CZ296266B6 - 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ296266B6
CZ296266B6 CZ0448999A CZ448999A CZ296266B6 CZ 296266 B6 CZ296266 B6 CZ 296266B6 CZ 0448999 A CZ0448999 A CZ 0448999A CZ 448999 A CZ448999 A CZ 448999A CZ 296266 B6 CZ296266 B6 CZ 296266B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
carbon atoms
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ0448999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ448999A3 (cs
Inventor
Antoine Stokbroekx@Raymond
André Ceusters@Marc
der Aa@Marcel Jozef Maria Van
Gerebernus Maria Luyckx@Marcel
Willems@Marc
W. Tuman@Robert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ448999A3 publication Critical patent/CZ448999A3/cs
Publication of CZ296266B6 publication Critical patent/CZ296266B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát vzorce I, kde X je CH nebo N; R.sup.1.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyloxy, C.sub.1-6.n.alkylthio, amino, mono- nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)- amino, Ar.sup.1.n., Ar.sup.1.n.-.NY..ETA.-, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, hydroxymethyl nebo benzyloxymethyl; R.sup.2 .n.je H, C.sub.1-6.n.alkyl, amino, aminokarbonyl, mono nebo di(C.sub.1-6.n.alkyl)amino, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonyl, C.sub.1-6.n.alkykarbonylamino, OH nebo C.sub.1-6.n.alkyloxy; R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou kazdý nezávisle vybrán z H, halogenu, C.sub.1-6.n.alkylu, C.sub.1-6.n.alkyloxylu, trifluormethylu, nitro, amino, kyano,azido, C.sub.1-6.n.alkyloxy, C.sub.1-6.n.alkylu, C.sub.1-6.n.alkylthio, C.sub.1-6.n.alkyloxykarbonylu nebo Het.sup.1.n.; - A - je Ar.sup.2.n., Ar.sup.2.n.CH.sub.2.n.- nebo Het.sup.2.n.; Ar.sup.1 .n.je poprípade substituovaný fenyl; Ar.sup.2 .n.je poprípade substituovaný fenyl; Het.sup.1.n. a Het.sup.2 .n.jsou monocyklické heterocyklické zbytky; jeho N-oxidová forma, farmaceuticky prijatelná adicní sul s kyselinou a stereochemicky izomerní forma.Zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutická kompozice zejména pro pouzití pro lécení nemocí závislých na angiogenezi, s jehoobsahem.

Description

5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu, jeho použití a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká 5-substituovaných-l,2,4-thiadiazolylových derivátů působících jako inhibitory angiogeneze, a jejich přípravy; dále se týká prostředků, které je obsahují, stejně jako jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Angiogeneze, tedy tvorba nových cév endoteliálními buňkami, hraje důležitou roli v řadě fyziologických a patofyziologických procesů. Vývoj vaskulámího přívodu je podstatný pro růst, dozrávání a udržování normální tkáně. Rovněž je požadován pro hojení zranění. Angiogeneze je rozhodující pro růst pevných tumorů a metastáz a je obsažen v řadě jiných patologických stavů, jako je neovaskulámí glaukoma, diabetická retinopatie (onemocnění sítnice), lupénka a revmatoidní artritida. Tyto patologické stavy jsou charakterizovány nárůstem angioneze, během níž se normálně klidné endoteliální buňky aktivují, štěpí extracelulámí bariery matrice, proliferují a migrují za tvorby nových cév. Ke kontrole těchto na angiogenezi závislých chorob jsou sloučeniny s inhibičními vlastnostmi proti angiogenezi velice užitečné.
Ve stavu techniky je popsána řada sloučenin inhibujících angiogenezi, také nazývaných angiostatika, angio-inhibitory nebo angiogenní antagonisty. Například hydrokortison je velmi dobře známý inhibitor angiogeneze (Fokman a kol., Science 230:1375, 1985 „A new class of steroids inhibits angiogenezis in the presence of heparin or heparin fragment“; Folkman a kol., Science 221:719, 1983, „Angiogenezis inhibition and tumor regression caused by heparin of heparin fragment in the presence of cortison“).
