NO336734B1 - Preparater inneholdende 5-(benz-(Z)-yliden)-tiazolidin-4-on-derivater som immunundertrykkende midler samt anvendelse derav - Google Patents

Preparater inneholdende 5-(benz-(Z)-yliden)-tiazolidin-4-on-derivater som immunundertrykkende midler samt anvendelse derav

Info

Publication number
NO336734B1
NO336734B1 NO20062483A NO20062483A NO336734B1 NO 336734 B1 NO336734 B1 NO 336734B1 NO 20062483 A NO20062483 A NO 20062483A NO 20062483 A NO20062483 A NO 20062483A NO 336734 B1 NO336734 B1 NO 336734B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiazolidin
ylidene
benz
hydroxy
ethoxy
Prior art date
Application number
NO20062483A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062483L (no
Inventor
Martin Bolli
Christoph Binkert
Boris Mathys
Oliver Nayler
Claus Mueller
Michael Scherz
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34639216&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO336734(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20062483L publication Critical patent/NO20062483L/no
Publication of NO336734B1 publication Critical patent/NO336734B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye tiazolidin-4-on-derivater med den generelle formel (I) og anvendelse av dem som aktive bestanddeler ved fremstilling av farmasøytiske preparater. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende én eller flere forbindelser med den generelle formel (I). Det er mulig å anvende dem som immunosuppressive midler, enten alene eller i kombinasjon med andre immunosuppressive terapier.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Immunsystemet forsøker å bekjempe et transplantert organ på samme måte som det bekjemper en infeksjon eller kreft. Uten immunosuppressiv medisinering for å hemme immunsystemets virkning, blir et transplantert organ raskt avvist og stanser å virke. Organtransplantat-mottagere kan oppleve noe organ-awisning selv når de tar immunosuppressive medikamenter. Avvisning forekommer oftest i de første få uker etter transplantasjon, men avvisnings-episoder kan også skje måneder eller til og med år etter transplantasjon. Kombinasjoner av opptil tre eller fire medikamenter blir vanligvis anvendt, hvilket gir maksimum beskyttelse mot avvisning mens det minimaliserer bivirkninger. Aktuelle standard medikamenter anvendt for å behandle avvisning av transplanterte organer griper inn i adskilte intracellulære baner ved aktivering av T-type eller B-type hvite blodceller. Eksempler på slike medikamenter er cyklosporin, daclizumab, basiliximab, everolimus eller FK506, som griper inn i cytokinfrigjøring eller -signalisering; azatiopiren eller leflunomid, som hemmer nukleotid-syntese; eller 15-deoksyspergualin, en inhibitor for leukocytt-differensiering. De fordelaktige effektene av disse terapier skyldes deres brede immunosuppressive effekter; imidlertid reduserer den generaliserte immunundetrrykkelse som disse medikamenter produserer, også immunsystemets forsvar mot infeksjon og ondartede sykdommer. Videre blir standard immunosuppressive medikamenter ofte anvendt i høye doser og kan selv forårsake eller akselerere organskade i enten det transplanterte organ selv eller i andre målorganer til transplantat-mottageren.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har en kraftig og lenge vedvarende immunosuppressiv effekt som blir oppnådd ved reduksjon av antallet sirkulerende og infiltrerende T- og B-lymfocytter, uten å påvirke deres modning, hukommelse eller ekspansjon. Som en konsekvens kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes alene eller i kombinasjon med standard T-celleaktivering-hemmende medikamenter, for å gi en ny immunundertrykkende terapi med redusert tilbøyelighet til infeksjoner eller ondartede sykdommer sammenlignet med standard immunundertrykkende terapi. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med reduserte doser av tradisjonelle immunundertrykkende terapier, for å gi på den ene side effektiv immunosuppressiv aktivitet, mens på den annen side reduksjon av endelig organskade forbundet med høyere doser av standard immunosuppressive medikamenter.
Biologiske forsøk
Den immunosuppressive aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved å måle antallet sirkulerende lymfocytter i helblod fra rotter som følger.
Normotensive Wistar hannrotter blir huset under klima-kontrollerte betingelser med en 12-timer lys/mørke cyklus og har fri tilgang til normal rottekost og drikkevann. Blod (0,5 ml) blir oppsamlet ved retroorbital prøvetagning før medikament-administrering og 3 og 6 timer deretter. Blodcelletelling blir målt i helblod ved anvendelse av et Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro cytometer. Statistisk analyse av lymfocytt-tellinger blir utført ved variansanalyse (ANOVA) ved anvendelse av Statistica (StatSoft) og Student-Newman-Keuls prosedyre for multiple sammenligninger.
Således reduserer forbindelser ifølge oppfinnelsen antallet sirkulerende lymfocytter i helblod sammenlignet med pre-medikament verdier.
Tabell 1 viser effekten på lymfocytt-tellinger 6 timer etter oral administrering av 10 mg/kg av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til normotensive
Wistar hannrotter sammenlignet med en gruppe dyr behandlet bare med konstituent.
De følgende avsnitt gir definisjoner av de forskjellige kjemiske grupper som utgjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen og skal gjelde gjennom hele spesifikasjonen og kravene hvis ikke en på annen måte uttrykkelig angitt definisjon gir en bredere definisjon.
Betegnelsen lavere alkyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, lineære eller forgrenede grupper med ett til sju karbonatomer, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl,/so-propyl, n-butyl,/so-butyl, se/c-butyl, fe/f-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Betegnelsen lavere alkoksy betyr en R-0 gruppe, hvor R er lavere alkyl. Foretrukne eksempler på lavere alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, /so-butoksy, se/c-butoksy eller ferf-butoksy.
Betegnelsen mono- eller di-lavere alkylamino betyr en R'-NH- eller en R'-NR"-gruppe, hvor R' og R" hver uavhengig er lavere alkyl. Foretrukne eksempler på mono- eller di-lavere alkylaminogrupper er metylamino, etylamino, N,N-dimetylamino eller N-metyl-N-etyl-amino.
Betegnelsen lavere alkenyl, alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr lineære eller forgrenede grupper omfattende en olefinisk binding og tre til sju karbonatomer, fortrinnsvis tre til fem karbonatomer. Eksempler på lavere alkenyl er allyl, (E)-but-2-enyl, (Z)-but-2-enyl eller but-3-enyl.
Betegnelsen halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen cykloalkyl alene eller i kombinasjon, betyr et mettet cyklisk hydrokarbon-ringsystem med 3 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis tre til seks karbonatomer. Eksempler på cykloalkyl er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer så som saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, benzosyre, metansulfonsyre og lignende som er ikke-toksiske for levende organismer. I tilfelle forbindelsen med den generelle formel (I) eller generelle formel (II) er sure av natur omfatter uttrykket salter med en uorganisk base så som en alkali- eller jordalkali-base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller med en organisk base så som benzatin, cholin, meglumin og lignende som også er ikke-toksiske for levende organismer (S.M. Berge, L. D. Bighley og D. C. Monkhouse, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei., 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986), 201-217).
Forbindelsene med den generelle formel (I) og generelle formel (II) kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan fremstilles i form av optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomer-racemater, blandinger av diastereomer-racemater og meso-former. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle disse former.
Et første aspekt av oppfinnelsen består av et nytt farmasøytisk preparat som inneholder minst ett tiazolidin-4-on-derivat med den generelle formel (I)
hvor:
R<1>representerer lavere alkyl;, lavere alkenyl; cykloalkyl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl; en fenylgruppe; eller en fenylgruppe uavhengig mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy eller -CF3;
R<2>representerer lavere alkyl; allyl; cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; eller mono-eller di-lavere alkylamino;
R<3>representerer -O-CR<7>R<8->CR9R10-(CR11R<12>)n-O-R<13>;
R<4>representerer hydrogen; hydroksy; lavere alkoksy; lavere alkyl; eller halogen;
R5 og R<6>representerer hver uavhengig lavere alkyl;
R<7>representerer hydrogen, lavere alkyl eller hydroksymetyl;
R<8>,R<9>,R<11>og R<12>representerer hver uavhengig hydrogen eller metyl;
R<10>representerer hydrogen eller lavere alkyl; og i tilfelle n representerer det hele tall 1, representerer R<10>i tillegg lavere alkoksy, hydroksy, -NH2, -NHR<5>eller-NR<5>R<6>;
R<13>representerer hydrogen; lavere alkyl; hydroksykarbonyl-lavere alkyl; 1-glyceryl eller 2-glyceryl;
n representerer det hele tall 0 eller 1;
og konfigurasjonene isomerer, optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomer-racemater, blandinger av diastereomer-racemater og meso-form, så vel som farmasøytisk akseptable salter, løsningsmiddel-komplekser og morfologiske former og inert bærermateriale;
og hvor angivelsene "lavere alkyl", "lavere alkoksy", "mono- eller di-lavere alkylamino", "lavere alkenyl" og "cykloalkyl" har følgende betydninger: "lavere alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, lineære forgrenede grupper med en til syv karbonatomer;
"lavere alkoksy" betyr en R-0 gruppe, hvor R er en lavere alkyl;
"mono- eller di-lavere alkylamino" betyr en R'-NH- eller en R'-NR"-gruppe, hvor R' og R" er uavhengig eller lavere alkyl;
"lavere alkenyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr lineære eller forgrenede grupper omfattende en olefinbinding og tre til syv karbonatomer; og
"cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr et mettet cyklisk hydrokarbonringsystem med tre til syv karbonatomer.
Forbindelsene med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater for enteral, parental eller topisk administrering. De kan administreres, for eksempel peroralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller infusjonsløsninger eller topisk, f.eks. i form av salver, krem eller oljer.
Fremstilling av de farmasøytiske preparater kan utføres på en måte som vil være kjent for en fagmann på området (se for eksempel Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. utgave, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ved å bringe de beskrevne forbindelser med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, til en galenisk administreringsform sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, terapeutisk kompatible faste eller flytende bærer-materialer og, om ønsket, vanlige farmasøytiske adjuvantia.
Egnede inerte bærermaterialer er ikke bare uorganiske bærermaterialer, men også organiske bærermaterialer. Således kan for eksempel laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter anvendes som bærermaterialer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærermaterialer for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett og halvfaste og flytende polyoler (avhengig av naturen av den aktive bestanddel er imidlertid ingen bærer nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler). Egnede bærermaterialer for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invert-sukker og lignende. Egnede bærer-materialer for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærermaterialer for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvflytende eller flytende polyoler. Egnede bærermaterialer for topiske preparater er glycerider, semi-syntetiske og syntetiske glycerider, hydrogenerte oljer, flytende vokser, flytende paraffiner, flytende fettalkoholer, steroler, polyetylenglykoler og cellulosederivater.
Vanlige stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler og emulgeringsmidler, konsistens-forbedrende midler, smaksforbedrende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffer-substanser, solubiliseringsmidler, fargemidler og maskeringsmidler og antioksydasjonsmidler kommer i betraktning som farmasøytiske adjuvantia.
Dosen av forbindelsene med den generelle formel (I) kan variere innen vide grenser avhengig av sykdommen som skal kontrolleres, alderen og den individuelle tilstanden til pasienten og administreringsmetoden og vil, selvfølgelig, bli tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. For voksne pasienter kommer en daglig dose på ca. 0,5 mg til ca. 1000 mg, spesielt ca. 1 mg til ca. 500 mg, i betraktning for behandling av lidelser forbundet med et aktivert immunsystem for voksne pasienter. Avhengig av dosen kan det være hensiktsmessig å administrere den daglige dosen i mange doseenheter.
