SK284112B6 - 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície - Google Patents

5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície Download PDF

Info

Publication number
SK284112B6
SK284112B6 SK1759-99A SK175999A SK284112B6 SK 284112 B6 SK284112 B6 SK 284112B6 SK 175999 A SK175999 A SK 175999A SK 284112 B6 SK284112 B6 SK 284112B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compounds
compound
substituted
acid addition
Prior art date
Application number
SK1759-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK175999A3 (en
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Andr Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W. Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK175999A3 publication Critical patent/SK175999A3/sk
Publication of SK284112B6 publication Critical patent/SK284112B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

5-Substituovaný 1,2,4-tiadiazolylový derivát vzorca (I), jeho N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy, kde R1 je vodík, C1-4alkyl, alebo di(C1-4alkyl)aminoskupina; R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, C1-4alkylu, C1-4alkyloxyskupiny alebo trifluórmetylu; kruh s A je Ar2, Ar2CH2- alebo Het2, kde Ar2 je fenyl a Het2 je tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl. Spôsob jeho prípravy a použitie ako inhibítor angiogenézy a na výrobu liečiva, farmaceutický prostriedok, medziprodukt a spôsob jeho prípravy.ŕ

Description

Vynález sa týka 5-substituovaného 1,2,4-tiadiazolylového derivátu, spôsobu jeho prípravy a použitia ako inhibítoru angiogenézy na výrobu liečiva, farmaceutického prostriedku, medziproduktu na prípravu tohto derivátu a spôsobu jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
Angiogenéza, teda tvorba nových ciev endotelovými bunkami, hrá dôležitú úlohu v mnohých fyziologických a patofyziologických procesoch. Vývoj vaskulámeho prívodu je podstatný pre rast, dozrievanie a udržiavanie normálneho tkaniva. Takisto je požadovaný na hojenie zranení. Angiogenéza je rozhodujúca pre rast pevných tumorov a metastáz a je obsiahnutá v mnohých iných patologických stavoch, ako je neovaskulámy glaukóm, diabetická retinopatia (choroba sietnice), lupienka a reumatoidná artritída. Tieto patologické stavy sú charakterizované nárastom angiogenézy, počas ktorej sa normálne pokojné endotelové bunky aktivujú, štiepia extraceluláme bariéry, proliferujú a migrujú za tvorby nových ciev. Na kontrolu týchto od angiogenézy závislých chorôb sú zlúčeniny s inhibičnými vlastnosťami proti angiogenéze veľmi užitočné.
V stave techniky sú opísané mnohé zlúčeniny inhibujúce angiogenézu, tiež nazývané angiostatiká, angioinhibítory alebo angiogénne antagonisty. Napríklad hydrokortizón je veľmi dobre známy inhibítor angiogenézy (Folkman a kol., Science, 230:1375, 1985 „A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or heparin fragment“; Folkman a kol., Science 221:719, 1983, „Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or heparin fragment in the presence of cortison“).
EP-0 398 427, zverejnený 22. novembra 1990, opisuje antirinovírusové pyridazínamíny, a v EP-0 435 381, zverejnenom 3. júla 1991, sú opísané pyridazínamíny, ktoré majú antipicomavirosové účinky, EP-0 429 344, zverejnený 29. mája 1991, opisuje aminopyridazínové deriváty ako cholinergických agonistov.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa odlišujú od zlúčenín známych zo stavu techniky tým, že sú nemenne substituované tiadiazolylovou polovicou a predovšetkým tou skutočnosťou, že neočakávane majú tieto zlúčeniny vlastnosti inhibujúce angiogenézu.
Predmetom vynálezu jc 5-substituovaný 1,2,4-tiadiazolylový derivát všeobecného vzorca
jeho N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy, kde R1 je vodík, C,.4alkyl, alebo di (Ci.4alkyl) aminoskupina;
R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, Ci.4alkylu, C,.4alkyloxyskupiny alebo trifluórmetylu;
je Ar2, Ar2CH2- alebo Het2; kde
Ar2 je fenyl a Het2 je tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl.
Ako sa bude používať v nasledujúcich definíciách a ďalej, znamená termín halogén generické označenie pre fluór-, chlór-, bróm- a jódskupinu. Termín C|.4alkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a podobné. Termín C^alkyl znamená, že zahrnuje Cj_4alkyl a jeho vyššie analógy majúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobné.
