NO314804B1 - Angiogenese-inhiberende 5-substituerte-1,2,4- tiadiazolylderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende det samme samt deresanvendelse - Google Patents

Angiogenese-inhiberende 5-substituerte-1,2,4- tiadiazolylderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende det samme samt deresanvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO314804B1
NO314804B1 NO19996392A NO996392A NO314804B1 NO 314804 B1 NO314804 B1 NO 314804B1 NO 19996392 A NO19996392 A NO 19996392A NO 996392 A NO996392 A NO 996392A NO 314804 B1 NO314804 B1 NO 314804B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acid addition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO19996392A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996392D0 (no
NO996392L (no
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Andre Ceusters
Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP1998/004022 external-priority patent/WO1998058919A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO996392D0 publication Critical patent/NO996392D0/no
Publication of NO996392L publication Critical patent/NO996392L/no
Publication of NO314804B1 publication Critical patent/NO314804B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 5-substituerte-l,2,4-tiadiazolyl-derivater hvilke virker som angiogenese-inhibitorer, og deres fremstilling; den vedrører ytterligere sammensetninger omfattende dem samt deres anvendelse for fremstilling av en medisin.
Angiogenese, dvs. dannelsen av nye blodårer av endotelcel-ler, spiller en viktig rolle i en rekke fysiologiske og patofysiologiske prosesser. Utviklingen av en vaskulær til-førsel er essensiell for veksten, modningen og oppretthol-delsen av normale vev. Den er også krevet for å lege sår. Angiogenese er kritisk for fasttumorvekst og metastase og er involvert i en rekke andre patologiske tilstander slik som neovaskulær glaukom, diabetisk retinopati, psoriasis og revmatoid artritt. Disse patologiske tilstander karak-teriseres ved øket angiogenese der normalt hvilende endo-telceller blir aktivert, degraderer ekstracellulære matriksbarrierer, prolifererer og migrerer for å danne nye blodårer. For å kontrollere disse angiogenese-avhengige forstyrrelser ville forbindelser med angiogenese-inhiberende egenskaper være svært nyttige.
Flere forbindelser som inhiberer angiogenese, også kalt angiostatika, angio-inhibitorer eller angiogene antago-nister, er brakt for dagen i faget. For eksempel er hydro-kortison en velkjent angiogense-inhibitor (Folkman et al., Science 230:1375, 1985, "A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment" ; Folkman et al., Science 221:719, 1983, "Angiogen-enesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone").
EP-0,398,427, publisert 22. november 1990, bringer for dagen antirhinovirale pyridazinamer, og i EP-0,435,381, publisert 3. juli 1991, beskrives pyridazinaminer som har antipicornaviral aktivitet. EP-0,429,344, publisert 29. mai 1991, bringer for dagen aminopyridazin derivater som kolin-erge-agonister.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra tidligere kjente forbindelser ved det faktum at de er uforanderlig substituert med en tiadiazolyl-enhet og spesielt ved det faktum at disse forbindelsene uventet har angiogenese-inhiberende egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor X er N; R<1> er Ci.6alkyl; R<3> er trifluormetyl;
Ara er fenyl;
og
Het<2> er en monocyklisk heterocykel valgt fra oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradi-kaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci.6alkyl er ment å inkludere Ci-4alkyl og de høyere homologer derav som har 5 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metyl-pentyl og lignende.
Eksempler på
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de farmasøytisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyclamsyre, salisylsyre, p-aminosalisyl-syre, pamoinsyre og lignende syrer.
Begrepet syreaddisjonssalter omfatter også hydratene og solventaddisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), som anvendt her, definerer alle mulige forbindelser bestående av de samme atomer bundet i de samme se-kvenser av bindinger, men som har forskjellige tredimensjo-nale strukturer hvilke ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter de kjemiske betegnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan besitte. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enatiomerer med basis-molekylstrukturen til forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form eller i blanding med hverandre, er ment å være omfat-tet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er ment å være inklu-dert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvor én eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Når det brukes heretter er begrepet "forbindelser med formel (I)" ment å inkludere også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er d-4alkyl og det bivalente radikal
er Ar<2>, Ar<2>CH2- eller Het<2> hvor Ar2 er fenyl; og Het<2> er tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl.
En foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er metyl.