De farmasøytiske preparater inneholder hensiktsmessig ca. 0,5 til 500 mg, fortrinnsvis 1 til 250 mg, av en forbindelse med den generelle formel (I).
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter ovennevnte farmasøytiske preparat (Z, Z)-isomerer av tiazolidin-4-on-derivater med den generelle formel (I).
Ovennevnte farmasøytiske preparat er anvendelig for forebygging og behandling av lidelser forbundet med et aktivert immunsystem.
Slike sykdommer eller lidelser er valgt fra gruppen bestående av avvisning av transplanterte organer eller vev; graft-versus-host sykdommer forårsaket av transplantasjon; autoimmune syndromer omfattende revmatoid artritt; systemisk lupus erythematosus; Hashimoto's thyreoiditt; lymfocyttisk thyreoiditt; multippel sklerose; myasthenia gravis; type I diabetes; uveitt; posterior uveitt; uveitt forbundet med Behcefs sykdom; uveomeningitt syndrom; allergisk encefalomyelitt; kronisk allograft vaskulopati; post-infeksiøse autoimmune sykdommer omfattende revmatisk feber og post-infeksiøs glomerulonefritt; inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer; psoriasis; atopisk dermatitt; osteomyelitt; kontaktdermatitt; eksematøs dermatitt; seborroisk dermatitt; lichen planus; pemfigus; bulløs pemfigoid; epidermolysis bullosa; urtikaria; angiødem; vaskulitt; erytem; hud-eosinofili; acne; alopeci areata; keratokonjunktivitt; vernal konjunktivitt; keratitt; herpetisk keratitt; dystrophia epithelialis corneae; korneal leukom; okulær pemfigus; MoorerVs ulcer; ulcerative keratitt; skleritt; Graves' oftalmopati; Vogt-Koyanagi-Harada syndrom; sarkoidose; pollen-allergier; reversibel obstruktiv luftveissykdom; bronkial astma; allergisk astma; intrinsisk astma; ekstrinsisk astma; støvastma; kronisk eller uforbederlig astma; sen astma og luftveis hyper-mottagelighet; bronkitt; gastriske ulcere; ischemiske tarmsykdommer; inflammatoriske tarmsykdommer; nekrotiserende enterokolitt; intestinale lesjoner forbundet med termiske brannsår; cøliakiske sykdommer; proktitt; eosinofil gastroenteritt; mastocytose; Crohn's sykdom; ulcerativ kolitt; vaskulær skade forårsaket av ischemiske sykdommer og trombose; aterosklerose; fetthjerte; myokarditt; hjerteinfarkt; arteriosklerose; aortitt-syndrom; kakeksi på grunn av viral sykdom; vaskulær trombose; migrene; rhinitt; eksem; interstitiell nefritt; IgA-fremkalt nefropati; Goodpasture's syndrom; hemolytisk-uremisk syndrom; diabetisk nefropati; glomerulosklerose; glomerulonefritt; multippel myositt; Guillain-Barre syndrom; Meniere's sykdom; polynevritt; multippel nevritt; mononevritt; radikulopati; hyperthyroidisme; Basedow's sykdom; tyrotoksikose; ren rød celle aplasi; aplastisk anemi; hypoplastisk anemi; idiopatisk trombocytopen purpura; autoimmun hemolytisk anemi; agranulocytose; pernisiøs anemi; megaloblastisk anemi; anerytroplasi; osteoporose; sarkoidose; fibroid lunge; idiopatisk interstitiell lungebetennelse; dermatomyositt; leukoderma vulgaris; ichthyosis vulgaris; fotoallergisk sensitivitet; hud-T-celle-lymfom; polyarteritis nodosa; Huntington's chorea; SydenharrVs chorea; myokardose; sklerodermi; Wegener's granulom; Sjogren's syndrom; adipose; eosinofil fasciitt; lesjoner i gingiva, periodontium, alveolært ben, substantia ossea dentis; mannlig alopeci eller alopeci senilis; muskeldystrofi; pyoderma; Sezary's syndrom; kronisk adrenal insuffisiens; Addison's sykdom; ischemi-reperfusjonsskade av organer som forekommer ved preservering; endotoksin-sjokk; pseudomembranøs kolitt; kolitt forårsaket av medikament eller stråling; ischemisk akutt nyre-insuffisiens; kronisk nyre-insuffisiens; lungekreft; ondartet sykdom av lymfoid opprinnelse; akutte eller kroniske lymfocyttiske leukemier; lymfom; psoriasis; pulmonalt emfysem; katarakt; siderosis; retinitis pigmentosa; senil makuladegenerasjon; vitreal arrdannelse; korneal alkali-brenning; dermatitis erythema; bulløs dermatitt; sement-dermatitt; gingivitt; periodontitt; sepsis; pankreatitt; carcinogenese; metastase av karsinom; hypobaropati; autoimmun hepatitt; primær biliær cirrhose; scleroserende kolangitt; partiell lever-reseksjon; akutt levernekrose; cirrhose; alkoholisk cirrhose; hepatisk svikt; fulminant hepatisk svikt; sent-begynnende hepatisk svikt; "akutt-på-kronisk" leversvikt.
Spesielt foretrukne sykdommer omfatter gruppen bestående av avvisning av transplanterte organer eller vev; graft-versus-host sykdommer forårsaket av transplantasjon; autoimmune syndromer omfattende revmatoid artritt, multippel sklerose, myasthenia gravis; pollenallergier; type I diabetes; forebygging av psoriasis; Crohn's sykdom; post-infeksiøse autoimmune sykdommer omfattende revmatisk feber og post-infeksiøs glomerulonefritt; og metastase av karsinom.
Videre er forbindelser med den generelle formel (I) også anvendelige, i kombinasjon med ett eller flere immunosuppressive midler, for behandling av lidelser forbundet med et aktivert immunsystem og valgt fra listen angitt ovenfor. Nevnte immunosuppressive middel kan være valgt fra gruppen omfattende eller bestående av cyklosporin, daclizumab, basiliximab, everolimus, tacrolimus (FK506), azatiopiren, leflunomid, 15-deoksyspergualin eller andre immunosuppressive medikamenter.
Det er mulig å forebygge eller behandle lidelser forbundet med et aktivert immunsystem som omfatter administrering til pasienten av et farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med den generelle formel (I). En egnet dose av forbindelsen med den generelle formel (I) i det farmasøytiske preparatet er mellom 0,5 mg og 1000 mg pr. dag. Foretrukket er nevnte dose mellom 1 mg og 500 mg pr. dag og mer spesielt mellom 5 mg og 200 mg pr. dag.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er nye tiazolidin-4-on-derivater med den generelle formel (II)
hvor:
R<14>representerer lavere alkyl; lavere alkenyl; cykloalkyl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl; en fenylgruppe; eller en fenylgruppe mono-, di- eller trisubstituert uavhengig med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy eller -CF3; R<15>representerer lavere alkyl; allyl; cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; eller mono- eller di-lavere alkylamino; R<16>representerer hydrogen; hydroksy; lavere alkoksy; lavere alkyl; eller halogen; R<17>representerer hydrogen, lavere alkyl eller hydroksymetyl;R18,R19,R21 og R<22>representerer hver uavhengig hydrogen eller metyl; R<20>representerer hydrogen eller lavere alkyl; og i tilfelle m representerer tallet 1, representerer R<20>i tillegg lavere alkoksy, hydroksy, -NH2, -NHR<5>eller -NR<5>R<6>, hvor R<5>og R6 hver representerer uavhengig lavere alkyl; R<23>representerer hydrogen; lavere alkyl; hydroksykarbonyl-lavere alkyl; 1-glyceryl eller 2-glyceryl; m representerer tallet 0 eller 1; og konfigurasjonene isomerer, optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomer-racemater, blandinger av diastereomer-racemater og meso-form, så vel som farmasøytisk akseptable salter; og hvor angivelsene "lavere alkyl", "lavere alkoksy", "mono- eller di-lavere alkylamino", "lavere alkenyl" og "cykloalkyl" har følgende betydninger: "lavere alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, lineære forgrenede grupper med en til syv karbonatomer;
"lavere alkoksy" betyr en R-0 gruppe, hvor R er en lavere alkyl;
"mono- eller di-lavere alkylamino" betyr en R'-NH- eller en R'-NR"-gruppe, hvor R' og R" er uavhengig eller lavere alkyl;
"lavere alkenyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr lineære eller forgrenede grupper omfattende en olefinbinding og tre til syv karbonatomer; og
"cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr et mettet cyklisk hydrokarbonringsystem med tre til syv karbonatomer.
Foretrukne tiazolidin-4-on-derivater med den Generelle Formel (II) er (Z,Z) isomerer med den generelle formel (II).
I en foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono-eller disubstituert fenylgruppe.
I en annen foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R<15>lavere alkyl.
I en annen foretrukket utførelsesform representerer R<16>halogen eller metyl.
I en annen foretrukket utførelsesform representerer m tallet 0; og R<17>, R<18>,R19 ogR<20>representerer hydrogen.
I enda en annen foretrukket utførelsesform representerer m tallet 1, R<17>,R18,R19,R21, R<22>representerer hydrogen ogR20representerer hydroksy.
I en spesielt foretrukket utførelsesform representerer R<23>hydrogen.
I en annen spesielt foretrukket utførelsesform representerer m tallet 0; R<17>, R<1>8,R19,R2<0>ogR<23>representerer hydrogen.
I en annen spesielt foretrukket utførelsesform representerer m tallet 1, R<17>,R18,R19,R21,R22og R<23>representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen og R<15>representerer lavere alkyl.
I en annen ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, m representerer tallet0;R17,R18, R19,R20 og R23 representerer hydrogen.
I en annen ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, m representerer tallet 1, R<1>7,R18,R19,R2<1>, R22 og R<23>representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
I en spesielt foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, R<15>representerer lavere alkyl; R<16>representerer halogen eller metyl, m representerer tallet 0 ogR17,R18, R19,R20 og R23 representerer hver hydrogen.
I en annen spesielt foretrukket utførelsesform representerer R<14>en usubstituert, en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, R<15>representerer lavere alkyl; R<16>representerer halogen eller metyl, m representerer tallet 1,R17,R18,R19,R2<1>, R22 og R<23>representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
Spesifikke tiazolidin-4-on derivater med formel (II) er: 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
{2-[4-(2-([Z]-isopropylimino)-4-okso-3-fenyl-tiazolidin-5-[Z]-ylidenmetyl)-fenoksy]-etoksy}-eddiksyre,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-fluor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[3-fluor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,4-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-[Z]-ylmetylen)-3-(2,6-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,6-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2-klor-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2-klor-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2-klor-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(2-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(2-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on,
5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-[Z]-ylmetylen)-2-([Z]-isopropylimino)-3-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(4-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(4-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on,
3-allyl-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
3-allyl-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-3-allyl-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
(R)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
(S)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3- o-tolyl-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-tetr-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2-(dimetyl-hydrazono)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-(dimetyl-hydrazono)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-etylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-etylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-etylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-o-tolyl-tiazolidin-4- on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-etylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-etylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-etylimino)-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-butylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-butylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-butylimino)-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-sek-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2- ([Z]-cyklopropylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
3- cykloheksyl-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-cykloheksyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
2-([Z]-allylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl4iazolidin-4-on,
2- ([Z]-allylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
3- allyl-2-([Z]-allylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on,
3-allyl-2-([Z]-allylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-metylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-metylimino)-tiazolidin-4-on,
Mer spesifikke tiazolidin-4-on-derivater med formel (II) er: 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
(R)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
(S)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on,
2-(dimetyl-hydrazono)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-etylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-etylimino)-tiazolidin-4-on,
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on,
Forbindelser med den generelle formel (I) og generelle formel (II) er egnet for anvendelse som medikament.
