência hepática; insuficiência hepática fulminante; insuficiência hepática de início tardio; insuficiência do fígado "aguda-crónica".
Como doenças particularmente preferidas refere-se o grupo constituído por rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças de enxerto-versus-hospedeiro devido a transplantes; síndromes auto-imunes, incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, miastenia grave; alergias a pólen; diabetes tipo I; prevenção de psoríase; doença de Crohn; doenças auto-imunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; e metástase de carcinoma. 14
Além do mais, os compostos de fórmula geral (I) também são úteis, em combinação com um ou diversos agentes imunossupressores, para o tratamento de distúrbios associados a um sistema imune activado, os quais são seleccionados entre os referidos antes. De acordo com uma variante preferida da invenção, o referido agente imunossupressor é seleccionado entre o conjunto constituído por ciclosporina, basiliximab, everolimus, tracolimus (FK506), azatiopireno, leflunomida, 15-desoxispergualina ou outros fármacos imunossupressores.
Uma dose adequada do composto de fórmula geral (I) na composição farmacêutica está compreendida entre 0,5 mg e 1000 mg por dia. De acordo com uma variante preferida da invenção, a dose referida está compreendida entre 1 mg e 500 mg por dia e mais preferencialmente entre 5 mg e 200 mg por dia.
De acordo com um outro aspecto, a invenção proporciona novos derivados de tiazolidin-4-ona de fórmula geral (II): ft22 RÍ1 Ríe R1?
Fórmula geral (II) em que: o símbolo R14 representa alquilo de cadeia curta; alcenilo de cadeia curta; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-ilo; 5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-ilo; um grupo 15 fenilo; um grupo fenilo mono-, di- ou tri-substituído independentemente com alquilo de cadeia curta, halogéneo, alcoxi de cadeia curta ou -CF3; o simbolo R15 representa alquilo de cadeia curta; alilo, ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo ou mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino; o simbolo R16 representa hidrogénio; hidroxi; alcoxi de cadeia curta; alquilo de cadeia curta ou halogéneo; o simbolo R17 representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta ou hidroximetilo; cada um dos símbolos R , R , R e R representa independentemente hidrogénio ou metilo; o simbolo R20 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; e no caso de o simbolo n representar o número inteiro 1, então o símbolo R10 representa ainda um alcoxi de cadeia curta, hidroxi, -NH2, -NHR5 ou -NR5R6; o simbolo R representa hidrogénio; alquilo de cadeia curta; hidroxicarbonil-(alquilo de cadeia curta); 1-glicerilo ou 2-glicerilo; o símbolo n representa o número inteiro 0 ou 1; e isómeros configuracionais, enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, tais como racematos, diastereómeros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e mesoformas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como derivados de tiazolidin-4-ona preferidos de fórmula geral (II) refere-se os isómeros (Z,Z) de fórmula geral (II) .
De acordo com uma variante preferida, o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído, mono- ou di-substituído. 16
De acordo com outra variante preferida, o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo.
De acordo com uma outra variante preferida, o símbolo R15 representa um grupo alquilo de cadeia curta.
Ainda de acordo com outra variante preferida, o símbolo R16 representa halogéneo ou metilo.
Ainda de acordo com outra variante preferida, o símbolo m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19 e R20 representam hidrogénio.
Ainda de acordo com outra variante preferida, o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, iq 1 q o n o q , . 9Π
R , R , R e R representam hidrogénio e o símbolo R representa hidroxi.
De acordo com uma variante particularmente preferida, o símbolo R representa hidrogénio.
De acordo com uma outra variante particularmente preferida, o símbolo m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19, R20 e R23 representam hidrogénio.
Ainda de acordo com outra variante preferida, o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogénio e o símbolo R20 representa hidroxi.
De acordo com uma outra variante preferida, o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído, mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo e o símbolo R15 representa alquilo de cadeia curta.
Ainda de acordo com uma outra variante preferida, o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído, mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo 17 m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19, R e R representam hidrogénio.
Ainda de acordo com uma outra variante preferida, o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído, mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R , R e R representam hidrogénio e o símbolo R representa hidroxi.
De acordo com uma variante particularmente preferida, o símbolo R representa um grupo fenilo não substituído, mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo R15 representa alquilo de cadeia curta, o símbolo R16
representa halogéneo ou metilo, o símbolo m representa o numero inteiro 0 e os símbolos R , R , R , R e R representam hidrogénio.
De acordo com uma variante particularmente preferida, o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído, mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo R15 representa alquilo de cadeia curta, o símbolo R16 representa halogéneo ou metilo, o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogénio e o símbolo R20 representa hidroxi.
Como exemplos específicos de derivados de tiazolidin- 4- ona de acordo com a fórmula geral (I) refere-se: 5- [4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropil-imino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, ácido {2—[4—(2— ([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil- tiazolidina-5-[Z]-ilidenometil)-fenoxi]-etoxi}-acético, rac-5-{4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]-ilideno}-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 18 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z] — isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5- [3-flúor-4- (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z] — isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-( [Z] -isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z] -isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z] ilideno] -2- ( [Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-{4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]ilideno}-2- ( [Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2- ( [Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — isopropilimino-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, 19 rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2- ([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)- 3- p-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2- ([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona, 3- (2, 3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z] -ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-{4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]ilideno}- 3- (2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidina- 4- ona, 5- [3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 3- (2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidina- 4- ona, 3-(2,4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2-cloro-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 20 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2-cloro-fenil)-2- ([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxil)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 3-alil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-alil-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-3-alil-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz-[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-( [Z] -propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 21 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[z]ilideno]-2-([Z]— propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] 2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z] ilideno] 2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] 2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 3- (2, 3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-{4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]-ilideno}-3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—3—(2,3— dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz [Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2, 3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] 3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona 2-([Z]-tert-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[z]ilideno]-2-(dimetil hidrazono)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 22 2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3 fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z] — etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3 o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-( [Z] -etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 3- (2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona, 5- [3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] - 3- fenil-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z] ilideno] - 3- o-tolil-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi) -benz[Z]ilideno]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-sec-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ( [Z]-ciclopropilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 3- ciclo-hexil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 23 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-ciclo-hexil-2- ([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2-([z]— isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil- 2- ([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 3- isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 3- alil-2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-tiazolidin-4-ona, 3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—2—([Z]— metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona e 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona.
Como derivados de tiazolidin-4-ona mais específicos de acordo com a fórmula geral (II) refere-se: 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino) -3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 24 rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-{2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 3- (2, 3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona e 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[z]ilideno]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona.
Os compostos de fórmula geral (I) e de fórmula geral (II) são adequados para utilização como medicamentos.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção, um processo para a preparação de uma composição 25 farmacêutica que compreende um composto de fórmula geral (I) ou um composto de fórmula geral (II), por mistura de um ou mais ingredientes activos com excipientes inertes, de um modo conhecido per se.
Os compostos de fórmulas gerais (I) e (II) podem ser preparados de acordo com os métodos a seguir apresentados, pelos métodos apresentados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reacção óptimas variam com os reagentes e solventes particulares utilizados, embora tais condições possam ser determinadas por um especialista na matéria por meio de procedimentos de optimização de rotina. Os compostos de fórmula geral (I) e de fórmula geral (II) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a sequência geral de reacções a seguir apresentada. Apenas são descritas algumas possibilidades sintéticas que permitem obter os compostos de fórmula geral (I) e de fórmula geral (II), conforme ilustrado no esquema 1. 26 Esquema 1
R 1/ N"
+ R
2/^2 Método A Η H r2/VNxr1
Estrutura VIII Estrutura IX
S Estrutura X
Et Br Método A
Estrutura XI
R2 N=< N
O
Fórmula Geral (I)
Estrutura I -,2-1
Estrutura XIII
H 1/NH2 Método B n1N
Estrutura XIV
Método B
RIX"Y Cl or Br O Estrutura XII
De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural I com um composto de fórmula estrutural II, por exemplo, em ácido acético a temperaturas elevadas e na presença de uma base, tal como acetato de sódio. A reacção também pode ser efectuada num solvente não polar, tal como tolueno ou benzeno, na presença de uma amina, tal como pirrolidina ou piperidina. De igual modo, os compostos de fórmula geral (li) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula 27 estrutural III com um composto de fórmula estrutural IV (esquema 2).
Esquema 2
Estrutura III Estrutura IV
Método C, D ou E
Fórmula Geral (II)
Em função da natureza de R , poderá ser benefico preparar os compostos de fórmula geral (II) fazendo reagir, em primeiro lugar, um composto de fórmula estrutural III com um composto de fórmula estrutural V para se obter um composto de fórmula estrutural VI (esquema 3) . 0 composto de fórmula estrutural VI é então tratado com um composto de fórmula estrutural VII, em que o símbolo X representa um grupo removível, tal como um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou um grupo éster do ácido sulfónico, na presença de 28 uma base, tal como K2C03, NaH ou trietilamina, num solvente, tal como THF, DMF, acetona ou DMSO.
Esquema 3
Estrutura III
Conforme apresentado no esquema 1, os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula estrutural VIII com um composto de fórmula estrutural IX para formar o 29 intermediário de fórmula estrutural X, o qual é então submetido a uma reacção de ciclização com um éster do ácido cloro- ou bromo-acético de fórmula estrutural XI para se obter o composto de estrutura I. De um modo ideal, esta reacção é efectuada num procedimento em dois passos e num recipiente à temperatura ambiente, utilizando um álcool, tal como metanol ou etanol, como solvente. 0 segundo passo pode ser catalisado por meio da adição de piridina.
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural I também podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula estrutural xii com um composto de fórmula estrutural XIII na presença de uma base, tal como NaH, e num solvente, tal como THF ou DMF. Os compostos de fórmula estrutural XII são preparados por tratamento de um composto de fórmula estrutural XIV com cloreto do ácido cloroacético ou com brometo do ácido bromoacético num solvente, tal como THF, DMF ou DCM, na presença de uma base, tal como trietilamina, etildiisopropilamina, e a uma temperatura compreendida entre -60°C e +50°C (esquema 4). 30Esquema 4
R1.NH2 Estrutura XIV
O
O “vS, OT B^Br
Et3N, THF -60°C < T < +50°C
H Rl'NY^d ou Br O + Estrutura XII ,c-s 32"'
Estrutura XIII
Vi '0
Estrutura I A preparação dos compostos de fórmula estrutural III foi efectuada de um modo análogo à preparação dos compostos de fórmula estrutural I.
Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Todos os valores de temperaturas são apresentados em °C. Os compostos são caracterizados por análise de ^-NMR (300 MHz) ou 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; desvios guimicos são apresentados em p.p.m. em relativamente ao solvente utilizado; multiplicidades: s = singuleto, d = dupleto; t = tripleto; p = pentuleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, lr = largo, constantes de acoplamento são apresentadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator com uma bomba binária ΉΡ 1100' e DAD, coluna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120A, gradiente: 5% a 95% 31 de acetonitrilo em água, 1 minuto, com 0,04% de ácido trifluoroacético, caudal: 4,5 mL/minuto), tR é apresentado em minutos; por TLC (pratos de TLC da Merck, gel de silica 60 F254); ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC preparativa (coluna: 'Grom Saphir Rp-Cis', 110A, 5 m, 30 x 30 mm, gradiente: 10% a 95% de acetonitrilo em água que contendo 0,5% de ácido fórmico, em 2 minutos, caudal: 75 mL/minuto) por MPLC (bomba 'Labomatic MD-80-100', detector linear UVIS-201, coluna: 350 x 18 mm, 'Labogel-RP-18-5s-100' , gradiente: desde 10% de metanol em água até 100% de metanol). Abreviaturas aq. aquoso atm atmosfera DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo h hora Hex hexano VA condições de vácuo elevado min minutos THF tetra-hidrofurano ta temperatura ambiente sat. saturado tR tempo de retenção tlc cromatografia em camada fina 32
Procedimento típico para a preparação da estrutura 2-imino-tiazolidin-4-ona (método A) A uma solução de isopropilamina (1,31 g, 22,19 mmol) em metanol (25 mL) adiciona-se progressivamente isotiocianato de fenilo (3,0 g, 22,19 mmol). Agita-se a solução, que aquece ligeiramente durante a adição, à temperatura ambiente durante 4 horas e do adiciona-se piridina (2,63 g, 33,29 mmol) e bromoacetato de metilo (3,39 g, 22,19 mmol). Agita-se a mistura durante mais 16 horas à temperatura ambiente e depois verte-se sobre HC1 aq. 1 N (100 mL) e extrai-se com éter dietílico (150 mL) . Neutraliza-se a camada aquosa por meio da adição de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extrai-se com éter dietílico (4 x 150 mL) . Seca-se os extractos orgânicos sobre MgS04 e evapora-se. Coloca-se em suspensão o sólido restante em éter dietílico/heptano, remove-se por filtração, lava-se com uma quantidade suplementar de éter dietílico/heptano e seca-se para se obter 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a preparação da estrutura 2-imino-tiazolidin-4-ona (método B) a) Prepara-se uma solução de anilina (9,31 g, 100 mmol) e trietilamina (15,2 g, 150 mmol) em THF (150 mL) , arrefece-se até -40°C e depois adiciona-se, lenta e progressivamente, cloreto de ácido cloroacético (11,3 g, 100 mmol) de tal modo que a temperatura não ultrapasse 0°C. depois de se completar a adição, agita-se a suspensão castanha à temperatura ambiente durante 1 hora. Verte-se a mistura roxa escura sobre água (300 mL) e extrai-se duas vezes com EA (300 mL) . Lava-se os extractos orgânicos com 33 uma solução aquosa saturada de NaHC03, com uma solução aquosa de HC1 0,5 N e depois com água e evapora-se. Coloca-se em suspensão o resíduo castanho em éter dietílico, remove-se por filtração, lava-se com uma quantidade suplementar de éter dietílico e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada para se obter 2-cloro-N-fenil-acetamida. LC-MS: tR = 0,75 minuto, [M+l]+ = 170, ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,22 (s lr, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H) , 7, 40-7, 24 (m, 2H) , 7,20-7,14 (m, 1H), 4,20 (s, 2H) . b) À temperatura ambiente, adiciona-se progressivamente NaH (154 mg de uma dispersão a 55% em óleo mineral, 3,54 mmol) a uma solução de isotiocianato de n-propilo (596 mg, 5,90 mmol) e da 2-cloro-N-fenil-acetamida anterior (1000 mg, 5,90 mmol) em DMF (30 mL) . Mantém-se sob agitação durante 2 horas após se ter completado a adição. Verte-se a mistura sobre EA (150 mL) e extrai-se duas vezes com uma solução aquosa de HC1 1 N (200 mL). Neutraliza-se a camada aquosa por meio da adição de NaOH 3 N NaOH e depois com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extrai-se duas vezes com EA (200 mL) . Lava-se os extractos orgânicos com água (200 mL) e evapora-se para se obter um sólido cristalino amarelo pálido. Coloca-se em suspensão este material numa pequena quantidade de éter dietilico/hexano a 1:1, filtra-se, lava-se com uma quantidade suplementar de éter dietilico/hexano e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada para se obter 3-fenil-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona. 34
Procedimento típico para a introdução do substituinte benzilidina (método C)
Prepara-se uma solução de 3-fenil-2-[(Z)-isopropil-imino]-tiazolidin-4-ona (150 mg, 0,64 mmol), piperonal (192 mg, 1,28 mmol) e acetato de sódio (105 mg, 1,28 mmol) em ácido acético (3 mL) e agita-se a 110°C durante 4 horas. Arrefece-se a solução, com uma coloração entre o amarelo escuro e o castanho, até à temperatura ambiente, dilui-se com EA (75 mL), lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e depois com água e evapora-se. Purifica-se o produto impuro por cristalização a partir de uma pequena quantidade de metanol (aprox. 5 mL) para se obter 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmet-(Z)-ilideno-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução do substituinte benz-(Z)-ilideno (método D)
Prepara-se uma solução de 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino] -tiazolidin-4-ona (150 mg, 0,64 mmol), 4-(2-hidroxietoxi)-benzaldeído (213 mg, 1,28 mmol) e acetato de sódio (105 mg, 1,28 mmol) em ácido acético (3 mL) e agita-se a 110°C durante 3 horas. Arrefece-se a solução castanha até à temperatura ambiente, dilui-se com EA (75 mL), lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e depois com água e evapora-se. Dissolve-se o resíduo em metanol (20 mL) e adiciona-se metilato de sódio (150 mg). Mantém-se a solução resultante em repouso durante 40 minutos à temperatura ambiente, depois dilui -se com EA, lava-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e duas vezes com água. Evapora-se os extractos orgânicos e deixa-se cristalizar o resíduo a partir de metanol para se obter 35 (2Ζ,5Ζ)—3—fenil—5—[4—(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução do substituinte benz-(Z)-ilideno (método E)
Prepara-se uma solução de 3-(2-metilfenil)-2-[ (Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona (50 mg, 0,200 mmol), 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído (49 mg, 0,300 mmol) e acetato de sódio (33 mg, 0,400 mmol) em ácido acético (1 mL) e agita-se a 110°C durante 5 horas. Arrefece-se a mistura de reacção e submete-se a purificação por hplc preparativa. Evapora-se as fracções que contêm produto e seca-se para se obter 5-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmet-(Z)-ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução do substituinte benz-(Z)-ilideno (método F)
Prepara-se uma solução de 3-(2-metilfenil)-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona (87 mg, 0,351 mmol), 3-cloro-4-((4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-ilmetoxi)-benzaldeído (190 mg, 0,702 mmol) e acetato de sódio (58 mg, 0,702 mmol) em ácido acético (4 mL) e agita-se a 110°C durante 4 horas. Adiciona-se água (50 pL) e mantém-se sob agitação a 110°C durante 1 hora. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, dilui-se com EA (75 mL), lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e depois com água e evapora-se. Dissolve-se o resíduo em metanol (20 mL) e adiciona-se metilato de sódio (150 mg) . Mantém-se a solução resultante em repouso durante 40 minutos à temperatura ambiente, depois dilui-se com EA, lava-se com uma solução 36 aquosa a 10% de ácido cítrico e duas vezes com água. Evapora-se os extractos orgânicos e purifica-se o resíduo por TLC prep. de pratos, utilizando tolueno/EA a 1:3, para se obter 5- [3-cloro-4-((2R)-2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz- (Z)-ilideno]-2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (98 mg) com o aspecto de uma espuma amarelo pálido.
Preparação de rac-4-[2-(2, 3-di-hidroxi-propoxi-etoxil-benzaldeído A uma solução de 4-82-hidroxietoxi)-benzaldeído (2,50 g, 15,0 mmol) em THF (100 mL) adiciona-se NaH (722 mg de uma dispersão a 55% em óleo mineral, 16,5 mmol), em duas porções. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adiciona-se brometo de alilo (2,18 g, 18,0 mmol). Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, dilui-se a mistura espessa com DMF (20 mL) e mantém-se sob agitação durante mais 2 horas. Dilui-se a mistura com EA (300 mL) , lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (150 mL) e com água (2 x 150 mL) e concentra-se. Submete-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com heptano/EA a 3:2, para se obter 4-(2-aliloxi-etoxi)-benzaldeído (2,11 g) com o aspecto de um óleo praticamente incolor. LC-MS: tR = 0,88 minuto, [M+l]+ = 207.
Dissolve-se o material anterior (1,5 g, 7,27 mmol) em acetona (40 mL) e trata-se com uma solução a 2,5% de 0s04 em terc-butanol (1,48 mL, 0,146 mmol). Adicionou-se N-óxido de N-metilmorfolina (1,03 g, 8,73 mmol) e depois água (1 mL), agita-se a solução resultante, com uma coloração entre o amarelo e o verde, à temperatura ambiente durante 4,5 horas, depois dilui-se com EA (250 mL) e lava-se com uma 37 solução aquosa a 10% de ácido cítrico (100 mL) e com água (2 x 200 mL). Extrai-se uma vez as águas de lavagem novamente com EA (200 mL). Concentra-se os extractos orgânicos combinados para se obter rac-4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benzaldeído (1,26 g) com o aspecto de um óleo acastanhado. Utiliza-se este material que polimeriza de um modo reversível em repouso, sem mais purificação no passo subsequente. LC-MS: tR = 0,62 minuto, [M+l]+ = 241.
Preparação de 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldeído
Prepara-se uma mistura de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (10 g, 63,9 mmol), K2C03 (26, 5 g, 191,6 mmol) e acetato de 2-bromoetilo (26,7 g, 159,7 mmol) em acetona (250 mL), mantém-se ao refluxo durante 18 horas, depois dilui-se com éter dietílico (200 mL) e lava-se com água (3 x 200 mL) . Extrai-se as águas de lavagem com éter dietílico (200 mL). Seca-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04 e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com heptano/EA a 1:1, para se obter o composto em epígrafe (6,44 g) com o aspecto de um sólido incolor. :H NMR (CDCla) : δ 9,85 (S, 1H) , 7, 91 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = CM OO OO I—1 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = CO OO Hz, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4, 35-4 ,31 1 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) .
Preparação de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-flúor-benzaldeído
Prepara-se uma mistura de 3-flúor-4-hidroxibenzaldeído (2,0 g, 14,3 mmol), K2C03 (5, 92 g, 42,8 mmol) e acetato de 2-bromoetilo (4,77 g, 28,5 mmol) em acetona (30 mL), agita- 38 se a 55°C durante 24 horas, depois dilui-se com éter dietilico (150 mL) e lava-se com água (3 x 50 mL) . Seca-se o extracto orgânico sobre MgS04 e concentra-se. Submete-se o resíduo resultante a cromatografia através de gel de sílica para se obter o aldeído em epígrafe (1,65 g) com o aspecto de um óleo incolor. XH NMR (CDC13) : δ 9,85 (s, 1H), 7, 64-7, 58 (m, 2H) , 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,49-4, 45 (m, 2H) , 4,35-4, 30 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) .
