RU2569732C2 - Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза - Google Patents

Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза Download PDF

Info

Publication number
RU2569732C2
RU2569732C2 RU2013131176/15A RU2013131176A RU2569732C2 RU 2569732 C2 RU2569732 C2 RU 2569732C2 RU 2013131176/15 A RU2013131176/15 A RU 2013131176/15A RU 2013131176 A RU2013131176 A RU 2013131176A RU 2569732 C2 RU2569732 C2 RU 2569732C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
receptor
compound
halogen
compounds
Prior art date
Application number
RU2013131176/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013131176A (ru
RU2569732C9 (ru
Inventor
Петер С. ХИШТАНД
Кристиан Шнелль
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36888144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2569732(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2013131176A publication Critical patent/RU2013131176A/ru
Publication of RU2569732C2 publication Critical patent/RU2569732C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2569732C9 publication Critical patent/RU2569732C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Для этого пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят модулятор рецептора S1P перорально в суточной дозе 0.5 мг. Модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид. Изобретение позволяет замедлить прогрессирование рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. 2 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к применению модулятора рецептора S1P для лечения или профилактики неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например с рассеянным склерозом.
Модуляторы рецептора S1P в основном являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производные 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X.
Сфиногозин-1-фосфат (в данном контексте «S1P») является природным липидом сыворотки крови. В настоящее время известно восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы рецептора S1P в основном являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производные 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы Х
Figure 00000001
Figure 00000002
где Z означает H, C1-C6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C1-С6алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH2-R4Z, где P4Z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а)
Figure 00000003
где Z1 означает простую связь или О, предпочтительно О,
R5Z и R6Z каждый независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,
R1Z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (a), a R2Z и R3Z каждый независимо означает Н, C1-С4алкил или ацил.
Группа формулы Х означает функциональную группу, присоединенную в качестве концевой группы к фрагменту, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических ароматических и/или гетероциклических остатков, и таким образом образующаяся молекула, в которой, по крайней мере, один из заместителей Z и R1Z означает или включает остаток формулы (а), передает сигнал в качестве агониста одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.
Модуляторы рецептора S1P являются соединениями, которые передают сигнал в качестве агонистов одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата например, S1P1-S1P8. Агонист, связывающийся с рецептором S1P, вызывает, например, диссоциацию внутриклеточных гетеротримерных G-белков на субъединицы Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и/или повышенное фосфорилирование связанного с агонистом рецептора и активацию следующих стадий пути передачи сигнала/киназ.
Связывающую аффинность модуляторов рецептора S1P в отношении отдельных рецепторов S1P человека оценивали следующим методом.
Активность соединений в качестве модуляторов рецептора S1P определяли в присутствии рецепторов S1P человека S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5. Активацию функционального рецептора оценивали, определяя количество соединения, индуцирующее связывание ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, полученным из трансфицированных клеток линии СНО или клеток линии RH7777, стабильно экспрессирующих соответствующий рецептор S1P человека. Использовали метод анализа SPA (с использованием гранул с иммобилизованным сцинтиллятором). Готовили серийные разведения из раствора соединения в ДМСО и добавляли к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком (10-20 мкг/лунка), экспрессирующим рецептор S1P, в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,2 нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночных микропланшетах при комнатной температуре (КТ) в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-35S] отделяли центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, инициированную связанным с мембраной ГТФ [γ-35S] регистрировали на ридере для планшет TOPcount (Packard). Значения ЕС50 рассчитывали с использованием стандартного программного обеспечения для обработки кривых. Полученные данные свидетельствуют о том, что связывающая аффинность модуляторов рецептора S1P в отношении рецептора S1P предпочтительно составляет <50 нМ.
Предпочтительными модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме способности к связыванию с S1P характеризуются также способностью ускорять хоуминг лимфоцитов, например, соединения, которые вызывают лимфопению за счет предпочтительно обратимого перераспределения лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, не вызывая генерализованного подавления иммунитета. «Наивные» клетки секвестрируют, стимулируют миграцию CD4 и CD8 Т-клеток и В-клеток крови в лимфатические узлы (LN) и пейеровы бляшки (РР).
Состояние лимфатического хоуминга оценивали следующим методом анализа по снижению числа лимфоцитов в крови.