—<ľ)_
Príklady častí sú
—(a\Kdekoľvek je ''-s radikál vzorca Ar2CH2-, je CH2-uvedeného radikálu prednostne viazaná na atóm dusíka piperidínovej časti, alebo piperazinylovej časti, ak X je dusík.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami uvedené skôr, zahrnujú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú zásadité vlastnosti, môžu byť konvertované na svoje farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami spracovaním uvedenej bázickej formy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny napríklad zahrnujú anorganické kyseliny, ako sú halogenovodikové kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna; pyrohroznová, oxalová, malónová, jantárová (teda butándiová kyselina), maleínová, fumárová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Termín kyslé adičné soli tiež zahrnuje hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I) tvoriť. Príkladmi týchto foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobné.
Termín „stereochemicky izoméme formy“ zlúčenín vzorca (I), ako sa tu používa, definuje všetky možné zlúčeniny zložené z rovnakých atómov viazaných rovnakými sekvenciami väzieb, ale majúce rôzne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú vzájomne zameniteľné a ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I) vykazovať. Ak nebude uvedené alebo spomenuté niečo iné, chemické označenie zlúčenín znamená zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, ktoré uvedená zlúčenina môže tvoriť. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diastereoizoméry a/alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) tak v čistej forme, ako aj v zmesi s ostatnými, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež existovať vo svojich tautomémych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.
Pod pojmom N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sa rozumie, že zahrnujú tie zlúčeniny vzorca (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sú oxidované na takzvaný N-oxid.
Kdekoľvek sa bude ďalej uvádzať termín „zlúčeniny vzorca (I)“, znamená to, že tiež zahrnujú ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a všetky stereoizoméme formy.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je metyl, R3 a R4 sú vodík a R5 je trifluórmetyl.
Najvýhodnejšou skupinou zlúčenín sú tie výhodné zlúčeniny, kde R5 je trifluórmetyl umiestnený na 3-pozícii.
Najvýhodnejšie sú: l-[4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)fenyl]-4-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]pyperazín a l-[5-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-[3-(trifluórmetyl) fenyljpyperazín a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, stereoizoméme formy alebo N-oxidové formy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (I) s medziproduktom vzorca (III).
V uvedených a nasledujúcich reakčných schémach W označuje príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, ako napríklad skupina chlóru, brómu alebo jódu; alebo tiež môže byť v niektorých prípadoch W sulfonyloxyskupina, ako metánsulfonyloxyskupina, benzénsulfonyloxyskupina, trifluórmetánsulfonyloxyskupina a podobné reaktívne odstupujúce skupiny. Uvedené reakcie sa uskutočňujú postupmi známymi zo stavu techniky, ako je napríklad miešanie obidvoch reaktantov dokopy v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N, N-dimetylformamid, acetonitril, metyl izobutylketón alebo podobné, prednostne v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo trietylamín. Reakcie sa môžu bežne uskutočňovať pri teplote ležiacej v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je CH3, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a), môžu byť takisto pripravené spracovaním medziproduktu vzorca (IV) s hydroxyamino-O-sulfónovou kyselinou v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, v prítomnosti bázy, ako je pyridín.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť ďalej pripravené konvertovaním zlúčenín vzorca (I) vzájomne transformačnými reakciami, známymi zo stavu techniky.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť takisto konvertované na príslušné N-oxidové formy postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže všeobecne uskutočňovať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako napríklad peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzén karboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová, ako napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako napríklad peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, ako napríklad terc, butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú voda, nižšie alkanoly, ako napríklad etanol a podobné, uhľovodíky, ako napríklad toluén, ketóny, ako napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Východiskové materiály a niektoré z medziproduktov sú známe zlúčeniny a sú bežne dostupné alebo môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky. Napríklad niektoré medziprodukty vzorca (I), ako napríklad 5-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l,2,4-tiadiazol, boli opísané Yang-i Lin a kol. J.Org . Chem., 45(19), str. 3750-3753 (1980) a niektoré medziprodukty vzorca (III) sú komerčne dostupné, ako napríklad l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperazín.