Preparação de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metilbenzaldeído
Prepara-se uma mistura de 4-hidroxi-3-metil-benzaldeído (7, 0 g, 51,4 mmol), K2C03 (21, 32 g, 154,2 mmol) e acetato de 2-bromoetilo (25,8 g, 154,2 mmol) em acetona (250 mL), mantém-se ao refluxo durante 18 horas, depois dilui-se com éter dietilico (300 mL) e lava-se com água (3 x 250 mL) . Extrai-se as águas de lavagem com éter dietilico (200 mL). Seca-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04 e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com heptano/EA a 1:1, para se obter o composto em epígrafe (11,14 g) com o aspecto de um sólido incolor. NMR (CDC13) : δ 9,85 (s, 1H) , 7, 72-7, 67 (m, 2H) , 6, 92-6, 88 (m, 1H) , 4,51-4,46 (m, 2H) , 4,29-4,25 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Preparação de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metoxi-benzaldeído
Prepara-se uma mistura de 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído (2,5 g, 16,4 mmol), K2C03 (6,81 g, 49,3 mmol) e acetato de 2-bromoetilo (5,49 g, 32,9 mmol) em acetona (50 mL), mantém-se ao refluxo durante 48 horas, depois dilui-se com éter dietilico (250 mL) e lava-se com água (2 x 200 mL) . 39
Extrai-se as águas de lavagem com éter dietílico (200 mL). Seca-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04 e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com heptano/EA a 1:1, para se obter o composto em epígrafe (2,94 g) com o aspecto de um sólido incolor. XH NMR (CDC13) : δ 9,85 (s, 1H) , 7,45-7,41 (m, 2H) , 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,51-4,47 (m, 2H) , 4,34-4,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Preparação de 4-(3-hidroxi-propoxi)-benzaldeído A uma solução de ácido 3-(4-hidroximetilfenoxi)-propiónico (4,00 g, 20,40 mmol) em THF (20 mL) adiciona-se uma solução de LiAlH4 (10 mL, 1 M em THF) . A solução fica quente, dilui-se com THF (20 mL) e depois leva-se ao refluxo . Após 1 e 2 horas, adiciona-se mais porções de LiAlH4 (2 x 10 mL, 1 M em THF) . Mantém-se a mistura ao refluxo de um dia para 0 outro, arrefece-se até à temperatura ambiente e extingue-se cuidadosamente por meio da adição de água (1,2 g), de uma solução aquosa a 15% de NaOH (1,2 g) e de água (3,2 g). remove-se por filtração o precipitado branco, evapora-se o filtrado e seca-se para se obter 3-(4-hidroximetil-fenoxi)-propano-l-ol. XH NMR (D6-DMSO) : δ 7,21-7,15 (m, 2H) , 6,86-6,81 (m, 2H) , 5,00 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,57-3, 50 (m, 2H) , 1,83 (p, J = 6,4 Hz, 2H) . A uma suspensão de 3-(4-hidroximetil-fenoxi)-propano-l-ol anterior (1,50 g, 8,23 mmol) em acetonitrilo (25 mL) adiciona-se N-óxido de N-metilmorfolina (1,50 g, 12,38 mmol) e depois perrutenato de tetrapropil-amónio (140 mg, 40 0,43 mmol). Agita-se a solução escura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica (heptano/ /EA) para se obter 4-(3-hidroxi-propoxi)-benzaldeido. XH NMR (D6-DMSO) : δ 9,83 (s, 1H) , 7,85-7,81 (m, 2H) , 7,12-7,07 (m, 2H) , 4,56 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,57-3,51 (m, 2H) , 1,88 (p, J = 6,4 Hz, 2H) .
Preparação de rac-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benzaldeido A uma solução de 4-aliloxibenzaldeído (1,0 g, 6,17 mmol) em acetona (40 mL) e água (5 mL) adiciona-se uma solução a 2,5% de 0s04 em terc-butanol (1,25 mL) e depois N-óxido de N-metilmorfolina (867 mg, 7,4 mmol). Agita-se a solução amarelo pálido à temperatura ambiente durante 6 horas, dilui-se com EA (250 mL) e lava-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (100 mL) e com água (2 x 100 mL). Extrai-se as águas de lavagem com EA (150 mL). Concentra-se os extractos orgânicos combinados e purifica-se por cromatografia em coluna através de gel de silica para se obter o composto em epígrafe (731 mg) com o aspecto de um óleo turvo. O composto em epígrafe polimeriza de um modo reversível em repouso. LC-MS: tR = 0,58 minuto, [M+1+CH3CN]+ = 238.
Preparação_de_rac-4- (2, 3-di-hidroxi-propoxi) -3-cloro- benzaldeído A uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 31,9 mmol) em DMF/THF a 1:3 (120 mL) adiciona-se NaH (1,67 g de uma dispersão a 55% em óleo mineral, 38,3 mmol), em quatro porções. Agita-se a mistura à temperatura ambiente 41 durante 1 hora e depois adiciona-se brometo de alilo (9,66 g, 79,8 mmol). Aquece-se a mistura de reacção a 65°C durante 18 horas, dilui-se com água (250 mL) e extrai-se com éter dietílico (3 x 250 mL) . Lava-se os extractos orgânicos com água (250 mL), combina-se e concentra-se. Submete-se o óleo resultante a cromatografia através de gel de sílica com heptano/EA a 4:1 para se obter 4-aliloxi-3-clorobenzaldeído (5,37 g) com o aspecto de um óleo praticamente incolor. LC: tR = 0,95 minuto.
Dissolve-se o 4-aliloxi-3-cloro-benzaldeído anterior (5,37 g, 27,3 mmol) em acetona (100 mL) e água (10 mL) e trata-se com uma solução a 2,5% de OsCq em terc-butanol (1,71 mL, 0,137 mmol de 0s04) . Adiciona-se N-óxido de N-metilmorfolina (3,87 g, 32, 8 mmol), agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas, depois dilui-se com EA (300 mL) e lava-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (200 mL) e com água (2 x 150 mL) . Extrai-se as águas de lavagem com EA (300 mL), seca-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtra-se e concentra-se para se obter o composto em epígrafe (6,02 g) com o aspecto de uma espuma bege, a qual foi utilizada nos passos subsequentes sem mais purificação. LC: tR = 0,67 minuto.
Preparação de 3-cloro-4-((4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-ilmetoxi)-benzaldeído
A uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (4,21 g, 27 mmol) em tolueno desgaseifiçado (100 mL) adiciona-se ((4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-il)-metanol (5,35 g, 40,5 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidida (13,63 g, 54 mmol) e depois tributilfosfina (10,93 g, 54 mmol). A 42 mistura fica ligeiramente quente e dá-se a formação de um precipitado. Dilui-se a mistura de reacção com tolueno desgaseifiçado (500 mL) , agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas e depois a 60°C durante mais 18 horas e lava-se com uma solução aquosa de NaOH IN (3 x 150 mL) e com água (150 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e concentra-se para se obter um óleo castanho-escuro, o qual se submete a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/EA a 4:1, para se obter o composto em epígrafe (4,30 g) com o aspecto de um óleo amarelo. XH NMR (CDC13) : δ 9,82 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,23-4, 17 (m, 2H) , 4, 14- 4,08 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H) , 1,47 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) .
Preparação de 3-cloro-4-((4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-ilmetoxi)-benzaldeído
Obtém-se o composto em epígrafe (174 mg) com o aspecto de um óleo amarelo pálido a partir de 3-cloro-4-hidroxi-benzaldeído (500 mg, 3,20 mmol), ((4S)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-il)-metanol (633 mg, 4,79 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidida (1,61 g, 6,39 mmol) e tributil-fosfina (1,29 g, 6,39 mmol), de acordo com o procedimento descrito antes para o enantiómero (R), utilizando, no entanto, THF como solvente.
Preparação de rac-2-hidroximetil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxina-6-carbaldeído 43 A uma solução arrefecida (5°C) de 3,4-di-hidroxi-benzaldeído (3,20 g, 23, 2 mmol) em DMF (70 mL) adiciona-se cuidadosamente NaH (1,96 g, 55% em óleo mineral, 48,5 mmol), em porções. A temperatura aumenta até 12°C. Depois de se completar a adição, remove-se o arrefecimento e adiciona-se uma solução de 2-clorometil-oxirano (2,57 g, 27,7 mmol) em DMF (3 mL). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Dilui-se a mistura com uma solução aquosa de NaOH 1 N (150 mL) e extrai-se com EA (2 x 200 mL). Lava-se os extractos orgânicos com uma solução aquosa de NaOH 1 M (2 x 200 mL) e com água (200 mL), combina-se, seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com hepteno/EA, desde 5:1 até 1:1, para se obter o aldeído em epígrafe (0,53 g) com o aspecto de um sólido. LC: tR = 0,69 minuto. XH NMR (D6-DMSO): δ 9,77 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,10 (t, J = 5,9 Hz, 1H, D20 permutável), 4,37 (dd, J = 2,3, 11,1 Hz, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 7,6, 11,1 Hz, 1H) , 3, 67-3, 60 (m, 2H) .
Estrutura 1
A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada conforme descrito no método A. LC-MS: tR = 0,58 minuto, [M+l]+ = 235. XH NMR (CDC13) : δ 7, 50-7, 36 (m, 3H) , 44 7,29-7,24 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 3,51 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 5, 9 Hz, 6H) . Estrutura 2 A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de o-tolilo (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol) e bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR = 0,67 minuto, [M+l]+ = 249; XH NMR (CDC13) : δ 7, 34-7,26 (m, 3H) , 7,14-7,08 (m, 1H) , 4,00 (s, 2H) , 3,50 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Estrutura 3 •-A,
f" .. H )Λ> Λ A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de m-tolilo (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol) e bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR = 0,65 minuto, [M+l]+ = 249; XH NMR (CDC13) : δ 7, 37-7, 30 (m, 1H) , 7,21-7,17 (m, 1H) , 7, 08-7, 03 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1, 14 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
i 45
Estrutura 4
A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isocianato de p-tolilo (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol) e bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR = 0,64 minuto, [M+l]+ = 249; XH NMR (CDC13) : δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Estrutura 5
A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazoli-dina-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 2,3-dimetilfenilo (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,09 g, 18,38 mmol) e bromoacetato de metilo (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR = 0,74 minuto, [M+l]+ = 263; XH NMR (CDC13) : δ 7,22-7,14 (m, 2H) , 6,98-6,93 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,48 (hep., J = 6,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6, 4 Hz, 6H).
Estrutura 6 46
Ο A 2-[(Ζ)-isopropilimino]-3-(2,4-dimetilfenil)-tiazoli-dina-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 2,4-dimetilfenilo (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,64 g, 27,57 mmol) e bromoacetato de metilo (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR = 0,75 minuto, [M+l]+ = 263; XH NMR (CDC13) : δ 7,12-7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (hept., J = 6,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,12 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Estrutura 7
A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2,6-dimetilfenil)-tiazoli-dina-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 2,6-dimetilfenilo (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,09 g, 18,38 mmol) e bromoacetato de metilo (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR = 0,80 minuto, [M+l]+ = 263; XH NMR (CDC13) : δ 7,24-7,10 (m, 3H) , 4,00 (s, 2H), 3,48 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 6H) , 1,10 (d, J =6,4 Hz, 6H).