Det er mulig å fremstille et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med den generelle formel (I) eller en forbindelse med den generelle formel (II) ved blanding av én eller flere aktive bestanddeler med inerte tilsetningsmidler på en måte kjent per se.
Forbindelsene med de generelle formler (I) og (II) kan fremstilles ved metodene gitt nedenfor, ved metodene gitt i eksemplene eller ved analoge metoder. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktanter eller løsningsmidler anvendt, men slike betingelser kan bestemmes av fagfolk på området ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Forbindelser med den generelle formel (I) og generelle formel (II) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til den generelle sekvens av reaksjoner beskrevet nedenfor. Bare noen få av syntetese-muligheter som fører til forbindelser med den generelle formel (I) og generelle formel (II) er beskrevet som oppsummert i Skjema 1.
I henhold til Skjema 1 kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Struktur I med en forbindelse med Struktur II, for eksempel i eddiksyre ved forhøyede temperaturer og i nærvær av en base så som natriumacetat. Reaksjonen kan også utføres i et ikke-polart løsningsmiddel så som toluen eller benzen i nærvær av et amin så som pyrrolidin eller piperidin.
Likeledes kan forbindelser med den generelle formel (II) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Struktur III med en forbindelse med Struktur IV (Skjema 2).
Avhengig av typen av R<23>kan det være fordelaktig å fremstille forbindelsene med den generelle formel (II) ved først omsetning av en forbindelse med Struktur III med forbindelsen med Struktur V for å danne en forbindelse med Struktur VI (Skjema 3). Forbindelsen med Struktur VI blir deretter behandlet med en forbindelse med Struktur VII hvor X representerer en utgående gruppe så som et klor-, et brom- eller et jodatom eller en sulfonsyreestergruppe i nærvær av en base så som K2CO3, NaH eller trietylamin i et løsningsmiddel så som THF, DMF, aceton eller DMSO.
Som beskrevet i Skjema 1 kan forbindelsene med Struktur I fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Struktur VIII med en forbindelse med Struktur IX for å danne mellomproduktet med Struktur X som deretter blir cyklisert til forbindelsen med Struktur I med en brom- eller kloreddiksyreester med Struktur XI. Denne reaksjonen blir ideelt utført i en to-trinns ett-kar prosedyre ved romtemperatur ved anvendelse av en alkohol så som metanol eller etanol som løsningsmiddel. Det andre trinn kan katalyseres ved tilsetning av pyridin.
Alternativt kan forbindelsene med Struktur I også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med Struktur XII med en forbindelse med Struktur XIII i nærvær av en base så som NaH i et løsningsmiddel så som THF eller DM F. Forbindelser med strukturen XII blir fremstilt ved behandling av en forbindelse med Struktur XIV med kloreddiksyreklorid eller bromeddiksyrebromid i et løsningsmiddel så som THF, DMF eller DCM i nærvær av en base så som trietylamin, etyldiisopropylamin ved temperaturer mellom -60 og +50°C (Skjema 4).
Fremstilling av forbindelser med Struktur III er analog med fremstilling av forbindelser med Struktur I.
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Alle temperaturer er angitt i °C. Forbindelser erkarakterisert ved<1>H-NMR (300MHz) eller<13>C-NMR (75MHz) (Varian Oxford; kjemiske skift er gitt i ppm i forhold til løsningsmidlet anvendt; multiplisiteter: s = singlett, d = dublett, t = triplett; p = pentuplett, heks = heksett, hept = heptett, m = multiplett, br = bred, koblings-konstanter er gitt i Hz); ved LC-MS (Finnigan Navigator med HP 1100 Binary Pump og DAD, kolonne: 4,6x50 mm, Zorbax SB-VANDIG, 5 m, 120A, gradient: 5-95% acetonitril i vann, 1 min, med 0,04% trifluoreddiksyre, strømning: 4,5 ml/min), tRer gitt i min; ved TLC (TLC-plater fra Merck, Silikagel 60 F254); eller ved smeltepunkt. Forbindelser blir renset ved preparativ HPLC (kolonne: Grom Saphir Rp-Ci8, 11 OA, 5 m, 30x30 mm, gradient: 10-95% acetonitril i vann inneholdende 0,5 % av maursyre, i 2 min, strømning: 75 ml/min) eller ved MPLC (Labomatic MD-80-100 pumpe, lineær UVIS-201 detektor, kolonne: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradient: 10% metanol i vann til 100% metanol).
Forkortelser
aq. vandig
atm atmosfære
DCM diklormetan
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
EA etylacetat
h time
Heks heksan
HV høyvakuum-betingelser
min minutter
THF tetrahydrofuran
rt romtemperatur
mettet mettet
tRretensjonstid
tic tynnskiktskromatografi
Typisk prosedyre for fremstilling av 2- imino- tiazolidin- 4- on- skielett ( Metode A)
Til en løsning av isopropylamin (1,31 g, 22,19 mmol) i metanol (25 ml) blir
satt porsjonsvis fenylisotiocyanat (3,0 g, 22,19 mmol). Løsningen som blir litt varm under tilsetningen blir omrørt ved romtemperatur i 4 timer før pyridin (2,63 g, 33,29 mmol) og metylbromacetat (3,39 g, 22,19 mmol) blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur før den blir hellet i 1N vandig HCI (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (150 ml). Det vandige laget blir nøytralisert ved tilsetning av mettet vandig NaHCChog ekstrahert med dietyleter (4x150 ml). De organiske ekstrakter blir tørket over MgSCUog inndampet. Det gjenværende faste stoff blir suspendert i dietyleter/heptan, filtrert fra, vasket med ytterligere dietyleter/heptan og tørket, hvilket gir 3-fenyl-2-[(Z)-isopropylimino]-tiazolidin-4-on.
Typisk prosedyre for fremstilling av 2- imino- tiazolidin- 4- on- skielett
( Metode B)
a) En løsning av anilin (9,31 g, 100 mmol) og trietylamin (15,2 g, 150 mmol) i THF (150 ml) blir avkjølt til -40°C før kloreddiksyreklorid (11,3 g, 100 mmol)
langsomt blir tilsatt i porsjoner slik at temperaturen ikke stiger over 0°C. Etter fullføring av tilsetningen, blir den brune suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den mørk blårøde blanding blir hellet i vann (300 ml) og ekstrahert to ganger med EA (300 ml). De organiske ekstrakter blir vasket med mettet vandig NaHC03, 0,5 N vandig HCI, fulgt av vann og inndampet. Det brune residuet blir suspendert i dietyleter, filtrert fra, vasket med ytterligere dietyleter og tørket under høyvakuum, hvilket gir2-klor-N-fenyl-acetamid. LC-MS: tR= 0,75 min, [M+1]<+>= 170,<1>H NMR (CDCb): 8 8,22 (s br, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 4,20 (s, 2H).
b) Ved romtemperatur blir NaH (154 mg 55% dispersjon i mineralolje, 3,54 mmol) tilsatt i porsjoner til en løsning av n-propylisotiocyanat (596 mg, 5,90 mmol)
og 2-klor-N-fenyl-acetamidet ovenfor (1000 mg, 5,90 mmol) i DMF (30 ml). Omrøring blir fortsatt i 2 timer etter fullføring av tilsetningen. Blandingen blir hellet i EA (150 ml) og blir ekstrahert to ganger med 1N vandig HCI (200 ml). Det vandige laget blir nøytralisert ved tilsetning av 3N NaOH fulgt av mettet vandig
NaHC03og ekstrahert to ganger med EA (200 ml). De organiske ekstrakter blir vasket med vann (200 ml) og inndampet, hvilket gir et blekgult, krystallinsk fast stoff. Dette materialet blir suspendert i en liten mengde av dietyleter/heksan 1:1, filtrert, vasket med ytterligere dietyleter/heksan og tørket under høyvakuum, hvilket gir3-fenyl-2-[(Z)-propylimino]-tiazolidin-4-on.
Typisk prosedyre for innføring av benzvliden- substituent ( Metode C)
En løsning av 3-fenyl-2-[(Z)-isopropylimino]-tiazolidin-4-on (150 mg, 0,64 mmol), piperonal (192 mg, 1,28 mmol) og natriumacetat (105 mg, 1,28 mmol) i eddiksyre (3 ml) blir omrørt ved 110°C i 4 timer. Den mørke gule til brune løsning blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA (75 ml), vasket med mettet vandig NaHC03, fulgt av vann og inndampet. Råproduktet blir renset ved krystallisasjon fra en liten mengde av metanol (ca. 5 ml), hvilket gir 5-benzo[1,3]dioksol-5-ylmet-(Z)-yliden-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on.
Typisk prosedyre for innføring av benz-( Z)- yliden- substituent ( Metode D)
En løsning av 3-fenyl-2-[(Z)-isopropylimino]-tiazolidin-4-on (150 mg, 0,64 mmol), 4-(2-hydroksyetoksy)benzaldehyd (213 mg, 1,28 mmol) og natriumacetat (105 mg, 1,28 mmol) i eddiksyre (3 ml) blir omrørt ved 110°C i 3 timer. Den brune løsningen blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA (75 ml), vasket med mettet vandig NaHC03, fulgt av vann og inndampet. Residuet blir oppløst i metanol (20 ml) og natriummetylat blir tilsatt (150 mg). Den resulterende løsningen får stå i 40 min ved romtemperatur før den blir fortynnet med EA, vasket med 10% vandig sitronsyre og to ganger med vann. De organiske ekstrakter blir inndampet og residuet blir krystallisert fra metanol, hvilket gir (2Z, 5Z)-3-fenyl-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-tiazolidin-4-on.
Typisk prosedyre for innføring av benz-( Z)- yliden- substituent ( Metode E)
En løsning av 3-(2-metylfenyl)-2-[(Z)-isopropylimino]-tiazolidin-4-on (50 mg, 0,200 mmol), 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karbaldehyd (49 mg, 0,300 mmol) og natriumacetat (33 mg, 0,400 mmol) i eddiksyre (1 ml) blir omrørt ved 110°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og underkastet prep. HPLC-rensning. Produkt-inneholdende fraksjoner blir inndampet og tørket, hvilket gir 5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-ylmet-(Z)-yliden)-2-[(Z)-isopropylimino]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on.
Typisk prosedyre for innføring av benz-( Z)- vliden- substituent ( Metode F)
En løsning av 3-(2-metylfenyl)-2-[(Z)-propylimino]-tiazolidin-4-on (87 mg, 0,351 mmol), 3-klor-4-((4R)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-benzaldehyd (190 mg, 0,702 mmol) og natriumacetat (58 mg, 0,702 mmol) i eddiksyre (4 ml) blir omrørt ved 110°C i 4 timer. Vann blir tilsatt (50nl_) og omrøring blir fortsatt ved 110°C i 1 time. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EA (75 ml), vasket med mettet vandig NaHCCte, fulgt av vann og inndampet. Residuet blir oppløst i metanol (20 ml) og natriummetylat blir tilsatt (150 mg). Den resulterende løsningen får stå i 40 min ved romtemperatur før den blir fortynnet med EA, vasket med 10% vandig sitronsyre og to ganger med vann. De organiske ekstrakter blir inndampet og residuet blir renset på prep. TLC-plater ved anvendelse avtoluen/EA 1:3, hvilket gir 5-[3-klor-4-((2R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-propylimino]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on (98 mg) som et blekgult skum.