Hest foretrukket er: 1-[4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)fenyl] -4-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin, og
1-[5-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-[3-{trifluormetyl)fenyl]piperazin, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, de stereoisomere former, eller N-oksidene derav.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX) med et intermediat med formel (III).
I det foregående og de følgende reaksjonsskjemaer representerer W en passende reaktiv utgående gruppe slik som for eksempel halo, f.eks. fluor klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, trifluormetan-sulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen utføres ved å følge kjente prosedyrer i faget slik som for eksempel å omrøre begge reaktanter sammen i et reaksjonsinert løsemiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, acetonitril, metylisobutylketon og lignende, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller trietylamin. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er CH3, forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan også fremstilles ved å behandle et intermediat med formel (IV) med hydroksyl-amino-O-sulfonsyre i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. metanol eller etanol, i nærvær av en base slik som f.eks. pyridin.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel hydrogenperoksid, alkali-metal- eller jordalkalimetalperoksider, f.eks. natriumper-oksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer, slik som for eksempel benzenkarboper-oksosyrer eller halosubstituerte benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. terfc-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løse-midler.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel har noen intermediater med formel (II) slik som 5-(4-fluorfenyl)-3-metyl-l,2,4-tiadiazol blitt beskrevet av Yang-i Lin et al. i J. Org. Chem., 45(19), s. 3750-3753 (1980), og noen intermediater med formel (III), slik som 1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-piperazin, er kommersielt tilgjengelige.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel (V), hvor W er en passende utgående gruppe som definert over, med et intermediat med formel (VI), valgfritt tilsatt som dens syreaddisjonssalt.
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles som skissert i skjema I.
I skjema I reageres et intermediat med formel (VII), hvor
W<1> er en passende utgående gruppe slik som halo eller sul-fonyloksy og Z er cyano eller aminokarbonyl, med et intermediat med formel (III) under kjente reaksjonsprosedyrer i faget, som beskrevet over for syntesen av forbindelser med formel (I)• De resulterende intermediater med formel (VIII) behandles med Lawessons reagens i et egnet løsemiddel, slik som f.eks. toluen eller pyridin, eller behandles med H2S i et egnet løsemiddel, slik som f.eks. toluen eller diklormetan, for derved å gi intermediatene med formel (IV).
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha en eller flere stereogene sentere i sin struktur, nær-værende son en R- eller S-konfigurasjon. For eksempel kan R<1> være en Ci-6alkyl som har et stereogent senter.
Forbindelsene med formel (I), som fremstilt i de over be-skrevne prosesser, kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enatiomerer hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter for eksempel ved selektiv eller fraksjonell kry-stallisering og enantiomerene frigjøres herfra med alkali. En alternativ måte for å separere enantiomerformene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi som anvender en kiral stasjonær fase. Egnede kirale stasjonære faser er for eksempel polysakkarider, spesielt cellulose- eller amylosederivater. Kommersielt tilgjengelige polysakkaridbaserte kirale stasjonære faser er ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ og OK, og Chiralpak AD, AS, OP(+) og 0T(+). Passende eluenter eller mobilfaser for anvendelse i kombinasjon med nevnte polysakkarid kirale stasjonære faser er heksan og lignende, modifisert med en alkohol slik som etanol, isopropanol og lignende. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifik stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospe-sifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de inhiberer angiogenese, både in vivo og in vitro.
I lys av deres farmakologiske aktivitet er forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, stereokjemisk isomere former eller N-oksidformer derav, angiogenese-inhibitorer. Derfor er angiogenese- inhibitorer nyttige for å kontrollere eller behandle angiogenese-avhengige forstyrrelser slik som f.eks. okulære neovaskulære sykdommer, neovaskulær glaukom, diabetisk retinopati, retrolental fibroplasi, hemangiomer, angiofi-bromer, psoriasis, osteoartritt og revmatoid artritt. Angiogenese -inhibitorer er også nyttige for å kontrollere fasttumorvekst, slik som f.eks. bryst-, prostata-, melo-nom-, renal-, kolon-, cervicalcancer og lignende; og metastase.
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) for anvendelse for fremstilling av en medisin samt anvendelsen av disse forbindelser med formel (I) for fremstillingen av et medikament for å behandle angiogenese-avhengige forstyrrelser.