Estrutura 8 47
u A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-clorofenil)-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 2-clorofenilo (3,0 g, 17,68 mmol), isopropilamina (1,04 g, 17,68 mmol) e bromoacetato de metilo (2,70 g, 17,68 mmol). LC-MS: tR = 0,81 minuto, [M+l]+ = 269; ΧΗ NMR (CDC13) : 8 7, 53-7, 48 (m, 1H) , 7,40-7,34 (m, 2H), 7, 30-7,24 (m, 1H) , 4,07-3, 93 (m, 2H), 3,48 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Estrutura 9
A 2- [ (Z)-isopropilimino]-3-(2-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 2-metoxifenilo (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol) e bromoacetato de metilo (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR = 0,62 minuto, [M+l]+ = 265; 1H NMR (CDCI3) : δ 7, 42-7, 35 (m, 1H) , 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06-6, 98 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3, 55-3, 42 (m, 1H) , 1,11 (t, 5,9 Hz, 6H) .
Estrutura 10 48
Ό A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 3-metoxifenilo (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol) e bromoacetato de metilo (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR = 0,65 minuto, [M+l]+ = 265; XH NMR (CDC13) : δ 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 95-6, 90 (m, 1H) , 6, 87-6, 83 (m, 1H) , 6, 82-6, 80 (m, 1H) , 3,96 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,54-3, 45 (m, 1H) , 1,13 (d, J = 5, 9 Hz, 6H) .
Estrutura 11
A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(4-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de 4-metoxifenilo (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol) e bromoacetato de metilo (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR = 0,62 minuto, [M+l]+ = 265; XH NMR (CDC13) : δ 7,20-7,14 (m, 2H) , 7,00-6,94 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,51 (hept., J = 6,4
Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Estrutura 12 49 -Λ
A 2-[(Ζ)-isopropilimino]-3-alil-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de alilo (5,95 g, 60 mmol), isopropilamina (3,55 g, 60 mmol) e bromoacetato de metilo (9,18 g, 60 mmol). LC-MS: tR = 0,55 minuto, [M+l]+ = 199; XH NMR (CDC13) : δ 5, 82-5, 69 (m, 1H) , 5,10-5,02 (m, 2H) , 4,17-4,13 (m, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,39 (hept., J = 6,1 Hz, 1H) , 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 6H) .
Estrutura 13
A 3-fenil-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona é preparada conforme descrito no método B. LC-MS: tR = 0,60 minuto, [M+l]+ = 235. XH NMR (CDC13) : δ 7,51-7,36 (m, 3H) , 7,28-7,24 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (hex., J = 7,0 Hz, 2H) , 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Estrutura 14
A 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método B a partir de toluidina (2,21g, 20,6 mmol), cloreto de cloroacetilo (2,32 g, 20,6 mmol) e isotiocianato de n-propilo (1,62 g, 16,0 mmol). LC-MS: tR = 0,68 minuto, [M+l]+ = 249. XH NMR (CDC13) : δ 7,34- 50 7,26 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 3,34-3,18 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (hept., J = 7,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Estrutura 15
A 2-[(Z)-propilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método B a partir de 2,3- dimetil-anilina (3,36 g, 27,8 mmol), cloreto de cloroacetilo (3,14 g, 27,7 mmol) e isotiocianato de n-propilo (2,05 g, 20,2 mmol). LCMS: tR = 0,71 minuto, [M+l]+ = 263. 1H NMR (CDC13) : δ 7,22-7,16 (m, 2H), 6, 98-6, 94 (m, 1H) , 4,00 (s, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 1,57 (hex., J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Estrutura 16 /
A 2-[(Z)-terc-butilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (6,79 g) é obtida, com o aspecto de um pó cristalino esbranquiçado, de acordo com o método A a partir de isotiocianato de fenilo (5,0 g, 37,0 mmol), terc-butilamina (2,71 g, 37,0 mmol) e bromoacetato de metilo (5,66 g, 37,0 mmol). LC-MS: tR = 0,69 minuto, [M+l]+ = 249. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,46-7,31 (m, 3H) , 7,24-7,19 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 1,26 (s, 9H) . 51
Estrutura 17
A 2-[ (Z)-(dimetil-hidrazono)]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida de acordo com o método A a partir de isotiocianato de fenilo (4,05 g, 30,0 mmol), dimetil-hidrazina (assim.) (1,80 g, 30,0 mmol) e bromoacetato de metilo (4,59 g, 30,0 mmol). LC-MS: tR = 0,69 minuto, [M+l]+ = 236. :Η NMR (CDC13) : δ 7, 50-7, 36 (m, 3H) , 7, 32-7,28 (m, 2H) , 3,82 (s, 2H), 2,48 (s, 6H).
Estrutura 18
A 2-[ (Z)-etilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,02 g) é obtida com o aspecto de um pó esbranquiçado de acordo com o método B a partir de 2-cloro-N-fenil-acetamida (7,50 g, 44,2 mmol) e isotiocianato de etilo (3,85 g, 44,2 mmol). LC-MS: tR = 0,48 minuto, [M+l]+ = 221. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7, 52-7, 37 (m, 3H) , 7,29-7,27 (m, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,37 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Estrutura 19 52
\J A 2-[(Z)-etilimino]-3-(2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona é prepara de acordo com o método B a partir de o-tolilamina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de etilo. LC-MS: tR = 0,59 minuto, [M+l]+ = 235. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,36-7,28 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 1,20-1,13 (m, 3H) .
Estrutura 20
A 2-[(Z)-etilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada de acordo com o método B a partir de 2,3-dimetilanilina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de etilo. LC-MS: tR = 0,66 minuto, [M+l]+ = 249. NMR (CDC13) : δ 7,24-7,19 (m, 2H) , 7, 00-6, 96 (m, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 3,45-3,27 (m, 2H), 2,34 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Estrutura 21 'hPÍ
"'V A 2-[ (Z)-n-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,80 g) é obtida com o aspecto de um pó bege pálido de acordo com 0 método B a partir de 2-cloro-N-fenil-acetamida (7,50 g, 44,2 mmol) e isotiocianato de n-butilo (5,09 g, 44,2 53 mmol). LC-MS : tR = 0, 69 minuto, [M+l]+ = 249. XH NMR (CDC13) : δ 7,51-7,37 (m, 3H) , 7,29-7,25 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,62-1,52 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), II -P CM CT3 O 7,0 Hz, 3H) .
Estrutura 22
A 2- [ (Z)-n-butilimino]-3-(2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada de acordo com o método B a partir de o-tolilamina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de n-butilo. LC-MS: tR = 0,77 minuto, [M+l]+ = 263. XH NMR (CDC13) : δ 7, 35-7, 28 (m, 3H) , 7,14-7,10 (m, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 3, 38-3,22 (, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 1, 59-1, 47 (m, 2H) , 1, 38-1,25 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Estrutura 23
A 2-[(Z)-n-butilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada de acordo com o método B a partir de 2,3-dimetilanilina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de n-butilo. LC-MS: tR = 0,80 minuto, [M+l]+ = 277. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,23-7,16 (m, 2H) , 6, 99-6, 94 (m, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 3,38-3,23 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 1,59-1,49 (m, 2H) , 1, 38-1,25 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Estrutura 24 v-( 54 ί>·Η
A rac-2-[(Z)-sec-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (6,98 g) é obtida com o aspecto de um pó branco de acordo com o método A a partir de sec-butilamina (2,70 g, 36,98 mmol), isotiocianato de fenilo (5,00 g, 36,98 mmol) e bromoacetato de metilo (5,66 g, 36,98 mmol). LC-MS: tR = OD O minuto, [M+l]+ = 249. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,48-7,33 (m, 3H) , 7,28-7,23 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H), 3,21 (hex., J = 6, 4 Hz, 1H), 1,52-1 r 39 (m, 2H), 1, 09 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) • Estrutura 25 Λ Ν=· r g i A 2-[ (Z)-ciclopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,62 g) é obtida com o aspecto de um pó branco de acordo com o método A a partir de ciclopropilamina (0,84 g, 14,8 mmol), isotiocianato de fenilo (2,00 g, 14,8 mmol) e bromoacetato de metilo (2,26 g, 14,8 mmol). LC-MS: tR = 0,64 minuto, [M+l]+ = 233. XH NMR (CDC13) : δ 7,47-7, 33 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,67 (hept., J = 3,5 Hz, 1H), 0,82-0,75 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).
Estrutura 26 55
A 3-ciclo-hexil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona é preparada a partir de ciclo-hexilamina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de isopropilo, de acordo com o método B. LC-MS: tR = 0,83 minuto, [M+l]+ = 241. :Η NMR (CDC13) : δ 4,30 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H) 3,37 (hep., J = 6,4 Hz, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1, 64-1, 50 (m, 2H) , 1,40-1,20 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6, 4 Hz, 6H) .
Estrutura 27
A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-isopropil-tiazolidin-4-ona (2,68 g) é obtida com o aspecto de um óleo incolor de acordo com o método A a partir de isopropilamina (1,17 g, 19,8 mmol), isotiocianato de isopropilo (2,00 g, 19,8 mmol) e bromoacetato de metilo (3,02 g, 19,8 mmol). LC-MS: tR = 0,61 minuto, [M+l]+ = 201. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 4,73 (hept., J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,40 (hept., J = 6,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Estrutura 28
56 A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-etilfenil)-tiazolidin-4-ona (5,07 g) é obtida com o aspecto de um pó esbranquiçado de acordo com o método A a partir de isopropilamina (1,98 g, 33,5 mmol), isotiocianato de 2-etilfenilo (5,0 g, 30,8 mmol) e bromoacetato de metilo (5,12 g, 33,5 mmol). LC-MS: tR = 0,90 minuto, [M+l]+ = 223. XH NMR (CDC13) : δ 7,41-7,26 (m, 3H) CO O r- (d, J = 7,6 Hz, 1H), r 3, 99 (s, 2H) , 3,48 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,49 (q* J = 7,6 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), - 1, 09 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
Estrutura 29
A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-l-il)-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um sólido amarelo de acordo com o método B a partir de 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-l-ilamina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de isopropilo. LC-MS: tR = 0,81 minuto, [M+l]+ = 289. NMR (CDC13) : δ 7,23-7,13 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,50 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2, 86-2, 80 (m, 2H), 2, 52-2, 45 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Estrutura 30
Wh ΓΊ3
Cl 57 A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-(3-cloro-2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona (2,7 g) é obtida com o aspecto de um óleo de acordo com o método A a partir de isopropilamina (1,29 g, 21,8 mmol), isotiocianato de 3-cloro-2-metilfenilo (4,0 g, 21,8 mmol) e bromoacetato de metilo (3,33 g, 21,8 mmol). LC-MS: tR = 0,86 minuto, [M+l]+ = 283. XH NMR (CDC13) : δ 7, 48-7, 44 (m, 1H) , 7, 30-7,23 (m, 1H) , 7,10-7,06 (m, 1H) , 3,51 (hept., J = 6,2 Hz, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Estrutura 31
1 Ό A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-(3-cloro-4-metilfenil)-tiazolidin-4-ona (4,0 g) é obtida com o aspecto de um sólido amarelo pálido de acordo com o método A a partir de isopropilamina (1,72 g, 29,0 mmol), isotiocianato de 3- cloro-4-metilfenilo (5,33 g, 29,0 mmol) e bromoacetato de metilo (4,44 g, 29,0 mmol). LC-MS: tR = 0, 80 minuto, [M+l]+ = 283. XH NMR (CDC13) : δ 7,33 (s, 1H) , 7, 30- -7,27 (m, 2H) , 3,96 (s , 2H), 3,49 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,14 (d C-| II Oh N Oh
Estrutura 32
58
A 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-trifluorometilfenil)-tiazolidin-4-ona (2,77 g) é obtida com o aspecto de um óleo de acordo com o método A e a partir de isopropilamina (1,50 g, 25,4 mmol), isotiocianato de 3-trifluorometil-fenilo (5,17 g, 25,4 mmol) e bromoacetato de metilo (3,89 g, 25,4 mmol). LC-MS: tR = 0,88 minuto, [M+l]+ = 303. 1H NMR (CDC13) : δ 7, 65-7, 46 (m, 4H) , 3,98 (s, 2H) , 3,50 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Estrutura 33 /
A 2-[ (Z)-isopropilimino]-3-(3-clorofenil)-tiazolidin-4-ona (1,0 g) é obtida com o aspecto de um óleo de acordo com o método A e a partir de isopropilamina (1,67 g, 28,3 mmol), isotiocianato de 3-clorofenilo (4,80 g, 28,3 mmol) e bromoacetato de metilo (4,33 g, 28,3 mmol). LC-MS: tR = 0,77 minuto, [M+l]+ = 269. NMR (CDC13) : δ 7,41-7,28 (m, 3H) , 7,20-7,15 (m, 1H), 3,96 (s, 2H) , 3, 53-3, 44 (m, 1H), 1,13 (d, 5,9 Hz, 6H) .
