KR100534621B1 - 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관형성 저해 작용을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태; 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
X 는 CH 또는 N 이고;
R1 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, Ar1, Ar1NH-, C3-6사이클로알킬, 하이드록시메틸 또는 벤질옥시메틸이며;
R2 는 수소, C1-6알킬, 아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C 1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노, 아지도, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카보닐 및 Het1 로 구성된 군으로부터 선택되며;
은 Ar2, Ar2CH2- 또는 Het2 이고;
Ar1 및 Ar2 는 임의로 치환된 페닐이며
Het1 및 Het2 는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이다.

Description

혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체 {Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives}
본 발명은 혈관형성(angiogenesis) 저해제로 작용하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이고; 또한 그의 의약으로서의 용도 뿐만 아니라 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
혈관형성, 즉 내피 세포에 의한 새로운 혈관의 형성은 다양한 생리학적 및 병태생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 혈관 공급의 발달은 정상 조직의 성장, 성숙(maturation) 및 유지에 필수적이다. 그것은 또한 상처 치료에 필요하다. 혈관형성은 고형 종양의 성장 및 전이에 결정적이고 다양한 다른 병리학적 상태, 예를 들어, 신혈관(neovascular) 녹내장, 당뇨병 망막증, 건선 및 류마티스성 관절염과 관련있다. 이러한 병리학적 상태는 통상의 정지(quiescent) 내피 세포가 새로운 혈관을 형성하기 위해서 활성화되고, 세포외 세포간질(matrix) 장벽(barrier)을 퇴화시키고, 확산하고, 이주하는 동안 증가된 혈관형성에 특징이 있다. 이러한 혈관형성 의존 질병을 조절하기 위해서 혈관형성 저해 특성이 있는 화합물이 매우 유용할 것이다.
혈관형성을 저해하는 몇몇의 화합물, 또한 혈관정지(angiostatics), 혈관-저해제(angio-inhibitor), 또는 혈관형성 길항제로도 불리우는 것은 해당 기술분야에 개시되어 있다. 예를 들어, 하이드로코티손(hydrocortisone)은 잘 알려진 혈관형성 저해제이다(Folkman et al., Science 230:1375, 1985, "A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment"; Folkman et al., Science 221:719, 1983. "Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone").
1990. 11. 22 일자로 공개된 유럽특허 제0,398,427호는 항리노바이러스의 피리다진아민(pyridazinamine)를 개시하고, 1991. 7. 3 일자로 공개된 유럽특허 제0,435,381호는 피리다진아민이 항피코나바이러스 활성을 가짐을 기술한다. 1991. 5. 29 일자로 공개된 유럽특허 제0,429,344호는 콜린성 길항제로서 아미노피리다진 유도체를 개시한다.
본 발명의 화합물은 티아디아졸릴 부위로 일정하게 치환된다는 점에서, 특히 이러한 화합물이 예기치 못한 혈관형성 저해 특성을 가진다는 점에서 선행 기술의 화합물과 다르다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서,
X 는 CH 또는 N 이고;
R1 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, Ar1, Ar1NH-, C3-6사이클로알킬, 하이드록시메틸 또는 벤질옥시메틸이며;
R2 는 수소, C1-6알킬, 아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C 1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노, 아지도, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카보닐 및 Het1 로 구성된 군으로부터 선택되며;
은 Ar2, Ar2CH2- 또는 Het2 이고;
Ar1 은 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 및 니트로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
Ar2 는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 및 니트로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
Het1 은 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 및 옥사졸리닐로 구성된 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 탄소 원자에 C1-4알킬로 치환될 수 있으며;
Het2 는 퓨라닐, 티오퓨라닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 탄소 원자에 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등으로 정의되며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 이보다 더 높은, 5 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함한다.
부위의 예는
이다.
가 화학식 Ar2CH2 인 경우, 상기 라디칼의 CH2 부위는 바람직하게 X 가 CH인 피페리디닐 부위의, 또는 X 가 질소인 피페라지닐 부위의 질소 원자에 연결된다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함한다. 염기성의 특성을 갖는 화학식 I의 화합물은 적절한 산으로 상기 염기 형태를 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산은 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.