Fremstilling av rac- 4-[ 2-( 2, 3- dihvdroksv- propoksv)- etoksvl- benzaldehvd:
Til en løsning av 4-82-hydroksyetoksy)-benzaldehyd (2,50 g, 15,0 mmol) i THF (100 ml) blir satt NaH (722 mg 55% dispersjon i mineralolje, 16,5 mmol) i to porsjoner. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 30 min og allylbromid (2,18 g, 18,0 mmol) blir tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur blir den tykke blanding fortynnet med DMF (20 ml) og omrøring blir fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen blir fortynnet med EA (300 ml), vasket med mettet vandig NaHCCh (150 ml) og vann (2x150 ml) og konsentrert. Residuet blir kromatografert på silikagel under eluering med heptan/EA 3:2, hvilket gir4-(2-allyloksy-etoksy)-benzaldehyd (2,11 g) som en nesten fargeløs olje. LC-MS: tR= 0,88 min, [M+1]<+>= 207.
Materialet ovenfor (1,5 g, 7,27 mmol) blir oppløst i aceton (40 ml) og behandlet med en 2,5% løsning av OsCm i tert.-butanol (1,48 ml, 0,146 mmol). N-metylmorfolin-N-oksyd (1,03 g, 8,73 mmol) fulgt av vann (1 ml) blir tilsatt og den resulterende gule til grønne løsning blir omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer før den blir fortynnet med EA (250 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (100 ml) og vann (2x200 ml). Vaskevæskene blir ekstrahert tilbake én gang med EA (200 ml). De samlede organiske ekstrakter blir konsentrert, hvilket gir rac-4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benzaldehyd (1,26 g) som en brunaktig olje. Dette materialet som reversibelt polymeriserer ved henstand blir anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn. LC-MS: tR= 0,62 min, [M+1]<+>= 241.
Fremstilling av 3- klor- 4-( 2- acetoksv- etoksv)- benzaldehvd:
En blanding av 3-klor-4-hydroksybenzaldehyd (10 g, 63,9 mmol), K2CO3(26,5 g, 191,6 mmol) og 2-brometylacetat (26,7 g, 159,7 mmol) i aceton (250 ml) blir tilbakeløpskokt i 18 timer før den blir fortynnet med dietyleter (200 ml) og vasket med vann (3x200 ml). Vaskevæskene blir ekstrahert med dietyleter (200 ml). De samlede organiske ekstrakter blir tørket over MgSCUog konsentrert. Det gjenværende residuet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heptan/EA 1:1, hvilket gir tittelforbindelsen (6,44 g) som fargeløst, faststoff.<1>H NMR (CDCb): 8 9,85 (s, 1H9, 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,35-4,31 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).
Fremstilling av 4-( 2- acetoksv- etoksv)- 3- fluor- benzaldehyd:
En blanding av 3-fluor-4-hydroksybenzaldehyd (2,0 g, 14,3 mmol), K2CO3(5,92 g, 42,8 mmol) og 2-brometylacetat (4,77 g, 28,5 mmol) i aceton (30 ml) blir omrørt ved 55°C i 24 timer før den blir fortynnet med dietyleter (150 ml) og vasket med vann (3x50 ml). Den organiske ekstrakten blir tørket over MgSCkog konsentrert. Det gjenværende residuet blir kromatografert på silikagel, hvilket gir tittel-aldehydet (1,65 g) som en fargeløs olje.<1>H NMR (CDCb): 8 9,85 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49-4,45 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Fremstilling av 4-( 2- acetoksv- etoksv)- 3- metvlbenzaldehyd:
En blanding av 4-hydroksy-3-metyl-benzaldehyd (7,0 g, 51,4 mmol), K2CO3(21,32 g, 154,2 mmol) og 2-brometylacetat (25,8 g, 154,2 mmol) i aceton (250 ml) blir tilbakeløpskokt i 18 timer før den blir fortynnet med dietyleter (300 ml) og vasket med vann (3x250 ml). Vaskevæskene blir ekstrahert med dietyleter (200 ml). De samlede organiske ekstrakter blir tørket over MgSCMog konsentrert. Det gjenværende residuet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heptan/EA 1:1, hvilket gir tittelforbindelsen (11,14 g) som fargeløst, fast stoff.<1>H NMR (CDCI3):8 9,85 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Fremstilling av 4-( 2- acetoksv- etoksv)- 3- metoksv- benzaldehvd:
En blanding av 4-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd (2,5 g, 16,4 mmol), K2CO3(6,81 g, 49,3 mmol) og 2-brometylacetat (5,49 g, 32,9 mmol) i aceton (50 ml) blir tilbakeløpskokt i 48 timer før den blir fortynnet med dietyleter (250 ml) og vasket med vann (2x200 ml). Vaskevæskene blir ekstrahert med dietyleter (200 ml). De samlede organiske ekstrakter blir tørket over MgSCUog konsentrert. Det gjenværende residuet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heptan/EA 1:1, hvilket gir tittelforbindelsen (2,94 g) som fargeløst, fast stoff.<1>H NMR (CDCb):6 9,85 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51-4,47 (m, 2H), 4,34-4,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Fremstilling av 4-( 3- hydroksv- propoksv)- benzaldehyd:
Til en løsning av 3-(4-hydroksymetylfenoksy)propionsyre (4,00 g, 20,40 mmol) i THF (20 ml) blir satt en løsning av UAIH4 (10 ml, 1 M i THF). Blandingen
blir varm og blir fortynnet med THF (20 ml) før den blir tilbakeløpskokt. Etter 1 og 2 timer blir to ytterligere porsjoner av UAIH4 (2x10 ml, 1 M i THF) tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt natten over, avkjølt til romtemperatur og forsiktig behandlet ved tilsetning av vann (1,2 g), 15% vandig NaOH (1,2 g) og vann (3,2 g). Det hvite presipitat blir filtrert fra og filtratet blir inndampet og tørket, hvilket gir 3-(4-hydroksymetyl-fenoksy)-propan-1-ol.<1>H NMR (De-DMSO): 8 7,21-7,15 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,00 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 1,83 (p, J 0 6,4 Hz, 2H).
Til en suspensjon av 3-(4-hydroksymetyl-fenoksy)-propan-1-ol ovenfor (1,50 g, 8,23 mmol) i acetonitril (25 ml) blir satt N-metylmorfolin-N-oksyd (1,50 g, 12,38 mmol) fulgt av tetrapropylammonium-perrutenat (140 mg, 0,43 mmol). Den mørke løsningen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer før løsningsmidlet blir fjernet i vakuum. Råproduktet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heptan/EA), hvilket gir4-(3-hydroksy-propoksy)-benzaldehyd.<1>H NMR (De-DMSO): 8 9,83 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H9, 4,56 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 1,88 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
Fremstilling av rac- 4-( 2, 3- dihvdroksv- propoksv)- benzaldehyd:
Til en løsning av 4-allyloksybenzaldehyd (1,0 g, 6,17 mmol) i aceton (40 ml) og vann (5 ml) blir satt en 2,5% løsning av Os04i tert. butanol (1,25 ml) fulgt av N-metylmorfolin-N-oksyd (867 mg, 7,4 mmol). Den blekgule løsning blir omrørt ved romtemperatur i 6 timer, fortynnet med EA (250 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (100 ml) og vann (2x100 ml). Vaskevæskene blir ekstrahert med EA (150 ml). De samlede organiske ekstrakter blir konsentrert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket gir tittelforbindelsen (731 mg) som en uklar olje. Tittelforbindelsen polymeriserer reversibelt ved henstand. LC-MS: tR= 0,58 min, [M+1+CH3CN]<+>= 238.
Fremstilling av rac- 4-( 2, 3- dihydroksv- propoksv)- 3- klor- benzaldehyd:
Til en løsning av 3-klor-4-hydroksybenzaldehyd (5,0 g, 31,9 mmol) i DMF/THF 1:3 (120 ml) blir satt NaH (1,67 g av en 55% dispersjon i mineralolje, 38,3 mmol) i fire porsjoner. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 1 time før allylbromid (9,66 g, 79,8 mmol) blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 65°C i 18 timer, fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med dietyleter (3x250 ml). De organiske ekstrakter blir vasket med vann (250 ml), kombinert og konsentrert. Den gjenværende oljen blir kromatografert på silikagel med heptan/EA 4:1, hvilket gir4-allyloksy-3-klorbenzaldehyd (5,37 g) som en nesten fargeløs olje. LC: tR= 0,95 min.
4-allyloksy-3-klor-benzaldehydet ovenfor (5,37 g, 27,3 mmol) blir oppløst i aceton (100 ml) og vann (10 ml) og behandlet med en 2,5% løsning av Os04i tert.-butanol (1,71 ml, 0,137 mmol Os04). N-metylmorfolin-N-oksyd (3,87 g, 32,8 mmol) blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i 20 timer før den blir fortynnet med EA (300 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (200 ml) og vann (2x150 ml). Vaskevæskene blir ekstrahert med EA (300 ml) og de samlede organiske ekstrakter blir tørket over MgS04, filtrert og
konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen (6,02 g) som beige skum som blir anvendt i de følgende trinn uten ytterligere rensning. LC: tR= 0,67 min.
Fremstilling av 3- klor- 4-(( 4R)- 2, 2- dimetvl- H , 31dioksolan- 4- vlmetoksy)-benzaldehvd: Til en løsning av 3-klor-4-hydroksybenzaldehyd (4,21 g, 27 mmol) i avgasset toluen (100 ml) blir satt ((4R)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-yl)-metanol (5,35 g, 40,5 mmol), 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidid (13,63 g, 54 mmol) fulgt av tributylfosfin (10,93 g, 54 mmol). Blandingen blir litt varm og et presipitat dannes. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med avgasset toluen (500 ml) og blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ved 60°C i ytterligere 18 timer før den blir vasket med 1N vandig NaOH (3x150 ml) og vann (150 ml). Den organiske fasen blir tørket over MgSCM, filtrert og konsentrert hvilket gir en mørkebrun olje som blir kromatografert på silikagel under eluering med heksan/EA 4:1, hvilket gir tittelforbindelsen (4,30 g) som gul olje.<1>H NMR (CDCa): 5 9,82 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
Fremstilling av 3- klor- 4-(( 4S)- 2, 2- dimetyl- H , 31dioksolan- 4- vlmetoksy)-benzaldeh<y>d: Tittelforbindelsen (174 mg) blir oppnådd som en blekgul olje ved å starte fra 3-klor-4-hydroksybenzaldehyd (500 mg, 3,20 mmol), ((4S)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-yl)-metanol (633 mg, 4,79 mmol), 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidid (1,61 g, 6,39 mmol) og tributylfosfin (1,29 g, 6,39 mmol) ved å følge metoden gitt for (R)-enantiomeren ovenfor, imidlertid ved anvendelse av THF som løsningsmiddel.