Medziprodukty vzorca (II) môžu byť pripravené reakciou zlúčenín vzorca (V), kde W je príslušná odstupujúca skupina, ako je definované, s medziproduktom vzorca (VI), prípadne pridaného ako kyslá adičná soľ.
W-£a^-CHj + SOC12 + R1—C-NH2 ------- (Π), (V), (VI),
Medziprodukty vzorca (IV) môžu byť pripravené reakciou postupom podlá schémy I.
Schéma I
V schéme I reaguje medziprodukt vzorca (VII), kde W1 je príslušná odstupujúca skupina, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina a Z je kyanoskupina alebo aminokarbonyl, s medziproduktom vzorca (III) pri reakčných podmienkach známych zo stavu techniky, ako bolo opísané na syntézu zlúčenín vzorca (I). Získané medziprodukty vzorca (VIII) sú spracované s Lawessonovým činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén alebo pyridín, alebo sú spracované s H2S vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, prípadne v prítomnosti trietylamínu. Postupne sú medziprodukty vzorca (IX) spracované s Ν,Ν-dimetylacetamid-dimetylacetalom v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén alebo dichlórmetán, pričom sa získajú medziprodukty vzorca (IV).
Zlúčeniny vzorca (1) a niektoré z medziproduktov môžu mať vo svojej štruktúre jedno alebo viac stereogcnnych centier, a sú prítomné v R alebo S konfigurácii. Napríklad R1, R2, R3, R4 alebo R5 môžu byť C].6alkyl, ktorý má stereogénne centrum.
Zlúčeniny vzorca (I), ako sú pripravené v opísaných postupoch, môžu byť syntetizované vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré môžu byť vzájomne oddelené použitím nasledujúcich zo stavu techniky známych rezolučných postupov. Racemické zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na príslušné formy diastcreoizomémych solí reakciami s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené formy diastereoizomémych solí sú postupne oddeľované napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa z nich uvoľnia alkáliou. Alternatívny postup separácie enantiomémych foriem zlúčenín vzorca (I) zahrnuje kvapalinovú chromatografiu využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Vhodnými chirálnymi stacionárnymi fázami sú napríklad polysacharidy, konkrétne celulóza alebo deriváty amylózy. Komerčne dostupnými chirálnymi stacionárnymi fázami na báze polysacharidov sú Chiral Cel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ a OK, a Chiralpak AD, AS, OP(+), a OT(+). Vhodnými elučnými činidlami alebo mobilnými fázami na použitie v kombinácii s uvedenou polysacharidovou chirálnou stacionárnou fázou sú hexán a podobné, modifikované alkoholom, ako je etanol, izopropanol a podobné. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť takisto odvodené z príslušných čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky. Ak je prednostne požadovaný konkrétny stereoizomér, bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými postupmi prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať enantioméme čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny vzorca (I) majú výhodne farmakologické vlastnosti v tom, že inhibujú angiogenézu, tak in vivo, ako aj in vitro.
Vzhľadom na svoju farmakologickú aktivitu sú zlúčeniny vzorca (í), ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, stereochemicky izoméme formy alebo ich N-oxidové formy, inhibítormi angiogenézy. Inhibítory angiogenézy sú teda vhodné na kontrolu alebo liečenie chorôb závislých od angiogenézy, ako sú napr. očné neovaskulámc choroby, neovaskulámy glaukóm, diabetická retinopatia, retrolentálna fibroplázia, hemangiómy, angiofibrómy, lupienka, osteoartritída a reumatoidná artritída. Inhibítory angiogenézy sú takisto vhodné na kontrolu rastu pevných tumorov, ako napr. prsníka, prostaty, melanómu, obličkových, hrubého čreva, cervikálnych karcinómov a podobných; a metastáz.
Predložený vynález teda opisuje zlúčeniny vzorca (I) na použitie ako liečiva, rovnako ako aj použitie predložených zlúčenín vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie chorôb závislých od angiogenézy.