Модулятор рецептора S1P или носитель вводили крысам перорально через желудочный зонд. Образцы крови из хвостовой вены для гематологического мониторинга отбирали в день 1 для расчета значений базовой линии и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения. Полученные данные свидетельствуют о том, что агонист или модулятор рецептора S1P при введении в дозе, например, <20 мг/кг снижает число лимфоцитов периферической крови, например, на 50%.
Примеры соответствующих модуляторов рецептора S1P включают, например:
- соединения, описанные в патенте ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I
Figure 00000004
,
где R1 означает прямую или разветвленную С12-С22цепь,
- которая содержит связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 означает Н, С1-С4алкил, арил(С1-С4)алкил, ацил или С1-С4алкоксикарбонил, и карбонил и/или
- которая включает в качестве заместителя С1-С4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, арил(С1-С4)алкилокси, ацил, С1-С4алкиламино, С1-С4алкилтио, ациламино, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, ацилокси, С1-С4алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или
R1 означает
- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, включающую от 6 до 20 атомов углерода, или
- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, включающую от 1 до 30 атомов углерода, где указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя
- прямую или разветвленную цепь, включающую от 6 до 20 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном,
- C6-C20алкокси с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,
- C6-C20алкенилокси с прямой или разветвленной цепью,
- фенил(C1-С14)алкокси, галогенфенил(С1-С4)алкокси, фенил(С1-С14)алкокси(С1-С14)алкил, фенокси(С1-С4)алкокси или фенокси(С1-С4)алкил,
- циклоалкилалкил, замещенный С6-С20алкилом,
- гетероарилалкил, замещенный С6-С20алкилом,
- гетероциклический С6-С20алкил или
- гетероциклический алкил, замещенный С2-С20алкилом,
и где
остаток алкила содержит
- связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь. О, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 имеет значение, как определено выше, и
- включает в качестве заместителя С1-С4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, арил(С1-С4)алкилокси, ацил, С1-С4алкиламино, С1-С4алкилтио, ациламино, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, ацилокси, C1-С4алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо означает Н, С1-С4алкил или ацил,
или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в патенте ЕР 1002792 А1, например, соединение, формулы II
Figure 00000005
,
где m равно от 1 до 9, a R'2, R'3, R'4 и R'5 каждый независимо означает H, C1-С6алкил или ацил,
или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений, соединения, описанные в патенте ЕР 0778263 А1, например, соединение формулы III
Figure 00000006
,
где W означает Н, C1-C6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный группой ОН, R''4O(CH2)n или C1-С6алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН,
Х означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, включающий p атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, включающий (p-1) атомов углерода, например, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С1-С6)алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, галоген(С1-С6)алкил и галоген, Y означает Н, C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, галоген(С1-С6)алкил или галоген, Z2 означает простую связь или алкилен с прямой цепью, включающий q атомов углерода,
p и q каждый независимо равен целому числу от 1 до 20, при условии, что если 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,
R''1, R''2, R''3 и R''4 каждый независимо означает H, С1-С4алкил или ацил, или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений, - соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb
Figure 00000007
или
Figure 00000008
,
где Ха означает О, S, NR1s или группу -(CH2)na - которая является незамещенной или содержит в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, nа равно 1 или 2, R1s означает Н или С1-С4алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R1a означает Н, ОН, С1-С4алкил или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R1b означает Н, ОН или С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R2a каждый независимо выбирают из Н или C1-С4алкила, при этом указанный алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R3a означает Н, ОН, галоген или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, и R3b означает Н, ОН, галоген, С-С4алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя группу гидрокси, или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Ya означает -CH2-, -С(O)-, -СН(OH)-, -C(=NOH)-, О или S, и R4a означает С1-С4алкил или С4-С14алкенил,
или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявке WO 02/06268 AI, например, соединение формулы V
Figure 00000009
где R1d и R2d каждый независимо означает Н или аминозащитную группу,
R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы
Figure 00000010
,
R4d означает С1-С4алкил,
nd равно целому числу от 1 до 6,
Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а, как определено ниже,
Yd означает простую связь, C1-С10алкилен, C1-С10алкилен, который содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, C1-С10алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи, или C1-С10алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи, которая содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и 6,
R5d означает водород, С3-С6циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С3-С6циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б,
R6d и R7d каждый независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,
R8d и R9d каждый независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном,