Estrutura 34
A 2-[(Z)-alil]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó amarelo de acordo com o método B e a partir de anilina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato 59 de alilo. LC-MS: tR = 0,63 minuto, [M+l]+ = 233. XH NMR (CDC13) : δ 7,52-7,38 (m, 3H) , 7,31-7,25 (m, 2H) , 5,96-5,82 (m, 1H) , 5,20-5,06 (m, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3, 99-3, 95 (m, 2H) .
Estrutura 35
ff A 2-[(Z)-alilimino]-3-alil-tiazolidin-4-ona (3,12 g) é obtida com o aspecto de um óleo amarelo pálido de acordo com o método A e a partir de alilamina (1,15 g, 20,2 mmol), isotiocianato de alilo (2,0 g, 20,2 mmol) e bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,2 mmol). LC-MS: tR = 0,66 minuto, [M+l]+ = 197; XH NMR (CDC13) : δ 6, 02-5,79 (m, 2H) , 5,29-5,25 (m, 1H) , 5,22-5,18 (m, 1H) , 5,17-5,09 (m, 2H) , 4,38-4,35 (m, 2H) , 3,95 (dt, Jd = 5,3 Hz, Jt = 1,7 Hz, 2H) , 3,83 (s, 2H) .
Estrutura 36
A 2-[ (Z)-metilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um sólido bege de acordo com o método B e a partir de anilina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de metilo. LC-MS: tR = 0,37 minuto, [M+l]+ = 207. :H NMR (CDCI3) : δ 7, 52-7, 38 (m, 3H) , 7,28-7,24 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,13 (s, 3H). 60
Estrutura 37
A 2-[(Z)-metilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um sólido cor-de-laranja pálido de acordo com o método B e a partir de 2,3-dimetil-anilina, cloreto de cloroacetilo e isotiocianato de metilo. LC-MS: tR = 0,59 minuto, [M+l]+ = 235. XH NMR (CDC13) : δ 7,24-7,19 (m, 2H) , 7,00-6, 5 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 3,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 1 (exemplo de referência)
A 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmet-(Z)-ilideno-2-[(Z)— isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada conforme descrito no método C. LC-MS: tR = 1,06 minutos, [M+l]+ = 367. XH NMR (CDC13) : δ 7,70 (s, 1H) , 7, 52-7, 32 (m, 5H) , 7,12-7,07 (m, 2H) , 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,06 (s, 2H) 3,61 (hept., J = 6,1 Hz, 1H) , 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . 61
Exemplo 2 (exemplo de referência) 61 çT^\
A 5-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmet-(Z) ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida a partir da estrutura 1 (19 mg, 0,08 mmol) e 2,3-di-hidro-benzo [1, 4] dioxina-6-carbaldeído (26 mg, 0,16 mmol), de acordo com o método E. LC-MS: tR = 1,05 minutos, [M+l]+ = 381.
Exemplo 3 (exemplo de referência)
A 5-(4-dimetilamino-benz-(Z)-ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino] -3-f enil-tiazolidin-4-ona é obtida a partir da estrutura 1 (19 mg, 0,08 mmol) e 4-dimetilamino-benzaldeido (24 mg, 0,16 mmol), de acordo com o método E. LC-MS: tR = 1,09 minutos, [M+l]+ = 379. 62 Exemplo 4 a
-OH
Ό A 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno] -2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada conforme descrito no método D. LC-MS: tR = 0, 94 minuto, [M+l ] + = 383. XH NMR (CDC13) : δ 7,74 (S, 1H) , 7,56-7,44 (m, 4H) 7,32 (m, 3H), 7 CT> KO 1 0 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H) 4, 03-3, 97 (m, 2H), 3,60 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,01 (s lr, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 5
m
Prepara-se uma mistura de 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (75 mg, 0,196 mmol, exemplo 4), K2C03 (81 mg, 0,588 mmol) e cloroacetato de metilo (250 L) em DMF (2 mL), agita-se a 60°C durante 96 horas, depois dilui-se com EA (75 mL) e lava-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (50 mL) e com água (2 x 50 mL). Evapora-se a camada 63 orgânica, purifica-se o resíduo resultante por TLC prep. (heptano/EA a 1:1) e depois deixa-se cristalizar a partir de um pequena quantidade de metanol para se obter ácido {2-[4- (2- [ (Z)-isopropilimino]-4-oxo-3-fenil-tiazolidina-5-ilideno-metil)-fenoxi]-etoxi}-acético. LC-MS: tR = 1,06 minutos, [M+l]+ = 441. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H) , 4,29-4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 2H) , 3,60 (hept., J = 6, 4 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 6
OH
Após purificação por TLC de pratos prep., obtém-se a rac-5-{4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz-(Z)-ilideno]- 2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona com o aspecto de uma espuma bege pálido a partir da estrutura 1 (150 mg, 0,604 mmol) e de rac-4-[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi) -etoxi] -benzaldeído (290 mg, 1,208 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,99 minuto, [M+l]+ = 471; 1H NMR (CDC13) : δ 7,73 (s, 1H) , 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,35- 7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6, 98 (m, 2H) , 4,20 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3, 94-3, 88 (m, 3H), 3, 77-3, 55 (m, 5H), 2,65 (s lr, 1H), 2,19 (s, 3H) , 2,08 (s lr, 1H) , 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 64
Exemplo 7
A 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3- fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó amarelo pálido a partir de 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldeido (311 mg, 1,28 mmol) e da estrutura 1 (150 mg, 0,64 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 1,01 minutos, [M+l]+ = 417; :Η NMR (CDC13) : δ 7, 654 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,51-7,32 (m, 6H) , 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H) , 3,60 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,15 (s lr, 1H) , 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 8
A 5-[3-flúor-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada de acordo com o método D a partir de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-flúor-benzaldeído (390 mg, 1,7 mmol) e da estrutura 1 (200 mg, 0,85 mmol). LC-MS: tR = 0,98 minuto, [M+l]+ = 401; XH NMR (CDCI3) : δ 7,66 (s, 1H) , 7,51-7,28 (m, 7H) , 7,06 (t, 65
(hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,11 (t lr, 1H) , 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 9
A 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó esbranquiçado a partir de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metilbenzaldeido (284 mg, 1,28 mmol) e da estrutura 1 (150 mg, 0,64 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,98 minuto, [M+l]+ = 397; :H NMR (CDC13) : δ 7,69 (s, 1H), 7, 49-7, 30 (m, 7H) , 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,17-4,12 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,59 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (s lr, 1H) , 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 10
< W5"
Q
A 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com 66 o aspecto de um pó amarelo pálido a partir de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metoxi-benzaldeído (305 mg, 1,28 mmol) e da estrutura 1 (150 mg, 0,64 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,95 minuto, [M+l]+ = 413; XH NMR (CDC13) : δ 7,72 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,22-4,17 (m, 2H) , 4,06-3, 98 (m, 3H) , 3,95 (s, 3H), 3,60 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 11 ΌΗ n í jjí i o Ν'Λ A 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)— isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida a partir da estrutura 1 (150 mg, 0, 640 mmol) e de 4-(3-hidroxi- propoxi)-benzaldeído (173 mg, 0,960 mmol), de acordo com o método D. LCMS: O II cb -P 97 minuto, [M+l]+ = 397; XH NMR (CDC13) : δ 7, 73 (S, 1H), 7,55-7,33 (m, 7H) , 7,02-6,97 (m, 2H) , 4,19 (t, J = 5,9 Hz , 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,60 (hept ., J = 6,4 Hz, 1H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H) , 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 67
Exemplo 12 67
A rac-5-[4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó esbranquiçado a partir de rac-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benzaldeído (335 mg, 1,70 mmol) e da estrutura 1 (200 mg, 0,85 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,86 minuto, [M+l]+ = 413, XH NMR (CDC13) : δ 7.73 (s, 1H) , 7, 55-7,45 (m, 4H), 7, 43-7, 32 (m, 3H), 7,03- 6,99 (m, 2H) , 4,16-4,10 (m, 3H) , 3,91-3,84 (m, 1H) , 3,81- 3.74 (m, 1H) , 3,60 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,56 (s lr, 1H) , 1,95 (s lr, 1H) ; 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 13
ΌΝ A rac-5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó cor de azeite pálido a partir de rac-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-3-cloro-benzaldeido (295 mg, 1,28 mmol) e da estrutura 1 (150 mg, 0,64 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,94 minuto, [M+l]+ = 68 447 . NMR (CDCI3) : δ 7, 64 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7, 50-7,30 (m, 6H) , 7, 01 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,25- 4,13 (m, 3H) , 3,92-3,80 (m, 2H) , 3,59 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,70 (S CM s* \—1 M 1—1 05 ( !s lr, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 14 (exemplo de referência)
A rac-5-(3-hidroximetil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmet- (Z)-ileno)-2-[(Z)-isopropilimino-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de cristais praticamente incolores (EA/metanol) a partir de rac-2-hidroximetil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeido (210 mg, 1,08 mmol) e da estrutura 1 (150 mg, 0,64 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,97 minuto, [M+l]+ = 411; :H NMR (CDC13) : δ 7,58 (s, 1H) , 7, 42-7, 35 (m, 2H) , 7, 33-7,24 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H) , 6, 92-6, 89 (m, 1H) , 4,42-4,35 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 3H) , 4,03 (dd, J = 7,0, 11,1, 1H), 3,51 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 15 a 25 A partir da estrutura 2, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
'0 69
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 15# 0-Λ A/° C 0, 604 1, 10 381 16# σ^Ί E 0,200 1, 09 395 17# $ C 0, 604 1, 03 380 18 0/^οΗ Q D 0, 400 0, 98 397 19 OH O-^O^A/OH 9 D 0, 604 0, 91 471 20 0/^OH C|\A 9 D 0, 604 1, 04 431 21 ^OH D 0, 604 1, 02 411 22 CT^OH D 0, 604 O CO 427 70
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 23 D 0, 604 1, 01 411 24 Ο'^γ^'ΟΗ Clx^ OH D 0, 604 0, 96 461 25# HO. 0 ] D 0, 650 1, 01 425 # exemplos de referência
Exemplo 15 XH NMR (CDC13) : δ 7,69 (s, 1H) , 7,34-7,27 (m, 3H), 7,20- -7, 14 (m, 1H), 7,12- 7, 07 (m, 2H) , 6 ,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 06 (s, 2H), 3,58 (hept • r J = 6, 4 Hz, 1H), 2,19 (S, 3H) , 1/ 18 (d, J = 5 , 9 Hz , 3H), 1, 17 (d, J = 5,9 Hz , 3H) • Exemplo 20 NMR (CDCI3) : δ 7 ,65 (s, 1H), 7, 62 (d, J = = 2,3 Hz, 1H) , 7, 45 (dd, J = = 2,3, , 8,2 Hz , 1H) , 7,36-7,29 (m, 3H) , 7,20- -7, 15 (m, 1H), 7, 03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 -4,20 (m, 2H) , 4, 07- 4,01 (m, 2H) , 3,59 (hept., J = 5,9 Hz, 1H) , 2,18 (s, 3H), 2,14 (s lr, 1H) , 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H) , 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 3H) .