EP-0 398 427, zveřejněný 22. listopadu 1990, popisuje antirinovirální pyridazinamy, a vEP0 435 381, zveřejněném 3. července 1991, jsou popsány pyridazinaminy, které mají antipicomavirové účinky, EP-0 429 344, zveřejněný 29. května 1991, popisuje aminopyridazinové deriváty jako cholinergické agonisty.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin známých ze stavu techniky tím, že jsou neměnné substituované thiadiazolylovou polovinou, a zejména tou skutečností, že neočekávaně mají tyto sloučeniny vlastnosti inhibující angiogenezi.
Předmětem vynálezu je 5-substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát obecného vzorce I
(I), kde
X je CH nebo N;
-1 CZ 296266 B6
R1 je vodík, Ci_6alkylskupina, Ci_6alkyloxyskupina, C| 6alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci~6alkyl)aminoskupina, Ar1, Αγ'-ΝΗ-, C3 6cykloalkylskupina, hydroxymethylskupina nebo benzyloxymethylskupina;
R2 je vodík, Cj.ůalkylskupina, aminoskupina, aminokarbonylskupina, mono nebo di(C^6alkyl)aminoskupina, Ci_6alkyloxykarbonylskupina, C|. 6alkylkarbonylammoskupina, hydroxyskupina nebo Ci_6alkyloxyskupina;
R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, halogenu, Ci 6alkylskupmy, Ci_6alkyloxyskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, Ci_6alkyloxy Ci_6alkylskupiny, Ci„6alkylthioskupiny, Ci_6alkyloxykarbonylskupiny nebo Het1;
-(A)-je Ar2, Ar2CH2- nebo Heť;
Ar1 je fenylskupina nebo fenylskupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, C^alkylskupiny, C|_6alkyloxyskupmy, trihalogenmethylskupiny, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Ar2 je fenylskupina nebo fenylskupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, Ci_6alkylskupiny, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylskupiny, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
Het1 je monocyklický heterocyklický zbytek vybraný z oxazolylu, isoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; přičemž každý z těchto monocyklických heterocyklických zbytků je popřípadě substituován na atomu uhlíku Ci_6alkylskupinou; a
Het2 je monocyklický heterocyklický zbytek vybraný z furanylu, thiofuranylu, oxadiazolylu, thiadiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu nebo pyrazinylu; přičemž každý z těchto monocyklických heterocyklických zbytků je popřípadě substituován na atomu uhlíku s 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, Ci_6alkylskupiny, C!_6alkyloxyskupiny, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;
jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a stereochemicky izomemí forma.
Jak se bude používat v následujících definicích a dále, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu. Termín C|4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín Cj 6alkyl znamená, že zahrnuje Cj_4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné.
-2CZ 296266 B6
O
Kdekoliv v— je radikál vzorce Ar CH2- je CH2- část uvedeného radikálu přednostně vázána na atom dusíku piperidinylové části, pokud X je CH, nebo piperazinylové části, pokud X je dusík.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jak jsou uvedeny výše znamenají, že zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí s kyselinou, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Sloučeniny vzorce I, které mají zásadité vlastnosti, mohou být konvertovány na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou zpracováním uvedené bazické formy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny například zahrnují anorganické kyseliny jako jsou halogenovodíkové kyseliny např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyselé adiční soli také zahrnují hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit. Příklady těchto forem jsou např. hydráty, alkoholáty apodobné.
Termín „stereochemicky izomerní formy“ sloučeniny vzorce I, jak se zde používá, definuje všechny možné sloučeniny složené ze stejných atomů vázaných stejnými sekvencemi vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou vzájemně zaměnitelné, a které mohou sloučeniny vzorce I vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky izomerních forem, které uvedená sloučenina může tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce I, jak v čisté formě nebo ve směsi s ostatními, jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
N-oxidové formy sloučenin vzorce I jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid.
Kdykoliv se bude dále uvádět termín „sloučeniny vzorce I“, znamená to, že také zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a všechny stereoizomemí formy.
Skupina zajímavých sloučenin sestává z těchto sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) XjeN;
b) R1 je vodík, Cb 6alkyl, aminoskupina nebo di(D|_6alkyl)aminoskupma;
c) R2 je vodík;
c) R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C^alkylu, C16alkyloxyskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny nebo Ci_6alkyloxykarbonylu.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde X je N; R1 je vodík, Cb4alkyl nebo di/Ci ^alkyljammoskupina; R2 je vodík; R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halo-3 CZ 296266 B6
genu, Ci_4alkylu, Ci^alkyloxyskupiny nebo trifluormethylu; a dvoj vazný radikál je
Ar2CH2- nebo Het2 kde Ar2 je fenyl, nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, Cj_6alkylu, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylu, aminoskupiny nebo nitroskupiny; a Het2 je thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde X je N, R1 je methyl, R2 je vodík, R3 a R4 jsou vodík a R5 je trifluormethyl.