«группа а» означает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, ациламино, циано или нитро, а
«группа б» означает С3-С6циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а,
при условии, что если R5d означает водород. Yd означает простую связь или C1-С10алкилен с прямой цепью, или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VI
Figure 00000011
где R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Xe и Ye имеют значения, как описано в патенте JP-14316985,
или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например, соединение формулы VII
Figure 00000012
где
Ar означает фенил или нафтил, mg и ng каждый независимо равен 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, PO3H2, PO2H, SO3H, РО(C1-C3алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ил. R1g и R2g каждый независимо означает Н, галоген, OH, СООН или C1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, R3g означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ОН, R4g каждый независимо означает галоген, или необязательно замещенный атомом галогена C1-С4алкил или C1-C3алкокси, а Rg и М каждый имеет значение, как указано для B и C, соответственно, в заявке WO 03/062252 A1,
или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявке WO 03/062248 A2, например, соединение формулы VIII
Figure 00000013
где Ar означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает COOH, 1Н-тетразол-5-ил, PO3H2, PO2H2, -SO3H или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, фенил, -СО-(С1-С3)алкокси и -СН(OH)фенил, где указанный фенил или остаток фенила необязательно замещен,
R1h и R2h каждый независимо означает H, галоген, OH, COOH, или необязательно замещенный атомом галогена C1-С6алкил или фенил, R3h означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный атомом галогена и группой OH, R4h каждый независимо означает галоген, OH, COOH, С1-С4алкил, S(0)0,1 или 2(С1-С3)алкил, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси, арил или аралкокси, где указанные остатки алкила необязательно содержат в качестве заместителей 1-3 атома галогена, a Rh и М каждый имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248 A2,
или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений,
- соединения, описанные в заявках WO 04/103306 A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы IXa или IXb
Figure 00000014
Figure 00000015
где
A1 означает COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k или 1H-тетразол-5-ил, R означает Н или C1-С6алкил,
Wk означает связь, C1-С3алкилен или С2-С3алкенилен,
Yk означает C6-C10арил или С3-С9гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, NO2, C1-С6алкил, C-С6алкокси, C1-С6алкил, замещенный атомом галогена, и C1-С6алкокси, замещенный атомом галогена,
Zk означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306 A, например, азетидин,
R1k означает С6-С10арил или С3-С9гетероарил, необязательно замещенный группой C1-С6алкил, С6-С10арил, С6-С10арил(С1-С4)алкил, С3-С9гетероарил, С3-С9гетероарил(С1-С4)алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил(С3-С4)алкил, С3-С8гетероциклоалкил или С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1k содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп, выбранных из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси и замещенного атомом галогена C1-С6алкила или C1-С6алкокси,
R2k означает Н, C1-С6алкил, замещенный атомом галогена C1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, и
R3к или R4k каждый независимо означает H, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, или замещенный атомом галогена C1-С6алкил или C1-С6алкокси,
а также N-оксиды или пролекарства указанных соединений,
или их фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Соединения формул I-IXb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензенсульфонат, или, если используют, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, а также соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли в составе комбинации по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты.
Как указано выше, ацил означает остаток Ry-CO-, где Ry означает C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепь.
Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.
Если в соединениях формулы I углеродная цепь в качестве R1 является замещенной, она предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеродная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Если остаток фенилена является замещенным, он предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где R1 означает С13-С20алкил, необязательно замещенный группой нитро, атомом галогена, группой амино, гидрокси или карбокси, и, более предпочтительно, соединения, где R1 означает фенилалкил, замещенный С6-С14алкильной цепью, необязательно содержащей в качестве заместителя атом галогена, а остаток алкила означает C1-С6алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно, R1 означает фенил(С1-С6)алкил, где фенил содержит в качестве заместителя С6-С14алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно с прямой цепью. С6-С14алкильная цепь расположена в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно, R2-R5 каждый означает H.
В приведенной выше формуле V термин «гетероциклическая группа» означает 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N. Примеры указанных гетероциклических групп включают указанные выше гетероарильные группы и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительными гетероциклическими группами являются 5-или 6-членные гетероарильные группы, и наиболее предпочтительной гетероциклической группой является морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.
Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение А), например, в форме гидрохлорида:
Figure 00000016
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, где R'2-R'5 каждый означает Н, a m равно 4, т.е.
2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, в форме гидрохлорида.
