PL193438B1 - Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioaminowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioaminowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL193438B1
PL193438B1 PL98337649A PL33764998A PL193438B1 PL 193438 B1 PL193438 B1 PL 193438B1 PL 98337649 A PL98337649 A PL 98337649A PL 33764998 A PL33764998 A PL 33764998A PL 193438 B1 PL193438 B1 PL 193438B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
derivative
thiadiazolyl
substituted
Prior art date
Application number
PL98337649A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337649A1 (en
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc André Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL337649A1 publication Critical patent/PL337649A1/xx
Publication of PL193438B1 publication Critical patent/PL193438B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Pochodna 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I), w którym X oznacza atom azotu; R 1 oznacza grupe metylowa; R 2 oznacza atom wodoru; kazdy R 3 i R 4 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza grupe trifluorometylowa; oznacza Ar 2 , Ar 2 CH 2- lub Het 2 ; Ar 2 oznacza fenyl; a Het 2 oznacza tiadiazolil, pirydynyl lub pirymidynyl farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem takiego zwiazku. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioamidowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioamidowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania. Nowa pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu wykazuje właściwość hamowania angiogenezy i w związku z powyższym znajduje zastosowanie w medycynie.
Angiogeneza, tj. zjawisko tworzenia nowych naczyń krwionośnych przez komórki śródbłonka, odgrywa istotną rolę w różnych fizjologicznych i patofizjologicznych procesach. Rozwój układu naczyniowego jest istotny dla wzrostu, dojrzewania i utrzymania normalnej tkanki. Jest także potrzebny dla gojenia się ran. Angiogeneza jest krytyczna dla wzrostu i przerzutu guza litego i jest wywoływana innymi patologicznymi warunkami, takimi jak nerwowo-naczyniowa jaskra, retynopatia cukrzycowa, łuszczyca i reumatoidalne zapalenie stawów. Te patologiczne stany charakteryzują się zwiększoną angiogenezą, podczas której normalne nieaktywne komórki stają się aktywne, degradują pozakomórkowe bariery substancji międzykomórkowej, proliferują i migrują tworząc nowe naczynia krwionośne. W celu kontrolowania tych zaburzeń zależnych od angiogenezy bardzo użyteczne są związki wykazujące właściwości hamowania angiogenezy.
W stanie techniki ujawniono kilka związków hamujących angiogenezę, także nazywanych angiostatykami, angioinhibitorami lub antagonistami naczyniotwórczymi. Przykładowo, dobrze znanym inhibitorem angiogenezy jest hydrokortyzon (Folkman i wsp., Science 230:1375, 1985, „A new class of steroids inhibits angiogenesis in presence of heparin or a heparin fragment („Nowa klasa steroidów hamująca angiogenezę w obecności heparyny lub fragmentu heparyny); Folkman i wsp., Science 221:719, 1983, „Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in presence of cortisone („Hamowanie angiogenezy i regresji guza spowodowanego przez heparynę lub fragment heparyny w obecności kortyzonu).
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,398,427, opublikowanym 22 listopada 1990 r., ujawniono przeciwrynowirusowe pirydazynoaminy, a w opisie nr EP-0,435,381, opublikowanym 3 lipca 1991 r. pirydazynoaminy opisano jako środki wykazujące działanie przeciwpikornawirusowe. W opisie patentowym nr EP-0,429,344, opublikowanym 29 maja 1991 r., ujawniono pochodne aminopirydazyny będące agonistami cholinergicznymi.
Związki według wynalazku różnią się od związków znanych ze stanu techniki tym, że są one niezmiennie podstawione ugrupowaniem tiadiazolilowym, a zwłaszcza przez fakt, że związki te nieoczekiwanie wykazują właściwości hamowania angiogenezy.
Wynalazek dotyczy pochodnej 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I),
w którym
X oznacza atom azotu;
1
R1 oznacza grupę metylową;
2
R2 oznacza atom wodoru;
każdy R3i R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza grupę trifluorometylową;
oznacza Ar2, Ar2CH2- lub Het2; Ar2 oznacza fenyl; a
PL 193 438 B1 2
Het2 oznacza tiadiazolil, pirydynyl lub pirymidynyl; oraz farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem takiego związku.