Fremstilling av rac- 2- hydroksymetyl- 2, 3- dihydro- benzoH , 41dioksin- 6- karbaldehyd: Til en kald (5°C) løsning av 3,4-dihydroksybenzaldehyd (3,20 g, 23,2 mmol) i DMF (70 ml) blir forsiktig satt NaH (1,96 g 55% i mineralolje, 48,5 mmol) i porsjoner. Temperaturen stiger til 12°C. Etter fullføring av tilsetningen blir kjølingen fjernet og en løsning av 2-klormetyl-oksiran (2,57 g, 27,7 mmol) i DMF (3 ml) blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen blir fortynnet med 1N vandig NaOH (150 ml) og ekstrahert med EA (2x200 ml). De organiske ekstrakter blir vasket med 1 M vandig NaOH (2x200 ml) og vann (200 ml), kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Det gjenværende residuet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med hepten/EA 5:1 til 1:1, hvilket gir tittel-aldehydet (0,53 g) som et fast stoff. LC: tR= 0,69 min.<1>H NMR (De-DMSO): 6 9,77 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,9 Hz, 1H, D20 utskiftbar), 4,37 (dd, J = 2,3, 11,1 Hz, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 7,6, 11,1 Hz, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H).
Skjelett 1
2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir fremstilt som beskrevet i Metode A. LC-MS: tR= 0,58 min, [M+1]<+>= 235.<1>H NMR (CDCI3): 5 7,50-7,36 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Skjelett 2
2-[(Z)-isopropylimino]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra o-tolylisotiocyanat (3,0 g, 20,10 mmol), isopropylamin (1,19 g, 20,10 mmol) og metylbromacetat (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR= 0,67 min, [M+1]<+>= 249;<1>H NMR (CDCb): 6 7,34-7,26 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,00 (s,
2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Skjelett 3
2-[(Z)-isopropylimino]-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra m-tolylisotiocyanat (3,0 g, 20,10 mmol), isopropylamin (1,19 g, 20,10 mmol) og metylbromacetat (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR= 0,65 min,
[M+1]<+>= 249;<1>H NMR (CDCb): 6 7,37-7,30 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 4
2-[(Z)-isopropylimino]-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra p-tolylisotiocyanat (3,0 g, 20,10 mmol), isopropylamin (1,19 g, 20,10 mmol) og metylbromacetat (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR= 0,64 min, [M+1]<+>= 249;<1>H NMR (CDCb): 8 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 5
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2,3-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 2,3-dimetylfenylisotiocyanat (3,0 g, 18,38 mmol), isopropylamin (1,09 g, 18,38 mmol) og metylbromacetat (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR= 0,74 min, [M+1]<+>= 263;<1>H NMR (CDCb): 6 7,22-7,14 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,48 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 6
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2,4-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 2,4-dimetylfenylisotiocyanat (3,0 g, 18,38 mmol), isopropylamin (1,64 g, 27,57 mmol) og metylbromacetat (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR= 0,75 min, [M+1]<+>= 263;<1>H NMR (CDCb): 6 7,12-7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,12 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Skjelett 7
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2,6-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 2,6-dimetylfenylisotiocyanat (3,0 g, 18,38 mmol), isopropylamin (1,09 g, 18,38 mmol) og metylbromacetat (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR= 0,80 min, [M+1]<+>= 263;<1>H NMR (CDCb): 6 7,24-7,10 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Skjelett 8
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2-klorfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 2-klorfenylisotiocyanat (3,0 g, 17,68 mmol),
isopropylamin (1,04 g, 17,68 mmol) og metylbromacetat (2,70 g, 17,68 mmol). LC-MS: tR= 0,81 min, [M+1]<+>= 269;<1>H NMR (CDCb): 6 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Skjelett 9
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2-metoksyfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 2-metoksyfenylisotiocyanat (3,0 g, 18,16 mmol), isopropylamin (1,08 g, 18,16 mmol) og metylbromacetat (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR= 0,62 min, [M+1]<+>= 265;<1>H NMR (CDCb): 6 7,42-7,35 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 1,11 (t, 5,9 Hz, 6H).
Skjelett 10
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(3-metoksyfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 3-metoksyfenylisotiocyanat (3,0 g, 18,16 mmol),
isopropylamin (1,08 g, 18,16 mmol) og metylbromacetat (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR= 0,65 min, [M+1]<+>= 265;<1>H NMR (CDCb): 6 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 1H), 1,13 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Skjelett 11
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(4-metoksyfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra 4-metoksyfenylisotiocyanat (3,0 g, 18,16 mmol),
isopropylamin (1,08 g, 18,16 mmol) og metylbromacetat (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR= 0,62 min, [M+1]<+>= 265;<1>H NMR (CDCb): 6 7,20-7,14 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 12
2-[(Z)-isopropylimino]-3-allyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra allylisotiocyanat (5,95 g, 60 mmol), isopropylamin (3,55 g, 60 mmol) og metylbromacetat (9,18 g, 60 mmol). LC-MS: tR= 0,55 min, [M+1]<+>= 199;<1>H NMR (CDCb): 6 5,82-5,69 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,39 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 6H). Skjelett 13
3-fenyl-2-[(Z)-propylimino]-tiazolidin-4-on blir fremstilt som beskrevet i Metode B. LC-MS: tR= 0,60 min, [M+1]<+>= 235,<1>H NMR (CDCb): 8 7,51-7,36 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (heks, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Skjelett 14
2-[(Z)-propylimino]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode B og ved å starte fra toluidin (2,21 g, 20,6 mmol), kloracetylklorid (2,32 g, 20,6 mmol) og n-propylisotiocyanat (1,62 g, 16,0 mmol). LC-MS: tR= 0,68 min, [M+1]<+>= 249.<1>H NMR (CDCb): 5 7,34-7,26 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Skjelett 15
2-[(Z)-propylimino]-3-(2,3-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge
Metode B og ved å starte fra 2,3-dimetylanilin (3,36 g, 27,8 mmol), kloracetylklorid (3,14 g, 27,7 mmol) og n-propylisotiocyanat (2,05 g, 20,2 mmol). LC-MS: tR= 0,71 min, [M+1]<+>= 263.<1>H NMR (CDCb): 6 7,22-7,16 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,00
(s, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,57 (heks, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Skjelett 16
2-[(Z)-tert.-butylimino]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on (6,79 g) blir oppnådd som er gråhvitt krystallinsk pulver ved å følge Metode A og ved å starte fra fenylisotiocyanat (5,0 g, 37,0 mmol), tert. butylamin (2,71 g, 37,0 mmol) og metylbromacetat (5,66 g, 37,0 mmol). LC-MS: tR= 0,69 min, [M+1]+ = 249,<1>H NMR (CDCb): 5 7,46-7,31 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
Skjelett 17
2-[(Z)-(dimetyl-hydrazono)]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å følge Metode A og ved å starte fra fenylisotiocyanat (4,05 g, 30,0 mmol), dimetylhydrazin (asym.) (1,80 g, 30,0 mmol) og metylbromacetat (4,59 g, 30,0 mmol). LC-MS: tR= 0,69 min, [M+1]<+>= 236,<1>H NMR (CDCb): 5 7,50-7,36 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,48 (s, 6H).
Skjelett 18
2-[(Z)-etylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on (1,02 g) blir oppnådd som et gråhvitt pulver ved å følge Metode B og ved å starte fra 2-klor-N-fenyl-acetamid (7,50 g, 44,2
mmol) og etylisotiocyanat (3,85 g, 44,2 mmol). LC-MS: tR= 0,48 min, [M+1]<+>= 221.<1>H NMR (CDCb): 8 7,52-7,37 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,37 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Skjelett 19
2-[(Z)-etylimino]-3-(2-metylfenyl)-tiazolidin-4-on blir fremstilt ved å følge Metode B og ved å starte fra o-tolylamin, kloracetylklorid og etylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,59 min, [M+1]<+>= 235,<1>H NMR (CDCb): 6 7,36-7,28 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,20-1,13 (m, 3H).
Skjelett 20
2-[(Z)-etylimino]-3-(2,3-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir fremstilt ved å følge Metode B og ved å starte fra 2,3-dimetylanilin, kloracetylklorid og etylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,66 min, [M+1]<+>= 249,<1>H NMR (CDCb): 5 7,24-7,19 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Skjelett 21
2-[(Z)-n-butylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on (1,80 g) blir oppnådd som et blek beige pulver ved å følge Metode B og ved å starte fra 2-klor-N-fenyl-acetamid (7,50 g, 44,2 mmol) og n-butylisotiocyanat (5,09 g, 44,2 mmol). LC-MS: tR= 0,69 min, [M+1]<+>= 249.<1>H NMR (CDCb): 6 7,51-7,37 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,00 (s,
2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Skjelett 22
2-[(Z)-n-butylimino]-3-(2-metylfenyl)-tiazolidin-4-on blir fremstilt ved å følge Metode B og ved å starte fra o-tolylamin, kloracetylklorid og n-butylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,77 min, [M+1]<+>= 263,<1>H NMR (CDCb): 6 7,35-7,28 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,38-3,22 (, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Skjelett 23
2-[(Z)-n-butylimino]-3-(2,3-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir fremstilt ved å følge Metode B og ved å starte fra 2,3-dimetylanilin, kloracetylklorid og n-butylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,80 min, [M+1]<+>= 277,<1>H NMR (CDCb): 6 7,23-7,16 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,38-3,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Skjelett 24
rac-2-[(Z)-sek-butylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on (6,98 g) blir oppnådd som et hvitt pulver ved å følge Metode A og ved å starte fra sek-butylamin (2,70 g, 36,98 mmol), fenylisotiocyanat (5,00 g, 36,98 mmol) og metylbromacetat (5,66 g, 36,98 mmol). LC-MS: tR= 0,68 min, [M+1]<+>= 249,<1>H NMR (CDCb): 6 7,48-7,33 (m, 3H),
7,28-7,23 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,21 (heks, J = 6,4 Hz, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Skjelett 25
2-[(Z)-cyklopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on (1,62 g) blir oppnådd som et hvitt pulver ved å følge Metode A og ved å starte fra cyklopropylamin (0,84 g, 14,8 mmol), fenylisotiocyanat (2,00 g, 14,8 mmol) og metylbromacetat (2,26 g, 14,8 mmol). LC-MS: tR= 0,64 min, [M+1]<+>= 233,<1>H NMR (CDCb): 5 7,47-7,33 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,67 (hept, J = 3,5 Hz, 1H), 0,82-0,75 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).
Skjelett 26
3-cykloheksyl-2-[(Z)-isopropylimino]-tiazolidin-4-on blir fremstilt ved å starte fra cykloheksylamin, kloracetylklorid og isopropylisotiocyanat ved å følge Metode B. LC-MS: tR= 0,83 min, [M+1]<+>= 241,<1>H NMR (CDCb): 8 4,30 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 27
2-[(Z)-isopropylimino]-3-isopropyl-tiazolidin-4-on (2,68 g) blir oppnådd som en fargeløs olje ved å følge Metode A og ved å starte fra isopropylamin (1,17 g, 19,8 mmol), isopropylisotiocyanat (2,00 g, 19,8 mmol) og metylbromacetat (3,02 g, 19,8
mmol). LC-MS: tR = 0,61 min, [M+1]+ = 201,<1>H NMR (CDCb): 6 4,73 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,40 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,17 (d, J =6,0 Hz, 6H).