Z hľadiska použiteľnosti predmetných zlúčenín pri liečení alebo prevencii chorôb spojených s angiogenézou poskytuje predložený vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito chorobami a uvedený postup zahrnuje systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I), N-oxidovej formy alebo ich farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
Z hľadiska svojich výhodných farmakologických vlastností môžu byť predmetné zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických foriem na podávanie. Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme zásaditej alebo kyslej adičnej soli ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže byť zo širokej skupiny foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú požadované v jednotkovej dávkovej forme prednostne na podanie orálne, rektálne alebo parenterálne injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spoji vá, dezintegračné látky a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsuliek alebo tabliet. Vzhľadom na svoje jednoduché podanie sú najvýhodnejšou formou orálnej dávkovej jednotky tablety a kapsulky, v ktorých sa väčšinou používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prostriedkov obvykle obsahuje nosič sterilnú vodu, aspoň veľkú časť, aj keď môžu byť zahrnuté ďalšie zložky, napríklad napomáhajúce rozpúšťaniu. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v ktorých obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy alebo zmes fyziologického a glukózového roztoku. Môžu byť tiež pripravené injekčné suspenzie, a v tomto prípade môžu byť použité príslušné kvapalné nosiče, suspendačné látky a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie obsahuje nosič voliteľne látku zvyšujúcu penetráciu a/alebo vhodné navlhčovadlo, prípadne kombinovane s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v malých množstvách, pričom tieto prísady nesmú mať žiadne výrazne škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podanie na kožu a/alebo majú napomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa podávajú rôznymi cestami, napríklad ako transdermálna náplasť, ako nános alebo ako masť. Na prípravu vodných prostriedkov sú obvykle vhodnejšie kyslé adičné soli zlúčenín vzorca (I) vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti príslušnej bázickej forme.
Predovšetkým je výhodné formulovať uvedené farmaceutické kompozície s cieľom uľahčiť podávanie a jednotnosť dávky v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma používaná tu v opise a patentových nárokoch označuje fyzicky samostatné jednotky schopné byť podávané jednotne, keď každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi týchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsulky, pilulky, balíčky práškov, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah kávovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné a ich oddelené násobky.
Pri orálnom podávaní môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme pevných dávkových foriem, napríklad tabliet (tak len prehítateľných, ako aj žuvacích), kapsuliek alebo želatínových kapsuliek, pripravených bežnými postupmi s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú spájajúce prostriedky (napr. predgélovatený kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (ako napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); mazadlá (ako napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo silika); dezintegračné látky (ako napríklad zemiakový škrob alebo škrobový glykolát sodný); navlhčovadlá (ako napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté postupmi veľmi dobre známymi zo stavu techniky.
Tekuté prípravky na orálne podanie môžu byť vo forme napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na konštitúciu pred použitím s vodou alebo iným vhodným nosičom. Tieto kvapalné prípravky môžu byť pripravené bežnými postupmi, výhodne s farmaceutický prijateľnými aditívami ako napríklad suspendačnými činidlami (ako je sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenované jedlé oleje); emulgačnými látkami (ako je lecitín alebo arabská guma); nevodnými nosičmi (ako je mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačnými látkami (ako napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxyben-zoáty alcbo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá zahrnujú prednostne aspoň jedno intenzívne sladidlo, ako je sacharín sodný alebo vápenatý sacharín, aspartám, acesulfám draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkónové sladidlo, monelín, steviozid alebo cukralóza (4,l,6-trichlór-4,l,-6,-trideoxygalaktózacharóza), prednostne sacharín sodný alebo vápenatý sacharín a prípadne sladidlo, ako je sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel a med.