용어 "산 부가 염" 은 또한 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
상기에서 사용된 용어 "화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성체 형태" 는 동일한 일련의 결합으로 결합되지만 서로 변환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 원자로 구성된, 화학식 I의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물로 정의된다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타낸다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 에난티오머(enantiomer)를 포함할 수 있다. 순수한 형태의 또는 상호 혼합물의 화학식 I의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 일부는 또한 그의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 이른바 N-옥사이드로 산화된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이후 사용될 때마다, 용어 "화학식 I의 화합물" 은 또한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
화합물의 흥미로운 그룹은 하기의 한정 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물로 구성된다:
a) X 는 N 이고;
b) R1 은 수소, C1-6알킬, 아미노, 또는 디(C1-6알킬)아미노이며;
c) R2 는 수소이고;
d) R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 C1-6알킬옥시카보닐이다.
화합물의 특별한 그룹은 X 가 N 이고; R1 은 수소, C1-4알킬, 또는 디(C1-4알킬)아미노이며; R2 가 수소이고; R3, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 이가 라디칼 가 Ar2, Ar2CH2- 또는 Het2 이고, 여기에서 Ar2 는 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 아미노, 및 니트로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며; Het2 는 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 바람직한 그룹은 X 가 N 이고, R1 이 메틸이며, R2 가 수소이고; R3 및 R4 가 수소이며, R5 가 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 더욱 바람직한 그룹은 R5 가 3-위치에 놓여 있는 트리플루오로메틸인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
1-[4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 및
1-[5-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-피리디닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 입체이성체 형태, 또는 N-옥사이드이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 및 하기 반응식에서 W 는 적합한 반응성 이탈기, 예를 들어, 할로, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 나타내거나 어떤 경우에는 W 가 또한 설포닐옥시기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 반응성 이탈기를 나타낸다. 상기 반응은 예를 들어, 양 반응물을 반응-불활성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸케톤 등 내에서 바람직하게는 염기, 예를 들어, 소듐 하이드로겐 카보네이트, 소듐카보네이트 또는 트리에틸아민 존재하에 함께 교반하는 것과 같은 공지된 제조 방법에 따라 수행한다. 반응은 통상적으로 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도 범위의 온도에서 수행한다.
R1 이 CH3 인 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-a 로 나타내는 상기 화합물은 또한 화학식 IV의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 내에서 염기, 예를 들어 피리딘 존재 하에 하이드록실아미노-O-설폰산으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 기 치환(tranformation) 반응에 따라 화학식 I의 화합물을 서로 전환시켜 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환하는 공지기술의 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물일 수 있다.
출발 물질 및 일부 중간체는 공지된 화합물이며, 상업적으로 이용할 수 있거나 당업계에 일반적으로 공지된 통상의 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 중간체 일부, 예를 들어, 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸은 문헌[Yang-i Lin et al. in J. Org. Chem., 45(19), p.3750-3753(1980)]에 기술되어 있고, 화학식 III의 중간체 일부, 예를 들어, 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페라진은 상업적으로 이용가능하다.
화학식 II의 중간체는 W가 상기 정의한 바와 같은 적합한 이탈기인 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 중간체와 반응시켜(임의로 그의 산 부가 염을 가한다) 제조할 수 있다.
화학식 IV 의 중간체는 반응식 I에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 I에 있어서, W1 이 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로 또는 설포닐옥시이고, Z 가 시아노 또는 아미노카보닐인 화학식 VII의 중간체를 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 바와 같은 공지된 반응 제조 방법으로 화학식 III의 중간체와 반응시킨다. 생성된 화학식 VIII의 중간체를 임의로 트리에틸아민 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 피리딘 내에서 라베슨(Lawesson) 시약으로 처리하거나, 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아마이드 내에서 H2S 로 처리한다. 이어서, 화학식 IX의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 디클로로메탄 내에서 N,N-디메틸아세트아마이드 디메틸 아세탈로 처리하여 화학식 IV의 중간체를 수득한다.
화학식 I의 화합물 및 중간체 일부는 그의 구조식에서 1개 이상의 키랄탄소원자(stereogenic center)를 가질 수 있고, R 또는 S 배열(configuraton)로 존재할 수 있다. 예를 들어, R1, R2, R3, R4 또는 R5 는 키랄탄소원자를 갖는 C1-6알킬일 수 있다.