Nejvýhodnější skupinou sloučenin jsou ty výhodné sloučeniny, kde R5 je trifluormethyl umístěný na 3-pozici.
Nejvýhodnější jsou:
l-[4-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol--5--yl)fenyl]-4- [3-(trifluormethyl)fenyl]piperazin a l-[5-(3-methyl-l,2,4-thiadiazolyl-5-yl)-2-pyridyl]-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazm a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, stereoizomemí formy nebo N-oxidové formy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce III.
N <H) (ΙΠ) (I)
V uvedených a následujících reakčních schématech W označuje příslušnou reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen jako skupinu chloru, bromu nebo jodu; nebo také může být v některých případech W sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odstupující skupiny. Uvedené reakce se provádějí postupy známými ze stavu techniky, jako je například míchání obou reaktantů dohromady v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, methylisobutylketon nebo podobné, přednostně za přítomnosti báze jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo triethylamin. Reakce se může běžně provádět při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi.
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je CH3, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-a, mohou být rovněž připraveny zpracováním meziproduktu vzorce IV s hydroxyamino-O-sulfonovou kyselinou v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, za přítomnosti báze, jako je pyridin.
-4CZ 296266 B6
(IV)
R3
Sloučeniny vzorce I mohou být dále připraveny konvertováním sloučenin vzorce I vzájemně transformačními reakcemi známými ze stavu techniky.
Sloučeniny vzorce I mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí materiály a některé z meziproduktů jsou známé sloučeniny a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například některé meziprodukty vzorce II, jako 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l,2,4-thiadiazol, byly popsány Yang-i Lín a kol. J. Org. Chem., 45 (19), str. 3750-3753 (1980), a některé meziprodukty vzorce III jsou komerčně dostupné, jako l-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazin.
Meziprodukty vzorce II mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce V, kde W je příslušná odstupující skupina jak je definována výše, s meziproduktem vzorce VI, popřípadě přidaného jako adiční sůl s kyselinou.
NH
W-(a)- CH3 + SOC12 + R1—c—NH2 ----->- (Π) (V) (VI)
Meziprodukty vzorce IV mohou být připraveny reakcí postupem podle schématu I.
-5CZ 296266 B6
Schéma I
Ve schématu I reagují meziprodukt vzorce VII, kde W1 je příslušná odstupující skupina, jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina, a Z je kyanoskupina nebo aminokarbonyl, s meziproduktem vzorce III za reakčních podmínek známých ze stavu techniky, jako byl popsáno výše pro syntézu sloučenin vzorce I. Získané meziprodukty vzorce VIII jsou zpracovány s Lawessovým činidlem ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen nebo pyridin, nebo jsou zpracovány s H2S ve vhodném rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, popřípadě za přítomnosti triethylaminu. Postupně jsou meziprodukty vzorce IX zpracovány s N,N-dimethylacetamid-dimethylacetalem v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například toluen nebo dichlormethan, přičemž se získají meziprodukty vzorce IV.
Sloučeniny vzorce I a některé z meziproduktů mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogenních center, a jsou přítomny v R nebo S konfiguraci. Například R1, R2, R3, R4, nebo R5 mohou být Ci_6alkyl, který má stereogenní centrum.
Sloučeniny vzorce I, jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech, mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomerů, které mohou být navzájem odděleny použitím následujících ze stavu techniky známých rezolučních postupů. Racemické sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomemích solí reakcemi s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomemích solí jsou postupně oddělovány například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery se z nich u volní alkálií. Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinou chromatografíí využívající chirální stacionární fázi. Vhodnými chirálními stacionárními fázemi jsou například polysacharidy, konkrétně celulóza nebo deriváty amylózy. Komerčně dostupnými chirálními stacionárními fázemi na bázi polysacharidů jsou Chiral Cel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak AD, AS, OP(+), a OT(+). Vhodnými elučními činidly nebo mobilními fázemi pro použití v kombinaci s uvedenou polysacharidovou chirální stacionární fází jsou hexan a podobné, modifikované alkoholem, jako je ethanol, isopropanol a podobné. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecifícky. Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoizomer, bude uvedena sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiomemě čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce I mají výhodně farmakologické vlastnosti v tom, že inhibují angiogenezi, jako in vivo tak in vitro.
