ES2887042T3 - Moduladores del receptor S1P para el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents

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Abstract

Uso de un modulador de receptores S1P, por ejemplo, un compuesto de fórmulas I a IXb tal como se han definido anteriormente en la presente, en la preparación de un medicamento para prevenir, inhibir o tratar una neoangiogénesis asociada con una enfermedad desmielinizante, por ejemplo, la esclerosis múltiple.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor S1P para el tratamiento de la esclerosis múltiple
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un modulador de receptores S1P para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente. El modulador de receptores S1P y la solución de la invención se definen en la reivindicación 1.
La esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo en el presente documento "S1P") es un lípido de suero natural. Actualmente hay ocho receptores S1P conocidos, a saber, S1P1 a S1P8. Los moduladores de receptores S1P son típicamente análogos de esfingosina. Los moduladores del receptor de S1P son compuestos que señalizan como agonistas a uno o más receptores de esfingosina-1 fosfato, p. ej., S1P1 a S1P8. La unión de agonista a un receptor S1P puede, p. ej., dar como resultado la disociación de proteínas G heterotriméricas intracelulares en Ga-GTP y GpY-GTP, y/o la fosforilación incrementada del receptor ocupado por agonista y la activación de vías de señalización/quinasas aguas abajo.
La afinidad de unión de los moduladores del receptor de S1P a receptores de S1P humanos individuales se puede determinar en el siguiente ensayo:
Las actividades moduladoras de receptores S1P de los compuestos se ensayan en los receptores S1P humanos S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5. La activación del receptor funcional se evalúa cuantificando la unión de GTP [y-35S] inducida por el compuesto a la proteína de membrana preparada a partir de células CHO o RH7777 transfectadas que expresan de forma estable el receptor de S1P humano apropiado. La tecnología de ensayo utilizada es SPA (ensayo basado en la proximidad de centelleo). Brevemente, se diluyen en serie compuestos disueltos en DMSO y se añaden al receptor S1P inmovilizado con perlas de SPA (Amersham-Pharmacia) que expresa la proteína de membrana (10-20 pg/pocillo) en presencia de Hepes 50 mM, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, Gd P 10 pM, BSA exenta de grasa al 0,1 % y GTP [y-35S] 0,2 nM (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en placas de microtitulación de 96 pocillos a TA durante 120 min, el GTP [y-35S] no unido se separa mediante una etapa de centrifugación. La luminiscencia de perlas de SPA desencadenada por GTP [y-35S] unido a la membrana se cuantifica con un lector de placas TOPcount (Packard). Las CE50 se calculan utilizando el software estándar de ajuste de curvas. En este ensayo, los moduladores de receptores S1P
tienen preferentemente una afinidad de unión al receptor S1P <50 nM.
Son moduladores de receptores S1P preferidos, p. ej., compuestos que, además de sus propiedades de unión a S1P, también tienen propiedades de aceleración de la localización de linfocitos, p. ej., compuestos que provocan una linfopenia resultante de una redistribución, preferiblemente reversible, de linfocitos de la circulación al tejido linfático secundario, sin provocar una inmunosupresión generalizada. Las células inmaduras se secuestran; se estimulan las células T CD4 y CD8 y las células B de la sangre para que migren a los ganglios linfáticos (LN) y las placas de Peyer (PP).
La propiedad de localización de linfocitos se puede medir en el siguiente ensayo de agotamiento de linfocitos en sangre:
Un modulador del receptor de S1P o el vehículo se administra por vía oral mediante sonda a ratas. La sangre de la cola para el control hematológico se obtiene el día -1 para dar los valores individuales de referencia, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, el agonista o modulador de receptores S1P agota los linfocitos de sangre periférica, p. ej., en un 50 %, cuando se administra a una dosis de, p. ej., <20 mg/kg.
Con fines ilustrativos, son ejemplos de moduladores de receptores S1P, por ejemplo, compuestos tales como los que se divulgan en el documento EP627406A1, p. ej., FTY720.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato. o, cuando sea apropiado, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y sales de la combinación de la presente divulgación abarcan formas hidrato y solvato.