I lys av forbindelsenes anvendeligheten i behandlingen eller forebyggelsen av angiogenese-avhengige forstyrrelser, kan forbindelsene anvendes for å behandle varmblodige dyr som lider av slike forstyrrelser, der bruken omfatter den systemiske administradsjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøyt-iske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktiv ingrediens, i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en bred variasjon av former avhengig av prepa-ratet formen som er ønsket for administrasjon. Disse farma-søytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammen-setningene i oral doseringsform kan for eksempel alle de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkerer, kaolin, lubrikanter, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest foretrukne orale enhetsdoseringsform, hvor faste far-masøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammen-setningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker en betydelig skadelig effekt på huden. Addi-tivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter f.eks. som et transdermalt plaster, som et "spot-on", som en salve. Addisjonssaltene av (I) er pga. deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Enhets-doseringsf orm, som anvendt i beskrivelsen og kravene her, refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhets-doseringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt kvan-titet aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede tera-peutiske effekt i assosiasjon med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både bare-svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farma-søytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler (f.eks. pregelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropyImetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); lubrikanter (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegrasjonsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumsti-velseglykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlauryl-sulfat). Tablettene kan være belagt ved fremgangsmåter som er velkjente i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan være presentert som et tørt produkt for konstituering med vann eller annet egnet vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, valgfritt med farmasøytisk akseptable additiver, slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metyl-cellulose, hydroksypropyImetylcellulose eller hydrogenerte spiselige fett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasi); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller "sorbic acid").
Farmasøytisk akseptable søtningmidler omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtningsmiddel slik som sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumcyclamat, "alitame", en dihydrochalcon søtner, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalaktosukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, og valgfritt et bulk-søtningsmiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukose-sirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtningsmidler er hensiktsmessig anvendt i lave konsentrasjoner. I tilfellet med natriumsakkarin kan for eksempel konsentrasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1%
(vekt/volum) basert på det totale volum av den endelige formulering, og fortrinnsvis er det ca. 0,06% i lav-doser ingsformuleringene og ca. 0,08% i høydoserings-formuleringene. Bulksøtningsmidlet kan effektive anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca. 10% til ca. 35%, fortrinnsvis fra ca. 10% til 15% (vekt/volum).
De farmasøytisk akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, stikkels-bær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaksstoffer kan gi svært gode resultater. I høydoserings formuleringene kan sterkere smaksstoffer være krevet slik som "Caramel Chocolate" smak, "Mint Cool" smak, "Fantasy" smak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaksstoffer. Hvert smaksstoff kan være tilstede i den endelige sammensetning i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/volum) . Kombinasjoner av nevnte sterke smaksstoffer anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes et smaksstoff som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som de-potpreparater. Slike langstidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene formuleres med egnede polymerer eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytter resiner, eller som dårlig løslige derivater, for eksempel som et dårlig løslig salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, hensiktsmessige intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhets-doseringsf orm, f.eks. i ampuller eller i multidose-beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammen-setningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et egnet vehikkel, f.eks. sterilt pyrogen-fritt vann før anvendelse.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som stikkpiller eller retensjons tarm-skyllinger, f.eks. inneholdende konvensjonelle stikkpille-basiser slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes for eksempel som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Fagmannen kan enkelt bestemme den effektive mengde fra testresultatene presentert etter dette. Generelt er det påtenk at en effektiv mengde ville være fra 0,001 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt, og spesielt fra 0,01 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den krevede dose som to, tre, fire eller flere under-doser ved passende intervaller gjennom dagen. Nevnte under-doser kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel inneholdende 0,01 til 500 mg, og spesielt 0,1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
De følgende eksempler er gitt i illustrasjonsøyemed.
Eksperimentell del
Heretter betyr "DMF" N,N-dimetylformamid, "DCM" betyr diklormetan, "DIPE" betyr diisopropyleter og "THF" betyr tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
a) En blanding av 2-klor-4-metylpyrimidinyl (0,07 mol) i tionylklorid (100 ml) ble omrørt og refluksert i 16 timer.