상기 기술한 제조 방법과 같이 제조한 화학식 I의 화합물은 공지된 분리 방법에 따라 서로 분리 가능한 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성할 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄(chiral) 산과 반응시켜 대응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 부분입체이성체 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정에 의해서 분리될 수 있고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그들로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다. 적합한 키랄 고정상은 예를 들어, 다당류, 특히 셀룰로오스 또는 아밀로오스 유도체이다. 키랄 고정상에 기초한 상업적으로 이용가능한 다당류는 키랄셀(ChiralCel) CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 키랄팩(ChiralPak) AD, AS, OP(+) 및 OT(+) 이다. 상기 다당류 키랄 고정상과 배합하여 사용하기에 적합한 용리액 또는 이동상은 헥산 등이고, 알콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 등과 함께 변화한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도되며, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게 특이적 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 방법은 순수한 에난티오머 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그것이 생체내 및 시험관내 모두에서 혈관형성을 저해한다는 점에서 귀중한 약물학적 특성을 가진다.
상기 약물학적 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 입체화학적 이성체 형태, 또는 N-옥사이드 형태는 혈관형성 저해제이다. 따라서, 혈관형성 저해제는 혈관형성 의존 질병, 예를 들어, 눈의 신혈관 질병, 신혈관 녹내장, 당뇨병 망막증, 수정체후방섬유증식증, 혈관종, 섬유성혈관종, 건선, 골관절염 및 류마티스성 관절염의 조절 또는 치료에 유용하다. 또한 혈관형성 저해제는 고형 종양 증식, 예를 들어, 유방암, 전립선암, 흑색종(melanoma), 신장암, 결장암, 자궁경관(cervical)암 등; 및 전이의 조절에 유용하다.
따라서, 본 발명은 혈관생성 의존 질병의 치료를 위한 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도 뿐만 아니라 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 개시한다.
혈관형성 의존 질병의 치료 또는 예방에 대한 주제 화합물의 유용성의 관점에서, 본 발명은 그러한 질병을 앓고 있는 온혈 동물에 대한 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 전신 투여하는 것을 포함한다.
그의 유용한 약물학적 특성의 관점에서, 주제 화합물은 투여 목적의 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 유효한 양의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해도를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식(I)의 산부가염은 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
경구 투여를 위하여 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 결합제(예: 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예: 락토오스, 미결정셀룰로오스, 또는 칼슘 포스페이트); 활택제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상의 방법으로 제조하는 고형 제제, 예를 들어, 정제(삼키는 형태 및 저작정 형태 모두), 캅셀제 또는 젤캅(gelcap) 형태를 취할 수 있다. 정제는 해당 기술 분야에 공지된 방법으로 피복할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제는 예를 들어, 액제, 시럽제, 또는 현탁제의 형태를 취하거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 담체와의 구성을 위한 건조 생성물로 존재할 수 있다. 그러한 액상 제제는 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어, 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 또는 경화 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아라비아 고무 (acacia)); 비-수성 담체(예: 아몬드유, 오일 에스테르, 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 함께 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미제(sweetener)는 바람직하게는 적어도 하나의 강한 감미제, 예를 들어, 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐(alitame), 디하이드로찰콘(dihydrochalcone) 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크랄로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스), 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 벌크 감미제, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 프룩토오스, 수크로오스, 말토스, 이소말트, 글로코스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 벌꿀을 포함한다.
강한 감미제는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 총 부피에 대하여 0.04% 내지 0.1% (w/v) 범위일 수 있고, 바람직하게 저-투여량 제제에 있어서는 약 0.06%, 고-투여량 제제에 있어서는 약 0.08% 이다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15% (w/v) 범위의 대용량으로 유효하게 사용될 수 있다.
저-투여량 제제에 있어서 성분의 쓴 맛을 차단할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제(flavour)는 바람직하게 과일 향미, 예를 들어, 체리, 나무딸기 (raspberry), 검은 건포도(black currant), 또는 스트로베리 향미제이다. 두가지 향미제의 배합이 매우 좋은 결과를 가져올 수 있다. 고-투여량 제제에 있어서, 강한 향미, 예를 들어, 카라멜 초코렛 향미제, 민트 쿨 향미제, 판타지 향미제 등의 약제학적으로 허용되는 강한 향미제가 필요할 수 있다. 각각의 향미제는 최종 조성물에 0.05% 내지 1% (w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 배합이 유리하게 사용된다. 바람직하게는 제제의 산성 조건하에서 다른 변화, 즉 맛이나 색의 손실을 일으키지 않는 향미제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 저장(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 그러한 지속형(long acting) 제제는 이식(예: 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물이 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 적합한 오일에 있어서의 유제로서) 또는 이온 교환 수지과 함께, 또는 조금 녹는 유도체로서, 예를 들어, 조금 녹는 염으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 통상적으로 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속적인 정맥내 점적주사에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가한 보존제화 함께 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰풀 또는 복수투여(multidose) 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 담체내의 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예를 들어, 등장화제, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안으로 활성 성분이 사용 전에 적합한 담체, 예를 들어, 멸균 비파이로젠 물과의 구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어, 예컨대 카카오지 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 포함하는 좌제 또는 보존 관장제 (retention enema)로 제제화될 수 있다.