De acuerdo con la invención, el agonista de receptores S1P es FTY720, es decir, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominada en lo sucesivo en el presente documento como Compuesto A), p. ej., la sal clorhidrato, como se muestra:
Figure imgf000003_0001
Los agonistas o moduladores de receptores S1P son conocidos por tener propiedades inmunosupresoras o antiangiogénicas en el tratamiento de tumores, p. ej., como se divulga en los documentos EP627406A1, WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309, WO 05/113330 o WO 03/097028.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inmunomediada del sistema nervioso central con desmielinización inflamatoria crónica que conduce a la disminución progresiva de las funciones motoras y sensoriales y a la discapacidad permanente. La terapia de la esclerosis múltiple solo es efectiva parcialmente y, en la mayoría de los casos, solo ofrece un breve retraso en la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor. Por consiguiente, existe la necesidad de agentes que sean eficaces en la inhibición o el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, p. ej., la esclerosis múltiple o el síndrome de Guillain-Barré, incluyendo la reducción, la atenuación, la estabilización o el alivio de los síntomas que afectan al organismo.
Los rasgos patológicos característicos de las enfermedades desmielinizantes incluyen inflamación, desmielinización y pérdida axonal y de oligodendrocitos. Además, las lesiones también pueden tener un componente vascular significativo. Recientemente se ha establecido un vínculo firme entre la inflamación crónica y la angiogénesis, y la neovascularización parece desempeñar un papel importante en la progresión de la enfermedad.
Ahora se ha descubierto que los moduladores de receptores S1P tienen un efecto inhibidor sobre la neoangiogénesis asociada con enfermedades desmielinizantes, p. ej., EM.
Generalmente, los médicos clasifican a los pacientes que tienen EM en cuatro tipos de patrones de enfermedad:
• Remitente-recurrente (EM-RR): Ataques motores, sensoriales, cerebelosos o visuales discretos que ocurren durante 1 -2 semanas y a menudo se resuelven en 1 -2 meses. Algunos pacientes acumulan discapacidad con cada episodio, pero permanecen clínicamente estables entre las recaídas. Alrededor del 85 % de los pacientes experimentan inicialmente la forma RR de la EM, pero en aproximadamente 10 años la mitad desarrollará la forma secundaria progresiva.
• Secundaria progresiva (EM-SP): Inicialmente RR seguida de un aumento gradual de la discapacidad, con o sin recaídas. Las principales discapacidades irreversibles aparecen con mayor frecuencia durante la SP.
• Primaria progresiva (EM-PP): Progresión del curso de la enfermedad desde el inicio sin recaídas o remisiones, que afecta aproximadamente al 15 % de los pacientes con EM.
• Recaída progresiva (EM-RP): Enfermedad progresiva desde el inicio con claras recaídas agudas; períodos entre recaídas caracterizados por una progresión continua.
La utilidad de los moduladores de receptores S1P de la invenciónen la prevención o tratamiento de la neoangiogénesis asociada con una enfermedad desmielinizante como se ha especificado anteriormente en el presente documento, puede demostrarse en métodos de ensayo en animales así como en ensayos clínicos, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se describen en lo sucesivo en el presente documento.
In vivo: Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) recurrente
Se induce la enfermedad en ratas Lewis hembra mediante la inmunización con tejido de médula espinal de cobayas emulsionado en adyuvante completo de Freund. Esto produce una enfermedad aguda en 11 días, seguida de una remisión casi completa alrededor del día 16 y una recaída alrededor del día 26. El día 26, las ratas son toraectomizadas después de haber sido anestesiadas profundamente con Isoflurano (al 3 %, 20 l/min) y perfundidas a través del ventrículo izquierdo del corazón. Se realiza una punción del ventrículo izquierdo con una aguja de calibre 19 de un equipo de infusión de mariposa (SV-19BLK; Termudo, Elkton, MD), que está conectada a una jeringa presurizada hermética que contiene la solución de enjuague (NaCl al 0,9 % con 250.000 U/l de heparina a 35 °C). Se realiza la punción de la aurícula derecha para proporcionar flujo de salida, y el perfundido se infunde a una presión controlada precisa de 120 mm de Hg. La perfusión se continúa durante 5 min (a una velocidad constante de 20 ml/min) seguida de una solución de prefijación (performaldehído al 2 % en PBS a 35 °C). Finalmente, se infunden hasta 30 ml de resina de poliuretano (PUII4; Vasqtec, Zúrich, Suiza) a la misma velocidad. Después de 48 h, la médula espinal y el cerebro lleno de resina se extirpan del animal y el tejido blando se elimina por maceración en KOH al 7,5 % durante 24 horas a 50 °C. Los moldes se limpian a fondo y se almacenan en agua destilada antes de secarse por liofilización. Estos moldes vasculares se cuantifican usando micotomografía computarizada.