Skjelett 28
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2-etylfenyl)-tiazolidin-4-on (5,07 g) blir oppnådd som et gråhvitt pulver ved å følge Metode A og ved å starte fra isopropylamin (1,98 g,
33,5 mmol), 2-etylfenylisotiocyanat (5,0 g, 30,8 mmol) og metylbromacetat (5,12 g, 33,5 mmol). LC-MS: tR= 0,90 min, [M+1]+ = 223,<1>H NMR (CDCb): 5 7,41-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 29
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et gult, fast stoff ved å følge Metode B og ved å starte fra 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-ylamin, kloracetylklorid og isopropylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,81 min, [M+1]<+>= 289,<1>H NMR (CDCb): 6 7,23-7,13 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 30
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(3-klor-2-metylfenyl)-tiazolidin-4-on (2,7 g) blir oppnådd som en olje ved å følge Metode A og ved å starte fra isopropylamin (1,29 g, 21,8 mmol), 3-klor-2-metylfenylisotiocyanat (4,0 g, 21,8 mmol) og metylbromacetat (3,33 g, 21,8 mmol). LC-MS: tR= 086 min, [M+1]<+>= 283,<1>H NMR (CDCb): 6 7,48-7,44 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,51 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Skjelett 31
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(3-klor-4-metylfenyl)-tiazolidin-4-on (4,0 g) blir oppnådd som blekgult fast stoff ved å følge Metode A og ved å starte fra isopropylamin (1,72 g, 29,0 mmol), 3-klor-4-metylfenylisotiocyanat (5,33 g, 29,0 mmol) og metylbromacetat (4,44 g, 29,0 mmol). LC-MS: tR= 0,80 min, [M+1]<+>= 283,<1>H NMR (CDCb): 5 7,33 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 32
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(3-trifluormetylfenyl)-tiazolidin-4-on (2,77 g) blir oppnådd som en olje ved å følge Metode A og ved å starte fra isopropylamin (1,50 g, 25,4 mmol), 3-trifluormetylfenylisotiocyanat (5,17 g, 25,4 mmol) og metylbromacetat (3,89 g, 25,4 mmol). LC-MS: tR= 0,88 min, [M+1]<+>= 303,<1>H NMR (CDCb): 8 7,65-7,46 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Skjelett 33
2-[(Z)-isopropylimino]-3-(3-klorfenyl)-tiazolidin-4-on (1,0 g) blir oppnådd som en olje ved å følge Metode A og ved å starte fra isopropylamin (1,67 g, 28,3 mmol), 3-klorfenylisotiocyanat (4,80 g, 28,3 mmol) og metylbromacetat (4,33 g, 28,3 mmol). LC-MS: tR= 0,77 min, [M+1]<+>= 269,<1>H NMR (CDCb): 6 7,41-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,53-3,44 (m, 1H), 1,13 (d, 5,9 Hz, 6H)..
Skjelett 34
2-[(Z)-allyl]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et gult pulver ved å følge Metode B og ved å starte fra anilin, kloracetylklorid og allylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,63 min, [M+1]<+>= 233,<1>H NMR (CDCb): 5 7,52-7,38 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,20-5,06 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H).
Skjelett 35
2-[(Z)-allylimino]-3-allyl-tiazolidin-4-on (3,12 g) blir oppnådd som en blekgul olje ved å følge Metode A og ved å starte fra allylamin (1,15 g, 20,2 mmol), allylisotiocyanat (2,0 g, 20,2 mmol) og metylbromacetat (3,08 g, 20,2 mmol). LC-MS: tR= 0,66 min, [M+1]<+>= 197;<1>H NMR (CDCb): 5 6,02-5,79 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,17-5,09 (m, 2H), 4,38-4,35 (m, 2H), 3,95 (dt, Jd= 5,3 Hz, Jt= 1,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H). Skjelett 36
2-[(Z)-metylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et beige, fast stoff ved å følge Metode B og ved å starte fra anilin, kloracetylklorid og metylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,37 min, [M+1]<+>= 207,<1>H NMR (CDCb): 6 7,52-7,38 (m, 3H), 7,28-7,24 (m,2H), 4,01 (s,2H), 3,13 (s, 3H).
Skjelett 37
2-[(Z)-metylimino]-3-(2,3-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et blek-oransje fast stoff ved å følge Metode B og ved å starte fra 2,3-dimetylanilin, kloracetylklorid og metylisotiocyanat. LC-MS: tR= 0,59 min, [M+1]<+>= 235,<1>H NMR (CDCb): 8 7,24-7,19 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Eksempel 1
5-benzo[1,3]dioksol-5-ylmeth-(Z)-yliden-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir fremstilt som beskrevet i Metode C.
LC-MS: tR= 1,06 min, [M+1]<+>= 367.
<1>H NMR (CDCb): 6 7,70 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,61 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 2
5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-ylmet-(Z)-yliden)-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å starte fra Skjelett 1 (19 mg, 0,08 mmol) og 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karbaldehyd (26 mg, 0,16 mmol) ved å følge Metode
E.
LC-MS: tR= 1,05 min, [M+1]<+>= 381.
Eksempel 3
5-(4-dimetylamino-benz-(Z)-yliden)-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å starte fra Skjelett 1 (19 mg, 0,08 mmol) og 4-dimetylamino-benzaldehyd (24 mg, 0,16 mmol) ved å følge Metode E. LC-MS: tR= 1,09 min, [M+1]<+>= 379. Eksempel 4
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin 4-on blir fremstilt som beskrevet i Metode D.
LC-MS: tR= 0,94 min, [M+1]<+>= 383.
<1>H NMR (CDCb): 8 7,74 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,01 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 5
En blanding av 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on (75 mg, 0,196 mmol, Eksempel 4), K2CO3(81 mg, 0,588 mmol) og metylkloracetat (250 L) i DMF (2 ml) blir omrørt ved 60°C i 96 timer før den blir fortynnet med EA (75 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyre (50 ml) og vann (2x50 ml). Det organiske laget blir inndampet og det resulterende residuet blir renset ved prep. TLC (heptan/EA 1:1) fulgt av krystallisasjon fra en liten mengde av metanol, hvilket gir{2-[4-(2-[(Z)-isopropylimino]-4-okso-3-fenyl-tiazolidin-5-yliden-metyl)-fenoksy]-etoksy}-eddiksyre. LC-MS: tR= 1,06 min, [M+1]<+>= 441.<1>H NMR (CDCb): 6 7,73 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,03- 6,98 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 6
Etter rensning på prep. TLC-plater blir rac-5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz-(Z)-yliden}-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on oppnådd som et blek-beige skum ved å starte fra Skjelett 1 (150 mg, 0,604 mmol) og rac-4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benzaldehyd (290 mg, 1,208 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,99 min, [M+1]<+>= 471;<1>H NMR (CDCIa): 8 7,73 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 3H), 3,77-3,55 (m, 5H), 2,65 (s br, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 7
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som blekgult pulver ved å starte fra 3-klor-4-(2-acetoksy-etoksy)-benzaldehyd (311 mg, 1,28 mmol) og Skjelett 1 (150 mg, 0,64 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 1,01 min, [M+1]<+>= 417;<1>H NMR (CDCb): 8 7,654 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 6H), 7,03 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,15 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 8
5-[3-fluor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir fremstilt ved å følge Metode D og ved å starte fra 4-(2-acetoksy-etoksy)-3-fluor-benzaldehyd (390 mg, 1,7 mmol) og Skjelett 1 (200 mg, 0,85 mmol). LC-MS: tR= 0,98 min, [M+1]<+>= 401;<1>H NMR (CDCb): 6 7,66 (s, 1H), 7,51-7,28 (m, 7H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,11 (t br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 9
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et gråhvitt pulver ved å starte fra 4-(2-acetoksy-etoksy)-3-metylbenzaldehyd (284 mg, 1,28 mmol) og Skjelett 1 (150 mg, 0,64 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,98 min, [M+1]<+>= 397;<1>H NMR (CDCb): 5 7,69 (s, 1H), 7,49-7,30 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Eksempel 10
5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et blekgult pulver ved å starte fra 4-(2-acetoksy-etoksy)-3-metoksy-benzaldehyd (305 mg, 1,28 mmol) og Skjelett 1 (150 mg, 0,64 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,95 min, [M+1]<+>= 413;<1>H NMR (CDCb): 8 7,72 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 11
5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å starte fra Skjelett 1 (150 mg, 0,640 mmol) og 4-(3-hydroksy-propoksy)-benzaldehyd (173 mg, 0,960 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,97 min, [M+1]<+>= 397.<1>H NMR (CDCb): 6 7,73 (s, 1H), 7,55-7,33 (m, 7H), 7,02-6,97 (m, 2H), 4,19 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Eksempel 12
rac-5-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et gråhvitt pulver ved å starte fra rac-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benzaldehyd (335 mg, 1,70 mmol) og Skjelett 1 (200 mg, 0,85 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,86 min, [M+1]<+>= 413.<1>H NMR (CDCb): 8 7,73 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 3H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,56 (s br, 1H), 1,95 (s br, 1H); 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 13
rac-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-isopropylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som blekt olivenfarget pulver ved å starte fra rac-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3-klor-benzaldehyd (295 mg, 1,28 mmol) og Skjelett 1 (150 mg, 0,64 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,94 min, [M+1]<+>= 447.<1>H NMR (CDCb): 6 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50-7,30 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,13 (m, 3H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,70 (s br, 1H), 2,05 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Eksempel 14
rac-5-(3-hydroksymetyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-ylmet-(Z)-ylen)-2-[(Z)-isopropylimino-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som nesten fargeløse krystaller (EA/metanol) ved å starte fra rac-2-hydroksymetyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karbaldehyd (210 mg, 1,08 mmol) og Skjelett 1 (150 mg, 0,64 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,97 min, [M+1]<+>= 411.<1>H NMR (CDCb): 6 7,58 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 7,0, 11,1, 1H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempler 15 til 25
Ved å starte fra Skjelett 2 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 15
<1>H NMR (CDCb): 8 7,69 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,58 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Eksempel 20
<1>H NMR (CDCb): 6 7,65 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Eksempel 23
<1>H NMR (CDCb): 8 7,73 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 24
<1>H NMR (CDCb): 8 7,63 8s, 1H), 7,59 8d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 3H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,57 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 2,74 (s br, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,15 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Eksempler 26 til 31
Ved å starte fra Skjelett 3 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 31
<1>H NMR (CDCb) 8 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,25-4,15 (m, 3H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,75 (s br, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,85 (s br, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempler 32 til 36
Ved å starte fra Skjelett 4 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 35
<1>H NMR (CDCb): 6 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,07-4,00 (m,
2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempler 37 til 47
Ved å starte fra Skjelett 5 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 40
<1>H NMR (CDCb): 6 7,73 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,50 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 47
<1>H NMR (CDCb): 6 7,57 (s, 1H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,97-6,85 (m, 2H), 4,30-4,18 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,49 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempler 48 og 49
Ved å starte fra Skjelett 6 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 48
<1>H NMR (CDCb): 8 7,72 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,14-6,98 (m, 5H), 4,17-4,12 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,58 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Eksempler 50 til 51
Ved å starte fra Skjelett 7 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 51
<1>H NMR (CDCb): 8 7,73 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,57 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H),2,01 (s br, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempler 52 til 57
Ved å starte fra Skjelett 8 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 55
<1>H NMR (CDCb): 6 7,74 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,58 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 58
5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmet-(Z)-yliden)-2-[(Z)-isopropylimino]-3-(2-metoksyfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd ved å starte fra Skjelett 9 (53 mg, 0,200 mmol) og 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-karbaldehyd (49 mg, 0,300 mmol) ved å følge Metode C. LC-MS: tR= 1,03 min, [M+1 ]+ = 411.
