TWI647229B - Method for synthesizing 3,4-hydroisoquinoline thiazolidine - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，該方法可在相對溫和的反應條件下進行，並能快速地合成3,4-氫異喹啉噻唑烷。
Description
本發明為有關一種合成噻唑烷類化合物的方法，尤指一種可在相對溫和的反應條件下合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法。
許多噻唑烷類化合物因具有生物活性而用以作為藥物的重要架構。譬如中華民國發明專利公告第I323659號，提出一種新穎噻唑烷-4-酮衍生物，該噻唑烷-4-酮衍生物可作為抑制免疫的藥劑，藉由減少使T-及B-淋巴球循環及滲透的數目而達到強效、持久地抑制免疫作用的目的。
關於噻唑烷類化合物的合成方法，Rozwadowska等人在2001年的文獻中以如下式1之異喹啉與巰基乙酸(thioglycolic acid)進行環化加成反應得到如下式2之噻唑烷二酮，同時嘗試將如下式1之異喹啉與環硫乙烷(thiirane)進行反應得到如下式3之噻唑烷衍生物。但是此方法的合成反應時間長達30小時，產率也不盡理想(32%)(Rozwadowska,M.D.；Sulima,A.Tetrahedron 2001,57,3499-3506)。
2003年，Gu,X.等人在文獻中報導以胺基酸與如下式4之醛類化合物進行環加成反應，作者成功得到如下式5之噻唑烷衍生物，但反應時間需要4天，產率只有55%，故此合成路徑仍有改進的空間(Gu,X.；Cowell,S.；Ying,J.；Tang,X.；Hruby,V.J.Tetrahedron Lett.2003,44,5863-5866)。
另，Osante等人在2001年發表探討雜環分子合環的方法，作者以如式6之化合物噻唑烷二酮為起始物，在強鹼條件下將苯環去質子化，再進行環加成反應得到一如式7之化合物。此文獻所揭示的合成條件雖然大幅改進反應的時間，但得在強鹼下進行且起使物的製備步驟也很繁瑣，除此之外，產率也不是很出色，僅有49%(Osante,I.；Collado,M.I.；Lete,E.；Sotomayor,N.Eu.J.Org.Chem.2001,1267-1277)。
由上述的合成歷史看來，噻唑烷類化合物的合成往往因為反應時間太長、或者反應條件需使用強鹼或強酸、或者反應的起始物難以取得等原因而使該類化合物的發展多少受到局限。有鑑於此，亟需開發一種能滿足工業需求的合成方法來解決目前噻唑烷類化合物在發展上遭遇的瓶頸。
本發明的主要目的，在於解決習知噻唑烷類化合物在合成時反應時間太長、反應條件嚴苛、以及反應的起始物取得不易的種種缺點。
為了達到上述目的，本發明提供一種可在相對溫和的反應條件下進行的合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，不僅合成條件寬鬆，合成步驟簡單、快速，也具有良好的立體選擇性及產率，故能降低合成技術門檻及成本，也符合現今提倡的綠色化學理念。
本發明一實施例中提供一種合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，係在一介於20℃至100℃之溫度下將一化合物1a及一化合物1b在一溶劑中進行反應，該化合物1a具有一如式(I)之結構，且該化合物1b具有一如式(II)之結構：
於該實施例中，R1係為氫、鹵素、烷基(alkyl group)、或烷氧基(alkoxy group)；R2為烷氧基(alkoxy group)、芳氧基(aryloxy group)、或N(OMe)Me，其中之Me為甲基。
本發明一實施例中，該溶劑係為四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙醇、二氯甲烷(DCM)、丙酮、或乙腈。
於本發明一實施例中，反應式如下：
是以，相較於習知技術得在嚴格的環境、或者得要耗費較長的時間才能獲得產量令人滿意的噻唑烷類化合物，本發明提供的方法不僅合成條件寬鬆，合成步驟簡單、快速，也具有良好的立體選擇性及產率，故能降低合成技術門檻及成本，也符合現今提倡的綠色化學理念。
有關本發明的詳細說明及技術內容，茲搭配實驗說明如下：本發明提供一種合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，係在一介於20℃至100℃之溫度下將一化合物1a及一化合物1b在一溶劑中進行反應，該化合物1a具有一如式(I)之結構，且該化合物1b具有一如式(II)之結構。