En este ensayo, un modulador del receptor S1P1, p. ej., el Compuesto A, bloquea significativamente la neoangiogénesis asociada con la enfermedad cuando se administra a los animales a una dosis de 0,1 a 20 mg/kg p.o.
Por ejemplo, el Compuesto A, en la forma de sal clorhidrato, bloquea totalmente la angiogénesis asociada con la enfermedad e inhibe completamente las fases de recaída cuando se administra diariamente a una dosis de 0,3 mg/kg p.o. Se obtiene el mismo efecto cuando el Compuesto A, en forma de sal clorhidrato, se administra p.o. a 0,3 mg/kg cada 2 o 3 días o una vez a la semana.
C. Ensayo clínico
Investigación del beneficio clínico de un agonista de receptores S1P, p. ej., un compuesto de fórmula I, p. ej., el Compuesto A.
20 pacientes con EM remitente-recurrente reciben dicho compuesto a una dosis diaria de 0,5, 1,25 o 2,5 mg p.o. El estado clínico general del paciente se investiga semanalmente mediante examen físico y de laboratorio. El estado de la enfermedad y los cambios en la progresión de la enfermedad se evalúan cada 2 meses mediante examen radiológico (MRI) y examen físico. Inicialmente, los pacientes reciben tratamiento durante 2 a 6 meses. A partir de entonces, siguen en tratamiento mientras su enfermedad no progrese y el medicamento se tolere satisfactoriamente.
Principales variables para la evaluación: Seguridad (eventos adversos), bioquímica y hematología sérica estándar, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI).
El modulador de receptores S1P puede administrarse oral, p. ej., en forma de comprimidos, cápsulas o soluciones para bebidas.
De acuerdo con otra realización de la divulgación, el modulador de receptores S1P puede administrarse como único principio activo o junto con, por ejemplo, como un adyuvante de, un antagonista de receptores de VEGF.
Ejemplos de antagonistas de receptores VEGF adecuados incluyen, p. ej., compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la tirosina quinasa de receptores de VEGF, inhiben un receptor de VEGF o se unen a VEGF, y son, p. ej., en particular, aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales divulgados genérica y específicamente en el documento W o 98/35958, p. ej., 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, p. ej., el succinato, en el documento WO 00/27820, p. ej., un derivado de amida del ácido N-aril(tio)antranílico, p. ej., 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]benzamida, o en los documentos WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0769947; los que se describen por M. Prewett et al en Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, págs. 14765-14770, diciembre de 1996, por Z. Zhu et al en Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214 y por J. Mordenti et al en Toxicologic Pathology, Vol. 27, n.° 1, págs. 14-21, 1999; en los documentos WO 00/37502 y W o 94/10202; Angiostatin™, descrita por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin™, descrita por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos de receptores anti-VEGF, p. ej., RhuMab.
Derivados de 4-piridilmetil-ftalazina son, p. ej., inhibidores preferidos de la tirosina quinasa de receptores de VEGF. Tales derivados y su preparación, formulaciones farmacéuticas de los mismos y métodos para preparar dichos compuestos se describen en los documentos WO00/59509, EP02/04892, WO01/10859 y, en particular, en la patente de Estados Unidos N.° 6.258.812.
En los casos en los que el modulador de receptores S1P se administra junto con un antagonista de receptores de VEGF, las dosis del agonista de receptores de VEGF coadministrado variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, p. ej., si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la afección a tratar, etc. De acuerdo con lo anterior, la presente divulgación proporciona, en un aspecto adicional más:
1. Un método como se ha definido anteriormente que comprende la coadministración, p. ej., concomitante o secuencialmente, de una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz del modulador de receptores S1P y de un antagonista de receptores de VEGF, p. ej., como se ha indicado anteriormente.
2. Una combinación farmacéutica, p. ej., un kit, que comprende a) un primer agente que es el modulador de receptores S1P como se divulga en el presente documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) un antagonista de receptores de VEGF, p. ej., como se ha indicado anteriormente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Se pretende que los términos "coadministración", "administración combinada" o similares, como se utilizan en el presente documento, abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.
La expresión «combinación farmacéutica», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos, p. ej., el modulador de receptores S1P y un antagonista de receptores de VEGf , se administran ambos a un paciente de manera simultánea en forma de una sola entidad o dosis. La expresión "combinación no fija" significa que los principios activos, p. ej., el modulador de receptores S1P y un antagonista de receptores de VEGf , se administran ambos a un paciente como entidades separadas de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un modulador de receptores S1P para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente, con una dosis diaria de 0,5 mg p.o., donde dicho modulador de receptores s 1p es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
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