Vzhledem ke své farmakologické aktivitě jsou sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, stereochemicky izomemí formy, nebo jejich N-oxidové formy, inhibitory angiogeneze. Inhibitory angiogeneze jsou tedy vhodné pro kontrolu nebo léčení nemocí závislých na angiogenezi, jako jsou např. oční neovaskulámí choroby, neovaskulámí glaukoma,
-6CZ 296266 B6 diabetická retinopatie, resrolentální fíbroplasie, hemangiomy, angiofibromy, lupénka, osteoartritida a revmatoidní artritida. Inhibitory angiogeneze jsou rovněž vhodné pro kontrolu růstu pevných tumorů, jako např. prsu, prostaty, melanomu, ledvinových, tlustého střeva, cervikálního karcinomu a podobných; a metastáz.
Předložený vynález tedy popisuje sloučeniny vzorce I pro použití jako léčivo, stejně jako použití předložených sloučenin vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení chorob závislých na angiogenezi.
Z hlediska použitelnosti předmětných sloučenin při léčení nebo prevenci chorob spojených s angiogenezi poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito nemocemi, a uvedený postup zahrnuje systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, N-oxidové formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Z hlediska svých výhodných farmakologických vlastností mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro podávání. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě adiční soli s kyselinou nebo zásado, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně nebo parenterálně injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a/nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé adiční soli sloučenin vzorce I díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bazické formě.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanoveného množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelných, tak i žvýkacích), kapslí nebo želatinových kapslí, připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojící prostředky (např. předgelovatělý kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (jako laktosa, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla (jako stearát hořečnatý, talek nebo silika); dezintegrační látky (jako bramborový škrob nebo škrobový
-7CZ 296266 B6 glykolát sodný); zvlhčovadla (jako laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy postupy velmi dobře známými ze stavu techniky.
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci před použitím s vodou nebo jiným vhodným nosiěem. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy, výhodně s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako suspendačními činidly (jako je sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé oleje); emulgačními látkami (jako je lecitin nebo arabská guma); nevodnými nosiči (jako je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervačními látkami (jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují přednostně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamat sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monnelin, steviosid nebo cukralosa (4,l',6'-trichlor-4,l'-6-trideoxygalaktosacharóza), přednostně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin a popřípadě objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktosa, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel a med.
Intenzivní sladidla se běžně používají v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může být koncentrace v rozmezí do 0,04 % do 0,1 (hmotn./obj.) vztaženo na celkový objem finální formulace, a přednostně je asi 0,06 % v prostředcích s nízkými dávkami a asi 0,08 % ve vysokodávkových prostředcích. Objemové sladidlo je účinné použít ve větším množství ležících v rozmezí od asi 10 % do asi 35 %, přednostně od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které umí maskovat hořké složky chuti s prostředcích s nízkými dávkami, jsou přednostně obecné příchutě jako je třešeň, maliny, černý rybíz nebo jahodová příchuť. Kombinace dvou příchutí může poskytnout velmi dobré výsledky. V prostředcích s vysokými koncentracemi mohou být vyžadovány takové příchutě, jako je karamelově-čokoládová příchuť, svěží peprmintová příchuť, příchuť „Fantasy“ a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Každá příchuť může být ve finálním výrobku přítomna v koncentraci v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.) Výhodně jsou použity kombinace uvedených silných příchutí. Přednostně se používá příchuť, která neprochází za kyselých podmínek pro prostředek žádnými změnami nebo ztrátou chuti a barvy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Tyto dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Sloučenina tedy mohou být například formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontovýměnnými pryskyřicemi, nebo jako těžko rozpustné deriváty, například jako těžko rozpustná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, většinou intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovými injekcemi nebo kontinuální intravenózní infuzí. Prostředky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, tedy jako ampule, nebo jako vícedávkové zásobníky, s přidanou konzervační látkou. Prostředky také mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí voleji nebo ve vodných nosičích, a mohou obsahovat látky pomocné látky, jako jsou izotonizující, suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Obdobně může být účinná složka v práškové formě pro rekonstituci před použitím s vhodným nosičem, např. sterilní vodou prostou pyrogenu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo klystýry proti zácpě, např. obsahují běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
-8CZ 296266 B6
Pro intranazální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu použity například jako kapalné spreje, jako prášek, nebo ve formě kapek.