Intenzívne sladidlá sa bežne používajú v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sacharínu sodného môže byť koncentrácia v rozmedzí od 0,04 % do 0,1 % (hmotn./obj.) vztiahnuté na celkový objem finálnej formulácie a prednostne je asi 0,06 % v prostriedkoch s nízkymi dávkami a asi 0, 08 % vo vysokodávkových prostriedkoch. Objemové sladidlo je účinné použiť vo väčších množstvách ležiacich v rozmedzí od asi 10 % do asi 35 %, prednostne od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceutický prijateľné príchuti, ktoré vedia maskovať horké zložky chutí v prostriedkoch s nízkymi dávkami, sú prednostne ovocné príchuti, ako je čerešňa, maliny, čierne ríbezle alebo jahodová príchuť. Kombinácia dvoch príchutí môže poskytnúť veľmi dobré výsledky. V prostriedkoch s vysokými koncentráciami, môžu byť vyžadované také príchuti, ako je karamelovo-čokoládová príchuť, svieža pepermintová príchuť, príchuť „Fantasy“ a podobné farmaceutický prijateľné silné príchuti. Každá príchuť môže byť vo finálnom výrobku prítomná v koncentrácii ležiacej v rozmedzí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.). Výhodne sú použité kombinácie uvedených silných príchutí. Prednostne sa používa príchuť, ktorá neprechádza pri kyslých podmienkach pre prostriedok zmenami alebo stratou chuti a farby.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované ako depotné prípravky. Tieto dlho pôsobiace prostriedky môžu byť podávané implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne) alebo intramuskulámou injekciou. Zlúčeniny teda môžu byť napríklad formulované s vhodnými polymémymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzie v prijateľnom oleji) alebo ionexovými živicami, alebo ako ťažko rozpustné deriváty, napríklad ako ťažko rozpustná soľ.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované na parenterálne podávanie injekciami, väčšinou intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou injekciou, napríklad bolusovými injekciami alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Prostriedky pre injekcie môžu byť prítomné v jednotkovej dávkovej forme, teda ako ampulky, alebo ako viacdávkové zásobníky, s pridanou konzervačnou látkou. Prostriedky tiež môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vo vodných nosičoch a môžu obsahovať pomocné látky, ako sú izotonizujúce, suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Podobne môže byť účinná zložka v práškovej forme na rekonštitúciu pred použitím s vhodným nosičom, napr. sterilnou vodou neobsahujúcou pyrogén.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť takisto formulované do rektálnych prostriedkov, ako sú čapíky alebo klystíry proti zápche, napr. obsahujú bežné čapíkové základy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranazálnom podávaní môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité napríklad ako kvapalné spreje, ako prášok alebo vo forme kvapiek.
Odborník, ktorý sa vyzná v stave techniky, môže ľahko určiť účinné množstvo z výsledkov testov uvedených ďalej. Všeobecne sa predpokladá, že účinné množstvo môže byť od 0,001 mg/kg na 10 mg/kg telesnej hmotnosti a predo všetkým od 0, 01 mg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť výhodné podávať cez deň požadovanú dávku ako dve, tri, štyri alebo viac subdávok vo vhodných intervaloch. Uvedené subdávky môžu byť formulované ako jednotkové dávkové formy, napríklad obsahujúce 0, 01 až 500 mg a predovšetkým 0,1 mg až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Nasledujúce príklady sú uvažované len ako ilustratívne.
Príklady uskutočnenia vy nálezu
Ďalej používaný termín „DMF“ znamená Ν,Ν-dimetylformamid, DCM“ znamená dichlórmetán, „DIPE“ znamená diizopropyléter a „THF“ znamená tetrahydrofurán.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A.l
a) Zmes 2-chlór-4-metylpyrimidinylu (0,07 mol) v tionylchloride (100 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené, bol získaný 2-chlór-4-[dichlór(chlórtio)metyl]pyrimidín (medziprodukt 1).
b) 1-Imino-etánamín-hydrochlorid (1 : 1) (0,08 mol) bol pridaný pri 0 °C do miešanej zmesi medziproduktu 1 (0,07 mol) v DCM (300 ml). Hydroxid sodný (50 %, 20 ml) bol pridaný po kvapkách pri 0 °C. Zmes bola miešaná pri 5 °C počas 1 hodiny. Bola pridaná voda (300 ml) a DCM (300 ml). Zmes bola rozdelená na vrstvy. Vodná vrstva bola premytá dvakrát DCM. Spojená organická vrstva bola sušená, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenej fŕite (eluens: DCM). Dve čisté frakcie boli spojené a ich rozpúšťadlá boli odparené, bolo získaných 3,5 g 2-chlór-4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-pyrimídínu (medziprodukt 2).
Príklad A.2
a) Zmes 6-chlór-3-pyridínkarboxamidu (0,11 mol), 1-/3-(trifluórmetyl)fenyl/piperazínu (0,11 mol) a uhličitanu sodného (0,22 mol) v DMF (300 ml) bola miešaná pri 120 °C cez noc. Zmes bola naliata do ľadovej vody (600 ml) a miešaná počas 1 hodiny. Zrazenina bola prefiltrovaná a sušená. Časť tejto frakcie (4 g) bola odobraná v DCM a vodnom roztoku NaHCOj. Zmes bola rozdelená na vrstvy. Vodná vrstva bola trikrát extrahovaná DCM. Spojená organická vrstva bola sušená, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené na malý objem. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená a bolo získaných 3,2 g 6-[4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-l-piperazinyl]-3-pyridínkarboxamidu (medziprodukt 3).
b) Zmes medziproduktu 3 (0,013 mol) a Lawessonovho reakčného činidla (0,007 mol) v toluéne (130 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 2 hodín. Zmes bola ochladená. Bola pridaná voda (100 ml). Zmes bola miešaná počas I hodiny a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná trikrát toluénom a raz DCM. Spojená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 7,3 g 6-[4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-l-piperazinyl]-3-pyridínkarbotiamidu (medziprodukt 4).
Príklad A.3
Zmes medziproduktu 4 (0,013 mol) a 1, 1-dimetoxy-N,N-dimetyletánaminu (0,021 mol) bola ponechaná stáť cez noc a potom bola použitá bez ďalšej purifikácie, Bol získaný N-[ 1 -(dimetylammo)-etylidén)-6-[4-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-l-piperazinyl]-3-pyridínkarbotiamid (medziprodukt 5).
Tabuľka 1.1 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli pripravené podľa príkladu 5.
Tabuľka 1.1 «b
CP}
Medzier. č. Pŕ. č. CH>-\ N CH, Fyzikálne dáta
5 A.3 /-Q- -
6 A.3 QHj-N ŕr.fr. 156’C
7 A.3 9b CH,“H -
8 A.3 9b CH,-N -
9 A.3 9b αι,-Ν - ·φ -
10 A.3 CH, CH, -í? CH,- -
Tabuľka F.l
zi. Pr. c. Č. Fyzikálne dáta
1 B.l 184.8’C
2 B.l -
3 B.2 -
4 B.2 chi>-q .HC)(1:1)
5 B.2 CH,“ .HC! (1:1)
6 B2 -
7 B.2 cha>p -
8 B.l chAXQ -
9 B.l as^O CHj^N . 140°C
10 B.2 . 140’C
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad B.l
Zmes 5-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l,2,4-tiadiazolu (0,012 mol), l-[3-(trifluórmetyl) fenyljpiperazínu (0,014 mol) a uhličitanu sodného (0, 024 mol) v DMF (10 ml) bola miešaná pri 140 °C počas 24 hodín, potom pri 150 °C počas 24 hodín, ochladená, naliata do ľadovej (200 ml) a miešaná. Zrazenina bola odfiltrovaná, odobraná v DCM, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštaloval z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 2,5 g (52 %) l-[4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)fenyl]-4-[(trifluórmetyl)fenyl]piperazínu (zlúčenina 2).
Príklad B.2
Zmes hydroxylamino-O-sulfónovej kyseliny (0,011 mol) v metanole (15 ml) bola pridaná naraz do zmesi medziproduktu 5 (0,01 mol) a pyridínu (0,02 mol) v etanole (40 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 90 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v DCM, premytý vodou a vodným 0,1 N roztokom NaOH, sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobraný v metanole, odfiltrovaný a sušený. Zvyšok bol odobraný v acetonitrile (100 ml). Zmes bola sušená. Zvyšok bol odobraný v acetonitrile (100 ml). Zmes bola miešaná a ponechaná variť sa, pokiaľ nebola úplne rozpustená a potom bola ponechaná vykryštalizovať sa. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,4 g (35 %) 1-(5-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperazínu (zlúčenina 8).
Tabuľka F.l uvádza zoznam zlúčenín, ktoré boli pripravené postupom podľa niektorého z uvedených príkladov a tabuľka F.2 uvádza zoznam tak experimentálnych (stĺpec označený „exp.“), ako aj teoretických (stĺpec označený „teor.“) hodnôt elementárnej analýzy uhlíka, vodíka a dusíka zlúčenín pripravených v uvedenej experimentálnej časti.
