NO314805B1 - Angiogenese-inhiberende tiadiazolylpyridazinderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse - Google Patents

Angiogenese-inhiberende tiadiazolylpyridazinderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO314805B1
NO314805B1 NO19996391A NO996391A NO314805B1 NO 314805 B1 NO314805 B1 NO 314805B1 NO 19996391 A NO19996391 A NO 19996391A NO 996391 A NO996391 A NO 996391A NO 314805 B1 NO314805 B1 NO 314805B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
alk
compounds
methyl
Prior art date
Application number
NO19996391A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996391L (no
NO996391D0 (no
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Andre Ceusters
Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP1998/004021 external-priority patent/WO1998058929A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO996391L publication Critical patent/NO996391L/no
Publication of NO996391D0 publication Critical patent/NO996391D0/no
Publication of NO314805B1 publication Critical patent/NO314805B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I), N-oksid- formene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjons salter og stereokjemisk isomere former derav, hvor Rer hydrogen, Ci-alkyl, C-alkyloksy, C-alkyltio, amino, mono- eller di(C-alkyl)amino, Ar, Ar^NH-, C-cykloalkyl, hydroksymetyl eller benzyloksymetyl; Rog Rer hydrogen, eller tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel -CH=CH- CH=CH-; R, Rog Rer hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, C-alkyl, C-alkyloksy, trifluormetyl, nitro, amino, cyario, azido, C-alkyloksyC-alkyl, C-alkyltio, C-alkyloksykarbonyl eller Het, eller når Rog R5 er nærliggende hverandre kan de tas sammen for å danne et radikal med formel - CH=CH-CH=CH-; A er et bivalent radikal med formel NR, mt?- Alk1- X-, NR^Alk^X-Alk, O-Alk^X-, O-Alk^X-Alk2 - eller S-Alk^X; hvor X er en direkte binding, -O-, -S-, C=0, -NReller Het; Rer hydrogen, C.alkyl eller Armetyl; Rer hydrogen, C.alkyl eller Armetyl; Alker Calkandiyl; Alker Cl-4alkandiyl; Arog Ar2 er valgfritt substituert fenyl; fenyl; Hetog Heter valgfritt substituerte heterocykler; som har angiogenese-inhiberende aktivitet; deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som en medisin.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-(3-substituerte-1, 2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazinderivater hvilke virker som angiogenese-inhibitorer, og deres fremstilling; den ved-rører ytterligere sammensetninger omfattende dem samt deres anvendelse for fremstilling av en medisin.
Angiogenese, dvs. dannelsen av nye blodårer av endotelceller, spiller en viktig rolle i en rekke fysiologiske og patofysiologiske prosesser. Utviklingen av en vaskulær til-førsel er essensiell for veksten, modningen og opprett-holdelsen av normale vev. Den er også krevet for å lege sår. Angiogenese er kritisk for fasttumorvekst og metastase og er involvert i en rekke andre patologiske tilstander slik som neovaskulært glaukom, diabetisk retinopati, psoriasis og revmatoid artritt. Disse patologiske tilstander karakteriseres ved øket angiogenese der normalt hvilende endotelceller blir aktivert, degraderer ekstra-cellulære matriksbarrierer, prolifererer og migrerer for å danne nye blodårer. For å kontrollere disse angiogenese-avhengige forstyrrelser ville forbindelser med angiogenese-inhiberende egenskaper være svært nyttige.
Flere forbindelser som inhiberer angiogenese, også kalt angiostatika, angio-inhibitorer eller angiogene antago-nister, er brakt for dagen i faget. For eksempel er hydro-kortison en velkjent angiogense-inhibitor (Folkman et al., Science 230:1375, 1985, "A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment"; Folkman et al., Science 221:719, 1983, "Angiogenenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of corti-sone").