비내 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 액체 스프레이, 분말 또는 점적 형태로 사용될 수 있다.
유효량은 해당 기술분야의 당업자가 하기의 시험 결과로부터 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량이 0.001mg/kg 내지 10mg/kg 체중, 특히 0.01mg/kg 내지 1mg/kg 체중일 것으로 예상된다. 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위-투여량(sub-dose)으로서 필요한 투여량을 하루에 적합한 간격으로 투여하는 것이 적합하다. 상기 하위-투여량은 예를 들어, 단위 투여 형태 당 활성 성분을 0.01 내지 500mg, 특히, 0.1mg 내지 200mg 포함하는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위하여 제공된다.
실험부분
이하에서, "DMF" 는 N,N-디메틸포름아마이드를 의미하고, "DCM" 은 디클로로메탄을 의미하며, "DIPE" 는 디이소프로필에테르를 의미하고, "THF" 는 테트라하이드로퓨란을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 티오닐 클로라이드 (100㎖) 내의 2-클로로-4-메틸피리미디닐(0.07mol) 혼합물을 16시간 교반, 환류시켰다. 용매를 증발시켜 2-클로로-4-[디클로로(클로로티오)메틸]피리미딘 (중간체 1) 을 수득하였다.
b) 1-이미노-에탄아민 하이드로클로라이드(1:1) (0.08mol) 를 0℃에서 교반중인 DCM(300㎖) 내의 중간체 1 (0.07mol) 혼합물에 가하였다. 소듐 하이드록사이드(50%, 20㎖)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 교반하엿다. 물 (300㎖) 및 DCM (300㎖) 을 가하였다. 혼합물을 그 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 세척하였다. 배합한 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 유리 상의 실리카겔 필터(용리액:DCM)로 정제하였다. 2개의 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 2-클로로-4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리미딘 (중간체 2) 3.5g을 수득하였다.
실시예 A.2
a) DMF(300㎖) 내의 6-클로로-3-피리딘카복스아마이드 (0.11mol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 (0.11mol), 및 소듐 카보네이트 (0.22mol) 을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(600㎖)에 붓고, 1시간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시키고, 이 분획의 일부(4g)를 DCM 및 수성 NaHCO3 에 용해시켰다. 혼합물을 그 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 배합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 소량이 될 때까지 증발시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 6-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-3-피리딘카복스아마이드 (중간체 3) 3.2g 을 수득하였다.
b) 톨루엔(130㎖) 내의 중간체 3(0.013mol) 및 라베슨 시약(0.007mol) 의 혼합물을 2시간 교반, 환류시켰다. 혼합물을 냉각시켰다. 물(100㎖)을 가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고, 그 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔으로 3회, DCM으로 1회 추출하였다. 배합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 6-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-3-피리딘카보티오아마이드 (중간체 4) 7.3g 을 수득하였다.
실시예 A.3
중간체 4(0.013mol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-에탄아민 (0.021mol) 혼합물을 밤새 방치한 후, 더이상의 정제없이 사용하여 N-[1-(디메틸아미노)에틸리덴]-6-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-3-피리딘카보티오아마이드 (중간체 5) 를 수득하였다.
표 I.1 에 실시예 A.3 에 따라 제조된 중간체를 실었다.
[표 I.1]
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
DMF (10㎖) 내의 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (0.012mol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페라진 (0.014mol) 및 소듐 카보네이트(0.024mol) 의 혼합물을 140℃에서 24시간 교반하고, 150℃에서 24시간 교반한 후, 냉각시키고, 얼음 물(200㎖)에 붓고, 교반하였다. 침전물을 여과하고, DCM에 용해시키고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1-[4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페라진 (화합물 2) 2.5g (52%) 를 수득하였다.