Odborník znalý stavu techniky může snadno určit účinné množství z výsledků testů uvedených dále. Obecně se předpokládá, že účinné množství může být od 0,0001 mg/kg na 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být výhodné podávat přes den požadovanou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více sub-dávek ve vhodných intervalech. Uvedené sub-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní.
Příklady provedení vynálezu
Dále užívaný termín „DMF“ znamená Ν,Ν-dimethylformamid, „DCM“ znamená dichlormethan, „DIPE“ znamená diisopropylether a „THF“ znamená tetrahydrofuran.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
a) Směs 2-chlor-4-methylpyrimidinylu (0,07 mol) v thionylchloridu (100 ml) byla míchána arefluxována po 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán 2-chlor-4-[dichlor(chlorthio)methyl]pyrimidin (meziprodukt 1).
b) 1-Imino-ethanamin-hydrochlorid (1:1) (0,08 mol) byl přidán při 0 °C do míchané směsi meziproduktu 1 (0,07 mol) v DMC (300 ml). Hydroxid sodný (50%, 20 ml) byla přidán po kapkách při 0 °C. Směs byla míchána při 5 °C po 1 hodinu. Byla přidána voda (300 ml) a DCM (300 ml). Směs byla rozdělena na vrstvy. Vodná vrstva byla promyta dvakrát DCM. Spojená organická vrstva byla sušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: DMC). Dvě čisté frakce byly spojeny a jejich rozpouštědla byla odpařena, bylo získáno 3,5 g 2-chlor-A-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrimidinu (meziprodukt 2).
Příklad A.2
a) Směs 6-chlor-3-pyridinkarboxamidu (0,11 mol), l-/3-(trifluormethyl)fenyl/piperazinu (0,11 mol) a uhličitanu sodného (0,22 mol) v DMF (300 ml) byla míchána při 120 °C přes noc. Směs byla nalita do ledové vody (600 ml) a míchána po 1 hodinu. Sraženina byla zfiltrována a sušena. Část této frakce (4 g) byla odebrána v DCM a vodném roztoku NaHCO3. Směs byla rozdělena na vrstvy. Vodná vrstva byla třikrát extrahována DCM. Spojená organická vrstva byla sušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno na malý objem. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 3,2 g 6-[4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l-piperazinyl]-3-pyridinkarboxamidu (meziprodukt 3).
b) Směs meziproduktu 3 (0,013 mol) a Lawessonova reakčního činidla (0,007 mol) v toluenu (130 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Směs byla ochlazena. Byla přidána voda (100 ml). Směs byla míchána po 1 hodinu a rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována třikrát toluenem a jednou DCM. Spojená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 7,3 g 6-[4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l-piperazinyl]-3pyridinkarbothiamidu (meziprodukt 4).
-9CZ 296266 B6
Příklad A.3
Směs meziproduktu 4 (0,013 mol) a l,l-dimethoxy-N,N-dimethyl-ethanaminu (0,021 mol) byla ponechána stát přes noc a potom byla použita bez další purifíkace. Byl získán N~[l-(dimethyl5 amino)ethyliden]-6-[4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l-piperazinyl]-3-pyridinkarbothiamid (meziprodukt 5).
Tabulka 1.1 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny podle příkladu 5.
Tabulka 1.1
CH,
I 3
cf3
Mezipr. č. Př. č. CHj CHj-Ň ch3 Fyzikální data
5 A.3 CHj CHj“Ň /=x CHj hÁ ~ S -
6 A.3 CHj CHj-Ň /=N N=x CHj Z' S >-N t.t. 156 °C
7 A.3 ch3 CHj—N -
8 A.3 CHj CHj-N -
9 A.3 CHj CHj—N /==\ CHj W /) S y-H -
-10CZ 296266 B6
Mezipr. č. Př. č. CHj ch3-ň s Fyzikální data
10 A.3 ch3 ch5-ň ch2- ch3“ s -
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l,2,4-thiadiazolu (0,012 mol), l-/3-(trifluormethyl)fenylpiperazinu (0,014 mol) a uhličitanu sodného (0,024 mol) v DMF (10 ml) byla míchána při 140 °C po 24 hodin, potom při 150 °C po 24 hodiny, ochlazena, nalita do ledové (200 ml) a míchána. Sraženina byla odfiltrována, odebrána v DCM, sušena, filtrována a rozpouštědlo byla odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 2,5 g (52 %) l-[4-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl]-4-[(trifluormethyl)fenyl]piperazinu (sloučenina 2).