EP-0,398,427, publisert 22. november 1990, bringer for dagen antirhinovirale pyridazinamer, og i EP-0,435,381, publisert 3. juli 1991, beskrives pyridazinaminer som har antipicornaviral aktivitet. EP-0,429,344, publisert 29. mai 1991, bringer for dagen aminopyridazin derivater som kolin-erge-agonister.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra tidligere kjente forbindelser ved det faktum at de er uforanderlig substituert med en tiadiazolyl-enhet og spesielt ved det faktum at disse forbindelsene uventet har angiogenese-inhiberende egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor
R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl, di (Ci_6alkyl) amino, hydroksymetyl eller benzyloksymetyl;
R<2> og R<3> er hydrogen;
R<4>, R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci.6al-kyloksykarbonyl eller Het<1>;
eller når R<4> og R<5> er nærliggende kan de tas sammen for å danne et radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
A er et bivalent radikal med formel
hvor X er en direkte binding, -0-, -S-, C=0, -NR<8-> eller Het<2>;
R7 er hydrogen, Ci-6alkyl eller Ar<2>metyl;
R<8> er hydrogen, Cj..6alkyl eller Ar<2>metyl;
Alk<1> er Ci-6alkandiyl;
Alk<2> er Ci_4alkandiyl ;
Ar2 er fenyl;
Het<1> er en monocyklisk heterocykel valgt fra oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl eller oksazolinyl; og hver mono-cykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med C^alkyl; og
Het<2> er dioksolan.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, l-metyletyl, 2-metyl-propyl og lignende; Ci-ealkyl er ment å inkludere Ci_4alkyl og de høyere homologer derav som har 5 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylpentyl og lignende; C2-4alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 4 karbonatomer, slik som for eksempel 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl og 1,4-butandiyl og lignende; Ci-4alkandiyl er ment å inkludere C2-4alkandiyl og metylen; og Ci-6alkandiyl er ment å inkludere Ci-4alkandiyl og de høyere homologer derav som har 5 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende. Begrepet <n>C=0w refererer til en karbonylgruppe.
Når det bivalente radikal A i forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er (a-2) eller (a-3) er fortrinnsvis nitrogenet i -NR<7->enheten bundet til pyridazinylenheten i forbindelsen. Tilsvarende når det bivalente radikal A er (a-4) eller (a-6) er fortrinnsvis oksygen- og svovelatomet bundet til pyridazinyl-enheten. Eksempler på det bivalente radikal A er for eksempel
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de farmasøytisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyclamsyre, salisylsyre, p-aminosalisyl-syre, pamoinsyre og lignende syrer.
Begrepet syreaddisjonssalter omfatter også hydratene og solventaddisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), som anvendt her, definerer alle mulige forbindelser bestående av de samme atomer bundet i de samme se-kvenser av bindinger, men som har forskjellige tredimensjo-nale strukturer, hvilke ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter de kjemiske betegnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan besitte. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enatiomerer med basis-molekylstrukturen til forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form eller i blanding med hverandre, er ment å være omfat-tet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (1) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er ment å være inklu-dert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvor én eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid, spesielt de N-oksider hvor et av pyridazinyl-nitrogenen er N-oksidert.
Når det brukes heretter er begrepet "forbindelser med formel (I)" ment å inkludere også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
En gruppe av interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: a) R<1> er hydrogen, Ci.6alkyl, amino eller di (Ci_6alkyl) amino; b) R2 og R<3> er hydrogen; c) R<4>, R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trifluormetyl, nitro eller Ci-6alkyloksykarbonyl eller Het<1>; d) det bivalente radikal A er (a-2) eller (a-3) hvor R<7> er hydrogen eller Ci-ealkyl, eller A er (a-6) hvor X er 0;
Alk1 i radikalene (a-2), (a-3) eller (a-6) er fortrinnsvis C2-4alkandiyl.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, Ci-4alkyl eller di(Ci_4-alkyl) amino; R<2> og R<3> er hydrogen; R<4>, R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, C1.4alkyl, Ci-4alkyloksy, trifluormetyl, nitro, Ci^alkyloksykarbonyl eller Het<1>; og det bivalente radikal A er (a-2), (a-3), (a-4) eller (a-6) hvor Alk<1> fortrinnsvis er C2.4alkandiyl.
En foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor det bivalente radikal A er (a-2), (a-4) eller (a-6) hvor Alk<1> er C2.4alkandiyl.
En mer foretrukket gruppe forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor Alk<1> er butandiyl.