Exemplo 23 ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 7,73 (s, 1H) , 7,55-7,50 (m, 2H) 7, 35-7,27 (m, 3H) , 7,20-7,15 (m, 1H) , 7,02-6,98 (m, 2H) 71 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,58 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 24 XH NMR (CDC13) : δ 7,63 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H) , 7, 35-7,26 (m, 3H) , 7,17-7,13 (m, 1H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,24-4,13 (m, 3H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,57 (hept., J = 5,9 Hz, 1H), 2,74 (s lr, 1H), 2,16 (s, 3H) , 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H) , 2,15 (d, J = 5,9 Hz, 3H) .
Exemplos 26 a 31 A partir da estrutura 3, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 26# 0-Λ lyO E 0, 200 1, 08 381 27# 0^° E 0,200 1, 08 395 28# Cj E 0, 200 1, 01 380 72
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 29 O-^OH 9 D 0, 400 0, 97 397 30 O-^OH c'yS D 0, 604 1, 04 431 31 σΎ^ΟΗ Ck^ OH D 0, 604 0, 97 461 # exemplos de referência
Exemplo 31 XH NMR (CDC13) δ 7,64 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H) , 7, 39-7, 33 (m, 1H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 7,15-7,10 (m, 2H) , 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,25-4,15 (m, 3H) , 3, 93-3, 80 (m, 2H), 3,60 (hept., J = 6,4 Hz, 1H), 2,75 (s lr, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 1,85 (s lr, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 32 a 36 A partir da estrutura 4, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
O 73
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 32# 0-Λ I/O E 0,200 1,09 381 33# °"Ί Çr° E 0,200 1,09 395 34 D 0, 400 0, 97 397 35 O-^OH CI'"Ó D 0, 604 1, 05 431 36 ct^Y^oh Ck^ OH D 0, 604 0, 98 461 # exemplos de referência
Exemplo 35 XH NMR (CDC13) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 7,30-7,19 (m, 4H) , 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H) , 3,59 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,14 (s lr, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 37 a 47 A partir da estrutura 5, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes. 74
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 37# 0-Λ CT° E 0,200 1, 11 395 38# °^Ί E 0,200 1, 11 409 39# 9 E 0,200 1, 05 394 40 ^/OH D 0,763 0, 99 411 41 OH 0 D 0, 572 0, 93 485 42 O-^OH αγί D 0, 572 1, 06 445 43 0-^OH F"ô D 0, 572 1, 03 429 75
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 44 O-x/OH D 0, 572 1, 03 425 45 O-^OH •í;i D 0, 572 1, 00 441 46 οΓγ^ΌΗ Cl·^ OH D 0, 572 0, 98 475 47# HCX 0 ] O"0 D 0, 650 1, 00 439 # exemplos de referência
Exemplo 40 XH NMR (CDC13) : δ 7,73 (s, 1H) , 7, 56- 7, 51 (m, 2H) 7,24- -7, 18 (m, 2H) , 7 ,06 -7, 00 (m, 3H) , 4,18- -4,14 (m, 2H) 4,04- -3, 98 (m, 2H) , 3, , 50 (hep. , J = 6, < 3 Hz, 1H) , 2, 35 (s 3H) , 2, 05 (s, 3H) , 2 , 00 (s li :, 1H), 1, , 18 (d v J = = 6,4 Hz 3H) , 1, 17 (d, J = 6 r 4 Hz , 3H) . Exemplo 47 XH NMR (CDCI3) : δ 7,57 (s, 1H) , 7, 17- 7, 00 (m, 4H) 6, 97- -6, 85 (m, 2H) , 4 , 30 -4,18 (m, 2H) , 4,11- -4,03 (m, 1H) GJ CO 05 -3, 70 (m, 2H) , 3, 49 (hept ·, J = 6, 4 Hz, 1H) , 2,26 (s 3H) , 1/ 95 (s, 3H) , 1, 07 (d, J = 6, 4 Hz, 6H) . 76
Exemplos 48 e 49 A partir da estrutura 6, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 48# c!x° E 0,200 1, 12 409 49 D 0,762 1, 00 411 # exemplo de referência
Exemplo 48 NMR (CDC13) : δ 7,72 (s, 1H) , 7,56-7,50 (m, 2H) 7,14- -6,98 (m, 5H) , 4 ,17 -4,12 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H) 3, 58 (hept., J = 6,2 Hz, , 1H), 2, 37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) 2, 04 (s lr, 1H), 1,17 (d, r J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J - 6,
Hz, 3H).
Exemplos 50 a 51 A partir da estrutura 7, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes. 77
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 50# cT-l çr° E 0,200 1,13 409 51 ^OH D 0,762 1, 02 411 # exemplo de referência
Exemplo 51 XH NMR (CDC13) : δ 7,73 7,27-7,21 (m, 1H) , 7,17-7,12 4,18-4,13 (m, 2H) , 4,03-3,98 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,01
Hz, 6H) .
(s, 1H) , 7,57-7,52 (m, 2H), (m , 2H), 7,04-6,99 (m, 2H) , (m, 2H), 3,57 (hept., J = 6,1 (s lr, 1H), 1,16 (d, J ^T1 II
Exemplos 52 a 57 A partir da estrutura 8, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
78
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 52# 0-Λ Xo E 0,200 1, 11 401 53# cr^l E 0,200 1, 11 415 54# $ E 0,200 1, 09 400 55 ct^oh Φ D 0, 744 0, 99 417 56 O-^OH c'yS D 0, 558 1, 05 451 57 Ο^γ^ΌΗ Clx^ OH D 0, 558 0, 98 481 # exemplos de referência
Exemplo 55 XH NMR (CDC13) : δ 7,74 (s, 1H) , 7,56-7,50 (m, 3H) 7,41-7,32 (m, 3H) , O 1 0 0 B 2H) , 4,18-4,13 (m, 2H) O 1 GO CO B 2H) , 3,58 (hept. , J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (s lr, 1H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H) , 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . 79
Exemplo 58 (exemplo de referência) 0 O Γ 1 ,-0 'r\
CrQ' A 5-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmet-(Z)-ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona é obtida a partir da estrutura 9 (53 mg, 0, 200 mmol) e de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeído (49 mg, 0,300 mmol), de acordo com o método C. LC-MS: tR = 1,03 minutos, [M+l]+ = 411.
Exemplos 58 a 60 A partir da estrutura 9, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l ] + 58# ό^° C 0,200 1,03 411 59 D 0,378 0, 92 413 80
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 60 O-^OH CI\X D 0,567 0, 99 447 # exemplo de referência
Exemplo 60 XH NMR (CDC13) : δ 7,55 (s ' / 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,38 -7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 1,8, 7 ,6 Hz, 1H), 7, 00- -6, 92 (m, 3H) , 4,15-4,11 (m, 2H), 3,98-3, 93 (m, 2H), 3, 72 (s, 3H) , 3,50 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,08 (s lr, 1H) , 1,09 (d, J = 6, ,4 Hz, 3H), 1, 08 (d, J = 6,4 Hz, 3H) e
Exemplos 61 e 62 A partir da estrutura 10, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
O /
Exemplo R Método Escala (mmol) LC tR -MS [M+l]+ 61# O E 0,200 1,06 411 81
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 62 D 0, 380 0, 95 413 # exemplo de referência
Exemplos 63 a 65 A partir da estrutura 11, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 63# E 0,200 1, 05 411 64 D 0,380 0, 93 413 65 O-^OH °V D 0,567 0, 99 447 # exemplo de referência 82
Exemplos 66 a 71 A partir da estrutura 12, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 66# ΡΛ Ar° E 0,200 1,07 331 67# crp c|t° E 0, 080 1,05 345 68# $ C 20, 0 0,99 330.2 69 O-^OH P D 0, 757 0,94 347 70 O-^OH Ckp D 0, 756 1,02 381 71 d^Y^oH CI\Y^ OH D 0, 756 0,94 411 # exemplos de referência 83
Exemplo 68 XH NMR (D6-DMSO) : δ 7,55 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H) , 6,82-6,76 (m, 2H) , 5 ,90-5,76 (m, 1H), 5,13-5,02 (m, 2H) , 4,36-4,27 (m, 2H), 3, 50 (hept. , J = 6, 0 Hz, 1H), 2, 99 (s, 6H) , 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 6H). Exemplo 69 XH NMR (CDC13) : δ 7,66 (s, 1H) , 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H) , 5 ,96-5,83 (m, 1H) , 5,28-5,14 (m, 2H) , 4,49-4,44 (m, 2H), 4 ,16-4,12 (m, 2H) , 4,03-3,96 (m, 2H) , 3,55 (hept ., J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (t lr, J = 5 Hz, 1H) , 1,24 (d, J = 5, 9 Hz, 6H) .