Tabuľka F.2
zi. c. Uhlík Vodík D usik
Exp. Teor. Fxp. Teor. Exp. Teor.
2 3 5 6 7 8 59.39 59.39 55.44 56.29 56.29 53.19 59.31 59.32 55.29 55.30 56.24 52.21 4.73 4.73 4.87 4.47 4.47 4.22 4.68 4.67 4.96 4.33 4.45 4.07 13.85 13.85 12.32 17.27 17.27 20.68 13.88 13.92 12.39 17.06 17.43 20.33
C. Farmakologické príklady
Príklad C.l
Účinnosť inhibície angiogenézy bola meraná in vitro použitím aortálneho kruhového modelu angiogenézy potkana, ako to opísali Nicosia, R.F. a Ottinetti v „Laboratory Investigation“, zv. 63, str. 115, 1990. Schopnosť inhibovať tvorbu mikrožiliek bola porovnávaná s kontrolnými krúžkami ošetrenými vehikulom. Kvantita (plocha mikrožiliek) v kultúre po uplynutí ôsmich dní bola stanovená použitím obrazového analytického systému, zloženého zo svetelného mikroskopu, CCD kamery a automatického obrazového analytického systému, ako to opísali Nissanov, J. Tuman, R. W., Gruver, L. M., a Fortunato, J. M. v „Laboratory Investigation“, zv. 73 (*5), str. 734, 1995. Zlúčeniny boli testované s cieľom stanoviť inhibičnú schopnosť v mnohých koncentráciách (IC50's). Zlúčeniny 1, 2 a 6 majú hodnotu IC50 nižšiu ako 100 nM.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 5-Substituovaný 1,2,4-tiadiazolylový derivát vzorca pujúca skupina;
    definované v nároku 1 a W je príslušná odstu- alebo
    c) sú zlúčeniny vzorca (I) vzájomne konvertovane transformačnými reakciami; alebo, ak je to vhodné, je zlúčenina vzorca (1) konvertovaná na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo naopak, adičná soľ zlúčeniny vzorca (I) s kyselinou sa konvertuje na formu voľnej bázy pôsobením alkalickej zlúčeniny a ak je to potrebné, pripravia sa ich stereochemicky izoméme formy.
    8. Zlúčenina vzorca (IV), jeho N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy, kde R1 je vodík, C14alkyl, alebo di (C1.4alkyl) aminoskupina; R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, C].4alkylu, Ci_4alkyloxyskupiny alebo trifuórmetylu;
    je Ar2, Ar2CH2- alebo Het2; kde
    Ar2 je fenyl a Het2 je tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl.
  2. 2. 5-Substituovaný 1,2,4-tiadiazolylový derivát podľa nároku 1, kde R1 je metyl, R3 a R4 sú vodík a R5 je trifluórmetyl.
  3. 3. 5-Substituovaný 1,2,4-tiadiazolylový derivát podľa nároku 1, ktorým je l-[4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)fenyl]-4-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]pyperazín alebo l-[5-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-[3-(trifluórmetylj-fenyljpyperazin ich stereoizoméma forma alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo 5-substituovaného 1,2,4-tiadiazolylového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
    jej kyslá adičná soľ, N-oxidová forma alebo stereochemicky izoméma forma, kde R3, R4, R5 a dvojväzbový radikál
  5. 5. 5-Substituovaný 1,2,4-tiadiazolylový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo.
  6. 6. Použitie 5-substituovaného 1, 2,4-tiadiazolylového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie chorôb závislých od angiogenézy.
  7. 7. Spôsob prípravy 5-substituovaného 1,2,4-tiadiazolylového derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že
    a) medziprodukt vzorca (II) sa nechá reagovať s medziproduktom vzorca (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy;
    (D, sú definované v nároku 1.