Mest foretrukket er: 6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormetyl) fenoksy]butyl-3-pyridazinamin, N-metyl-6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormetyl)fenoksy]butyl]-3-pyridazinamin, og 6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-{trifluormetyl) f enyltio] butyl-3-pyridazinamin, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, de stereoisomere former, eller N-oksidene derav.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å reagere en pyridazin med formel (II) med et intermediat med formel (III).
I det foregående og de følgende reaksjonsskjemaer representerer W en passende reaktiv utgående gruppe slik som for eksempel halo, f.eks. fluor klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, trifluormetansul-fonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen utføres ved å følge kjente prosedyrer i faget slik som for eksempel å omrøre begge reaktanter sammen i et reaksjonsinert løsemiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, acetonitril, metylisobutylketon og lignende, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller trietylamin. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) hvor det bivalente radikal A' er et radikal med formel (a-2), (a-4) eller (a-6) hvor X er en direkte binding, forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å kondensere en fenol med fomel (V) og et intermediat med formel (IV), f.eks. ved å bruke en Mitsunobu-reaksjon (Synthesis, 1, 1981). Reaksjonen utføres i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. THF, og i nærvær av trifenylfosfin og diisopropylazodikarboksylat (DIAD).
Videre kan forbindelsene med formel (I-a) også fremstilles ved å følge kjente O-alkyleringsreaksjoner i faget ved å reagere et intermediat med formel (VI), hvor W er en utgående gruppe, som definert over, med en fenol med formel (V) hvor A' er som definert over.
O-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å blande reaktanter, eventuelt i et reaksjonsinert løsemid-del. Tilsettingen av en passende base, slik som f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid og lignende, kan eventuelt anvendes for å ta opp syren som dannes iløpet av reaksjonen. Videre kan det være fordelaktig å konvertere fenolen med formel (V) først til en egnet saltform derav, slik som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallsalt ved å reagere (V) med en passende base som definert over og deretter å anvende saltformen i reaksjonen med intermediatet med formel (VI). Omrøring og noe hevede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten; mer spesielt kan reaksjonen utføres ved reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Videre kan det være fordelaktig å utføre alkyleringsreaksjonen under en inert atmosfære, slik som for eksempel oksygenfri argon- eller nitrogengass.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel hydrogenperoksid, alkali-metal- eller jordalkalimetalperoksider, f.eks. natriumper-oksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer, slik som for eksempel benzenkarboper-oksosyrer eller halosubstituerte benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løse-midler .
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel (VII), hvor W er en passende utgående gruppe, som definert over, med et intermediat med formel (VIII), valgfritt tilsatt som dets syreaddisjonssalt.
Intermediater med formel (III) hvor det bivalente radikal A representerer et radikal med formel (a-2), intermediatene representeres ved intermediatene (Ill-a), eller hvor radi-kalet A representerer et radikal med formel (a-3), intermediatene representeres ved intermediatene (Ill-b), kan fremstilles ved å reagere deres tilsvarende haloanaloger, dvs. intermediater (IX) eller (X) med et intermediat med formel (XI).
Reaksjonen kan utføres ved å omrøre et intermediat med for- . mel (IX) eller (X) med et intermediat med formel (XI) i et reaksjonsinert løsemiddel slik som f.eks. THP, i nærvær av kalsiumoksid. Valgfritt kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur og, hvis ønsket, kan reaksjonen utføres i en autoklav ved et øktet trykk.
Intermediatene med formel (IX) eller (X) kan også reageres med et intermediat med formel (XI) hvor en av hydrogen-atomene på nitrogenet erstattes med en passende beskyt-telsesgruppe, slik som f.eks. en benzylgruppe. Hvis ønsket kan kjente funksjonelle gruppetransformasjoner i faget ut-føres før beskyttelsesgruppen fjernes ved å anvende kjente prosedyrer i faget slik som f.eks. hydrogenering med palladium-på-karbon i nærvær av hydrogengass.
Intermediater med formel (IV), hvor A' representerer et bivalent radikal med formel (a-2), (a-4) eller (a-6) hvor X er 0, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (XII) i et reaksjons -inert løsemiddel slik som f.eks. N,N-dimetylformamid, og valgfritt i nærvær av en egnet base slik som f.eks. natriumkarbonat.