Korzystnie, pochodną według wynalazku jest:
1-[4-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)fenylo]-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna; i
1-[5-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-2-pirydynylo]-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, który według wynalazku, zawiera jako substancję czynną, terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu o wyżej określonym wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także pochodnej 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu o wyżej określonym wzorze (I), do stosowania w medycynie.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wyżej określonym wzorze (I), do wytwarzania leku do leczenie zaburzeń zależnych od angiogenezy, wybranych z grupy obejmującej neonaczyniowe choroby oczu, jaskrę neonaczyniową, retynopatię cukrzycową, pozasoczewkowy rozrost włóknisty, naczyniaka krwionośnego, naczyniakowłókniaka, łuszczycę, zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu o wyżej określonym wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie, w obecności zasady;
b) związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji z kwasem hydroksyloamino-O-sulfonowym w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady, przez co otrzymuje się związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza metyl;
mają wyżej określone znaczenie, a W oznacza grupę odszczepiająca się, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową;
c) lub związki o wzorze (I) przekształca się w inne związki o wzorze (I) zgodnie z reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali.
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego jakim jest karbotioamidowa pochodna piperazyny o wzorze (IV),
PL 193 438 B1
w którym X, R2, R3, R4, R5 i dwuwartościowy rodnik o wzorze
mają wyżej określone znaczenia dla związku o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania karbotioamidowej pochodnej piperazyny o wyżej określonym wzorze (IV), który według wynalazku polega na tym, że a) związek pośredni o wzorze (IX), w którym X, R2, R3, R4, R5 i
mają wyżej określone znaczenia dla wzoru (IV), poddaje się działaniu acetalu dimetylowego N,N-dimetyloacetamidu w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, przez co otrzymuje się związek o wzorze (IV);
b) albo związki o wzorze (IV) przekształca się w inne związki o wzorze (IV) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (IV) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (IV) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali.
Przykładami ugrupowania
Gdziekolwiek ugrupowanie
PL 193 438 B1 oznacza rodnik o wzorze Ar2CH2-, to ugrupowanie CH2- w tym rodniku jest korzystnie połączone z atomem azotu ugrupowania piperydynylowego, gdy X oznacza CH lub piperazynylowego, gdy X oznacza atom azotu.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają terapeutycznie czynne postacie soli addycyjnych z nietoksycznymi kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które wykazują właściwości zasadowe, można przekształcać w ich sole addycyjne z kwasem, przez poddanie tej zasady działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i tym podobne kwasy.
Gdziekolwiek, w dalszej części opisu, użyje się określenia „związki o wzorze (I) będzie to także oznaczać, że objęte są tym określeniem wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i wszystkie postacie stereoizomeryczne.
Jak wyżej przedstawiono, związki według wynalazku można ogólnie wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (III).
W powyższych i następnych schematach reakcji W oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu lub, w pewnych przypadkach, W może oznaczać także grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, trifluorometanosulfonyloksylową i tym podobne reaktywne grupy odszczepialne. Wspomnianą reakcję prowadzi się zgodnie ze znanymi procedurami, takimi jak na przykład mieszanie razem obydwu reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. N,N-dimetyloformamidzie, acetonitrylu, ketonie metylowoizobutylowym i tym podobnych rozpuszczalnikach, korzystnie w obecności zasady, np. kwaśnego węglanu sodowego, węglanu sodowego i trietyloaminy. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Jak przedstawiono wyżej, związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza CH3, przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-a), można także wytwarzać poddając związek pośredni o wzorze (IV) działaniu kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. metanol lub etanol, w obecności zasady, takiej jak, np. pirydyna.
Związki o wzorze (I) można ponadto wytwarzać przez przekształcanie związków o wzorze (I) w inne związki o wzorze (I), zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji grup funkcyjnych.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać do odpowiednich postaci W-tlenków zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami przekształcania trójwartościowego azotu do jego postaci N-tlenku. Wspomnianą reakcję N-utleniania można na ogół przeprowadzać drogą reakcji wyjściowej substancji o wzorze (I) z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednimi nieorganicznymi nadtlenkami są, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednimi nadtlenkami organicznymi są nadtlenokwasy, takie jak, na przykład, 3-chlorobenzenonadtlenoksykarboksylowy, kwasy nadtlenoalkanowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Substancje wyjściowe i niektóre spośród związków pośrednich są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je wytwarzać zgodnie z konwencjonalnymi procedurami reakcji powszechnie znanymi ze stanu techniki. Przykładowo, pewne związki pośrednie o wzorze (II), takie jak 5-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1,2,4-tiadiazol, zostały opisane przez Yang-i Lin i wsp. w J.Org.Chem. 45(19), str. 3750-3753 (1980), a pewne związki pośrednie o wzorze (III), takie jak 1-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna, są dostępne w handlu.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać za pomocą reakcji związków o wzorze (VII), w którym W oznacza odpowiednią, wyżej zdefiniowaną, grupę odszczepialną, ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII), ewentualnie dodaje się go w postaci soli addycyjnej z kwasem.