Eksempler 58 til 60
Ved å starte fra Skjelett 9 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 60
<1>H NMR (CDCb): 8 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 4,15-4,11 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,08 (s br, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempler 61 og 62
Ved å starte fra Skjelett 10 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 63 til 65
Ved å starte fra Skjelett 11 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 66 til 71
Ved å starte fra Skjelett 12 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 68
<1>H NMR (De-DMSO): 8 7,55 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 5,90-5,76 (m, 1H), 5,13-5,02 (m, 2H), 4,36-4,27 (m, 2H), 3,50 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Eksempel 69
<1>H NMR (CDCb): 8 7,66 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,28-5,14 (m, 2H), 4,49-4,44 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,55 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Eksempler 72 til 77
Ved å starte fra Skjelett 13 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 74
<1>H NMR (CDCb): 8 7,74 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,01 (s br, 1H), 1,72-1,59 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Eksempel 76
<1>H NMR (CDCb): 8 7,72 (s, 1H), 7,53-7,33 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (t br, J = 6 Hz, 1H), 1,67 (heks, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 78 til 86
Ved å starte fra Skjelett 14 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 80
<1>H-NMR (CDCb): 8 7,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s br, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 81
<1>H NMR (CDCb): 8 7,74 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 HZ, 3H).
Eksempel 86
<1>H NMR (CDCb): 8 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 3H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,63 (heks, J = 7,0 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 87 til 95
Ved å starte fra Skjelett 15 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 87
<1>H NMR (CDCb): 8 7,69 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,70-1,55 (m, 2H), 0,92 8t, J = 7,6 Hz, 3H).
Eksempel 89
<1>H NMR (CDCb): 8 7,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Eksempler 96 og 97
Ved å starte fra Skjelett 16 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 98 til 101
Ved å starte fra Skjelett 17 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 98
<1>H NMR (CDCb): 8 7,68 (s, 1H), 7,53-7,35 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,05 (s,2H), 2,60 (s, 6H).
Eksempel 99
<1>H NMR (CDCb): 8 7,65 (s, 1H), 7,54-7,35 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 4H), 2,58 (s, 6H).
Eksempel 100
<1>H NMR (CDCb): 8 7,74 (s, 1H), 7,58-7,35 (m, 7H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,00 (s br, 1H).
Eksempel 102 og 103
Ved å starte fra Skjelett 18 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 103
<1>H NMR (CDCb): 8 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54-7,33 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s br, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 104 til 108
Ved å starte fra Skjelett 19 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 109 og 110
Ved å starte fra Skjelett 20 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 110
<1>H NMR (CDCb): 8 7,67 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,55-3,43 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s br, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25-1,19 (m, 3H).
Eksempel 111 og 112
Ved å starte fra Skjelett 21 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 113 og 114
Ved å starte fra Skjelett 22 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 114
<1>H NMR (CDCb): 8 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,07-7,02 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,43-4,30 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 115 og 116
Ved å starte fra Skjelett 23 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempler 117 til 120
Ved å starte fra Skjelett 24 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 120
<1>H NMR (CDCb): 8 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,32 (heks, J = 6,4 Hz, 1H), 2,15 (s br, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempler 121 til 123
Ved å starte fra Skjelett 25 blir de følgende eksempler blir fremstilt:
Eksempler 124 og 125
Ved å starte fra Skjelett 26 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 124
<1>H NMR (CDCb): 8 7,60 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 3,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 1,99 (s br, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 126 til 131
Ved å starte fra Skjelett 27 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 131
<1>H NMR (CDCb): 6 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,91 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 3H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,53 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,72 (s br, 1H), 2,09 (s br, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 132 til 134
Ved å starte fra Skjelett 28 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempler 135 og 136
Ved å starte fra Skjelett 29 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempler 137 og 139
Ved å starte fra Skjelett 30 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 140 til 142
Ved å starte fra Skjelett 31 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 143 til 145
Ved å starte fra Skjelett 32 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempler 146 til 148
Ved å starte fra Skjelett 33 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempler 149 og 150
Ved å starte fra Skjelett 34 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 150
<1>H NMR (CDCb): 8 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55-7,34 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01-5,88 (m, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H).
Eksempler 151 til 155
Ved å starte fra Skjelett 35 blir de følgende eksempler fremstilt:
Eksempel 155
<1>H NMR (CDCb): 8 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,06-5,85 (m, 2H), 5,33-5,15 (m, 4H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,10-4,08 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 2,13 (s br, 1H).
Eksempel 156
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-metylimino]-3-fenyl-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et gråhvitt pulver ved å starte fra Skjelett 36 (150 mg, 0,727 mmol) og 3-klor-4-(2-acetoksy-etoksy)-benzaldehyd (353 mg, 1,45 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,91 min, [M+1]<+>= 389.<1>H NMR (CDCb): 8 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,27 (s, 3H).
Eksempel 157
5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz-(Z)-yliden]-2-[(Z)-metylimino]-3-(2,3-diemthylfenyl)-tiazolidin-4-on blir oppnådd som et blekgult pulver ved å starte fra Skjelett 37 (150 mg, 0,640 mmol) og 3-klor-4-(2-acetoksy-etoksy)-benzaldehyd (311 mg, 1,28 mmol) ved å følge Metode D. LC-MS: tR= 0,97 min, [M+1 ]+ = 417.<1>H NMR (CDCb): 8 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Claims (24)

1. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder minst ett tiazolidin-4-on-derivat med den generelle formel (I)
hvor: R<1>representerer lavere alkyl;, lavere alkenyl; cykloalkyl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl; en fenylgruppe; eller en fenylgruppe uavhengig mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy eller -CF3; R<2>representerer lavere alkyl; allyl; cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; eller mono-eller di-lavere alkylamino; R<3>representerer -O-CR<7>R<8->CR9R10-(CR11R<12>)n-O-R<13>; R<4>representerer hydrogen; hydroksy; lavere alkoksy; lavere alkyl; eller halogen; R5 og R<6>representerer hver uavhengig lavere alkyl; R<7>representerer hydrogen, lavere alkyl eller hydroksymetyl;R<8>,R<9>,R<11>og R<12>representerer hver uavhengig hydrogen eller metyl; R<10>representerer hydrogen eller lavere alkyl; og i tilfelle n representerer det hele tall 1, representerer R<10>i tillegg lavere alkoksy, hydroksy, -NH2, -NHR<5>eller-NR<5>R<6>;R<13>representerer hydrogen; lavere alkyl; hydroksykarbonyl-lavere alkyl; 1-glyceryl eller 2-glyceryl; n representerer det hele tall 0 eller 1; og konfigurasjonene isomerer, optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomer-racemater, blandinger av diastereomer-racemater og meso-form, så vel som farmasøytisk akseptable salter, løsningsmiddel-komplekser og morfologiske former og inert bærermateriale; og hvor angivelsene "lavere alkyl", "lavere alkoksy", "mono- eller di-lavere alkylamino", "lavere alkenyl" og "cykloalkyl" har følgende betydninger: "lavere alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, lineære forgrenede grupper med en til syv karbonatomer; "lavere alkoksy" betyr en R-0 gruppe, hvor R er en lavere alkyl; "mono- eller di-lavere alkylamino" betyr en R'-NH- eller en R'-NR"-gruppe, hvor R' og R" er uavhengig eller lavere alkyl; "lavere alkenyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr lineære eller forgrenede grupper omfattende en olefinbinding og tre til syv karbonatomer; og "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr et mettet cyklisk hydrokarbonringsystem med tre til syv karbonatomer.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte tiazolidin-4-on-derivater er (Z,Z)-isomerer med den Generelle Formel (I) i krav 1.
3. Anvendelse av én eller flere forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av lidelser forbundet med et aktivert immunsystem.
4. Nye tiazolidin-4-on-derivater,karakterisert vedden generelle formel (II)
hvor: R<14>representerer lavere alkyl; lavere alkenyl; cykloalkyl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl; 5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl; en fenylgruppe; eller en fenylgruppe mono-, di- eller trisubstituert uavhengig med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy eller -CF3; R<15>representerer lavere alkyl; allyl; cyklopropyl; cyklobutyl; cyklopentyl; eller mono- eller di-lavere alkylamino; R<16>representerer hydrogen; hydroksy; lavere alkoksy; lavere alkyl; eller halogen; R<17>representerer hydrogen, lavere alkyl eller hydroksymetyl; R<1>8,R19,R2<1>ogR2<2>representerer hver uavhengig hydrogen eller metyl; R<20>representerer hydrogen eller lavere alkyl; og i tilfelle m representerer tallet 1, representerer R<20>i tillegg lavere alkoksy, hydroksy, -NH2, -NHR<5>eller -NR<5>R<6>, hvor R<5>og R<6>hver representerer uavhengig lavere alkyl; R<23>representerer hydrogen; lavere alkyl; hydroksykarbonyl-lavere alkyl; 1-glyceryl eller 2-glyceryl; m representerer tallet 0 eller 1; og konfigurasjonene isomerer, optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som racemater, diastereomerer, blandinger av diastereomerer, diastereomer-racemater, blandinger av diastereomer-racemater og meso-form, så vel som farmasøytisk akseptable salter; og hvor angivelsene "lavere alkyl", "lavere alkoksy", "mono- eller di-lavere alkylamino", "lavere alkenyl" og "cykloalkyl" har følgende betydninger: "lavere alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr mettede, lineære forgrenede grupper med en til syv karbonatomer; "lavere alkoksy" betyr en R-0 gruppe, hvor R er en lavere alkyl; "mono- eller di-lavere alkylamino" betyr en R'-NH- eller en R'-NR"-gruppe, hvor R' og R" er uavhengig eller lavere alkyl; "lavere alkenyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betyr lineære eller forgrenede grupper omfattende en olefinbinding og tre til syv karbonatomer; og "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr et mettet cyklisk hydrokarbonringsystem med tre til syv karbonatomer.
5. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge krav 4,karakterisert vedat nevnte tiazolidin-4-on-derivat med formel (II) er (Z,Z)-isomerer.
6. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R14 representerer en usubstituert, eller en mono-eller di-substituert fenylgruppe.
7. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 6,karakterisert vedat R<14>representerer en usubstituert, eller en mono-eller di-substituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen.
8. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R15 representerer lavere alkyl.
9. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R16 representerer halogen eller metyl.
10. Tiazolidin-4-on derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat m representerer tallet 0 ogR17,R18,R19ogR20representerer hydrogen.
11. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat m representerer tallet 1, R<17>,R18, R19,R21 og R<22>, representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
12. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R23 representerer hydrogen.
13. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat m representerer tallet 0, ogR17,R18, R19, R20og R<23>representerer hydrogen.
14. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat m representerer tallet 1,R17,R18,R19,R2<1>, R22 og R<23>representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
15. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge kravene 4 til 9,karakterisert vedat R<14>representerer en usubstituert, eller en mono- eller disubstituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, og R<15>representerer lavere alkyl.
16. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5 hvor R<14>representerer en usubstituert, eller en mono- eller di-substituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, m representerer tallet 0, ogR17,R18,R19,R20og R<23>representerer hydrogen.
17. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R14 representerer en usubstituert, eller en mono-eller di-substituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, m representerer tallet 1,R17,R18,R19,R2<1>, R22 og R<23>representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
18. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R14 representerer en usubstituert, eller en mono-eller di-substituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, R<15>representerer lavere alkyl, R<16>representerer metyl eller halogen, m representerer tallet 0 ogR17,R18, R19,R20 og R23 hver representerer hydrogen.
19. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 og 5,karakterisert vedat R14 representerer en usubstituert, eller en mono-eller di-substituert fenylgruppe, substituert med metyl eller halogen, R<15>representerer lavere alkyl, R<16>representerer metyl eller halogen, m representerer tallet 1,R17,R18,R19,R21R<22>, ogR23representerer hydrogen og R<20>representerer hydroksy.
20. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 19,karakterisert vedat det er valgt fra gruppen bestående av: 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, {2-[4-(2-([Z]-isopropylimino)-4-okso-3-fenyl-tiazolidin-5-[Z]-ylidenemetyl)-fenoksy]-etoksy}-eddiksyre, 5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-fluor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-m-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-p-tolyl-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[3-fluor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,4-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,6-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2-klor-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2-klor-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2-klor-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(2-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(2-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(4-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-(4-metoksy-fenyl)-tiazolidin-4-on, 3-allyl-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-allyl-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 3-allyl-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(3-hydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, (R)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, (S)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-{4-[2-(2,3-dihydroksy-propoksy)-etoksy]-benz[Z]yliden}-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metoksy-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-tetr-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2-(dimetyl-hydrazono)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-(dimetyl-hydrazono)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-etylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-etylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2- ([Z]-etylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-etylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 3- (2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-etylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-etylimino)-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-butylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-butylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-butylimino)-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-sek-butylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2- ([Z]-cyklopropylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 3- cykloheksyl-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-cykloheksyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 2-([Z]-allylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 2- ([Z]-allylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 3- allyl-2-([Z]-allylimino)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on, 3-allyl-2-([Z]-allylimino)-5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-metylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, og 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-metylimino)-tiazolidin-4-on,
21. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 19,karakterisert vedat det er valgt fra gruppen bestående av: 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-isopropylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino tiazolidin-4-on, 5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-3-metyl-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, (R)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, (S)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-propylimino)-tiazolidin-4-on, 2-(dimetyl-hydrazono)-5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-etylimino)-3-fenyl-tiazolidin-4-on, 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-2-([Z]-etylimino)-tiazolidin-4-on, og 5-[3-klor-4-(2-hydroksy-etoksy)-benz[Z]yliden]-3-isopropyl-2-([Z]-isopropylimino)-tiazolidin-4-on.
22. Tiazolidin-4-on derivat ifølge hvilke som helst av kravene 4-19, som er (R)-5-[3-klor-4-(2,3-dihydroksy-propoksy)-benz[Z]yliden]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-tiazolidin-4-on.
23. Tiazolidin-4-on-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 22 for anvendelse som et medikament.
24. Anvendelse av én eller flere forbindelser med den generelle formel (II) ifølge krav 4 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved forebygging eller behandling av lidelser forbundet med et aktivert immunsystem.
NO20062483A 2003-11-21 2006-05-30 Preparater inneholdende 5-(benz-(Z)-yliden)-tiazolidin-4-on-derivater som immunundertrykkende midler samt anvendelse derav NO336734B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0313072 2003-11-21
PCT/EP2004/012953 WO2005054215A1 (en) 2003-11-21 2004-11-16 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062483L NO20062483L (no) 2006-08-10
NO336734B1 true NO336734B1 (no) 2015-10-26

Family

ID=34639216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062483A NO336734B1 (no) 2003-11-21 2006-05-30 Preparater inneholdende 5-(benz-(Z)-yliden)-tiazolidin-4-on-derivater som immunundertrykkende midler samt anvendelse derav

Country Status (26)

Country Link
US (8) US7435828B2 (no)
EP (2) EP1689726B1 (no)
JP (2) JP4061332B2 (no)
KR (1) KR100783835B1 (no)
CN (1) CN100567275C (no)
AR (1) AR047128A1 (no)
AT (1) ATE483698T1 (no)
AU (1) AU2004295047B2 (no)
BR (1) BRPI0416752B8 (no)
CA (1) CA2545582C (no)
CY (1) CY1111087T1 (no)
DE (1) DE602004029493D1 (no)
DK (1) DK1689726T3 (no)
ES (1) ES2352555T3 (no)
HR (1) HRP20100714T1 (no)
IL (1) IL175758A (no)
MY (1) MY145074A (no)
NO (1) NO336734B1 (no)
NZ (1) NZ547962A (no)
PL (1) PL1689726T3 (no)
PT (1) PT1689726E (no)
RU (1) RU2379299C2 (no)
SI (1) SI1689726T1 (no)
TW (1) TWI323659B (no)
WO (1) WO2005054215A1 (no)
ZA (1) ZA200605077B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1689726T3 (pl) 2003-11-21 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-(benz-(z)-ylideno)tiazolidyn-4-onu jako środki immunosupresyjne
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
EP1718642A4 (en) * 2004-02-25 2010-11-24 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
EP1781595A1 (en) 2004-08-13 2007-05-09 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
EP1959958A4 (en) * 2005-11-14 2010-07-14 Univ Southern California INTEGRIN-BINDING SMALL MOLECULES
JP4182986B2 (ja) * 2006-04-19 2008-11-19 トヨタ自動車株式会社 半導体装置とその製造方法
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
EP2094676B1 (en) * 2006-11-23 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New process for the preparation of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
EP2598126A2 (en) * 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain
MX350891B (es) * 2012-08-17 2017-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso.
EP2990055B1 (en) 2013-04-26 2019-06-05 Kyoto University Composition comprising a sphingosine-1-phosphate receptor 1 agonist for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or for shrinking it
EP2862574A1 (en) 2013-10-15 2015-04-22 Sanofi {4-[5-(3-chloro-phenoxy)-oxazolo[5,4 d]pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-acetic acid for use in the prevention or treatment of acute kidney injury
EP2952188A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-09 Universität Bern Thiazolidinones as cellular anandamide uptake inhibitors and their use in the treatment of psychiatric or neurological disorders and inflammation, in particular neuroinflammation
WO2015181336A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Universität Bern Thiazolidinones as cellular anandamide uptake inhibitors and their use in the treatment of psychiatric or neurological disorders and inflammation, in particular neuroinflammation
HRP20220490T8 (hr) * 2014-05-28 2022-06-10 Universität Bern Spojevi tiazolidinona i njihova upotreba u liječenju psihijatrijskih ili neuroloških poremećaja i inflamacije, posebno neuroinflamacije
EP3256125B1 (en) 2014-12-11 2022-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for ponesimod, a selective s1p1 receptor agonist
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
JP6691218B2 (ja) * 2015-12-25 2020-04-28 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
EP3684358A4 (en) 2017-09-19 2021-01-13 Teva Pharmaceuticals International GmbH NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC SHAPE OF PONESIMOD
TWI647229B (zh) * 2017-11-14 2019-01-11 國立暨南國際大學 Method for synthesizing 3,4-hydroisoquinoline thiazolidine
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
EP4101445A4 (en) 2020-02-06 2023-06-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation THERAPEUTIC AGENT FOR MYALGIC ENCEPHALOMYELITIS/CHRONIC FATIGUE SYNDROME
EP4387960A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Teva Czech Industries s.r.o Polymorphs of ponesimod
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152691A1 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 Metrochem Api Pvt Ltd Process for the preparation of ponesimod and its intermediates thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3077402A (en) 1954-12-06 1963-02-12 Polaroid Corp Photographic color processes, products, and compositions
NL270002A (no) 1960-10-08
OA03835A (fr) 1970-07-17 1971-12-24 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la thiazolidine, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
WO1991017151A1 (en) 1990-04-27 1991-11-14 Orion-Yhtymä Oy New pharmacologically active catechol derivatives
TW221689B (no) 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
PT638075E (pt) 1993-02-26 2002-06-28 Otsuka Pharma Co Ltd Inibidor da reaccao de maillard
KR960022486A (ko) 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
WO2001036402A1 (fr) 1998-07-14 2001-05-25 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Nouveaux derives de 2-(n-cyano-imino)thiazolidin-4-one
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
DE60038687T2 (de) * 1999-09-14 2009-05-28 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazin-derivate
US20050019825A9 (en) * 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
BR0312752A (pt) 2002-07-10 2005-04-26 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
OA12963A (en) 2002-11-22 2006-10-13 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds.
US20040167192A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
PL1689726T3 (pl) 2003-11-21 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-(benz-(z)-ylideno)tiazolidyn-4-onu jako środki immunosupresyjne
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
EP1718642A4 (en) 2004-02-25 2010-11-24 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
WO2006094233A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
EP2094676B1 (en) 2006-11-23 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New process for the preparation of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
IL175758A (en) 2012-10-31
SI1689726T1 (sl) 2011-01-31
USRE45174E1 (en) 2014-09-30
PT1689726E (pt) 2010-12-09
NZ547962A (en) 2010-06-25
US20080146629A1 (en) 2008-06-19
US8524752B2 (en) 2013-09-03
KR20060117328A (ko) 2006-11-16
RU2006121651A (ru) 2008-01-10
ZA200605077B (en) 2007-05-30
US20120302612A1 (en) 2012-11-29
EP1689726A1 (en) 2006-08-16
US20090275625A1 (en) 2009-11-05
PL1689726T3 (pl) 2011-05-31
KR100783835B1 (ko) 2007-12-10
USRE43728E1 (en) 2012-10-09
HRP20100714T1 (hr) 2011-01-31
US9000018B2 (en) 2015-04-07
DE602004029493D1 (de) 2010-11-18
TWI323659B (en) 2010-04-21
EP1689726B1 (en) 2010-10-06
US8273779B2 (en) 2012-09-25
ES2352555T3 (es) 2011-02-21
CA2545582C (en) 2013-04-16
AR047128A1 (es) 2006-01-11
JP2008081504A (ja) 2008-04-10
EP2295418A1 (en) 2011-03-16
US20130310432A1 (en) 2013-11-21
JP4129286B2 (ja) 2008-08-06
US7435828B2 (en) 2008-10-14
WO2005054215A1 (en) 2005-06-16
BRPI0416752B1 (pt) 2019-11-05
MY145074A (en) 2011-12-15
CN1882555A (zh) 2006-12-20
US7626037B2 (en) 2009-12-01
NO20062483L (no) 2006-08-10
BRPI0416752B8 (pt) 2021-05-25
ATE483698T1 (de) 2010-10-15
CA2545582A1 (en) 2005-06-16
US20080280962A1 (en) 2008-11-13
CY1111087T1 (el) 2015-06-11
US20070082933A1 (en) 2007-04-12
RU2379299C2 (ru) 2010-01-20
JP4061332B2 (ja) 2008-03-19
BRPI0416752A (pt) 2007-02-27
AU2004295047B2 (en) 2011-03-10
US7875726B2 (en) 2011-01-25
CN100567275C (zh) 2009-12-09
AU2004295047A1 (en) 2005-06-16
TW200528097A (en) 2005-09-01
IL175758A0 (en) 2006-09-05
JP2007511563A (ja) 2007-05-10
DK1689726T3 (da) 2010-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336734B1 (no) Preparater inneholdende 5-(benz-(Z)-yliden)-tiazolidin-4-on-derivater som immunundertrykkende midler samt anvendelse derav
USRE43833E1 (en) Thiazolidin-4-one derivatives
EP1567112B1 (en) THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
ZA200700535B (en) 1, 1a, 5, 5a-tetrahydro-3-thia-cyclopropa[a]pentalenes: tricyclic thiophene derivatives as s1p1/edg1 receptor agonists
WO2005123677A1 (en) 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa&#39;a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
EP1991536A2 (en) Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
HUE035154T2 (en) Pyridin-4-yl derivatives
MXPA06005590A (en) 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents
JPH0114223B2 (no)
JP2022529973A (ja) カスパーゼ阻害剤のプロドラッグ
JP2005206515A (ja) ５員環化合物