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha en eller flere stereogene sentere i sin struktur, nær-værende son en R- eller S-konfigurasjon. For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvor det bivalente radikal A er et radikal med formel (a-2) til (a-6) hvor Alk<1> er C^ealk-andiyl ha et stereogent senter, slik som f.eks. forbindelser 88 og 89.
Forbindelsene med formel (I), som fremstilt i de over be-skrevne prosesser, kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enatiomerer hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter for eksempel ved selektiv eller fraksjonell kry-stallisering og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere enantiomerformene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi som anvender en kiral stasjonær fase. Egnede kirale stasjonære faser er for eksempel polysakkarider, spesielt cellulose- eller amylosederivater. Kommersielt tilgjengelig polysakkaridbaserte kirale stasjonære faser er ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ og OK, og Chiralpak AD, AS, 0P{+) og 0T(+). <p>assende eluenter eller mobilfaser for anvendelse i kombinasjon med nevnte polysakkarid kirale stasjonære faser er heksan og lignende, modifisert med en alkohol slik som etanol, isopropanol og lignende. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospe-sifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de inhiberer angiogenese, både in vivo og in vitro, som demonstrert i det farmakologiske eksempel Cl.
I lys av deres farmakologiske aktivitet er forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, stereokjemisk isomere former eller N-oksidformer derav, angiogenese-inhibitorer. Derfor er angiogenese -inhibitorer nyttige for å kontrollere eller behandle angiogenese-avhengige forstyrrelser slik som f.eks. okulære neovaskulære sykdommer, neovaskulært glaukom, diabetisk retinopati, retrolental fibroplasi, hemangiomer, angio-fibromer, psoriasis, osteoartritt og revmatoid artritt. Angiogenese-inhibitorer er også nyttige for å kontrollere fasttumorvekst, slik som f.eks. bryst-, prostata-, melo-nom-, renal-, kolon-, cervicalcancer og lignende; og metastase .
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelsene med formel (I) for fremstilling av en medisin samt anvendelsen av disse forbindelser med formel (I) for fremstillingen av et medikament for å behandle angiogenese-avhengige forstyrrelser.
I lys av forbindelsenes anvendeligheten i behandlingen eller forebyggelsen av angiogenese-avhengige forstyrrelser, kan forbindelsene anvendes for å behandle varmblodige dyr som lider av slike forstyrrelser, der bruken omfatter den systemiske administradsjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøyt-iske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktiv ingrediens, i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en bred variasjon av former avhengig av preparat formen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan for eksempel alle de vanlige farmasøy-tiske medier anvendes, slik som for eksempel vann, gly-koler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliks-irer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkerer, kaolin, lubrikanter, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest foretrukne orale enhetsdoseringsform, hvor faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter salt-løsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke for-årsaker en betydelig skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter f.eks. som et transdermalt plaster, et "spot-on", en salve. Addisjonssaltene av (I) er pga. deres økte vann-løselighet over den tilsvarende baseform åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Enhetsdoseringsform, som anvendt i beskrivelsen og kravene her, refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhets-doseringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevede farma-søytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både bare-svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farma-søytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler (f.eks. pregelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); lubrikanter (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegrasjonsmidler (f.eks. potetstivelse eller natrium-stivelseglykollat); eller fuktemidler (f.eks. natrium-laurylsulfat). Tablettene kan være belagt ved fremgangs-måter som er velkjente i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan være presentert som et tørt produkt for konstituering med vann eller annet egnet vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, valgfritt med farmasøytisk akseptable additiver, slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metyl-cellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenerte spiselige fett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasi); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller "sorbic acid").