Предпочтительным соединением формулы III является соединение, где W означает СН3, R''1-R''3 каждый означает Н, Z2 означает этилен, Х означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, в форме гидрохлорида. Прежде всего предпочтителен энантиомер R.
Соединения существуют в фосфорилированной форме. Предпочтительным соединением формулы IVa является фосфат соединения FTY720 (R2a означает Н, R3a означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат соединения С (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О, а R4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения В.
Предпочтительным соединением формулы VI является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.
Предпочтительным соединением формулы IXa является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота или ее пролекарство.
Известно, что агонисты или модуляторы рецептора S1P характеризуются иммунодепрессантными свойствами или антиангиогенными свойствами при лечении опухолей, например, как описано в патенте ЕР 627406 А1, в заявках WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309, WO 05/113330 или WO 03/097028.
Рассеянный склероз (PC) является иммуно-опосредованным заболеванием центральной нервной системы с хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к прогрессирующему снижению моторной и сенсорных функций, а также к долговременной потере трудоспособности. Рассеянный склероз практически не поддается лечению, и в большинстве случаев наблюдается лишь частичное лечение или кратковременное замедление прогрессирования заболевания, несмотря на лечение противовоспалительными средствами и иммунодепрессантами. Соответственно, существует необходимость в агентах, которые являются эффективными при подавлении или лечении демиелинизирующих заболеваний, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, включая снижение интенсивности, ослабление, стабилизацию или облегчение симптомов, которые воздействуют на организм.
Характерные патологические признаки демиелинизирующих заболеваний включают воспаление, демиелинизацию, а также снижение аксонов и снижение олигодендроцитов. Кроме того, в результате указанного заболевания в значительной степени поражается также система сосудов. Недавно установлена строгая взаимосвязь между хроническим воспалением и ангиогенезом, а также неоваскуляризацией, которая играет значительную роль в прогрессировании заболевания.
Установлено, что модуляторы рецептора S1P подавляют неоангиогенез, связанный с демиелинизирующими заболеваниями, например, с рассеянным склерозом (PC).
В ряде других специфических или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения предлагаются следующие объекты.
1.1 Способ профилактики, подавления или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например, с PC, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb.
1.2 Способ снижения интенсивности или замедления прогрессирования симптомов демиелинизирующего заболевания, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb.
1.3 Способ снижения или профилактики или снижения интенсивности рецидивов демиелинизирующего заболевания, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb.
1.4 Способ замедления прогрессирования демиелинизирующего заболевания, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, находящегося в рецидивно-ремиттирующей фазе указанного заболевания, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-XIb.
1.5 Способ, как указано выше, где модулятор рецептора S1P вводят периодически.
Например, модулятор рецептора S1P вводят субъекту через два или три дня или раз в неделю.
2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения по любому из способов 1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P, например, соединение формул I-IXb, как определено выше, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
3. Модулятор рецептора S1P, например, соединение формул I-IXb, как определено выше, предназначенный для применения по любому из способов 1.1-1.5.
4. Модулятор рецептора S1P, например, соединение формул I-IXb, как определено выше, предназначенный для получения лекарственного средства для применения по любому из способов 1.1-1.5.
Врачи-клиницисты обычно разделяют пациентов с диагнозом PC на четыре категории.
- Рецидивно-ремиттирующий PC (PP-PC): отдельные приступы с моторными, сенсорными, мозжечковыми или зрительными нарушениями, которые наблюдаются в течение 1-2 недель, и затем такие приступы в большинстве случаев не наблюдаются в течение 1-2 месяцев. У некоторых пациентов наблюдается нетрудоспособность при каждом рецидиве, однако между рецидивами пациенты являются клинически стабильными. Приблизительно у 85% пациентов на начальной стадии заболевания наблюдается форма PP-PC, но в течение 10 лет приблизительно у половины из них развивается вторичный прогрессирующий склероз.
- Вторичный прогрессирующий PC (ВП-РС): в начальной стадии форма РР с последующей постепенно возрастающей нетрудоспособностью, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рецидивами. При ВП-РС в большинстве случаев наблюдается необратимая нетрудоспособность.
- Первичный прогрессирующий PC (ПП-РС): прогрессирующее развитие заболевания с первого проявления симптомов без любых рецидивов или ремиссий, поражает приблизительно 15% пациентов с диагнозом PC.