PL 193 438 B1
Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie I.
SCHEMAT I
R5 (IX)
Na schemacie I, związek pośredni o wzorze (VII), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, a Z oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonyl, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami reakcji, które zostały wyżej przedstawione dla syntezy reakcji związków o wzorze (I). Wytworzone związki pośrednie o wzorze (VIII) poddano działaniu z regentem Lawesson'a, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, toluen lub pirydyna, albo poddaje się działaniu H2S w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, np. N,N-dimetyloformamid, ewentualnie w obecności trietyloaminy. Następnie, związki pośrednie o wzorze (IX) poddaje się działaniu acetalu dimetylowego N,N-dimetyloacetamidu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. toluen lub dichlorometan, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (IV).
Związki o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie mogą mieć jedno lub wiele sterogenicznych centrów w swojej budowie, przedstawionych za pomocą konfiguracji R lub S. Przykładowo, R1, R2, R3, R4 lub R5 mogą oznaczać C1-6-alkil mający stereogeniczne centrum.
Związki o wzorze (I), wytworzone w wyżej opisanych sposobach, można syntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można rozdzielać jeden od drugiego zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I) można przeprowadzać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne za pomocą reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Następnie, wspomniane diastereoizomeryczne sole rozdziela się, na przykład, za pomocą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji, po czym enancjomery uwalnia się za pomocą alkali. Alternatywnym sposobem rozdzielania enancjomerycznych postaci związków o wzorze (I) jest cieczowa chromatografia z zastosowaniem chiralnej nieruchomej fazy. Odpowiednimi chiralnymi nieruchomymi fazami są, na przykład, polisacharydy, a zwłaszcza pochodne celulozy lub amylozy. Dostępnymi w handlu chiralnymi nieruchomymi fazami opartymi na sacharydach są ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ i OK oraz Chralpak AD, AS, OP(+) i OT(+). Odpowiednimi eluentami lub fazami ruchomymi do stosowania w połączeniu z wspomnianymi sacharydowymi chiralnymi nieruchomymi fazami są heksan i tym podobne rozpuszczalniki, modyfikowane alkoholem, takim jak etanol, izopropanol i tym podobne. Wspomniane czyste sterochemicznie postacie izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznie postaci izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych,
PL 193 438 B1 pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić sterospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to wspomniany związek będzie syntetyzowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. W sposobach tych, korzystnie, wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I) wykazują cenne właściwości farmakologiczne ponieważ hamują angiogenezę zarówno in vivo jak i in vitro.
Ze względu na ich działanie farmakologiczne, związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, sterochemiczne postacie izomeryczne albo N-tlenki, są inhibitorami angiogenezy. W związku z powyższym, inhibitory angiogenezy są użyteczne w kontrolowaniu lub leczeniu chorób zależnych od angiogenezy, takich jak, np. neonaczyniowe choroby oczne, jaskra neonaczyniowa, retynopatia cukrzycowa, pozasoczewkowy rozrost włóknisty, naczyniak krwionośny, naczyniakowłókniak, łuszczyca, zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów. Inhibitory angiogenezy są także użyteczne do kontrolowania wzrostu guzów litych, takich jak, np. rak sutka, stercza, czerniaka, nerki, okrężnicy, szyjki macicy, i tym podobnych; oraz przerzutów.
Z tego też powodu, niniejszy wynalazek ujawnia związki o wzorze (I), przeznaczone do stosowania jako lek, a także zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia chorób zależnych od angiogenezy.
Ze względu na użyteczność przedmiotowych związków w leczeniu lub zapobieganiu chorób zależnych od angiogenezy, niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby.