Farmasøytisk akseptable søtningmidler omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtningsmiddel slik som sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumcyclamat, "alitame", en dihydrochalcon søtner, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4,1' ,6'-trideoksygalaktosukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, og valgfritt et bulk-søtningsmiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukose-sirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtningsmidler er hensiktsmessig anvendt i lave konsentrasjoner. I tilfellet med natriumsakkarin kan for eksempel konsentrasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1%
(vekt/volum) basert på det totale volum av den endelige formulering, og fortrinnsvis er det ca. 0,06% i lav-dose rings formuleringene og ca. 0,08% i høydoserings-formuleringene. Bulksøtningsmidlet kan effektive anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca. 10% til ca. 35%, fortrinnsvis fra ca. 10% til 15% (vekt/volum).
De farmasøytisk akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, stikkels-bær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaksstoffer kan gi svært gode resultater. I høydoserings formuleringene kan sterkere smaksstoffer være krevet slik som "Caramel Chocolate"-smak, "Mint Cool"-smak, "Pantasy"-smak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaksstoffer. Hvert smaksstoff kan være tilstede i den endelige sammensetning i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/volum). Kombinasjoner av nevnte sterke smaksstoffer anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes et smaksstoff som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som depotpreparater. Slike langstidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene formuleres med egnede polymerer eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytter-resiner, eller som dårlig løslige derivater, for eksempel som et dårlig løslig salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, hensiktsmessige intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller i multidose-beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et egnet vehikkel, f.eks. sterilt pyrogen-fritt vann før anvendelse.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som stikkpiller eller retensjons tarm-skyllinger, f.eks. inneholdende konvensjonelle stikkpille-basiser slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes for eksempel som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Fagmannen kan enkelt bestemme den effektive mengde fra testresultatene presentert etter dette. Generelt er det påtenk at en effektiv mengde ville være fra 0,001 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt, og spesielt fra 0,01 mg/kg til l mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den krevede dose som to, tre, fire eller flere under-doser ved passende intervaller gjennom dagen. Nevnte under-doser kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel inneholdende 0,01 til 500 mg, og spesielt 0,1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
De følgende eksempler er gitt i illustrasjonsøyemed.
Eksperimentell del
Heretter betyr "DMF" N,N-dimetylformamid, "DCM" betyr diklormetan, "DIPE" betyr diisopropyleter og "THF" betyr tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
3-klor-6-metylpyridazin (0,3 mol) og tionylklorid (400 g) ble omrørt og refluksert over natten. Løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tatt opp i DCM (500 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C. 1-iminoetanamin-hydroklorid (1:1) (33 g) ble tilsatt. Deretter ble natriumhydroksid (50%, 80 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur, deretter omrørt i l time, helt ut i is-vann, omrørt i 30 minutter og filtrert over dekalitt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble kokt i etanol (800 ml), silikagel (20 g) og aktivert tjærekull Norit (3 g). Blandingen ble filtrert over dekalitt og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: DCM). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 18,3 g (29%) 3-klor-6-(3-metyl-1,2,4-1iadiazol-5-yl)pyridaz in (intermediat 1) .
På en tilsvarende ble 3-klor-6-(1,2,4-tiadiazol-5-yl)-pyridazin (intermediat 2) og 5-(6-klor-3-pyridazinyl)-N,N-dimetyl-1,2,4-tiadiazol-3-amin (intermediat 3) fremstilt.
Eksempel A. 2
En blanding av 4-(4-brombutoksy)-1,2-diklorbenzen (0,03 mol), metylamin (20 g) og kalsiumoksid (7 g) i THF (100 ml) ble omrørt ved 125°C over natten i en autoklav. Blandingen ble filtrert over dekalitt og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DIPE og blandingen ble filtrert over dekalitt. Filtratet ble konvertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 6 g (70,3%) 4-(3,4-diklorfenoksy)-N-metyl-1-butanamin (intermediat 4, smp. 132°C)
Eksempel A. 3
En blanding av l-brom-3-(trifluormetyl)benzen (0,1 mol), 1,6-heksandiamin (0,5 mol) og kobber(I)oksid (1 g) ble omrørt i 5 timer ved 140°C og hensatt over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble tørket, filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH 98/2 til 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Det oljeaktige residu ble løst i DIPE og konvertert til saltsyresaltet (1:2) i 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 10 g (30%) N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,6-heksandiamin-dihydroklorid {intermediat 5) .
På en tilsvarende ble N-fenyl-l,4-butandiamin-dihydroklorid (intermediat 6) fremstilt.