Příklad B.2
Směs hydroxylamino-O-sulfonové kyseliny (0,011 mol) v methanolu (15 ml) byla přidána najednou do směsi meziproduktu 5 (0,01 mol) a pyridinu (0,02 mol) v ethanolu (40 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 90 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v DCM, promyt vodou a vodným 0,lN roztokem NaOH, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v methanolu, odfiltrován a sušen. Zbytek byl odebrán v acetonitrilu (100 ml). Směs byla míchána a ponechána ve varu, dokud nebyla zcela rozpuštěna, a potom byla ponechána vykrystalizovat. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,4 g (35 %) l-[5-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-pyridyl]—4-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazinu (sloučenina 8).
Tabulka F.l uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny postupem podle některého zvýše uvedených příkladů, a tabulka F.2 uvádí seznam jak experimentálních (sloupec označený „exp.“) tak teoretických (sloupec označený „teor.“) hodnot elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin, připravených ve výše uvedené experimentální části.
-11 CZ 296266 B6
Tabulka F.l
CFj
Sl. č. Př. č. A»· Fyzikální data
1 B.l χ />—<->— CHf'n s t.t. 184,8 °C
2 B.l jL ch/^n -
3 B.2 -
4 B.2 Ν'λΛΛ ,HC1(1:1)
5 B.2 ch2- ,HC1(1:1)
6 B.2 ná ϋΗΓ'Ν -
7 B.2 N'\ CHf N ^~N -
8 B.l nA /=\ JL ,N CH3^N nA; -
9 B.l N*\ ,Ν*\ CIL^ N N-^\ t.t. 140 °C
10 B.2 N'\ N-\ Λ z>~4 '> ch3^n t.t. 140 °C
- 12CZ 296266 B6
Tabulka F.2:
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor.
2 59,39 59,31 4,73 4,68 13,85 13,88
3 59,39 59,32 4,73 4,67 13,85 13,92
5 55,44 55,29 4,87 4,96 12,32 12,39
6 56,29 55,30 4,47 4,33 17,27 17,06
7 56,29 56,24 4,47 4,45 17,27 17,43
8 53,19 52,21 4,22 4,07 20,68 20,33
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l
Účinnost inhibice angiogeneze byla měřena in vitro použitím aortálního kruhového modelu angiogeneze krys, jak popsali Nicosia, R.F. a Ottinetti v „Laboratory Investigation“, sv. 63, str. 115, 1990. Schopnost sloučenin inhibovat tvorbu mikrožilek byla porovnávána s kontrolními kroužky ošetřenými vehikulem. Kvalita (plocha mikrožilek) v kultuře po uplynutí osmi dnů byla stanovena použitím obrazového analytického systému, sestávajícího ze světelného mikroskopu, CCD kamery a automatického obrazového analytického systému, jak popsali Nissanov. J. Tuman, R.W., Gruver, L.M., a Fortunato, J.M. v „Laboratory Investigation“, sv. 73 (*5), str. 734, 1995. Sloučeniny byly testovány pro stanovení inhibiční schopnosti v mnoha koncentracích (IC50's). Sloučeniny 1,2 a 6 mají hodnotu IC50 nižší než 100 nM.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát obecného vzorce I (I), kde
    X je CH nebo N;
    R1 je vodík, C]_6alkylskupina, Cl6alkyloxyskupina, Ci_6alkylthioskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupina, Ar1, Ar-ΝΗ-, C3_6cykloalkylskupina, hydroxymethylskupina nebo benzyloxymethylskupina;
    R2 je vodík, C| .6alkylskupina, aminoskupina, aminokarbonylskupina, mono nebo di(C| 6alkyl)aminoskupina, Ci_6alkyloxykarbonylskupina, Ci_6alkylkarbonylaminoskupina, hydroxyskupina nebo C16alkyloxyskupma;
    - 13CZ 296266 B6
    R3, R4 a R5 * jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Cb6alkylskupiny, Cb6alkyloxyskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, Ci_6alkyloxy, Cb6alkylskupiny, Ci_6alkylthioskupiny, Ci_6alkyloxykarbonylskupiny nebo Heť;
    ' je Ar2, Ar2CH2- nebo Heť;
    Ar1 je fenylskupina nebo fenylskupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, Ci_6alkylskupiny, C16alkyloxyskupiny, trihalogenmethylskupiny, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
    Ar2 je fenylskupina nebo fenylskupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, C|_6alkylskupiny, Ci_6alkyloxyskupiny, trihalogenmethylskupiny, aminoskupiny nebo nitroskupiny;
    Heť je monocyklický heterocyklický zbytek vybraný z oxazolylu, isoxazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu nebo oxazolinylu; přičemž každý z těchto monocyklických heterocyklických zbytků je popřípadě substituován na atomu uhlíku Ci„6alkylskupinou; a
    Het2 je monocyklický heterocyklický zbytek vybraný z furanylu, thiofuranylu, oxadiazolylu, thiadiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu nebo pyrazinylu; přičemž každý z těchto monocyklických heterocyklických zbytků je popřípadě substituován na atomu uhlíku s 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, C]_6alkylskupiny, Ci _6alkyloxyskupiny, nitroskupiny nebo trifluormethylskupiny;
    jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a stereochemicky izomemí forma.