Ze względu na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, przedmiotowe związki można formułować w różne postacie farmaceutyczne, w zależności od drogi podawania.
W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci jednostek dawkowania, korzystnie odpowiednich do podawania doustnego, doodbytniczego, lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znacząco szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania wodnych kompozycji.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci dawki jednostkowej. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
PL 193 438 B1
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać stałych dawek, na przykład, tabletek (zarówno tylko do połykania, jak i w postaci do żucia), kapsułek, lub żelatynowych kapsułek, wytworzonych powszechnie znanymi sposobami, z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy); środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); dezintegratory (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodu); albo środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodowy). Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą one mieć postać produktu stałego do roztworzenia w wodzie lub innym nośniku przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać powszechnie znanymi sposobami, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); bezwodne nośniki (np. olej migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące obejmują korzystnie, co najmniej jeden intensywny słodzik, taki jak sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa, aspartam, acetylo-amidosulfonian potasowy, cykloheksylosulfamian sodowy, alitam, słodzik dihydrochalkonowy, monelin, stewiosyd lub sacharoloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa i, ewentualnie, słodzik wypełniający, taki jak sorbit, mannit, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomaltoza, glukoza, syrop uwodornionej glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Intensywne słodziki dogodnie stosuje się w małych stężeniach. Przykładowo, w przypadku sacharyny sodowej, stężenie może mieć zakres od 0,04% do 0,1% (wagowo/objętościowo) w przeliczeniu na całkowitą objętość końcowego preparatu, a korzystnie wynosi około 0,06% w preparatach o niskiej dawce i około 0,08% w preparatach o wysokiej dawce. Słodzik wypełniający może być skutecznie użyty w większych ilościach mieszczących się od około 10% do około 35%, korzystnie od koło 10% do 15% (wagowo/objętościowo).
Dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami smakowo-zapachowymi, które maskują gorzki smak składników w preparatach o niskich dawkach, są owocowe środki smakowo/zapachowe, takie jak wiśniowy, malinowy, z czarnej porzeczki lub truskawkowy środek smakowo-zapachowy. Połączenie dwóch środków smakowo-zapachowych może dać bardzo dobre wyniki. W preparatach o wysokich dawkach mogą być wymagane silniejsze środki smakowo-zapachowe, takie jak karmelowo-czekoladowy środek smakowo-zapachowy, miętowo-chłodzący środek smakowo-zapachowy, fantazyjny środek smakowozapachowy, i tym podobne farmaceutycznie dopuszczalne środki smakowo-zapachowe. Każdy środek smakowo-zapachowy może być obecny w końcowej kompozycji w stężeniu mieszczącym się od 0,05% do 1% (wagowo/objętościowo). Korzystnie, stosuje się kombinację wspomnianych silnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie, środek smakowo-zapachowy stosuje się w takich dawkach, w których smak i zapach tego środka nie zanika w kwasowych warunkach preparatu końcowego.
Związki według wynalazku można także przygotowywać w postaci depotu. Takie długo działające preparaty można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez domięśniowe wstrzyknięcie. A zatem, na przykład, związki można przygotowywać z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi materiałami (na przykład, w postaci emulsji w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi albo w postaci słabo rozpuszczających się pochodnych, na przykład w postaci słabo rozpuszczających się soli.
Związki według wynalazku można przygotowywać w postaci do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, dogodnie wlew dożylny, domięśniowy lub podskórny, na przykład przez wstrzyknięcie w jednej dużej dawce albo przez ciągły dożylny wlew. Preparaty przeznaczone do wstrzykiwania mogą być sporządzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środków konserwujących. Kompozycje mogą mieć takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub w wodnych nośnikach i mogą zawierać środki ułatwiające formułowanie, takie jak środki izotonizujące, suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do rozprowadzenia przed zastosowaniem z odpowiednim nośnikiem, np. z jałową, wolną od pirogenów wodą.
Związki według wynalazku można także sporządzać w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki i wlewy zatrzymywane, np. zawierające powszechnie znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
PL 193 438 B1
Związki według wynalazku można stosować w postaci do podawania donosowego, na przykład, w postaci cieczy do rozpylania, jako proszek lub w postaci kropel do nosa.