Eksempel A. 4
a) En blanding l-(4-brombutoksy)-3-(trifluormetyl)benzen (0,11 mol) og benzylamin (0,6 mol) i dimetylacetamid (250
ml) ble omrørt ved 80°C i 6 timer, deretter helt ut i vann og ekstrahert med toluen. Den organiske fase ble separert, tørket, filtert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble konvertert til saltsyresaltet (1:1) fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble omrørt i vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 23,3 g (59%) N-[4-[3-(trifluormetyl)fenoksy]butyl]benzenmetanamin-hydroklorid (intermediat 7).
b) En blanding av intermediat 7 (0,03 mol) og paraform-aldehyd (2 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med palladium- på- karbon (2 g) som en katalysator, i nærvær av tiofen (4%, 2 ml) og kaliumacetat (4 g). Etter opptak av hydrogengass (l ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i vann og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Den separerte organiske fase ble tørket, filtert og løsemidlet dampet av. Residuet ble løst i DIPE og konvertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 8,22 g (73%) N-metyl-N-[4-[3-(trifluormetyl)-fenoksy]butyl]benzenmetanamin-hydroklorid (intermediat 8).
c) En blanding av intermediat 8 (0,019 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med palladium-på-karbon (10%, 2 g) som
en katalysator. Etter opptak av hydrogengass (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til den frie basen med en NaOH-løs-ning. Den vandige løsning ble ekstrahert med toluen. Den organiske fase ble separert, tørket, filtert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble konvertert til saltsyresaltet (1:1) i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,21 g (22,5%) N-metyl-4-[3-(trifluormetyl)fenoksy]-1-butanamin (intermediat 9) .
Eksempel A. 5
En blanding av intermediat 1 (0,08 mol), 4-metylamino-1-butanol (0,11 mol) og natriumkarbonat (10 g) i DMF (150 ml) ble omrørt og varmet ved 60°C i fire timer. Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM. Blandingen ble omrørt, filtrert over dekalitt og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 til 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet inn, og ga 22,2 g (100%) 4-[metyl[6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-1-butanol (intermediat 10).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel B. l
En blanding av intermediat 1 (0,02 mol), intermediat 9 (0,0212 mol) og natriumkarbonat (0,03 mol) i DMF (60 ml) ble omrørt og varmet ved 60°C over natten. Blandingen ble dampet inn, residuet ble løst i en blanding av toluen og vann og separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med toluen. Den kombinerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: DCM). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet inn. Resi-duet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,77 g (33%) N-metyl-6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormetyl)-fenoksy]butyl]-3-pyridazinamin (forbindelse 52)
Eksempel B. 2
Diisopropylazodikarboksylat (DIAD) (0,016 mol) i et lite volum THF ble tilsatt dråpevis til en blanding av intermediat 10 (0,008 mol), 4-trifluormetyl-fenol (0,01 mol) og trifenylfosfin (0,016 mol) i THF (60 ml) med kjøling på is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: DCM). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble løst i DIPE og konvertert til saltsyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble kokt i DIPE, filtrert fra og tørket, og ga 1,31 g (36%) N-metyl-6-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[4-(trifluormetyl)fenok-sy] butyl] -3 -pyridazinamin-monohydroklorid (forbindelse 55).
Eksempel B. 3
En blanding av forbindelse (95) (0,0065 mol) i en vandig svovelsyreløsning (1%, 200 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, og ga 3 g (100%) 5-[[6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-3-pyridazinyl]amino]-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1-pentanon (forbindelse 69) .
Eksempel B. 4
a) En blanding av 3-klor-6-cyano-pyridazin (0,03 mol) i trietylamin (12 ml) og DMF (50 ml) ble omrørt på et isbad.
Hydrogensulfid ble boblet gjennom blandingen i 20 minutter.