- Прогрессивный рецидивирующий PC (ПР-РС): прогрессирующее заболевание, с первого проявления симптомов сопровождающееся четкими острыми рецидивами, периоды между рецидивами характеризуются непрерывным прогрессированием заболевания.
В связи с указанным выше, модуляторы рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb, как определено выше, можно использовать при лечении одного или более рецидивно-ремиттирующего PC (PP-PC), вторичного прогрессирующего PC (ВП-РС), первичного прогрессирующего PC (ПП-РС) и прогрессивного рецидивирующего PC (ПР-РС).
Прежде всего, модуляторы рецептора S1P, как описано в данном контексте, например, соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, можно использовать для лечения ПП-РС.
Применимость модуляторов рецептора S1P, например, модуляторов рецептора S1Р, включающих группу формулы X, для профилактики или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, как указано выше, можно оценивать при испытаниях на животных, а также при клинических испытаниях, например, согласно способам, описанным ниже.
Испытания in vivo: рецидивирующий экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит ОАЭ)
Заболевание индуцировали у самок крыс линии Lewis после иммунизации тканью спинного мозга морской свинки, эмульгированной в полном адъюванте Фрейнда. У крыс развивалось острое заболевание в течение 11 суток с последующей практически полной ремиссией приблизительно в день 16 и рецидивом приблизительно в день 26. В день 26 крыс после глубокой анестезии изофлураном (3%, 20 л/мин) подвергали торакэктомии и проводили перфузию через левый желудочек сердца. Левый желудочек пунктировали иглой (размер 19) из крыловидного набора для вливаний (SV-19BLK, Termudo, Elkton, MD), которая присоединена к герметичному шприцу, содержащему раствор для промывки (0,9% NaCl, содержащий 250000 Ед/л гепарина при 35°C). Правое предсердие пунктировали для обеспечения оттока и перфузат вливали при точно контролируемом давлении 120 мм рт.ст. Вливание продолжали в течение 5 мин (при постоянной скорости 20 мл/мин), затем вливали раствор для предварительной фиксации (2% параформальдегид в ФСБ при 35°C). И наконец, при той же скорости вливали вплоть до 30 мл полиуретановой смолы (PUII4, Vasqtec, Цюрих, Швейцария). Через 48 ч из тела животного иссекали наполненный смолой мозг и спинной мозг, мягкую ткань удаляли мацерацией в 7,5% KОН при 50°C в течение 24 ч. Затем образцы тщательно очищали дистиллированной водой и хранили в ней перед лиофилизацией. Указанные сосудистые образцы анализировали методом микрокомпьютерной томографии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что модулятор рецептора S1P1, например, соединение А, в значительной степени подавляет связанный с заболеванием неоангиогенез при пероральном введении животным в дозе от 0,1 до 20 мг/кг. Например, соединение А в форме гидрохлорида полностью подавляет связанный с заболеванием ангиогенез и полностью подавляет рецидивирующие фазы при ежедневном пероральном введении в дозе 0,3 мг/кг. Аналогичный эффект наблюдается при пероральном введении соединения А в форме гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг через каждые два или три дня или один раз в неделю.
C. Клинические испытания
Клинические испытания агониста рецептора S1P, например, соединения формулы I, например, соединения А.
20 Пациентам с диагнозом рецидивно-ремиттирующего PC вводили перорально указанное соединение в суточной дозе 0,5, 1,25 или 2,5 мг. Общее клиническое состояние пациента обследовали раз в неделю при проведении физического осмотра и лабораторных анализов. Состояние заболевания и изменения в прогрессировании заболевания оценивали каждые 2 месяца рентгенологическим исследованием (РИ) и при проведении физического осмотра. На начальной стадии пациенты проходили курс лечения в течение от 2 до 6 месяцев. Затем лечение продолжали до тех пор, пока отсутствовало прогрессирование, заболевания при удовлетворительной переносимости лекарственного средства.
Основные параметры оценки: безопасность (побочные действия), стандартные биохимические и гематологические показатели в сыворотке крови, магнитно-резонансная визуализация (МРВ).