Specjaliści w tej dziedzinie będą mogli z łatwością określić skuteczną ilość na podstawie wyników przedstawionych poniżej testów. Na ogół uważa się, że skuteczna dawka terapeutyczna będzie równała się od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała, a zwłaszcza od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg masy ciała. Może być korzystne podawanie żądanej dawki w dwóch, trzech, czterech lub wielu dawkach podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie poddawki można formułować jako dawki jednostkowe, na przykład, zawierające 0,01 do 500 mg, a zwłaszcza 0,1 mg do 200mg substancji czynnej na postać dawki jednostkowej.
W celu zilustrowania wynalazku przedstawiono następujące przykłady.
Część doświadczalna
W dalszej części opisu „DMF oznacza N,N- dimetyloformamid, „DCM oznacza dichlorometan, „DIPE oznacza eter diizopropylowy, a „THF oznacza tetrahydrofuran.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1.
a) Mieszaninę 2-chloro-4-metylopirymidynylu (0,07 mola) w chlorku tionylu mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2-chloro-4-[dichloro(chlorotio)metylo]pirymidynę (związek pośredni 1).
b) W 0°C, do mieszaniny związku pośredniego 1 (0,07 mola) w DCM (300 ml) dodano chlorowodorek 1-imino-etanoaminy (1:1) (0,08 mola). Mieszaninę mieszano w 5°C przez 1 godzinę. Dodano wodę (300 ml) i DCM (300 ml). Mieszaninę rozdzielono na jej warstwy. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie DCM. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: DCM). Dwie czyste frakcje zebrano i odparowano ich rozpuszczalniki otrzymując 3,5 g 2-chloro-4-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)pirymidyny (związek pośredni 2).
Przykład A.2
a) Mieszaninę 6-chloro-3-pirydynokarboksyamid (0,11 mola), 1-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazynę (0,11 mola) i węglan sodu (0,22 mola) w DMF (300 ml) mieszano w 120°C przez całą noc. Mieszaninę wlano do lodowatej wody (600 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Osad przesączono i wysuszono. Część tej frakcji (4 g) roztworzono w DCM i wodnym roztworze NaHCO3. Mieszaninę rozdzielono na jej warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i rozpuszczalniki odparowano aż do małej objętości. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 3,2 g 6-[4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1-piperazynylo]-3-pirydynokarboksyamid (związek pośredni 3).
b) Mieszaninę związku pośredniego 3 (0,013 mola) i reagenty Lawesson'a (0,007 mola) w toluenie (130 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono. Dodano wody (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i rozdzielono na jej warstwy. Warstwę wodną wyekstrahowano trzy razy toluenem i jeden raz DCM. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i rozpuszczalniki odparowano, otrzymując: 7,3 g 6-[4-(3-(trifluorometylo)fenylo]-1-piperazynylo]-3-pirydynokarbotioamidu (związek pośredni 4).
Przykład A.3
Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,013 mola) i 1,1-dimetoksy-N,N-dimetyloetanoaminy (0,021 mola) pozostawiono do odstania przez całą noc i następnie zastosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując N-[1-(dimetyloamino)etylideno]-6-[4-(3-(trifluorometylo)fenylo]-1-piperazynylo]-3-pirydynokarbotioamid (związek pośredni 5).
W tabeli I.1 wyszczególniono związki pośrednie, które wytworzono zgodnie z przykładem A.3.
Tab e la I.1:
cf3
PL 193 438 B1
c.d. tabeli I.1
Zw. poś. Nr Prz. Nr Ot s Dane fizyczne
5 A.3 CH ^C-N Λρ- S N -
6 A.3 /z=N N=\ ν K /> S /-N t.t. 156°C
7 A.3 Hp-N ^ς=ν /—\ SHJ -
9 A.3 CH Hp-N^ s y—n -
10 A.3 <*, H,C-N CH,- -
B. Wytwarzanie związków finalnych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę 5-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1,2,4-tiadiazolu (0,012 mola), 1-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyny (0,014 mola) i węglanu sodu (0,024 mola) w DMF (10 ml) mieszano w 140°C przez 24 godziny, a następnie w 150°C przez 24 godziny, ochłodzono, wlano do lodowatej wody (200 ml) i mieszano. Osad przesączono, roztworzono w DCM, wysuszono, przesączono i roz-puszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z DIPE. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 2,5 g (52%) 1-[4-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)fenylo]-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyny (związek 2).