Blandingen ble omrørt over natten. Nitrogengass ble boblet gjennom blandingen i 1 time. Blandingen ble helt ut i vann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, løst i DMF og løsemidlet ble dampet av, og ga 3 g (48%) 6-merkapto-3-pyridazinkarbotioamid (intermediat 11).
b) En blanding av intermediat 11 (0,017 mol) i DMF (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Natriumhydrid (50%, 0,02 mol)
ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. En blanding av 1-(4-klorbutoksy)-3-(trifluormetyl)-benzen (0,02 mol) i DMF (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble dampet av. Residuet ble omrørt i DIPE (100 ml), filtrert fra og tørket, og ga 3,1 g (47%) 6-[ [4-[3-(trifluormetyl)fenoksy]butyl]tio]-3-pyridazinkarbotioamid (intermediat 12) .
c) En blanding av intermediat 12 (0,009 mol) og N,N-di-metylacetamiddimetylacetal (0,015 mol) i toluen (100 ml)
ble omrørt og refluksert i 3 timer. Løsemidlet ble fordampet av, og ga 4,1 g (100%) N-[1-(dimetylamino)etyliden]-6-[[4-[3-(trifluormetyl)fenoksy]butyl]tio]-3-pyridazin-karbotioamid (intermediat 13).
d) En blanding av intermediat 13 (0,009 mol) og pyridin (0,02 mol) i etanol (80 ml) ble omrørt. En blanding av
hydroksylamin-O-sulfonsyre (0,01 mol) i metanol (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten. Løsemidlet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i DCM. Den organiske løsning ble vasket med en fortynnet NaOH-løsning og med vann, tørket, filtrert og løsemidlet fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekronratografi på silikagel (eluent: DCM). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga l g (26%) 3-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-6-[[4-[3-(trifluormetyl)-fenoksy]butyl]tio]pyridazin (forbindelse 94).
Eksempel B. 5
En blanding av forbindelse (101) (0,0094 mol) i HC1 (80 ml) ble omrørt og refluksert i 25 minutter. Blandingen ble avkjølt på is, alkalisert med konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med DCM. Den organsiske fase ble separert, tør-ket, filterert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ CH3OH). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til saltsyresaltet med HC1/2-propanol. Blandingen ble tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,1 g (2%) av forbindelse (102).
Tabell F.l til F.5 lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over og tabell F.6 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "Eks.") og teoretiske (kolonneoverskrift "Teo.") elementanalyseverdier for karbon, hydrogen og nitrogen til forbindelsene, som fremstilt i den eksperimentelle del over.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel C. 1
Angiogenese-inhibitoraktivitet ble målt in vitro ved å. anvende den rotte aortiske ringmodell av angiogenese som beskrevet av Nicosia, R.F. og Ottinetti i "Laboratory Investigation", vol. 63, s. 115, 1990. Forbindelsenes evne til å inhibere mikroblodåredannelse ble sammenlignet med vehikkel-behandlede kontrollringer. Kvantifisering (mikro-blodåreareal) etter åtte dager i kultur ble utført ved å anvende et billedanalyse system, bestående av et lys-mikroskop, et CCD-kamera og et automatisert, kunde-designet billedanalyse program som beskrevet av Nissanov, J., Tuman, R.W., Gruver, L.M. og Fortunato, J.M. i "Laboratory Investigation", vol. 73 (#5), s. 734, 1995. Forbindelsene ble testet ved flere konsentrasjoner for bestemmelse av inhi-bitorpotens (IC50) . Flere forbindelser, som listet i tabell Cl, har en ic50-verdi lavere enn 100 nM.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I), N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl, di(Ci-ealkyl)amino, hydroksymetyl eller benzyloksymetyl; R2 og R<3> er hydrogen; R<4>, R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, 6alkyl, Ci-6alkyloksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci_6al-kyloksykarbonyl eller Het<1>; eller når R<4> og R<5> er nærliggende kan de tas sammen for å danne et radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; A er et bivalent radikal med formel hvor X er en direkte binding, -0-, -S-, C=0, -NR<8-> eller Het<2>; R7 er hydrogen, Ci.6alkyl eller Ar<2>metyl; R<8> er hydrogen, Ci-6alkyl eller Ar<2>metyl; Alk<1> er Ci-6alkandiyl ; Alk<2> er Ci.4alkandiyl ; Ar<2> er fenyl; Het<1> er en monocyklisk heterocykel valgt fra oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl eller oksazolinyl; og hver mono-cykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med Ci-4alkyl; og Het<2> er dioksolan.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl eller di (Ci-6alkyl) amino; R<2> og R<3> er hydrogen; R<4>, R<5 >og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci-4alkyl, Ci_4alkyloksy, trif luormetyl, nitro, d-6alkyloksykarbonyl eller Het<1>; og det bivalente radikal A er (a-2), (a-3), (a-4) eller (a-6).