실시예 B.2
메탄올(15㎖) 내의 하이드록실아민-O-설폰산(0.011mol) 혼합물을 에탄올 (40㎖) 내의 중간체 5 (0.01mol) 및 피리딘(0.02mol)의 혼합물에 즉시 가하였다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 물 및 수성 NaOH 0.1N 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 건조시켰다. 잔사를 아세토니트릴(100㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 완전히 용해될 때까지 끓이고, 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1-[5-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-피리디닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페라진 (화합물 8) 1.4g (35%) 를 수득하였다.
표 F.1 에 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 실었고, 표 F.2 에 상기 실험 부분에서 제조된 화합물의 탄소, 수소 및 질소의 실험("실험치" 열) 및 이론("이론치" 열)상의 원소 분석치를 실었다.
[표 F.1]
[표 F.2]
C. 약물학적 실시예
실시예 C.1
혈관형성 저해 작용을 시험관내에서 문헌[Nicosia, R.F. and Ottinetti in "Laboratory Investigation", vol. 63, p. 115, 1990]에 기술된 바와 같이 혈관형성의 래트 대동맥 링(aortic ring) 모델을 사용하여 측정하였다. 화합물의 미세혈관 형성 저해 능력을 담체-처리 대조군 링과 비교하였다. 배양에서 8일 후의 양(미세혈관 면적)을 광학 현미경, CCD 카메라, 및 자동화 특별 주문된 영상 분석 프로그램으로 구성된 영상 분석 시스템을 사용하여 문헌[Nissanov, J., Tuman, R.W., Gruver, L.M., and Fortunato, J.M. in "Laboratory Investigation", vol. 73(#5), p. 734, 1995]에 기술된 바와 같이 측정하였다. 화합물의 저해 효능(IC50)을 결정하기 위하여 몇가지 농도에서 시험하였다. 화합물 1, 2 및 6 이 10nM 이하의 IC50 치를 나타내었다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 입체화학적 이성질체:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    X 는 N 이고;
    R1 은 C1-6알킬, 하이드록시메틸 또는 벤질옥시메틸이며;
    R2 는 수소이고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이며;
    은 Ar2, Ar2CH2- 또는 Het2 이고;
    Ar2 은 페닐이며;
    Het2 는 퓨라닐, 티오퓨라닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐 중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 는 N 이고; R1 은 C1-6알킬이며; R2 는 수소이고; R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 N 이고; R1 은 C1-4알킬이며; R2 가 수소이고; R3, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이며; 이가 라디칼 가 Ar2, Ar2CH2- 또는 Het2 이고, 여기에서 Ar2 는 페닐이며; Het2 는 티아디아졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 N 이고, R1 이 메틸이며, R2 가 수소이고; R3 및 R4 가 수소이며, R5 가 트리플루오로메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물이
    1-[4-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진; 또는
    1-[5-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-피리디닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진; 그의 입체화학적 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염인 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는, 눈의 신혈관 질병, 신혈관 녹내장, 당뇨병 망막증, 수정체후방섬유증식증, 혈관종, 섬유성혈관종, 건선, 골관절염, 류마티스성 관절염, 유방암, 전립선암, 흑색종(melanoma), 신장암, 결장암, 또는 자궁경관(cervical)암의 치료 또는 예방용 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1 항에 따른 화합물을 혼합하여 제 6 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. a) 화학식 II의 중간체를 반응-불활성 용매내에서 화학식 III의 중간체와 반응시키거나;
    b) 화학식 IV의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 적합한 염기 존재 하에 하이드록실아미노-O-설폰산으로 처리하여 R1 이 메틸인 화학식 I의 화합물로 정의되는 화학식 I-a 의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서 X, R1, R2, R3, R4, R5 및 는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며 W 는 적합한 이탈기이다.
  11. 화학식 IV의 화합물, 그의 산 부가 염, N-옥사이드 형태 또는 입체화학적 이성질체:
    [화학식 IV]
    상기식에서, X, R2, R3, R4, R5 및 이가 라디칼 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  12. a) 화학식 IX의 중간체를 반응-불활성 용매내에서 N,N-디메틸아세트아마이드 디메틸 아세탈로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 11 항에 따른 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서, X, R2, R3, R4, R5 및 이가 라디칼 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
KR10-1999-7010983A 1997-06-24 1998-06-22 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체 KR100534621B1 (ko)

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