於本發明中，R1係為氫、鹵素、烷基(alkyl group)、或烷氧基(alkoxy group)；R2則為烷氧基(alkoxy group)、芳氧基(aryloxy group)、或N(OMe)Me，其中之Me為甲基。舉例來說，鹵素可為氟、氯、溴、碘等；烷基可為一具有1至2個碳的烷基，譬如，甲基、乙基等；烷氧基可為一具有1至2個碳的烷氧基，譬如，甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)等。
本發明中，該溶劑係為四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇、二氯甲烷(DCM)、丙酮、或乙腈。
本發明一實施例中，該化合物1a及該化合物1b進行反應後形成一具有如式(III)之化合物1c及一如式(IV)之化合物1d：
本發明一實施例中，該具有如式(III)之化合物1c及該如式(IV)之化合物1d之形成當量比例約介於2：1至4：1之間。舉例來說，於一實施例中該具有如式(III)之化合物1c及該如式(IV)之化合物1d之形成當量比例約為3：1。
本發明一實施例中，該化合物1a與該化合物1b係以1：1的當量比例進行反應。
本發明在合成的過程中，更添加一酸性添加劑以縮短反應時間並提升產率。該酸性添加劑之具體實例為醋酸(AcOH)。
於本發明一實施例中，可在迴流下進行反應，以維持一定之反應溫度，然本發明並不限於此，只要在介於20℃至100℃之溫度下進行反應即可。於其他實施例中，亦可在室溫下進行反應，仍可獲得不錯的產率。
本發明一實施例中，完成合成所需的時間可介於30分鐘至3小時之間、1小時至2小時之間、甚至約略1小時即可完成3,4-氫異喹啉噻唑烷的合成。
於下文中，將搭配實例以詳細說明本發明的合成步驟。
實驗例1
首先以一化合物1a(係一異喹啉(isoquinoline))與一化合物1b(係一α,β-不飽和酯類化合物)作為起始物，並利用四氫呋喃(THF)作為溶劑，在室溫(rt)下進行反應。
於該反應進行的過程中利用紙色譜儀和薄層色譜法(TLC)偵測反應進行的程度，發現需要耗費約48小時方能使該化合物1b反應完全，產率為52%。
為縮短反應時間並提升產率，在反應過程中加入不同種類的添加劑並觀察反應時間、產率、以及產物化合物1c以及化合物1d的當量比例，如表1。
由表1可知，添加酸性添加劑，如甲酸(HCOOH)、醋酸(AcOH)可將反應時間縮短為1小時，且特別是添加醋酸(AcOH)之後，不僅反應時間縮短，產率也可提升至69%。而化合物1c：化合物1d的當量比例則不會受到表1中所使用的添加劑種類的影響而維持在約3：1的當量比例。
實驗例2
在此實驗例中，以該化合物1a與該化合物1b作為起始物，於如下表2的不同溶劑中進行合成反應，並且添加3當量的醋酸(AcOH)作為添加劑。上述反應與實驗例1相同，均在室溫(rt)下進行，在此之「室溫(rt)」定義為25℃至28℃之間的溫度。
本實驗例中，觀察加入不同種類的溶劑後，其產率以及化合物1c及化合物1d的當量比例，結果如表2。
當溶劑為乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷(DCM)時，產率為63%至70%。而與乙腈進行反應時，產率均略低於以四氫呋喃(THF)為溶劑的表現，為50%。
於實驗例2中也觀察到化合物1c：化合物1d的當量比例則不會受到表2中所使用的溶劑種類的影響而維持在約3：1。
實驗例3
在此實驗例中，以該化合物1a與該化合物1b作為起始物，利用乙酸乙酯(EtOAc)作為溶劑並添加3當量的醋酸(AcOH)作為添加劑。在不同溫度下進行反應。
經上述反應後，產率以及化合物1c及化合物1d的當量比例，如表3所示。
由表3可見：在室溫(rt)下進行1小時的反應後，已有不錯的產率(70%)；而當採用迴流時，反應1個小時產率上升至85%，同樣條件下拉長反應時間至2個小時，產率為86%。而在實驗例3中，化合物1c：化合物1d的當量比例也不會受到溫度的影響而維持在約3：1的當量比例。在此之「室溫」定義為25℃至28℃之間的溫度；「迴流」定義為70℃至90℃之間的溫度。
實驗例4
於實驗例4的反應條件與實驗例3大致相同，然在實驗例4中改變該兩起始物的當量比例，並觀察產率是否因此能獲得提升，如表4所示：
將化合物1b的當量數小幅提升至1.5當量時，化合物1a依然會殘留，產率也沒有提升。而將化合物1b當量數增至2或4當量時結果相同：化合物1a依舊無法完全反應，也無法令產率提升。
綜上，於本實驗例中，當化合物1a與化合物1b以當量數1：1作為起始物進行反應時，可獲得較佳的產率(85%)。
實驗例5