Løsemidlet ble dampet av og ga 2-klor-4-[diklor(klortio)-metyl]pyrimidin (intermediat 1).
b) 1-iminoetanamin-hydroklorid (1:1) (0,08 mol) ble tilsatt ved 0°C til en omrørt blanding av intermediat 1 (0,07 mol)
i DCM (300 ml). Natriumhydroksid (50%, 20 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Vann (300 ml) og DCM (300 ml) ble tilsatt. Blandingen ble separert i sine faser. Den vandige fase ble vasket to ganger med DCM. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsemidlet dampet av. Residuet ble renset over
silikagel på et glassfilter (eluent: DCM). To rene frak-sjoner ble samlet og deres løsemidler ble dampet av og ga 3,5 g 2-klor-4-{3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)pyrimidin (intermediat 2).
Eksempel A. 2
a) En blanding av 6-klor-3-pyridinkarboksamid (0,11 mol), 1-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin (0,11 mol) og natriumkarbonat (0,22 mol) i DMF (300 ml) ble omrørt ved 120°C over natten. Blandingen ble helt i isvann (600 ml) og omrørt i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. En del av denne fraksjon (4g) ble tatt opp i DCM og en vandig NaHC03-løsning. Blandingen ble separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med DCM. Den kombinerte organiske fase ble tørket, filtrert og løse-midlet ble dampet av til et lite volum. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 3,2 g 6-[4-[3-(trifluormetyl)-fenylj-1-piperazinyl]-3-pyridinkarboksamid (intermediat 3). b) En blanding av intermediat 3 (0,013 mol) og Lawessons reagens (0,007 mol) i toluen (130 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt. Vann (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med toluen og en gang med DCM. Den kombinerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsemidlet dampet av og ga 7,3 g 6-[4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinkarbo-tioamid (intermediat 4).
Eksempel A. 3
En blanding av intermediat 4 (0,013 mol) og 1,1-dimetoksy-N,N-dimetyletanamin (0,021 mol) ble tillatt å stå over natten og ble deretter anvendt uten ytterligere rensing og ga N-[1-(dimetylamino)etyliden]-6-[4-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinkarbotioamid (intermediat 5) .
Tabell I.l lister intermediatene som ble fremstilt i henhold til eksempel A.3.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
En blanding av 5-{4-fluorfenyl)-3-metyl-l,2,4-tiadiazol (0,012 mol), 1-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin (0,014 mol) og natriumkarbonat (0,024 mol) i DMF (10 ml) ble om-rørt ved 140°C i 24 timer, deretter ved 150°C i 24 timer, avkjølt, helt i isvann (200 ml) og omrørt. Presipitatet ble filtrert fra, tatt opp i DCM, tørket, filtrert og løse-midlet dampet av. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,5 g (52%) 1-[4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)fenyl] -4-[3-(trifluormetyl) f enyl] piperazin (forbindelse 2).
Eksempel B. 2
En blanding av hydroksylaminn-O-sulfonsyre (0,011 mol) i metanol (15 ml) ble tilsatt på en gang til en blanding av intermediat 5 (0,01 mol) og pyridin (0,02 mol) i etanol (40 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Løsemidlet ble dampet av. Residuet ble løst i DCM, vasket med vann og en vandig NaOH 0,1 N løsning, tørket, filtert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tatt opp i metanol, filtrert fra og tørket. Residuet ble tatt opp i acetonitril (100 ml). Blandingen ble omrørt og kokt inntil fullstendig oppløsning og deretter tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,4 g (35%) 1-[5-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin (forbindelse 8).
Tabell F.l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over og tabell F.2 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "Eks.") og teoretiske (kolonneoverskrift "Teo.") elementanalyseverider for kar-bon, hydrogen og nitrogen til forbindelsene, som fremstilt i den eksperimentelle del over.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl
Angiogenese-inhibitoraktivitet ble målt in vitro ved å anvende den rotte aortiske ringmodell av angiogenese som beskrevet av Nicosia, R.F. og Ottinetti i "Laboratory Inves-tigation", vol. 63, s. 115. 1990. Forbindelsenes evne til å inhibere mikroblodåredannelse ble sammenlignet med vehikkel-behandlede kontrollringer. Kvantifisering (mikroblod-åreareal) etter åtte dager i kultur ble utført ved å anvende et billedanalyse system, bestående av et lysmikro-skop, et CCD-kamera og et automatisert, kunde-designet billedanalyse program som beskrevet av Nissanov, J., Tuman, R.W., Gruver, L.M. og Fortunato, J.M. i "Laboratory Inves-tigation", vol. 73 (#5), s. 734, 1995. Forbindelsene ble testet ved flere konsentrasjoner for bestemmelse av inhi-bitorpotens (IC50) . Forbindelse 1, 2 og 6 har en IC50-verdi lavere enn 10 nM.