Exemplos 72 a 77 A partir da estrutura 13, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 72# 0-Λ A/° C 0, 640 1,06 367 73# C 0, 333 1,05 381 84
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 74 0-^OH Ò D 0, 854 0,95 383 75 O-^OH c'yS D 1,067 1,01 417 76 O^OH D 1,067 0,97 397 77 O-^Y^OH Clv^ OH D 0, 640 0,94 447 # exemplos de referência
Exemplo 74 XH NMR (CDC13) : δ 7,74 (s, 1H) r 7, 56- 7, 44 (m, 4H), 7,43 -7, 32 (m, 3H) , 7, . 03' -6, 98 (m , 2H), 4,18- -4, 13 (m, 2H) , 4,04 -3, 96 (m, 2H) , 3, 38 (t, J = 6, 6 Hz , 2H) r 2,01 (s lr, 1H) , 1/ 72-1,59 (m, 2H) , ( 0, 95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . Exemplo 76 NMR (CDCI3) : δ 7,72 (s, 1H) r 7, 53- 7, 33 (m, 7H), 6, 93 (d J = 8,8 Hz r 1H) , 4,19-4 ,15 (m, 2H) , 4 , 06- -4,00 (m, 2H) , 3, 40 (t, J = 7 ,0 Hz , 2H) , 2 , 33 (s, 3H) , 1 ,98 (t lr, J = 6 Hz, 1H), 1,67 (hex., J = 7,0 Hz, 2h; ), 0, 96 (t, J = 7,0
Hz, 3H). 85
Exemplos 78 a 86 A partir da estrutura 14, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 78# O-R CT° C 0, 805 00 0 1 1 381 79# cT^ [í^f° C 0, 805 1, 08 395 80 0/^OH 9 D 0, 805 0, 96 397 81 9 D 0, 427 0, 99 411 82 O-^OH eixi D 0, 805 1, 03 431 83 O-x/OH •p D 0, 604 1, 01 411 86
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 84 Ο'Ύ'ΌΗ CI^A^ OH D 0, 604 0, 96 461 85 Ο-^γ^ΌΗ 0ΙΎ^γ OH F 0, 351 0, 96 461 86 OY^OH clxAs ÕH k^k F 0, 314 0, 96 461 # exemplos de referência
Exemplo 80 XH- -NMR (CDCI3) : δ 7, 74 (s, 1H) , 7, 57- 7, 52 (m, 2H) 7, 36 -7, 28 (m , 3H), 7 ,20-7 ,16 (m, 1H), 7, 05- -7, 00 (m, 2H) 4, 18 -4, 14 (m , 2H) , 4 oo 1 0 ,98 (m, 2H) , 3, 46- -3, 30 (m, 2H) 2, 20 (s , 3H), IN3 O O (s lr, 1H) , 1, 68-1, 56 (m, 2H) , 0, 93 (t J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 81 XH NMR (CDCI3) : δ 7, 74 (s, 1H) , 7, 56- 7, 51 (m, 2H) 7, 35 -7, 28 (m , 3H), 7 ,20-7 ,15 (m, 1H), 7, 03- -6, 98 (m, 2H) 4,20 (t, J = 5,9 Hz , 2H), 3, 89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49- 3,30 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 2H) , . 1,68-1,55 (m, 2H) , 0, 92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 86 ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,66 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H) , 7, 36-7,28 (m, 3H) , 7,21-7,16 (m, 1H) , 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,25-4,16 (m, 3H) , 3, 94-3, 82 (m, 2H) , 3, 45-3, 30 (m, 2H) , 2,72 (d, J= 4,1 87
Hz, 1H) , 2,20 (s, 3H), 2,07 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 1,63 (hex., J = 7,0 Hz, 2H) , 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Exemplos 87 a 95 A partir da estrutura 15, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 87# 0-Λ lyo C 0,762 1,09 395 88# ^0 C 0,762 1,10 409 89 D 0,762 0, 98 411 90 OH φ D 0,762 0, 92 485 91 O-^OH Cl\^ D 1,906 1, 05 445 92 o—0H 9 D 0,572 1, 02 425 88
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 93 O-^OH D 0,762 0, 99 441 94 Ο'^γ^ΟΗ ^ 0H D 0,762 0, 90 441 95 Ο'^γ^'ΟΗ Ck/L OH 0 D 0,572 0, 98 475 # exemplos de referência
Exemplo 87 XH NMR (CDCls) : δ 7,69 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H) , 7,04-7,00 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,06 (s, 2H) , 3,46 -3,30 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2, 07 (s, 3H), 1, 70-1, 55 (m, : 2H) , 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 89 :H NMR (CDCls) : δ 7,74 (S, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H) , 7,05-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H) , 4,03-3, 98 (m, 2H) , 3,48-3,30 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H), 1,67 -1, 57 (m, 2H), 0 , 93 (t, J = 7, 6 Hz, ; 3H) .
Exemplos 96 e 97 A partir da estrutura 16 foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
89
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 96# cjr° C 0, 08 1,11 395 97 O-^OH Cl^ D 0, 604 1,08 431 # exemplo de referência
Exemplos 98 a 101 A partir da estrutura 17, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 98# 0-Λ iyO C 0, 850 1,06 368 99# E 0, 08 1,04 382 100 ^0H D 0, 850 0,95 384 90
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 101 O-^OH CkrS D 0, 638 1,01 418 # exemplos de referência
Exemplo 98 XH NMR (CDC13) : δ 7,68 (s, 1H), 7, 53- -7,35 (m, 5H), 7,14-7, 10 (m, 2H) , 6, 92 -6, 88 (m, 1H) , 6, 05 (s, 2H), 2,60 (s, 6H) • Exemplo 99 XH NMR (CDCI3) : δ 7,65 (s, 1H), 7, 54- -7,35 (m, 5H) , 7,15-7, 09 (m, 2H) , 6, 94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 4H), 2,58 (s, 6H).
Exemplo 100 NMR (CDCI3) : δ 7,74 (s, 1H), 7,58-7,35 (m, 7H) 7, 04-6, 99 (m, 2H) , 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H) 2, 62 (s, 6H), 2,00 (s lr, 1H) .
Exemplos 102 e 103 A partir da estrutura 18, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
91
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 102 0-^OH Ò D 0, 681 0,89 369 103 O-^OH c'yS D 1, 815 0,96 403
Exemplo 103 XH NMR (CDCls) : δ 7, 67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,54-7 ,33 (m, 6H) , 7, 04 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) , 4,25- 4,20 (m, 2H), 4, 09-4,02 (m, 2H) , 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,16 (s lr, 1H), 1,25 (t , J = 7,0 Hz, 3H) .
Exemplos 104 a 108 A partir da estrutura 19, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 104# 0-Λ x° E 0,200 1,05 367 105# cr^] ^0 E 0,200 1,05 381 92
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 106# 5 E 0,200 0,98 366 107 O-x/OH Ψ D 0,200 0,92 383 108 X O k>- õ D 0, 640 1,00 417 # exemplos de referência
Exemplos 109 e 110 A partir da estrutura 20, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 109 D 0,604 0, 94 397 110 O-^OH “Φ D 0,604 1, 02 431 93
Exemplo 110 XH NMR (CDC13) : δ 7, 67 (s, 1H), 7, 63 (d , J = = 2,3 Hz, 1H) , 7, .46 (dd( , J - 2,3, 8,8 Hz, 1H) , 7, 25- 7,19 (m, 2H) , 7, 07- -7, 01 (m, 2H) , 4,25- -4,20 (m, 2H) , 4, 08- 4,02 (m, 2H) , 3, 55- -3, 43 (m, 2H) , 2, 35 (s, 3H), 2,15 (s : lr, 1H), 2, 07 (s, 3H) , 1/ 25- -1,19 (m, 3H) .
Exemplos 111 e 112 A partir da estrutura 21, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 111 0^/OH D 0, 604 0,98 397 112 O-^OH c'yS D 0, 604 1,05 431
Exemplos 113 e 114 A partir da estrutura 22, compostos dos exemplos seguintes. foram preparados os
94
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 113 D 0,572 1, 01 411 114 O-^OH c'yS D 0,572 1, 07 445
Exemplo 114 XH NMR (CDC13) : δ 7,67 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 7, 39-7,29 (m, 3H) , 7,20-7,16 (m, 1H) , 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H) , 4,07-7, 02 (m, 2H) , 3,51-3,35 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,14 (s lr, 1H), 1, 65-1, 55 (m, 2H) , 1, 43-4,30 (m, 2H) , 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Exemplos 115 e 116 A partir da estrutura 23, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 115 D 0,543 1,03 425 95 95 Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 116 O-^OH ci\X D 0,543 1,09 459
Exemplos 117 a 120 foram preparados os A partir da estrutura 24, compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 117# 0-Λ CT° E 0,200 1,12 381 118# E 0,200 1,10 395 119# 5 E 0,200 1,02 380 120 O-^OH D 0,604 1, 04 431 # exemplos de referência 96
Exemplo 120 XH NMR (CDC13) : δ 7,65 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7, 5] .-7,32 (m, 6H) , 7,03 (d, , J = 8,2 Hz, 1H) , 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3, 32 (hex., J = 6,4 Hz, 1H) , 2,15 (s lr, 1H), 1 ,60-1,49 (m, 2H) , 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0,87 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H) • Exemplos 121 a 123 A partir da estrutura 25, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 121# Ρ-Λ O"0 E 0,200 1,08 365 122# E 0,200 1,08 379 123 ^OH D 0,200 0, 96 381 # exemplos de referência
Exemplos 124 e 125 A partir da estrutura 26, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes. 97
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 124 D 0,283 1, 08 389 125 O-^OH °ò D 0,283 1,14 423
Exemplo 124 1H NMR (CDC13) : δ 7,60 (s, 1H) , 7,51-7,46 (m, 2H) , 7,01-6,96 (m, 2H) , 4,49 (tt, J = 3,5, 11,8 Hz, 1H) , 4,16-4,11 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,51 (hept., J = 6,4 Hz, 1H) , 2, 50-2, 35 (m, 2H) , 1,99 (s lr, 1H) , 1, 90-1, 80 (m, 2H) , 1, 70-1, 35 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplos 126 a 131 A partir da estrutura 27, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
98
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 126# 0-Λ I ° E 0,200 1, 12 333 127# cT^ (9° E 0,200 1,12 347 128# E 0,200 1, 07 332 129 O-x/OH 9 D 0,200 0, 95 345 130 O-^OH Cl^ D 0,499 1, 07 383 131 Ο-^γ^ΟΗ Ck^ OH D 0,750 0, 99 413 # exemplos de referência
Exemplo 131 XH NMR (CDC13) : δ 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7, 52 (s 1H) , 7, 40 (dd, J !, 3, 8,2 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8 r 2 Hz 1H) , 4, 91 (hept., J = = 7,0 Hz, 1H) , 4, 25-4,14 (m, 3H) , 3, 94 3,81 (m, 2H), 3, 53 (hept., J = 6, 4 Hz, 1H), 2, ,72 (s lr 1H) , 2, 09 (s lr, 1H) , 1,50 (d, J = 7 ,0 Hz, 6H), 1, 26 (d t 6, 4 Hz, 6H) . 99
Exemplos 132 a 134 A partir da estrutura 28, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 132# cr-, σ° E 0,200 1, 11 409 133# 9 E 0,200 1,06 394 134 ct^oh η) D 0,572 1, 07 445 # exemplos de referência
Exemplos 135 e 136 (exemplos de referência) A partir da estrutura 29, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
100
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 135 0-Λ I 0 E 0,160 1, 14 421 136 cT^ çr° E 0,160 1, 14 435
Exemplos 137 a 139 (exemplos de referência) A partir da estrutura 30, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l ] + 137 0-Λ cV° E 0,200 1, 14 415 138 0"° E 0,200 1,15 429 139 5 E 0,200 1,12 414 101
Exemplos 140 a 142 (exemplos de referência) A partir da estrutura 31, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l ] + 140 O-A CT° E 0,200 1, 14 415 141 Çf E 0,200 1,15 429 142 5 E 0,200 1,10 414
Exemplos 143 a 145 (exemplos de referência) A partir da estrutura 32, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
102
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1]+ 143 0-Λ E 0,200 1, 14 435 144 °"Ί Çr° E 0,200 1, 15 449 145 5 E 0,200 1,13 434
Exemplos 146 a 148 (exemplos de referência) A partir da estrutura 33, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 146 O-A Ó^0 E 0,200 1,12 401 147 jAj-0 E 0,200 1,12 415 103
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+1 ] + 148 5 E 0,200 1, 09 400
Exemplos 149 e 150 A partir da estrutura 34, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 149 O—OH 9 D 0, 650 0, 95 381 150 O-^OH °'ύ9 D 0, 650 1, 01 415
Exemplo 150 1H NMR (CDC13) : δ 7,69 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , , 7,55 -7,34 (m, 4H) , 7, 05 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 01- co co LO (m, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H) , 4,26- -4,20 (m, 2H) , 4,12- 00 0 1 (m, 2H) , 4,07-4,02 (m, 2H) . 104
Exemplos 151 a 155 A partir da estrutura 35, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes.