Суточные дозировки, используемые на практике согласно способу по настоящему изобретению при введении модулятора рецептора S1P в отдельности, изменяются в зависимости, например, от используемого соединения, субъекта, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный диапазон суточной дозировки составляет от приблизительно 0,1 до 100 мг в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные пероральные дозировки для пациентов составляют, например, приблизительно от 0,1 до 50 мг. Модулятор рецептора S1P вводили любым стандартным способом, прежде всего, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, питьевых растворов, назально, легочным способом (ингаляцией), или парентерально, например, в форме растворов для инъекций или суспензий для инъекций. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 0,1 до 30 мг, обычно от 0,25 до 30 мг модулятора рецептора S1P в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Как упомянуто выше, модулятор рецептора S1P, например, соединение А, в другом варианте вводили периодически, например, в дозе от 0,5 до 30 мг через день или раз в неделю.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения модулятор рецептора S1P вводили в качестве активного ингредиента в отдельности или, например, в качестве адъюванта в комбинации с антагонистом рецептора VEGF.
Примеры пригодных антагонистов рецептора VEGF включают, например, соединения, белки или антитела, которые ингибируют рецепторную тирозинкиназу VEGF, ингибируют рецептор VEGF или связываются с VEGF и включают, например, прежде всего соединения, белки или моноклональные антитела, которые подробно описаны в заявке WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, например, сукцинат, в заявке WO 00/27820, например, производное амида N-арил(тио)антраниловой кислоты, например, 2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамидили 2-[(1-оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-трифторметилфенил]бензамид, или в заявках WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и в патенте ЕР 0769947, соединения, описанные в статье Prewett M. и др., Cancer Research, 59, ее. 5209-5218 (1999), в статье Yuan F. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т.93, ее. 14765-14770, (декабрь 1996), в статье Zhu Z. и др., Cancer Res., 58, ее. 3209-3214 (1998), а также в статье Mordenti J. и др., Toxicologic Pathology, т.27, №1, ее. 14-21 (1999), в заявках WO 00/37502 и WO 94/10202, ангиостатин™, описанный в статье O'Reilly M. S. и др., Cell 79, ее. 315-328 (1994), эндостатин™, описанный в статье O'Reilly M. S. и др., Cell 88,, ее. 277-285 (1997), амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, или антитела против VEGF или антитела против рецептора VEGF, например, RhuMab.
Предпочтительными ингибиторами рецепторной тирозинкиназы VEGF являются, например, производные 4-пиридилметилфталазина. Указанные производные и их получение, фармацевтические составы на их основе и способы получения указанных соединений описаны в заявке WO 00/59509, в патенте ЕР 02/04892, в заявке WO 01/10859 и, прежде всего, в патенте U.S. 6258812, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Если модулятор рецептора S1P вводили в комбинации с антагонистом рецептора VEGF, дозировки совместно вводимого агониста рецептора VEGF изменяли в зависимости от типа совместно используемых лекарственных средств, например, если в конкретном используемом лекарственном средстве содержится стероид или ингибитор кальциневрина, указанные дозировки изменяли в зависимости от состояния, подлежащего лечению, и т.д. В связи с этим в настоящем изобретении предлагается еще один дополнительный объект.
5. Способ, как определено выше, который заключается в том, что совместно вводили, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное нетоксичное количество модулятора рецептора S1P и антагониста рецептора VEGF, например, как указано выше.
6. Фармацевтическая комбинация, например, набор, включающий а) первый агент, которым является модулятор рецептора S1P, как описано в данном контексте, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и б) антагонист рецептора VEGF, например, как указано выше. Набор включает инструкции по введению.
Использованные в данном контексте термины «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п. означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают курсы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним способом введения или в одно и то же время.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, модулятор рецептора S1P и антагонист рецептора VEGF вводили пациенту одновременно в одной форме или дозе. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, модулятор рецептора S1P и антагонист рецептора VEGF вводили пациенту в виде раздельных форм одновременно или последовательно без ограничения по времени, при этом указанное введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.

Claims (3)

1. Применение модулятора рецептора S1P для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где указанный модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль и где модулятор рецептора S1P вводят указанному субъекту перорально в суточной дозе 0.5 мг.
2. Применение по п. 1, при котором лечение представляет собой замедление прогрессирования рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
3. Применение по п. 1 или 2, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид.