    9. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IV) podľa nároku
  8. 8,vyznačujúci sa tým,že
    a) sa medziprodukt vzorca (IX) spracuje s N,N-dimetylacetamiddimetylacetalom v reakčne inertnom rozpúšťadle za získania zlúčeniny vzorca (IV);
    —- w ο» r’ alebo
    b) sú zlúčeniny vzorca (IV) vzájomne konvertovane transformačnými reakciami; alebo, ak je to vhodné, je zlúčenina vzorca (IV) konvertovaná na adičnú soľ s kyselinou, alebo naopak, adičná soľ zlúčeniny vzorca (IV) s kyselinou sa konvertuje na formu voľnej bázy pôsobením alkalickej zlúčeniny a ak je to potrebné, pripravia sa ich stereochemicky izoméme formy.
    b) medziprodukt vzorca (IV) sa spracuje s kyselinou hydroxylamino-O-sulfónovou v reakčnom inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy, čím sa získajú zlúčeniny vzorca (I-a), definované ako zlúčeniny (I), kde R1 je metyl;
SK1759-99A 1997-06-24 1998-06-22 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície SK284112B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201931 1997-06-24
US5300397P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004022 WO1998058919A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK175999A3 SK175999A3 (en) 2000-12-11
SK284112B6 true SK284112B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=8228478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1759-99A SK284112B6 (sk) 1997-06-24 1998-06-22 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0993452B1 (sk)
JP (1) JP2002505680A (sk)
CN (1) CN1084740C (sk)
AT (1) ATE372328T1 (sk)
AU (1) AU731712B2 (sk)
BR (1) BR9810314A (sk)
CA (1) CA2294581C (sk)
CZ (1) CZ296266B6 (sk)
DE (1) DE69838385T2 (sk)
EE (1) EE04746B1 (sk)
ES (1) ES2293687T3 (sk)
HU (1) HU224812B1 (sk)
ID (1) ID24231A (sk)
IL (2) IL133653A (sk)
MY (1) MY118312A (sk)
NZ (1) NZ501694A (sk)
PL (1) PL193438B1 (sk)
RU (1) RU2199538C2 (sk)
SK (1) SK284112B6 (sk)
TR (1) TR199903082T2 (sk)
WO (1) WO1998058919A1 (sk)
ZA (1) ZA985465B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101163692B (zh) * 2005-02-16 2012-01-18 先灵公司 具有cxcr3拮抗活性的杂环取代的哌嗪
CN103224493A (zh) * 2007-01-29 2013-07-31 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
ZA97288B (en) * 1996-01-15 1998-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
AU731712B2 (en) 2001-04-05
PL193438B1 (pl) 2007-02-28
DE69838385T2 (de) 2008-05-29
RU2199538C2 (ru) 2003-02-27
HUP0004357A3 (en) 2002-03-28
ATE372328T1 (de) 2007-09-15
HU224812B1 (en) 2006-02-28
CN1084740C (zh) 2002-05-15
HUP0004357A2 (hu) 2002-02-28
PL337649A1 (en) 2000-08-28
SK175999A3 (en) 2000-12-11
EP0993452B1 (en) 2007-09-05
EE04746B1 (et) 2006-12-15
EE9900582A (et) 2000-08-15
DE69838385D1 (de) 2007-10-18
IL133653A0 (en) 2001-04-30
CZ448999A3 (cs) 2000-08-16
ZA985465B (en) 1999-12-23
BR9810314A (pt) 2000-09-05
ES2293687T3 (es) 2008-03-16
TR199903082T2 (xx) 2000-07-21
MY118312A (en) 2004-09-30
CN1261358A (zh) 2000-07-26
AU8630998A (en) 1999-01-04
WO1998058919A1 (en) 1998-12-30
CZ296266B6 (cs) 2006-02-15
NZ501694A (en) 2000-10-27
JP2002505680A (ja) 2002-02-19
CA2294581C (en) 2007-04-03
EP0993452A1 (en) 2000-04-19
IL133653A (en) 2003-01-12
ID24231A (id) 2000-07-13
IL149830A0 (en) 2002-11-10
IL149830A (en) 2005-12-18
CA2294581A1 (en) 1998-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2334518T3 (es) Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
JP2730612B2 (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
KR20010042001A (ko) 아릴피페리딘 유도체 및 그의 용도
WO2003002540A1 (en) Cyclic diamine compound having five-membered cyclic group
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
SK284112B6 (sk) 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
EP0661273B1 (en) Indane derivatives and processes for preparing the same
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6265407B1 (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
JP2757353B2 (ja) インダン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP2003342175A (ja) 新規なベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とするメニエール病治療剤
JPH04295471A (ja) トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