PL 193 438 B1
Przykład B.2
Do mieszaniny związku pośredniego 5 (0,01 mola) i pirydyny (0,02 mola) w etanolu (40 ml) dodano w jednej porcji mieszaninę kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego (0,011 mola) w metanolu (15 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM, przemyto wodą i wodnym 0,1N roztworem NaOH, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w metanolu, przesączono i wysuszono. Pozostałość roztworzono w acetonitrylu (100 ml). Mieszaniny mieszano i ogrzewano do wrzenia aż do całkowitego rozpuszczenia i następnie pozostawiono do wykrystalizowania. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 1,4 g (35%) 1-[5-(3-metylo-1,24-tiadiazol-5-ilo)-2-pirydynylo]-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyny (związek 8).
W tabela F.1 wyszczególniono związki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów, a w tabeli F.2 wyszczególniono zarówno dane doświadczalne (kolumna z nagłówkiem „dośw.) jak i teoretyczne (kolumna z nagłówkiem „teoret.) analizy elementarnej dla węgla, wodoru i azotu związków wytworzonych w powyższej części doświadczalnej.
Tabel a F.1:
Zw. nr Prz. Nr R1 Dane fizyczne
1 2 3 4
1 B.1 ο Ν-Ν Ν S\__|l Ι)_ S t.t. 184,8°C
2 B.1 -
3 B.2 -
PL 193 438 B1
c.d. tabeli F.1
1 2 3 4
5 B.2 ch2- •HCl (1:1)
6 B.2 -
7 B.2 A /~N -
8 B.1 A/Y“ON η3<Αν n-\ -
9 B.1 nA/n=\ H3c^-N t.t. 140°C
10 B.2 Nsx ZN=\ ap t.t. 140°C
PL 193 438 B1
T a b e l a F.2:
Zw. Węgiel Wodór Azot
Nr Dośw. Teoret. Dośw. Teoret. Dośw. Teret.
2 59,39 59,31 4,73 4,68 13,85 13,88
3 59,39 59,32 4,73 4,67 13,85 13,92
5 55,44 55,29 4,87 4,96 12,32 12,39
6 56,29 55,30 4,47 4,33 17,27 17,06
7 56,29 56,24 4,47 4,45 17,27 17,43
8 53,19 52,21 4,22 4,07 20,68 20,33
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Hamująca działanie angiogenezy oznaczono in vitro stosując model angiogenezy pierścienia aorty szczura opisany w publikacji R. F. Nicosia i Ottinetti w „Laboratory Investigation, tom 63, str. 115, 1990. Zdolność związków do hamowania tworzenia się mikronaczyń porównano z kontrolnymi pierścieniami poddawanymi obróbce na podłożu. Określenie ilościowe (powierzchnia mikronaczyń) po ośmiu dniach w hodowli oznaczono z zastosowaniem układu analizy obrazu, składającego się z mikroskopu świetlnego, kamery CCD i przeznaczonego do zautomatyzowanej analizy obrazu opisanego w publikacji J. Nissanov, R.W. Tuman, L.M. Gruver i J.M. Fortunato „Laboratory Investigation, tom 73 (#5), str. 734, 1995. W celu określenia siły hamującej (IC50's), związki testowano w kilku stężeniach. Związki 1, 2 i 6 wykazują wartość LC50 mniejszą niż 10 nM.

Claims (8)

1. Pochodna 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I), w którym
X oznacza atom azotu;
1
R1 oznacza grupę metylową;
2
R2 oznacza atom wodoru;
każdy R3 i R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza grupę trifluorometylową;
oznacza Ar2, Ar2CH2- lub Het2; Ar2 oznacza fenyl; a
PL 193 438 B1 2
Het2 oznacza tiadiazolil, pirydynyl lub pirymidynyl farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem takiego związku.
2. Pochodna według zastrz. 1, którą jest
1-[4-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)fenylo]-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna; i
1-[5-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-2-pirydynylo]-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1.
4. Pochodna 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1 do stosowania w medycynie.
5. Zastosowanie pochodnej 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenie zaburzeń zależnych od angiogenezy, wybranych z grupy obejmującej neonaczyniowe choroby oczu, jaskrę neonaczyniową, retynopatię cukrzycową, pozasoczewkowy rozrost włóknisty, naczyniaka krwionośnego, naczyniakowłókniaka, łuszczycę, zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów.
6. Sposób wytwarzania pochodnej 5-podstawionego 1,2,4-tiadiazolilu o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie, w obecności zasady;
b) związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji z kwasem hydroksyloamino-O-sulfonowym w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady, przez co otrzymuje się związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza metyl;
mają określone w zastrz. 1 znaczenie, a W oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową;
c) lub związki o wzorze (I) przekształca się w inne związki o wzorze (I) zgodnie z reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali.
PL 193 438 B1
7. Karbotioamidowa pochodna piperazyny o wzorze (IV), w którym X, R2, R3, R4, R5 i dwuwartościowy rodnik o wzorze mają określone w zastrz. 1 znaczenia.
8. Sposób wytwarzania karbotioamidowej pochodnej piperazyny o wzorze (IV), określonym w zastrz. 7, znamienny tym, że
a) związek pośredni o wzorze (IX) poddaje się działaniu acetalu dimetylowego N,N-dimetyloacetamidu w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, przez co otrzymuje się związek o wzorze (IV);
b) albo związki o wzorze (IV) przekształca się w inne związki o wzorze (IV) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (IV) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (IV) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkali.
PL98337649A 1997-06-24 1998-06-22 Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioaminowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania PL193438B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201931 1997-06-24
US5300397P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004022 WO1998058919A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337649A1 PL337649A1 (en) 2000-08-28
PL193438B1 true PL193438B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=8228478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337649A PL193438B1 (pl) 1997-06-24 1998-06-22 Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioaminowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0993452B1 (pl)
JP (1) JP2002505680A (pl)
CN (1) CN1084740C (pl)
AT (1) ATE372328T1 (pl)
AU (1) AU731712B2 (pl)
BR (1) BR9810314A (pl)
CA (1) CA2294581C (pl)
CZ (1) CZ296266B6 (pl)
DE (1) DE69838385T2 (pl)
EE (1) EE04746B1 (pl)
ES (1) ES2293687T3 (pl)
HU (1) HU224812B1 (pl)
ID (1) ID24231A (pl)
IL (2) IL133653A (pl)
MY (1) MY118312A (pl)
NZ (1) NZ501694A (pl)
PL (1) PL193438B1 (pl)
RU (1) RU2199538C2 (pl)
SK (1) SK284112B6 (pl)
TR (1) TR199903082T2 (pl)
WO (1) WO1998058919A1 (pl)
ZA (1) ZA985465B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
WO2008093677A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL149830A0 (en) 2002-11-10
HUP0004357A3 (en) 2002-03-28
RU2199538C2 (ru) 2003-02-27
AU731712B2 (en) 2001-04-05
EE9900582A (et) 2000-08-15
ZA985465B (en) 1999-12-23
CA2294581A1 (en) 1998-12-30
HU224812B1 (en) 2006-02-28
PL337649A1 (en) 2000-08-28
CZ296266B6 (cs) 2006-02-15
WO1998058919A1 (en) 1998-12-30
SK175999A3 (en) 2000-12-11
CN1261358A (zh) 2000-07-26
TR199903082T2 (xx) 2000-07-21
SK284112B6 (sk) 2004-09-08
IL149830A (en) 2005-12-18
BR9810314A (pt) 2000-09-05
DE69838385T2 (de) 2008-05-29
AU8630998A (en) 1999-01-04
JP2002505680A (ja) 2002-02-19
HUP0004357A2 (hu) 2002-02-28
CZ448999A3 (cs) 2000-08-16
NZ501694A (en) 2000-10-27
ATE372328T1 (de) 2007-09-15
IL133653A0 (en) 2001-04-30
ID24231A (id) 2000-07-13
EP0993452A1 (en) 2000-04-19
ES2293687T3 (es) 2008-03-16
CA2294581C (en) 2007-04-03
EE04746B1 (et) 2006-12-15
EP0993452B1 (en) 2007-09-05
CN1084740C (zh) 2002-05-15
IL133653A (en) 2003-01-12
DE69838385D1 (de) 2007-10-18
MY118312A (en) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1893609B1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
JPH0687856A (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
PL193438B1 (pl) Pochodna 5-podstawionego-1,2,4-tiadiazolilu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, karbotioaminowa pochodna piperazyny i sposób jej wytwarzania
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100523755B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100622