RU2013131176/15A 2006-06-27 2007-06-25 Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза RU2569732C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0612721.1A GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-06-27 Organic compounds
GB061272.1 2006-06-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102278A Division RU2617502C2 (ru) 2006-06-27 2007-06-25 Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2013131176A RU2013131176A (ru) 2015-01-20
RU2569732C2 true RU2569732C2 (ru) 2015-11-27
RU2569732C9 RU2569732C9 (ru) 2016-02-10

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004028521A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
RU2278687C1 (ru) * 2005-06-16 2006-06-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА РОССИИ) Способ лечения ремиттирующего рассеянного склероза
RU2007124327A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Новартис АГ (CH) Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004028521A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
RU2007124327A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Новартис АГ (CH) Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p
RU2278687C1 (ru) * 2005-06-16 2006-06-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА РОССИИ) Способ лечения ремиттирующего рассеянного склероза

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US 20040631483P A1, 29.11.2004. ЗАВАЛИШИН И.А. и др., Современные аспекты терапии рассеянного склероза, нервные болезни, 2006, N 4, с. 1-5. ШМИДТ Т.Е и др., Рассеянный склероз, руководство для врачей, 2-е изд. " М., МЕДпресс-информ, 2010, с.15. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008000419A1 (en) 2008-01-03
AU2007264031A1 (en) 2008-01-03
GB0612721D0 (en) 2006-08-09
JP2018109018A (ja) 2018-07-12
AU2013200356A1 (en) 2013-02-14
US20140228446A1 (en) 2014-08-14
JP2023098949A (ja) 2023-07-11
MX2022008950A (es) 2022-08-11
EP2959894B1 (en) 2022-10-12
KR20190030776A (ko) 2019-03-22
BRPI0713985A2 (pt) 2012-11-20
DK2959894T3 (da) 2022-10-17
HUE059922T2 (hu) 2023-01-28
JP2019167352A (ja) 2019-10-03
US9187405B2 (en) 2015-11-17
CN103550195A (zh) 2014-02-05
AU2019219818A1 (en) 2019-09-12
AU2007264031B2 (en) 2011-01-27
PT2959894T (pt) 2022-10-18
EP2959894A1 (en) 2015-12-30
KR20210010956A (ko) 2021-01-28
CA2653569A1 (en) 2008-01-03
JP6931019B2 (ja) 2021-09-01
AU2018202210A1 (en) 2018-04-26
CN101478961A (zh) 2009-07-08
KR20090024281A (ko) 2009-03-06
AU2013200356B2 (en) 2016-09-29
LT2959894T (lt) 2022-11-10
RU2013131176A (ru) 2015-01-20
US20100168078A1 (en) 2010-07-01
EP2698154A1 (en) 2014-02-19
DK2959894T1 (da) 2021-12-20
HK1214758A1 (zh) 2016-08-05
AU2016266058A1 (en) 2016-12-22
AU2021202395A1 (en) 2021-05-20
SI2959894T1 (sl) 2022-11-30
EP2037906A1 (en) 2009-03-25
CA2653569C (en) 2016-06-21
US20110237682A1 (en) 2011-09-29
JP2016185957A (ja) 2016-10-27
RU2617502C2 (ru) 2017-04-25
KR20170138583A (ko) 2017-12-15
CN101478961B (zh) 2013-11-27
JP2021035955A (ja) 2021-03-04
KR20150122812A (ko) 2015-11-02
MX2008016133A (es) 2009-01-15
US8741963B2 (en) 2014-06-03
JP2009541386A (ja) 2009-11-26
JP2013166761A (ja) 2013-08-29
HUE15177166T1 (hu) 2022-05-28
DE15177166T1 (de) 2022-01-27
EP3797765A1 (en) 2021-03-31
AU2011201844A1 (en) 2011-05-19
RU2009102278A (ru) 2010-08-10
HUE059922T4 (hu) 2024-05-28
PL2959894T3 (pl) 2022-11-14
AU2011201844B2 (en) 2012-10-25
KR20140069178A (ko) 2014-06-09
JP7258832B2 (ja) 2023-04-17
AU2007264031C1 (en) 2016-12-15
PL15177166T1 (pl) 2022-03-07
MX2019012750A (es) 2020-02-03
ES2887042T1 (es) 2021-12-21
ES2887042T3 (es) 2022-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2617502C2 (ru) Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
RU2478384C2 (ru) Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p
JP2014530835A (ja) Ｓ１ｐ受容体モジュレーターまたはｓ１ｐ受容体アゴニストのための投薬量レジメン
RU2569732C9 (ru) Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MF41 Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent)

Effective date: 20210326

RZ4A Other changes in the information about an invention
RZ4A Other changes in the information about an invention