於實驗例5的反應條件與實驗例4大致相同，係以1當量的化合物1a與1當量化合物1b作為起始物，溶劑為乙酸乙酯(EtOAc)，加入3當量的醋酸(AcOH)作為添加劑並在迴流下加熱一個小時。與實驗例4的不同之處在於：實驗例5係分別以具有不同取代基R1的化合物1a以及具有不同取代基R2的化合物1b進行反應。
取代基R1及R2、產率、以及化合物1c及化合物1d的當量比例，結果如下表5。
以化合物1a結構上8號碳與9號碳為拉電子取代基，分別進行反應測試，生成對應的化合物1c分別命名為212b、212c，其產率分別為79%(組別2)和83%(組別3)，反而，當化合物1a結構上8號碳為甲氧基(OMe)時，生成化合物1c(命名為212d)時反應性略差，產率下降至63%(組別4)，另外也使用8號碳與9號碳甲氧基雙取代的化合物1a進行反應，可以順利得到命名為212e的化合物1c，產率為87%(組別5)。
將取代基R2為-OEt(乙氧基)的化合物1b與具有各種不同取代基的化合物1a進行反應，發現當化合物1a的取代基R1為鹵素時，生成預期產物1c(命名為212h與212i)，產率分別為87%(組別8)與81%(組別9)；當R1由鹵素取代基換成甲氧基時，產率則降低至67%，因此利用同為推電子基的甲基進行反應，得到命名為212j的產物化合物1c，產率為84%(組別10)。
接下來，取代基R2為-OBn(芳氧基)的化合物1b與具有各種不同取代基的化合物1a進行反應。以7號碳與9號碳經鹵素取代的化合物1a進行反應時，分別得到命名為212l與212m的化合物1c，產率有約80%的表現(組別
12、組別13)，而當化合物1a的取代基為甲氧基時，與上述其他取代基相比，產率略低一些。
最後，將取代基R2為-N(OMe)Me的化合物1b與具有各種不同取代基的化合物1a進行反應，生成相對應的噻唑烷(thiazolidine)化合物1c時產率略低，為70-60%(命名為212o-212q，組別15至17)。
本實驗例中合成的各種噻唑烷(thiazolidine)化合物，產物化合物1c及化合物1d的非鏡像選擇性的當量比例都為3：1，並沒有因為化合物1a及化合物1b因取代基改變而改變其當量比例。而化合物1a分子結構上不論拉推電子基的皆具不錯的產率，唯獨取代基為甲氧基時產率皆偏低。
綜上所述，相較於習知技術得在嚴格的環境、或者得要耗費較長的時間才能獲得產量令人滿意的噻唑烷類化合物，本發明提供的方法不僅合成條件寬鬆，合成步驟簡單、快速，也具有良好的立體選擇性及產率，故能降低合成技術門檻及成本，也符合現今提倡的綠色化學理念。
以上已將本發明做一詳細說明，惟以上所述者，僅為本發明的一較佳實施例而已，當不能限定本發明實施的範圍。即凡依本發明申請範圍所作的均等變化與修飾等，皆應仍屬本發明的專利涵蓋範圍內。
Claims (8)
- 一種合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，係在一介於20℃至100℃之溫度下將一化合物1a及一化合物1b在一溶劑中進行反應，該化合物1a具有一如式(I)之結構，且該化合物1b具有一如式(II)之結構：
- 如申請專利範圍第1項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，其中，該化合物1a及該化合物1b進行反應形成一具有如式(III)之化合物1c及一如式(IV)之化合物1d：
- 如申請專利範圍第2項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，其中，該化合物1c及該化合物1d之當量比例係介於2：1至4：1之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，其中，該化合物1a與該化合物1b係以1：1的當量比例進行反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，更包括添加一酸性添加劑。
- 如申請專利範圍第5項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，其中，該酸性添加劑為醋酸(AcOH)。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，其中，該方法係在迴流下進行反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成3,4-氫異喹啉噻唑烷的方法，其中，該方法具有一介於30分鐘至3小時之間之反應時間。
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