  2. 2. Thiadiazolylový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X je N; R1 je vodík, Ci_6alkylskupina, aminoskupina nebo di(C| 6alkyl)aminoskupina; R2 je vodík; R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, Ci_6alkylskupiny, Ci_6alkoxyskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny nebo Cb6alkyloxykarbonylskupiny.
  3. 3. Thiadiazolylový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde X je N; R1 je vodík, C^alkylskupina nebo di(Cr 4all<yl)aminoskupma; R2 je vodík, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, halogenu, C]_4alkylskupiny, Cb4alkyloxyskupiny nebo trifluormethylskupiny;
    ** \*^2 2 2 2 2 a dvojvazný radikál X-7 je Ar , Ar CH2- nebo Het; kde Ar je fenyl a Het je thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
  4. 4. Thiadiazolylový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde X je N, R1 je methyl, R2 je vodík, R3 a R4 jsou vodíky a R5 je trifluormethyl.
  5. 5. Thiadiazolylový derivát podle nároku 1, kterým je l-[4-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl]-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazin; nebo l-[5-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-pyridyl]-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]piperazin;
    jeho stereoizomerní forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    - 14CZ 296266 B6
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství thiadiazolylového derivátu podle některé z nároků 1 až 5.
  7. 7. Thiadiazolylový derivát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
  8. 8. Thiadiazolylový derivát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití pro léčení nemocí závislých na angiogenezi.
  9. 9. Způsob přípravy thiadiazolylového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, jeho stereoizomerní formy nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli skyselinou, vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt obecného vzorce II (II\ kde R1 a jsou definovány v nároku 1, a W je vhodná odstupující skupina; nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III (III), kde X, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti vhodné báze;
    nebo se
    b) pro přípravu thiadiazolylového derivátu obecného vzorce la kde X, R2, R3, R4 a R5 a jsou definovány v nároku 1, na meziprodukt obecného vzorce IV (IV), kde X, R2, R3, R4 a R5 a ' jsou definovány v nároku 1, působí kyselinou hydroxylamino-Osulfonovou v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze;
    - 15 CZ 296266 B6 nebo se
    c) thiadiazolylový derivát obecného vzorce I převede na jiný thiadiazolylový derivát obecného vzorce I nebo se thiadiazolylový derivát obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl thiadiazolylového derivátu obecného vzorce I s kyselinou převede působením alkalické sloučeniny na volnou bázi a, pokud je to žádoucí, připraví se jeho stereochemicky izomerní forma.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce IV (IV), její adiční sůl s kyselinou, N-oxidová forma nebo stereochemicky izomerní forma, kde X, R2, R3,
    R4, R5 a dvojvazný zbytek jsou definovány v nároku 1.
  11. 11. Způsob přípravy podle nároku 9 odstavce b), vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce IV, její stereoizomerní formy nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, připravené tak, že se
    a) na meziprodukt obecného vzorce IX (IX), kde X, R2, R3, R4 a R5 a jsou definovány v nároku 1 působí N,N-dimethylacetamiddimethylacetalem v reakčně inertním rozpouštědle, nebo tak, že se
    b) sloučenina obecného vzorce IV převede na jinou sloučeninu obecného vzorce IV nebo se sloučenina obecného vzorce IV převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl sloučeniny obecného vzorce IV s kyselinou převede působením alkalické sloučeniny na volnou bázi a, pokud je to žádoucí, připraví se její stereochemicky izomerní forma.
CZ0448999A 1997-06-24 1998-06-22 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ296266B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201931 1997-06-24
US5300397P 1997-07-10 1997-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ448999A3 CZ448999A3 (cs) 2000-08-16
CZ296266B6 true CZ296266B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=8228478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0448999A CZ296266B6 (cs) 1997-06-24 1998-06-22 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0993452B1 (cs)
JP (1) JP2002505680A (cs)
CN (1) CN1084740C (cs)
AT (1) ATE372328T1 (cs)
AU (1) AU731712B2 (cs)
BR (1) BR9810314A (cs)
CA (1) CA2294581C (cs)
CZ (1) CZ296266B6 (cs)
DE (1) DE69838385T2 (cs)
EE (1) EE04746B1 (cs)
ES (1) ES2293687T3 (cs)
HU (1) HU224812B1 (cs)
ID (1) ID24231A (cs)
IL (2) IL133653A (cs)
MY (1) MY118312A (cs)
NZ (1) NZ501694A (cs)
PL (1) PL193438B1 (cs)
RU (1) RU2199538C2 (cs)
SK (1) SK284112B6 (cs)
TR (1) TR199903082T2 (cs)
WO (1) WO1998058919A1 (cs)
ZA (1) ZA985465B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7319107B2 (en) * 2001-11-08 2008-01-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators
SI1446394T1 (sl) * 2001-11-08 2007-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Novi 1,2,4-tiadiazolni derivati kot modulatorji melanokortinskega receptorja
RU2358717C2 (ru) * 2002-05-16 2009-06-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
BRPI0607385A2 (pt) * 2005-02-16 2009-09-01 Schering Corp piperazinas substituìdas heterocìclicas com atividade de antagonista de cxcr3
EP2128156A4 (en) * 2007-01-29 2011-05-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd NEW OXADIAZOL DERIVATIVES AND THIADIAZONE DERIVATIVES WITH THE NEOVASCULARIZATION HEMMENDER EFFECT
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US504889A (en) * 1893-09-12 Knife
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
ZA914888B (en) * 1990-06-27 1992-04-29 Sankyo Co Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives having antiallergic activity,their preparation and their use
DK60493D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EE04746B1 (et) 2006-12-15
IL149830A0 (en) 2002-11-10
SK284112B6 (sk) 2004-09-08
AU8630998A (en) 1999-01-04
MY118312A (en) 2004-09-30
HUP0004357A2 (hu) 2002-02-28
RU2199538C2 (ru) 2003-02-27
IL133653A (en) 2003-01-12
CN1084740C (zh) 2002-05-15
IL133653A0 (en) 2001-04-30
NZ501694A (en) 2000-10-27
IL149830A (en) 2005-12-18
PL337649A1 (en) 2000-08-28
ZA985465B (en) 1999-12-23
ATE372328T1 (de) 2007-09-15
EP0993452B1 (en) 2007-09-05
ID24231A (id) 2000-07-13
BR9810314A (pt) 2000-09-05
EE9900582A (et) 2000-08-15
SK175999A3 (en) 2000-12-11
DE69838385D1 (de) 2007-10-18
DE69838385T2 (de) 2008-05-29
TR199903082T2 (xx) 2000-07-21
CZ448999A3 (cs) 2000-08-16
CN1261358A (zh) 2000-07-26
PL193438B1 (pl) 2007-02-28
ES2293687T3 (es) 2008-03-16
HUP0004357A3 (en) 2002-03-28
HU224812B1 (en) 2006-02-28
JP2002505680A (ja) 2002-02-19
CA2294581C (en) 2007-04-03
WO1998058919A1 (en) 1998-12-30
AU731712B2 (en) 2001-04-05
EP0993452A1 (en) 2000-04-19
CA2294581A1 (en) 1998-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2334518T3 (es) Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
CA3038331A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JPH0687856A (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
CZ296266B6 (cs) 5-Substituovaný 1,2,4-thiadiazolylový derivát, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, jeho pouzitía farmaceutická kompozice s jeho obsahem
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
JP2005298345A (ja) フェノール化合物及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080622