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+ 151# 0-Λ A/° E 0,200 1,06 329 152# 0^ í!t° E 0,200 1, 07 343 153# $ E 0,200 1, 05 328 154 0/^OH 9 D 0,200 0, 95 345 155 O-^OH C'X) D 0,764 1, 01 379 # exemplos de referência
Exemplo 155 XH NMR (CDC13) : δ 7,62 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 06-5, 85 (m, 2H) , 5,33-5,15 (m, 4H) , 4,55-4,50 (m, 105
Exemplo 156
OH A 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-metilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó esbranquiçado a partir da estrutura 36 (150 mg, 0,727 mmol) e de 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldeído (353 mg, 1,45 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,91 minuto, [M+l]+ = 389. XH NMR (CDC13) : δ 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7, 55-7, 40 (m, 4H) , 7,35-7,30 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,08-4, 00 (m, 2H), 3,27 (s, 3H) .
Exemplo 157
A 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-metilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida com o aspecto de um pó amarelo pálido a partir da 106 estrutura 37 (150 mg, 0, 640 mmol) e de 3-cloro-4-(2- acetoxi-etoxi)-benzaldeído (311 mg, 1,28 mmol), de acordo com o método D. LC-MS: tR = 0,97 minuto, [M+l]+ = 417 . XH NMR (CDC13) : δ 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7, 06- 7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m , 2H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). 107
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • EP 1219612 A [0003] • WO 2004007491 Al [0003]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Tonghui Ma et al. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277 (40), 37235-41 [0003] • Cárter Percy H. PNAS, 2001, vol. 98 (21), 11879-11884 [0003] • S.M. Berge; L.D. Bighley; D.C. Monkhouse. Pharmaceutical salts. J. Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0015] • P.L. Gould. Salt selection of basic drugs. Int. J. Pharmaceutics, 1986, vol. 33, 201-217 [0015] • Pharmaceutical Preformulation and Formulation. IHS Health Group, Englewood, CC, 2001 [0020] • Remington. The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia College of Pharmacy and Science [0020]
Lisboa, 01/12/2010

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que contém pelo menos um derivado de tiazolidin-4-ona de fórmula geral (I)
Fórmula geral (I) em que: o símbolo R1 representa um grupo alquilo de cadeia curta; alcenilo de cadeia curta; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-ilo; 5, 6, 7, 8-tetra-hidronaft-2-ilo; um grupo fenilo; um grupo fenilo independentemente mono-, di-ou tri-substituído com alquilo de cadeia curta, halogéneo, alcoxi de cadeia curta ou -CF3; o símbolo R2 representa um grupo alquilo de cadeia curta; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo ou mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino; o símbolo R3 representa -0-CR7R8-CR9R10- (CRnR12) n-0-R13; o símbolo R4 representa hidrogénio; hidroxi; alcoxi de cadeia curta; alquilo de cadeia curta ou halogéneo; cada um dos símbolos R5 e R6 representa independentemente um grupo alquilo de cadeia curta; o símbolo R7 representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta ou hidroximetilo; cada um dos símbolos R8, R9, R11 e R12 representa independentemente hidrogénio ou metilo; 2 o símbolo R10 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; e no caso de o símbolo n representar o número inteiro 1, então o símbolo R10 representa ainda um alcoxi de cadeia curta, hidroxi, -NH2, -NHR5 ou -nr5r6; o símbolo R13 representa hidrogénio; alquilo de cadeia curta; hidroxicarbonil-(alquilo de cadeia curta); 1-glicerilo ou 2-glicerilo; 0 símbolo n representa o número inteiro 0 ou 1; e isómeros configuracionais, enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, tais como racematos, diastereómeros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e mesoformas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos com solventes e formas morfológicas e veículos inertes; e em que os termos "alquilo de cadeia curta", "alcoxi de cadeia curta", "mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino" e "alcenilo de cadeia curta" possuem as significações seguintes: o termo "alquilo de cadeia curta", por si só ou em combinação com outros grupos, designa grupos saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre um e sete átomos de carbono; o termo "alcoxi de cadeia curta" designa um grupo R-0, em que o símbolo R representa um grupo alquilo de cadeia curta; 0 termo "mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino" designa um grupo R'-NH ou um grupo R' -NR'em que cada um dos símbolos R' e R'' representa independentemente um grupo alquilo de cadeia curta e 3 o termo "alcenilo de cadeia curta", por si só ou em combinação com outros grupos, designa grupos de cadeia linear ou ramificada que compreendem uma ligação olefinica e possuem entre três e sete átomos de carbono.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos derivados de tiazolidin-4-ona são os isómeros (Z,Z) de acordo com a fórmula geral (I) da reivindicação 1.
3. Utilização de um ou mais compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para utilização na prevenção ou no tratamento de distúrbios associados a um sistema imune activado.
4. Novos derivados de 4-tiazolidin-4-ona de fórmula geral (II)
Fórmula geral (II) em que: o simbolo R14 representa alquilo de cadeia curta; alcenilo de cadeia curta; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetra-hidronaft-l-ilo; 5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-ilo; um grupo fenilo; um grupo fenilo mono-, di- ou tri-substituído 4 independentemente com alquilo de cadeia curta, halogéneo, alcoxi de cadeia curta ou -CF3; o símbolo R15 representa alquilo de cadeia curta; alilo, ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo ou mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino; o símbolo R16 representa hidrogénio; hidroxi; alcoxi de cadeia curta; alquilo de cadeia curta ou halogéneo; o símbolo R17 representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta ou hidroximetilo; cada um dos símbolos R18, R19, R21 e R22 representa independentemente hidrogénio ou metilo; o símbolo R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; e no caso de o símbolo n representar o número inteiro 1, então o símbolo R10 representa ainda um alcoxi de cadeia curta, hidroxi, -NH2, -NHR5 ou -NR5R6; em que cada um dos simbolos R5 e R6 representa independentemente um grupo alquilo de cadeia curta; o símbolo R23 representa hidrogénio; alquilo de cadeia curta; hidroxicarbonil-(alquilo de cadeia curta); 1-glicerilo ou 2-glicerilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 ou 1; e isómeros configuracionais, enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, tais como racematos, diastereómeros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e mesoformas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis; e em que os termos "alquilo de cadeia curta", "alcoxi de cadeia curta", "mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino" e "alcenilo de cadeia curta" possuem as significações seguintes: 5 o termo "alquilo de cadeia curta", por si só ou em combinação com outros grupos, designa grupos saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre um e sete átomos de carbono; o termo "alcoxi de cadeia curta" designa um grupo R-0, em que o simbolo R representa um grupo alquilo de cadeia curta; o termo "mono- ou di-(alquil de cadeia curta)-amino" designa um grupo R'-NH ou um grupo R' -NR'em que cada um dos símbolos R' e R'' representa independentemente um grupo alquilo de cadeia curta e o termo "alcenilo de cadeia curta", por si só ou em combinação com outros grupos, designa grupos de cadeia linear ou ramificada que compreendem uma ligação olefínica e possuem entre três e sete átomos de carbono.
5. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com a reivindicação 4, em que os referidos derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com a fórmula geral (II) são isómeros (Z,Z).
6. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído.
7. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, em que o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo. 6
8. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R15 representa um grupo alquilo de cadeia curta.
9. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R16 representa halogéneo ou metilo.
10. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19 e R20 representam hidrogénio.
11. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R21 e R22 representam hidrogénio e o símbolo R20 representa hidroxi.
12. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R23 representa hidrogénio.
13. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19, R20 e R23 representam hidrogénio.
14. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogénio e o símbolo R20 representa hidroxi. 7
15. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, em que o simbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituido com metilo ou halogéneo e o simbolo R15 representa alquilo de cadeia curta.
16. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19, R20 e R23 representam hidrogénio.
17. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogénio e o simbolo R20 representa hidroxi.
18. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o simbolo R15 representa alquilo de cadeia curta, o simbolo R16 representa halogéneo ou metilo, o simbolo m representa o número inteiro 0 e os símbolos R17, R18, R19, R20 e R23 representam hidrogénio. 8
19. Derivados de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, em que o símbolo R14 representa um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído com metilo ou halogéneo, o símbolo R15 representa alquilo de cadeia curta, o símbolo R16 representa halogéneo ou metilo, o símbolo m representa o número inteiro 1, os símbolos R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogénio e o símbolo R representa hidroxi.
20. Derivado de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 19 seleccionado entre o conjunto constituído por: 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropil-imino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, ácido {2-[4-(2-([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil-tiazolidina-5-[Z]-ilidenometil)-fenoxi]-etoxi}-acético, 5—{4—[2—(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]ilideno}-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-2-([z ] — isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino) -3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-( [Z] -isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 9 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5—{4—[2—(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]ilideno}-2-( [Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-( [Z] -isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4- (2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z] — isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino) -3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5- [3-cloro-4- (2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] -2-( [Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z] ilideno] -2-([Z] — isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino) -3-p-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z] ilideno] -2-( [Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5—{4—[2—(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]ilideno}-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 10 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2, 3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz-[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz [Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona 3-(2, 4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2, 6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2-cloro-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2 ([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2-cloro-fenil) -2- ( [Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2 cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino) -3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z] -isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino) -3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona, 3-alil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z] -isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 11 3-alil-5- [3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-alil-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]-ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]— propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2- ([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino) -3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—2—([Z]— propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-2-([Z ] — propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 3- (2, 3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z] — ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5—{4—[2-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-etoxi]-benz[Z]ilideno}-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 12 5-[3-cloro-4 - (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—3—(2,3 — dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz-[Z] ilideno]-2-([z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-terc-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz [Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-(dimetil-hidrazono) -3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3 fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—2—([Z]-etil imino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -3 o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—2—([Z] — etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 3- (2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]—3—(2,3— dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]- 3- fenil-tiazolidin-4-ona, 13 2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]— ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[z]ilideno]- 3- o-tolil-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-sec-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-ciclopropilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 3- ciclo-hexil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-ciclo-hexil-2- ([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2-([z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil 2-([Z] -isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2- ( [Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3 fenil-tiazolidin-4-ona, 2- ([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z] -ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 3- alil-2- ( [Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-tiazolidin-4-ona, 14 3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona e 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona.
21. Derivado de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 19 seleccionado entre o conjunto constituído por: 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropil-imino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -2-([Z] -isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno] -3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-( [Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2- ([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2, 3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R)-5- [3-cloro-4- (2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 15 (S)-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2- ( [Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, 5- [3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno] -3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, 2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]-ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]— etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2, 3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona e 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona.
22. Derivado de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 que é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propil-imino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
23. Derivado de tiazolidin-4-ona de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 22 para utilização como medicamento.
24. Composto de fórmula geral (II) de acordo com a reivindicação 4, para utilização na prevenção e no tratamento de distúrbios associados a um sistema imune activado. Lisboa, 01/12/2010
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