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori det bivalente radikal A er (a-2), (a-4) eller (a-6) hvor Alk<1> er C2-4alkandiyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori Alk<1> er butandiyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormetyl) fenoksy]butyl-3-pyridazinamin, N-metyl-6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormetyl)fenoksy]butyl]-3-pyridazinamin, eller 6-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)-N-[4-[3-(trifluormetyl)fenyltio]butyl-3-pyridazinamin; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav.
6. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karaterisert ved at de farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse ifølge krav 1 til 5 blandes tett.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av en medisin.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandlingen av angiogenese-avhengige forstyrrelser.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karaterisert ved at a) et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsemiddel og, eventuelt i nærvær av en egnet base; b) et intermediat med formel (IV) hvor det bivalente radikal A' er et radikal med formel (a-2), (a-4) eller (a-6) hvor X er en direkte binding kan kondenseres med en fenol med formel (V) i et reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av DIAD, for derved å gi forbindelser med formel (I- a); hvor radikalene R<1>, R2, R3, R4, R5, R<6> og A i reaksjons skje-maene over er som definert i krav l, eventuelt i nærvær av en egnet base; c) et intermediat med formel (VI) reageres med et intermediat med formel (V) i et reaksjonsinert løsemiddel, og W er en passende utgående gruppe; d) eller, forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; konverteres en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
NO19996391A 1997-06-24 1999-12-22 Angiogenese-inhiberende tiadiazolylpyridazinderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse NO314805B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201930 1997-06-24
US5219497P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004021 WO1998058929A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996391L NO996391L (no) 1999-12-22
NO996391D0 NO996391D0 (no) 1999-12-22
NO314805B1 true NO314805B1 (no) 2003-05-26

Family

ID=26146628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996391A NO314805B1 (no) 1997-06-24 1999-12-22 Angiogenese-inhiberende tiadiazolylpyridazinderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse

Country Status (5)

Country Link
US (2) US6265407B1 (no)
KR (1) KR100523755B1 (no)
AR (1) AR013124A1 (no)
NO (1) NO314805B1 (no)
TW (1) TW455588B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100523755B1 (ko) * 1997-06-24 2005-10-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
SI2486942T1 (sl) 2004-11-24 2019-03-29 Meda Pharmaceuticals Inc. Sestavki, ki obsegajo azelastin, in postopki za njihovo uporabo

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
CN1058390C (zh) 1993-10-15 2000-11-15 伊莱利利公司 苯并噻吩类化合物的用途
DK0876366T3 (da) 1996-01-15 2001-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenese-inhiberende pyridazinaminer
KR100523755B1 (ko) * 1997-06-24 2005-10-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관형성을 저해하는 티아디아졸릴 피리다진 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR100523755B1 (ko) 2005-10-26
US6602873B2 (en) 2003-08-05
NO996391L (no) 1999-12-22
NO996391D0 (no) 1999-12-22
US6265407B1 (en) 2001-07-24
AR013124A1 (es) 2000-12-13
US20010046999A1 (en) 2001-11-29
TW455588B (en) 2001-09-21
KR20010013008A (ko) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI304062B (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
US6200982B1 (en) Substituted 1H-pyridinyl-2-ones as GABAA-α 2/3 ligands
US20220259235A1 (en) EGFR Inhibitor, Composition, and Preparation Method Therefor
JPWO2003026661A1 (ja) インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
TW202128659A (zh) Glp-1受體激動劑及其用途
EP0991649B1 (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
NO314805B1 (no) Angiogenese-inhiberende tiadiazolylpyridazinderivater, deres fremstilling og sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse
EP0993452B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US20230416287A1 (en) Chemical Compounds
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
HU196994B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same