Claims (11)

  1. i 1. Forbindelse med formel (I)
    N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor
    X er N;
    R<1> er Ci-6alkyl;
    R<3> er trifluormetyl;
    Ar<2> er fenyl;
    og
    Het<2> er en monocyklisk heterocykel valgt fra oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er Ci-4alkyl; og det bivalente radikal
    hvor Ar<2> er fenyl og Het<2> er tiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R<1> er metyl.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 1-[4-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)fenyl]-4-[3-(trifluormetyl) fenyl] piperazin, eller 1-[5-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-[3-(trifluormetyl) fenyl] piperazin, en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav.
  5. 5. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4.
  6. 6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5,
    karaterisert ved at de farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse ifølge krav 1 til 4 blandes tett.
  7. 7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene l til 4 for fremstilling av en medisin.
  8. 8. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandlingen av angiogenese-avhengige forstyrrelser.
  9. 9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
    karaterisert ved at a) et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsemiddel og, eventuelt i nærver av en egnet base; b) et intermediat med formel (iv) behandles med hydroksyl-amino-O-sulfonsyre i et reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en egnet base, og gir derved forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvor R<1> er
    metyl;
    hvor radikalene X, R<1>, R<3> og
    i reaksjonsskjemaene over er som definert i krav 1, og W er en passende utgående gruppe; c) eller, forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; konverteres en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali;
    og, hvis ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
  10. 10. Forbindelse med formel (IV)
    et syreaddisjonsalt, en N-oksidform eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor X, R<3> og det bivalent radikal
  11. 11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse (IV) ifølge krav 9,
    karaterisert ved at a) et intermediat med formel (IX) behandles med N,N-dime-tylacetamid-dimetylacetal i et reaksjonsinert løsemiddel,
    og derved gir en forbindelse med formel (IV); b) eller, forbindelser med formel (IV) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; konverteres en forbindelse med formel (IV) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (IV) konverteres til en fri baseform med alkali;
    og, hvis ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
NO19996392A 1997-06-24 1999-12-22 Angiogenese-inhiberende 5-substituerte-1,2,4- tiadiazolylderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende det samme samt deresanvendelse NO314804B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201931 1997-06-24
US5300397P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004022 WO1998058919A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996392D0 NO996392D0 (no) 1999-12-22
NO996392L NO996392L (no) 1999-12-22
NO314804B1 true NO314804B1 (no) 2003-05-26

Family

ID=26146629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996392A NO314804B1 (no) 1997-06-24 1999-12-22 Angiogenese-inhiberende 5-substituerte-1,2,4- tiadiazolylderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende det samme samt deresanvendelse

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR100534621B1 (no)
AR (1) AR016087A1 (no)
NO (1) NO314804B1 (no)
TW (1) TW510901B (no)

Also Published As

Publication number Publication date
TW510901B (en) 2002-11-21
NO996392D0 (no) 1999-12-22
NO996392L (no) 1999-12-22
KR100534621B1 (ko) 2005-12-08
KR20010013009A (ko) 2001-02-26
AR016087A1 (es) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2901637C (en) Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
TWI304062B (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
JP6251275B2 (ja) ナトリウムチャンネル阻害剤、その製造方法およびその用途
TWI391386B (zh) 化合物
EP1806347A1 (en) Aromatic-ring-fused pyrimidine derivative
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
EP0993452B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
NO314804B1 (no) Angiogenese-inhiberende 5-substituerte-1,2,4- tiadiazolylderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende det samme samt deresanvendelse
CA3212918A1 (en) 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
NO314805B1 (no) Angiogenese-inhiberende tiadiazolylpyridazinderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse
KR101667563B1 (ko) 1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118515646A (zh) 一种苯并氮杂芳环衍生物及其在医药上的应用
JP2003342175A (ja) 新規なベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とするメニエール病治療剤
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives