RU2569732C9 - Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза - Google Patents
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2569732C9 RU2569732C9 RU2013131176/15A RU2013131176A RU2569732C9 RU 2569732 C9 RU2569732 C9 RU 2569732C9 RU 2013131176/15 A RU2013131176/15 A RU 2013131176/15A RU 2013131176 A RU2013131176 A RU 2013131176A RU 2569732 C9 RU2569732 C9 RU 2569732C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- receptor
- compound
- treatment
- halogen
- Prior art date
Links
- 230000000051 modifying Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N Fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 51
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 51
- 230000002354 daily Effects 0.000 claims description 7
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 claims description 4
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical group Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 18
- -1 amino, hydroxyimino Chemical group 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 9
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 9
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical class CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 210000001308 Heart Ventricles Anatomy 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical class N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHYPELVXPAIDH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[N-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-C-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(C)=NOCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1 KIHYPELVXPAIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(C)(N)CO)C=C1 ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-butanol Substances CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 210000003050 Axons Anatomy 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 102100009787 CABIN1 Human genes 0.000 description 1
- 108010066057 CABIN1 Proteins 0.000 description 1
- 0 CC(*(C)(C)*)N1*(C)C(C)C(C)C1 Chemical compound CC(*(C)(C)*)N1*(C)C(C)C(C)C1 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000000999 Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710031679 HEXIM1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002837 Heart Atria Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004248 Oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100014085 S1PR1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 235000021271 drinking Nutrition 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000034443 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006077 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005749 polyurethane resin Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к лечению рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Для этого пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят модулятор рецептора S1P перорально в суточной дозе 0.5 мг. Модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид. Изобретение позволяет замедлить прогрессирование рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к применению модулятора рецептора S1P для лечения или профилактики неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например с рассеянным склерозом.
Модуляторы рецептора S1P в основном являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производные 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например соединение, включающее группу формулы X.
Сфиногозин-1-фосфат (в данном контексте «S1P») является природным липидом сыворотки крови. В настоящее время известно восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы рецептора S1P в основном являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производные 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например соединение, включающее группу формулы Х
где Z означает H, C1-C6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C1-С6алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH2-R4Z, где P4Z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а)
где Z1 означает простую связь или О, предпочтительно О,
R5Z и R6Z каждый независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,
R1Z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (a), a R2Z и R3Z каждый независимо означает Н, C1-С4алкил или ацил.
Группа формулы Х означает функциональную группу, присоединенную в качестве концевой группы к фрагменту, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических ароматических и/или гетероциклических остатков, и таким образом образующаяся молекула, в которой, по крайней мере, один из заместителей Z и R1Z означает или включает остаток формулы (а), передает сигнал в качестве агониста одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.
Модуляторы рецептора S1P являются соединениями, которые передают сигнал в качестве агонистов одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата например S1P1-S1P8. Агонист, связывающийся с рецептором S1P, вызывает, например, диссоциацию внутриклеточных гетеротримерных G-белков на субъединицы Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и/или повышенное фосфорилирование связанного с агонистом рецептора и активацию следующих стадий пути передачи сигнала/киназ.
Связывающую аффинность модуляторов рецептора S1P в отношении отдельных рецепторов S1P человека оценивали следующим методом.
Активность соединений в качестве модуляторов рецептора S1P определяли в присутствии рецепторов S1P человека S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5. Активацию функционального рецептора оценивали, определяя количество соединения, индуцирующее связывание ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, полученным из трансфицированных клеток линии СНО или клеток линии RH7777, стабильно экспрессирующих соответствующий рецептор S1P человека. Использовали метод анализа SPA (с использованием гранул с иммобилизованным сцинтиллятором). Готовили серийные разведения из раствора соединения в ДМСО и добавляли к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком (10-20 мкг/лунка), экспрессирующим рецептор S1P, в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,2 нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночных микропланшетах при комнатной температуре (КТ) в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-35S] отделяли центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, инициированную связанным с мембраной ГТФ [γ-35S] регистрировали на ридере для планшет TOPcount (Packard). Значения ЕС50 рассчитывали с использованием стандартного программного обеспечения для обработки кривых. Полученные данные свидетельствуют о том, что связывающая аффинность модуляторов рецептора S1P в отношении рецептора S1P предпочтительно составляет <50 нМ.
Предпочтительными модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме способности к связыванию с S1P характеризуются также способностью ускорять хоуминг лимфоцитов, например соединения, которые вызывают лимфопению за счет предпочтительно обратимого перераспределения лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, не вызывая генерализованного подавления иммунитета. «Наивные» клетки секвестрируют, стимулируют миграцию CD4 и CD8 Т-клеток и В-клеток крови в лимфатические узлы (LN) и пейеровы бляшки (РР).
Состояние лимфатического хоуминга оценивали следующим методом анализа по снижению числа лимфоцитов в крови.
Модулятор рецептора S1P или носитель вводили крысам перорально через желудочный зонд. Образцы крови из хвостовой вены для гематологического мониторинга отбирали в день 1 для расчета значений базовой линии и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения. Полученные данные свидетельствуют о том, что агонист или модулятор рецептора S1P при введении в дозе, например, <20 мг/кг снижает число лимфоцитов периферической крови, например, на 50%.
Примеры соответствующих модуляторов рецептора S1P включают, например:
- соединения, описанные в патенте ЕР 627406 А1, например соединение формулы I
где R1 означает прямую или разветвленную С12-С22цепь,
- которая содержит связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 означает Н, С1-С4алкил, арил(С1-С4)алкил, ацил или С1-С4алкоксикарбонил, и карбонил и/или
- которая включает в качестве заместителя С1-С4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, арил(С1-С4)алкилокси, ацил, С1-С4алкиламино, С1-С4алкилтио, ациламино, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, ацилокси, С1-С4алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или
R1 означает
- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, включающую от 6 до 20 атомов углерода, или
- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, включающую от 1 до 30 атомов углерода, где указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя
- прямую или разветвленную цепь, включающую от 6 до 20 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном,
- C6-C20алкокси с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,
- C6-C20алкенилокси с прямой или разветвленной цепью,
- фенил(C1-С14)алкокси, галогенфенил(С1-С4)алкокси, фенил(С1-С14)алкокси(С1-С14)алкил, фенокси(С1-С4)алкокси или фенокси(С1-С4)алкил,
- циклоалкилалкил, замещенный С6-С20алкилом,
- гетероарилалкил, замещенный С6-С20алкилом,
- гетероциклический С6-С20алкил или
- гетероциклический алкил, замещенный С2-С20алкилом,
и где
остаток алкила содержит
- связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь. О, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 имеет значение, как определено выше, и
- включает в качестве заместителя С1-С4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, арил(С1-С4)алкилокси, ацил, С1-С4алкиламино, С1-С4алкилтио, ациламино, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, ацилокси, C1-С4алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо означает Н, С1-С4алкил или ацил,
или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в патенте ЕР 1002792 А1, например соединение, формулы II
где m равно от 1 до 9, a R'2, R'3, R'4 и R'5 каждый независимо означает H, C1-С6алкил или ацил,
или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений, соединения, описанные в патенте ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III
где W означает Н, C1-C6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный группой ОН, R''4O(CH2)n или C1-С6алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН,
Х означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, включающий p атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, включающий (p-1) атомов углерода, например, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С1-С6)алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, галоген(С1-С6)алкил и галоген, Y означает Н, C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, галоген(С1-С6)алкил или галоген, Z2 означает простую связь или алкилен с прямой цепью, включающий q атомов углерода,
p и q каждый независимо равен целому числу от 1 до 20, при условии, что если 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,
R''1, R''2, R''3 и R''4 каждый независимо означает H, С1-С4алкил или ацил, или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений, - соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb
где Ха означает О, S, NR1s или группу -(CH2)na - которая является незамещенной или содержит в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, nа равно 1 или 2, R1s означает Н или С1-С4алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R1a означает Н, ОН, С1-С4алкил или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R1b означает Н, ОН или С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R2a каждый независимо выбирают из Н или C1-С4алкила, при этом указанный алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R3a означает Н, ОН, галоген или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, и R3b означает Н, ОН, галоген, С-С4алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя группу гидрокси, или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Ya означает -CH2-, -С(O)-, -СН(OH)-, -C(=NOH)-, О или S, и R4a означает С1-С4алкил или С4-С14алкенил,
или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявке WO 02/06268 AI, например соединение формулы V
где R1d и R2d каждый независимо означает Н или аминозащитную группу,
R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы
R4d означает С1-С4алкил,
nd равно целому числу от 1 до 6,
Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а, как определено ниже,
Yd означает простую связь, C1-С10алкилен, C1-С10алкилен, который содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, C1-С10алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи, или C1-С10алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи, которая содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и 6,
R5d означает водород, С3-С6циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С3-С6циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б,
R6d и R7d каждый независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,
R8d и R9d каждый независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном,
«группа а» означает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, ациламино, циано или нитро, а
«группа б» означает С3-С6циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а,
при условии, что если R5d означает водород. Yd означает простую связь или C1-С10алкилен с прямой цепью, или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например соединение формулы VI
где R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Xe и Ye имеют значения, как описано в патенте JP-14316985,
или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например соединение формулы VII
где
Ar означает фенил или нафтил, mg и ng каждый независимо равен 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, PO3H2, PO2H, SO3H, РО(C1-C3алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ил. R1g и R2g каждый независимо означает Н, галоген, OH, СООН или C1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, R3g означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ОН, R4g каждый независимо означает галоген, или необязательно замещенный атомом галогена C1-С4алкил или C1-C3алкокси, а Rg и М каждый имеет значение, как указано для B и C, соответственно, в заявке WO 03/062252 A1,
или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявке WO 03/062248 A2, например соединение формулы VIII
где Ar означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает COOH, 1Н-тетразол-5-ил, PO3H2, PO2H2, -SO3H или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, фенил, -СО-(С1-С3)алкокси и -СН(OH)фенил, где указанный фенил или остаток фенила необязательно замещен,
R1h и R2h каждый независимо означает H, галоген, OH, COOH, или необязательно замещенный атомом галогена C1-С6алкил или фенил, R3h означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный атомом галогена и группой OH, R4h каждый независимо означает галоген, OH, COOH, С1-С4алкил, S(0)0,1 или 2(С1-С3)алкил, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси, арил или аралкокси, где указанные остатки алкила необязательно содержат в качестве заместителей 1-3 атома галогена, a Rh и М каждый имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248 A2,
или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявках WO 04/103306 A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединения формулы IXa или IXb
где
A1 означает COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k или 1H-тетразол-5-ил, R означает Н или C1-С6алкил,
Wk означает связь, C1-С3алкилен или С2-С3алкенилен,
Yk означает C6-C10арил или С3-С9гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, NO2, C1-С6алкил, C-С6алкокси, C1-С6алкил, замещенный атомом галогена, и C1-С6алкокси, замещенный атомом галогена,
Zk означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306 A, например азетидин,
R1k означает С6-С10арил или С3-С9гетероарил, необязательно замещенный группой C1-С6алкил, С6-С10арил, С6-С10арил(С1-С4)алкил, С3-С9гетероарил, С3-С9гетероарил(С1-С4)алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил(С3-С4)алкил, С3-С8гетероциклоалкил или С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1k содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп, выбранных из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси и замещенного атомом галогена C1-С6алкила или C1-С6алкокси,
R2k означает Н, C1-С6алкил, замещенный атомом галогена C1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, и
R3к или R4k каждый независимо означает H, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, или замещенный атомом галогена C1-С6алкил или C1-С6алкокси,
а также N-оксиды или пролекарства указанных соединений,
или их фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Соединения формул I-IXb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензенсульфонат, или, если используют, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, а также соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли в составе комбинации по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты.
Как указано выше, ацил означает остаток Ry-CO-, где Ry означает C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепь.
Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.
Если в соединениях формулы I углеродная цепь в качестве R1 является замещенной, она предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеродная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Если остаток фенилена является замещенным, он предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где R1 означает С13-С20алкил, необязательно замещенный группой нитро, атомом галогена, группой амино, гидрокси или карбокси, и, более предпочтительно, соединения, где R1 означает фенилалкил, замещенный С6-С14алкильной цепью, необязательно содержащей в качестве заместителя атом галогена, а остаток алкила означает C1-С6алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно, R1 означает фенил(С1-С6)алкил, где фенил содержит в качестве заместителя С6-С14алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно с прямой цепью. С6-С14алкильная цепь расположена в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно, R2-R5 каждый означает H.
В приведенной выше формуле V термин «гетероциклическая группа» означает 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N. Примеры указанных гетероциклических групп включают указанные выше гетероарильные группы и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительными гетероциклическими группами являются 5-или 6-членные гетероарильные группы, и наиболее предпочтительной гетероциклической группой является морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.
Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение А), например в форме гидрохлорида:
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, где R'2-R'5 каждый означает Н, a m равно 4, т.е.
2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например в форме гидрохлорида.
Предпочтительным соединением формулы III является соединение, где W означает СН3, R''1-R''3 каждый означает Н, Z2 означает этилен, Х означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например в форме гидрохлорида. Прежде всего предпочтителен энантиомер R.
Соединения существуют в фосфорилированной форме. Предпочтительным соединением формулы IVa является фосфат соединения FTY720 (R2a означает Н, R3a означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат соединения С (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О, а R4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения В.
Предпочтительным соединением формулы VI является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.
Предпочтительным соединением формулы IXa является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота или ее пролекарство.
Известно, что агонисты или модуляторы рецептора S1P характеризуются иммунодепрессантными свойствами или антиангиогенными свойствами при лечении опухолей, например, как описано в патенте ЕР 627406 А1, в заявках WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309, WO 05/113330 или WO 03/097028.
Рассеянный склероз (PC) является иммуно-опосредованным заболеванием центральной нервной системы с хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к прогрессирующему снижению моторной и сенсорных функций, а также к долговременной потере трудоспособности. Рассеянный склероз практически не поддается лечению, и в большинстве случаев наблюдается лишь частичное лечение или кратковременное замедление прогрессирования заболевания, несмотря на лечение противовоспалительными средствами и иммунодепрессантами. Соответственно, существует необходимость в агентах, которые являются эффективными при подавлении или лечении демиелинизирующих заболеваний, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, включая снижение интенсивности, ослабление, стабилизацию или облегчение симптомов, которые воздействуют на организм.
Характерные патологические признаки демиелинизирующих заболеваний включают воспаление, демиелинизацию, а также снижение аксонов и снижение олигодендроцитов. Кроме того, в результате указанного заболевания в значительной степени поражается также система сосудов. Недавно установлена строгая взаимосвязь между хроническим воспалением и ангиогенезом, а также неоваскуляризацией, которая играет значительную роль в прогрессировании заболевания.
Установлено, что модуляторы рецептора S1P подавляют неоангиогенез, связанный с демиелинизирующими заболеваниями, например с рассеянным склерозом (PC).
В ряде других специфических или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения предлагаются следующие объекты.
1.1 Способ профилактики, подавления или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например с PC, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество модулятора рецептора S1P, например соединения формул I-IXb.
1.2 Способ снижения интенсивности или замедления прогрессирования симптомов демиелинизирующего заболевания, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например соединения формул I-IXb.
1.3 Способ снижения или профилактики или снижения интенсивности рецидивов демиелинизирующего заболевания, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например соединения формул I-IXb.
1.4 Способ замедления прогрессирования демиелинизирующего заболевания, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, находящегося в рецидивно-ремиттирующей фазе указанного заболевания, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например соединения формул I-XIb.
1.5 Способ, как указано выше, где модулятор рецептора S1P вводят периодически.
Например, модулятор рецептора S1P вводят субъекту через два или три дня или раз в неделю.
2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения по любому из способов 1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P, например соединение формул I-IXb, как определено выше, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
3. Модулятор рецептора S1P, например соединение формул I-IXb, как определено выше, предназначенный для применения по любому из способов 1.1-1.5.
4. Модулятор рецептора S1P, например соединение формул I-IXb, как определено выше, предназначенный для получения лекарственного средства для применения по любому из способов 1.1-1.5.
Врачи-клиницисты обычно разделяют пациентов с диагнозом PC на четыре категории.
- Рецидивно-ремиттирующий PC (PP-PC): отдельные приступы с моторными, сенсорными, мозжечковыми или зрительными нарушениями, которые наблюдаются в течение 1-2 недель, и затем такие приступы в большинстве случаев не наблюдаются в течение 1-2 месяцев. У некоторых пациентов наблюдается нетрудоспособность при каждом рецидиве, однако между рецидивами пациенты являются клинически стабильными. Приблизительно у 85% пациентов на начальной стадии заболевания наблюдается форма PP-PC, но в течение 10 лет приблизительно у половины из них развивается вторичный прогрессирующий склероз.
- Вторичный прогрессирующий PC (ВП-РС): в начальной стадии форма РР с последующей постепенно возрастающей нетрудоспособностью, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рецидивами. При ВП-РС в большинстве случаев наблюдается необратимая нетрудоспособность.
- Первичный прогрессирующий PC (ПП-РС): прогрессирующее развитие заболевания с первого проявления симптомов без любых рецидивов или ремиссий, поражает приблизительно 15% пациентов с диагнозом PC.
- Прогрессивный рецидивирующий PC (ПР-РС): прогрессирующее заболевание, с первого проявления симптомов сопровождающееся четкими острыми рецидивами, периоды между рецидивами характеризуются непрерывным прогрессированием заболевания.
В связи с указанным выше, модуляторы рецептора S1P, например соединения формул I-IXb, как определено выше, можно использовать при лечении одного или более рецидивно-ремиттирующего PC (PP-PC), вторичного прогрессирующего PC (ВП-РС), первичного прогрессирующего PC (ПП-РС) и прогрессивного рецидивирующего PC (ПР-РС).
Прежде всего, модуляторы рецептора S1P, как описано в данном контексте, например соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, можно использовать для лечения ПП-РС.
Применимость модуляторов рецептора S1P, например модуляторов рецептора S1Р, включающих группу формулы X, для профилактики или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, как указано выше, можно оценивать при испытаниях на животных, а также при клинических испытаниях, например, согласно способам, описанным ниже.
Испытания in vivo: рецидивирующий экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит ОАЭ)
Заболевание индуцировали у самок крыс линии Lewis после иммунизации тканью спинного мозга морской свинки, эмульгированной в полном адъюванте Фрейнда. У крыс развивалось острое заболевание в течение 11 суток с последующей практически полной ремиссией приблизительно в день 16 и рецидивом приблизительно в день 26. В день 26 крыс после глубокой анестезии изофлураном (3%, 20 л/мин) подвергали торакэктомии и проводили перфузию через левый желудочек сердца. Левый желудочек пунктировали иглой (размер 19) из крыловидного набора для вливаний (SV-19BLK, Termudo, Elkton, MD), которая присоединена к герметичному шприцу, содержащему раствор для промывки (0,9% NaCl, содержащий 250000 Ед/л гепарина при 35°C). Правое предсердие пунктировали для обеспечения оттока и перфузат вливали при точно контролируемом давлении 120 мм рт.ст. Вливание продолжали в течение 5 мин (при постоянной скорости 20 мл/мин), затем вливали раствор для предварительной фиксации (2% параформальдегид в ФСБ при 35°C). И наконец, при той же скорости вливали вплоть до 30 мл полиуретановой смолы (PUII4, Vasqtec, Цюрих, Швейцария). Через 48 ч из тела животного иссекали наполненный смолой мозг и спинной мозг, мягкую ткань удаляли мацерацией в 7,5% KОН при 50°C в течение 24 ч. Затем образцы тщательно очищали дистиллированной водой и хранили в ней перед лиофилизацией. Указанные сосудистые образцы анализировали методом микрокомпьютерной томографии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что модулятор рецептора S1P1, например соединение А, в значительной степени подавляет связанный с заболеванием неоангиогенез при пероральном введении животным в дозе от 0,1 до 20 мг/кг. Например, соединение А в форме гидрохлорида полностью подавляет связанный с заболеванием ангиогенез и полностью подавляет рецидивирующие фазы при ежедневном пероральном введении в дозе 0,3 мг/кг. Аналогичный эффект наблюдается при пероральном введении соединения А в форме гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг через каждые два или три дня или один раз в неделю.
C. Клинические испытания
Клинические испытания агониста рецептора S1P, например соединения формулы I, например соединения А.
20 Пациентам с диагнозом рецидивно-ремиттирующего PC вводили перорально указанное соединение в суточной дозе 0,5, 1,25 или 2,5 мг. Общее клиническое состояние пациента обследовали раз в неделю при проведении физического осмотра и лабораторных анализов. Состояние заболевания и изменения в прогрессировании заболевания оценивали каждые 2 месяца рентгенологическим исследованием (РИ) и при проведении физического осмотра. На начальной стадии пациенты проходили курс лечения в течение от 2 до 6 месяцев. Затем лечение продолжали до тех пор, пока отсутствовало прогрессирование, заболевания при удовлетворительной переносимости лекарственного средства.
Основные параметры оценки: безопасность (побочные действия), стандартные биохимические и гематологические показатели в сыворотке крови, магнитно-резонансная визуализация (МРВ).
Суточные дозировки, используемые на практике согласно способу по настоящему изобретению при введении модулятора рецептора S1P в отдельности, изменяются в зависимости, например, от используемого соединения, субъекта, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный диапазон суточной дозировки составляет от приблизительно 0,1 до 100 мг в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные пероральные дозировки для пациентов составляют, например, приблизительно от 0,1 до 50 мг. Модулятор рецептора S1P вводили любым стандартным способом, прежде всего, энтерально, например перорально, например в форме таблеток, капсул, питьевых растворов, назально, легочным способом (ингаляцией), или парентерально, например в форме растворов для инъекций или суспензий для инъекций. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 0,1 до 30 мг, обычно от 0,25 до 30 мг модулятора рецептора S1P в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Как упомянуто выше, модулятор рецептора S1P, например соединение А, в другом варианте вводили периодически, например в дозе от 0,5 до 30 мг через день или раз в неделю.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения модулятор рецептора S1P вводили в качестве активного ингредиента в отдельности или, например, в качестве адъюванта в комбинации с антагонистом рецептора VEGF.
Примеры пригодных антагонистов рецептора VEGF включают, например, соединения, белки или антитела, которые ингибируют рецепторную тирозинкиназу VEGF, ингибируют рецептор VEGF или связываются с VEGF и включают, например, прежде всего соединения, белки или моноклональные антитела, которые подробно описаны в заявке WO 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, например сукцинат, в заявке WO 00/27820, например производное амида N-арил(тио)антраниловой кислоты, например 2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид или 2-[(1-оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-трифторметилфенил]бензамид, или в заявках WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и в патенте ЕР 0769947, соединения, описанные в статье Prewett M. и др., Cancer Research, 59, ее. 5209-5218 (1999), в статье Yuan F. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т.93, ее. 14765-14770, (декабрь 1996), в статье Zhu Z. и др., Cancer Res., 58, ее. 3209-3214 (1998), а также в статье Mordenti J. и др., Toxicologic Pathology, т.27, №1, ее. 14-21 (1999), в заявках WO 00/37502 и WO 94/10202, ангиостатин™, описанный в статье O'Reilly M. S. и др., Cell 79, ее. 315-328 (1994), эндостатин™, описанный в статье O'Reilly M. S. и др., Cell 88, ее. 277-285 (1997), амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, или антитела против VEGF или антитела против рецептора VEGF, например RhuMab.
Предпочтительными ингибиторами рецепторной тирозинкиназы VEGF являются, например, производные 4-пиридилметилфталазина. Указанные производные и их получение, фармацевтические составы на их основе и способы получения указанных соединений описаны в заявке WO 00/59509, в патенте ЕР 02/04892, в заявке WO 01/10859 и, прежде всего, в патенте U.S. 6258812, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Если модулятор рецептора S1P вводили в комбинации с антагонистом рецептора VEGF, дозировки совместно вводимого агониста рецептора VEGF изменяли в зависимости от типа совместно используемых лекарственных средств, например если в конкретном используемом лекарственном средстве содержится стероид или ингибитор кальциневрина, указанные дозировки изменяли в зависимости от состояния, подлежащего лечению, и т.д. В связи с этим в настоящем изобретении предлагается еще один дополнительный объект.
5. Способ, как определено выше, который заключается в том, что совместно вводили, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное нетоксичное количество модулятора рецептора S1P и антагониста рецептора VEGF, например, как указано выше.
6. Фармацевтическая комбинация, например набор, включающий а) первый агент, которым является модулятор рецептора S1P, как описано в данном контексте, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и б) антагонист рецептора VEGF, например, как указано выше. Набор включает инструкции по введению.
Использованные в данном контексте термины «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п. означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают курсы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним способом введения или в одно и то же время.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например модулятор рецептора S1P и антагонист рецептора VEGF, вводили пациенту одновременно в одной форме или дозе. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например модулятор рецептора S1P и антагонист рецептора VEGF, вводили пациенту в виде раздельных форм одновременно или последовательно без ограничения по времени, при этом указанное введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.
Эффективность финголимода (FTY720) для лечения рассеянного склероза (PC) оценивали в 3 фазе испытаний.
В частности, в двойном слепом исследовании на добровольцах с параллельными группами пациенты с рецидивно-ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 18 до 55 лет с показателем расширенной шкалы инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5,5 и имевшие ≥1 рецидивов в предыдущем году (или ≥2 рецидивов в предшествующие 2 года) были случайным образом разделены на равные группы для приема капсул финголимода один раз в сутки в дозах 0,5 мг или 1,25 мг или подобранного плацебо на протяжении 24 месяцев.
Результаты показали, что ежедневное введение 0,5 мг и 1,25 мг финголимода индуцирует относительные снижения ежегодной частоты рецидивов (Annualized Relapse Rate, ARR), составляющие 54% и 60%, соответственно, по отношению к плацебо за 24 месяца.
В этом исследовании было показано, что финголимод стабильно снижал ARR по сравнению с плацебо независимо от пола пациента, тяжести заболевания (исходного показателя EDSS и количества Gd+ повреждений) или анамнеза.
Также было показано, что при переходе от предшествующего лечения интерфероном-γ на протяжении 360 дней к лечению FTY720 («IFN-FTY» в приведенной ниже таблице) наблюдалось меньше побочных эффектов (adverse effects, АЕ) и тем более, тяжелых побочных эффектов (severe adverse effects, SAE) при использовании дозы 0,5 мг, чем при использовании дозы 1,25 мг. Полученные в ходе исследования данные могут быть сведены в следующую таблицу.
Claims (3)
1. Применение модулятора рецептора S1P для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где указанный модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль и где модулятор рецептора S1P вводят указанному субъекту перорально в суточной дозе 0.5 мг.
2. Применение по п. 1, при котором лечение представляет собой замедление прогрессирования рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
3. Применение по п. 1 или 2, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB061272.1 | 2006-06-27 | ||
GBGB0612721.1A GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | Organic compounds |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009102278A Division RU2617502C2 (ru) | 2006-06-27 | 2007-06-25 | Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013131176A RU2013131176A (ru) | 2015-01-20 |
RU2569732C2 RU2569732C2 (ru) | 2015-11-27 |
RU2569732C9 true RU2569732C9 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004028521A2 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
RU2278687C1 (ru) * | 2005-06-16 | 2006-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА РОССИИ) | Способ лечения ремиттирующего рассеянного склероза |
RU2007124327A (ru) * | 2004-11-29 | 2009-01-10 | Новартис АГ (CH) | Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004028521A2 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
RU2007124327A (ru) * | 2004-11-29 | 2009-01-10 | Новартис АГ (CH) | Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p |
RU2278687C1 (ru) * | 2005-06-16 | 2006-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА РОССИИ) | Способ лечения ремиттирующего рассеянного склероза |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
US 20040631483P A1, 29.11.2004. ЗАВАЛИШИН И.А. и др., Современные аспекты терапии рассеянного склероза, нервные болезни, 2006, N 4, с. 1-5. ШМИДТ Т.Е и др., Рассеянный склероз, руководство для врачей, 2-е изд. М., МЕДпресс-информ, 2010, с.15. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2617502C2 (ru) | Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза | |
RU2478384C2 (ru) | Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p | |
WO2019160057A1 (ja) | 炎症性疾患若しくは骨疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物 | |
RU2569732C9 (ru) | Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза |